pmid: "35215320"
title: "Produtos à Base de Cannabis para o Tratamento de Doenças Inflamatórias da Pele: Uma Revisão Oportuna."
authors: "Martins AM, Gomes AL, Vilas Boas I, Marto J, Ribeiro HM"
journal: "Pharmaceuticals (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Feb 09"
doi: "10.3390/ph15020210"
source: "PMC Full Text"

Produtos à Base de Cannabis para o Tratamento de Doenças Inflamatórias da Pele: Uma Revisão Oportuna.

Autores

Martins AM, Gomes AL, Vilas Boas I, Marto J, Ribeiro HM

Periodico

Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) (2022 Feb 09)

Conteudo

Produtos à Base de Cannabis para o Tratamento de Doenças Inflamatórias da Pele: Uma Revisão Oportuna
O uso de produtos naturais na dermatologia é cada vez mais buscado devido a questões de sustentabilidade e ecológicas, e como uma possível forma de melhorar o resultado terapêutico de doenças crônicas da pele, aliviando a carga tanto para pacientes quanto para sistemas de saúde. A legalização da cannabis por um número crescente de países abriu caminho para a pesquisa do uso de canabinoides em formulações tópicas terapêuticas. Os canabinoides são uma classe diversa de compostos farmacologicamente ativos produzidos pela Cannabis sativa (fitocanabinoides) e moléculas similares (endocanabinoides, canabinoides sintéticos). Os humanos possuem um sistema endocanabinoide envolvido na regulação de vários processos fisiológicos, que inclui endocanabinoides produzidos naturalmente e proteínas envolvidas no seu transporte, síntese e degradação. A modulação do sistema endocanabinoide é um alvo terapêutico promissor para múltiplas doenças, incluindo distúrbios vasculares, mentais e neurodegenerativos. No entanto, devido à natureza complexa desse sistema e sua interação com outros sistemas biológicos, o desenvolvimento de novos fármacos-alvo é uma tarefa desafiadora em andamento. A descoberta de um sistema endocanabinoide cutâneo e seu papel na manutenção da homeostase da pele, juntamente com as ações anti-inflamatórias dos canabinoides, despertou interesse no seu uso para o tratamento de doenças inflamatórias da pele, que é o foco desta revisão. Os tratamentos orais são eficazes apenas em altas doses, apresentando efeitos adversos consideráveis; portanto, a pesquisa sobre canabinoides vegetais ou sintéticos que possam ser incorporados em produtos tópicos seguros e de alta qualidade para o tratamento de condições inflamatórias da pele é oportuna. Estudos anteriores revelaram que tais produtos são geralmente bem tolerados e mostraram resultados promissores, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica, psoríase e dermatite de contato. No entanto, são necessários mais ensaios clínicos controlados em humanos para desvendar completamente o potencial desses compostos e os possíveis efeitos colaterais associados ao seu uso tópico.

