pmid: "34067450"
title: "Sistema Endocanabinoide e Sua Regulação por Ácidos Graxos Poli-insaturados e Óleos de Cânhamo de Espectro Completo."
authors: "Komarnytsky S, Rathinasabapathy T, Wagner C, Metzger B, Carlisle C, Panda C, Le Brun-Blashka S, Troup JP, Varadharaj S"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2021 May 22"
doi: "10.3390/ijms22115479"
source: "PMC Full Text"

Sistema Endocanabinoide e Sua Regulação por Ácidos Graxos Poli-insaturados e Óleos de Cânhamo de Espectro Completo.

Autores

Komarnytsky S, Rathinasabapathy T, Wagner C, Metzger B, Carlisle C, Panda C, Le Brun-Blashka S, Troup JP, Varadharaj S

Periodico

International journal of molecular sciences (2021 May 22)

Conteudo

Sistema Endocanabinoide e Sua Regulação por Ácidos Graxos Poli-insaturados e Óleos de Cânhamo de Espectro Completo
O sistema endocanabinoide (SEC) consiste em canabinoides endógenos, seus receptores e enzimas metabólicas que desempenham um papel homeostático crítico na modulação da sinalização de ácidos graxos poli-insaturados ômega (AGPI) para manter um estado inflamatório e redox equilibrado. Dietas baseadas em alimentos integrais e intervenções dietéticas ligadas a AGPI de origem animal (peixe, lula, krill) ou vegetal (cânhamo, linhaça, noz, algas), bem como óleos de cânhamo de espectro completo, são cada vez mais usados para apoiar o tônus do SEC, promover o metabolismo saudável, melhorar os fatores de risco associados a distúrbios cardiovasculares, incentivar a saúde cerebral e o bem-estar emocional, e amenizar a inflamação. Embora os canabinoides do cânhamo dos grupos THC e CBD mostrem ações distintas, porém complementares, através de uma variedade de receptores canabinoides (CB1 e CB2), de adenosina (A2A) e vaniloides (TRPV1), eles também modulam o metabolismo de AGPI dentro de uma ampla variedade de mediadores lipídicos especializados que promovem ou resolvem a inflamação e o estresse oxidativo. As evidências clínicas revisadas neste estudo relacionam AGPI e canabinoides a mudanças no tônus do SEC, função imunológica, adaptação metabólica e ao estresse oxidativo, e manutenção geral de uma função sistêmica bem equilibrada do corpo. Compreender como o corpo coordena sinais dos moduladores exógenos e endógenos do SEC é fundamental para discernir os mecanismos moleculares subjacentes do tônus do SEC em estados saudáveis e de doença. Intervenções nutricionais e de estilo de vida representam abordagens promissoras para lidar com distúrbios metabólicos e inflamatórios crônicos que podem se sobrepor na população em risco. São necessárias mais investigações e validação de intervenções dietéticas que modulam o SEC, a fim de conceber estratégias de manejo de segunda geração clinicamente bem-sucedidas.

1. Introdução
   O sistema endocanabinoide (SEC) é uma importante rede de sinalização composta por ligantes fisiológicos endógenos de base lipídica (endocanabinoides) que desempenham um papel pró-homeostático em órgãos centrais e periféricos do corpo humano. Acredita-se que ele constitua um ciclo de retroalimentação para o metabolismo de nutrientes e energia, e regula diversas funções celulares, respostas imunológicas e vias de adaptação ao estresse para sustentar a homeostase fisiológica à medida que as dietas humanas mudam devido a fatores evolutivos e ambientais. Os resultados fisiológicos podem variar de funções simples, como comer, dormir e relaxar, até as mais complexas, incluindo neuroplasticidade, metabolismo e inflamação. A integração funcional do sistema SEC no controle da inflamação, do metabolismo energético e da homeostase emocional foi diretamente relacionada à sua capacidade de perceber e responder adequadamente à escassez desses sinais. A superestimulação crônica, excessiva ou não resolvida do SEC frequentemente resulta em desequilíbrio sistêmico. Isso pode desencadear estresse oxidativo ao aumentar os níveis de espécies reativas de oxigênio (ERO) que afetam adversamente a oxidação de proteínas, a bioenergética mitocondrial, as funções celulares e o equilíbrio redox mantido em parte pelo fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2).
   Endocanabinoides são produtos metabólicos de ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) essenciais da dieta (Figura 1). Os PUFAs são essenciais devido ao seu papel crítico na manutenção da estrutura eficiente e da função integral das membranas celulares, e devem ser obtidos de fontes alimentares. Dois PUFAs essenciais da dieta, linoleico 18:2(n-6) e α-linolênico 18:3(n-3), servem como metabólitos iniciais para a síntese de ácidos graxos das séries ômega-6 e ômega-3, embora a via metabólica para os ácidos eicosapentaenoico 20:5(n-3) (EPA) e docosahexaenoico 22:6(n-3) (DHA) em humanos seja muito ineficiente. Os metabólitos de ácidos graxos da série ômega-6 contribuem predominantemente para a síntese de mediadores lipídicos pró-inflamatórios baseados no ácido araquidônico 20:4(n-6), que também serve como precursor para dois principais ligantes endógenos dos receptores canabinoides, anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Por outro lado, os metabólitos da série ômega-3 levam à formação de grupos fracamente anti-inflamatórios de prostaglandinas da série 3 e leucotrienos da série 5, bem como classes menos abundantes de endocanabinoides derivados de ômega-3, como docosahexaenoiletanolamida (DHEA), eicosapentanoil etanolamida (EPEA) e metabólitos relacionados. Ambos os grupos são ainda metabolizados pelas enzimas sintetizadoras de eicosanoides: ciclo-oxigenase (COX), lipoxigenase (LOX) e epoxigenase do citocromo P450 (CYP450), para produzir uma variedade de metabólitos oxilipinas, incluindo os mediadores lipídicos especializados pró-resolutivos (SPM) que modulam a comunicação entre o ECS e o sistema imunológico do corpo. Estratégias de suplementação dietética e nutricional baseadas nesses metabólitos também tendem a melhorar os resultados metabólicos e imunológicos sistêmicos, resolvendo a inflamação nos tecidos adiposos e aumentando a sensibilidade à insulina.

