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pmid: "34298921"
title: "Regulação Epigenética da Atenuação da Inflamação Mediada por Canabinoides e seu Impacto no Uso de Canabinoides para Tratar Doenças Autoimunes."
authors: "Holloman BL, Nagarkatti M, Nagarkatti P"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2021 Jul 07"
doi: "10.3390/ijms22147302"
source: "PMC Full Text"

Regulação Epigenética da Atenuação da Inflamação Mediada por Canabinoides e seu Impacto no Uso de Canabinoides para Tratar Doenças Autoimunes.

Autores

Holloman BL, Nagarkatti M, Nagarkatti P

Periodico

International journal of molecular sciences (2021 Jul 07)

Conteudo

Regulação Epigenética da Atenuação da Inflamação Mediada por Canabinoides e Seu Impacto no Uso de Canabinoides para Tratar Doenças Autoimunes

A inflamação crônica é considerada um assassino silencioso, pois é a causa subjacente de uma ampla gama de distúrbios clínicos, desde doenças cardiovasculares até neurológicas, e do câncer à obesidade. Além disso, existem mais de 80 tipos diferentes de doenças autoimunes debilitantes para as quais não há cura. Atualmente, os medicamentos disponíveis para suprimir a inflamação crônica são ineficazes ou suprimem excessivamente a inflamação, causando assim maior suscetibilidade a infecções e câncer. Portanto, o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos que possam suprimir a inflamação crônica é imperativo. Os canabinoides são um grupo de compostos produzidos no corpo (endocanabinoides) ou encontrados na cannabis (fitocanabinoides) que atuam através de receptores canabinoides e vários outros receptores amplamente expressos no cérebro e no sistema imunológico. Na última década, os canabinoides foram bem estabelecidos experimentalmente como mediadores de propriedades anti-inflamatórias. Pesquisas mostraram que eles suprimem a inflamação através de múltiplas vias, incluindo apoptose e indução de células T reguladoras imunossupressoras (Tregs) e células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs). Curiosamente, os canabinoides também medeiam alterações epigenéticas em genes que regulam a inflamação. Nesta revisão atual, destacamos como as modulações epigenéticas causadas pelos canabinoides levam à supressão da inflamação e ajudam a identificar novas vias que podem ser usadas para direcionar doenças autoimunes.

1. Introdução

A cannabis, frequentemente referida como maconha, é uma planta com flor pertencente à família Cannabaceae. Tradicionalmente, a inflorescência da cannabis tem sido usada por vários séculos tanto por suas propriedades medicinais quanto recreativas. A flor contém mais de 500 entidades químicas distintas, que incluem ácidos graxos ômega, terpenoides, flavonoides e fitocanabinoides. Atualmente, existem 120 fitocanabinoides conhecidos, que são compostos de hidrocarbonetos aromáticos C21 contendo oxigênio encontrados na maconha. Embora a composição química varie entre as espécies de cannabis, os principais canabinoides bioativos e mais abundantes incluem Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), tetrahidrocanabivarina (THCV), canabidiol (CBD), canabicromeno (CBC), canabinol (CBN), canabidivarina (CBDV), canabivarina (CBV) e canabigerol (CBG). Esses canabinoides são isolados em concentrações mais altas da matéria-prima da cannabis em comparação com outros compostos canabinoides e são considerados os principais constituintes farmacológicos da maconha.
Nas últimas décadas, os canabinoides receberam atenção significativa devido ao crescente debate sobre seu uso para fins recreativos e medicinais. Consequentemente, a defesa dos benefícios medicinais de fitocanabinoides como o THC permanece ofuscada pelo seu estigma negativo por induzir efeitos psicoativos. No entanto, os efeitos terapêuticos do THC são bem documentados, conforme evidenciado pela aprovação da FDA do THC para aliviar vômitos e náuseas decorrentes da quimioterapia e tratar caquexia em pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV), e o uso mais recente de uma combinação de THC e CBD da cannabis para tratar espasticidade em pacientes com esclerose múltipla (EM), que foi aprovado em muitas partes do mundo. A Academia Nacional de Ciências divulgou um relatório em 2017 no qual revisou mais de 10.000 publicações na área de canabinoides e concluiu que, embora o uso de canabinoides contra uma ampla gama de distúrbios clínicos ainda precise ser estabelecido, os canabinoides são altamente eficazes contra dor crônica, náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia em pacientes oncológicos, e contra uma doença autoimune, a esclerose múltipla (EM). Embora existam fortes evidências experimentais que apoiem o uso de THC e outros canabinoides para tratar diversos distúrbios autoimunes, o progresso tem sido atenuado pelas barreiras regulatórias que dificultam a realização de ensaios clínicos, principalmente devido ao fato de que o THC é psicoativo e foi classificado como uma droga da Lista I. As drogas da Lista I são definidas pela Administração de Controle de Drogas dos Estados Unidos como "drogas sem uso médico atualmente aceito e com alto potencial de abuso". Esta revisão tem como objetivo destacar as propriedades imunomoduladoras dos canabinoides, que indicam seu potencial uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.
Há evidências experimentais significativas demonstrando que os canabinoides exibem potentes propriedades anti-inflamatórias. Os canabinoides foram bem caracterizados por suas propriedades anti-inflamatórias, que eles mediam por meio de múltiplas vias, incluindo apoptose, inibição da proliferação celular, supressão de citocinas pró-inflamatórias e polarização de células T de pró-inflamatórias para anti-inflamatórias, como de Th1 para Th2 e Tregs, bem como pela indução de MDSCs altamente imunossupressoras. Além disso, a sinalização do receptor canabinoide 2 (CB2) suprime a ativação da microglia pró-inflamatória (M1) na neuroinflamação e desloca essas células para um estado alternativo de ativação M2. As microglias M2 são células imunossupressoras. Além disso, a ligação dos endocanabinoides ao receptor canabinoide 1 (CB1) dos astrócitos exerce efeitos antitremor em um modelo animal de tremor essencial. Em contraste, alguns estudos limitados também mostraram que os canabinoides podem promover a produção de citocinas inflamatórias sob certas condições. No entanto, esta revisão pretende focar na aplicação prática do perfil terapêutico usando ligantes canabinoides, tanto agonistas quanto antagonistas, para atingir CB1, CB2, receptores vaniloides e receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ (PPAR-γ), o que permite que pesquisadores e clínicos explorem as vastas capacidades dos canabinoides associadas ao tratamento. Nesta revisão, destacamos descobertas recentes sobre o papel dos canabinoides da maconha como potenciais agentes terapêuticos contra distúrbios inflamatórios e autoimunes e abordamos especificamente o papel das vias epigenéticas.