Introdução
Atualmente, várias indústrias estão se movendo em direção a ingredientes à base de plantas, refletindo preocupações crescentes com o meio ambiente e a sustentabilidade. Além disso, essa busca por novos fitoingredientes para serem usados no contexto da pele é um fator de inovação, muito necessário para se destacar em um mercado altamente competitivo. Um exemplo é a crescente pesquisa sobre produtos à base de Cannabis sativa (C. sativa, cannabis), que ganharam destaque nas últimas décadas, principalmente devido à legalização da cannabis em um número crescente de países. Isso se reflete em maiores taxas de crescimento e diversificação de vários produtos à base de cannabis, incluindo produtos para a pele. No entanto, ainda persiste alguma confusão em relação aos benefícios desses produtos, principalmente devido à incerteza em suas composições.
Cannabis sativa L. é uma planta anual, polinizada, geralmente florífera, da família Cannabaceae. Muitas variedades diferentes desta planta se desenvolveram ao longo dos séculos devido ao melhoramento e à seleção. No entanto, devido à falta de uma classificação taxonômica universalmente aceita para os vários grupos de plantas pertencentes ao gênero Cannabis, é comumente aceito referir-se a todos os tipos como C. sativa L.. Essas plantas se originaram com as primeiras sociedades agrícolas na Ásia e foram utilizadas ao longo da história para uma ampla variedade de propósitos, como para fibras, alimentos, óleo, medicamentos, têxteis e também em práticas recreativas e/ou religiosas. Os primeiros usos medicinais da cannabis datam de quando o imperador Chen Nung, o “pai” da agricultura chinesa, redigiu a primeira farmacopeia chinesa, na qual a cannabis era recomendada para fadiga, reumatismo e malária, e suas sementes, devido à sua riqueza em ácido γ-linoleico, eram recomendadas para tratar eczema, psoríase e doenças inflamatórias. No entanto, e apesar de todo o conhecimento sobre inúmeras aplicações e efeitos terapêuticos benéficos da cannabis que foram coletados, documentados e compartilhados entre culturas ao longo da história, a cannabis foi proibida no século XX devido aos seus efeitos psicoativos. Contudo, no final do século passado, houve um aumento no interesse pela cannabis, que atualmente é um dos produtos de crescimento mais rápido nos mercados agrícolas. As expressões “cânhamo” ou “cânhamo industrial” e “maconha” ou “cannabis medicinal” são classificações amplas que foram adotadas na cultura ocidental para diferenciar dois tipos da planta, com propósitos distintos determinados por diferentes composições. “Cânhamo” ou “cânhamo industrial” são termos usados para classificar variedades de cannabis que contêm 0,3% ou menos de trans-Δ9-tetrahidrocanabinol (THC), o principal composto psicoativo da planta, enquanto “maconha” ou “cannabis medicinal” pode conter até 30% de THC e é considerada uma substância controlada. Esses baixos níveis de componentes psicoativos são o que fazem as indústrias farmacêuticas apostarem fortemente no cânhamo para obter o canabinoide não psicoativo canabidiol (CBD), que tem demonstrado alto valor terapêutico em inúmeras doenças. Portanto, entre os produtos de cannabis para cuidados com a pele, destacam-se o óleo de CBD (com alto potencial terapêutico e sem efeitos psicotrópicos indesejáveis, extraído das folhas) e o óleo de semente de cânhamo (que contém praticamente nenhum canabinoide (CNBs) em sua composição e é extraído das sementes).
Embora a maioria das ações biológicas da cannabis esteja relacionada aos CNBs, vale mencionar que outros compostos da C. sativa também podem ter propriedades medicinais. Os terpenoides, que foram identificados na flor, nas folhas e nos tricomas da planta, parecem ser responsáveis pela fragrância e por algumas funções protetoras da planta. Existem mais de 200 terpenoides identificados na C. sativa, sendo os mais comuns o limoneno, o mirceno e o α-pineno, que são compostos altamente voláteis. Essas moléculas são facilmente extraídas do material vegetal por destilação a vapor, resultando em uma substância chamada de óleo essencial ou óleo volátil da planta, ou por vaporização. Os terpenos, intimamente relacionados aos terpenoides, têm sido associados a diversas propriedades medicinais, incluindo antimicrobiana, antioxidante, anticancerígena, antiarrítmica, antiagregante, anestésica, anti-inflamatória e anti-histamínica. Alguns estudos recentes também relataram as contribuições sinérgicas dos terpenoides para os efeitos mediados pela cannabis, que podem potencializar a atividade dos CNBs, tornando esse assunto digno de investigação adicional.

Esta revisão foca no possível potencial terapêutico da cannabis, principalmente os compostos canabinoides farmacologicamente ativos, para o tratamento de doenças inflamatórias da pele. Primeiro, introduz a C. sativa, os CNBs e o sistema endocanabinoide (SEC) em geral, e depois foca no SEC cutâneo e em estudos sobre os efeitos dos CNBs em várias doenças inflamatórias da pele, como psoríase, dermatite atópica (DA) e dermatite de contato alérgica (DCA). Finalmente, a última seção foca na legislação sobre o uso de cannabis na medicina e nas terapêuticas aprovadas atualmente.

Canabinoides

A maioria dos efeitos terapêuticos da C. sativa L. se deve à presença de CNBs, um termo abrangente para uma diversa gama de compostos que têm a propriedade comum de interagir com os receptores canabinoides (CBRs). Este grupo muito heterogêneo de compostos farmacologicamente ativos é estrutural e bioquimicamente semelhante ao principal composto psicoativo derivado da C. sativa L., o THC. A C. sativa contém aproximadamente 565 metabólitos secundários diferentes, e aproximadamente 120 são CNBs. Quimicamente, os CNBs são compostos terpenofenólicos, sendo os mais conhecidos o THC e o CBD mencionados anteriormente. Outros CNBs farmacologicamente importantes incluem os ácidos canabinoides, o canabigerol (CBG) e as canabivarinas. O canabidiol e o THC (Figura 1) são produzidos e depositados na cavidade secretora e resinosa dos tricomas glandulares da planta, encontrados principalmente nas flores pistiladas (femininas), na parte inferior das folhas e, ocasionalmente, nos caules de plantas jovens.
No entanto, embora o THC tenha efeitos psicotrópicos e, portanto, tenha restrições regulatórias rigorosas, o CBD não possui tais efeitos e tem maior liberdade de aplicação no mercado. O canabidiol, uma pequena molécula de 314 Da, é um dos canabinoides (CNBs) farmacologicamente ativos mais importantes devido às suas propriedades antimicrobianas, antioxidantes e anti-inflamatórias. Embora o CBD seja um dos CNBs mais estudados com propriedades terapêuticas, a grande maioria dos fitocanabinoides (pCNBs) tem pouca ou nenhuma atividade psicoativa, e a maioria apresenta perfis de efeitos colaterais aceitáveis, o que os torna candidatos particularmente interessantes para o tratamento de diversas doenças.