A afinidade seletiva de outros componentes lipídicos alimentares da dieta para a modulação da sinalização de moduladores lipídicos derivados da membrana é discutida nas seções subsequentes abaixo. Tanto moduladores lipídicos naturais quanto dietéticos e seus metabólitos oxidativos interagem com uma gama muito mais ampla de alvos do ECS, incluindo membros dos receptores canabinoides (CB), canais de potencial receptor transitório (TRP), receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs) e enzimas P450. Esta revisão, portanto, tenta delinear os progressos e lacunas no campo da nutrição e intervenções dietéticas para apoiar o ECS no gerenciamento de desafios inflamatórios e oxidativos.

2. Tom do ECS e Suas Implicações para a Saúde
   O SEC é amplamente conservado entre os organismos vertebrados. Os mensageiros lipídicos endógenos que medeiam a sinalização do SEC são sintetizados sob demanda a partir de metabólitos do ácido araquidônico derivados de fosfolipídios de membrana e podem difundir-se livremente através das membranas celulares devido à sua natureza altamente lipofílica. Eles incluem dois endocanabinoides bem estudados, a N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), bem como uma série de moléculas relacionadas, como o 2-araquidonilgliceriléter (éter noladina, 2-AGE), a O-araquidonoiletanolamina (virodamina) e a N-araquidonoildopamina (NADA). Os endocanabinoides ativam os receptores CB1 pré-sinápticos e astrocíticos distribuídos principalmente no sistema nervoso central e os receptores CB2 encontrados em maiores densidades nas células imunes periféricas e hematopoiéticas. Conjuntos adicionais de receptores acoplados à proteína G, incluindo TRPV1, GPR18, GPR55 e GPR119, também foram sugeridos como mediadores da sinalização independente de CB1/2, embora sua relevância para os efeitos fisiológicos da estimulação canabinoide permaneça incerta. Um receptor endotelial não identificado para endocanabinoides também medeia a vasodilatação independente de NO e a migração de células endoteliais.
   O enriquecimento e a distribuição tecido-específicos dos receptores CB1/2 são altamente relevantes para sua função. Os receptores CB1 centrais medeiam o controle fisiológico de efeitos psicoativos, ansiedade e bem-estar emocional, ingestão alimentar, metabolismo energético e contribuem para o desenvolvimento de obesidade e fatores de risco metabólicos relacionados quando a atividade endocanabinoide está aumentada. A atividade neuroprotetora, antinociceptiva e analgésica induzida por estresse dos endocanabinoides também é predominantemente mediada por receptores CB1 centrais que, ao serem ativados, diminuem a excitabilidade neuronal e a liberação de neurotransmissores, reduzindo os estoques intracelulares de Ca2+, e induzem hipotermia de origem central. No entanto, a nocicepção periférica aguda e a dor neuropática também são reduzidas pela ativação de receptores CB2 em locais periféricos e pela inibição da hiperalgesia inflamatória local. Os receptores CB2 periféricos e microgliais são fortemente regulados positivamente por estímulos pró-inflamatórios e relacionados ao estresse, e são críticos na modulação da atividade anti-inflamatória e protetora tecidual pelos endocanabinoides. No nível molecular, o direcionamento do CB2 leva a diminuições profundas na ativação de células imunes, na produção de citocinas inflamatórias e na migração de células inflamatórias, geralmente na ausência de efeitos psicoativos. Em indivíduos imunocomprometidos, no entanto, os resultados mediados pelo CB2 podem ser prejudiciais, pois podem contribuir para a inflamação induzida por patógenos ou certos tipos de câncer. Em conjunto, essas observações sugerem uma estratégia de intervenção para melhorar os resultados metabólicos e imunológicos que estimula a sinalização do receptor CB2 com atividade global e perifericamente restrita do receptor CB1, conforme resumido recentemente. A distribuição ampla e heterogênea dos receptores CB1 no cérebro, e descobertas recentes de receptores CB2 não apenas em micróglias, mas também em neurônios, ao mesmo tempo sugere que o fortalecimento do tônus do SCE pela ativação leve de CB1 e CB2 centrais está intimamente relacionado com o bem-estar emocional (ansiedade, depressão, TEPT), enquanto a superestimulação da atividade do CB1 induz sintomas psicóticos.
   Uma estratégia alternativa para melhorar o tônus do ECS é aumentar os níveis teciduais de endocanabinoides através da inibição de sua captação celular e metabolismo. Essa abordagem foi bem-sucedida com uma série de inibidores farmacológicos direcionados a duas enzimas-chave do metabolismo do ECS - a hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) que degrada a AEA, e a lipase monoacilglicerol (MAGL) que degrada o 2-AG. No entanto, quando um inibidor irreversível da FAAH, PF-04457845, foi avaliado em pacientes com dor no joelho osteoartrítica como parte de um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de fase II (4 mg q.d. versus 500 mg b.i.d. de naproxeno por 2 semanas), ele reduziu a atividade da FAAH em glóbulos brancos (>96%), aumentou os substratos do ECS no plasma (4–10 vezes), mas não conseguiu demonstrar um efeito analgésico mensurável. Elevar os níveis globais de endocanabinoides, portanto, provavelmente não é suficiente para abordar a complexidade e pleiotropia de seus efeitos fisiológicos. Como os endocanabinoides compartilham um precursor lipídico comum com os eicosanoides e podem ser metabolizados por um conjunto compartilhado de ciclooxigenases, lipoxigenases e enzimas do citocromo P450, os resultados fisiológicos do metabolismo alterado dos endocanabinoides podem ser específicos do tecido, como foi demonstrado no tecido cerebral, onde o 2-AG serve como um importante precursor do araquidonato para as prostaglandinas neuroinflamatórias.

