pmid: "40955382"
title: "Análise de decisão multicritério de biológicos na doença pulmonar obstrutiva crônica."
authors: "Matera MG, Calzetta L, Rogliani P, Cazzola M"
journal: "International journal of chronic obstructive pulmonary disease"
pubdate: "2025"
doi: "10.2147/COPD.S550144"
source: "PMC Full Text"
Análise de decisão multicritério de biológicos na doença pulmonar obstrutiva crônica.
Autores
Matera MG, Calzetta L, Rogliani P, Cazzola M
Periodico
International journal of chronic obstructive pulmonary disease (2025)
Conteudo
Análise de Decisão Multicritério de Biológicos na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Contexto
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é uma condição heterogênea com resposta limitada às terapias anti-inflamatórias padrão. Biológicos direcionados a vias inflamatórias específicas surgiram como tratamentos potenciais, mas sua eficácia permanece variável entre diferentes endotipos de DPOC.
Objetivo
Avaliar sistematicamente a eficácia e a qualidade dos ensaios clínicos de biológicos testados em pacientes com DPOC utilizando uma abordagem de análise de decisão multicritério (MCDA), com atenção a alvos inflamatórios do tipo 2 (T2) e não T2.
Métodos
Avaliamos 20 ensaios abrangendo 12 biológicos e 9294 pacientes com DPOC. Cada ensaio foi pontuado (0–3 por domínio, total de 12 pontos) em quatro domínios: redução de exacerbações, melhora da função pulmonar, estratificação por biomarcadores e qualidade do desenho do ensaio.
Resultados
O dupilumabe (anti-IL-4Rα) demonstrou a eficácia mais robusta na DPOC eosinofílica, com reduções consistentes nas taxas de exacerbação e melhorias no VEF1, apoiadas por alta qualidade do ensaio. O mepolizumabe e o benralizumabe (anti-IL-5/IL-5R) mostraram eficácia moderada em populações enriquecidas por biomarcadores. Os antialarminas, especificamente tozorakimabe (anti-IL-33), itepequimabe (anti-IL-33/IL-1RL1), astegolimabe (anti-ST2) e tezepelumabe (anti-TSLP), apresentaram resultados mistos, com ganhos modestos na função pulmonar, mas efeitos amplamente não significativos nas taxas de exacerbação. Agentes direcionados a vias não T2, incluindo infliximabe (anti-TNF-α), canaquinumabe (anti-IL-1β), MEDI8968 (anti-IL-1R1), CNTO6785 (anti-IL-17A) e ABX-IL8 (anti-IL-8), falharam consistentemente em demonstrar eficácia clínica, muitas vezes devido a tamanhos amostrais pequenos, desenho de fase inicial e falta de estratificação por biomarcadores.
Conclusão
Biológicos direcionados à inflamação T2 oferecem promessa terapêutica na DPOC eosinofílica quando guiados por biomarcadores. Por outro lado, os biológicos atuais voltados para as vias não T2 e de alarminas produzem benefícios limitados ou inconsistentes, enfatizando a necessidade de melhor fenotipagem e estratégias de intervenção direcionadas na DPOC não eosinofílica.
Introdução
Nos últimos anos, tem havido um reconhecimento crescente da heterogeneidade da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A DPOC é caracterizada por limitação persistente do fluxo aéreo e inflamação crônica das vias aéreas, historicamente atribuída a mecanismos imunes inatos e infiltração neutrofílica. No entanto, evidências emergentes mostram que respostas imunes adaptativas, incluindo aquelas mediadas por citocinas do Tipo 2 (T2) e alarminas derivadas do epitélio, também contribuem para a heterogeneidade da doença, particularmente no fenótipo eosinofílico da DPOC.
Alarminas, como interleucina (IL)-33, linfopoietina estromal tímica (TSLP) e IL-25, são liberadas pelas células epiteliais das vias aéreas em resposta a estressores ambientais, incluindo fumaça de cigarro e infecções virais. Essas citocinas atuam como iniciadores a montante das respostas imunes inata e adaptativa, ativando células linfoides inatas do grupo 2, células dendríticas e células Th2. A ativação dessas células leva à secreção de citocinas T2, incluindo IL-4, IL-5 e IL-13, tradicionalmente associadas à asma, mas cada vez mais reconhecidas em um subgrupo de pacientes com DPOC.
A IL-5 promove a maturação e sobrevivência dos eosinófilos, contribuindo para a inflamação eosinofílica das vias aéreas observada em 20–40% dos pacientes com DPOC, particularmente naqueles com exacerbações frequentes e responsividade a corticosteroides. A IL-4 e a IL-13 impulsionam a hiperplasia de células caliciformes, a hipersecreção de muco e a remodelação das vias aéreas, características que se sobrepõem à asma, mas também estão presentes em endotipos T2-altos da DPOC. Contagens elevadas de eosinófilos no sangue são agora usadas como biomarcadores para orientar a terapia com corticosteroides na DPOC, destacando a relevância clínica da inflamação T2 no manejo da doença.
Além das vias T2, citocinas pró-inflamatórias clássicas, como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), IL-1β, IL-6 e IL-17, permanecem centrais para a inflamação neutrofílica e resistente a esteroides típica da maioria dos casos de DPOC. Em alguns casos, no entanto, os pacientes manifestam vias inflamatórias T2 e não T2 coexistentes, ressaltando a presença de endotipos sobrepostos com assinaturas moleculares distintas.