2. Papel do CB1 e CB2 e Outros Receptores na Inflamação
   Os fitocanabinoides, incluindo o THC e o canabidiol (CBD) bem caracterizados, são conhecidos por alterar a atividade de muitos receptores, incluindo CB1 e CB2, 5HT1A, GPR55, receptores opioides μ e δ, TRPV1 e PPARγ. Destes, os receptores canabinoides são os mais bem caracterizados. Os receptores CB1 são predominantemente expressos em células nervosas pré-sinápticas no sistema nervoso central, incluindo o sistema límbico, gânglios da base, hipocampo e cerebelo. Em contraste, os receptores CB2 são comumente expressos nos sistemas imunológico e gastrointestinal. No entanto, os receptores CB1 e CB2 são ocasionalmente expressos em densidades mais baixas fora de seus habitats tradicionais de alta densidade em outras regiões do corpo. Por exemplo, os receptores CB1 são expressos no fígado e na glândula tireoide, bem como em várias células imunológicas, e os receptores CB2 são expressos em certa medida no cérebro, principalmente em células microgliais. CB1 e CB2 diferem em homologia e refletem apenas 44% de similaridade no nível proteico, permitindo assim que os diferentes ligantes canabinoides tenham uma vasta e única gama de seletividade e afinidade por seus receptores, resultando em múltiplos papéis regulatórios. A ativação dos receptores CB1 e CB2 desencadeia interações de alta afinidade com a proteína G, sendo que a ativação do receptor CB1 leva a uma interação de maior afinidade com G(i) e G(0), enquanto a ativação de CB2 leva a uma interação saturável de alta afinidade com G(i), mas não eficientemente com G(0). Curiosamente, várias classes estruturais de ligantes de receptores canabinoides podem induzir uma variedade de cascatas de sinalização devido ao seu comportamento antagonista, capacidades agonistas parciais versus totais e sua afinidade de ligação, lançando assim luz sobre os papéis da eficácia do ligante receptor. Como tal, a estimulação das subunidades por diferentes canabinoides demonstrou induzir proteínas quinases ativadas por mitógenos multifuncionais, como a quinase terminal JUN, a fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) e a via das proteínas quinases ativadas por mitógenos p44/42 e p38 (MAPKs). Esses metabólitos ativam um sistema de sinalização lipídica denominado sistema endocanabinoide, que é um sistema regulatório biológico essencial composto por endocanabinoides, receptores e enzimas usadas na biossíntese e degradação dos ligantes de CB1 e CB2.
   Embora o CBD não seja psicoativo, ao contrário do THC, o CBD é considerado um modulador alostérico negativo do receptor CB1, mas a estrutura quase idêntica, canabidiol-dimetil-heptil (CBD-DMH), é reconhecida como um agonista misto/modulador alostérico positivo. Além disso, o CBD e o CBD-DMH são ambos agonistas parciais do receptor CB2; no entanto, o CBD-DMH e o CBD compartilham sítios de ligação separados do receptor CB2. Enquanto o CBD exibe um efeito mínimo na modulação do cAMP, o CBD-DMH atua como um modulador alostérico positivo da modulação do cAMP, mas serve como um modulador alostérico negativo do recrutamento de β-arrestina1; uma proteína reguladora intercelular que influencia os efeitos colaterais analgésicos induzidos por alguns tratamentos com canabinoides. Embora a relação do CBD com o sistema endocanabinoide seja bem documentada, o CBD também é conhecido por se ligar aos receptores de potencial transitório vaniloides (TRPVs), TRPV1 e TRPV2, induzindo efeitos anti-hiperalgésicos e anti-inflamatórios, mas o THC não mostra resposta de ligação ao TRPV1. No entanto, o THC é um agonista de TRPV2, TRPV3 e TRPV4. Além disso, o tratamento com canabidiol aumenta a atividade de transcrição do receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) em MDSCs, levando à sua mobilização. O THC também exerce efeitos agonísticos após se ligar ao PPARγ, estimulando o relaxamento vascular e efeitos antitumorais. Ao contrário do CBD, o THC possui especificidades estritas de estrutura e estereosseletividade para os receptores CB1, que causam diferenças nas interações fármaco-receptor do CBD e do THC. Por exemplo, o CBD tem menor afinidade pelo receptor do que o THC, com aproximadamente 100 vezes menos ligação eficaz no cérebro.

Curiosamente, o CBD demonstrou atuar como o oposto do THC e bloquear as propriedades psicotrópicas do THC. Vários mecanismos foram propostos para explicar isso, incluindo antagonismo na ativação do receptor CB1. A ligação do THC ao receptor CB2 induz múltiplas respostas celulares. Por exemplo, o THC estimula o comportamento pró-apoptótico em células de leucemia humana e citotoxicidade em macrófagos J774-1 através da ativação de p38 MAPK. Além disso, a ligação do THC ao receptor CB2 induz efeitos imunomoduladores e imunossupressores ao diminuir a produção de cAMP. A ampla gama de receptores nos quais os canabinoides atuam atesta várias ações, vias de sinalização que desencadeiam e regulam diversas funções fisiológicas e imunológicas chave.

3. Canabinoides e Mecanismos de Regulação da Inflamação

3.1. Apoptose Induzida por Canabinoides
Os mecanismos detalhados pelos quais os canabinoides induzem apoptose em células imunes, levando à supressão da inflamação, foram revisados anteriormente. A resposta pró-apoptótica mediada por fitocanabinoides tem sido bem documentada em estados inflamatórios. Nosso laboratório e outros demonstraram que o THC induz apoptose em uma variedade de células imunes, incluindo células T, células B, macrófagos e células dendríticas esplênicas. A ativação dos receptores CB1 e CB2 pelo THC desencadeia a indução das caspases 2, 8 e 9 em DCs derivadas da medula óssea, levando à sua apoptose. Foi demonstrado que o tratamento com THC induz apoptose em células apresentadoras de antígenos, como as DCs, por meio da fosforilação de IkappaB-alfa e promove a transcrição de vários genes apoptóticos controlados por NF-kappaB. Uma resposta pró-apoptótica também é induzida pelo CBD, levando a uma redução na proliferação e indução de apoptose em células cancerígenas e imunes. Foi demonstrado que o CBD induz apoptose em monócitos ao agir nas mitocôndrias para promover a apoptose através da abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Usando um agonista seletivo de CB2, JWH-133, foi demonstrado que este composto atenuou a colite crônica em camundongos IL-10 (−/−), bem como em camundongos com colite induzida por sulfato de sódio dextrano (DSS). Neste modelo, o JWH-133 induziu apoptose em células T ativadas tanto in vivo quanto in vitro. Esses achados sugeriram que a ativação de CB2 leva à apoptose em células T ativadas, reduzindo assim seu número e atenuando a colite.
Da mesma forma, usando JWH-015, outro agonista sintético seletivo de CB2, foi demonstrado que o JWH-015 induziu apoptose em células T e B que foram ativadas com mitógenos por meio da indução de apoptose. Foi demonstrado que o JWH-015 potencializa tanto as vias extrínseca quanto intrínseca da apoptose através da ativação da caspase-8, caspase-9 e caspase-3, bem como pela indução da perda do potencial de membrana mitocondrial. Um estudo recente mostrou que o THC atenuou a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) mediada por SEB em camundongos, suprimindo a inflamação pulmonar e bloqueando a tempestade de citocinas. Esse efeito foi associado à apoptose de células imunes envolvendo a via mitocondrial, conforme sugerido pelo sequenciamento de RNA de célula única.
3.2. Canabinoides Induzem MDSCs e Células T Reguladoras Imunossupressoras
Existem dois tipos principais de células imunossupressoras: MDSCs e Tregs. As MDSCs são um grupo heterogêneo de células mieloides que bloqueiam a resposta imune ao suprimir a proliferação de células B e de células T pró-inflamatórias, inibem a produção de citocinas pró-inflamatórias e induzem apoptose em células ativadas. Além disso, as MDSCs induzem a formação de Tregs e, portanto, podem fornecer uma proteção imunossupressora durante um estado inflamatório. As células T reguladoras desempenham um papel essencial na regulação da autotolerância e protegem contra autoimunidade ao suprimir células mieloides e linfoides pró-inflamatórias. Curiosamente, as respostas mecanísticas imunossupressoras dos canabinoides estão ligadas à indução de MDSCs e Tregs. Um dos primeiros estudos que demonstrou que o THC poderia induzir, em camundongos, uma expansão rápida e maciça de CD11b + Gr-1 + MDSCs veio do nosso laboratório. Essas células expressavam arginase funcional, eram altamente imunossupressoras e foram induzidas após a produção do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) resultante da ativação de ambos CB1 e CB2. Posteriormente, vários outros estudos mostraram que canabinoides, incluindo o CBD, podem induzir MDSCs.

