pmid: "29725983"
title: "Liberty Asthma QUEST: Estudo de Fase 3, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Grupos Paralelos para Avaliar a Eficácia/Segurança de Dupilumabe em Pacientes com Asma Moderada a Grave Não Controlada."
authors: "Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, Papi A, Wenzel SE, Ford LB, Pavord ID, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Akinlade B, Eckert L, Chao J, Graham NMH, Teper A"
journal: "Advances in therapy"
pubdate: "2018 May"
doi: "10.1007/s12325-018-0702-4"
source: "PMC Full Text"

Liberty Asthma QUEST: Estudo de Fase 3, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Grupos Paralelos para Avaliar a Eficácia/Segurança de Dupilumabe em Pacientes com Asma Moderada a Grave Não Controlada.

Autores

Busse WW, Maspero JF, Rabe KF, Papi A, Wenzel SE, Ford LB, Pavord ID, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, Akinlade B, Eckert L, Chao J, Graham NMH, Teper A

Periodico

Advances in therapy (2018 May)

Conteudo

Liberty Asthma QUEST: Estudo de Fase 3 Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Grupos Paralelos para Avaliar a Eficácia/Segurança de Dupilumabe em Pacientes com Asma Não Controlada, Moderada a Grave

Introdução
Dupilumabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-4Rα totalmente humano, inibe a sinalização de ambas as interleucinas (IL)-4 e IL-13, que são os principais impulsionadores da inflamação mediada por tipo 2. Dupilumabe é aprovado na UE, EUA e outros países para o tratamento de adultos com dermatite atópica moderada a grave inadequadamente controlada. Após resultados positivos da fase 2 na asma, o estudo de fase 3 Liberty Asthma QUEST foi iniciado para fornecer evidências adicionais sobre a eficácia e segurança de dupilumabe em pacientes com asma não controlada, moderada a grave.

Métodos
Liberty Asthma QUEST é um estudo de fase 3, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos (NCT02414854) em pacientes com asma persistente que estão recebendo tratamento contínuo com corticosteroides inalatórios (CI) mais um ou dois outros medicamentos controladores da asma. Um total de 1902 pacientes (com idade ≥ 12 anos) foram randomizados em uma proporção de 2:2:1:1 para receber 52 semanas de terapia adjuvante com dupilumabe 200 ou 300 mg administrado por via subcutânea a cada 2 semanas ou placebo correspondente. O estudo consistiu em um período de triagem de 4 ± 1 semana, um período de tratamento randomizado de 52 semanas e um período de acompanhamento pós-tratamento de 12 semanas. Todos os pacientes continuaram a receber seus CI prescritos mais até dois medicamentos controladores adicionais. Os desfechos primários de eficácia foram a taxa anualizada de eventos de exacerbação grave durante o período de tratamento de 52 semanas e a mudança absoluta da linha de base no VEF1 pré-broncodilatador na semana 12.

Conclusão
Pacientes com asma não controlada e sintomas persistentes representam uma população com necessidade significativa não atendida, para a qual novos tratamentos são necessários. Pacientes com asma grave apresentam alto risco de exacerbações de asma e enfrentam um declínio acelerado da função pulmonar e comprometimento da qualidade de vida. O QUEST examina a eficácia de dupilumabe nessa população de pacientes em risco; é o maior estudo controlado por placebo em asma não controlada, moderada a grave com um agente biológico até o momento, e o único estudo de fase 3 de uma terapia biológica para asma que inscreveu pacientes independentemente dos níveis basais de biomarcadores inflamatórios do tipo 2.

Financiamento
Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Identificador no ClinicalTrials.gov
NCT02414854.

Introdução
A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas caracterizada por hiper-responsividade das vias aéreas, broncoconstrição, edema das vias aéreas e obstrução por muco. Aproximadamente 5–10% dos pacientes com asma permanecem não controlados apesar de receberem o tratamento máximo recomendado. Esses pacientes apresentam risco aumentado de exacerbações frequentes e graves, têm função pulmonar e qualidade de vida prejudicadas e são responsáveis por um alto ônus de custos com saúde. Como tal, representam uma população com necessidades não atendidas, para a qual novos tratamentos são necessários.
Asma do tipo 2 elevado, fenótipos asmáticos, incluindo subtipos inflamatórios, clínicos e relacionados a desencadeadores, foram identificados e definidos por interações entre fatores genéticos e ambientais. Asma do tipo 2 elevado é um subtipo comum, caracterizado pela liberação das citocinas inflamatórias prototípicas interleucina (IL)-4, IL-5 e IL-13 de células imunes. Vários biomarcadores estão ligados à inflamação das vias aéreas do tipo 2, incluindo fração exalada de óxido nítrico (FeNO), imunoglobulina E sérica (IgE), periostina e eosinófilos no sangue e no escarro. A identificação das vias inflamatórias envolvidas na fisiopatologia da asma produziu abordagens terapêuticas para asma grave que têm como alvo mediadores inflamatórios do tipo 2, incluindo anticorpos direcionados à IL-5, uma citocina chave envolvida na proliferação e recrutamento de eosinófilos para locais de inflamação.

Dupilumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) totalmente humano direcionado contra o receptor alfa da IL-4 (IL-4Rα). O dupilumabe inibe a sinalização da IL-4 e IL-13, citocinas que são os principais impulsionadores de doenças imunes do tipo 2 (ex.: doenças atópicas/alérgicas) como dermatite atópica (DA), asma, rinite alérgica, rinossinusite crônica (com ou sem pólipos nasais) e alergias alimentares frequentemente associadas como comorbidades. O dupilumabe é aprovado na UE, EUA e outros países para o tratamento de adultos com DA moderada a grave inadequadamente controlada.

Em um estudo de prova de conceito de fase 2a, o dupilumabe adicionado a corticosteroides inalatórios (CI) em doses médias a altas mais um β2-agonista de longa duração (LABA) em pacientes com asma eosinofílica persistente não controlada reduziu significativamente o número de pacientes com exacerbação da asma em 87% e melhorou a função pulmonar em comparação com placebo. Diante desses resultados promissores, um estudo de determinação de dose de fase 2b avaliou o dupilumabe como terapia adjuvante em uma população de pacientes incluindo tanto pacientes eosinofílicos quanto não eosinofílicos. O dupilumabe foi bem tolerado, e as doses administradas a cada 2 semanas melhoraram a função pulmonar (mudança média dos mínimos quadrados [LS] no volume expiratório forçado no primeiro segundo [VEF1] desde o início até a semana 12 de 0,31 e 0,28 L para 200 e 300 mg de dupilumabe, respectivamente, e 0,12 L para placebo), reduziram exacerbações graves (redução de risco de 70,0% a 70,5% vs. placebo), melhoraram o controle da asma (mudança média LS no escore do questionário de controle da asma de 5 itens [ACQ-5] desde o início até a semana 24 de − 1,49 e − 1,45 para 200 e 300 mg de dupilumabe, respectivamente, e − 1,14 para placebo), e reduziram os níveis de biomarcadores inflamatórios do tipo 2, incluindo FeNO (mudança média LS de − 18,69 e − 20,86 ppb para doses de 200 e 300 mg, respectivamente, e − 3,90 ppb para placebo), eotaxina-3 plasmática (− 32,45 e − 30,63 pg/mL nas doses de dupilumabe, − 1,84 pg/mL no placebo) e IgE sérica (− 235,40 e − 207,95 UI/mL nas doses de dupilumabe, aumento de 6,21 UI/mL no placebo) ao longo de um período de tratamento de 24 semanas. Embora este estudo tenha estabelecido que um regime de dosagem a cada 2 semanas era o ideal, não estabeleceu a dose mais adequada.
Após resultados positivos da fase 2, um programa de fase 3 foi iniciado com o objetivo de fornecer evidências adicionais da eficácia e segurança do dupilumabe em pacientes com asma moderada a grave não controlada.
Métodos
Desenho do Estudo Liberty Asthma QUEST
Critérios de elegibilidade dos pacientes
Principais critérios de inclusão Pacientes adultos e adolescentes (≥ 12 anos) Asma diagnosticada por médico por ≥ 12 meses, com base nas Diretrizes GINA 2017 Tratamento existente com CI em dose média a alta (≥ 250 μg de propionato de fluticasona duas vezes ao dia ou dose diária equipotente de CI até um máximo de 2000 μg/dia de propionato de fluticasona ou equivalente) em combinação com um segundo controlador (ex., LABA, LTRA) por pelo menos 3 meses com dose estável por ≥ 1 mês antes da visita 1 VEF1 pré-broncodilatador ≤ 80% do previsto normal para adultos e ≤ 90% do previsto normal para adolescentes nas visitas 1 e 2, antes da randomização Escore ACQ-5 ≥ 1,5 nas visitas 1 e 2, antes da randomização Reversibilidade de pelo menos 12% e 200 mL no VEF1 após a administração de 200–400 μg de albuterol/salbutamol ou levalbuterol/levosalbutamol antes da randomização Deve ter experimentado, dentro de 1 ano antes da visita 1, qualquer um dos seguintes eventos:  Tratamento com corticosteroide sistêmico (oral ou parenteral) para piora da asma pelo menos uma vez  Hospitalização ou visita de emergência médica para piora da asma Principais critérios de exclusão Pacientes < 12 anos de idade ou a idade legal mínima para adolescentes no país do centro de investigação, o que for maior Peso inferior a 30 kg Diagnóstico de doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença pulmonar que possa prejudicar a função pulmonar Evidência de doença(s) pulmonar(es) diferente da asma, seja por evidência clínica ou por imagem (ex., radiografia de tórax, TC, RM), dentro de 12 meses da visita 1, conforme padrão de atendimento local Uma exacerbação grave de asma a qualquer momento desde 1 mês antes da triagem até e incluindo a visita inicial Fumantes atuais, ou fumantes que pararam dentro de 6 meses antes da triagem ou com histórico de tabagismo anterior > 10 anos-maço Terapia anti-IgE dentro de 130 dias antes da triagem ou qualquer outra terapia biológica/imunossupressor dentro de 2 meses (ou cinco meias-vidas) antes da triagem Exposição a outro anticorpo experimental dentro de cinco meias-vidas ou 6 meses antes da triagem, ou a qualquer outro agente experimental (não anticorpo) dentro de 30 dias antes da triagem Doença comórbida que possa interferir na avaliação do dupilumabe Tratamento prévio com dupilumabe
