pmid: "31489176"
title: "Reações adversas do dimetilsulfóxido em humanos: uma revisão sistemática."
authors: "Kollerup Madsen B, Hilscher M, Zetner D, Rosenberg J"
journal: "F1000Research"
pubdate: "2018"
doi: "10.12688/f1000research.16642.2"
source: "PMC Full Text"

Reações adversas do dimetilsulfóxido em humanos: uma revisão sistemática.

Autores

Kollerup Madsen B, Hilscher M, Zetner D, Rosenberg J

Periodico

F1000Research (2018)

Conteudo

Reações adversas do dimetilsulfóxido em humanos: uma revisão sistemática
Contexto: O dimetilsulfóxido (DMSO) tem sido utilizado para tratamento médico e como agente farmacológico em humanos desde a década de 1960. Atualmente, o DMSO é usado principalmente para criopreservação de células-tronco, tratamento de cistite intersticial e como veículo penetrante para diversos medicamentos. Muitas reações adversas foram descritas em relação ao uso de DMSO, mas, até onde sabemos, nenhuma visão geral da literatura existente foi realizada. Nosso objetivo foi conduzir uma revisão sistemática descrevendo as reações adversas observadas em humanos em relação ao uso de DMSO.
Métodos: Esta revisão sistemática foi relatada de acordo com as diretrizes PRISMA-harms (Itens Preferenciais de Relato para Revisões Sistemáticas e Meta-análises - danos). O desfecho primário foi qualquer reação adversa ocorrida em humanos em relação ao uso de DMSO. Incluímos todos os estudos originais que relataram eventos adversos decorrentes da administração de DMSO e que tinham uma população de cinco ou mais participantes.
Resultados: Incluímos um total de 109 estudos. Reações gastrointestinais e cutâneas foram as reações adversas mais comuns relatadas ao DMSO. A maioria das reações foi transitória, sem necessidade de intervenção. Foi observada uma relação entre a dose administrada de DMSO e a ocorrência de reações adversas.
Conclusões: O DMSO pode causar uma variedade de reações adversas, na maioria transitórias e leves. A dose de DMSO desempenha um papel importante na ocorrência de reações adversas. O DMSO parece ser seguro para uso em pequenas doses.
Registro: PROSPERO CRD42018096117.
Introdução
O primeiro relato médico sobre o uso de dimetilsulfóxido (DMSO) como agente farmacológico foi publicado em 1964 . Um ano depois, o uso de DMSO em humanos foi interrompido porque estudos experimentais mostraram alterações no índice de refração do cristalino do olho , . Anos depois, o DMSO foi novamente aprovado para uso em humanos, uma vez que esse efeito colateral foi comprovado apenas em estudos com animais . Desde então, o DMSO tem sido utilizado para diversos fins, como tratamento de doenças musculoesqueléticas e dermatológicas, criopreservação de células-tronco, tratamento de cistite intersticial, tratamento de aumento da pressão intracraniana, entre outros – .
O DMSO é um líquido incolor, que é rapidamente absorvido quando administrado por via dérmica ou oral , . O DMSO é usado como crioprotetor porque diminui o estresse osmótico e a desidratação celular, permitindo assim que as células-tronco sejam armazenadas por vários anos . O DMSO é excretado principalmente pelos rins, mas uma pequena parte é excretada pelos pulmões e fígado . Parte do DMSO é transformada no metabólito volátil dimetilsulfeto, que confere um odor característico de alho ou ostra quando excretado pelos pulmões . O DMSO pode induzir a liberação de histamina, o que pode ser a causa de reações adversas como rubor, dispneia, cólicas abdominais e reações cardiovasculares .
Até onde sabemos, nenhuma revisão sistemática foi realizada sobre as reações adversas do DMSO. Nosso objetivo foi, portanto, fornecer uma visão geral extensa das suspeitas de reações adversas ao DMSO em humanos.

Métodos

Protocolo e critérios de elegibilidade

Nosso protocolo de estudo está registrado no PROSPERO (Número de registro: CRD42018096117). A revisão sistemática foi realizada de acordo com as diretrizes PRISMA-harms (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) .
Não foram estabelecidas limitações quanto à data de publicação. O idioma foi restrito a inglês, dinamarquês, sueco, norueguês e russo. Incluímos todos os estudos originais que administraram DMSO em humanos e incluíram cinco ou mais participantes. Não houve restrição de sexo ou idade. Para que um estudo fosse incluído, os autores deveriam suspeitar que uma reação adversa observada poderia ser causada pelo DMSO.

Desfecho primário

O desfecho primário foi qualquer reação adversa observada em relação ao uso de DMSO em humanos.

Busca na literatura

A busca foi realizada no PubMed (1966-presente), EMBASE (1980-presente) e na Cochrane Library. As bases de dados foram consultadas pela última vez em 23 de fevereiro de 2018. Nossa estratégia de busca foi formulada com a ajuda de um bibliotecário de pesquisa médica.
A string de busca utilizada no PubMed foi: ((dimethyl sulfoxide) OR DMSO) AND ((((((administration and dosage) OR adverse reactions) OR alternate effects) OR secondary response) OR toxicology) OR side effects)). A busca foi restrita a humanos. A string de busca foi adaptada para EMBASE e Cochrane Library usando as mesmas palavras de busca mencionadas acima.
A string de busca utilizada no EMBASE foi: ((dmso or dimethyl sulfoxide) and ((side effect or toxicology or secondary response or alternate effects or alternate reactions or (administration and dosage)) and (dmso or dimethyl sulfoxide))).mp. A busca foi restrita a humanos, artigos e periódicos do Medline foram excluídos.
A string de busca utilizada na Cochrane foi: (adverse drug events and dimethyl sulfoxide). A busca foi restrita a ensaios.