Características Gerais dos ECRs Examinados
Estudo (Ano) Biológico Comparador Duração Desfecho Primário Referência Brightling et al (2014) Benralizumab Placebo 56 semanas Taxa de exacerbações moderadas/graves Criner et al (2019) GALATHEA Benralizumab (30/100 mg) Placebo 56 semanas Taxa anual de exacerbação Criner et al (2019) TERRANOVA Benralizumab (10/30/100 mg) Placebo 56 semanas Taxa anual de exacerbação Dasgupta et al (2017) Mepolizumab Placebo 6 meses Eosinófilos no escarro, mudança no VEF1, exacerbações Pavord et al (2017) METREX Mepolizumab Placebo 52 semanas Taxa anual de exacerbação Pavord et al (2017) METREO Mepolizumab (100/300 mg) Placebo 52 semanas Taxa anual de exacerbação Flynn et al (2025) Mepolizumab Placebo 52 semanas Taxa anual de exacerbação Sciurba et al (2025) Mepolizumab Placebo 52-104 semanas Taxa anualizada de exacerbação Bhatt et al (2023) Dupilumab Placebo 52 semanas Taxa anualizada de exacerbação Bhatt et al (2024) Dupilumab Placebo 52 semanas Taxa anualizada de exacerbação Rabe et al (2021) Itepekimab Placebo 24 semanas Taxa anual de exacerbação, mudança no VEF1 Singh et al (2025) Tozorakimab Placebo 24 semanas Mudança no VEF1 Yousuf et al (2022) Astegolimab Placebo 48 semanas Taxa de exacerbação Singh et al (2025) Tezepelumab Placebo 52 semanas Taxa de exacerbação Rennard et al (2007) Infliximab Placebo 32 semanas VEF1 e estado de saúde Rennard et al (2013) Infliximab Placebo Acompanhamento de 5 anos Malignidade e mortalidade Novartis (2011) Canakinumab Placebo 48 semanas Taxa de exacerbação Calverley et al (2017) MEDI8968 Placebo 52 semanas Taxa de exacerbação Mahler et al (2004) ABX-IL8 Placebo 12 semanas VEF1 e sintomas Eich et al (2017) CNTO6785 Placebo 24 semanas Mudança no VEF1
Esses insights indicam que citocinas e alarminas são os principais impulsionadores da inflamação das vias aéreas na DPOC. Portanto, inibir vias imunológicas específicas com anticorpos monoclonais (mAbs) poderia ser um possível tratamento para o componente inflamatório da DPOC. Vários agentes biológicos, muitos já aprovados para o tratamento da asma grave, foram investigados quanto à sua potencial utilidade no tratamento da DPOC, particularmente em pacientes com perfis inflamatórios eosinofílicos ou T2-alto. Esse paradigma terapêutico em evolução reconhece a DPOC como uma condição biologicamente heterogênea que poderia se beneficiar de intervenções direcionadas por endotipos. Os biológicos estão sendo, portanto, explorados como terapias adjuvantes aos regimes inalatórios padrão, oferecendo modulação imune seletiva e avançando os princípios da medicina de precisão.
Entre os biológicos explorados na DPOC, as terapias anti-interleucina têm atraído particular interesse (Tabela 1). A IL-5 é uma citocina chave envolvida na diferenciação e sobrevivência dos eosinófilos. O mepolizumabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-5, demonstrou eficácia na redução de exacerbações em pacientes com asma eosinofílica e, portanto, foi investigado na DPOC com eosinófilos elevados no sangue ou no escarro. O benralizumabe, um anticorpo monoclonal anti-IL-5Rα que induz apoptose direta de eosinófilos por citotoxicidade celular dependente de anticorpo, também foi extensivamente estudado na DPOC. O dupilumabe, que tem como alvo o IL-4Rα e, assim, bloqueia a sinalização de IL-4 e IL-13, aborda uma inflamação T2 mais ampla e recentemente mostrou resultados favoráveis em subgrupos de DPOC eosinofílica.
Além das terapias direcionadas a T2, outros inibidores de citocinas, como aqueles que visam IL-33 (itepecimabe, tozoracimabe), proteína supressora tumoral 2 (ST2) (astegolimabe), TSLP (tezepelumabe), TNF-α (infliximabe, mas um estudo apenas coletou dados de malignidade e mortalidade de estudos clínicos concluídos de infliximabe no tratamento da DPOC), membros da família IL-1 (canacinumabe, MEDI8968), IL-8 (ABX-IL8) e IL-17A (CNTO6785) foram avaliados (Tabela 1), embora com resultados de eficácia limitados ou inconsistentes. A maioria desses ensaios incluiu populações não selecionadas de DPOC, sem estratificação do fenótipo inflamatório, o que pode explicar a falta de benefício clínico significativo.
Notavelmente, decisões regulatórias recentes refletiram o potencial de biológicos direcionados na DPOC. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA), a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e a Administração Nacional de Produtos Médicos da China aprovaram o dupilumabe como tratamento adjuvante para DPOC. A FDA também aprovou o mepolizumabe como terapia de manutenção adjuvante para pacientes com DPOC com fenótipo eosinofílico, e uma revisão da EMA sobre esta indicação está em andamento.
