pmid: "39521279"
title: "Epidemiologia integrativa e imunotranscriptômica revelam um risco e mecanismo potencial para desmascaramento ou progressão de linfoma cutâneo com terapia com dupilumabe."
authors: "Cabrera-Perez JS, Carey VJ, Odejide OO, Singh S, Kupper TS, Pillai SS, Weiss ST, Akenroye A"
journal: "The Journal of allergy and clinical immunology"
pubdate: "2025 May"
doi: "10.1016/j.jaci.2024.10.028"
source: "PubMed Abstract"

Epidemiologia integrativa e imunotranscriptômica revelam um risco e mecanismo potencial para desmascaramento ou progressão de linfoma cutâneo com terapia com dupilumabe.

Autores

Cabrera-Perez JS, Carey VJ, Odejide OO, Singh S, Kupper TS, Pillai SS, Weiss ST, Akenroye A

Periodico

The Journal of allergy and clinical immunology (2025 May)

Conteudo

CONTEXTO: Houve múltiplos relatos do agente anti-IL-4Rα, dupilumabe, estar associado ao início e/ou progressão do linfoma cutâneo de células T (LCCT).
OBJETIVO: Buscamos avaliar os sinais de segurança associados ao dupilumabe, com foco no LCCT, e avaliar o possível mecanismo ou mecanismos subjacentes para a potencial associação.
MÉTODOS: Primeiro, utilizamos o banco de dados de farmacovigilância da Food and Drug Administration, FAERS (FDA Adverse Event Reporting System), para avaliar se o dupilumabe estava associado ao LCCT, incluindo tanto controles de desfecho positivo (conjuntivite, eosinofilia e artralgia) quanto controles de exposição (outros medicamentos com indicações semelhantes, incluindo inibidores de JAK e o agente anti-IL-13, tralocinumabe) para avaliar o viés de confusão. Posteriormente, utilizamos conjuntos de dados de sequenciamento de RNA em massa e de células únicas disponíveis publicamente para investigar possíveis mecanismos subjacentes através dos quais o dupilumabe poderia estar associado ao LCCT.
RESULTADOS: Entre janeiro de 2017 e o quarto trimestre de 2023, houve 181.575 relatos únicos de eventos adversos (EAs) relacionados ao dupilumabe no FAERS, com 606 destes sendo para uma neoplasia. O dupilumabe apresentou 30,0 vezes a razão de notificação proporcional (PRR) (intervalo de confiança de 95%, 25,0-35,9) para LCCT em comparação com todos os outros medicamentos no FAERS. O risco foi maior em homens com idade entre 45 e 65 anos. As PRR para conjuntivite, eosinofilia e artralgia, efeitos adversos conhecidos do dupilumabe, foram de 35,6 (34,4-36,8), 2,15 (2,00-2,31) e 2,14 (2,07-2,18), respectivamente. Usando a PRR normalizada pela contagem logarítmica (escore de EA) para contabilizar a inflação da PRR quando os relatos eram pequenos, os principais sinais de segurança incluíram conjuntivite (escore de EA 8,3) e LCCT (escore de EA 4,9). Os dados de sequenciamento de RNA em massa mostraram alterações na expressão de IL-4RA e IL-13RA1 no LCCT e nas camadas epidérmicas de amostras de biópsia de dermatite atópica (DA). Estudos transcriptômicos de células únicas revelaram que essa alteração foi semelhante na DA e no LCCT, e que os queratinócitos pareciam ser o tipo celular mais divergente em relação a IL-4R e IL-13RA1. Um efeito na expressão gênica específica de queratinócitos também foi observado independentemente nos dados de sequenciamento de RNA em massa disponíveis.
CONCLUSÃO: Esses dados sugerem que o dupilumabe pode estar causando um desmascaramento ou progressão do LCCT através do mesmo mecanismo pelo qual melhora a DA: bloqueio do receptor de IL-13, que leva ao aumento de IL-13 no microambiente local, impulsionando a estimulação e progressão do LCCT. No entanto, essas associações precisam de avaliação adicional, dadas as limitações inerentes ao banco de dados FAERS e nossa abordagem não experimental.