Seleção de estudos e extração de dados

Dois autores (B.K.M. e D.Z.) triaram independentemente o título e o resumo de acordo com os critérios de elegibilidade usando www.covidence.org. Discrepâncias foram resolvidas por discussão. Um autor triou os artigos em texto completo (B.K.M.). Artigos em russo foram triados por um autor fluente em russo (M.H.). Se M.H. tivesse dúvidas quanto à inclusão de um estudo, os resultados eram apresentados a B.K.M. e então discutidos até que uma decisão mútua fosse tomada.
Após a conclusão do processo de triagem, todos os estudos incluídos foram importados para uma planilha do Excel (Microsoft Excel 2016). A extração de dados foi realizada por dois autores (M.H. extraiu dos artigos em russo e B.K.M. extraiu dos demais). Os dados extraídos foram: autor, ano de publicação, país, características do estudo (delineamento do estudo, tamanho da amostra, tamanho do grupo de comparação, se presente, tempo de acompanhamento), uso de DMSO (motivo do uso, duração do tratamento, via de administração, dose de DMSO) e reações adversas observadas (número de pessoas que apresentaram reação adversa, método de avaliação e duração da reação adversa).
Análise
A Escala Newcastle-Ottawa foi utilizada para avaliar o risco de viés em estudos observacionais não randomizados. O risco de viés em ensaios clínicos randomizados foi avaliado usando a ferramenta de avaliação "Risk of Bias" do Manual Cochrane. O risco de viés foi avaliado no nível do desfecho.
A medida sumária primária foi a porcentagem de pessoas que apresentaram uma reação adversa, bem como a faixa na qual uma reação ocorreu nos estudos incluídos. Nenhuma metanálise e outras medidas sumárias foram planejadas devido à esperada grande heterogeneidade dos estudos.
Resultados
Seleção dos estudos
Nossa busca primária identificou 2599 estudos (Figura 1). Após o processo de avaliação, 109 estudos foram incluídos na revisão final , , – , , – .
Diagrama de fluxo PRISMA.
Reações gastrointestinais
Reações adversas gastrointestinais foram relatadas em 61 estudos. Destes, 10 estudos eram ensaios clínicos randomizados , , , , , , , , , , 49 eram estudos de coorte , , , , , , , – , , , – , , , , – , , , , , , , , , – , , , , , , , , , , , , e 2 eram séries de casos , , . A maioria dos estudos relatou o número de pacientes que apresentaram uma reação adversa (Tabela 1). Outros estudos relataram reações adversas observadas em relação ao número de tratamentos administrados (Tabela 2).
Reações adversas gastrointestinais observadas por número de pacientes.
Reação adversa Estudos Total pacientes, n Pacientes com reação adversa, n (%) (%, mín-máx) † Náusea (incidência geral) [ , , , , , , , , , , , , , , , , , ] 2214 257 (12) (2–41) [ ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , , , , , , ] 1154 199 (17) (2–41) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , , , , , ] 1039 51 (5) (2–32) [ ] - [ ]   >1 via de administração [ , ] 21 7 (33) (29–36) [ ] - [ ] Vômito (incidência geral) [ , , , , , , , , , ] 1611 115 (7) (0–64) [ ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , , , , ] 972 108 (11) (2–64) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , , ] 639 7 (1) (0–6) [ ] - [ ] Náusea e vômito‡ [ , , , , , , , , , ] 4529 591 (13) (0–46) [ ] - [ ] Cólicas abdominais/dor de estômago (incidência geral) [ , , , , , , , , , , , , ] 1629 88 (5) (1–52) [ ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , , , , , , , , , ] 1253 72 (6) (1–52) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , ] 376 16 (4) (2–16) [ ] - [ ] Halitose/hálito com odor de alho (incidência geral) [ , , , , , , , , , , , , , , , – , , , , , , , , , , , ] 5782 607 (11) (0–100) [ ] - [ , , , , ]   Administração intravenosa [ , , , ] 239 14 (6) (1–100) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ] 5333 556 (10) (0–100) [ ] - [ , , ]   Administração intravesical [ , , ] 165 33 (20) (1–100) [ ] - [ ]   Administração oral [ ] 15 4 (27) Diarreia (incidência geral) [ , , , , , ] 1107 27 (2) (1–6) [ ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , , ] 744 15 (2) (1–6) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , , ] 363 12 (3) (2–6) [ ] - [ ]

†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (mín%–máx%) são a menor e a maior incidência observada de uma reação adversa no grupo de estudos incluídos.
‡ Náusea e vômito são relatados como uma reação adversa combinada em alguns estudos.
Reações adversas gastrointestinais observadas por número de tratamentos.
Reação adversa Estudos Total tratamentos, n Reações adversas observadas, n (%) (min%–máx%) † Náusea (incidência geral) [ , , , , ] 474 161 (34) (16–57) [ ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , ] 323 137 (42) (41–57) [ ] - [ ]   Administração intravesical [ ] 151 24 (16) Vômito ‡ [ , ] 316 112 (35) (29 - 71) [ ] - [ ] Náusea e/ou vômito ‡ [ , , ] 1557 220 (14) (8–17) [ ] - [ ] Cólicas abdominais/dor de estômago ‡ [ , , ] 495 16 (5) (1–19) [ ] - [ ] Halitose ‡ [ ] 262 4 (2) Diarreia ‡ [ , ] 233 2 (1) (1–2) [ ] - [ ]

† As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (min%–máx%) são a menor e a maior incidência observada de uma reação adversa.
‡ Administração intravenosa.
As reações adversas gastrointestinais mais comumente relatadas foram náusea e vômito. A incidência de náusea parece ser menos comum com a administração transdérmica de DMSO em comparação com a administração intravenosa. A maioria dos estudos relatou uma incidência de náusea entre 2–14%, com exceção de um estudo, que relatou uma incidência de 32%. Em um estudo que não especificou a dose, 8 de 42 pacientes relataram náusea e anorexia, mas os sintomas desapareceram em cinco dos oito pacientes quando a dose de DMSO foi reduzida.
Frequentemente, os estudos apresentaram períodos de acompanhamento curtos (menos de 24 horas), especialmente quando o DMSO foi usado como crioprotetor. O estudo que relatou a maior incidência de náusea teve um período de acompanhamento de 5 dias, e os autores concluíram que a alta incidência de náusea observada pode ser devida ao longo período de acompanhamento. Em outro artigo usando os mesmos dados, sugeriu-se que a náusea tardia era devida a danos na mucosa gastrointestinal, e apenas a náusea inicial poderia estar relacionada ao DMSO, e, portanto, decidimos incluir apenas os dados dos primeiros 2 dias após a infusão.
Halitose foi relatada em 29 estudos , , , , , , , , , , , , , , , – , , , , , , , , , , , . Em cinco estudos, os pacientes interromperam o tratamento devido à halitose , , , . Em cinco estudos, todos os pacientes apresentaram halitose , , , . Diferentemente da halitose, outros efeitos colaterais gastrointestinais foram relatados com mais frequência quando o DMSO foi administrado por via intravenosa do que por via transdérmica ou intravesical.
Um estudo relatou um caso grave de náusea, vômito e cólicas abdominais em um paciente com uma reação alérgica aguda. No entanto, na maioria dos estudos, as reações gastrointestinais relatadas foram transitórias e leves, muitas vezes durando apenas minutos a algumas horas , , , , , , . Vários estudos relataram uma relação entre a dose de DMSO e a ocorrência de reações adversas gastrointestinais , , , , , .
Reações cardiovasculares e respiratórias
Reações adversas cardiovasculares e respiratórias foram relatadas em 33 estudos. Destes, dois eram ensaios clínicos randomizados , , 30 eram estudos de coorte , , , – , , – , , , , , , , , , , – , , – , , , , e um era um relato preliminar . Com exceção de um estudo , todos os estudos que relataram reações cardiovasculares e respiratórias administraram DMSO por via intravenosa (Tabela 3 e Tabela 4).
Reações adversas cardiovasculares e respiratórias observadas por número de pacientes.
Reação adversa Estudos Total pacientes, n Pacientes com reações adversas, n (%) (mín%–máx%) † Cardíacas    Hipotensão‡ [ , , , , , , , , ] 2752 115 (4) (1–14) [ , ] - [ ]    Hipertensão§ [ , , , , , , , , , , ] 2998 385 (13) (2–95) [ ] - [ ]    Bradicardia (leve e grave)‡ [ , , , , , , , , , ] 882 94 (11) (0–49) [ ] - [ ]    Diminuição da frequência cardíaca‡ [ , , , ] 193 152 (79) (11–94) [ ] - [ ]    Taquicardia‡ [ , , ] 565 13 (2) (0–6) [ ] - [ ]    Extrassístoles ventriculares‡ [ ] 22 11 (50)    Evento cardíaco, não especificado‡ [ , ] 165 18 (11) (5–12) [ ] - [ ]    Assistolia¶ [ , ] 45 3 (7) (3–20) [ ] - [ ]    Insuficiência cardíaca esquerda [ ] 194 1 (1)    Desconforto/aperto no peito‡ [ , , , , , , ] 901 22 (2) (1–10) [ ] - [ ] Respiratórias    Sintomas respiratórios não especificados‡ [ , ] 165 43 (26) (21–62) [ ] - [ ]    Dispneia [ , , , , ] 2748 26 (1) (0–10) [ ] - [ ]    Tosse [ , ] 373 52 (14) (5–22) [ ] [ ]    Edema pulmonar‡ [ , ] 241 3 (1) (1–2) [ ] - [ ]

