pmid: "34460948"
title: "Ensaio clínico randomizado de fase 2a de dupilumabe (anti-IL-4Rα) para pacientes com alopecia areata."
authors: "Guttman-Yassky E, Renert-Yuval Y, Bares J, Chima M, Hawkes JE, Gilleaudeau P, Sullivan-Whalen M, Singer GK, Garcet S, Pavel AB, Lebwohl MG, Krueger JG"
journal: "Allergy"
pubdate: "2022 Mar"
doi: "10.1111/all.15071"
source: "PMC Full Text"

Ensaio clínico randomizado de fase 2a de dupilumabe (anti-IL-4Rα) para pacientes com alopecia areata.

Autores

Guttman-Yassky E, Renert-Yuval Y, Bares J, Chima M, Hawkes JE, Gilleaudeau P, Sullivan-Whalen M, Singer GK, Garcet S, Pavel AB, Lebwohl MG, Krueger JG

Periodico

Allergy (2022 Mar)

Conteudo

Ensaio Clínico Randomizado de Fase 2a de Dupilumabe (anti-IL-4Rα) para Pacientes com Alopecia Areata

Contexto
Os tratamentos para pacientes com alopecia areata (AA) que apresentam perda extensa de cabelo no couro cabeludo são limitados, e evidências recentes apoiam o papel da resposta imune de células T tipo 2 (Th2) na AA. O dupilumabe, um anticorpo monoclonal que inibe a sinalização Th2, aprovado para doenças tipo 2, incluindo dermatite atópica, foi avaliado em pacientes com AA.

Métodos
Pacientes com AA, com e sem dermatite atópica concomitante, foram randomizados na proporção 2:1 para receber dupilumabe subcutâneo semanal (300 mg) ou placebo por 24 semanas, seguidas por outra fase aberta de 24 semanas com dupilumabe. O desfecho primário foi a alteração desde o início no escore da Ferramenta de Gravidade da Alopecia (SALT) na semana 24; os desfechos secundários incluíram uma série de medidas de crescimento capilar.

Resultados
Quarenta e 20 pacientes foram designados para os braços de dupilumabe e placebo, respectivamente. Na semana 24, foi documentada piora da doença no braço placebo, com uma alteração de mínimos quadrados no escore SALT de −6,5 (intervalo de confiança [IC] de 95%, −10,4 a −2,6), em comparação com uma alteração de 2,2 (IC de 95%, −0,6 a 4,94) no braço dupilumabe (P<0,05). Após 48 semanas de tratamento com dupilumabe, 32,5%, 22,5% e 15% dos pacientes alcançaram melhora SALT30/SALT50/SALT75, respectivamente, enquanto em pacientes com IgE basal ≥200 UI/ml, as taxas de resposta aumentaram para 53,8%, 46,2% e 38,5%, respectivamente. Além disso, a IgE basal prediz a resposta ao tratamento com 83% de precisão. Nenhum novo sinal de segurança foi detectado.

Conclusões
Este ensaio baseado em hipóteses é o primeiro a indicar o possível papel patogênico do eixo Th2 e do direcionamento de Th2 em pacientes com AA. A seleção de pacientes com base nos níveis séricos basais de IgE pode melhorar os resultados do tratamento.

Resumo Gráfico
• Evidências recentes apoiam o papel da resposta imune Th2 na AA. Para testar essas observações, pacientes com AA, com e sem dermatite atópica concomitante, foram randomizados para receber dupilumabe ou placebo.
• Pacientes com atopia pessoal e/ou familiar e IgE basal elevada (≥200 UI/ml) apresentaram maior eficácia do dupilumabe.
• Este ensaio baseado em hipóteses apoia o papel patogênico da ativação Th2 na AA.