O presente estudo avalia sistematicamente a eficácia e a qualidade das evidências de ensaios de biológicos na DPOC por meio de uma estrutura de análise de decisão multicritério (MCDA). A MCDA oferece uma metodologia transparente e estruturada para comparar terapias em múltiplos domínios, eficácia, adequação de biomarcadores e qualidade do estudo, facilitando avaliações comparativas entre endotipos inflamatórios T2 e não T2.
Métodos
Desenho do Estudo e Objetivo
Este estudo conduziu uma MCDA estruturada para comparar o impacto clínico de terapias biológicas direcionadas a vias inflamatórias em pacientes com DPOC. O objetivo principal foi sintetizar e quantificar o valor relativo de diferentes anticorpos monoclonais testados em ensaios clínicos randomizados (ECRs) para DPOC usando domínios clínicos e metodológicos pré-definidos.
Fontes de Dados e Seleção
Uma inclusão sistemática de ensaios de biológicos na DPOC publicados ou indexados até maio de 2025 foi realizada, utilizando as bases de dados PubMed, Scopus, Web of Science e Google Scholar, e ClinicalTrials.gov (para ensaios não publicados ou patrocinados pela indústria).
Os critérios de inclusão foram ECRs de Fase 2 ou 3 que avaliaram agentes biológicos direcionados a ILs ou outras vias inflamatórias em pacientes com DPOC moderada a muito grave e que se concentraram em pelo menos um dos seguintes desfechos: taxa de exacerbação, volume expiratório forçado em um segundo (VEF1), qualidade de vida ou resultados de subgrupos estratificados por biomarcadores. ECRs não randomizados, resumos sem dados de texto completo e estudos focados exclusivamente em asma ou sem dados específicos de DPOC foram excluídos.
Critérios de Pontuação MCDA e Definições para Terapias Biológicas na DPOC
Critério Descrição Pontuação = 0 (Nenhum) Pontuação = 1 (Marginal) Pontuação = 2 (Moderado) Pontuação = 3 (Forte) Eficácia Redução nas exacerbações moderadas/graves vs placebo Sem redução (RR ≈1,0) Efeito pequeno (<10% de redução ou RR 0,95–0,99) Clinicamente relevante (redução de 10–25%; estatisticamente significativo) Robusto >25% de redução; estatisticamente significativo e consistente Função Pulmonar (VEF₁) Melhora no VEF₁ basal vs placebo <50 mL Aumento de 50–99 mL Aumento ≥100 mL (função pulmonar moderadamente melhorada) ≥150 mL e consistente entre estudos/pontos temporais Seleção de Biomarcador Grau de enriquecimento para inflamação T2 (ex.: eosinófilos) Nenhum recrutamento ou estratificação baseada em biomarcador Biomarcador examinado post hoc ou exploratório Enriquecimento parcial; subgrupos definidos, mas não pré-especificados Enriquecimento forte (ex.: eos ≥300/µL como critério de inclusão) Qualidade da Evidência Rigor metodológico: tamanho, risco de viés, consistência Alto risco de viés, N pequeno, centro único ou desenho exploratório Algumas preocupações: amostra modesta, viés incerto, achados inconsistentes Poder adequado, ECR multicêntrico, viés baixo-moderado, geralmente consistente Grandes ECRs de Fase 3, baixo risco de viés, reprodutível entre populações
Os seguintes anticorpos monoclonais foram avaliados: anti-IL4/13: dupilumabe; anti-IL5: mepolizumabe; anti-IL5R: benralizumabe; anti-IL-33/ST2: itepequimabe, tozoracimabe, astegolimabe; anti-TSLP: tezepelumabe; anti-IL-1: canaquinumabe, MEDI8968 (que inibe o receptor 1 de IL-1 [IL-1R1]); anti-TNF-α: infliximabe; anti-IL-17/IL-8: CNTO 6785; anti-IL8 (ABX-IL8).
Cada anticorpo monoclonal foi pontuado com base em quatro domínios predefinidos relevantes para a eficácia biológica na DPOC, usando uma escala de 0 a 3 (quanto maior, melhor): eficácia, função pulmonar, estratégia de seleção de biomarcadores e qualidade da evidência, incluindo o risco de viés (Tabela 2). Nenhuma ponderação diferencial foi aplicada aos domínios, pois atualmente não há uma justificativa empírica ou baseada em consenso estabelecida para priorizar um sobre outro na avaliação de biológicos na DPOC; a ponderação igual evita a introdução de viés subjetivo e permite uma interpretação transparente, domínio por domínio, em linha com outras aplicações exploratórias de MCDA na medicina respiratória.
Para o domínio de função pulmonar, os pontos de corte de VEF₁ foram definidos a priori com base nas convenções de ensaios de DPOC e nas recomendações de diferença mínima clinicamente importante (DMCI) da ATS/ERS: melhora <50 mL foi considerada desprezível; 50–99 mL como marginal; ≥100 mL como moderada (atendendo à DMCI); e ≥150 mL com resultados consistentes ao longo dos pontos de tempo como forte.
A qualidade da evidência foi avaliada usando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB 2), avaliando o processo de randomização, desvios das intervenções pretendidas, dados faltantes, medição de desfechos e relato seletivo. Os escores gerais de domínio incorporaram os julgamentos do RoB 2 juntamente com o tamanho do ensaio, status multicêntrico e reprodutibilidade entre populações.