†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (mín%–máx%) são a menor e a maior incidência observada de uma reação adversa.
‡ DMSO foi administrado por via intravenosa em todos os estudos.
§ DMSO foi administrado por via intravenosa em todos os estudos. Horacek
et al. [
] mediram 42 pacientes com aumento da pressão arterial sistólica e 31 pacientes com aumento da pressão arterial diastólica. Isso foi contado como 73 casos de hipertensão.
¶ Em ambos os estudos, a assistolia ocorreu devido ao efeito do DMSO no nervo trigêmeo e à ativação do reflexo cardíaco trigeminal. d) em um estudo, o DMSO foi administrado por via transdérmica
Reações adversas cardiovasculares e respiratórias observadas por número de tratamentos.
Reação adversa Estudos Número total de tratamentos Reações adversas observadas, n (%) (min%–máx%) † Cardíaco    Hipotensão‡ [ , , ] 323 10 (3) (2–14) [ ] - [ ]    Hipertensão‡ [ , , ] 425 60 (14) (3–21) [ ] - [ ]    Bradicardia (leve e grave)‡ [ ] 54 4 (7)    Diminuição da frequência cardíaca‡ [ ] 32 30 (94)    Taquicardia‡ [ ] 54 4 (7)    Evento cardíaco inespecífico‡ [ ] 1269 35 (3)    Desconforto/aperto no peito‡ [ , , ] 1640 83 (5) (0–6) [ ] - [ ] Respiratório    Dispneia [ , ] 371 3 (1) (0–2) [ ] - [ ]    Falta de ar‡ [ ] 1269 40 (3)

†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (%, min-máx) são as menores e maiores incidências observadas de uma reação adversa no grupo de estudos incluídos.
‡ O DMSO foi administrado por via intravenosa.
Bradicardia foi definida como frequência cardíaca inferior a 60 batimentos por minuto , e era frequentemente transitória , , , , mas casos em que a atropina foi necessária são descritos , , . Uma frequência cardíaca reduzida, mas não suficiente para ser considerada bradicardia, foi observada em quatro estudos , , , .
Em alguns estudos, a hipertensão não exigiu intervenção , , mas casos em que medicamentos foram necessários para controlar a hipertensão ou em que o tratamento foi interrompido devido à hipertensão são descritos , , . A hipotensão também foi descrita como transitória na maioria das vezes , , , , , com alguns casos necessitando de intervenção , , .
Um estudo relatou 11 casos de extrassístoles transitórias em 22 pacientes recebendo células-tronco sanguíneas autólogas criopreservadas, monitoradas com Holter durante a infusão . Houve dois estudos relatando casos de assistolia durante embolização de fístulas arteriovenosas durais com uma substância chamada Onyx, um agente embólico líquido não adesivo dissolvido em DMSO , .
Dispneia foi relatada em sete estudos , , , , , , . Um único estudo relatou oito pacientes com choque transitório após transfusão de células-tronco . Alguns desses pacientes desenvolveram perda de consciência e cianose, mas se recuperaram prontamente e não necessitaram de terapia adicional, enquanto o restante dos pacientes desenvolveu hipotensão grave ou dispneia transitória, o que foi descrito como a razão para o choque transitório. Não foi fornecida uma descrição adicional da condição.
Vários estudos encontraram correlação entre a dose de DMSO usada e a incidência de reações adversas cardiovasculares , , , , , , , , , .
Reações dermatológicas
Os efeitos colaterais dermatológicos são comuns quando o DMSO é administrado por via transdérmica. Reações cutâneas ou reações alérgicas foram relatadas em 58 estudos. O DMSO foi aplicado por via transdérmica em 43 estudos , , , , – , , – , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , – , por via intravenosa em 14 estudos , , , , , , , , , , , , , e intra-articular em um ( Tabela 5).
Reações adversas dermatológicas e alérgicas observadas por número de pacientes.
Reações adversas Estudos Total de pacientes, n Pacientes com reações adversas, n (%) (%, min-max) † Reações cutâneas    Eritema‡ [ , , , , , ] 2352 201 (9) (3–95) [ ] - [ ]    Prurido/Coceira‡ [ , , , , , , , ] 3421 215 (6) (0–70) [ ] - [ ]    Urticária‡ [ , , ] 58 9 (16) (4–59) [ ] - [ ]    Erupção cutânea [ , , , , , , , ] 2682 121 (5) (1–40) [ ] - [ ]    Parestesia/sensação de queimação ou formigamento§‡ [ , , , , , , , , , , , , , , ] 2141 335 (16) (0–100) [ ] - [ ]    Descamação da pele/pele seca/irritante local‡ [ , , , , , , , , , , , , , , ] 4739 731 (15) (1–96) [ ] - [ ]    Formação de bolhas‡ [ , , , , , ] 2038 79 (4) (3–20) [ ] - [ ]    Aspereza e/ou espessamento da pele‡ [ , , ] 1986 191 (10) (6–10) [ ] - [ ]    Dermatite bolhosa/dermatite com vesículas‡ [ , , ] 1116 79 (7) (1–9) [ ] - [ ]    Dermatite de contato‡ [ , , – , , ] 2587 161 (6) (1–13) [ ] - [ ]    Reação cutânea, não especificada‡ [ , , , ] 457 159 (35) (4–48) [ ] - [ ]    Aumento da pigmentação da pele‡ [ ] 548 28 (5)    Edema periférico‡ [ , , , ] 2291 22 (0) (1–14) [ ] - [ ] Reações alérgicas [ , , , , , ] 309 75 (24) (3–55) [ , ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , , ] 229 66 (29) (2–55) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , ] 86 9 (10) (3–19) [ ] - [ ]   Rubor ¶ [ , , ] 292 34 (12) (2–9) [ ] - [ ]