ACQ-5 Versão de 5 perguntas do Questionário de Controle da Asma, CT tomografia computadorizada, VEF1 volume expiratório forçado em 1 segundo, CI corticosteroide inalatório, LABA β2-agonista de longa duração, LTRA antagonistas dos receptores de leucotrienos, RM ressonância magnética, pts pacientes
O QUEST é um estudo de fase 3, multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, em pacientes com asma moderada a grave não controlada que recebem tratamento contínuo com CSI mais um ou dois outros medicamentos de controle da asma (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT02414854). O bloqueio do banco de dados foi planejado para ter dados do período de tratamento de 52 semanas de pelo menos 1638 pacientes randomizados. Os pacientes foram randomizados em 413 locais em 22 países ao redor do mundo, tornando o QUEST o maior estudo controlado por placebo já realizado até o momento em asma persistente não controlada com um agente biológico. Após as descobertas do estudo de fase 2b de que dupilumabe era eficaz para pacientes com asma eosinofílica e não eosinofílica, a população de pacientes primariamente inscrita no QUEST baseou-se apenas em critérios clínicos, sem qualquer requisito pré-especificado de biomarcador (um limite superior de eosinófilos no sangue basal de > 1500/µL foi incluído). Isso permitiu uma análise completa e não tendenciosa da influência das características clínicas e dos biomarcadores basais na resposta ao tratamento. Os principais critérios de inclusão e exclusão para o QUEST estão listados na Tabela 1.
Desenho do estudo LIBERTY Asthma QUEST. PI produto experimental, q2w a cada 2 semanas, sc subcutâneo
O estudo consistiu em três períodos: um período de triagem de 4 ± 1 semana, um período de tratamento randomizado de 52 semanas e um período de acompanhamento pós-tratamento de 12 semanas (a menos que os pacientes entrassem em um estudo de extensão aberto) (Fig. 1). A elegibilidade do paciente e o nível de controle da asma foram estabelecidos durante o período de triagem. O estudo foi patrocinado pela Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals, Inc., e conduzido de acordo com os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinque e nas diretrizes da Conferência Internacional sobre Harmonização para boas práticas clínicas. Todos os documentos e procedimentos do estudo foram aprovados pelo conselho de revisão institucional/comitês de ética apropriados em cada local do estudo, e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os pacientes antes do início do estudo.
Tratamento/Dosagem
Um total de 1902 pacientes (≥ 12 anos) foram randomizados em uma proporção de 2:2:1:1 para receber 52 semanas de terapia adicional com dupilumabe administrado por via subcutânea 200 mg (dose de ataque 400 mg) ou 300 mg (dose de ataque 600 mg) a cada 2 semanas (q2w), ou placebo correspondente aos volumes respectivos de cada seringa preenchida de dupilumabe (1,14 e 2 mL para as doses de 200 e 300 mg, respectivamente). Assim, aproximadamente 634 pacientes para cada grupo de dose de dupilumabe e 317 pacientes para cada grupo de placebo correspondente foram randomizados.
Os pacientes foram estratificados na randomização por idade (< 18, ≥ 18 anos), contagem de eosinófilos no sangue na triagem (< 300, ≥ 300 células/μL), dose basal de CI (média versus alta) e país. Durante a duração do estudo, todos os pacientes continuaram a receber seu CI prescrito mais até dois medicamentos controladores adicionais para asma, sem alterações. Ao longo do estudo, os pacientes puderam usar um agonista do receptor β2-adrenérgico de curta duração (salbutamol ou levossalbutamol) como medicação de alívio para sintomas de asma, conforme necessário.
Objetivos e Medidas de Desfecho