Dois revisores realizaram a pontuação de forma independente. Discrepâncias foram resolvidas por meio de discussão e, se necessário, por um terceiro revisor. Embora estatísticas formais de concordância entre avaliadores não tenham sido calculadas, a concordância excedeu 90% entre os domínios após a pontuação inicial. As pontuações finais foram calculadas como média quando mais de um ensaio por agente estava disponível.
Declaração Ética
Os dados utilizados neste estudo são provenientes de ensaios clínicos publicados anteriormente, nos quais os participantes foram apresentados anonimamente. Portanto, a aprovação de um comitê de ética não foi necessária para esta análise.
Resultados
Visão Geral dos Ensaios
Características Basais para Todos os ECRs Incluídos na Análise de MCDA
Estudo (Ano) Biológico/Comparador N Idade Média (anos) % Masculino IMC Médio (kg/m²) % Fumantes Atuais VEF₁ Basal (%) Exacerbações Anuais (Média) Referência Brightling et al (2014) Benralizumabe/Placebo 51/ 50 62,9/ 64,9 69/ 58 26,6/ 26,5 33/ 42 44,3/ 49,9 1,6 / 1,6 Criner et al (2019) GALATHEA Benralizumabe (30 mg/100 mg)/Placebo 382/ 379/ 359 65,8/ 65,5/ 65,6 71/ 69/ 72 27,4/ 27,8/ 27,5 36,6/34,0/32,0 39,7/ 40,5/ 41,1 2,31/ 2,33/ 2,35 Criner et al (2019) TERRANOVA Benralizumabe (10 mg/30 mg/100 mg)/Placebo 377/ 394/ 386/ 388 65,1/ 65,9/ 64,9/ 65,0 67/ 68/ 65/ 65 26,8/ 27,1/ 26,8/ 26,5 28,6/ 27,4/ 28,0/ 30,4 42,7/ 40,5/ 40,9/ 41,2 2,25/ 2,22/ 2,30/ 2,34 Dasgupta et al (2017) Mepolizumabe/Placebo 8/ 10 Não relatado Não relatado Não relatado Não relatado 55,0/ 29,5 Não relatado Pavord et al (2017) METREX Mepolizumabe/Placebo 417/ 419 66/ 65 62/ 63 26,9/ 27,0 25/ 28 44,9/ 43,7 2,5/ 2,5 Pavord et al (2017) METREO Mepolizumabe (100 mg/ 300 mg)/Placebo 223/ 225/ 226 65/ 65/ 66 59/ 70/ 69 27,1/ 26,4/ 25,4 25/ 32/ 28 47/ 45/ 46 2,7/ 2,7/ 2,6 Flynn et al (2025) Mepolizumabe/Placebo 119/ 119 69,5/ 68,7 49/ 50 27,4/ 27,6 20,2/ 23,5 51,0/ 50,8 4,9/ 5,7 Sciurba et al (2025) Mepolizumabe/Placebo 403/ 401 66,4/ 66,0 68/ 69 27,4/ 27,1 28/ 28 48,1/ 48,2 2,3/ 2,2 Bhatt et al (2023) Dupilumabe/Placebo 468/ 471 65,0/ 65,2 64/ 68 27,5/ 27,6 28,6 / 31,4 50,6/ 50,6 2,2/ 2,3 Bhatt et al (2024) Dupilumabe/Placebo 470/ 465 65,2/ 64,9 68/ 67 28,1/ 27,8 30,2/ 28,8 49,5/ 50,7 2,2/ 2,1 Rabe et al (2021) Itepequimabe/Placebo 172/ 171 63,7/ 64,0 58/ 56 Não relatado 43/ 48 45,7/ 45,6 2,2/ 2,2 Singh et al (2025) Tozoraquimabe/Placebo 67/ 68 64,5/ 64,3 61/ 60 Não relatado 35,8/ 47,1 44,0/ 45,2 ≥1/ ≥1 Yousuf et al (2022) Astegolimabe/Placebo 42/ 39 67,6/ 70,8 60/ 67 27,5/ 26,1 24/ 15 48,2/ 44,9 3,1/ 3,1 Singh et al (2025) Tezepelumabe/Placebo 281/ 142 64/ 65 70/ 71 36,4/ 26,7 49/ 50 44,8/ 45,3 1,8/ 1,9 Rennard et al (2007) Infliximabe (3 mg/kg/5 mg/kg)/Placebo 78/ 79/ 77 65,0/ 65,0/ 65,4 61/ 56/ 60 26,6/ 268/ 28,3 46/ 44/ 43 43,6/ 41,4/45,2 Não relatado Rennard et al (2013) Infliximabe (3 mg/kg/5 mg/kg)/Placebo 31/ 29/ 33 68,0/ 65,0/ 67,0 66/ 54/ 51 Não relatado 19/ 24/ 33 Não relatado Não relatado Novartis (2011) Canacumabe/Placebo 74/ 73 63,9/ 63,6 62/ 58 Não relatado Não relatado Não relatado Não relatado Calverley et al (2017) MEDI8968/Placebo 160/ 164 62,8/ 63,0 69/ 67 25,7/ 25,8 Não relatado 39,7/ 38,6 ≥2/ ≥2 Mahler et al (2004) ABX-IL8/Placebo 59/ 60 65/ 65 62/ 47 Não relatado 39/ 40 42/ 42 Não relatado Eich et al (2017) CNTO6785/Placebo 92/ 93 62,0/ 63,4 66/ 69 26,4/ 26,6 49,5/ 42,6 51,9/ 50,1 ≥2/ ≥2
A avaliação MCDA incluiu 12 biológicos em 20 ensaios, abrangendo 9294 pacientes com DPOC (Tabela 3). Os alvos terapêuticos abrangeram um amplo espectro de citocinas implicadas tanto nas vias inflamatórias T2 quanto nas não T2.