Existem três classes principais de CNBs, a saber, os pCNBs, produzidos exclusivamente pela C. sativa, os endocanabinoides (ECBs), que existem ou são produzidos naturalmente no corpo humano, e os CNBs sintéticos, que são semelhantes aos pCNBs ou ECBs, mas são sintetizados em laboratório. Exemplos de cada classe são mostrados na Tabela 1.

Os canabinoides também podem ser distinguidos com base na presença ou não de um grupo carboxila, entre CNBs neutros (como THC e CBD) e ácidos canabinoides. Nas plantas, as concentrações de CNBs neutros são muito menores do que as de ácidos canabinoides; assim, o THC e o CBD são formados por descarboxilação não enzimática, uma consequência de eventos estressantes, como exposição à luz, aquecimento ou envelhecimento de seus precursores ácidos, o ácido Δ9-tetrahidrocanabinólico (THCA) e o ácido canabidiólico (CBDA). As quantidades de cada composto formado na planta dependem de características genéticas e de condições ambientais, como temperatura, umidade e nutrição do solo. As enzimas THCA sintase e CBDA sintase foram as primeiras sintases de canabinoides a serem estudadas e são alvos potenciais para diversas aplicações biotecnológicas, uma vez que produzem os precursores diretos de CNBs farmacologicamente ativos.

O Sistema Endocanabinoide

Os endocanabinoides são, como mencionado anteriormente, compostos endógenos que ocorrem naturalmente, produzidos por humanos e outros animais, no cérebro ou tecidos periféricos. Eles são tipicamente referidos como agentes neuromoduladores e possuem características que os distinguem dos neurotransmissores típicos: são sintetizados sob demanda em seu local de ação, pela clivagem estimulada por receptores de precursores da membrana lipídica e não são armazenados em vesículas sinápticas. Os endocanabinoides são derivados do ácido araquidônico (AA), sendo os dois mais conhecidos o 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) e a anandamida (AEA). A oleoiletanolamina (OEA) e a palmitoiletanolamida (PEA) são membros da família estendida de ECB e, embora às vezes não sejam estritamente considerados ECB por não se ligarem aos receptores típicos de ECB (CB1R/CB2R), sabe-se que eles se ligam a outros receptores (por exemplo, os receptores nucleares ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs)) e potencializam a atividade da AEA.
Endocanabinoides exercem suas funções por meio do sistema endocanabinoide (SEC), uma rede complexa de sinalização intercelular evolutivamente conservada, que desempenha um papel na homeostase do corpo humano. Esse sistema, descoberto em humanos no início dos anos 1990, é composto pelas moléculas sinalizadoras (os ECBs produzidos endogenamente), pelas proteínas envolvidas em sua síntese, catabolismo e transporte, e pelos receptores de ECB (Figura 2). As principais funções do SEC parecem estar relacionadas à modulação dos sistemas imunológico e nervoso, e esse sistema está envolvido em diversos processos fisiológicos, que vão desde o apetite e o metabolismo lipídico até a neurogênese e a neuroproteção.

Os dois principais receptores para ECBs são os receptores de proteínas G acopladas do Tipo 1 (CB1R) e do Tipo 2 (CB2R). No entanto, os ECBs também podem se ligar a canais de cátions de potencial receptor transitório (TRP), receptores ativados por proliferadores peroxissomais (PPARs) e canais iônicos ativados por ligantes para neurotransmissores como a serotonina (por exemplo, 5-HT1A, 5-HT2A e 5-HT3). Na 'via de sinalização clássica', a ligação do CNB ao CB1R/CB2R altera os receptores de uma conformação inativa para uma ativa, causando a dissociação da subunidade Gα da proteína G do CBR e do dímero Gβγ. A subunidade Gα então inibe a adenilato ciclase e a via dependente de AMPc. O dímero Gβγ, por outro lado, regula as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). Os endocanabinoides são derivados lipídicos, portanto não podem ser armazenados em vesículas e parecem ser sintetizados "sob demanda". Os fosfolipídios são os precursores da AEA, que é biossintetizada a partir desses compostos por várias vias diferentes, sendo a principal envolvendo a enzima N-acilfosfatidiletanolamina-fosfolipase D (NAPE-PLD). Esse ECB é principalmente metabolizado pela hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH), uma enzima de membrana, em AA e etanolamina. A biossíntese do 2-AG envolve uma via de sinalização que começa com o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) e uma via metabólica a partir de triglicerídeos contendo sn2-araquidonato. A principal enzima biossintética, que converte diacilglicerol (DAG) em 2-AG, é a diacilglicerol lipase (DAGL). Embora existam várias vias metabólicas para o 2-AG, a via predominante consiste na hidrólise da ligação éster em AA e glicerol, catalisada pela monoacilglicerol lipase (MAGL) (Figura 2).