3. Diálogo entre Mediadores de Sinalização Inflamatória e do ECS

Os efeitos biológicos do ácido araquidônico, que serve como precursor dos endocanabinoides, são amplamente atribuídos à sua conversão enzimática em prostaglandinas e tromboxanos pelas ciclooxigenases (COX) ligadas à membrana, leucotrienos pelas lipoxigenases (LOX) citoplasmáticas e lipóxidos pelas epoxigenases do citocromo P450. As prostaglandinas derivadas do ácido araquidônico atuam como mensageiros secundários de moléculas bioativas hidrofílicas, como glicocorticoides, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e estatinas, para regular a agregação de células sanguíneas, a dilatação dos vasos sanguíneos e a permeabilidade vascular, resultando em aumento de edema tecidual, hiperemia e febre para manter a propagação de um processo inflamatório. Tanto as enzimas COX quanto LOX metabolizam eicosanoides e substratos endocanabinoides com eficácia semelhante. Embora os endocanabinoides oxidados não ativem os receptores clássicos CB1/2, seus alvos celulares e respectivos mecanismos biológicos de ação ainda precisam ser elucidados.
Eicosanoides servem também como moléculas sinalizadoras chave para a ativação de neutrófilos apoptóticos que conduzem a primeira linha de defesa do hospedeiro contra micróbios e sinais externos de irritação/sensibilidade do ambiente, e levam a lesão tecidual exacerbada e inflamação crônica quando não resolvidos de forma oportuna. A produção descontrolada de agentes nocivos liberados pelas células imunológicas para se defenderem dos desafios bióticos e abióticos, como mediadores pró-inflamatórios e inflamatórios, ERO e certas enzimas, também pode ser prejudicial. A transição de eicosanoides derivados do araquidonato que impulsionam a inflamação (prostaglandinas e leucotrienos) para lipoxinas anti-inflamatórias (como LXA4) é impulsionada em parte pelas prostaglandinas E2 e D2 que regulam a transcrição de enzimas envolvidas na biossíntese de lipoxinas, completando a sinalização da alça de retroalimentação inflamatória.

A série ômega-3 de ácidos graxos essenciais serve como substrato para a síntese de ligantes que reduzem a incidência de infecção e inflamação. Células endoteliais humanas inflamadas utilizaram tanto EPA quanto DHA para liberar intermediários derivados de lipídios que são metabolizados por leucócitos ou células gliais em metabólitos bioativos da série E (RvE1) e série D (RvD1, PD1). Ésteres de etanolamida de DHA e EPA também são metabolizados por neutrófilos e tecidos cerebrais em produtos ativos que interagem com receptores CB1/2R. A ativação dos receptores CB2 nas células imunológicas por esses ligantes canabinoides geralmente leva à inibição da via de sinalização inflamatória CD14/TLR4 (Receptor Tol-like-4) que impulsiona a resposta imune T-helper-1 (TH1) pró-inflamatória pelo aumento da produção de interleucinas (IL-1b, IL-6, IL-8) e fator de necrose tumoral -α (TNF-α) em macrófagos.

Além disso, dois conjuntos de prostaglandinas derivadas do ácido di-homo-γ-linolênico 20:3(n-6) e ácido eicosatetraenoico 20:4(n-3) mostram as atividades anti-inflamatórias relativas de menor magnitude e permanecem virtualmente inexplorados. Postula-se que essas vias desviam a cascata das prostaglandinas dos produtos da série 2 para suprimir a produção de citocinas por monócitos e diminuir a agregação plaquetária. O óleo de cânhamo contém em média 3–6% de ácido γ-linolênico, que serve como precursor das prostaglandinas da série 1, e 15–25% de ácido α-linolênico, que é metabolizado em prostaglandinas da série 3, e, portanto, possui potencial para ativação dessas vias.

Desenvolvimentos recentes em metodologias lipidômicas revelaram um grande número de oxilipinas adicionais derivadas de outros PUFAs, incluindo aquelas derivadas dos ácidos graxos ômega-6, bem como dos ácidos linoleico e α-linolênico precursores. Oxilipinas derivadas de diferentes vias e substratos podem ter a mesma atividade biológica ou oposta, e muito permanece a ser elucidado sobre suas ações e contribuições para os perfis individuais de oxilipinas.
4. Modulação Direta do ECS por Ácidos Graxos
Os ácidos graxos da dieta desempenham um papel direto na geração de mediadores lipídicos que modulam a inflamação e o estresse oxidativo. Embora os humanos sejam muito eficazes em dessaturar dois importantes ácidos graxos circulantes, o ácido palmítico 16:0 e o ácido esteárico 18:0, para seus equivalentes monoinsaturados, ácido palmitoleico 16:1(n-7) e ácido oleico 18:1(n-9), eles não possuem as enzimas para introduzir a segunda ligação insaturada e formar o ácido linoleico poli-insaturado 18:2(n-6) (um precursor dietético dos ácidos graxos ômega-6) e o ácido α-linolênico 18:3(n-3) (um precursor dietético dos ácidos graxos ômega-3) em seus organismos. O ácido α-linolênico dietético pode ser lentamente metabolizado nos ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ômega-3 EPA e DHA quando ingerido diretamente, embora com menor eficiência. Alguns organismos marinhos, especialmente peixes gordurosos e mariscos, acumulam grandes quantidades de EPA e DHA derivados de algas e servem como uma excelente fonte dietética desses ácidos graxos.