Dhital et al. (2017) relataram que o CBD aumentou as Tregs, e Elliott et al. (2018) relataram que o CBD induziu MDSCs, que foram responsáveis pela supressão de um modelo experimental de esclerose múltipla. O CBD também foi demonstrado ativar o PPAR-γ em mastócitos, que desencadeiam a indução de G-CSF, que por sua vez levou à mobilização de MDSCs da medula óssea. Curiosamente, os endocanabinoides também foram demonstrados desencadear MDSCs. Por exemplo, o 2-AG, um canabinoide endógeno, foi demonstrado atenuar a neuroinflamação ao aumentar o número e as funções das MDSCs no cérebro. Além disso, a administração de AEA também foi encontrada para induzir MDSCs, que consistiam em subtipos granulocíticos e monocíticos. Essas células foram demonstradas ser imunossupressoras pelo fato de que a transferência adotiva de MDSCs atenuou a reação de hipersensibilidade tardia induzida por mBSA. Neste estudo, o AEA foi encontrado para induzir MDSCs através da ativação dos receptores CB1.
Embora os ligantes canabinoides sejam acompanhados por sua capacidade de ativar células imunes anti-inflamatórias, a polarização da diferenciação de células T de linfócitos T auxiliares Th1 para Th2 também é notável. O THC aumenta a expressão de mRNA de citocinas Th2 enquanto diminui a expressão de mRNA que codifica citocinas Th1, e desloca o equilíbrio Th1–Th2 por meio de modificação de histonas. Usando JTE907, um agonista seletivo/inverso de CB2, foi demonstrado que este composto promoveu a diferenciação de células Th0 em Tregs ao induzir FoxP3, TGF-β e IL-10. Neste estudo, os autores usaram colite induzida por DNBS e mostraram que o tratamento com JTE907 induziu células CD4+CD25+FoxP3+ na lâmina própria, o que foi associado à atenuação da colite. Usando baixos níveis de estimulação de células T, foi demonstrado que o CBD potencializa a diferenciação de células CD25+FOXP3+ a partir de células T CD4+, CD4+CD25+ e CD4+CD25−, e essas células se mostraram altamente imunossupressoras. Além disso, a AEA regulou positivamente CD200 e IL-10, mas regulou negativamente as citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-6 em uma cultura mista de neurônios e micróglia reativa ativada por LPS e IFNγ. Acredita-se que o eixo CD200–CD200R potencializado pela AEA desloque as células microgliais de um fenótipo M1 para M2, o que proporciona neuroproteção. Além disso, o agonista CB1 WIN55,212-2 induz astrócitos a liberar purinas, o que reduz tremores em um modelo animal de tremores essenciais.
4. Vias Epigenéticas da Supressão da Inflamação Mediada por Canabinoides
Alterações epigenéticas desempenham um papel crítico na expressão gênica e podem ocorrer devido a fatores ambientais, incluindo constituintes derivados da dieta. Estas são alterações hereditárias que podem impactar a função gênica e não dependem da sequência de DNA. Estudos recentes sugeriram que vias epigenéticas também podem regular a inflamação. Os canabinoides demonstraram promover alterações epigenéticas através de metilação e acetilação do DNA, modificação de histonas e alterações na expressão de microRNAs (miRNAs). A impressão digital do epigenoma em resposta aos canabinoides fornece insights sobre como a expressão gênica envolvendo a diferenciação e função das células imunes pode ser alterada pela exposição ou tratamento com canabinoides. Curiosamente, os mecanismos dos efeitos anti-inflamatórios mediados pelos canabinoides podem ser vinculados, na maioria dos casos, a modulações epigenéticas. Tentamos destacar os estudos sobre a regulação epigenética da inflamação pelos canabinoides abaixo (Figura 1).
4.1. Papel do miRNA na Supressão da Inflamação Mediada por Canabinoides
Em camundongos tratados com THC in vivo, a expressão dos clusters miR-17/92 e miR-374b/421 é regulada negativamente, e a expressão de miR-146a aumenta após exposição à Enterotoxina B Estafilocócica (SEB), um superantígeno bacteriano que ativa um grande número de células T e induz tempestade de citocinas e Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA). Foi interessante notar que a exposição à SEB desencadeou 100% de mortalidade em camundongos, e foi demonstrado que o tratamento com THC resultou em 100% de sobrevivência desses camundongos, o que foi associado às alterações de miRNA nas células imunes. Neste estudo, o SEB, que induziu o cluster miRNA-17-92, especificamente o miRNA-18a, mostrou ter como alvo o Pten (homólogo de fosfatase e tensina), que inibe a via de sinalização PI3K/Akt, impedindo assim a geração de células T reguladoras (Tregs), enquanto o THC reverteu essa ação dos miRNAs, promovendo assim a geração de Tregs. A regulação positiva de miR-146a está correlacionada com um aumento na apoptose celular e uma expressão diminuída das citocinas pró-inflamatórias interleucina (IL)-6 e -12 e interferon (IFN)γ. Em combinação, THC e CBD demonstraram suprimir a neuroinflamação em um modelo experimental de esclerose múltipla por meio da regulação negativa de miR-21a-5p, miR-31-5p, miR-122-5p, miR-146a-5p, miR-150-5p, miR-155-5p e miR-27b-5p, e da regulação positiva de miR-706-5p e miR-7116. Os miRs regulados negativamente tinham como alvo moléculas envolvidas na parada do ciclo celular e apoptose, como CDKN2A, BCL2L11 e CCNG1, induzindo-as a promover a apoptose, além de SOCS1 e FoxP3, que estão envolvidos na supressão da inflamação.
Canabinoides, incluindo THC e CBD, demonstraram induzir células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) altamente imunossupressoras. As MDSCs inibem a proliferação de células B e de células T pró-inflamatórias, suprimem a produção de citocinas pró-inflamatórias e induzem apoptose em células ativadas. A indução de MDSCs pode resultar de alterações epigenéticas. Por exemplo, verificou-se que o THC induz fortemente o miRNA-690 em MDSCs derivadas de THC, que tinha como alvo o fator de transcrição proteína de ligação ao intensificador CCAAT α (C/EBPα) envolvido na diferenciação de MDSCs.
O THC também demonstrou suprimir a reação de hipersensibilidade do tipo tardio (DTH). O tratamento com THC suprimiu as células Th17 inflamatórias neste modelo DTH ao regular negativamente o miR-21, que diminuiu a diferenciação de Th17 via indução de SMAD7. Além disso, o THC aumentou a expressão de miR-29b, inibindo assim o IFN-γ e, consequentemente, a resposta Th1. É interessante notar que canabinoides endógenos, como a anandamida, também demonstraram suprimir a resposta DTH mediada por células Th17 e Th1 por meio da regulação negativa de citocinas como IL-17 e IFN-γ, e do aumento da citocina anti-inflamatória IL-10. A anandamida foi encontrada para impactar profundamente a expressão de miRNA em células imunes e induziu vários miRNAs que tinham como alvo as citocinas inflamatórias.
Macacos rhesus infectados pelo SIV desenvolvem inflamação intestinal, e quando o THC foi administrado a esses animais, ele atenuou a progressão da doença pelo SIV com redução da replicação viral e da inflamação. Curiosamente, um número de microRNAs que têm como alvo marcadores inflamatórios foi demonstrado neste estudo estar regulado positivamente, suprimindo assim a inflamação, incluindo miRs-10a, -24, -99b, -145, -149 e -187. Destes, o miR-99b teve como alvo específico o NOX4, diminuindo assim essa proteína que é conhecida por causar danos às células epiteliais intestinais por meio do estresse oxidativo.