Abreviações: AA, alopecia areata; UI/ml, unidades internacionais por mililitro

INTRODUÇÃO
A alopecia areata (AA) é a causa mais comum de perda de cabelo auto-inflamatória, com um risco global estimado ao longo da vida de cerca de 2% da população. A gravidade da doença varia desde perda de cabelo irregular e limitada até perda completa de cabelo no couro cabeludo (alopecia total [AT]), ou perda completa de cabelo no couro cabeludo e corpo (alopecia universal [AU]). Pacientes com AA extensa frequentemente experimentam um curso crônico de sua doença; onde há ≥50% de perda de cabelo, apenas 8% dos pacientes recuperam pelo menos 25% do cabelo com tratamento placebo. Além dos efeitos devastadores na qualidade de vida e autoestima dos pacientes, também há evidências emergentes sobre inflamação sistêmica na AA, defendendo ainda mais a busca por opções de tratamento eficazes para esses pacientes.
Práticas comuns para AA extensa, onde tratamentos tópicos e intralesionais geralmente têm aplicabilidade limitada, incluem imunossupressores sistêmicos como corticosteroides, ciclosporina, azatioprina e metotrexato, todos associados a eventos adversos significativos, especialmente no uso prolongado. Embora estudos recentes com inibidores da janus quinase (JAK) mostrem resultados promissores na AA, os pacientes perdem o novo crescimento capilar dentro de 3 meses após a descontinuação do medicamento, exigindo uso prolongado que pode apresentar preocupações de segurança. Assim, há uma alta necessidade não atendida de novos tratamentos específicos para o controle de longo prazo da doença em pacientes com AA moderada a grave.
O desenvolvimento de novos terapêuticos eficazes é dificultado pela compreensão incompleta dos mecanismos da AA, e os moduladores imunes que impulsionam a AA ainda são elusivos. Novos dados apoiam que, além de Th1/interferon (IFN)γ, o background atópico e a inclinação Th2 podem desempenhar um papel patogênico chave na AA. Atualmente, não há ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo que avaliem agentes direcionados estreitamente a Th2 na AA.
O objetivo deste estudo randomizado, controlado por placebo, de fase 2a foi avaliar a eficácia e segurança do dupilumabe na AA. O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que inibe a sinalização Th2 ao bloquear o IL-4Rα, compartilhado por IL-4 e IL-13, aprovado pela FDA para o tratamento de doenças imunes mediadas por tipo 2, incluindo dermatite atópica (DA).
MÉTODOS
Desenho do Estudo e Pacientes
Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase 2a foi aprovado pelo comitê de revisão institucional de ambos os locais do estudo e registrado no ClinicalTrials.gov (NCT03359356). Os pacientes foram randomizados 2:1 para o grupo dupilumabe ou placebo, administrados por seringas idênticas. Adultos (idade ≥18 anos) com diagnóstico de AA (≥6 meses e com ≥30% de perda capilar no couro cabeludo) foram incluídos.
Outros critérios de inclusão incluíram: sujeitos capazes de entender e assinar voluntariamente um documento de consentimento informado, e aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo; aproximadamente um terço dos sujeitos terá pele com DA ativa ou um histórico concomitante de DA; teste de gravidez negativo; uso de método contraceptivo aprovado; se a paciente for uma mulher sem potencial para engravidar, documentação adequada deve ser fornecida; teste de tuberculose negativo antes da consulta inicial (sujeitos com resultado positivo ou indeterminável devem ter uma avaliação negativa documentada para tuberculose e/ou ter concluído terapia padrão para tuberculose); critérios laboratoriais específicos, conforme detalhado no protocolo completo, devem ser atendidos (incluindo parâmetros do hemograma completo, creatinina sérica e testes de função hepática); sujeitos considerados em boa saúde geral.
Critérios de exclusão incluíram: indivíduos grávidas ou amamentando; causa da perda de cabelo indeterminável e/ou outras causas concomitantes de alopecia; histórico de AA sem evidência de crescimento capilar por ≥10 anos; infecção bacteriana, viral ou parasitária por helmintos ativa, ou histórico de infecções graves, recorrentes e contínuas que exijam antibióticos sistêmicos; indivíduo com imunodeficiência subjacente conhecida ou suspeita ou estado de imunocomprometimento; histórico concomitante ou recente de doença renal, hepática, hematológica, intestinal, metabólica, endócrina, pulmonar, cardiovascular ou neurológica grave, progressiva ou não controlada; hepatite B ativa, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sorologia positiva para HIV no momento da triagem; distúrbio linfoproliferativo ou malignidade suspeita ou ativa, ou histórico de malignidade nos 5 anos anteriores à avaliação inicial; indivíduos que receberam vacina de vírus vivo atenuado ≤30 dias antes da randomização do estudo; quaisquer anormalidades laboratoriais incertas ou clinicamente significativas que possam afetar a interpretação dos dados ou desfechos do estudo; qualquer outra condição médica ou psicológica que, na opinião do investigador, possa apresentar riscos adicionais irracionais como resultado da participação no estudo e/ou interferir nas visitas clínicas e avaliações necessárias do estudo; histórico de reações adversas sistêmicas ou alérgicas a qualquer componente do medicamento do estudo; asma grave não tratada ou histórico de exacerbações de asma com risco de vida enquanto em uso de medicação antiasmática adequada; uso de medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, mas não se limitando a, ciclosporina, corticosteroides sistêmicos ou intralesionais, micofenolato de mofetila, azatioprina, metotrexato, tacrolimo ou ultravioleta (UV) nas 4 semanas anteriores à randomização; uso de um inibidor oral de JAK nas 12 semanas anteriores à visita inicial; uso de corticosteroides tópicos e/ou tacrolimo e/ou pimecrolimo na 1 semana anterior à visita inicial; tratamento prévio com dupilumabe; uso atual ou plano de usar terapia antirretroviral em qualquer momento durante o estudo.
Para mais detalhes sobre os critérios de inclusão/exclusão, consulte o protocolo completo do ensaio no Apêndice.
Randomização e mascaramento
A randomização para ambos os locais foi realizada por um pesquisador designado na Icahn School of Medicine usando um sistema de randomização baseado na internet. O método utiliza tamanhos de bloco aleatórios e blocos permutados aleatoriamente. Outros funcionários de pesquisa e clínicos, estatísticos do estudo e os participantes foram mascarados quanto à alocação do tratamento durante o estudo.
Procedimentos
Um período inicial de avaliação de 24 semanas (desfecho primário), no qual os pacientes foram randomizados para receber dupilumabe subcutâneo semanal ou placebo correspondente (300 mg), foi seguido por outra fase aberta de 24 semanas, na qual todos os participantes foram tratados com dupilumabe semanal até a semana 48 (desfecho secundário). Os pacientes autoadministraram dupilumabe/placebo em suas residências após receberem instruções e orientações da equipe de pesquisa na visita inicial. Da visita inicial até a semana 48, os participantes foram avaliados a cada quatro semanas. Após a semana 48, o acompanhamento continuou nas semanas 60 e 72.
Desfechos
O desfecho primário de eficácia foi a alteração desde o início no escore da Ferramenta de Gravidade da Alopecia (SALT) na semana 24. O escore SALT quantifica a perda de cabelo no couro cabeludo e varia de 0 (sem perda capilar) a 100 (perda capilar completa). A comparação com placebo foi escolhida, pois não há tratamentos sistêmicos aprovados pela FDA para AA.
Os desfechos secundários principais incluíram a alteração no SALT da semana 48 para a semana 24 e para o início, e a proporção de pacientes que alcançaram melhora de 30%/50%/75% no escore SALT (SALT30/50/75) nas semanas 24 e 48. Outros desfechos incluíram alteração na Escala de Impacto dos Sintomas da Alopecia Areata (AASIS) e nos questionários do Índice de Qualidade de Vida na Alopecia Areata (AA-QLI), proporção de pacientes com melhora na Avaliação Global do Médico para Alopecia Areata (AA-PGA) (Tabela S1), alteração nos escores de cílios e sobrancelhas e no Índice de Gravidade e Área de Eczema (EASI), e avaliações de segurança. O protocolo completo e o plano de análise estatística (SAP) podem ser encontrados no Apêndice. Os parâmetros de segurança incluíram eventos adversos (EAs) emergentes do tratamento e anormalidades laboratoriais clínicas. Exames laboratoriais de segurança e marcadores sanguíneos potencialmente relacionados com AA/atopia (por exemplo, porcentagem de eosinófilos, IgE sérica total) foram avaliados no início e nas semanas 12, 24, 36 e 48.
Métodos Estatísticos
O tamanho da amostra foi baseado no desfecho primário de eficácia, ou seja, alteração no escore SALT na semana 24 no medicamento em comparação com o placebo. Para pacientes com gravidade de doença semelhante, foi observada uma alteração no SALT de menos de 5 unidades no placebo. Supondo que na semana 24 o dupilumabe induzirá uma alteração no SALT de pelo menos 25 com um desvio padrão de 10, um tamanho amostral total de 54 pacientes randomizados 2:1 dupilumabe para placebo fornecerá 97% de poder para detectar diferenças em comparação com o placebo, com base em um teste t de Student bilateral com erro tipo I α=0,05. Assumindo uma taxa de abandono de 10%, o tamanho amostral planejado foi de um total de 60 pacientes.
Todas as análises foram realizadas com a linguagem R (R-project.org, versão 3.6.3). O desfecho primário foi analisado por um modelo linear de efeitos mistos com medidas repetidas, com interação entre tratamento e ponto temporal como efeito fixo e um efeito aleatório para cada sujeito. Para desfechos secundários contínuos, utilizamos uma abordagem semelhante com modelos lineares de efeitos mistos, estratificados por variáveis como níveis de IgE e atopia. Os desfechos categóricos foram avaliados como proporções de duas amostras pelo teste exato de Fisher. Os participantes incluídos na análise dos parâmetros clínicos por ferramentas de pontuação (ex.: alteração no SALT/EASI/AASIS/AA-QLI) e segurança foram incluídos por protocolo. A proporção de pacientes que alcançaram melhora de SALT30/50/75/90 foi analisada incluindo populações de intenção de tratar, e pacientes com valores ausentes foram considerados não respondedores. Os intervalos de confiança não foram ajustados para multiplicidade e não podem ser usados para inferir efeitos definitivos do tratamento para desfechos secundários de eficácia. A análise de correlação foi realizada usando o coeficiente de correlação de Pearson, e os valores de P foram ajustados pela taxa de falsa descoberta. Para avaliar a utilidade da IgE como um possível preditor de resposta ao dupilumabe na AA (para uma resposta SALT50 na semana 24), utilizamos a área sob a curva da característica de operação do receptor (AUC).
Os achados do estudo são descritos de acordo com as diretrizes CONSORT (Figura S1).
RESULTADOS
Entre 13 de dezembro de 2017 e 24 de julho de 2019, dos 65 pacientes triados, 60 foram randomizados em uma proporção de 2:1 para receber dupilumabe (n=40) ou placebo (n=20). Na semana 24, 34 (85%) e 17 (85%) pacientes em dupilumabe e placebo, respectivamente, completaram o tratamento. Na fase aberta deste estudo, da semana 24 à semana 48, 32 (94%) e 12 (70,6%) pacientes em dupilumabe e placebo, respectivamente, completaram o tratamento. A média de idade foi de 44 anos, 71,7% eram mulheres, 76,7% eram brancos, a duração média desde o último crescimento capilar foi de 3,7 anos, e 36,7% dos pacientes apresentavam AT/AU (Tabela 1). Vinte e três pacientes (38,3%) tinham histórico de DA, dos quais sete (11,7%) apresentavam DA ativa no início do estudo, 27 (45%) participantes tinham histórico familiar de doença atópica (ex.: DA, asma) e 18 (30%) apresentavam níveis séricos totais elevados de IgE ≥200 UI/ml. Não houve diferenças significativas nas características basais dos pacientes entre os grupos de medicamento e placebo (Tabela 1).
Na semana 24, foi documentada piora da AA no grupo placebo, com uma alteração da média dos mínimos quadrados no escore SALT de −6,3 (IC 95%, −14,6 a 1,8), enquanto no braço do medicamento observamos uma alteração da média dos mínimos quadrados de 2,3 (IC 95%, −3,5 a 8,2) em comparação com o valor basal (P<0,05). A alteração da média dos mínimos quadrados do escore SALT desde o valor basal até a semana 48 no braço do medicamento foi de 13,7 (IC 95%, 7,8 a 19,7) em comparação com o valor basal (P<0,001). A alteração da média dos mínimos quadrados do escore SALT da semana 24 para a semana 48 no braço placebo foi de 15,9 (IC 95% 6,7 a 25,1) em comparação com o braço placebo na semana 24, quando a fase aberta foi iniciada (P<0,001). A alteração da média dos mínimos quadrados do escore SALT da semana 24 para a semana 48 no braço do medicamento versus a alteração da média dos mínimos quadrados do escore SALT no braço placebo desde o valor basal até a semana 24 foi de 17,4 (IC 95%, 2,84 a 31,93) (P=0,019). A alteração da média dos mínimos quadrados do escore SALT da semana 24 para a semana 48 no braço placebo versus a alteração da média dos mínimos quadrados do escore SALT no braço placebo desde o valor basal até a semana 24 foi de 22,3 (IC 95%, 12,1 a 32,5) (P<0,001) (Tabela 2A e Figura 1A). Quando os pacientes foram estratificados com base em histórico pessoal e/ou familiar de atopia, os escores SALT basais não foram diferentes entre participantes atópicos e não atópicos. No entanto, foi detectada uma melhora significativa da média dos mínimos quadrados do escore SALT muito mais cedo em pacientes atópicos em comparação com pacientes não atópicos, que alcançou significância na semana 48 (Figura S2). Imagens clínicas dos participantes são mostradas na Figura 2.