†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (min%–max%) são as menores e maiores incidências observadas de uma reação adversa no grupo de estudos incluídos.
‡ Apenas aplicação transdérmica.
§ Um estudo administrou DMSO por injeção intraarticular [
].
¶ O DMSO foi administrado por via intravenosa em todos os estudos.
A reação cutânea mais comum foi uma sensação local de queimação relatada em 13 estudos , , , , , , , , , , , , . Em um estudo, todos os participantes experimentaram essa sensação de queimação . No mesmo estudo, quatro participantes apresentaram edema periférico transitório associado a prurido e eritema . Um único estudo descreveu uma sensação de queimação em quatro de 669 pacientes quando o DMSO foi administrado como injeção local ; outro estudo descreveu queimação em dois de 17 pacientes quando o DMSO foi injetado por via intraarticular .
A maioria das reações cutâneas foi transitória, durando apenas minutos , , , , , mas alguns estudos relataram casos descritos como graves, causando a descontinuação do tratamento , , , , , . Houve dois estudos descrevendo que as reações cutâneas ao DMSO desapareceriam após dias de tratamento contínuo , . Outro estudo relatou que 1 de 18 pacientes tratados para psoríase com DMSO foi hospitalizado devido a eritrodermia esfoliativa . Em outro estudo, dois pacientes, diagnosticados com dermografismo, desenvolveram áreas proeminentes de urticas após a aplicação de DMSO .
Reações alérgicas agudas devido ao uso de DMSO foram relatadas em seis estudos , , , , , . Um estudo relatou que 63 de 144 pacientes apresentaram reações alérgicas, que não foram descritas como eventos adversos graves (broncoespasmos, rubor facial, erupção cutânea) . Em outros dois estudos, as reações alérgicas agudas foram caracterizadas como eventos adversos graves , .
O rubor foi considerado uma reação alérgica nesta revisão e foi relatado apenas quando o DMSO foi administrado por via intravenosa , , , , , , . Um total de quatro estudos, não representados na Tabela 5, relatou 204 casos de rubor durante 1439 infusões de células-tronco , , , . Vários estudos observaram uma relação entre a dose de DMSO e a ocorrência de reações adversas , , , , , .
Reações neurológicas
A cefaleia é a reação adversa neurológica mais comum relatada. Em um estudo, a cefaleia foi o motivo da retirada de 2 de 21 pacientes em tratamento com DMSO .
Três estudos que utilizaram DMSO como crioprotetor em transfusões de células-tronco descreveram convulsões após a administração , , . Encefalopatia grave foi observada em um paciente , e paralisia transitória do nervo craniano III e IV foi observada em um paciente após embolização com Onyx . Um estudo descreveu sintomas neurológicos ocorrendo durante e após a transfusão, mas não definiu os sintomas neurológicos em detalhes .
Reações urogenitais
Poucas reações urogenitais foram descritas ( Tabela 6 e Tabela 7). A hemoglobinúria foi descrita como uma reação adversa observada após a transfusão de produtos de células-tronco , , , . No entanto, a hemoglobinúria é frequentemente atribuída a debris de eritrócitos no material de transplante e, portanto, não foi interpretada como sendo causada pelo DMSO , . As outras reações urogenitais ( Tabela 6 e Tabela 7) ocorreram todas após a instilação de DMSO na bexiga , , .
Reações adversas neurológicas e urogenitais observadas por número de pacientes.
Reação adversa Estudos Total pacientes, n Pacientes com reações adversas, n (%) (min%–máx%) † Neurológicas    Cefaleia [ , , , , , , , , , , , , , , , , ] 2516 150 (6) (1–50) [ ] - [ ]   Administração intravenosa [ , , , , , , , , , , ] 1271 42 (3) (1–50) [ ] - [ ]   Aplicação transdérmica [ , , ] 1197 102 (8) (5–35) [ ] - [ ]   Administração intravesical [ ] 20 1 (5)   Administração retal [ ] 21 3 (14)   Mais de 1 via de administração [ ] 7 2 (29)    Convulsões [ , , ] 301 2 (1) (0–2) [ ] - [ ]    Sintomas neurológicos, não especificados [ ] 144 5 (3)    Paralisia transitória dos NC III e IV [ ] 12 1 (8)    Encefalopatia grave [ ] 124 1 (1) Urogenitais    Desconforto/dor/irritação pélvica [ , , ] 107 10 (9) (6–30) [ ] - [ ]    Disúria/estrangúria [ ] 36 6 (17)    Distúrbio renal e urinário [ ] 36 8 (22)

†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (min%–máx%) são as menores e maiores incidências observadas de uma reação adversa no grupo de estudos incluídos.
Reações adversas neurológicas e urogenitais observadas por número de tratamentos.
Reação adversa Estudos Total tratamentos, n Reações adversas observadas, n (%) (min%–máx%) † Neurológicas    Cefaleia [ , ] 86 40 (47) (6 - 73) [ ] - [ ] Urogenitais    Irritação uretral [ ] 151 110 (73)