Durante a duração do estudo, todos os pacientes continuaram a receber seu CI prescrito mais até dois medicamentos controladores adicionais para asma, sem alterações. Ao longo do estudo, os pacientes puderam usar um agonista do receptor β2-adrenérgico de curta duração (salbutamol ou levossalbutamol) como medicação de alívio para sintomas de asma, conforme necessário.
Medida de desfecho Período de tempo Desfechos primários de eficácia Taxa anualizada de eventos de exacerbação grave 52 semanas Alteração absoluta em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador Semana 12 Desfechos secundários de eficácia Alteração percentual em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatadora Semana 12 Taxa anualizada de eventos de exacerbação grave em pacientes com ≥ 300 ou ≥ 150 eosinófilos/μL Semana 12 Alteração absoluta em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes com ≥ 300 ou ≥ 150 eosinófilos/μL Semana 12 Alteração absoluta em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador Semanas 2, 4, 8, 24, 36, 52 Alteração percentual em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador Semanas 2, 4, 8, 24, 36, 52 Taxa anualizada de eventos de exacerbação grave em pacientes com ≥ 300 eosinófilos/μL 52 semanas Alteração absoluta em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes com ≥ 300 eosinófilos/μL Semana 12 Alteração percentual em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes com ≥ 300 eosinófilos/μL Semana 12 Taxa anualizada de eventos de exacerbação grave em pacientes com ≥ 150 eosinófilos/μL 52 semanas Alteração absoluta em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes com ≥ 150 eosinófilos/μL Semana 12 Alteração percentual em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes com ≥ 150 eosinófilos/μL Semana 12 Taxa anualizada de eventos de exacerbação grave em pacientes em uso de CI em altas doses 52 semanas Alteração absoluta em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes em uso de CI em altas doses Semana 12 Alteração percentual em relação à basal no VEF1 pré-broncodilatador em pacientes em uso de CI em altas doses Semana 12 Alteração em relação à basal em outras medidas de função pulmonarb Semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52 Taxa anualizada de evento de perda de controle da asma 52 semanas Taxa anualizada de eventos de exacerbação grave resultando em hospitalização ou visita à emergência 52 semanas Tempo até o primeiro evento de exacerbação grave 52 semanas Tempo até o primeiro evento de perda de controle da asma 52 semanas Alteração em relação à basal no escore ACQ-5 e ACQ-7 Semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52 Alteração em relação à basal no escore de sintomas de asma am/pm e despertares noturnos Semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52 Alteração em relação à basal no uso de medicação de resgate Semanas 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52 Alteração em relação à basal na utilização de recursos de saúde Semanas 12, 24, 36, 52 Alteração em relação à basal nos PROs (AQLQ, EQ-5D-5L, HADS, SNOT-22c, RQLQd) Semanas 12, 24, 36, 52 Outros desfechos Concentração sistêmica do medicamento e anticorpos antidrogas Semanas 12, 24, 36, 52 Avaliação de biomarcadores (FeNO, eosinófilos no sangue, periostina, TARC, IgE, ECP, eotaxina-3) Semanas 12, 24, 36, 52 Segurança e tolerabilidade (inclui EAs, sinais vitais, exame físico, exames laboratoriais clínicos, ECG) Contínuo
ACQ-5 Questionário de Controle da Asma versão de 5 perguntas, ACQ-7 Questionário de Controle da Asma versão de 7 perguntas, AE evento adverso, AQLQ (S) Questionário de Qualidade de Vida em Asma com Atividades Padronizadas, CRS rinossinusite crônica, CRSwNP rinossinusite crônica com polipose nasal, ECG eletrocardiograma, ECP proteína catiônica do eosinófilo, EQ-5D-5L Medida de Estado de Saúde do Grupo de Trabalho Europeu de Qualidade de Vida, 5 Dimensões–5 Níveis, ER sala de emergência, FEF fluxo expiratório forçado, FeNO óxido nítrico exalado, FEV1 volume expiratório forçado em 1 s, FVC capacidade vital forçada, HADS Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão, ICS corticosteroide inalatório, PEF pico de fluxo expiratório, PRO desfecho relatado pelo paciente, pts pacientes, RQLQ Questionário de Qualidade de Vida em Rinoconjuntivite, SNOT-22 Teste de Desfecho Sinonasal de 22 itens, TARC quimiocina regulada por ativação e timo