Pelo contrário, a síntese da série ômega-6 de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa via intermediários ácido γ-linolênico 18:3(n-6) e ácido di-homo-γ-linolênico 20:3(n-6) é muito eficiente. Portanto, a ingestão de ácido linoleico excede significativamente a de ácido α-linolênico, e o alongamento e a dessaturação do ácido α-linolênico são inibidos porque ambas as moléculas competem pelas mesmas enzimas. Para manter o equilíbrio natural entre o metabolismo dos ácidos graxos ômega-3 e ômega-6, sua proporção dietética deve ser mantida na faixa de 1:1 a 1:4, enquanto uma estimativa atual a coloca na faixa de 1:8 a 1:20 para dietas modernas altamente processadas, resultando em parte do uso excessivo de óleos vegetais ricos em ácido linoleico. O desequilíbrio sistêmico que geralmente ocorre nessas circunstâncias pode desencadear respostas imunes, metabólicas e neurológicas indesejadas no organismo. Foi demonstrado que vários componentes lipídicos da dieta podem apoiar as principais vias de resolução da inflamação, do equilíbrio energético e do metabolismo através do ECS. Evidências clínicas recentes de mulheres idosas na pós-menopausa que receberam um suplemento de óleo de peixe (720 mg de EPA, 480 mg de DHA) por 6 meses confirmaram aumentos nos níveis circulantes de acil-etanolamidas ômega-3 e oxilipinas derivadas de ômega-3, que levaram a respostas fenotípicas em alvos gênicos do ECS.
A dieta é a principal fonte de ácido araquidônico, que é subsequentemente armazenado na forma de componentes fosfolipídicos das membranas celulares. A concentração celular de ácido araquidônico é estimada entre 3 pmol/10^6 leucócitos em repouso (1 μM em base volumétrica) e 100 nmol/10^6 plaquetas humanas inativadas (5 mM), com concentrações locais de até 50 μM esperadas antes de sua liberação da célula. A ingestão de gordura dietética exerce efeitos diretos no SEC, aumentando a expressão de CB1 no tecido adiposo e os níveis circulantes dos endocanabinoides AEA e 2-AG no sangue de indivíduos saudáveis e com resistência à insulina, indicando um aumento crônico no tônus do SEC direcionado ao armazenamento preferencial de energia no tecido adiposo. Esses efeitos podem ser contrabalançados com suplementação adicional de EPA/DHA, que altera os níveis basais de mediadores lipídicos e diminui os derivados do ácido araquidônico, além de reduzir a expressão dos receptores canabinoides e a atividade enzimática do SEC.
Além da sinalização como mediadores lipídicos, os ácidos graxos dietéticos também desempenham um papel crítico na regulação do metabolismo energético das respostas imunes baseadas em monócitos/macrófagos e linfócitos. Após a ativação de monócitos ou o reconhecimento de antígenos por linfócitos em um linfonodo, as células imunes ingênuas sofrem diferenciação e expansão maciças nos fenótipos M1/2 e Th1/2/17, respectivamente, o que geralmente é alcançado pela mudança da β-oxidação de ácidos graxos para o uso predominante de glicólise nas células imunes ativadas. A suplementação de SPMs ou AG ômega-3 melhora a síndrome metabólica ao resolver a inflamação nos tecidos adiposos e aumentar a sensibilidade à insulina.
5. Óleos de Cânhamo como Moduladores Metabólicos do SEC
Óleos de cânhamo derivados da planta cannabis (Cannabis sativa L.) são uma rica fonte de compostos bioativos lipídicos, incluindo canabinoides, β-cariofileno e ácidos graxos poli-insaturados que potencialmente interagem com o SEC. Após a primeira elucidação da estrutura e síntese química do canabinol (CBN), THC e CBD nas décadas de 1940 a 1960 (Figura 2a), o primeiro local de ligação do THC foi descrito como receptor CB1 vinte anos depois, enquanto os alvos moleculares específicos do CBD permanecem desconhecidos até hoje. O potencial terapêutico dos canabinoides, tanto como agentes bioativos isolados quanto em combinação com outros compostos bioativos vegetais, para gerenciar e aliviar múltiplos desfechos de saúde humana recebeu uma excelente revisão. Aqui, resumiremos brevemente as principais descobertas publicadas desde então, com ênfase especial em sua capacidade de modular o tônus do SEC.
É geralmente aceito que o Δ9-THC encontrado na Cannabis é um agonista parcial dos receptores CB1 e CB2, semelhante aos endocanabinoides, com uma afinidade ligeiramente maior pelo CB1 na faixa de Ki de 4–40 nM, e exerce tanto efeitos psicotrópicos quanto de controle da dor e êmese no SNC através da ativação dos receptores CB1 e 5HT3. A inibição farmacológica seletiva do CB1 foi alcançada com um canabinoide sintético, o rimonabanto (SR141716A, Acomplia), que reduziu tanto a ingestão alimentar quanto o ganho de peso corporal, com um concomitante aumento de eventos adversos psiquiátricos, modulando a neurotransmissão inibitória no sistema nervoso central (SNC). Semelhante aos endocanabinoides, o Δ9-THC atua nos receptores CB1 pré-sinápticos neuronais para inibir o neurotransmissor ativo (i.e., ácido gama-aminobutírico) e estimular a liberação de dopamina. Sua alta potência é provavelmente responsável por vários efeitos colaterais psicológicos (ansiedade, paranoia, pânico e disforia) que ocorrem com mais frequência com o THC do que com a cannabis inteira.
A afinidade do Δ9-THC tanto pelo CB1 quanto pelo CB2 excede a de outros canabinoides, na ordem aproximada de potência: Δ9-THC (4–40 nM) > Δ8-THC (35–40 nM) > THCV (60–125 nM) > CBN (100–1130 nM) > CBG (330–440 nM) > CBD (2860–4900 nM). Tanto o Δ8-THC quanto o CBN são produtos de degradação do Δ9-THC encontrados predominantemente em tecidos vegetais aquecidos, secos e envelhecidos, e atuam como antagonistas dos receptores CB1/2 em baixas doses e como agonistas em altas doses, possivelmente por meio de inibição competitiva da sinalização endocabinoide ou atividade via um alvo não relacionado. O tetrahidrocanabivarina (THCV), um produto metabólico do ácido divarinólico, em vez do ácido olivetólico, também antagoniza o CB1R e atua como agonista parcial do CB2R. Juntos, esses canabinoides parecem agir de forma semelhante ao rimonabanto na melhora dos resultados metabólicos e de controle glicêmico, com efeitos psicotrópicos muito reduzidos.