Ao agrupar todos os pacientes tratados com 24 semanas de dupilumabe (ou seja, aqueles que completaram a semana 24 no braço do medicamento com aqueles que completaram as semanas 24 a 48 no braço placebo, após a mudança para dupilumabe), SALT30 foi alcançado por 18,3% dos pacientes, em comparação com 10% no grupo placebo. As proporções de pacientes que alcançaram SALT50 e SALT75 foram de 11,7% e 5%, respectivamente, versus 0% (para ambos SALT50 e SALT75) no grupo placebo (Figura 1B–D) (P<0,05 para SALT50). Na semana 48, 32,5% dos pacientes alcançaram SALT30, 22,5% alcançaram SALT50 e 15% alcançaram SALT75 no braço do medicamento (Tabela 2A).
Características basais dos pacientes que atingiram SALT30 foram comparadas com pacientes que não atingiram SALT30 após 24 semanas de tratamento com dupilumabe em ambos os braços do estudo (primeiras 24 semanas para o braço medicamento-primeiro e semanas 24–48 no braço placebo-primeiro). Os escores SALT basais, níveis de IgE e a proporção de pacientes com DA/ história de DA concomitante ou com história familiar de atopia foram significativamente diferentes entre respondedores e não respondedores ao SALT30 (Tabelas S2 e S3) (P<0,05). Pacientes que atingiram SALT30 apresentaram níveis basais de IgE significativamente mais elevados (946,2; IC 95%, 0 a 2.460,2) versus não respondedores (338,8; IC 95%, 0 a 612,2). Além disso, a mudança nos níveis de SALT e IgE mostrou uma correlação robusta e significativa tanto após 48 semanas no braço do medicamento (r=0,46; IC 95%, 0,13 a 0,7; P=0,0083), quanto após 24 semanas de tratamento com dupilumabe em ambos os braços do estudo (r=0,38; IC 95%, 0,099 a 0,6; P=0,0096). Ademais, a IgE sérica basal prediz a resposta ao dupilumabe com uma AUC de 0,83 (Figura 3). Para esclarecer melhor a possível utilidade da IgE em predizer a resposta ao dupilumabe e potencialmente melhorar a seleção de pacientes, avaliamos a resposta em todo o braço do dupilumabe em comparação com pacientes com IgE basal alta e baixa (IgE≥/<200 UI/mL) neste braço (Figura 3 e Tabela 2B). Pacientes com IgE alta tiveram as maiores taxas de resposta SALT30/50/75/90 em comparação com os outros grupos (Figura 3). De fato, pacientes com IgE alta tiveram uma razão de chances de 8,1 para atingir resposta SALT30 em comparação com pacientes com IgE baixa na semana 24. História de DA/DA concomitante ou história familiar de atopia foi encontrada em 90,9% dos pacientes que atingiram SALT30, mas apenas em 30,6% dos não respondedores (P<0,05). Consistente com dados publicados anteriormente, maior resposta ao tratamento com dupilumabe foi observada em pacientes com períodos mais curtos desde o último crescimento capilar, conforme mostrado na Figura S3. Outras características basais, incluindo idade, sexo, raça, duração média desde o último crescimento capilar ou outros marcadores sanguíneos (isto é, PCR, LDH, porcentagem de eosinófilos) não foram significativamente diferentes entre respondedores e não respondedores ao SALT30.