aDesfecho secundário chave
bPorcentagem prevista de FEV1, PEF matinal/vespertino, FVC, FEF25–75%, FEV1 pós-broncodilatador
cApenas em pts com CRS/CRSwNP
dApenas em pts com rinite alérgica

Um resumo das medidas de desfecho do estudo é fornecido na Tabela 2. Os dois principais endpoints de eficácia foram a taxa anualizada de eventos de exacerbação grave durante o período de tratamento de 52 semanas e a mudança absoluta desde o início no FEV1 pré-broncodilatador na semana 12. Uma exacerbação grave de asma foi definida como uma deterioração da asma que requer tratamento por ≥ 3 dias com corticosteroides sistêmicos, ou hospitalização ou visita ao pronto-socorro devido à asma, necessitando de corticosteroides sistêmicos. O endpoint secundário chave foi a mudança percentual desde o início até a semana 12 no FEV1 pré-broncodilatador. Avaliações adicionais da função pulmonar ao longo do estudo foram o percentual previsto de FEV1, pico de fluxo expiratório matinal/vespertino (medido em casa usando um medidor de fluxo de pico eletrônico), capacidade vital forçada, fluxo expiratório forçado 25–75%, FEV1 pós-broncodilatador e análise do declínio do FEV1 pós-broncodilatador para caracterizar a perda de função pulmonar. Medidas de desfecho relatadas pelo paciente de controle da asma (ACQ-5) e qualidade de vida, incluindo o questionário de qualidade de vida em asma (AQLQ), foram avaliadas ao longo do período do estudo. A segurança e tolerabilidade foram avaliadas pela avaliação da incidência de eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves, e pelo exame de sinais vitais e avaliação física, testes laboratoriais clínicos e eletrocardiografia de 12 derivações (ECG). Amostras de sangue para análise genética exploratória de DNA/RNA também foram coletadas e armazenadas para investigação futura.
Considerações Estatísticas
As análises de eficácia foram realizadas na população de intenção de tratar (ITT) (definida como todos os pacientes randomizados de acordo com o tratamento alocado), independentemente de o tratamento ter sido recebido. A taxa anualizada de eventos de exacerbação grave foi analisada utilizando um modelo de regressão binomial negativa, com o número total de eventos ocorridos durante o período de tratamento de 52 semanas como variável de resposta, e os quatro grupos de tratamento, idade, região (país agrupado), estratos de eosinófilos basais, nível de dose de CI basal e número de eventos de exacerbação grave nos 1 ano anterior ao estudo como covariáveis. A duração da observação transformada por log foi a variável de offset.
Os pacientes que descontinuaram a medicação do estudo foram incentivados a retornar à clínica para todas as visitas restantes do estudo, e todos os eventos de exacerbação grave que ocorreram até a semana 52 foram incluídos na análise primária, independentemente de o paciente estar ou não recebendo tratamento.
A alteração da linha de base em desfechos contínuos, como VEF1 e desfechos relatados pelo paciente, foi analisada utilizando um modelo de efeitos mistos com medidas repetidas (MMRM). O modelo incluiu as alterações dos valores basais como variáveis de resposta, e tratamento, idade, estratos de eosinófilos basais, nível de dose de CI basal, visita, interação tratamento-por-visita, valor basal e interação basal-por-visita como covariáveis. Além disso, sexo e altura basal foram incluídos como covariáveis apenas nos modelos para parâmetros espirométricos. Para pacientes que descontinuaram o tratamento do estudo e permaneceram no estudo, as medições fora do tratamento foram incluídas no modelo primário. Uma matriz de correlação não estruturada foi utilizada para modelar os erros intra-paciente, e os parâmetros foram estimados utilizando o método de máxima verossimilhança restrita com o algoritmo de Newton-Raphson.
Subgrupos de pacientes para análise