4.2. Papel da Metilação do DNA na Supressão da Inflamação Mediada por Canabinoides
A metilação do DNA leva à modificação covalente do DNA com grupos metila na região promotora dos genes nas ilhas CpG. Isso é realizado pelas DNA metiltransferases e geralmente leva à diminuição da transcrição. Conforme discutido acima, demonstrou-se que o THC induz MDSCs imunossupressoras e, nesse contexto, o THC mostrou aumentar a metilação nas MDSCs na região promotora de DNMT3a e DNMT3b e causou uma diminuição na metilação da região promotora de Arg1 e STAT3, moléculas-chave envolvidas na diferenciação e funções das MDSCs. Curiosamente, em macacos rhesus infectados pelo SIV tratados com THC, descobriu-se que aproximadamente metade dos genes diferencialmente expressos apresentava alteração na metilação do DNA. Neste estudo, alguns dos genes hipermetilados estavam envolvidos na inflamação, como C/EBPD, que controla a expressão de IL-1, IL-6 e TNF-α.
4.3. Modificações de Histonas Medidas por Canabinoides e Seu Impacto na Inflamação
A modificação pós-traducional das proteínas histonas do núcleo demonstrou impactar a estrutura da cromatina, o que leva à ativação ou repressão dos genes relacionados. Por exemplo, modificações de histonas envolvendo H3K4me3 e H3K36me3 demonstraram ativar os genes associados, enquanto aquelas envolvendo H3K9me3 e H3K27me3 causam repressão gênica. Alguns exemplos de modificações de histonas incluem metilação, acetilação, fosforilação e ubiquitinação.
Embora tenha sido demonstrado que o THC altera a diferenciação de células T de Th1 para Th2, foi explorado se isso está relacionado a modificações de histonas em camundongos expostos ao SEB. Nesse modelo, o THC induziu marcas histonas supressoras nos genes associados a Th1 e marcas histonas ativadoras nos genes Th2. Outro estudo mostrou que a anandamida protegeu os neurônios de danos inflamatórios, o que foi associado à regulação positiva da fosfatase-1 da proteína quinase ativada por mitógeno (MKP-1) em células da micróglia, com fosforilação da histona H3 do gene mkp-1. Isso levou à atenuação da transdução de sinal MAPK em células da micróglia e diminuiu a inflamação. Os RNAs longos não codificantes (lncRNAs) demonstraram desempenhar um papel crítico na expressão gênica, desde a modificação de histonas até a estabilidade das proteínas. Estudos recentes de nosso laboratório mostraram que um lncRNA chamado AW112010 foi significativamente induzido em células T CD4+ ativadas e que o CBD ou o THC poderiam diminuir a expressão de AW112010 em células T. Estudos adicionais mostraram que o lncRNA AW112010 suprimiu a IL-10, promovendo assim a diferenciação de células T inflamatórias por meio da desmetilação de histonas. Assim, os canabinoides poderiam induzir citocinas imunossupressoras, como a IL-10, por meio da regulação negativa do lncRNA AW112010.
5. Uso de Canabinoides para Tratar Esclerose Múltipla (EM)
A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune crônica na qual a inflamação no sistema nervoso central (SNC) leva à desmielinização e paralisia. Foi demonstrado que as células T Th1 e Th17 específicas para antígenos da mielina são as principais responsáveis pela destruição da bainha de mielina no SNC. Embora a etiologia não seja bem compreendida em humanos, a glicoproteína de oligodendrócitos da mielina e os peptídeos da proteína proteolipídica (MOG e PLP, respectivamente) induzem encefalomielite autoimune experimental (EAE) em camundongos, um modelo amplamente utilizado para estudar a EM. Esses antígenos direcionam a proliferação e migração celular Th1 e Th17 para o SNC e causam uma tempestade inflamatória de citocinas que consiste em IL-1B, IL-2, IL-17 e IFNγ, danificando a bainha de mielina.
Interessantemente, os canabinoides e os receptores CB1 e CB2 demonstraram desempenhar um papel crítico na regulação da EAE e da EM. Por exemplo, a ativação dos receptores CB1 e CB2 leva à atenuação da neuroinflamação e da EAE, enquanto o bloqueio do CB1 usando SR141716A, um antagonista, acelerou o início clínico e o desenvolvimento da EAE. Os canabinoides demonstraram atenuar a espasticidade associada à EAE, na qual foi relatada uma redução de pico de 20% nos sinais de espasticidade em camundongos tratados com uma dose baixa de Sativex (5 mg/kg de THC + 5 mg/kg de CBD), que foi aprovado para uso clínico em muitos países. No entanto, uma dosagem alta de Sativex (10 mg/kg de THC + 10 mg/kg de CBD) causa uma redução de 40% na espasticidade em camundongos tratados. O fato de que a combinação de THC+CBD (10 mg/kg cada) pode reduzir não apenas a espasticidade, mas também suprimir a neuroinflamação causada por células Th17 e Th1, foi demonstrado em um estudo recente no qual foi evidenciado que esses canabinoides diminuíram as células T CD4 secretoras de TNF-α inflamatório e a expressão de TBX21. Além disso, o tratamento com THC+CBD aumentou citocinas anti-inflamatórias e fatores de transcrição, incluindo IL-10, IL-4, TGF-β, FoxP3 e STAT5b, que estão envolvidos na atenuação da EAE. A combinação de canabinoides também desencadeou apoptose em células imunológicas encontradas no cérebro, o que foi associado à regulação negativa de miR-21a-5p, miR-31-5p, miR-122-5p, miR-146a-5p, miR-150-5p, miR-155-5p e miR-27b-5p, enquanto regulava positivamente miR-706-5p e miR-7116. Além disso, a maioria dos miRs que foram diminuídos tinha como alvo moléculas que regulavam a parada do ciclo celular e a apoptose, como CDKN2A, BCL2L11 e CCNG1, e moléculas anti-inflamatórias como SOCS1 e FoxP3.
Além do uso de uma combinação de THC+CBD, apenas o CBD também foi testado quanto à sua eficácia contra a EAE, e demonstrou retardar o início da doença EAE e os sinais clínicos em camundongos C57BL/6. Em um relatório, as citocinas inflamatórias, IFNγ e IL-17, foram elevadas no soro de camundongos com EAE, enquanto o tratamento com CBD reduziu essas citocinas. Os fatores de transcrição, receptor órfão relacionado ao receptor de ácido retinoico gama (RORγT) e a expressão de T-bet também foram diminuídos nas células T esplênicas após o tratamento com CBD. Além disso, a expressão de IL-10 aumentou após o tratamento com CBD, revelando um fenótipo imunossupressor induzido pelo CBD. Estudos in vitro utilizando CBD revelaram semelhanças com dados in vivo, na medida em que esplenócitos cultivados de camundongos EAE-CBD, quando estimulados com o peptídeo MOG35-55 por três dias, mostraram uma diminuição de IFNγ, TNF-α e IL-17 quando comparados a células de camundongos EAE-VEH. Além disso, o ligante do receptor canabinoide tipo 2 (−)-B-cariofileno (BCP), um terpeno e fitocanabinoide, tem capacidades semelhantes ao CBD e exibiu efeitos anti-inflamatórios e analgésicos em modelos murinos de EAE através da inibição de TNF-α e IL-1B. O BCP liga-se seletivamente ao receptor CB2 e atua como agonista, inibindo quimiocinas pró-inflamatórias e restaurando as atividades de catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase.