Dos pacientes com perda de pelos nas sobrancelhas ou cílios na linha de base (um grau ≤2, em uma escala de 0–4), 18,2% e 27,3% alcançaram ≥1 grau de melhora na avaliação dos cílios e 7,1% e 20% alcançaram ≥1 grau de melhora na avaliação das sobrancelhas na semana 24 em comparação com a linha de base nos braços placebo e medicamento, respectivamente. Essas proporções aumentaram para 27,3% e 31,8% na avaliação dos cílios e 28,6% e 24% na avaliação das sobrancelhas na semana 48 em comparação com a linha de base nos braços placebo e medicamento, respectivamente (Tabela S4).
Embora as alterações nos escores de qualidade de vida (tanto AA-QLI quanto AASIS) no braço do medicamento versus placebo não tenham alcançado significância, os escores AASIS foram significativamente menores nos participantes respondedores versus não respondedores nos desfechos do estudo (ou seja, tanto na semana 24 quanto na semana 48), refletindo menor impacto da AA na qualidade de vida dos participantes. Por exemplo, os escores AASIS médios relatados pelos respondedores na semana 24 foram 15,47 (IC 95%, 1,06 a 30,08) para aqueles que alcançaram SALT30 e 4,75 (IC 95%, 1,94 a 7,56) para aqueles que alcançaram SALT50, versus 54,59 (IC 95% 41,68 a 67,50) nos não respondedores, ou seja, participantes com melhora inferior a 30% no SALT (SALT0–30) (p<0,05) (Tabela S5).

Dos sete pacientes com DA ativa, a gravidade da DA (pelo EASI) melhorou nos pacientes tratados com dupilumabe após 24 e 48 semanas de tratamento, sem melhora após tratamento com placebo (Tabela S5) (P<0,05).