Subgrupo Critérios Faixa etária (anos) < 18, 18–64, ≥ 65; < 18, ≥ 18 Sexo Masculino, feminino Região Ásia: Japão, Coreia do Sul e Taiwan; América Latina: Argentina, Brasil, Colômbia, Chile e México; Europa Oriental: Hungria, Polônia, Rússia, Turquia e Ucrânia; Países ocidentais: Austrália, Canadá, França, Alemanha, Itália, África do Sul, Espanha, Reino Unido e EUA Território América do Norte: Canadá e EUA; União Europeia: França, Alemanha, Hungria, Itália, Polônia, Espanha e Reino Unido; Resto do mundo: Argentina, Austrália, Brasil, Colômbia, Chile, Japão, México, Rússia, África do Sul, Coreia do Sul, Taiwan, Turquia e Ucrânia Raça/etnia Branco/Caucasiano, Negro/descendente africano, Asiático/Oriental, Índio americano ou nativo do Alasca, Nativo havaiano ou de outras ilhas do Pacífico, Outro Nível basal de eosinófilos no sangue (células/μL) ≥ 300, < 300; ≥ 150, < 150 Níveis de dose de CI de base na randomização Médio, alto Tipo de controlador de base na randomização CI e LABA apenas, CI e LABA e antileucotrienos apenas; CI, LABA e qualquer terceiro controlador, outro VEF1 basal (L) ≤ 1,75, > 1,75 ACQ-5 ≤ 2, > 2 Número de exacerbações graves de asma antes do estudo 1, > 1 Peso basal (kg) < 60, ≥ 60, < 70, ≥ 70, < 90, ≥ 90 IMC basal (kg/m2) < 25, 25 a < 30, ≥ 30 Histórico de tabagismo Ex-fumante, nunca fumou Condição atópica Sim, não Idade de início da asma (anos) < 18, 18–40, > 40 VEF1 basal previsto (%) < 60, 60–90 Periostina basal (ng/mL) < Mediana, ≥ mediana FeNO basal (ppb) < 25, ≥ 25 a < 50, ≥ 50
ACQ-5 Questionário de Controle da Asma versão de 5 perguntas, IMC índice de massa corporal, FeNO óxido nítrico exalado, VEF1 volume expiratório forçado em 1 s, CI corticosteroides inalatórios, LABA agonista β2 de longa duração
Para os subgrupos definidos na Tabela 3, as interações tratamento-por-subgrupo foram analisadas usando um modelo binomial negativo/MMRM semelhante ao modelo primário, com subgrupo e interação tratamento-por-subgrupo adicionados como covariáveis nos modelos binomiais negativos e subgrupo, interação subgrupo-por-tratamento e interação subgrupo-por-tratamento-por-visita adicionadas como covariáveis nos modelos MMRM. Estatísticas descritivas também foram fornecidas dentro de cada subgrupo. Os subgrupos planejados para análise estão listados na Tabela 3, incluindo subgrupos definidos por contagens basais de eosinófilos no sangue, e por níveis basais de FeNO e periostina basal.
Os desfechos de tempo até o evento foram analisados usando um modelo de regressão de Cox, com tempo até o evento como variável dependente e tratamento, idade, número de exacerbações de asma no ano anterior, região (país agrupado), estratos basais de eosinófilos e nível de dose basal de CI como covariáveis. O método de Kaplan–Meier foi usado para estimar a probabilidade de um paciente experimentar um evento.
Estatísticas descritivas foram usadas para características demográficas e clínicas, variáveis farmacodinâmicas e para variáveis de segurança, incluindo EAs, sinais vitais e achados de exame físico, testes laboratoriais clínicos e ECG.
Estimativas de Tamanho Amostral
Assumindo uma taxa anualizada de exacerbação no grupo placebo de 0,6, um tamanho amostral de aproximadamente 1638 pacientes foi estimado para fornecer 99% de poder (α bicaudal de 0,05) para detectar uma redução de 55% no risco relativo (ou seja, taxa anualizada de 0,27 para o grupo dupilumabe) na taxa anualizada de exacerbações graves. Esse tamanho amostral também era esperado para fornecer 98% de poder para o segundo desfecho primário, capaz de detectar uma diferença de tratamento de 0,15 L na variação do VEF1 desde o início até a semana 12. Em uma população desse tamanho, esperava-se que aproximadamente 84 pacientes adolescentes e 690 (42%) pacientes com contagem de eosinófilos no sangue basal de ≥ 300 células/μL fossem randomizados.