Embora o efeito do tratamento com CBD na produção de citocinas e na atividade de fatores de transcrição esteja bem documentado, o CBD também demonstrou induzir a infiltração de células supressoras derivadas de mieloides imunossupressoras (MDSCs) in vivo. A administração de CBD por via intraperitoneal em camundongos facilitou um influxo de MDSCs CD11b+Gr-1+ na cavidade peritoneal. No entanto, embora o tratamento com CBD não tenha aumentado a infiltração de MDSCs CD11b+Gr-1+ no SNC de camundongos com EAE, as MDSCs isoladas do lavado intraperitoneal foram capazes de suprimir a EAE quando transferidas para camundongos ingênuos, demonstrando de forma conclusiva que as MDSCs induzidas pelo CBD podem suprimir a EAE.
O miRNA demonstrou desempenhar um papel significativo na regulação da EM ou EAE. Por exemplo, a deficiência de miR223 leva à atenuação da inflamação no SNC e à desmielinização durante a EAE, aumentando a autofagia em células da micróglia cerebral. Estudos do nosso laboratório mostraram que o miRNA let-7e foi induzido na EAE, e que o silenciamento de let-7e in vivo inibiu a indução de células Th1 e Th17, melhorando assim a EAE. Neste estudo, descobriu-se que let-7e tem como alvo a IL-10, uma citocina imunossupressora. Na EAE, o papel regulador dos canabinoides na supressão da inflamação pode ocorrer por meio de alterações na expressão de vários miRNAs, ativando os receptores canabinoides. Especificamente, o tratamento com THC+CBD reduziu a expressão de vários miRNAs, como miRNA31, miRNA 21a, miRNA 146a, miRNA 155 e miRNA 33. Vale ressaltar que SOCS1, CCNG1, FoxP3, Bcl2L11, IL-10 e FoxP3 estão envolvidos na imunossupressão e/ou apoptose e são alvos diretos desses miRNAs. Além disso, o tratamento com CBD em células estimuladas por MOG enriquece H3K4me3 no motivo de ligação de FoxA1. As propriedades imunossupressoras das células Treg FoxA1+ estão associadas à atenuação dos sintomas da EAE.
Além disso, o miR-7116-5p, que tem como alvo genes que codificam IL-6 e TNF-α, é regulado positivamente após o tratamento com THC+CBD. Essas citocinas são essenciais para a progressão da EAE. Em resumo, os canabinoides, incluindo CBD e THC, mostraram-se eficazes no tratamento da EAE ou EM, e vários estudos demonstraram que algumas das atividades anti-inflamatórias podem ser mediadas por miRNAs.
5.1. Doença Inflamatória Intestinal (DII)
DII é usada para descrever dois distúrbios clínicos desencadeados por inflamação crônica no trato gastrointestinal (TGI): colite ulcerativa (CU) e doença de Crohn (DC). A DC pode afetar qualquer parte do TGI, principalmente a porção do intestino delgado antes do início do intestino grosso ou cólon, enquanto a CU afeta principalmente o cólon e o reto. Alterações no microambiente da mucosa e a ativação prolongada de células imunes pró-inflamatórias nos intestinos destroem o revestimento interno, levando a um aumento da permeabilidade epitelial intestinal e úlceras. Conforme demonstrado pelo nosso laboratório e por muitos outros, as células T desempenham um papel essencial no início da colite ulcerativa, destacando a funcionalidade destrutiva dos subconjuntos de células T auxiliares CD4+, Th1 e Th17. A gravidade da DII tem sido associada à produção de IFNγ e TNF-α por Th1, e à secreção de IL-17A por Th17. No entanto, o influxo de células imunossupressoras no microambiente intestinal por meio do uso de fitocanabinoides está rapidamente ganhando atenção para o tratamento da DII. Assim, os canabinoides e o sistema endocanabinoide podem mediar a proteção contra a inflamação intestinal e auxiliar na cicatrização da colite, ativando células mieloides e linfoides imunossupressoras.
A cannabis é comumente utilizada por muitos pacientes que sofrem de DII. Embora existam alguns dados clínicos que sugiram que o uso de cannabis ajuda a atenuar os sintomas da DII e melhorar a qualidade de vida, não há relatos de aumento da remissão clínica da DII. No entanto, há um grande número de estudos utilizando modelos animais, que mostraram que os canabinoides são altamente eficazes na atenuação da colite. Curiosamente, o THC, quando usado isoladamente ou em combinação com o tratamento com CBD, suprime a inflamação e melhora a colite aguda induzida por ácido 2,4,6,-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) em roedores. Na colite induzida por DSS, os tratamentos com THC ou THC+CBD reduzem os pólipos em camundongos com câncer de cólon induzido e aumentam as células dendríticas CD103+ e as células T reguladoras CD4+Nrp1+FoxP3+ (nTregs) na lâmina própria através da ativação do receptor CB2. O aumento na proporção de células CD4+Nrp1+FoxP3+ na lâmina própria reduz a gravidade da doença em camundongos com colite tratados com THC e THC+CBD em comparação com camundongos com colite tratados com veículo. No entanto, o aumento na integridade da barreira e na produção de muco após o tratamento com THC ou THC+CBD foi associado ao receptor CB1. Assim como o THC, o CBD isolado também foi relatado como atenuante da colite induzida por TNBS. O pré-tratamento com CBD reduziu a expressão do ligante-receptor canabinoide GPR55 e diminuiu os níveis de mieloperoxidase (MPO) e IL-6. No entanto, os níveis de TNF-α não foram significativamente alterados em camundongos CBD-TNBS vs. camundongos VEH-TNBS. Além disso, alterações na motilidade colônica foram observadas após o tratamento com CBD. Por exemplo, o CBD aumentou a motilidade colônica descendente, mas diminuiu a motilidade superior, e isso pode ser devido ao pré-tratamento com CBD prevenir alterações na atividade da Ca2+ -ATPase nas células musculares lisas.
Embora as células T tenham sido observadas na patologia da DII e na gravidade da colite, os macrófagos também desempenham um papel fundamental na colite e podem servir como outra via para o manejo e tratamento de doenças inflamatórias intestinais. Romano et al. (2013) relataram que o canabicromeno (CBC) melhora a colite induzida por DNBS, reduzindo os níveis de óxido nítrico, IFNγ e IL-10 em macrófagos associados à colite. Além disso, outras células imunossupressoras, como as MDSC, podem ajudar a melhorar a colite em camundongos após o tratamento com fitocanabinoides.
Outra propriedade biológica interessante dos fitocanabinoides é sua capacidade de alterar a expressão de microRNAs intestinais. O THC induz um microambiente anti-inflamatório no intestino ao aumentar a expressão de miR-10a, miR-24, miR-99b, miR-145, miR-149 e miR-187; miRNAs com alvos pró-inflamatórios. Curiosamente, o miR-10a teve como alvo as citocinas pró-inflamatórias associadas a células dendríticas IL-12/IL-23p40 e auxiliou na manutenção da homeostase intestinal, enquanto o miR-187 aumentou a produção de IL-10 e reduziu a produção de TNF-α em monócitos ativados por LPS. O miR-99b mediou a regulação negativa de NOX4, um gene gerador de espécies reativas de oxigênio, e demonstrou proteger o epitélio intestinal de danos induzidos por estresse oxidativo. Além disso, o tratamento com THC em macacos não infectados aumentou a expressão de miR-141 no duodeno e diminuiu a expressão de células inflamatórias migrantes ao reduzir a expressão de CXCL12 na lâmina própria intestinal. Como discutido anteriormente, em macacos infectados com o vírus da imunodeficiência símia (SIV), o tratamento com THC suprimiu a replicação viral e a inflamação intestinal e retardou a progressão da doença. Esse efeito foi associado ao aumento da expressão de miR-10a, miR-24, miR-99b, miR-145, miR-149 e miR-187, que são conhecidos por ter como alvo vias de sinalização pró-inflamatórias. Estudos recentes de nosso laboratório demonstraram que a ativação do CB2 mediada pelo THC preveniu o câncer de cólon associado à colite. O THC aumentou a expressão de CD103 em macrófagos e DCs e aumentou a expressão de TGF-β1, o que causou um aumento de Tregs, contribuindo para suprimir a colite e o câncer de cólon.
5.2. Hepatite Autoimune
A hepatite autoimune (HAI) é uma doença hepática inflamatória crônica caracterizada por uma resposta imune mediada por autoantígenos que leva à cirrose e resulta em insuficiência hepática. Os critérios para o diagnóstico de HAI baseiam-se em características histológicas, autoanticorpos, níveis séricos de imunoglobulina G, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) elevadas, sorologia viral negativa, inflamação e células imunes infiltrantes. A ativação das células estreladas hepáticas (HSCs) e a progressão da fibrose hepática são um evento celular importante da hepatite. Curiosamente, o envolvimento do sistema endocanabinoide na progressão e regressão da doença hepática foi relatado por vários laboratórios, e novas estratégias terapêuticas utilizando canabinoides foram propostas para analisar sua capacidade de reverter a hepatite autoimune, a fim de substituir medicamentos, como prednisona e azatioprina, devido aos seus efeitos colaterais a longo prazo.
Sabe-se que os receptores canabinoides são expressos no fígado e nas células imunes hepáticas durante o início da doença, e a ativação desses receptores afeta o desfecho da doença. Em fígados cirróticos, as HSCs humanas expressam CB1, e o aumento da expressão tem sido associado à fibrogênese hepática. A ablação do CB1 usando medicamentos ou terapia gênica protege contra lesão hepática, e com a ablação do CB1 usando medicamentos ou terapia gênica, camundongos são protegidos contra lesão hepática. Embora isso sugira que a lesão hepática crônica possa ser mediada pela ativação do sistema endocanabinoide, também há evidências experimentais sugerindo que os canabinoides podem ser altamente eficazes no tratamento de certas formas de lesão hepática mediada por células imunes. Essa discrepância pode surgir dos diversos agentes etiológicos que desencadeiam lesões hepáticas, da natureza do modelo imunológico utilizado para induzir a lesão hepática e dos diferentes mecanismos imunes que causam essa lesão hepática.