†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (%, min-máx) são as menores e maiores incidências observadas de uma reação adversa no grupo de estudos incluídos.
Outras reações
Apenas um estudo nesta revisão administrou DMSO como colírio . Neste estudo, dois pacientes apresentaram hiperemia conjuntival grave devido a reações alérgicas, e 25% dos pacientes experimentaram uma sensação de ardência quando o colírio foi aplicado . Outros estudos realizaram exames oftalmológicos para determinar se o DMSO causava alterações no cristalino; no entanto, nenhum caso foi observado , .
Hiponatremia ocorreu em seis pacientes após receberem grandes doses de DMSO como tratamento para hipertensão craniana . Esta reação adversa não foi relatada em outros estudos ( Tabela 8).
Outras reações adversas observadas por número de pacientes.
Reação adversa Estudos Total pacientes, n Pacientes com reação, n (%) (min%–máx%) † Febre [ , , , , ] 547 44 (8) (2–19) [ ] - [ ] Calafrios [ , , , , , , ] 852 60 (7) (1–31) [ ] - [ ] Tontura [ , , , , ] 885 18 (2) (1–15) [ ] - [ ] Fraqueza [ , , ] 293 19 (6) (1–29) [ ] - [ ] Sedação [ ] 78 34 (44) Hiponatremia [ ] 6 6 (100)
†As incidências das reações adversas foram calculadas para todos os estudos individuais. (%, min-máx) são a menor e a maior incidência observada de uma reação adversa observada no grupo de estudos incluídos.
Muito poucos casos de reações adversas graves associadas ao DMSO foram descritos , , , .
No geral, a maioria dos estudos administrou DMSO por via intravenosa ou transdérmica ( Tabela 9)
Via de administração do DMSO nos estudos incluídos.
Administração Número de estudos Referências Intravenosa 49 [ , , , , , , , , , – , – , , , , , , , , , , – , , , , – , , , , – , , , , , ] Transdérmica 48 [ , , , , – , , – , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , – , , , , , , – , – ] Intravesical 7 [ , , , , , , ] Oral 2 [ , ] Colírio 1 [ ] Injeção local 1 [ ] Intra-articular 1 [ ] Retal 1 [ ]
Risco de viés nos estudos
Nesta revisão, incluímos 76 estudos de coorte, dos quais 64 foram prospectivos , , , , , , – , , , , – , – , , – , , , , , , , – , , , , , , , , , , , , , , – , , , , , , , e 13 foram retrospectivos , , , , , , , , , , , , . O viés foi avaliado usando a Escala Newcastle-Ottawa . Usando esta escala, os estudos receberam de zero a nove estrelas. Um alto número de estrelas equivale a baixo risco de viés e vice-versa. Os estudos nesta revisão tiveram um valor mediano de 5 estrelas, com uma variação de 2–8. Nenhum estudo recebeu o valor mais alto possível de nove estrelas. Muito poucos estudos tinham um grupo de comparação que não recebeu DMSO, e frequentemente a ocorrência de reações adversas foi mal descrita. Houve 24 ensaios clínicos randomizados ( Figura 2). Muitos estudos receberam um risco de viés pouco claro porque frequentemente era descrito de forma vaga como as reações adversas foram relatadas.
Risco de viés em ensaios clínicos randomizados.
No geral, houve um alto risco de viés ao avaliar a descrição das reações adversas. Alguns estudos não foram avaliados quanto ao viés por serem relatos de caso, ensaios preliminares, ou por incluírem mais de um desenho de estudo , , , , , , , , , .
Discussão
As reações adversas gastrointestinais e dermatológicas foram as mais comumente relatadas nos estudos incluídos. As reações adversas cardíacas ocorreram apenas quando o DMSO foi administrado por via intravenosa, enquanto as reações dermatológicas ocorreram principalmente quando o DMSO foi administrado na pele. Reações neurológicas e cardíacas graves foram raras e descritas apenas em poucos estudos. Parece haver uma relação dose-resposta entre o DMSO e as reações adversas, com reações ausentes ou leves em doses baixas.
Muitos estudos sobre o uso de DMSO foram realizados na Rússia. Esses estudos não têm sido facilmente acessíveis à comunidade global devido à barreira do idioma. Nesta revisão, incluímos não apenas estudos que datam de quase 50 anos atrás, mas também artigos escritos em russo, o que constitui um ponto forte importante da revisão. Este estudo apresenta várias limitações: 1) Alguns estudos utilizaram o NCI-CTC (Critérios Comuns de Terminologia para eventos adversos do Instituto Nacional do Câncer), mas frequentemente nenhuma escala foi utilizada, e a ocorrência de reações adversas foi mal relatada. 2) Foi difícil tirar conclusões sobre a frequência de uma reação adversa específica, pois o número exato de pacientes que experimentaram uma reação muitas vezes não foi declarado. 3) Vários estudos que usaram DMSO como crioprotetor concluíram que outros fatores afetaram a ocorrência de reações adversas , , . Um estudo analisou prospectivamente as reações adversas observadas em relação ao transplante autólogo em 64 centros do Grupo Europeu de Transplante de Sangue e Medula Óssea . Eles tiveram dificuldades em isolar os efeitos do DMSO de fatores de confusão, como produtos de degradação celular e quimioterapia de condicionamento. Fatores como idade, sexo, volume transfundido, concentração de granulócitos, aglomeração do material de transplante e quantidade de glóbulos vermelhos desempenharam um papel na ocorrência de reações adversas , , – . Outro estudo acreditou que a expansão aguda de volume, o desequilíbrio eletrolítico e as respostas vagais ao frio do infusato recém-descongelado eram razões mais prováveis para arritmias cardíacas durante as transfusões de células-tronco do que o DMSO infundido . Isso difere de outros estudos, que encontraram uma conexão clara entre a dose de DMSO e a ocorrência de reações adversas cardíacas , , , , , , , , , . Portanto, é possível que algumas reações adversas sejam mais ou menos comuns do que o encontrado nesta revisão. Os efeitos colaterais mais raros são frequentemente relatados em relatos de caso, que muitas vezes não atendiam aos critérios de elegibilidade desta revisão. No entanto, incluímos vários estudos maiores nesta revisão, e eles encontraram uma ocorrência muito pequena de eventos adversos graves , , , .
Em conclusão, as reações adversas devidas ao DMSO são frequentemente leves e transitórias e não se qualificam como eventos adversos graves. As reações adversas cardiovasculares e respiratórias ocorrem principalmente quando o DMSO é administrado por via intravenosa, enquanto as reações dermatológicas têm uma incidência maior quando o DMSO é administrado por via transdérmica. Uma descoberta importante é que a ocorrência de reações adversas parece estar relacionada à dose de DMSO e, portanto, parece seguro continuar o uso de DMSO em pequenas doses.
Disponibilidade dos dados
Todos os dados subjacentes aos resultados estão disponíveis como parte do artigo e nenhum dado de fonte adicional é necessário.
Material suplementar
Arquivo Suplementar 1. Lista de verificação PRISMA de danos concluída.
Dimetilsulfóxido (DMSO)--uma entidade terapêutica única.
A toxicologia humana do dimetilsulfóxido.
Uso médico do dimetilsulfóxido (DMSO).
Terapia intermitente com dimetil sulfóxido.
Dimetil sulfóxido no manejo de paciente com edema cerebral e aumento da pressão intracraniana após traumatismo cranioencefálico fechado grave.
Dimetil Sulfóxido em Distúrbios Musculoesqueléticos.
A concentração padrão de dimetil sulfóxido deve ser reduzida? Resultados de um estudo prospectivo não intervencional do Grupo Europeu para Transplante de Sangue e Medula sobre o uso e efeitos colaterais do dimetil sulfóxido.
Bacilo Calmette-Guerin intravesical e dimetil sulfóxido para tratamento de cistite intersticial clássica e não ulcerativa: um estudo prospectivo, randomizado e duplo-cego.
Dimetil sulfóxido oral para complicação de amiloidose A sistêmica em doença inflamatória crônica: uma revisão retrospectiva de prontuários de pacientes.
Estudos sobre absorção, excreção e metabolismo do dimetilsulfóxido (DMSO) em humanos.
Farmacologia e Toxicologia Tópica do Dimetil Sulfóxido. 1.
Prevenção de danos por congelamento em células vivas pelo dimetil sulfóxido.
Checklist PRISMA de danos: melhorando o relato de danos em revisões sistemáticas.
A Escala Newcastle-Ottawa (NOS) para avaliação da qualidade de estudos não randomizados em meta-análises
Capítulo 8: Avaliação do risco de viés em estudos incluídos
Segurança e eficácia de transfusões de plaquetas autólogas criopreservadas derivadas de trombopoietina humana recombinante para suporte de trombocitopenia grave associada à quimioterapia: um estudo randomizado cruzado.
Experiências com DMSO no tratamento de cefaleia.
Reações adversas durante a transfusão de células progenitoras hematopoiéticas descongeladas de aférese estão intimamente relacionadas ao número de células granulocíticas no produto de leucaférese.
Experiências clínicas com dimetil sulfóxido (DMSO) em seres humanos. A aprovação deve ser suspensa até que a segurança no uso prolongado seja estabelecida.
[Aplicações do dimetil sulfóxido no tratamento do eritema nodoso].
Pomada de dimetil sulfóxido (DMSO) no tratamento da artrite reumatoide. Um estudo duplo-cego.
Alergia ao níquel – confiabilidade do teste de contato. Avaliado em gêmeas do sexo feminino.
Eventos adversos de infusão poucos e não graves utilizando um método automatizado para diluição e lavagem antes do transplante de sangue de cordão umbilical único não aparentado.
Falta de efeito do dimetil sulfóxido na amiloidose cutânea.
Congelamento sem controle de taxa e armazenamento a -80 °C, com apenas 3,5% de DMSO em solução crioprotetora para 109 transplantes autólogos de células progenitoras de sangue periférico.