O Sistema Endocanabinoide da Pele e o Uso de Canabinoides como Potencial Tratamento para Doenças Inflamatórias da Pele

4.1. O Sistema Endocanabinoide da Pele
A pele é o maior órgão do corpo humano, e a primeira barreira entre o ambiente externo e o interior do corpo, protegendo-o contra patógenos e danos químicos, biológicos e/ou de radiação. Além de sua função protetora, a pele também desempenha um papel importante nas respostas imunológica, neurológica e endócrina, sendo composta por uma intrincada rede de comunicação multicelular, na qual a pele e suas unidades pilossebáceas funcionam como órgãos neuroimunoendócrinos, respondendo a estímulos externos, neuropeptídeos e mediadores liberados por células vizinhas. É um processo complexo e delicado essencial para a manutenção da homeostase da pele.

Recentemente, foi sugerido que a pele possui seu próprio SEC, uma vez que CB1R e CB2R demonstraram ter ligantes endógenos na pele. Esse SEC desempenha um papel crítico na manutenção da homeostase da pele e da função de barreira, com os ECBs estando envolvidos na regulação das funções neuro-imunoendócrinas da pele. Esse SEC epidérmico possivelmente medeia as ações dos ECBs na pele e, quando perturbado, pode causar distúrbios como dermatite, acne e prurido. Os dois principais receptores CNB, CB1R e CB2R, foram encontrados em queratinócitos epidérmicos, melanócitos, células dérmicas, mastócitos, glândulas sudoríparas, folículos pilosos e fibras nervosas cutâneas. Outros receptores também foram identificados em várias células da pele (Figura 3 e Tabela 2). Além disso, as enzimas FAAH e MAGL foram identificadas em sebócitos, melanócitos, fibroblastos e imunócitos, sugerindo que a pele também está envolvida no metabolismo dos CNBs.

Assim, uma modulação farmacológica adequada do SEC cutâneo por CNBs não psicoativos, como o CBD, parece ser uma ferramenta viável no tratamento de doenças de pele, como será discutido adiante.

4.2. Potencial Terapêutico da C. sativa L. em Dermatologia

Numerosos estudos descreveram como a C. sativa L. pode ser usada para dor crônica, espasticidade, anorexia, náusea e uma infinidade de outras condições e sintomas, incluindo distúrbios dermatológicos, como prurido e doenças inflamatórias da pele.

A descoberta de um SEC cutâneo levou à investigação de seu papel nas funções deste órgão, e como distúrbios em suas ações regulares podem contribuir para o desenvolvimento de distúrbios patológicos da pele. Estudos com receptores CNB, agonistas seletivos, antagonistas e outros agentes reguladores que podem regular os níveis e ações dos ECBs durante processos inflamatórios forneceram evidências extensas sobre os numerosos efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios do SEC. Também levou à sugestão de que o uso desses agonistas, antagonistas e reguladores possui grande potencial como possível tratamento para várias doenças da pele.
Deve-se notar, no entanto, que os benefícios da cannabis na dermatologia também podem ser devidos a outros compostos, não apenas aos pCNBs. Por exemplo, o óleo de semente de cânhamo é um grande protetor da pele, reduzindo o ressecamento e retardando o processo natural de envelhecimento da pele, devido ao seu alto percentual de ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) e quantidades significativas de vitaminas e minerais, como a vitamina E. Este artigo, no entanto, foca nas ações dos CNBs.
Os canabinoides são compostos de interesse na dermatologia devido às suas propriedades anti-inflamatórias, antipruriginosas e antinociceptivas. A atividade biológica dos CNBs na pele é uma área de pesquisa relativamente recente, embora preparações de cannabis para uso tópico tenham sido descritas na literatura médica antiga, principalmente devido às suas atividades antibacterianas. Vários estudos relataram a ação desses compostos no tratamento da acne vulgar, dermatite alérgica de contato, eczema, prurido, psoríase, câncer de pele, etc. (revisado em). O papel mais promissor dos CNBs na dermatologia parece ser o tratamento do prurido, seja prurido crônico ou prurido como sintoma de outras doenças, como DA, DAC e psoríase. Endocanabinoides como PEA e OEA demonstraram diminuir o prurido, possivelmente pela diminuição da xerose. Como discutido anteriormente, PEA e OEA não se ligam diretamente aos CBRs, mas estimulam a ativação do CB1R pelo AEA. As propriedades anti-inflamatórias dos CNBs também são extremamente úteis para o tratamento de doenças inflamatórias da pele. Os CNBs podem modular a produção de citocinas e as respostas das células T e, adicionalmente, a proliferação celular, tornando-os agentes terapêuticos promissores, por exemplo, para psoríase e acne.
A aplicação tópica de CNBs tem a vantagem de evitar o metabolismo de primeira passagem. No entanto, o possível uso de CNBs em formulações tópicas é desafiador, pois são compostos altamente lipofílicos, portanto pouco solúveis em água, com difusão limitada através da pele, e são instáveis, suscetíveis à degradação por temperatura, luz e auto-oxidação. Esses problemas tornam os CNBs bons candidatos para incorporação em sistemas avançados de liberação de fármacos (DDS), como lipossomas, nanopartículas e micelas, para aplicação tópica ou por outras vias.
4.3. Pesquisa sobre o Uso de Canabinoides no Tratamento de Doenças Inflamatórias da Pele
Esta seção revisa estudos sobre os efeitos dos CNBs e a modulação do ECS em várias doenças inflamatórias da pele. A Tabela 3 resume tais estudos.
4.3.1. Acne e Seborreia
Acne e seborreia são os distúrbios dermatológicos mais frequentes, ambos caracterizados pela produção altamente elevada de sebo (lipídios) pelas glândulas sebáceas (GSs). Essas glândulas desempenham um papel central na regulação da homeostase lipídica cutânea e no desenvolvimento da barreira física e química. Uma desregulação das GSs pode causar hipersecreção de sebo, levando à hiperproliferação de queratinócitos e sebócitos, e à colonização concomitante por bactérias, principalmente Cutibacterium acnes, na unidade pilossebácea obstruída, causando acne vulgar. Foi demonstrado que C. acnes desencadeia reações inflamatórias na pele ao induzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias.