Discussão
Pacientes com asma moderada a grave com sintomas persistentes apesar do uso de CI plus LABA representam uma população com necessidade não atendida significativa e para a qual novos tratamentos são necessários. Esses pacientes apresentam alto risco de exacerbações de asma e uma proporção substancial tem histórico de crises de asma com risco de vida. Pacientes com asma grave enfrentam um declínio acelerado da função pulmonar, o que frequentemente prejudica a qualidade de vida e interfere no trabalho e/ou nas atividades diárias. O QUEST examinou a eficácia do dupilumabe nessa população de pacientes em risco, e é o maior estudo controlado por placebo já realizado em asma moderada a grave não controlada com um agente biológico até o momento.

Fundamentação da Escolha dos Desfechos
A taxa anualizada de eventos de exacerbação grave é um dos desfechos mais clinicamente relevantes para avaliar medicamentos controladores da asma; ao capturar essa medida ao longo de um período de tratamento de 52 semanas, qualquer impacto causado por variações sazonais nas taxas de exacerbação foi minimizado. A variação absoluta desde o início no VEF1 pré-broncodilatador na semana 12 foi selecionada como o segundo desfecho primário; este é um parâmetro bem aceito para determinar o efeito de um medicamento na função pulmonar e é um preditor de mortalidade na asma.

Fundamentação da Dose e do Regime
No estudo de fase 2b de determinação de dose, tanto os regimes de dose de dupilumabe de 300 mg quanto de 200 mg a cada 2 semanas proporcionaram melhor eficácia em comparação com os regimes de dose equivalentes de dupilumabe administrados a cada 4 semanas na maioria dos desfechos de eficácia, independentemente da contagem de eosinófilos no início. Ambas as doses foram bem toleradas e (com exceção de um número aumentado de reações no local da injeção) apresentaram perfis de tolerabilidade comparáveis aos observados com placebo. Ambos os regimes foram avaliados no presente estudo para identificar e caracterizar melhor o regime ideal de dupilumabe nessa população de pacientes. Braços de placebo correspondentes foram incluídos para garantir a avaliação mais robusta da eficácia e segurança dos regimes de dupilumabe.
Atualmente, existem opções limitadas de tratamento para pacientes com asma moderada a grave não controlada. Os antagonistas muscarínicos de longa ação (tiotrópio) como terapia adicional, e os anticorpos monoclonais anti-IgE (omalizumabe) e anti-IL-5 (reslizumabe, mepolizumabe e benralizumabe) são todos aprovados e adicionados à terapia padrão com CI mais LABA, mas são eficazes apenas em subgrupos específicos de pacientes. O omalizumabe é indicado apenas para pacientes com asma persistente que apresentam teste cutâneo positivo ou reatividade in vitro a um aeroalérgeno perene, e os tratamentos anti-IL-5 demonstraram eficácia apenas em pacientes com asma eosinofílica, sendo assim indicados para um fenótipo eosinofílico.

O dupilumabe é o primeiro biológico a ter como alvo as citocinas do tipo 2, IL-4 e IL-13 e, como tal, tem como alvo eficazmente a inflamação do tipo 2, reduzindo não apenas os níveis de eosinófilos, mas também o FeNO e a periostina, outros dois biomarcadores associados ao tipo 2. A observação de que o dupilumabe foi eficaz em pacientes com níveis basais de eosinófilos tanto < 300 quanto ≥ 300 células/μL no estudo de fase 2b foi de particular interesse, pois antes disso, outros biológicos (como os agentes anti-IL-5 reslizumabe, mepolizumabe e benralizumabe) mostraram que a eficácia é limitada a pacientes com asma eosinofílica e foram mais eficazes em pacientes com níveis basais de eosinófilos mais elevados. Esses pacientes geralmente estão associados a asma mais grave. Um estudo de fase 2 publicado recentemente sobre o tezepelumabe, um anticorpo monoclonal específico para a linfopoietina estromal tímica derivada de células epiteliais, em asma não controlada, também mostrou eficácia independentemente da contagem basal de eosinófilos. No entanto, o QUEST avalia uma terapia biológica para asma com um desenho de estudo que facilita a entrada no estudo para todos os pacientes, independentemente da contagem basal de eosinófilos, e é o primeiro a avaliar o desfecho primário na população geral, em vez de um grupo de eosinófilos pré-especificado. Isso é importante, pois permite a adoção de uma abordagem de “mundo real” para o tratamento da asma em uma grande população de pacientes, garantindo assim que os dados sejam mais representativos da prática clínica. Além disso, permitir que os pacientes usem um terceiro medicamento controlador, se necessário, possibilita um reflexo mais preciso de como os pacientes são atualmente tratados nos ambientes clínicos.