O papel da depleção de dimetil sulfóxido antes do autoenxerto: na recuperação hematológica, efeitos colaterais e toxicidade.
O pirulito com aroma de morango pode ser promissor na redução de náuseas e vômitos relacionados à infusão durante a infusão de células-tronco do sangue periférico criopreservadas.
Ineficácia da idoxuridina tópica em dimetil sulfóxido para terapia do herpes genital.
Um estudo de longo prazo, aberto, para confirmar a segurança da solução tópica de diclofenaco contendo dimetil sulfóxido no tratamento do joelho osteoartrítico.
Eficácia e segurança do diclofenaco tópico contendo dimetilsulfóxido (DMSO) comparadas com as do placebo tópico, veículo de DMSO e diclofenaco oral para osteoartrite do joelho.
Dimetilsulfóxido no tratamento da esclerodermia.
Prevenção de úlceras cutâneas induzidas por drogas citotóxicas com dimetilsulfóxido (DMSO) e alfa-tocoferol.
A redução da concentração de DMSO na mistura de criopreservação de 10% para 7,5% e 5% não tem impacto no enxerto após transplante autólogo de células-tronco de sangue periférico: resultados de um estudo prospectivo e randomizado.
Embolização com Onyx de fístulas carótido-cavernosas.
Fatores de risco que afetam o tratamento da cistite intersticial usando terapia intravesical com um coquetel de dimetilsulfóxido.
Experiência clínica com a administração de células sanguíneas autólogas descongeladas e lavadas, com um dispositivo automatizado de gerenciamento de fluidos fechado: CytoMate.
Teste de contato para alergia ao níquel. A influência do veículo na taxa de resposta ao sulfato de níquel tópico.
Estudo prospectivo do dimetilsulfóxido intravesical no tratamento de suspeita de cistite intersticial precoce.
Efeitos colaterais relacionados à infusão em crianças submetidas a transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas para leucemia aguda.
A remoção de DMSO pós-descongelamento não ab-roga completamente a toxicidade da infusão nem a necessidade de bloqueio de histamina pré-infusão.
Toxicidade da infusão de enxerto de medula óssea autóloga.
Dimetilsulfóxido tópico para a prevenção de lesão de tecidos moles após extravasamento de drogas citotóxicas vesicantes: um estudo clínico prospectivo.
Estudo prospectivo do dimetilsulfóxido intravesical no tratamento da doença inflamatória crônica da bexiga.
[Uso de uma pomada de progesterona no hirsutismo].
Observações adicionais sobre o efeito do dimetilsulfóxido em pacientes com esclerodermia generalizada. (Esclerose sistêmica progressiva).
Uma reconstituição mais rápida da hematopoiese após transplante autólogo de células hematopoiéticas criopreservadas em 7,5% de dimetilsulfóxido em comparação com meio contendo 10% de dimetilsulfóxido.
Neurotoxicidade após infusão de células-tronco de sangue periférico criopreservadas com dimetilsulfóxido em pacientes com e sem doença cerebral pré-existente.
Náusea e vômito tardios induzidos por quimioterapia em pacientes com transplante autólogo de células hematopoiéticas: uma análise exploratória.
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico da eficácia e segurança do ácido hialurônico intravesical e sulfato de condroitina versus dimetilsulfóxido em mulheres com síndrome de dor vesical/cistite intersticial.
DMOS no tratamento da contratura de Dupuytren. Um experimento terapêutico.
Toxicidades associadas a autoenxertos de células-tronco de sangue periférico criopreservadas e descongeladas em crianças com câncer ativo.
Aplicação local de dimetilsulfóxido e DMSO combinado com acetonido de triancinolona na artrite reumatoide.
Células progenitoras de sangue periférico autólogas criopreservadas com 5 e 10 por cento de dimetilsulfóxido isoladamente proporcionam reconstituição hematopoiética comparável após transplante.
Toxicidade clínica da infusão de enxerto de medula óssea criopreservado.
Eficácia e segurança de uma solução tópica de diclofenaco (pennsaid) no tratamento da osteoartrite primária do joelho: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por veículo.
Um método simplificado para criopreservação de células-tronco hematopoiéticas com freezer mecânico a -80 graus Celsius usando dimetil sulfóxido como único crioprotetor.
Efeito de uma solução tópica de diclofenaco no alívio dos sintomas da osteoartrite primária do joelho: um ensaio clínico randomizado controlado.
[Uso de aplicações de heparina em meio de dimetil sulfóxido no tratamento geral da artrite reumatoide em crianças].
Um ensaio randomizado prospectivo de camada leucocitária versus suporte autólogo de medula óssea selecionado por CD34 em pacientes com câncer de mama de alto risco recebendo quimioterapia em altas doses.
Ciclofosfamida e dimetil sulfóxido no tratamento do carcinoma espinocelular do pulmão. Eficácia terapêutica, toxicidade e farmacocinética.
Bloqueio cardíaco de alto grau transitório após infusão autóloga de medula óssea.
Dimetil sulfóxido para o tratamento da hipertensão intracraniana: um ensaio preliminar.
Dimetil sulfóxido (DMSO) em dermatologia clínica.
Análise de segurança agrupada da solução tópica de diclofenaco sódico 1,5% (p/p) no tratamento da osteoartrite em pacientes com 75 anos ou mais.
Empacotamento percutâneo transvenoso do seio cavernoso com Onyx para fístula arteriovenosa dural cavernosa.
Dimetil sulfóxido em distúrbios musculoesqueléticos.
A aplicação precoce de idoxuridina tópica a 15% em dimetil sulfóxido encurta o curso do herpes simplex labial: um ensaio multicêntrico controlado por placebo.
A toxicidade relacionada à infusão autóloga de células progenitoras hematopoiéticas do sangue periférico está associada ao número de granulócitos no enxerto, ao sexo e ao diagnóstico de mieloma múltiplo.
O uso clínico do dimetil sulfóxido em várias cefaleias, distúrbios musculoesqueléticos e outros distúrbios médicos gerais.
Infusão de dimetil sulfóxido-bicarbonato de sódio para cuidados paliativos e alívio da dor em pacientes com câncer de próstata metastático.
Reações adversas em pacientes transfundidos com medula criopreservada.
Terapia da psoríase resistente com corticosteroides tópicos e dimetil sulfóxido.
Toxicidade clínica da infusão de células progenitoras circulantes criopreservadas.
Eventos adversos de infusões de células-tronco hematopoiéticas criopreservadas em adultos: um estudo observacional de centro único.
Ensaios clínicos de dimetil sulfóxido em pacientes com artrite reumatoide no Japão.
[Efetividade do tratamento da artrite reumatoide juvenil com gel de dimetil sulfóxido].
Produtos de células-tronco criopreservadas contendo dimetil sulfóxido levam à ativação do sistema de coagulação sem qualquer impacto no enxerto.
Ensaio controlado multicêntrico, duplo-cego, comparando dimetil sulfóxido tópico e soro fisiológico para tratamento de úlceras nas mãos em pacientes com esclerose sistêmica.
Idoxuridina no tratamento do herpes zoster.
A incidência do reflexo trigeminocardíaco no tratamento endovascular de fístula arteriovenosa dural com onyx.
Dimetilsulfóxido e bicarbonato de sódio no tratamento da dor oncológica refratária.
Tolerância e absorção percutânea de arildona aplicada topicamente.
Uso intermitente de dimetilsulfóxido tópico na amiloidose macular e papular.
Dimetilsulfóxido (DMSO) para expansão tecidual intraoperatória em estágio único e melhora circulatória em humanos.
Efeitos colaterais clínicos durante a infusão de células progenitoras de sangue periférico.
A ocorrência de eventos adversos durante a infusão de células-tronco autólogas do sangue periférico está relacionada ao número de granulócitos no produto de leucaférese.
Eventos adversos que ocorrem durante a infusão de medula óssea ou células progenitoras de sangue periférico: análise de 126 casos.
Falha do dimetilsulfóxido no tratamento da esclerodermia.
Tratamento da distrofia simpática reflexa aguda com DMSO 50% em creme gorduroso.
Criopreservação de células progenitoras hematopoéticas com dimetilsulfóxido a 5% a -80°C sem congelamento controlado por taxa.
Instabilidade hemodinâmica durante o tratamento de fístula arteriovenosa dural intracraniana e fístula carotídeo-cavernosa com Onyx: resultados preliminares e considerações anestésicas.
[A prevenção de lesões por radiação no reto e na bexiga em pacientes com câncer cervical].
O uso de DMSO na epitrocleíte e na tendinite do manguito rotador: um estudo duplo-cego.
Um estudo de fase I de 17-alilaminogeldanamicina em pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivados/refratários: um estudo do Children's Oncology Group.
Idoxuridina no herpes zoster: avaliação adicional da terapia tópica intermitente.
O tratamento da síndrome de dor regional complexa tipo I com sequestradores de radicais livres: um estudo randomizado controlado.
Preditores de resposta ao coquetel intravesical de dimetilsulfóxido em pacientes com cistite intersticial.
Tratamento com células estromais mesenquimais derivadas da medula óssea autóloga para doença de Crohn luminal refratária: resultados de um estudo de fase I.
Encefalopatia associada ao DMSO durante infusão de células-tronco periféricas autólogas: um papel predisponente da exposição pré-condicionante a agentes com penetração no SNC?
ONYX versus n-BCA para embolização de fístulas arteriovenosas durais cranianas.
Eventos adversos após infusões de células-tronco hematopoéticas criopreservadas dependem de células não mononucleares na suspensão infundida e da idade do paciente.
Alterações cardiovasculares associadas à infusão de enxertos de células hematopoéticas em pacientes onco-hematológicos -- impacto da criopreservação com dimetilsulfóxido.