A presente revisão foca em modelos imunológicos de lesão hepática, como a hepatite autoimune (HAI), na qual os canabinoides demonstraram ter efeitos benéficos. A hepatite induzida por concanavalina A (ConA) em camundongos é um modelo bem estabelecido para HAI humana. A injeção de ConA, um ativador policlonal de células T, em camundongos desencadeia tempestade de citocinas, infiltração de células imunes no fígado e desenvolvimento de hepatite. Neste modelo, a administração de 20 ou 50 mg/kg de THC suprimiu citocinas pró-inflamatórias, aumentou as células T reguladoras do fator de transcrição forkhead helix p3+ (FoxP3) anti-inflamatórias e diminuiu enzimas hepáticas como AST e ALT, protegendo assim o fígado do ataque imune. O THC também suprimiu citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IFN-γ e IL-6, e aumentou significativamente as células T reguladoras CD4+CD25+Foxp3+. É digno de nota que os agonistas CB1/CB2 CP55,940 e WIN55212 tiveram efeitos semelhantes ao THC. Além disso, o pré-tratamento com o antagonista CB1 AM251 ou o antagonista CB2 SR1444528 em camundongos injetados com ConA+THC preveniu os efeitos mediados pelo THC na hepatite induzida por ConA, mostrando assim que o THC atuou através de ambos os receptores. O canabinoide endógeno, anandamida, também demonstrou atenuar a HAI em camundongos ao suprimir os níveis de citocinas. Além disso, a deficiência ou inibição da hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH), uma enzima hidrolisante de endocanabinoides, leva ao aumento dos níveis de anandamida, o que atenua a HAI induzida por ConA. Em camundongos, o THC, em uma dose ultrabaixa (THC: 0,002 mg/kg), atenua o estresse oxidativo hepático através da via CREB e reduz os níveis elevados de ALT e AST. O THC também demonstrou atenuar a apoptose em células hepáticas, aliviando a lesão hepática de isquemia/reperfusão (I/R). Em conjunto, tais estudos demonstram que agonistas de receptores canabinoides podem ser usados para tratar HAI.
Além disso, nosso laboratório também mostrou que o tratamento com CBD melhora a HAI experimental ao atenuar a inflamação aguda no fígado. O tratamento de camundongos com CBD após o desafio com ConA reverteu a lesão tecidual da hepatite, diminuindo os níveis de enzimas hepáticas e citocinas pró-inflamatórias e aumentando as células CD11b+Gr-1+MDSCs, células altamente imunossupressoras da linhagem mieloide. Além disso, as citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IFNγ e MCP-1, e eotaxina-1 (CCL11), IL-2, IL-6, IL-12(p-40) e IL-17 foram significativamente diminuídas em camundongos tratados com ConA+CBD em comparação com camundongos tratados com ConA+Veículo. Curiosamente, o CBD não conseguiu induzir MDSCs e melhorar a lesão hepática em camundongos deficientes no receptor vaniloide (TRPV1−/−), significando que o CBD atuou através do receptor vaniloide TRPV1 para induzir MDSCs hepáticas e supressão da lesão hepática.
Com base nos estudos publicados em nosso laboratório sobre a eficácia do CBD no tratamento da HAI experimental, o FDA concedeu o status de medicamento órfão, um status especial dado a um medicamento para tratar uma doença rara, para o CBD tratar a HAI humana. Vale ressaltar que, em uma pesquisa recente envolvendo HAI humana, entre aqueles que estavam usando CBD, a maioria dos respondentes relatou uma melhora significativa na dor (82%), no sono (87%) e na fadiga (61%). Além disso, alguns desses usuários de CBD indicaram que conseguiram parar de tomar um medicamento prescrito devido à eficácia do CBD.
6. Conclusões
A complexidade do sistema endocanabinoide, incluindo os receptores canabinoides, as enzimas metabolizadoras e os canabinoides exógenos, permite seu papel multifuncional na supressão da inflamação ao atuar por meio de várias vias. O mecanismo pelo qual os fitocanabinoides atenuam as doenças inflamatórias e autoimunes inclui a indução de apoptose em células imunes ativadas, a polarização de células T do perfil pró-inflamação para anti-inflamação e a indução de células imunossupressoras, como Tregs e MDSCs. Curiosamente, alguns desses mecanismos também são regulados por alterações epigenéticas desencadeadas pelos canabinoides. Assim, as vias epigenéticas induzidas pelos canabinoides podem desempenhar um papel crítico na regulação da inflamação por esses compostos, tanto endogenamente quanto exogenamente. A identificação de vias epigenéticas induzidas por canabinoides que suprimem a inflamação também ajuda a identificar novas vias que podem ser diretamente alvo para prevenir ou tratar doenças inflamatórias e autoimunes.
Embora existam evidências experimentais claras sobre a eficácia dos canabinoides no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, faltam ensaios clínicos porque alguns canabinoides, como o THC, são psicoativos e classificados como drogas da Lista I. No entanto, mais recentemente, o THC+CBD (Sativex) está sendo usado em muitas partes do mundo para tratar a espasticidade na EM, e o FDA aprovou o CBD como medicamento órfão para tratar a HAI humana.
Estudos demonstraram que, embora a ativação do receptor CB2 possa levar à supressão da inflamação, o uso de terapêuticas baseadas no receptor CB1, como agonistas e antagonistas, pode causar efeitos adversos neuropsiquiátricos. Assim, agonistas CB2 que não são psicoativos podem servir como uma terapia eficaz para doenças inflamatórias e autoimunes. No entanto, agonistas CB2 e THC também podem aumentar citocinas pró-inflamatórias sob certas condições. Claramente, ensaios clínicos são necessários para estudar a eficácia de terapias baseadas no receptor CB2.
O CBD também demonstrou exercer propriedades anti-inflamatórias, embora sua eficácia possa ser ligeiramente menor que a do THC. No entanto, devido à propriedade não psicoativa do CBD, ele pode ser mais adequado para tratar doenças inflamatórias e autoimunes humanas. O fato de estar atualmente disponível como suplemento dietético pode desencorajar a realização de ensaios clínicos. Além disso, o fato de os endocanabinoides também poderem regular a inflamação sugere que a manipulação de seus níveis endógenos através do bloqueio de enzimas como a FAAH também pode servir como um novo agente terapêutico para tratar a inflamação; no entanto, o uso de um inibidor da FAAH, como o BIA 10-2474, em altas doses pode ser altamente tóxico. Claramente, estudos adicionais são necessários para explorar tais possibilidades.
Em resumo, há fortes evidências experimentais sugerindo que canabinoides endógenos e exógenos regulam a inflamação e, portanto, fornecem ferramentas únicas para o desenvolvimento de novos fármacos que visam os receptores canabinoides ou endocanabinoides para atenuar a inflamação. Isso, combinado com ensaios clínicos usando canabinoides encontrados na cannabis, pode ajudar a explorar sua eficácia no tratamento de doenças autoimunes.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Financiamento
Esta pesquisa foi financiada pelo National Institute of Health, números de concessão R01AI129788, 5R01ES030144, 5P20GM103641 e R01AI123947 para M.N. e P.N., e NIH R01AI123947-S2 para B.H.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
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Molecular Targets of the Phytocannabinoids: A Complex Picture
Taming THC: Potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects: Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effects
Psychopharmacology of the endocannabinoids: Far beyond anandamide
Cannabis Oil: Chemical evaluation of an upcoming cannabis-based medicine
Cannabinoids: Potential anticancer agents
Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: Quantitative systematic
Current Management of Pain Associated with Multiple Sclerosis
Cannabinoids Protect Astrocytes from Ceramide-induced Apoptosis through the Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B Pathway
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Papel emergente do receptor canabinoide CB2 na regulação imunológica: Perspectivas terapêuticas para a neuroinflamação
Receptores Canabinoides CB2 como Alvo Terapêutico — O Que o Futuro Reserva?
Apoptose induzida por canabinoides em células imunes como via para a imunossupressão
O agonista do receptor canabinoide-2 (CB2) melhora a colite em camundongos IL-10−/− ao atenuar a ativação de células T e promovendo a regulação imunológica
Respostas Imunes Reguladas pelo Canabidiol
O Canabidiol, em vez de extratos de Cannabis sativa, inibe o crescimento celular e induz apoptose em células de câncer cervical
Estratégias Sintéticas para o (−)-Canabidiol e seus Análogos Estruturais
O Canabidiol induziu apoptose em monócitos humanos através da produção de ROS mediada pelo poro de transição de permeabilidade mitocondrial
O agonista do receptor canabinoide CB2, JWH-015, desencadeia apoptose em células imunes: Papel potencial para ligantes seletivos de CB2 como agentes imunossupressores
O Δ9-Tetra-Hidrocanabinol Previne a Mortalidade por Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo através da Indução de Apoptose em Células Imunes, Levando à Supressão da Tempestade de Citocinas
O papel das células supressoras de origem mieloide na patogênese da artrite reumatoide; células anti- ou pró-inflamatórias?
Células Supressoras de Origem Mieloide Prejudicam as Respostas de Células B no Câncer de Pulmão através de IL-7 e STAT5
MDSC; a Célula Mais Importante que Você Nunca Ouviu Falar
O Papel Fundamental das Células T Reguladoras na Regulação de Células Imunes Inatas
Os efeitos anti-inflamatórios mediados por células T reguladoras promovem o reparo tecidual bem-sucedido de forma direta e indireta
Mecanismo de Disfunção Imune no Câncer Mediada por Células Mieloides Imaturas Gr-1+
Células Supressoras de Origem Mieloide e células T antitumorais: Uma relação complexa
A ativação do receptor canabinoide leva à mobilização massiva de células supressoras de origem mieloide com propriedades imunossupressoras potentes
O 2-AG limita a neuroinflamação aguda induzida pelo vírus Theiler modulando a microglia e promovendo MDSCs
Caracterização da indução mediada por endocanabinoides de células supressoras de origem mieloide envolvendo mastócitos e MCP-1
Modificações de Histonas Estão Associadas a Alterações Medidas por Δ9-Tetra-Hidrocanabinol nas Respostas de Células T Específicas para Antígenos
O agonista inverso seletivo de CB2 JTE907 direciona a diferenciação de células T para um fenótipo de célula Treg e melhora a inflamação em um modelo murino de doença inflamatória intestinal
Papel do Eixo CD200-CD200R Durante a Homeostase e a Neuroinflamação
A interação CD200-CD200R1 contribui para os efeitos neuroprotetores da anandamida na inflamação induzida experimentalmente
Dieta, Nutrição e Epigenética do Câncer
Dependências da Cromatina no Câncer e na Inflamação
Efeitos Epigenéticos da Exposição à Cannabis
O Δ9-Tetra-Hidrocanabinol atenua a lesão pulmonar inflamatória induzida pela enterotoxina B estafilocócica e previne a mortalidade em camundongos pela modulação do cluster miR-17-92 e indução de células T reguladoras
Análise de RNA-seq de Células T Tratadas com δ9-Tetra-Hidrocanabinol Revela Perfis de Expressão Gênica Alterados que Regulam a Resposta Imune e a Proliferação Celular
O MicroRNA-146a e o MicroRNA-146b Regulam a Apoptose e a Produção de Citocinas em Células Dendríticas Humanas através do Direcionamento das Proteínas TRAF6 e IRAK1
Perfil Distinto de Expressão de MicroRNA e Vias Biológicas Alvo em Células Supressoras de Origem Mieloide Funcionais Induzidas por Δ9-Tetra-Hidrocanabinol in Vivo
Marijuana-derived Δ-9-tetrahydrocannabinol suppresses Th1/Th17 cell-mediated delayed-type hypersensitivity through microRNA regulation
O Δ-9-tetrahidrocanabinol derivado da maconha suprime a hipersensibilidade do tipo retardado mediada por células Th1/Th17 através da regulação de microRNA