O canabigerol (CBG), o canabicromeno (CBC) e o CBD são um grupo de canabinoides não psicotrópicos derivados do ácido canabigerólico que mostram baixíssima afinidade pelos receptores CB1/2, incluindo uma modulação alostérica negativa fraca do CB1 pelo CBD. Esses canabinoides modulam o tônus endocabinoide indiretamente, inibindo a captação de anandamida e reduzindo a hidrólise de anandamida pela hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH) e pela lipase monoacilglicerol (MAGL).
Além disso, o CBC apresenta potente ação agonista no canal TRPA1, enquanto o CBD possui potentes propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras ao ativar os receptores de adenosina A2A e atenua a ansiedade, náusea e depressão pela ativação dos receptores 5HT1A. A grande variedade de efeitos farmacológicos associados aos canabinóides pode, portanto, ser parcialmente explicada pelas múltiplas interações entre os diferentes canabinóides e pelas suas quantidades relativas encontradas nas intervenções relacionadas com a canábis. A proporção de cada classe de canabinóides na planta é fortemente afetada pelas condições de cultivo, localização geográfica, métodos de processamento da planta e variedade ou quimiotipo da planta. Embora a complexidade das interações farmacológicas descritas exija uma implementação rotineira generalizada de controle de qualidade e testes de perfil canabinóide de produtos de cânhamo, ela também destaca o potencial para o desenvolvimento de intervenções personalizadas que modulam o tônus ​​endocanabinóide e os mecanismos fisiopatológicos do sistema ECS.
6. Complexidade Fitoquímica dos Óleos de Cânhamo
Em 2017, os EUA importaram US$ 67 milhões em sementes de cânhamo e produtos de fibra, enquanto o mercado de CBD por si só valia US$ 200 milhões, levando quase 60% dos agricultores de cânhamo do Kentucky a cultivar variedades de cânhamo com alto teor de CBD em 2018. A maioria dos agricultores cultiva cultivares de cânhamo dióicas (plantas masculinas e femininas separadas) com alto teor de CBD, e essas plantas mostram diferenças significativas nos perfis de canabinóides dependendo do tecido de cânhamo alvo. O cânhamo acumula canabinóides principalmente nos tricomas glandulares epidérmicos nas suas formas ácidas nativas que descarboxilam para as respectivas formas neutras durante o armazenamento e processamento térmico. Os canabinóides estão presentes em quantidades decrescentes nas brácteas florais > flores (femininas > masculinas) > folhas (jovens > velhas) > caules e ramos > raízes > sementes (óleo de semente de cânhamo).
No geral, a planta de cânhamo produz mais de 140 canabinoides que determinam sua potência e mais de 100 terpenos que definem seu sabor e aroma característicos. Um método analítico típico de cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) de alta resolução com detecção por UV é capaz de uma resolução total de base de 11 canabinoides principais, incluindo suas formas nativas (ácidas) e neutras (descarboxiladas) (Figura 2b). A análise por CLAE evita realizar uma descarboxilação prévia das amostras e resulta na identificação e quantificação abrangentes dos canabinoides em seus estados naturais. A determinação quantitativa da composição exata de canabinoides em amostras de teste de cânhamo e seus derivados, incluindo extratos e óleos, é crítica porque tanto o tipo de cannabis (variedade, idade ou tecido vegetal alvo, como botões florais, folhas, caules ou raízes) quanto as práticas agrícolas (densidade de plantio, fertilização, luz, umidade, colheita e armazenamento) influenciam drasticamente o perfil de canabinoides. Essa complexidade inerente do perfil fitoquímico da cannabis também permite estratégias de melhoramento seletivo e reformulações de misturas visando o desenvolvimento de intervenções personalizadas em resposta aos resultados individuais dos pacientes. O fluxo de trabalho analítico modificado para a determinação quantitativa de canabinoides por CLAE-UV em tecidos de cannabis, óleos e amostras biológicas é mostrado na Tabela 1.
Perfis únicos de canabinoides de safras de cânhamo provenientes de diferentes locais podem determinar seus efeitos terapêuticos e colaterais adversos precisos, ainda mais complicados por interações entre canabinoides e terpenoides na planta inteira ou em produtos de cânhamo de espectro completo responsáveis pelos efeitos de entourage. Investigações recentes resumiram as contribuições moduladoras e terapêuticas dos terpenos e flavonoides da cannabis para o entourage muito além das expectativas, considerando suas concentrações modestas na planta. Notavelmente, diversos perfis composicionais de óleos de cânhamo "de espectro completo" (<0,3% de THC) que incorporam PUFAs ômega-3, canabinoides, terpenos e flavonoides em várias proporções são teorizados para sinergizar através de sua atividade biológica, e o sistema ECS continua sendo um alvo primário para tais interações. Manipulações industriais adicionais de óleos brutos de cânhamo focam na eliminação seletiva do THC abaixo do limite de detecção (óleos de amplo espectro), destilados de CBD (refinados para conter aproximadamente 80% de CBD com traços de outros fitoativos do cânhamo) e isolados de CBD (CBD cristalizado dissolvido em óleo de semente de cânhamo ou outro veículo oleoso adequado com aproximadamente 99% de CBD). Variações no tônus individual do ECS e nos formatos de administração (cápsulas moles orais, tinturas sublinguais ou formulações lipossomais) justificam mais pesquisas clínicas para fundamentar as potenciais propriedades promotoras de saúde de diferentes preparações.
7. ECS e o Estresse Oxidativo: Papel dos Antioxidantes Dietéticos
O tom do ECS também está criticamente associado a outras funções sistêmicas do corpo, incluindo inflamação e estresse oxidativo. A homeostase redox e sistêmica favorável pode ser ainda mais promovida pela incorporação de botânicos bioativos que estimulam as redes de sinalização antioxidante endógena de forma integrada, quando os canabinoides e terpenoides são administrados em quantidades e proporções adequadas. Além disso, evidências clínicas que relacionam fitocanabinoides, endocanabinoides e ECS sugerem seu potencial papel único no manejo da resposta imune e nos resultados da saúde metabólica para uma função sistêmica bem equilibrada do corpo.