[Tratamento da sinovite reumatoide por administração intra-articular de dimetilsulfóxido e corticosteroides].
Enxertia hematopoiética de células progenitoras autólogas de sangue periférico depletadas de dimetilsulfóxido.
Avaliação crítica do tratamento com dimetilsulfóxido para cistite intersticial: desconforto, efeitos colaterais e desfecho do tratamento.
Um ensaio multicêntrico de Zostrum (idoxuridina a 5% em dimetilsulfóxido) no herpes zoster.
Um estudo clínico sobre os efeitos do dimetil sulfóxido em 103 pacientes com lesões e inflamações musculoesqueléticas agudas e crônicas.
[O uso de uma pomada de heparina em combinação com dimexida no tratamento da psoríase].
DMSO como adjuvante da fisioterapia no ombro congelado crônico.
Infusão de um produto de células progenitoras de sangue de cordão umbilical expandido ex vivo não compatível com HLA após quimioterapia intensiva para leucemia mieloide aguda: um ensaio de fase 1.
Dimetil sulfóxido (DMSO) no tratamento de distúrbios geniturinários problemáticos: um relato preliminar.
Um estudo prospectivo do dimetil sulfóxido tópico para o tratamento de extravasamento de antraciclina.
Experiência clínica com DMSO em condições musculoesqueléticas agudas comparando uma série não controlada com um estudo controlado duplo-cego.
Toxicologia ocular do dimetil sulfóxido e efeitos na retinite pigmentosa.
Desfechos semelhantes de transplantes de células-tronco periféricas alogênicas criopreservadas (PBSCT) em comparação com aloenxertos frescos.
Papel dos removedores de radicais livres derivados do oxigênio no tratamento da dor recorrente produzida pela pancreatite crônica. Uma nova abordagem.
Infusões fracionadas de células-tronco criopreservadas podem prevenir complicações cardíacas maiores induzidas por DMSO em receptores de enxerto.
Prevenção de náuseas e vômitos relacionados ao dimetilsulfóxido pela administração profilática de ondansetrona para pacientes recebendo células-tronco de sangue periférico criopreservadas autólogas.
Os pirulitos de laranja são eficazes na prevenção de náuseas e vômitos relacionados ao dimetil sulfóxido? Um ensaio randomizado multicêntrico.
Criopreservação e infusão de células-tronco de sangue periférico autólogas.
Recuperação, viabilidade e toxicidade clínica de células progenitoras hematopoiéticas descongeladas e lavadas: análise de 952 transplantes autólogos de células-tronco de sangue periférico.
A ocorrência e a gravidade de eventos adversos após infusão de células progenitoras hematopoiéticas autólogas estão relacionadas à quantidade de granulócitos no produto de aférese.
Arritmia cardíaca após infusão de células-tronco criopreservadas.
10.5256/f1000research.22126.r52126
Resposta do revisor para a versão 2
Morris
Curly
2019
Este é um relatório de revisão por pares de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição, que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.
O manuscrito agora é adequado para indexação.
Confirmo que li esta submissão e acredito que tenho um nível adequado de especialização para confirmar que ela possui um padrão científico aceitável.
10.5256/f1000research.22126.r52125
Resposta do revisor para a versão 2
Onakpoya
Igho J.
2019
Este é um relatório de revisão por pares de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição, que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.
Os autores abordaram adequadamente minhas preocupações.
Confirmo que li esta submissão e acredito ter um nível adequado de especialização para confirmar que ela possui um padrão científico aceitável.
10.5256/f1000research.18188.r45643
Resposta do revisor para a versão 1
Onakpoya
Igho J.
2019
Esta é uma revisão por pares de acesso aberto distribuída sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição, que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.
Os autores realizaram uma revisão sistemática avaliando relatos de reações adversas atribuídas ao DMSO. O tópico é interessante, e os autores conduziram suas buscas de maneira razoável. No entanto, existem várias falhas neste manuscrito que precisam ser abordadas:
O termo "possíveis reações adversas" está incorreto. "Reações adversas suspeitas" é mais razoável.
Se os artigos em russo foram triados por apenas um autor, como as discrepâncias foram resolvidas nesses casos? Especifique quais autores extraíram os dados e se isso foi feito de forma independente.
O termo "possivelmente devido" está incorreto. Existem 4 níveis na descrição das associações entre medicamentos e reações adversas suspeitas. Os autores devem revisar sua terminologia.
Vocês afirmam "em alguns estudos, os pacientes interromperam os tratamentos devido à halitose"; no entanto, vocês forneceram referências para 5 estudos – o relato pode ser mais preciso.
Como a "inclusão de estudos em russo" fortalece a revisão? E quanto a vários outros idiomas que foram omitidos?
Vocês afirmam que parece haver uma relação dose-resposta e tiraram conclusões semelhantes. No entanto, em nenhum momento nos resultados vocês relatam dados para apoiar essa afirmação. Vocês afirmam que os estudos relataram associações entre a dose e a ocorrência de reações adversas, mas não relatam as doses em questão.
Por favor, enumerem as limitações da sua revisão.
Introdução Métodos Resultados Discussão
Confirmo que li esta submissão e acredito ter um nível adequado de especialização para confirmar que ela possui um padrão científico aceitável, no entanto, tenho reservas significativas, conforme descrito acima.
Madsen
bennedikte
2019
Prezado Igho J. Onakpoya,
Obrigado por revisar nosso manuscrito "Reações adversas do dimetilsulfóxido em humanos: uma revisão sistemática". Seus comentários foram muito úteis e apreciamos o esforço que você dedicou à revisão do nosso manuscrito. Abordamos as questões individuais na seção abaixo. Esperamos que você considere nossas respostas satisfatórias. As perguntas estão escritas em itálico e as respostas em texto simples.
Q1: O termo "possíveis reações adversas" está incorreto. "Reações adversas suspeitas" é mais razoável.
R1: Alteramos o parágrafo na seção de introdução para "reações adversas suspeitas".
Q2: Se os artigos em russo foram triados por apenas um autor, como as discrepâncias foram resolvidas nesses casos? Especifique quais autores extraíram os dados e se isso foi feito de forma independente.
A1: Esclarecemos no manuscrito como o processo de triagem foi realizado: “Dois autores (B.K.M. e D.Z.) examinaram independentemente título e resumo de acordo com os critérios de elegibilidade usando www.covidence.org. As discrepâncias foram resolvidas por discussão. Um autor examinou os artigos na íntegra (B.K.M.). Os artigos em russo foram examinados por um autor fluente em russo (M.H.). Se M.H. tivesse dúvidas quanto à inclusão de um estudo, os resultados eram apresentados a B.K.M. e então discutidos até que uma decisão mútua fosse tomada. Após a conclusão do processo de triagem, todos os estudos incluídos foram importados para uma planilha do Excel (Microsoft Excel 2016). A extração de dados foi realizada por dois autores (M.H. extraiu dos artigos em russo e B.K.M. extraiu dos demais).”
Q3: O termo “possivelmente devido” está incorreto. Existem 4 níveis na descrição das associações entre medicamentos e reações adversas suspeitas. Os autores devem revisar sua terminologia.
A3: Reescrevemos o parágrafo, que agora afirma: “Reações adversas gastrointestinais foram relatadas em 61 estudos. Destes, 10 estudos foram ensaios clínicos randomizados.”
Q4: Vocês afirmam “em alguns estudos, pacientes descontinuaram tratamentos devido à halitose”; no entanto, forneceram referências para 5 estudos – o relato pode ser mais preciso.
A4: Tornamos nosso relato mais preciso, que agora afirma: “Em cinco estudos, os pacientes descontinuaram o tratamento devido à halitose.”
Q5: Como a “inclusão de estudos russos” fortalece a revisão? E quanto a várias outras línguas que foram omitidas?
A5: Um químico russo, Dr. Alexander Saytzeff, identificou o DMSO em 1866, porém na época não era utilizado para uso médico¹. Mas o fato de ele ser russo pode ter sido a razão pela qual cientistas russos realizaram inúmeros estudos utilizando DMSO. Portanto, pensamos que seria valioso incluir artigos russos, uma vez que muitos desses estudos nunca foram traduzidos e, portanto, não estão disponíveis para a comunidade científica internacional. É claro que poderíamos ter incluído muitas outras línguas, mas consideramos mais relevante incluir o russo, pois observamos uma grande quantidade de artigos em russo durante nosso exame inicial do assunto.
Q6: Vocês afirmam que parece haver uma relação dose-resposta e chegaram a conclusões semelhantes. No entanto, em nenhum momento nos resultados vocês relatam dados para apoiar essa afirmação. Vocês afirmam que os estudos relataram associações entre dose e ocorrência de reações adversas, mas não relatam as doses em questão.
A6: Conforme mencionado em nosso estudo, vários estudos descreveram uma relação dose-resposta entre a quantidade de DMSO e a ocorrência de reações adversas (26, 33, 41, 53, 67, 71, 73, 75, 78, 83, 85, 86, 93, 101, 115). No entanto, como as doses de DMSO e a via de administração diferem entre os estudos, não conseguimos fornecer uma dose exata. Só podemos dizer que uma associação parece provável.
Q7: Por favor, enumere as limitações da sua revisão
A7: Enumeramos as limitações listadas na discussão do manuscrito.
10.5256/f1000research.18188.r40223
Resposta do revisor para a versão 1
Morris
Curly
2019
Este é um relatório de revisão por pares de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.