As características basais das populações inscritas demonstraram heterogeneidade substancial entre os estudos, particularmente em demografia, gravidade da doença e carga de exacerbações. A idade média dos participantes variou de aproximadamente 62 a 69,5 anos. Ensaios mais recentes, como os de Flynn et al., incluíram coortes mais velhas, o que pode refletir uma população com doença mais avançada ou maior carga de comorbidades. A maioria dos estudos incluiu predominantemente participantes do sexo masculino (tipicamente >60%), embora Flynn et al. tenham relatado uma distribuição de sexo mais equilibrada, indicando progresso em direção à representação equitativa de gênero em ensaios recentes de DPOC. O índice de massa corporal (IMC) estava geralmente na faixa de sobrepeso (25–28 kg/m²), embora tenham sido observados desvios notáveis no estudo do tezepelumabe por Singh et al., onde um IMC médio substancialmente maior foi relatado no braço de intervenção. Isso pode refletir viés de seleção ou um desequilíbrio na randomização. A proporção de fumantes atuais variou amplamente entre os ensaios (15–50%), um fator que pode ter influenciado a resposta ao tratamento, dado os conhecidos efeitos imunomoduladores do tabagismo ativo na inflamação das vias aéreas. A função pulmonar basal, expressa como porcentagem prevista do VEF₁, estava consistentemente reduzida em todos os ensaios, geralmente variando entre 40% e 50%. Isso é consistente com a inclusão de pacientes com DPOC moderada a grave. No entanto, valores de VEF₁ ligeiramente mais baixos foram observados nos estudos GALATHEA e TERRANOVA, sugerindo o recrutamento de coortes com maior comprometimento funcional. As taxas de exacerbação basal também variaram significativamente, com a maioria dos ensaios relatando 2–3 eventos por ano. No entanto, Flynn et al. incluíram pacientes com uma carga de exacerbação marcadamente maior (média de até 5,7 eventos/ano), consistente com um fenótipo de exacerbador frequente. Notavelmente, vários ensaios anteriores ou menores não relataram variáveis basais importantes, como IMC ou frequência de exacerbações, limitando assim a comparabilidade dos achados entre os estudos e ressaltando a necessidade de práticas padronizadas de relato.
Pontuações MCDA Entre os Biológicos
Desfechos Principais nos 20 Ensaios Examinados e Pontuações Baseadas no Desempenho Médio do Domínio nos Respectivos Ensaios (Escala: 0–3)
Biológico Estudo [Referência] Eficácia (vs Placebo) Mudança no VEF1 (vs Placebo) Seleção de Biomarcadores Qualidade da Evidência Pontuação Total Benralizumab Brightling et al (2014) 1 (30% de redução no subgrupo eos [não significativo]) 0 (<50 mL de aumento) 3 (Estratificação por eos no escarro ≥3%) 1 (Pequeno, fase inicial) 5 Benralizumab GALATHEA (Criner et al, 2019) 1 (5% de redução [não significativo]) 0 (<50 mL de aumento) 1 (Subgrupo eos post hoc) 3 (Grande ECR fase 3) 5 Benralizumab TERRANOVA (Criner et al, 2019) 1 (4% de redução [não significativo]) 0 (<50 mL de aumento) 1 (Subgrupo eos post hoc) 3 (Grande ECR fase 3) 5 Mepolizumab Dasgupta et al, (2017) 1 (Apenas tendência, não significativo) 0 (<50 mL de aumento) 1 (Definição de eos pouco clara) 0 (N muito pequeno) 2 Mepolizumab METREX (Pavord et al, 2017) 2 (18% de redução no subgrupo eos) 0 (<50 mL de aumento) 2 (Enriquecimento de eos ≥150/µL) 3 (Fase 3) 7 Mepolizumab METREO (Pavord et al, 2017) 1 (20% de redução [não significativo]) 0 (<50 mL de aumento) 3 (Eos ≥150/300/µL) 2 (Fase 3 tamanho moderado) 6 Mepolizumab Flynn et al (2025) 2 (19% de redução, p<0,01) 0 (Não avaliado) 2 (Eos ≥150/µL com estratificação) 2 (Bom ECR) 6 Mepolizumab Sciurba et al (2025) 2 (21% de redução, p<0,01) 0 (−9 mL) 3 (Eos ≥300/µL incluídos) 3 (Grande ECR) 8 Dupilumab Bhatt et al (2023) 3 (30% de redução, p<0,001) 1 (83 mL de aumento) 3 (Eos ≥300/µL incluídos) 3 (Grande ECR de baixo risco) 10 Dupilumab Bhatt et al (2024) 3 (34% de redução, p<0,001) 1 (82 mL de aumento) 3 (Eos ≥300/µL incluídos) 3 (Grande ECR de baixo risco) 10 Itepekimab Rabe et al (2021) 1 (19% de redução [não significativo]) 1 (60 mL de aumento) 0 (Não selecionado) 2 (Tamanho modesto, bom desenho) 4 Tozorakimab Singh et al (2025) 0 (Mudança não significativa) 2 (124 mL de aumento) 3 (Eos ≥300/µL incluídos) 2 (Fase 2, bem conduzido) 6 Astegolimab Yousuf et al (2022) 1 (20% de redução [não significativo]) 1 (40 mL de aumento) 0 (Não selecionado) 1 (Ensaio