EAs foram relatados em 20% e 25% dos pacientes nos braços placebo e medicamento, respectivamente, durante as primeiras 24 semanas deste ensaio, e em 25% e 26,5%, respectivamente, durante as semanas 24 a 48 (Tabela S6). Os EAs mais comuns foram infecção leve do trato respiratório superior e conjuntivite leve a moderada. Notavelmente, todos os casos de conjuntivite foram relatados em participantes sem histórico pessoal de DA. Menos comumente, foram relatadas reações no local da injeção, sintomas gastrointestinais e infecções do trato urinário, todas classificadas como leves. Um paciente recebendo dupilumabe apresentou um EA grave (obstrução intestinal) considerado não relacionado ao medicamento do estudo pelos investigadores do estudo. O EA que levou à descontinuação do medicamento do estudo ocorreu em um paciente no braço do medicamento, durante as primeiras 24 semanas do estudo (erupção medicamentosa reversível). Em ambos os braços do estudo, não houve alterações clinicamente relevantes nos exames de sangue de hematologia e química ou nos sinais vitais.

Após completar a semana 48, os pacientes foram acompanhados até a semana 72. Aqueles interessados em continuar o tratamento com dupilumabe receberam dupilumabe semanalmente durante esse intervalo. Os pacientes tratados com dupilumabe até a semana 72 mostraram melhora contínua nos escores SALT, com uma variação média dos mínimos quadrados no escore SALT de 29,6 (IC 95%, 21,8 a 37,5) no braço que recebeu o medicamento primeiro em comparação com a basal, e de 60,7 (IC 95%, 45,5 a 76) no braço que recebeu placebo primeiro em comparação com a semana 24. Os pacientes que descontinuaram o dupilumabe apresentaram piora após a semana 48, com uma variação média dos mínimos quadrados no escore SALT de 13 (IC 95%, 0,3 a 25,7) no braço que recebeu o medicamento primeiro em comparação com a basal, e de 3,8 (IC 95% −11,1 a 18,8) no braço que recebeu placebo primeiro em comparação com a semana 24 (Figura 1).
Este é o primeiro estudo demonstrando a segurança e eficácia de um antagonista imune específico de Th2 em pacientes com AA moderada a grave. Evidências recentes sugerem que o eixo imune Th2 pode ter um papel patogênico na AA. Isso se baseia em estudos epidemiológicos que mostram uma forte associação entre AA e atopia, associações genéticas entre genes relacionados à atopia e AA (por exemplo, a citocina Th2 IL-13), regulação positiva significativa de produtos imunes relacionados a Th2 no couro cabeludo e sangue de pacientes com AA, níveis elevados de IgE sérica em pacientes com AA (incluindo em indivíduos não atópicos) e relatos/séries de casos de crescimento capilar com tratamento com dupilumabe em pacientes com AA.

Para explorar um possível papel patogênico da via Th2 na AA, conduzimos um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, utilizando o anticorpo monoclonal dupilumabe, aprovado pela FDA para doenças do tipo 2 (DA, asma e pólipos nasais). Pacientes com AA com e sem DA/histórico de DA foram inscritos, para avaliar se o direcionamento de Th2 é benéfico para AA, tanto com quanto sem DA concomitante. Devido à maior inflamação sistêmica observada em pacientes com AA moderada a grave em comparação com pacientes com DA, utilizamos uma dosagem semanal de dupilumabe. A necessidade de um regime de alta dosagem também é apoiada por usos semelhantes de diferentes imunossupressores sistêmicos na AA extensa.

Atualmente, não existem tratamentos sistêmicos aprovados para AA moderada a grave, apresentando uma alta necessidade não atendida de desenvolvimento de novos tratamentos. Embora os inibidores de JAK mostrem promessa em ensaios clínicos para AA moderada a grave, o crescimento capilar não é mantido após a descontinuação, necessitando de tratamento de longo prazo para o qual os dados de segurança ainda são limitados. Além disso, como os inibidores de JAK suprimem múltiplas citocinas, incluindo Th1/IFN-γ, mas também as citocinas γc comuns, eles não podem informar sobre a contribuição de vias imunes específicas para a AA.