Em termos de limitações do desenho do estudo QUEST, algumas das análises de subgrupos não tiveram poder estatístico adequado. Como tal, quaisquer conclusões que possam ser extraídas dessas análises devem ser interpretadas com cautela até que sejam replicadas com ensaios clínicos adicionais.
QUEST foi o maior ensaio clínico de fase 3 até o momento para avaliar adultos e adolescentes (> 12 anos de idade) com asma moderada a grave não controlada, apesar do tratamento com CI (corticosteroide inalatório) mais outros medicamentos controladores, e para inscrever pacientes independentemente dos níveis basais de eosinófilos ou qualquer outro requisito de biomarcador. O estudo visa confirmar descobertas anteriores e demonstrar ainda que dupilumabe elicita respostas em uma ampla gama de pacientes com asma moderada a grave não controlada, e proporcionar a esses pacientes melhorias na função pulmonar e no controle da asma, reduções nas exacerbações graves e uma melhora na qualidade de vida.
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Referências
Os custos da asma estão correlacionados com a gravidade: um estudo prospectivo de 1 ano
Análise de agrupamento e fenótipos clínicos de asma
Fenótipos de asma: a evolução das abordagens clínicas para moleculares
Fenótipos moleculares emergentes de asma
Revisitando a inflamação das vias aéreas tipo 2-alta e tipo 2-baixa na asma: conhecimento atual e implicações terapêuticas
Eosinófilos em destaque: inflamação eosinofílica das vias aéreas na asma não alérgica
Alvejando os principais impulsionadores proximais da inflamação tipo 2 na doença
Dupilumabe na asma persistente com níveis elevados de eosinófilos
Eficácia e segurança de dupilumabe em adultos com asma persistente não controlada apesar do uso de corticosteroides inalatórios em doses médias a altas mais um agonista β2 de longa duração: um ensaio pivotal randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 2b com variação de dose
Tiotrópio melhora a função pulmonar em pacientes com asma grave não controlada: um ensaio clínico randomizado controlado
Omalizumabe na asma alérgica grave inadequadamente controlada com terapia padrão: um ensaio randomizado
Reslizumabe para asma inadequadamente controlada com contagens elevadas de eosinófilos no sangue: resultados de dois ensaios multicêntricos, paralelos, duplo-cegos, randomizados, controlados por placebo, de fase 3
Tratamento com mepolizumabe em pacientes com asma eosinofílica grave
Eficácia e segurança de benralizumabe para pacientes com asma grave não controlada com corticosteroides inalatórios em altas doses e agonistas beta2 de longa duração (SIROCCO): um ensaio randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, de fase 3
Benralizumabe, um anticorpo monoclonal anti-receptor alfa da interleucina-5, como tratamento adjuvante para pacientes com asma eosinofílica grave e não controlada (CALIMA): um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3
Xolair 150 mg Solução Injetável - Resumo das Características do Medicamento (RCM) — atualizado em 21 de setembro de 2016, Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Disponível em: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24912/SPC/Xolair+150mg+Solution+for+Injection.
Xolair (omalizumabe) injetável, para uso subcutâneo. A Bula dos Estados Unidos (USPI) Revisada em Junho de 2017.
Mepolizumabe para asma eosinofílica grave (DREAM): um ensaio multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo
Asma eosinofílica grave tratada com mepolizumabe estratificada por limiares basais de eosinófilos: uma análise secundária dos estudos DREAM e MENSA
Estudo de fase 3 de reslizumabe em pacientes com asma mal controlada: efeitos em uma ampla faixa de contagens de eosinófilos
A contagem de eosinófilos no sangue é um biomarcador útil para identificar pacientes com asma eosinofílica grave
Tezepelumabe em adultos com asma não controlada
Global Initiative for Asthma (GINA). Estratégia Global para o Manejo e Prevenção da Asma 2017. Disponível em: http://ginasthma.org/wp-content/uploads/2016/01/wms-GINA-2017-main-report-tracked-changes-for-archive.pdf. Acessado em dezembro de 2017.