Os mecanismos de defesa celular contra desafios bioquímicos e ambientais oxidativos, inflamatórios e tóxicos constituem um importante mecanismo de preservação para manter a estrutura e o metabolismo celular ideais. A capacidade do corpo de desintoxicar radicais livres de uma manifestação fisiológica desequilibrada de ERO e espécies reativas de nitrogênio (ERN) pode levar a um estado de estresse oxidativo. A homeostase redox celular é desafiada devido à formação de ERO e o estresse oxidativo prolongado é a causa subjacente da inflamação não resolvida, levando ao desenvolvimento de várias condições metabólicas crônicas. A produção descontrolada de ERO e a atividade das enzimas antioxidantes nativas superóxido dismutase, glutationa peroxidase, óxido nítrico sintase e catalase leva ao aumento da peroxidação de ácidos graxos poli-insaturados, oxidação do DNA e morte celular, portanto, o sistema redox equilibrado é crítico para preservar condições metabólicas saudáveis. Fitocanabinoides, incluindo o CBD, diminuíram o dano neuronal associado ao acúmulo de β-amiloide e à atividade da NADPH oxidase em células de neuroblastoma SH-SY5Y e micróglia BV-2, atenuando assim o estresse oxidativo. Endocanabinoides endógenos como a anandamida também foram relatados por atenuar a inflamação e a neurotoxicidade em resposta ao estresse oxidativo em células PC12, sugerindo uma interação significativa entre os sistemas de sinalização do ECS e das ERO. Além disso, uma mistura 1:1 de CBD e THC aumentou a proporção de glutationa reduzida/oxidada e promoveu a autofagia no cérebro de camundongos tauopáticos. Mais evidências para apoiar essa conclusão foram obtidas em um modelo pré-clínico de lesão hepática, onde a inibição da MAGL levou ao aumento do tônus do ECS e à diminuição do estresse oxidativo e da inflamação associada, enquanto a modulação de distintos receptores canabinoides promoveu diferentes resultados redox celulares, com o CB2 mostrando uma resposta protetora contra ERO em macrófagos humanos isolados. Por sua vez, a ativação da NADPH oxidase levou à regulação positiva da expressão do receptor canabinoide em um loop de sinalização de feedback para atenuar o dano oxidativo em camundongos infectados por Schistosoma. A ativação do receptor CB2R também demonstrou ativar o Nrf-2 e induzir a heme oxigenase-1, um antioxidante celular chave em um modelo de infarto do miocárdio em camundongos. Enquanto o Δ9-THC é tipicamente oxidado uma ordem de magnitude mais rápido do que outros canabinoides não psicotrópicos, tanto o CBD quanto o CBG demonstraram manter a estabilidade redox e oferecer boas propriedades fotoprotetoras UVA e UVB.
A peroxidação lipídica é uma característica fundamental do estresse oxidativo e da patogênese associada de doenças metabólicas e inflamatórias crônicas, em parte pelo aumento da produção de aldeídos reativos a partir dos PUFAs ômega-6 e ômega-3. A via de oxidação do Nrf2 está intimamente ligada à peroxidação lipídica e à regulação do metabolismo e função mitocondrial. Ativadores dietéticos adicionais do Nrf2, como os glucosinolatos encontrados em vegetais crucíferos, podem potencializar a indução de genes que regulam as defesas contra estresse oxidativo, inflamação e eletrófilos danificadores do DNA quando consumidos como parte de uma dieta saudável ou estratégia de intervenção dietética. Estudos mostraram que muitos isotiocianatos, particularmente o sulforafano, aumentaram a expressão de enzimas antioxidantes por meio da ativação da via dependente de Nrf-2. As ações biológicas dos isotiocianatos derivados de glucosinolatos (ITCs) com componente ativo da mirosinase aumentaram a biodisponibilidade dos ITCs, potencializando assim a ativação do Nrf2 e promovendo a capacidade antioxidante celular.
8. Outras Intervenções Dietéticas que Visam o ECS
Opções adicionais de suplementação nutricional e dietética para modular a sinalização do ECS e melhorar os resultados sistêmicos gerais de saúde foram descritas na literatura. Mais de 20 diferentes alquilamidas com grau variável de insaturação das cadeias alifáticas foram encontradas predominantemente nas raízes de Echinacea angustifolia DC. e E. purpurea (L.) Moench. Destas, a alquilamida A1 mostrou a maior afinidade agonista parcial seletiva para o CB2R com valor de Ki de 60 nM. Uma série de N-alquilamidas relacionadas da margarida-dos-prados (Heliopsis helianthoides (L.) Sweet) e macamidas da maca (Lepidium meyenii Walp.) com atividade seletiva para o receptor CB1 (Ki de 400 nM). Um componente sesquiterpênico de muitos óleos essenciais, o β-cariofileno, mostrou afinidade agonista total seletiva para o CB2R com valor de Ki de 150 nM. Entre as 6 kavalactonas naturalmente presentes nas raízes do arbusto de kava (Piper methysticum G. Forst.), a yangonina mostrou atividade agonista seletiva contra o CB1R com valor de Ki de 720 nM. Por outro lado, o falcarinol, um álcool graxo polieno naturalmente presente na raiz e no óleo de semente de cenoura (Daucus carota L.), oferece uma oportunidade única de regular negativamente a sinalização do CB1R ao atuar como agonista não reversível seletivo deste receptor com valor de Ki de 600 nM.
A afinidade seletiva de componentes alimentares dietéticos em relação aos receptores CB1R ou CB2R sugere que intervenções dietéticas e suplementares poderiam ser desenvolvidas para apoiar e contribuir para a complexa farmacologia humana do sistema ECS, além dos canabinoides clássicos do cânhamo e dos endocanabinoides do corpo humano. Componentes alimentares poderiam exercer efeitos canabinomiméticos ao nível das enzimas degradadoras de endocanabinoides FAAH e MAGL, inibindo diretamente sua atividade e, portanto, aumentando o tônus endocanabinoide sistêmico. Por exemplo, N-aciletanolaminas não endocanabinoides encontradas em muitas plantas mostraram-se inativas para os receptores canabinoides, mas ainda assim eficazes como precursores lipídicos moduladores restauradores que modificam a inflamação crônica em vários estados infecciosos, metabólicos e autoimunes. Interações funcionais entre o sistema endocanabinoide e íons micronutrientes essenciais, como zinco e magnésio, podem ser aditivas, conforme demonstrado em modelos animais de depressão.