Após 24 semanas, os pacientes tratados com dupilumabe responderam significativamente melhor ao tratamento em comparação com o placebo, em grande parte devido à piora no grupo placebo, enquanto o braço tratado com dupilumabe alcançou estabilização da doença. No entanto, durante a fase aberta deste ensaio, entre as semanas 24 e 48, uma melhora contínua foi observada na pontuação média do SALT no braço do medicamento, com uma mudança positiva abrupta começando na semana 24 no braço placebo. Isso sugere que estudos controlados com períodos de tratamento mais longos até o desfecho primário são necessários para melhorar a avaliação do direcionamento de Th2 versus placebo na AA.
Descobrimos que, na semana 48, 32,5% dos pacientes atingiram SALT30, 22,5% atingiram SALT50 e 15% atingiram SALT75 no braço do medicamento. Análises adicionais revelaram que os respondedores tinham maior probabilidade de apresentar atopia pessoal ou familiar (além de DA) e/ou níveis séricos elevados de IgE total (≥200 UI/mL) em comparação com os não respondedores. Além disso, os níveis basais de IgE foram capazes de prever a resposta ao dupilumabe com 83% de precisão, e entre os pacientes com IgE ≥200 UI/mL, 53,8% atingiram SALT30, 46,2% atingiram SALT50 e 38,5% atingiram SALT75 no braço do medicamento na semana 48. Adicionalmente, pacientes com IgE ≥200 UI/mL apresentaram uma razão de chances de 8,1 para responder ao tratamento com dupilumabe em comparação com pacientes com IgE basal <200 UI/mL, sugerindo que a IgE pode potencialmente ser uma ferramenta para a seleção de pacientes para o tratamento com dupilumabe, um conceito inovador no manejo da AA. Uma possível explicação para essas observações pode ser que níveis aumentados de IgE sérica são indicativos de inflamação associada a Th2 no folículo piloso, que pode responder melhor a abordagens direcionadas a Th2.
Este estudo possui algumas limitações. Nossa coorte foi relativamente pequena e, como este foi um estudo de prova de conceito, iniciado pelo investigador, que inscreveu 60 pacientes em dois braços de tratamento, testamos apenas a administração semanal de dupilumabe. Embora as taxas de resposta em nosso estudo possam ser menores do que as observadas com alguns inibidores de JAK, e o dupilumabe possa exigir administração semanal e regimes de tratamento mais longos para uma resposta significativa na AA, o uso do dupilumabe acumulou um grande volume de dados de segurança longitudinais de vários anos em diversas indicações e não requer monitoramento sanguíneo, tornando-o potencialmente um candidato adequado para uso a longo prazo, como é necessário em pacientes com AA. Futuros ensaios clínicos maiores são necessários para determinar o papel do direcionamento de Th2 no paradigma terapêutico de pacientes com AA. Além disso, o mecanismo subjacente que liga o aumento da IgE sérica e a resposta terapêutica ao dupilumabe na AA precisa ser melhor explorado em estudos futuros.
Em conclusão, nosso ensaio baseado em hipóteses é o primeiro a indicar um possível papel patogênico do eixo Th2 e um potencial para o direcionamento de Th2 em pacientes com AA. Ele sugere ainda que essa abordagem terapêutica pode se beneficiar da seleção de pacientes com base nos níveis basais de IgE sérica.
Material Suplementar
Declaração de interesses
EGY atuou como consultor para AbbVie, Amgen, Allergan, Asana Bioscience, Celgene, Concert, Dermira, DS Bio- pharma, Escalier, Galderma, Glenmark, Kyowa Kirin, LEO Pharmaceuticals, Lilly, Mit- subishi Tanabe, Novartis, Pfizer, Regeneron, Sanofi e Union Therapeutics; membro de conselhos consultivos da Allergan, Asana Bioscience, Celgene, DBV, Dermavant, Dermira, Escalier, Galderma, Glenmark, Kyowa Kirin, LEO Pharma, Lilly, Novartis, Pfizer, Regeneron e Sanofi; e receptor de bolsas de pesquisa da AbbVie, AnaptysBio, Anti- bioTx, Asana Bioscience, Boehringer-Ingelheim, Celgene, DBV, Dermavant, DS Biopharma, Galderma, Glenmark, Innovaderm, Janssen Biotech, Kiniska Pharma, LEO Pharmaceuticals, Lilly, Medimmune, Sienna Biopharmaceuticals, Novan, Novar- tis, Ralexar, Regeneron, Pfizer, UCB e Union Therapeutics.
MGL recebeu apoio de bolsa da Ortho Dermatologics, UCB, AbbVie, Amgen, Eli Lilly, Incyte e Janssen Research and Development, apoio de bolsa e honorários de consultoria da Pfizer, Dermavant Sciences, LEO Pharma, Boehringer Ingelheim e Arcutis Biotherapeutics, e honorários de consultoria da Allergan, Almirall, Avotres Therapeutics, BirchBioMed, Bristol-Myers Squibb, Cara Therapeutics, Castle Biosciences, Corrona, EMD Serono, Evelo Biosciences, Inozyme Pharma, Meiji Seika Pharma, Menlo Therapeutics, Mitsubishi Pharma, NeuroDerm, Promius Pharma–Dr. Reddy’s Laboratories, Theravance Biopharma, Verrica Pharmaceuticals, Aditum Bio, BMD Skincare e Kyowa Kirin.
JGK recebeu bolsas pagas à Universidade Rockefeller da Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Dermira, Innovaderm, Janssen, Kadmon, Kineta, Kyowa, LEO Pharma, Lilly, Novartis, Paraxel, Pfizer, Provectus, Regeneron e Vitae, e honorários pessoais da AbbVie, Baxter, Biogen Idec, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Delenex, Dermira, Janssen, Kadmon, Kineta, Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Sanofi, Serono e XenoPort.
Todos os outros autores declaram não ter interesses conflitantes.
(Número do ClinicalTrials.gov, NCT03359356)
REFERÊNCIAS
Risco de incidência ao longo da vida de alopecia areata estimado em 2,1% pelo Rochester Epidemiology Project, 1990–2009
Alopecia areata: um estudo de acompanhamento de longo prazo de 191 pacientes
Efalizumabe subcutâneo não é eficaz no tratamento da alopecia areata
Associação entre Alopecia Areata, Ansiedade e Depressão: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Estudo transversal de biomarcadores sanguíneos de pacientes com alopecia areata moderada a grave revela desregulação sistêmica de biomarcadores imunológicos e cardiovasculares
Um modelo integrado de biomarcadores de alopecia areata destaca a regulação positiva tanto de TH1 quanto de TH2
A alopecia areata é caracterizada por desregulação nas citocinas sistêmicas tipo 17 e tipo 2, o que pode contribuir para a morbidade psicológica associada à doença
Tratamento da alopecia areata: Uma declaração de consenso de especialistas australianos
Um Estudo Piloto Aberto para Avaliar a Eficácia do Tofacitinibe na Alopecia Areata em Placas Moderada a Grave, Totalis e Universalis
Inibidores de JAK para alopecia areata: uma revisão sistemática e meta-análise
Inibidores de JAK e alopecia areata
A alopecia areata é impulsionada por linfócitos T citotóxicos e é revertida pela inibição de JAK
Camundongos deficientes em interferon-gama são resistentes ao desenvolvimento de alopecia areata
Alopecia areata induzida em camundongos C3H/HeJ por interferon-gama: evidência de perda de privilégio imunológico
A alopecia areata é caracterizada pela expansão de Th2/Tc2/Th22 circulantes, nas populações de células T com tropismo cutâneo e sistêmicas
O perfil da alopecia areata mostra ativação de citocinas TH1, TH2 e IL-23 sem desvio paralelo de TH17/TH22
A Alopecia Areata Está Associada à Diátese Atópica: Resultados de um Estudo Populacional com 51.561 Pacientes
Dois Ensaios de Fase 3 de Dupilumabe versus Placebo na Dermatite Atópica
Eficácia e segurança do dupilumabe em adultos com asma persistente não controlada apesar do uso de corticosteroides inalatórios em dose média a alta mais um agonista beta2 de longa duração: um ensaio pivotal de fase 2b de determinação de dose, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Eficácia e segurança do dupilumabe em pacientes com rinossinusite crônica grave com pólipos nasais (LIBERTY NP SINUS-24 e LIBERTY NP SINUS-52): resultados de dois ensaios multicêntricos de fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos
Qualidade de vida na alopecia areata: um questionário específico para a doença
A Utilidade e Validade da Escala de Impacto dos Sintomas da Alopecia Areata na Medição de Sintomas Relacionados à Doença e seu Efeito no Funcionamento
Declaração CONSORT 2010: diretrizes atualizadas para relatar ensaios randomizados de grupos paralelos
Tofacitinibe para o tratamento de alopecia areata grave e variantes: Um estudo de 90 pacientes
Histórico de atopia ou autoimunidade aumenta o risco de alopecia areata
Estudo de acompanhamento da primeira varredura de associação genômica ampla na alopecia areata: IL13 e KIAA0350 como loci de suscetibilidade apoiados com significância genômica ampla
Mutações de perda de função no gene da filagrina e alopecia areata: forte fator de risco para um curso grave da doença em pacientes com comorbidade de doença atópica
Interpretação Funcional das Evidências de Estudo de Associação Genômica Ampla na Alopecia Areata
Níveis séricos de imunoglobulina E total em pacientes com alopecia areata: relação com o tipo clínico da doença
Alopecia areata difusa está associada a infiltração inflamatória intensa e células T CD8+ nas regiões de perda de cabelo e aumento do nível sérico de IgE
Interleucina-4 Sérica e Imunoglobulina E Total em Pacientes com Alopecia Areata Não Atópica e Tipagem HLA-DRB1
A eficácia do dupilumabe em pacientes com alopecia areata que têm dermatite atópica: uma série de casos de sete pacientes
Recrescimento Capilar em um Paciente com Alopecia Totalis de Longa Data e Dermatite Atópica Tratado com Dupilumabe
Propriedades Imunológicas da Alopecia Areata Associada à Dermatite Atópica
O estudo ACE (Consenso de Especialistas em Alopecia Areata): Resultados de uma opinião internacional de especialistas sobre tratamentos para alopecia areata