pequeno) 3 Tezepelumab Singh et al (2025) 1 (17% de redução [não significativo]) 0 (−6 mL) 1 (Subgrupo eos post hoc) 2 (Fase 2 tamanho moderado) 4 Infliximab Rennard et al (2007) 1 (12% de redução [não significativo]) 0 (Sem efeito) 0 (Nenhum) 2 (Fase 2 tamanho moderado) 3 Infliximab Rennard et al (2013) 0 (Não avaliado) 0 (Não avaliado) 0 (Nenhum) 1 (Estudo de acompanhamento de longo prazo) 1 Canakinumab Novartis (2011) 0 (Não avaliado) 0 (−11 mL) 0 (Nenhum) 1 (Pequeno, fase inicial) 1 MEDI8968 Calverley et al (2017) 1 (8% de redução [não significativo]) 0 (5 mL de aumento) 0 (Nenhum) 2 (ECR bem conduzido) 3 ABX-IL8 Mahler et al (2004) 0 (Sem eficácia) 0 (Não relatado) 0 (Nenhum) 1 (Muito pequeno) 1 CNTO6785 Eich et al (2017) 0 (Sem eficácia) 0 (Pequena diminuição) 0 (Nenhum) 1 (Fase 2, tamanho pequeno) 1 Pontuação total média do MCDA para cada biológico, derivada de uma avaliação composta de eficácia, melhora do VEF1, utilização de biomarcadores e qualidade da evidência. Barras azuis representam biológicos direcionados a T2, barras laranja representam biológicos não T2, e barras verdes indicam anti-alarminas (mediadores upstream como IL-33, ST2 e TSLP).
A pontuação MCDA em nível de ensaio (escala de 0 a 3 por domínio) revelou uma hierarquia clara de desempenho biológico na DPOC, com padrões distintos emergindo nos domínios de eficácia, função pulmonar, estratégia de biomarcadores e qualidade do ensaio (Tabela 4 e Figura 1).
O dupilumabe alcançou o maior desempenho geral, com uma pontuação total média de 10/12 em seus dois grandes ensaios de Fase 3 de alta qualidade (BOREAS e NOTUS). Ambos os estudos demonstraram reduções robustas e estatisticamente significativas nas exacerbações moderadas a graves, de 30% e 34%, respectivamente (p < 0,001), acompanhadas por ganhos clinicamente relevantes na função pulmonar (aumento médio do VEF₁ de 82–83 mL). Cada ensaio incorporou critérios rigorosos de enriquecimento eosinofílico (contagem de eosinófilos no sangue [BEC] ≥ 300/μL) e aderiu a padrões metodológicos rigorosos, justificando a pontuação máxima nos domínios de biomarcadores e qualidade da evidência.
O mepolizumabe também mostrou eficácia consistente em múltiplos ensaios, embora com mais heterogeneidade. O estudo de pequena escala de Dasgupta et al., que empregou limiares de eosinófilos pouco claros e demonstrou apenas tendências não significativas na redução de exacerbações, sem melhora significativa do VEF₁, recebeu uma pontuação total de 2. Em contraste, os ensaios METREX e METREO foram fundamentais para estabelecer a eficácia potencial do agente em pacientes com DPOC com contagens elevadas de eosinófilos. O METREX relatou uma redução estatisticamente significativa de ~18% nas exacerbações entre pacientes com BEC ≥ 150/μL, resultando em uma pontuação de 7, enquanto o METREO, que estratificou por ambos os limiares ≥150 e ≥300/μL, alcançou uma redução de ~20% sem significância estatística, mas ainda assim mereceu uma pontuação de 6 devido ao rigor metodológico e à especificidade do biomarcador. Os estudos mais recentes de Flynn et al. e Sciurba et al. forneceram evidências mais fortes de eficácia. Ambos os ensaios demonstraram reduções estatisticamente significativas nas taxas de exacerbação (19% e 21%, respectivamente, p<0,01) e tiveram critérios de inclusão bem definidos para BEC (≥150 ou ≥300/μL). Esses estudos fortaleceram a base de evidências geral para o mepolizumabe, obtendo pontuações de 6 e 8, respectivamente, refletindo sua força metodológica e desenho orientado por biomarcadores. No geral, o mepolizumabe teve um bom desempenho nos ensaios, resultando em uma pontuação total média de 5,8.
Três ensaios avaliaram o benralizumabe. Nenhum dos ensaios alcançou significância estatística na redução das taxas de exacerbação (reduções de 4–30%). As melhoras no VEF1 foram consistentemente mínimas (menos de 50 mL), e o uso de biomarcadores variou desde a estratificação precoce de eosinófilos no escarro até análises de subgrupos post hoc. Todos os três estudos receberam uma pontuação total de 5, com média de 5,0, refletindo eficácia moderada, mas não convincente.
O tozorakimabe não reduziu significativamente as exacerbações, mas demonstrou a maior melhora do VEF₁ observada entre todos os agentes (124 mL). Foram utilizados critérios de inclusão eosinofílicos (BEC ≥300/μL) e o ensaio foi bem conduzido, resultando em uma pontuação total de 5.