Visar respostas ao estresse e adaptação a estímulos internos e externos são processos de múltiplas etapas que envolvem múltiplas redes moleculares-celulares em diferentes níveis. Coletivamente, a regulação metabólica por intervenções botânicas nos níveis celular e sistêmico provavelmente está associada a uma infinidade de alvos e respostas fisiológicas. Portanto, para alcançar um resultado biológico desejado, esses componentes fitoativos podem ser preferencialmente montados e funcionar coletivamente na forma de matriz dietética com efeitos de múltiplos alvos.

9. Conclusões

Os PUFAs dietéticos são fontes importantes para a biossíntese de endocanabinoides, tanto pela contribuição dos ácidos graxos ômega-6 para a via de biossíntese do ácido araquidônico quanto pela modulação do tônus do ECS pelos ômega-3 EPA e DHA dietéticos esterificados aos fosfolipídios. Compreender esse equilíbrio intrincado pode ter potencial para reduzir a hiperativação de endocanabinoides centrais e circulantes observada em indivíduos com distúrbios metabólicos, bem como modificar o início e a progressão de muitos distúrbios metabólicos e imunológicos crônicos associados à inflamação elevada e ao estresse oxidativo. O papel de múltiplos canabinoides no controle integrado e frequentemente oposto desses resultados pode ser considerado evidência direta a favor do desenvolvimento de novas estratégias que forneçam quantidades e proporções adequadas de diferentes metabólitos encontrados em óleos de cânhamo de espectro completo e forneçam um meio mais discriminatório de elicitar uma resposta equilibrada e personalizada. Embora nenhum princípio bioativo isolado possa equilibrar esses resultados complexos de saúde, novas estratégias de intervenção e regimes selecionados de suplementação nutricional que visem especificamente o ECS e os resultados de saúde metabólica poderiam apoiar mediadores-chave e vias de resolução inflamatória críticos para manter uma função sistêmica bem equilibrada do corpo.

Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
S.K., S.V., e J.P.T. conceberam, delinearam, e redigiram o manuscrito. T.R. adaptou e desenvolveu ainda mais o método analítico para a determinação quantitativa de canabinoides por HPLC-UV em tecidos vegetais e formulações dietéticas. T.R. e C.W. contribuíram com conhecimento e editaram as seções de canabinoides do manuscrito. S.V. e B.M. contribuíram com conhecimento e editaram as seções de aplicações dietéticas e estresse oxidativo/antioxidantes do manuscrito. C.C., C.P. e S.L.B.-B. revisaram e editaram o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento
Este trabalho foi parcialmente apoiado pelo projeto Hatch #1023927 do Instituto Nacional de Alimentação e Agricultura do USDA (S.K.).

Conflitos de Interesse
S.K. prestou consultoria e recebeu bolsas de pesquisa da Standard Process Inc. S.V., M.B., S.L.B.-B., C.C. e C.P. são funcionários da Standard Process Inc. J.P.T. atuou como VP de Ciências Clínicas da Standard Process Inc. C.W. e T.R. declaram não haver conflito de interesse.

Abreviaturas
2-AG 2-araquidonoilglicerol AEA N-araquidonoiletanolamina ALA ácido α-linolênico CBD canabidiol CB receptor canabinoide COX ciclooxigenase DHA ácido docosahexaenoico 22:6(n-3) ECS sistema endocanabinoide EPA ácido eicosapentaenoico 20:5(n-3) FA ácido graxo FAAH hidrolase de amida de ácido graxo HPLC cromatografia líquida de alta eficiência IL interleucina LOX lipoxigenase MAGL lipase de monoacilglicerol NRF2 fator nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2 PPAR receptor ativado por proliferador de peroxissomo PUFA ácido graxo poli-insaturado ômega ROS espécies reativas de oxigênio RNS espécies reativas de nitrogênio THC tetrahidrocanabinol TNF-α fator de necrose tumoral-α TRP canais de potencial receptor transitório (PPARs) SPM mediadores especializados na resolução de processos inflamatórios