O canabidiol tem sido sugerido como um agente terapêutico promissor para o tratamento da acne vulgar, pois normaliza a lipogênese das células sebócitas (efeito lipostático, sem comprometer a viabilidade celular), diminui a proliferação dessas células (efeito antiproliferativo, sem induzir apoptose de sebócitos) e diminui os níveis de citocinas pró-inflamatórias (efeito anti-inflamatório). É interessante notar que o CBD tem um efeito oposto ao dos ECBs. Enquanto os ECBs estimulam a síntese lipídica nas GSs por meio da via de sinalização 'clássica' envolvendo o CB2R, o CBD exerce uma ação sebostática (lipostática e antiproliferativa) ao ativar os receptores TRPV4.

Dobrosi et al. realizaram estudos in vitro utilizando sebócitos humanos SZ95 cultivados e observaram a presença de AEA e 2-AG nas culturas, e que as células expressavam CB2R, mas não CB1R. Os ECBs aumentaram a síntese lipídica de forma dose-dependente ao regular positivamente os genes envolvidos nesse processo. Além disso, 2-AG e AEA induziram morte celular por apoptose. Essas ações foram mediadas pela sinalização seletiva acoplada ao CB2R usando a via MAPK. Os autores sugeriram que agentes que suprimem a produção local desses ECBs nas GSs doentes (por exemplo, inibidores de DAGL) e/ou que inibem o CB2R nos sebócitos (antagonistas de CB2R) têm potencial terapêutico no manejo da acne e da seborreia.
Estudos in vitro adicionais utilizando sebócitos humanos e culturas de órgãos de pele humana (hSOC) forneceram evidências de que o CBD inibiu as ações lipogênicas de vários compostos (por exemplo, AA, combinação de ácido linoleico e testosterona) e suprimiu a proliferação de sebócitos humanos. Os autores usaram hSOC para mimetizar a função da glândula sebácea in vivo e mostraram que o CBD inibiu completamente a ação lipogênica do AEA nessas condições experimentais. Em termos farmacológicos, o CBD inibiu a via prolipogênica ERK1/2 MAPK induzida por AEA ao ativar o canal iônico receptor de potencial transitório vanilóide-4 (TRPV4). Estudos de expressão gênica mostraram que isso levou à regulação negativa de genes relacionados à síntese lipídica (NRIP1), que afeta o metabolismo da glicose e dos lipídios, inibindo assim a lipogênese dos sebócitos. Além disso, observou-se que o CBD teve efeitos anti-inflamatórios que parecem ocorrer via regulação positiva do homólogo tribbles 3 (TRIB3) e inibição da sinalização de NF-κB, ambos dependentes do receptor de adenosina A2a. As ações combinadas lipostática, antiproliferativa (dependente de TRPV4) e anti-inflamatória (dependente do receptor de adenosina A2a) sugeriram o CBD como um possível agente terapêutico para acne. Em 2016, o mesmo grupo descreveu ainda que, não apenas o CBD, mas outros pCBs (CBC, CBDV, CBG, CBGV e THCV) induziram apoptose de sebócitos in vitro, em altas concentrações (≥50 µM) e que, adicionalmente, o THCV inibiu sua proliferação. Em relação à lipogênese basal, os resultados mostraram inibição por CBC e THCV, enquanto CBG e CBGV a aumentaram, sendo assim pró-acne. Além disso, CBC, CBDV e THCV reduziram a lipogênese 'semelhante à acne' induzida por AA. Todos os pCNBs testados tiveram propriedades anti-inflamatórias, portanto foram propostos como tendo potencial para o manejo de doenças inflamatórias da pele.
Um estudo in vitro de Jin e Lee testou os efeitos antimicrobianos, anti-inflamatórios e antilipogênicos de extratos hexânicos de sementes de cânhamo em queratinócitos HaCaT humanos. O extrato mostrou atividade antimicrobiana contra C. acnes e efeitos anti-inflamatórios em células HaCaT estimuladas por C. acnes, reduzindo a expressão de genes que codificam enzimas inflamatórias (iNOS e COX-2) e citocinas inflamatórias (IL-1β e IL-8) e regulando as vias de sinalização NF-κB e MAPK. Além disso, os extratos inibiram a atividade da 5-lipoxigenase e da MMP-9, promovendo assim a biossíntese de colágeno in vitro. Além disso, os extratos tiveram efeitos anti-inflamatórios e antilipogênese na lipogênese estimulada por IGF-1. Os autores sugerem que esses extratos de sementes de cânhamo podem ser usados para tratar acne vulgar; no entanto, eles apontam que os efeitos observados podem ser devidos ao alto teor de PUFAs (por exemplo, ácido linoleico, ácido oleico e ácido palmitoleico) nos extratos.