O itepequimabe apresentou uma redução não significativa de 19% nas exacerbações e um modesto aumento no VEF₁ (60 mL), mas careceu de estratificação baseada em biomarcadores. O estudo recebeu uma pontuação total de 4, refletindo qualidade moderada de desenho e eficácia incerta.
O astegolimabe e o tezepelumabe demonstraram, cada um, reduções modestas e não significativas nas exacerbações (~17–20%), com alterações negligenciáveis (ou negativas) na função pulmonar. Nenhum dos agentes utilizou enriquecimento por biomarcadores, e tamanhos amostrais pequenos a moderados limitaram o poder estatístico. Eles receberam pontuações totais de 3 e 4, respectivamente.
O infliximabe, avaliado em dois ensaios, mostrou efeitos inconsistentes: um relatou uma redução não significativa de 12% nas exacerbações, enquanto o outro careceu de uma análise primária de eficácia. Nenhum empregou estratificação por biomarcadores, e a pontuação total média foi de 2,0.
O canaquinumabe, MEDI8968, ABX-IL8 e CNTO6785 não demonstraram eficácia significativa ou melhora no VEF1. Todos careceram de enriquecimento por biomarcadores, e a maioria eram estudos pequenos e de fase inicial. As pontuações variaram de 1 a 3, indicando relevância clínica limitada e baixa qualidade da evidência.
Discussão
A presente análise ressalta o papel evolutivo dos anticorpos monoclonais no tratamento da DPOC. O estudo enfatiza a importância do endotipagem inflamatória, da estratificação guiada por biomarcadores e da seleção de pacientes. No entanto, as pontuações compostas do MCDA, que foram criadas integrando eficácia (redução de exacerbações e função pulmonar), estratificação baseada em biomarcadores e qualidade do ensaio, revelaram um gradiente de desempenho distinto entre as terapias biológicas. De fato, os indivíduos que foram direcionados para inflamação T2 demonstraram os benefícios clínicos mais consistentes, particularmente para pacientes com DPOC eosinofílica. No entanto, deve-se notar que a variação acentuada observada nas características basais das populações nos estudos examinados, que incluem idade, distribuição por sexo, tabagismo, carga de exacerbações e função pulmonar, pode ter afetado a resposta ao tratamento. Isso ressalta a necessidade crítica de padronização de fenótipos e procedimentos de relato.
Dentro da nossa estrutura MCDA, o dupilumabe alcançou as maiores pontuações totais, impulsionado por reduções substanciais nas exacerbações e melhorias na função pulmonar em dois ensaios robustos de fase 3, com poder adequado e enriquecidos para eosinófilos (BOREAS e NOTUS). Esses achados reforçam o forte potencial terapêutico do dupilumabe em pacientes com exacerbações frequentes e BECs elevados (≥300/μL) e fornecem evidências convincentes para a aplicação da medicina de precisão na DPOC. Na DPOC T2-alta, o bloqueio upstream de IL-4/IL-13 com dupilumabe tem como alvo os mecanismos centrados no epitélio e no muco que impulsionam as exacerbações e a limitação do fluxo aéreo, levando a benefícios reproduzíveis em ensaios de fase 3.
Em contraste, as terapias anti-IL-5, que atuam principalmente por meio da depleção de eosinófilos, mostraram efeitos menores e menos consistentes, provavelmente porque a patologia epitelial e do muco mediada por IL-13 permanece não tratada. Entre os agentes anti-IL-5, o mepolizumabe demonstrou eficácia variável, com os resultados mais favoráveis observados em populações selecionadas por biomarcadores. Os ensaios METREX e METREO mostraram uma redução modesta, porém clinicamente significativa, nas exacerbações entre subgrupos eosinofílicos. Estudos mais recentes e de grande escala fortaleceram a base de evidências ao confirmar benefícios consistentes em pacientes com altas taxas de exacerbação e contagens elevadas de eosinófilos no sangue (BEC). A variabilidade no desempenho do mepolizumabe provavelmente reflete diferenças no desenho do estudo, nos limiares de BEC e na demografia dos pacientes, enfatizando a necessidade de métodos de enriquecimento aprimorados para otimizar suas capacidades terapêuticas. Apesar dessa variabilidade, o direcionamento consistente da IL-5 pelo mepolizumabe e seu perfil de segurança favorável permanecem clinicamente relevantes, especialmente à medida que evidências emergentes esclarecem os critérios de seleção ideais. De fato, nos ensaios de Flynn et al e Sciurba et al, que empregaram estratificação eosinofílica (BEC ≥150 ou ≥300/μL), os escores MCDA foram 6 e 8, respectivamente, resultando em uma média de 7,0 nos dois ensaios. Essa descoberta posiciona o mepolizumabe como uma opção viável e benéfica em subgrupos de DPOC selecionados por biomarcadores, embora com um espectro de eficácia mais estreito em comparação ao dupilumabe. Dado que ambos os agentes têm como alvo a inflamação eosinofílica, um ensaio comparativo direto seria necessário para determinar se a inibição mais ampla da via T2 pelo dupilumabe oferece benefícios clínicos superiores ao bloqueio isolado da IL-5.