Anandamide Attenuates Th-17 Cell-Mediated Delayed-Type Hypersensitivity Response by Triggering IL-10 Production and Consequent microRNA Induction
A anandamida atenua a resposta de hipersensibilidade do tipo retardado mediada por células Th-17 ao desencadear a produção de IL-10 e consequente indução de microRNA

Chronic Administration of Δ9-Tetrahydrocannabinol Induces Intestinal Anti-Inflammatory MicroRNA Expression during Acute Simian Immunodeficiency Virus Infection of Rhesus Macaques
A administração crônica de Δ9-tetrahidrocanabinol induz a expressão intestinal de microRNA anti-inflamatório durante a infecção aguda pelo vírus da imunodeficiência símia em macacos rhesus

Cannabinoid Neuroimmune Modulation of SIV Disease
Modulação neuroimune canabinoide da doença do SIV

The Endocannabinoid Anandamide Protects Neurons during CNS Inflammation by Induction of MKP-1 in Microglial Cells
O endocanabinoide anandamida protege os neurônios durante a inflamação do SNC pela indução de MKP-1 em células da microglia

Long Noncoding RNA AW112010 Promotes the Differentiation of Inflammatory T Cells by Suppressing IL-10 Expression through Histone Demethylation
O RNA longo não codificante AW112010 promove a diferenciação de células T inflamatórias ao suprimir a expressão de IL-10 através da desmetilação de histonas

Endogenous Interferon-β-Inducible Gene Expression and Interferon-β-Treatment Are Associated with Reduced T Cell Responses to Myelin Basic Protein in Multiple Sclerosis
A expressão gênica endógena induzível por interferon-β e o tratamento com interferon-β estão associados a respostas reduzidas de células T à proteína básica da mielina na esclerose múltipla

IL-17A brings new recruits to EAE
IL-17A traz novos recrutas para a EAE

Th17 cells, γδ T cells and their interplay in EAE and multiple sclerosis
Células Th17, células T γδ e sua interação na EAE e esclerose múltipla

The Role of IL-17 and Related Cytokines in Inflammatory Autoimmune Diseases
O papel da IL-17 e citocinas relacionadas em doenças autoimunes inflamatórias

T-bet regulates the fate of Th1 and Th17 lymphocytes in autoimmunity
T-bet regula o destino dos linfócitos Th1 e Th17 na autoimunidade

IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation
IL-23 impulsiona uma população patogênica de células T que induz inflamação autoimune

Silencing T-bet Defines a Critical Role in the Differentiation of Autoreactive T Lymphocytes
O silenciamento de T-bet define um papel crítico na diferenciação de linfócitos T autorreativos

Selective CB2 receptor activation ameliorates EAE by reducing Th17 differentiation and immune cell accumulation in the CNS
A ativação seletiva do receptor CB2 melhora a EAE ao reduzir a diferenciação de Th17 e o acúmulo de células imunes no SNC

The inhibition of CB 1 receptor accelerates the onset and development of EAE possibly by regulating microglia/macrophages polarization
A inibição do receptor CB1 acelera o início e o desenvolvimento da EAE possivelmente ao regular a polarização de microglia/macrófagos