A penetração transdérmica dos CNBs também foi relatada e confirmada, o que suscita a possibilidade de esses agentes serem aplicados eficientemente na pele em preparações farmacêuticas tópicas, como cremes, facilitando o tratamento de acne e outras condições dermatológicas. Por exemplo, Ali et al. relataram, em um estudo comparativo simples-cego com duração de 12 semanas, que os níveis de sebo e eritema diminuíram significativamente com o uso de um creme de extrato de semente de cannabis a 3% na bochecha direita duas vezes ao dia, em comparação com um creme controle aplicado de forma similar na bochecha esquerda. Nenhuma reação irritante ou alérgica foi observada, portanto o creme foi considerado seguro. Um ensaio clínico de fase 2 foi relatado no site , (acessado em 11 de dezembro de 2021), onde o efeito de uma solução tópica contendo até 5% de CBD (chamada BTX 1503) foi avaliado e comparado ao placebo em mais de 360 pacientes com acne. Observou-se uma redução de 40% na acne após 12 semanas de tratamento com a solução de CBD. Todas as doses testadas de CBD foram seguras, sem efeitos adversos observados.
Em conclusão, direcionar o ECS da pele pode ajudar a regular a produção de sebo e ter efeitos terapêuticos tanto na acne quanto na seborreia.
4.3.2. Dermatite de Contato Alérgica
A dermatite de contato alérgica (DCA) é uma das principais causas de doenças ocupacionais. Esta doença é causada por uma reação de hipersensibilidade tardia tipo IV que se desenvolve como uma resposta inflamatória da pele exposta a alérgenos específicos. Essa exposição induz uma resposta imune específica, envolvendo predominantemente células T e citocinas inflamatórias, como interleucina (IL)-6, IL-8 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Além de evitar os gatilhos da doença, o tratamento preferido para DCA é o uso de corticosteroides tópicos e inibidores de calcineurina, e agentes imunossupressores sistêmicos para casos graves.
Em relação ao valor terapêutico do uso de CNBs no tratamento da DCA, ainda faltam estudos com humanos, mas estudos em camundongos revelaram o envolvimento dos CBRs, especialmente CB2R, na resposta inflamatória da DCA, e propuseram possíveis terapias envolvendo este e outros alvos.
Os estudos de Ueda e colaboradores e, posteriormente, Oka et al. e Karsak et al. forneceram as primeiras evidências dos efeitos anti-inflamatórios dos CNBs em modelos murinos de DAC. Ueda et al. submeteram orelhas de camundongos a um tratamento tópico com um análogo ligado por éter do 2-AG e observaram inchaço precoce da orelha (0–24 h após o desafio). Uma resposta semelhante, mas obtida mais tarde (1–8 dias após o desafio), foi observada quando as orelhas foram tratadas com um agonista do CBR2 (HU-308). Essas respostas foram significativamente reduzidas após a administração oral de um antagonista do CB2R (JTE-907) ou agonista inverso (SR 144,528). Tanto JTE-907 quanto SR 144,528 inibiram significativamente o inchaço causado pelo alérgeno de contato 2,4-dinitrofluorbenzeno (DNFB). Os resultados apoiam fortemente o envolvimento do CB2R na resposta inflamatória local na DAC e sugerem que antagonistas/agonistas inversos do CB2R podem ser potenciais agentes terapêuticos contra a DAC. O estudo de Oka et al. relatou um aumento na concentração de 2-AG em um modelo de orelha de camundongo de DAC induzida por oxazolona. O tratamento com um antagonista do CB2R (SR 144,528), mas não com um antagonista do CB1R, suprimiu a resposta inflamatória, enfatizando o papel do CB2R no processo. Pouco depois, um estudo de Karsak et al. relatou o envolvimento de outro ECB, a AEA, e tanto do CB1R quanto do CB2R na resposta à DAC em um modelo murino. Primeiro, observou-se que camundongos com duplo knockout para ambos os CBRs coçavam frequentemente suas orelhas. Além disso, os mesmos animais knockout apresentaram inflamação alérgica exacerbada quando