Referências
Fitoquímicos Canabimiméticos na Dieta - uma Ligação Evolutiva à Seleção Alimentar e Adaptação ao Estresse Metabólico?
“Endocanabinoides” e Outros Derivados de Ácidos Graxos com Propriedades Canabimiméticas: Bioquímica e Possível Relevância Fisiopatológica
Ácidos Graxos Poli-insaturados e Endocanabinoides na Saúde e na Doença
S-Glutationilação Desacopla a ENOS e Regula Sua Função Celular e Vascular
Espécies Reativas de Oxigênio Derivadas de Mitocôndrias Medeiam a Expressão de Heme Oxigenase-1 em Células Endoteliais sob Cisalhamento
Ativação Sustentada da Sinalização do Fator Nuclear Eritroide 2-Relacionado ao Fator 2/Elemento de Resposta Antioxidante Promove Estresse Redutivo na Cardiomiopatia por Agregação de Proteína Mutante Humana em Camundongos
Estresse Oxidativo
Ácidos Graxos Poli-insaturados e Seus Efeitos sobre Doenças Cardiovasculares
Conversão de Ácido Alfa-Linolênico em Ácidos Graxos Poli-insaturados de Cadeia Longa em Adultos Humanos
Sinalização Endocanabinoide e Sua Regulação por Nutrientes
Metabólitos Endocanabinoides Derivados da COX-2 como Novos Mediadores Inflamatórios
Ácidos Graxos Ômega-3 e Seus Mediadores Lipídicos: Rumo a uma Compreensão da Formação de Resolvinas e Protectinas
Classe Emergente de Endocanabinoides de Ácidos Graxos Ômega-3 e Seus Derivados
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A corrida para reaprender o cultivo de cânhamo
Ecologia química da Cannabis
Fitocanabinoides: um inventário crítico unificado
Uma revisão do cultivo e processamento de Cannabis (Cannabis sativa L.) para produção de medicamentos prescritos no Reino Unido
A determinação quantitativa de fitocanabinoides em óleos de cânhamo usando HPLC com detecção UV
Os terpenos da Cannabis
Flavonoides em Cannabis sativa: biossíntese, bioatividades e biotecnologia
Farmacologia da Cannabis: os suspeitos habituais e algumas pistas promissoras
Guia do clínico para canabidiol e óleos de cânhamo
Eficácia e segurança do canabidiol na epilepsia: uma revisão sistemática e meta-análise
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Regulação positiva do receptor canabinoide-1 e ativação fibrótica de células estreladas hepáticas de camundongo durante a infecção por Schistosoma J.: papel da NADPH oxidase
Efeitos do receptor canabinoide tipo 2 na regeneração miocárdica endógena pela ativação de células progenitoras cardíacas no coração infartado de camundongo
Função antioxidante dos fitocanabinoides: base molecular de sua estabilidade e propriedades citoprotetoras sob irradiação UV
Ativação do Nrf2 no tratamento de doenças neurodegenerativas: um foco em seu papel na bioenergética e função mitocondrial
A via de defesa celular Nrf2: mecanismos de regulação dependentes e independentes de Keap1
Proteção de humanos por glucosinolatos de plantas: eficiência da conversão de glucosinolatos em isotiocianatos pela microflora gastrointestinal
Análise de alquilamidas em materiais vegetais de Echinacea e suplementos dietéticos por cromatografia líquida ultrarrápida com detecção por arranjo de diodos e espectrometria de massas
Alquilamidas de Echinacea são uma nova classe de canabinomiméticos. Efeitos imunomoduladores dependentes e independentes do receptor canabinoide tipo 2
Identificação de N-alquilamidas moduladoras do sistema endocanabinoide de Heliopsis Helianthoides Var. Scabra e Lepidium Meyenii
Beta-Cariofileno é um Canabinoide Dietético
Kavalactonas e o Sistema Endocanabinoide: A Yangonina Derivada de Plantas é um Novo Ligante do Receptor CB1
Falcarinol é um Antagonista Covalente do Receptor Canabinoide CB1 e Induz Efeitos Pró-Alérgicos na Pele
Palmitoiletanolamida: Um Agente Anti-Inflamatório Natural do Próprio Corpo, Eficaz e Seguro contra Gripe e Resfriado Comum
Ligantes do Receptor Canabinoide CB1 Aumentam a Atividade Antidepressiva de Biometais (Magnésio e Zinco) em Testes Comportamentais
MECANISMOS EM ENDOCRINOLOGIA: Endocanabinoides e Metabolismo: Passado, Presente e Futuro
Vias na biossíntese de ácidos graxos poli-insaturados, incluindo precursores de ácidos graxos essenciais n-6 e n-3, metabólitos da família dos eicosanoides e endocanabinoides.
Principais rotas biossintéticas e metabólitos canabinoides encontrados em tecidos de Cannabis sativa e extratos botânicos. (a) Os produtos de descarboxilação correspondentes são formados durante a coleta, armazenamento e processamento térmico dos tecidos vegetais. (b) Detecção por HPLC-UV e resolução completa da linha de base de 11 canabinoides principais usando o fluxo de trabalho Shimadzu Prominence LC-2030C conforme descrito na Tabela 1.
Fluxo de trabalho analítico para determinação quantitativa por HPLC-UV de 11 canabinoides principais em cannabis, seus extratos derivados, óleos, formulações e fluidos de teste biológicos.
Etapa Descrição Detalhada Comentários 1a Tecidos de cânhamo e amostras em pó:Pesar 1 g de amostras secas ao ar de sacos selados em triplicataAdicionar 20 mL de metanol/clorofórmio (9:1, v:v)Agitar em agitador orbital por 30 min a 200 rpm e 37 °CSonicar em banho ultrassônico por 30 min a 37 °CCentrifugar por 5 min a 3000 rpm e TA, e coletar o sobrenadanteRepetir duas vezes e combinar os sobrenadantes em uma única amostraEvaporar até secura e dissolver em 1 mL de metanolColetar o sobrenadante e filtrar através de um filtro de seringa de PTFE de 0,45 µm A complexidade da planta inteira, os canabinoides menores de importância e um perfil de terpenoides variável podem contribuir para o efeito entourage benéfico do cânhamo 1b Óleos de cânhamo e formulações líquidas:Adicionar 400 µL de isopropanol a um tubo Eppendorf de 2 mLAdicionar 10 µL de amostra líquida e dissolver completamenteVortexar a amostra por 30 seg a TAAdicionar 400 µL de metanol à misturaVortexar a amostra por 30 seg a TAFiltrar através de um filtro de seringa de PTFE de 0,45 µm A densidade do óleo de cânhamo é 0,92 (usada como fator de conversão para calcular a relação volume/peso) 1c Fluidos biológicos (urina ou plasma):Adicionar 1 mL de urina (3 mL de plasma) e 20 µL de DDT a um frasco de vidro de 20 mLAdicionar 3 mL de tampão acetato de sódio 100 mM (pH 4,8) e misturar brevementeAdicionar 375 μL de β-glucuronidase em tampão acetatoVortexar brevemente e incubar a 37 °C por 16 hAdicionar 15 mL de ácido fórmico gelado a 1% em acetonitrilaVortexar brevemente e sonicadar em banho ultrassônico por 3 min a TACentrifugar por 5 min a 10.000 rpm e TA, e coletar o sobrenadanteAdicionar 15 mL de metanol ao pellet e vortexar brevementeRepetir uma vez e combinar os sobrenadantes em uma única amostraEvaporar até secura e dissolver em 200 µL de metanol 4,4-Diclorodifeniltricloroetano (DDT, 50 µg/mL) é usado como padrão analítico interno;β-glucuronidase (Abalone) 2 Curvas padrão em uma faixa dinâmica linear de 0,5–100 μg/mL (ppm) Shimadzu #220-91239-21 3 Instrumento: Shimadzu Prominence LC-2030C UVColuna: Restek Ultra C18 (250 mm × 4,6 mm, 5 μm dp)Pré-coluna: Restek Ultra C18 Guard (10 mm × 2,1 mm, 5 μm dp)Fase móvel A: ácido fórmico a 0,1% em águaFase móvel B: acetonitrila 100%Vazão: 1 mL/min; Temperatura da coluna: 30 °CVolume de injeção: 20 μL; Detecção: 220 nm Os totais de canabinoides são calculados como a soma da forma neutra e da forma ácida multiplicada pelos fatores de conversão (0,877 para THCA e CBDA; 0,878 para CBGA)