Dupilumabe proporciona segurança favorável e eficácia sustentada por até 3 anos em um estudo de rótulo aberto em adultos com dermatite atópica moderada a grave

Mudança Média dos Mínimos Quadrados no Escore de Gravidade da Ferramenta de Alopecia (SALT) (Basal – Pós-Tratamento) (A) e Taxas de Respondedores ao Longo do Estudo (Até a Semana 72) (B-D).

Vermelho, azul e roxo representam o braço do medicamento, braços de placebo e dupilumabe após placebo (rótulo aberto), respectivamente. // denotam diferença significativa (P<0,05/0,01/0,001 respectivamente) no braço de dupilumabe em comparação ao tratamento com placebo (preto), dupilumabe de rótulo aberto versus tratamento com placebo no braço de placebo (cinza) e alteração desde o basal em cada ponto de tempo no braço de dupilumabe (vermelho) e na fase de rótulo aberto do braço de placebo (roxo). Em (A), linhas sólidas representam pacientes tratados com dupilumabe, linhas pontilhadas representam pacientes que foram avaliados nas semanas 60 e 72, mas não estavam mais em tratamento com dupilumabe após a semana 48.

Fotos do Couro Cabeludo de Quatro Pacientes no Braço do Medicamento.

A-D e H-K mostram o cabelo do couro cabeludo nas visitas basal, semana 24, semana 48 e semana 72 em pacientes que continuaram o tratamento após a semana 48. E-G e L-N mostram o cabelo do couro cabeludo nas visitas basal, semana 24 e semana 48.

Correlação de Pearson das Alterações no Escore SALT com Níveis de IgE Basais (A,B), IgE Sérica Total Basal como Preditor de Resposta ao Dupilumabe (C) e Taxas de Respondedores com Base nos Níveis de IgE no Basal (D-F).

Correlação dos pacientes no braço de dupilumabe após completar 48 semanas de tratamento (A), correlação de todos os pacientes tratados com 24 semanas de dupilumabe juntos (ou seja, aqueles que completaram a semana 24 no braço do medicamento com aqueles que completaram da semana 24 à semana 48 no braço de placebo, após mudança para dupilumabe) (B). Taxa de descoberta falsa (FDR)<0,05 para ambos A e B. Análise da área sob a curva (AUC) da característica de operação do receptor utilizando IgE como preditor de resposta SALT50 na semana 24 (C), com níveis de IgE capazes de prever resposta em 83% dos pacientes com AA tratados com dupilumabe. Taxas de respondedores (SALT30/50/75) em todo o braço do medicamento, juntamente com linhas representando apenas pacientes com IgE alta ou baixa (limiar: 200 UI/ml) no braço do medicamento (D-F). SALT, Severity of Alopecia Tool. // denotam diferença significativa (P<0,05/0,01/0,001 respectivamente) nas taxas de respondedores em pacientes com IgE alta versus baixa no basal.