tratados com o alérgeno de contato DNFB. Ademais, animais selvagens tratados com antagonistas dos CBRs também mostraram respostas inflamatórias exacerbadas, que diminuíram na presença de agonistas dos receptores. Em camundongos selvagens (WT), observou-se que a aplicação subcutânea ou tópica de THC atenuou a DAC induzida por DNFB. Camundongos knockout para a enzima catabólica da AEA, FAAH, apresentaram níveis aumentados de AEA e inflamação reduzida. Em conjunto, os resultados implicam um papel para o SEC cutâneo na DAC, e os autores sugeriram que agonistas dos CBRs e inibidores da FAAH devem ser estudados como potenciais terapias para esta doença.
Outro ECB, o PEA, também foi demonstrado estar envolvido na DCA. Esse ECB potencializa a ativação dos CBRs e dos receptores TRPV1 pelo AEA, ativando diretamente o PPAR-α. Petrosino et al. utilizaram um modelo de camundongos (WT e mutantes duplos knockout para CB1R/CB2R) de DCA induzida por DNFB para estudar o envolvimento do PEA no processo inflamatório. Os resultados mostraram um aumento nos níveis de PEA e regulação positiva de TRPV1, PPAR-α e de uma enzima biossintética de PEA em queratinócitos da orelha. Uma injeção intraperitoneal de PEA inibiu a inflamação da DCA induzida por DFNB in vivo, e essa inibição foi reduzida por antagonistas de TRPV1. Estudos in vitro com queratinócitos HaCaT induzidos com ácido polinosínico-policitidílico (poli-(I:C)), que leva à produção da quimiocina proteína quimiotática de monócitos-2 (MCP-2), mostraram níveis aumentados de PEA e AEA. A quimiocina MCP-2 é um mediador pró-inflamatório envolvido no recrutamento de macrófagos e mastócitos para sítios inflamatórios. O tratamento com PEA exógeno inibiu a expressão e secreção de MCP-2 induzida por poli-(I:C), mas isso foi revertido por antagonistas de TRPV1, enquanto antagonistas de PPAR-α e CB2R não tiveram efeito. Em resumo, os resultados sugerem que a produção endógena e a administração exógena de PEA podem ser protetoras contra o desenvolvimento da DCA e, portanto, devem ser consideradas como uma possível terapia para essa doença de pele. Um estudo posterior do mesmo grupo forneceu a primeira evidência das propriedades anti-inflamatórias do CBD em um modelo in vitro de DCA, ou seja, queratinócitos humanos HaCaT estimulados por poli-(I:C). Os resultados mostraram que o tratamento com CBD aumentou os níveis endógenos de AEA e inibiu a produção da quimiocina MCP-2, IL-6, IL-8 e TNF-α de forma mais eficiente do que o tratamento com outros pCNBs não psicotrópicos. Esse efeito anti-inflamatório do CBD pôde ser revertido por um antagonista de CB2R. Além disso, esse efeito também foi antagonizado por um antagonista seletivo de TRPV1, sugerindo que o CBD também pode ativar e dessensibilizar diretamente esse receptor canal. Devido à não toxicidade comprovada do CBD em humanos, os autores sugeriram que esse pCNB deveria ser testado adicionalmente em ensaios pré-clínicos.
O efeito anti-inflamatório do THC na DCA induzida por DNFB também foi relatado, mas, neste caso, foi independente de CB1R/CB2R. O estudo in vivo utilizou camundongos WT e knockout para CB1R/CB2R e mostrou diminuição do inchaço da orelha após aplicação tópica de 12,30 µg de THC. A análise histológica revelou que o THC diminuiu a infiltração de células mieloides imunes em camundongos WT e mutantes ao inibir a secreção de IFN-γ por células T, embora sem prejudicar o recrutamento dessas células para o local do desafio alérgeno. Estudos in vitro usando queratinócitos epidérmicos primários de camundongos revelaram ainda que o THC inibiu a produção de quimiocinas induzida por IFN-γ pelos queratinócitos, e que essa ação inibitória foi responsável pelo recrutamento limitado de células mieloides.
Em conjunto, esses estudos sugerem um possível papel da cannabis no tratamento da DCA, mas mais pesquisas são necessárias, especialmente ensaios com humanos, uma vez que alguns resultados contraditórios foram relatados. Por exemplo, houve um relato sobre a indução de DCA por cannabis em uma mulher que a usou para tratar dor lombar crônica.