Evaluation of the Effects of Sativex (THC BDS: CBD BDS) on Inhibition of Spasticity in a Chronic Relapsing Experimental Allergic Autoimmune Encephalomyelitis: A Model of Multiple Sclerosis
Avaliação dos efeitos do Sativex (THC BDS: CBD BDS) na inibição da espasticidade em uma encefalomielite alérgica autoimune experimental recidivante crônica: um modelo de esclerose múltipla

Combination of Cannabinoids, Δ9- Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol, Ameliorates Experimental Multiple Sclerosis by Suppressing Neuroinflammation Through Regulation of miRNA-Mediated Signaling Pathways
A combinação de canabinoides, Δ9-tetrahidrocanabinol e canabidiol, melhora a esclerose múltipla experimental ao suprimir a neuroinflamação através da regulação de vias de sinalização mediadas por miRNA

CBD Suppression of EAE Is Correlated with Early Inhibition of Splenic IFN-γ + CD8+ T Cells and Modest Inhibition of Neuroinflammation
A supressão da EAE pelo CBD está correlacionada com a inibição precoce de células T CD8+ IFN-γ+ esplênicas e inibição modesta da neuroinflamação

Cannabidiol inhibits pathogenic T cells, decreases spinal microglial activation and ameliorates multiple sclerosis-like disease in C57BL/6 mice
O canabidiol inibe células T patogênicas, diminui a ativação da microglia espinhal e melhora a doença semelhante à esclerose múltipla em camundongos C57BL/6

Polypharmacological Properties and Therapeutic Potential of β-Caryophyllene: A Dietary Phytocannabinoid of Pharmaceutical Promise
Propriedades polifarmacológicas e potencial terapêutico do β-cariofileno: um fitocanabinoide dietético de promessa farmacêutica

β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice
β-cariofileno, um agonista do receptor CB2, produz múltiplas alterações comportamentais relevantes para ansiedade e depressão em camundongos

Antiinflammatory cannabinoids in diet—Towards a better understanding of CB2 receptor action?
Canabinoides anti-inflamatórios na dieta—Rumo a uma melhor compreensão da ação do receptor CB2?

Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid
Beta-cariofileno é um canabinoide dietético

Mir223 restrains autophagy and promotes CNS inflammation by targeting ATG16L1
Mir223 restringe a autofagia e promove a inflamação do SNC ao direcionar ATG16L1

MicroRNA let-7e is associated with the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis
O microRNA let-7e está associado à patogênese da encefalomielite autoimune experimental

MicroRNA let-7d is a target of cannabinoid CB 1 receptor and controls cannabinoid signaling
O microRNA let-7d é um alvo do receptor canabinoide CB1 e controla a sinalização canabinoide
Canabidiol Regula a Expressão Gênica em Células T Encefalitogênicas Usando Metilação de Histonas e RNA não Codificante durante a Encefalomielite Autoimune Experimental
FoxA1 direciona a linhagem e as propriedades imunossupressoras de uma nova população de células T regulatórias na EAE e EM
Caracterização de loci genéticos que afetam a suscetibilidade a doenças inflamatórias intestinais em afro-americanos
O catabolismo do ácido siálico impulsiona a inflamação intestinal e a disbiose microbiana em camundongos
Imunidade inata e adaptativa relacionadas à doença inflamatória intestinal
Uso Terapêutico da Cannabis na Doença Inflamatória Intestinal
Subconjuntos de Células T Auxiliares Efetoras nas Doenças Inflamatórias Intestinais
O Polimorfismo IFNG rs1861494 Está Associado à Gravidade da DII e a Alterações Funcionais Tanto na Metilação do IFNG Quanto na Secreção de Proteínas
Terapia de Manutenção de Longo Prazo com Infliximabe para Colite Ulcerativa: Os Estudos de Extensão ACT-1 e -2
Doença inflamatória intestinal: Epidemiologia, patogênese e oportunidades terapêuticas
Expressão aumentada de interleucina 17 na doença inflamatória intestinal
Secuquinumabe, um anticorpo monoclonal humano anti-IL-17A, para doença de Crohn moderada a grave: Resultados inesperados de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego controlado por placebo
Canabinoides para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais: Onde estamos e para onde vamos?
Os efeitos do Δ9-tetrahidrocanabinol e do canabidiol isoladamente e em combinação sobre danos, inflamação e distúrbios de motilidade in vitro na colite em ratos
Canabinoides diminuem a permeabilidade intestinal e induzem células dendríticas CD103+ do cólon a aumentar as células T reguladoras, levando à diminuição do câncer de cólon associado à colite murina
Efeitos de O-1602 e CBD em distúrbios colônicos induzidos por TNBS
A Microbiota Regula Negativamente a Expressão de miR-10a em Células Dendríticas, que tem como Alvo IL-12/IL-23p40
O microRNA-187 induzido por IL-10 regula negativamente a produção de TNF, IL-6 e IL-12p40 em monócitos estimulados por TLR4
A Ativação do Receptor Canabinoide 2 Previne o Câncer de Cólon Associado à Colite através da Desativação de Células Mieloides a Montante da Produção de IL-22
Mecanismos Imunopatogênicos da Hepatite Autoimune: Quanto Sabemos a partir de Modelos Animais?
Hepatite autoimune: Revisão das características histológicas incluídas nos critérios simplificados propostos pelo grupo internacional de hepatite autoimune e proposta de novos critérios histológicos
A sensibilidade do vírus da hepatite B ao interferon-α em hepatócitos está mais associada à resposta celular ao interferon do que ao genótipo viral
A persistência do vírus da hepatite B em camundongos revela IL-21 e IL-33 como reguladores da eliminação viral
Efeito de Agentes Imunossupressores na Apoptose de Hepatócitos após Transplante de Fígado
Mortalidade, Transplante de Fígado e Carcinoma Hepatocelular entre Pacientes com Hepatite B Crônica Tratados com Entecavir vs Lamivudina
Reversão da fibrose hepática pelo antagonismo do receptor CB1 de endocanabinoides em um modelo de rato de cirrose avançada induzida por CCl4
Expressão hepática dos receptores canabinoides CB1 e CB2 correlaciona-se com fibrogênese em pacientes com hepatite B crônica
Antagonismo do receptor canabinoide CB1: uma nova estratégia para o tratamento da fibrose hepática
Endocanabinoides na doença hepática
Atenuação da Hepatite Autoimune Experimental por Canabinoides Exógenos e Endógenos: Envolvimento de Células T Reguladoras
Dose Ultrabaixa de Delta 9-Tetrahidrocanabinol Protege o Fígado de Camundongos da Lesão de Isquemia e Reperfusão
Papel das Células Supressoras Derivadas da Linhagem Mieloide na Melhora da Hepatite Autoimune Experimental Após Ativação dos Receptores TRPV1 pelo Canabidiol
Consumo de Canabidiol (CBD) e Impacto Percebido em Sintomas Extra-hepáticos em Pacientes com Hepatite Autoimune
Polimorfismo CB2-63 e doenças imunes associadas à infecção crônica pelo VHC
Injeção de Delta 9-tetrahidrocanabinol induz mortalidade mediada por citocinas em camundongos infectados com Legionella pneumophila
Delta 9-Tetrahidrocanabinol aumenta a secreção de interleucina 1 por macrófagos estimulados por endotoxina
Distúrbio Neurológico Agudo por um Inibidor da Hidrolase de Amidas de Ácidos Graxos
Uma visão geral das alterações epigenéticas induzidas por canabinoides por meio de metilação do DNA, modificações de histonas e desregulação de miRNA. Várias classes de canabinoides, que incluem canabinoides sintéticos, endocanabinoides e fitocanabinoides, regulam a inflamação ao se ligar a vários receptores (CB1 e CB2, GPR55 e TRPV) encontrados em células imunes. A ativação dos receptores CB1 e CB2 leva à transdução de sinalização MAPK e aumenta a produção de ROS e ceramida. A via MAPK induz alterações epigenômicas. Por outro lado, a ativação do GPR55 leva à transdução de sinalização AKT, que estimula alterações epigenéticas.