Com mais de 20.000 pacientes recebendo transplantes autólogos à base de DMSO anualmente apenas na Europa, esta é uma revisão oportuna dos efeitos tóxicos desse agente valioso. Foi realizada de maneira apropriada e acadêmica e agrega valor ao incluir a literatura russa, que não é facilmente acessível ao leitor médio de língua inglesa.

No entanto, existem maneiras pelas quais a revisão poderia ser melhorada e agregar mais valor ao leitor.

Não é fácil determinar o número de pacientes que recebem DMSO por via intravenosa e aqueles que o recebem por outras vias. Uma pequena tabela poderia esclarecer isso.

As tabelas de efeitos colaterais são apresentadas como números de pacientes ou números de tratamentos. Se não puderem ser apresentadas como um conjunto combinado de dados, uma explicação das duas tabelas separadas seria benéfica.

Parece não ter havido nenhuma tentativa de quantificar a dose de DMSO que os pacientes receberam ou de caracterizar a gravidade das reações e relacioná-las. Além disso, o DMSO é geralmente um veículo para facilitar a administração de outro tratamento ao paciente, como um transplante de células-tronco ou um medicamento, portanto, as razões para o uso do DMSO não são claras. Isso também significa que existem efeitos colaterais do medicamento ou tratamento facilitado pelo DMSO; é possível separar esses efeitos de alguma forma? Os autores dos muitos artigos selecionados para análise recomendam um limite superior para a quantidade de DMSO administrada ou têm uma estratégia para minimizar a dose?

Em seu parágrafo final, os autores sugerem que "reações devidas ao DMSO são frequentemente leves e transitórias". No parágrafo anterior, eles admitem que os relatos de caso são os efeitos colaterais menos comuns e mais graves que não atenderam aos critérios de elegibilidade desta revisão. No entanto, já em 2005, era possível identificar efeitos colaterais graves em um número considerável de casos (Windrum et al., 2005). Além disso, embora não separem os fatores responsáveis, os autores da referência 7 registram um perfil de EAG (Graus 3, 4 e 5) superior a 3%. Os autores deveriam talvez ser um pouco mais cautelosos neste parágrafo, especialmente porque recomendam o uso de DMSO em doses pequenas (não especificadas).

Confirmo que li esta submissão e acredito que tenho um nível adequado de especialização para confirmar que ela possui um padrão científico aceitável, no entanto, tenho reservas significativas, conforme descrito acima.

Referências
Variação no uso de dimetilsulfóxido em transplante de células-tronco: uma pesquisa de centros da EBMT.
Madsen
bennedikte
2019
Agradecemos por revisar nosso manuscrito: “Reações adversas do dimetilsulfóxido em humanos: uma revisão sistemática”. Apreciamos o esforço dedicado à revisão do nosso manuscrito e fizemos o possível para usar seus comentários para melhorá-lo. Abordamos as perguntas individuais na seção abaixo. Esperamos que considere nossas respostas satisfatórias. As perguntas estão escritas em itálico e as respostas em texto normal.
P1: Não é fácil determinar o número de pacientes que recebem DMSO por via intravenosa e aqueles que recebem por outras vias. Uma pequena tabela poderia esclarecer isso.
R1: Adicionamos uma tabela (Tabela 9) ao nosso manuscrito descrevendo a via de administração do DMSO.
P2 e 3: Parece não ter havido tentativa de quantificar a dose de DMSO que os pacientes receberam ou de caracterizar a gravidade das reações e relacioná-las. Além disso, o DMSO é geralmente um veículo para facilitar a administração de algum outro tratamento ao paciente, por exemplo, um transplante de células-tronco ou medicamento, portanto, as razões para o uso do DMSO não são claras. Isso também significa que existem efeitos colaterais da droga ou tratamento facilitado pelo DMSO; é possível separar esses efeitos de alguma forma? Os autores dos muitos artigos selecionados para análise recomendam um limite superior para a quantidade de DMSO administrada ou têm uma estratégia para minimizar a dose?
Em seu parágrafo final, os autores sugerem que "as reações devidas ao DMSO são frequentemente leves e transitórias". Em seu parágrafo anterior, eles admitem que os relatos de caso abordam os efeitos colaterais menos comuns e mais graves que não atendiam aos critérios de elegibilidade desta revisão. No entanto, já em 2005, era possível identificar efeitos colaterais graves em um número considerável de casos (Windrum et al., 2005 1 ). Além disso, embora não separem os fatores responsáveis, os autores da referência 7 registram um perfil de EAG (Graus 3, 4 e 5) superior a 3%. Os autores deveriam talvez ser um pouco mais cautelosos neste parágrafo, especialmente porque recomendam o uso de DMSO em doses pequenas (não especificadas).
R2 e 3: O DMSO é mais frequentemente usado como veículo em combinação com outros medicamentos. Portanto, não é possível separar completamente as reações adversas relacionadas ao uso de DMSO das reações adversas relacionadas a outros medicamentos, uma vez que reações adversas como náusea, vômito, dor de cabeça etc. não são específicas apenas do DMSO.
Conforme descrito pelos autores da referência 7 7, foi difícil isolar o efeito do DMSO dos efeitos colaterais relacionados à quimioterapia de condicionamento. O único efeito adverso que pode ser atribuído exclusivamente ao DMSO é a halitose. Portanto, não pudemos concluir que o DMSO foi a causa dos EAGs na referência 7 e não o incluímos em nosso estudo. Corretamente, Windrum et al. 1 descreve várias reações adversas que podem ser atribuídas ao DMSO. No entanto, o estudo não descreve a gravidade das reações adversas.
Conforme descrito em nosso estudo, é muito possível que alguns eventos estejam sub-representados em nosso estudo, o que é uma limitação.

O limite superior não foi descrito por nenhum estudo; por outro lado, vários estudos avaliaram diferentes doses de DMSO e descobriram que uma quantidade menor de DMSO gerava menos reações adversas ( 61 , 86 , 120 – 122. ). Com base nessa observação, nos sentimos confiantes de que o uso de pequenas quantidades de DMSO é recomendável, já que o DMSO funciona bem como veículo. No entanto, limitar a quantidade seria sempre desejável.