Características Basais dos Pacientes.
Placebo (N=20) Dupilumabe (N=40) Idade média, anos (DP) 46,5 (14,4) 41,6 (13,8) Sexo feminino 13 (65%) 30 (75%) Raça  Branca 15 (75%) 31 (77,5%)  Afro-americano 2 (10%) 3 (7,5%)  Asiático 2 (10%) 6 (15%)  Outro 1 (5%) 0 (0%) Duração média desde o último crescimento capilar, anos (DP) 3,5 (3) 3,8 (2,9) SALT médio (DP) 75,4 (26,1) 70,5 (27,6) Pacientes com SALT≥75 12 (60%) 20 (50%) Pacientes com SALT<75 8 (40%) 20 (50%) Pacientes com Alopecia Total/Universal 8 (40%) 13 (32,5%) Escore AASSIS médio (DP) 56,1 (33,8) 48,4 (30,7) Escore AA-QLI médio (DP) 51,8 (14,2) 49,5 (12,7) Avaliação média dos cílios (escala 0–4) (DP) 2 (1,6) 2,07 (1,57) Avaliação média das sobrancelhas (escala 0–4) (DP) 1,8 (1,54) 1,9 (1,53) Pacientes com histórico de DA 6 (30%) 17 (42,5%) Pacientes com DA ativa 2 (10%) 5 (12,5%)  Escore EASI médio (DP) 27,4 (15,6) 13,6 (6,4) Pacientes com histórico familiar de atopia 9 (45%) 18 (45%) IgE média, UI/ml (DP) 342,5 (826,7) 525,8 (1211,3) Pacientes com IgE≥200 UI/ml 5 (25%) 13 (32,5%)
AASIS, escala de impacto dos sintomas da alopecia areata; AA-QLI, índice de qualidade de vida na alopecia areata; DA, dermatite atópica; EASI, índice de área e gravidade do eczema; SALT, ferramenta de gravidade da alopecia; e DP, desvio padrão.
A. Placebo (N=20) Dupilumabe (N=40) Valor de p Alteração no SALT desde o início até a semana 24 (EP) −6,3 (4,2) 2,3 (3) 0,049 Desfechos secundários principais: Alteração no SALT desde o início até a semana 48 no braço de tratamento inicial (EP) NA 13,7 (3) <0,0001 Alteração no SALT da semana 24 à semana 48 no braço placebo inicial (EP) 15,9 (4,7) NA 0,0006 Alteração no SALT da semana 24 à semana 48 no braço placebo inicial versus alteração no SALT desde o início até a semana 24 no braço placebo inicial (EP) 22,3 (5,2) NA <0,0001 Alteração no SALT da semana 24 à semana 48 no braço de tratamento inicial versus alteração no SALT desde o início até a semana 24 no braço placebo inicial (EP) NA 17,4 (7,3) 0,019 Proporção de pacientes que atingiram SALT30/50/75/90 na semana 24  ≥30% (SALT30) 2 (10%) 7 (17,5%) 0,66  ≥50% (SALT50) 0 (0%) 4 (10%) 0,23  ≥75% (SALT75) 0 (0%) 2 (5%) 0,55  ≥90% (SALT90)3 0 (0%) 1 (2%) 1 Proporção de pacientes que atingiram SALT30/50/75/90 na semana 48 (comparado ao braço placebo inicial na semana 24)  ≥30% (SALT30) 4 (20%) 13 (32,5%) 0,067  ≥50% (SALT50) 3 (15%) 9 (22,5%) 0,02  ≥75% (SALT75) 1 (5%) 6 (15%) 0,17  ≥90% (SALT90)3 1 (5%) 4 (10%) 0,29 Proporção de pacientes que atingiram SALT30/50/75/90 após 24 semanas de tratamento com dupilumabe1 Braço placebo após semanas 24–48 (tratamento aberto com dupilumabe) (N=20) Braço de tratamento após semanas 0–24 (N=40) Todos os pacientes após 24 semanas de tratamento com dupilumabe (N=60)  ≥30% (SALT30) 4 (20%) 7 (17,5%) 11 (18,3%) 0,19  ≥50% (SALT50) 3 (15%) 4 (10%) 7 (11,7%) 0,08  ≥75% (SALT75) 1 (5%) 2 (5%) 3 (5%) 0,54  ≥90% (SALT90)3 1 (5%) 1 (2%) 2 (3,3%) 0,55 B. Proporção de pacientes que atingiram SALT30/50/75/90 no braço de tratamento na semana 24 com base no nível basal de IgE (limiar: 200 UI/ml)2 IgE baixo (N=27) IgE alto (N=13) Braço de tratamento completo (N=40)  ≥30% (SALT30) 2 (7,4%) 5 (38,5%) 7 (17,5%) 0,03  ≥50% (SALT50) 0 (0%) 4 (30,8%) 4 (10%) 0,008  ≥75% (SALT75) 0 (0%) 2 (15,4%) 2 (5%) 0,1  ≥90% (SALT90)3 0 (0%) 1 (7,7%) 1 (2%) 0,32 Proporção de pacientes que atingiram SALT30/50/75/90 no braço de tratamento na semana 48 com base no nível basal de IgE (limiar: 200 UI/ml)2 IgE baixo (N=27) IgE alto (N=13) Braço de tratamento completo (N=40)  ≥30% (SALT30) 6 (22,2%) 7 (53,8%) 13 (32,5%) 0,07  ≥50% (SALT50) 3 (11,1%) 6 (46,2%) 9 (22,5%) 0,04  ≥75% (SALT75) 1 (3,7%) 5 (38,5%) 6 (15%) 0,009  ≥90% (SALT90)3 1 (3,7%) 3 (23,1%) 4 (10%) 0,09
SALT denota a ferramenta de gravidade da alopecia, EP erro padrão. Valores em negrito indicam P<0,05.
Os valores de P representam a comparação entre todos os pacientes que completaram 24 semanas de tratamento com dupilumabe versus o braço placebo na semana 24.
Os valores de P para comparações por níveis de IgE são entre os subgrupos de IgE alto e baixo.
Todos os quatro pacientes que atingiram SALT90 na semana 48 apresentaram crescimento capilar completo, o que significa que também poderiam ser considerados SALT100.