Em contraste, o benralizumabe, que induz a depleção de eosinófilos por meio do bloqueio do IL-5Rα, produziu resultados inconclusivos. Em três ensaios, as reduções nas exacerbações não atingiram significância estatística, e as melhorias no VEF1 foram modestas. Essa inconsistência pode ser atribuída a definições variadas de biomarcadores e populações de ensaios heterogêneas. Sem uma estratificação mais clara, surgem questões sobre seu posicionamento clínico. Embora a justificativa biológica para o benralizumabe na DPOC eosinofílica continue convincente, serão necessários estudos futuros que empreguem critérios de seleção mais rigorosos para esclarecer seu papel clínico.
Os biológicos que visam as vias não T2, como tozorakimabe, itepequimabe, astegolimabe e tezepelumabe, demonstraram eficácia limitada ou inconsistente. Notavelmente, o tozorakimabe produziu a maior melhora no VEF1 de todos os agentes avaliados, embora essa melhora não tenha sido acompanhada por redução nas exacerbações. A ausência de critérios de inclusão guiados por biomarcadores na maioria desses estudos pode ter obscurecido potenciais benefícios em subgrupos, representando uma limitação importante no desenho do estudo. Embora o bloqueio inflamatório a montante ofereça apelo teórico por meio de imunomodulação mais ampla, seu impacto clínico na DPOC pode ser limitado pela acentuada heterogeneidade e caracterização incompleta dos endotipos inflamatórios. O progresso nesse domínio exigirá a integração de ferramentas diagnósticas refinadas e estratégias de fenotipagem mais precisas.
Agentes que visam a inflamação não T2, como infliximabe, canaquinumabe, MEDI8968, anti-IL-8 e anticorpos monoclonais anti-IL-17A, demonstraram desempenho subótimo. Conduzidos predominantemente em populações não selecionadas, sem estratificação por biomarcadores, esses estudos não conseguiram demonstrar melhorias significativas nas exacerbações ou na função pulmonar. Coletivamente, esses achados sugerem que, apesar da plausibilidade mecanicista, estratégias imunossupressoras amplas podem carecer da especificidade e eficácia necessárias para a população heterogênea com DPOC. Isso reforça a necessidade urgente de definir fenótipos de DPOC com mais precisão, elucidar os mecanismos patobiológicos subjacentes e garantir a seleção adequada de desfechos antes de realizar ensaios em larga escala em populações não selecionadas.
Apesar da metodologia rigorosa empregada, que está alinhada com as melhores práticas para MCDA na tomada de decisão em saúde, conforme delineado pela Força-Tarefa de MCDA da Sociedade Internacional de Farmacoeconomia e Pesquisa de Resultados, várias limitações merecem consideração. Estas incluem a dependência de dados em nível de sumário, inconsistências no relato de desfechos (por exemplo, relatos ausentes sobre redução de exacerbações e/ou alterações no VEF1 em certos ensaios), tamanhos amostrais pequenos em determinados ensaios e potencial viés de publicação. A heterogeneidade entre os ensaios, particularmente em relação às definições de exacerbação, limiares de eosinófilos, durações do estudo e critérios de inclusão, continua sendo um obstáculo importante para o estabelecimento de evidências uniformes e diretamente comparáveis.
Conclusão
Os biológicos que visam a inflamação eosinofílica, particularmente dupilumabe e mepolizumabe, são considerados estratégias promissoras de modificação da doença para um subconjunto bem definido de pacientes com DPOC. Por outro lado, a eficácia limitada dos agentes não T2 ressalta a necessidade de alinhamento mecanístico aprimorado e desenho de ensaios de precisão.
Estudos futuros devem priorizar populações enriquecidas por biomarcadores, medidas de desfecho padronizadas e endpoints de longo prazo para esclarecer o papel dos mAbs no manejo da DPOC e expandir as opções de tratamento nessa doença heterogênea. A inclusão de custo-efetividade, segurança em longo prazo e preferências dos pacientes proporcionaria uma avaliação mais abrangente.
Divulgação
A Professora Maria Gabriella Matera relata subsídios, honorários pessoais e/ou apoio à pesquisa para sua instituição da AstraZeneca, Chiesi Farmaceutici, GlaxoSmithKline e Novartis. O Professor Luigino Calzetta relata honorários pessoais da GlaxoSmithKline e AstraZeneca, fora do trabalho submetido. A Professora Paola Rogliani relata subsídios, honorários pessoais e/ou apoio à pesquisa para sua instituição da Arcede Pharma, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi Farmaceutici, Sanofi, Verona Pharma e Zambon; honorários ou taxas de consultoria da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi Farmaceutici, GlaxoSmithKline, Menarini Group, Novartis, Pfizer, Recipharm, Regeneron, Roche e Sanofi. O Professor Mario Cazzola relata subsídios, honorários pessoais e/ou apoio à pesquisa da Alkem, AstraZeneca, Chiesi Farmaceutici, Cipla, GlaxoSmithKline, Glenmark, Lallemand, Mankind Pharma, Menarini Group, Neutec, Novartis, Recipharm, Sanofi, Verona Pharma e Zambon. Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
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Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease
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Serum T2-high inflammation mediators in eosinophilic COPD
Endo-phenotyping of COPD patients
Benralizumab for chronic obstructive pulmonary disease and sputum eosinophilia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study
Benralizumab for the prevention of COPD exacerbations
A pilot randomised clinical trial of mepolizumab in COPD with eosinophilic bronchitis
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