4.3.3. Eczema Asteatótico

Eczema asteatótico (EA), também conhecido como eczema craquelé ou xerose (pele seca), é um tipo comum de dermatite pruriginosa. Caracteriza-se por pele seca, escamosa, rachada e com coceira, geralmente inflamada. Geralmente começa como pele seca e, à medida que a doença se torna mais grave, a pele pode rachar e causar fissuras, o que leva à perda de água epidérmica. A condição é frequentemente exacerbada pelo clima seco e frio, estando associada à exposição da pele a irritantes ambientais. Como tal, e porque a prevenção é fundamental para evitar ou controlar a coceira e a irritação, os pacientes são orientados sobre várias mudanças no estilo de vida, como evitar agentes de limpeza agressivos e optar por banhos com água morna, para prevenir a exacerbação desta doença desconfortável. O tratamento para EA geralmente envolve a aplicação de emolientes contendo ureia, ácido lático ou seus sais. Casos graves, no entanto, geralmente requerem tratamento com corticosteroides tópicos.

Os sintomas observados no eczema e em outras formas de dermatite xerótica são parcialmente devidos ao comprometimento da reparação da barreira cutânea. Endocanabinoides como PEA e AEA existem em altas concentrações no estrato granuloso da pele, e baixos níveis desses compostos têm sido associados à xerose. Vários estudos forneceram evidências de que a modulação do SEC da pele pode levar ao aumento da síntese lipídica nessa camada da pele, proporcionando alívio para condições eczematosas. Um estudo clínico de Yuan et al., por exemplo, relatou que pacientes com EA que receberam um creme com 0,3% de PEA/0,21% de AEA mostraram melhora significativa na coceira e hidratação da pele, bem como diminuição do eritema, descamação e ressecamento, típicos do eczema e outras doenças de pele. O mecanismo proposto é que os ECBs aumentam a produção lipídica no estrato granuloso. Nenhum efeito adverso foi observado em qualquer indivíduo durante os 28 dias de tratamento com qualquer um dos produtos.

Em resumo, embora apenas alguns estudos tenham sido relatados sobre o uso de CNBs para o tratamento de EA, os resultados são promissores e é possível que no futuro esses compostos possam ser usados para substituir os tratamentos atuais com efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, o uso de corticosteroides).

4.3.4. Dermatite Atópica
A dermatite atópica (DA) é uma doença crônica da pele caracterizada por comprometimento da função de barreira epidérmica combinado com um estado inflamatório crônico do tipo Th2. Esta doença inflamatória recidivante/remitente é caracterizada por placas eritematosas exsudativas na fase aguda e placas espessas liquenificadas na fase crônica, que causam prurido intenso e desconforto. Embora sua patogênese ainda não seja bem compreendida, acredita-se que seja resultado de vários fatores, como desregulação imune, ruptura das barreiras epidérmica e sebácea, alteração da sensação ao estímulo de prurido e defesa microbiana prejudicada.
O tratamento para DA concentra-se principalmente em anti-inflamatórios, como corticosteroides tópicos e inibidores de calcineurina, reparo da barreira com hidratantes e redução da colonização microbiana. No entanto, vários estudos sugeriram o direcionamento do SCE da pele, particularmente o CB1R, como um possível tratamento para DA. Estudos em camundongos mostraram que a ativação do CB1R nas células da pele melhorou a função de barreira epidérmica, diminuiu a resposta inflamatória do tipo Th2 e suprimiu os mastócitos. Assim, preparações tópicas contendo agonistas de receptores ECB ou inibidores de degradação podem ter alto valor terapêutico na DA (ver Tabela 3).
Vários ensaios clínicos também forneceram evidências sobre a eficácia dos CNBs tópicos no tratamento da DA. Por exemplo, Del Rosso relatou os resultados de um ensaio randomizado envolvendo 43 pacientes, adultos e crianças, sobre a eficácia de um creme não esteroidal contendo AEI para tratar a DA. Os resultados mostraram que o tratamento com uma combinação do creme à base de AEI com um corticosteroide tópico de média potência (pivalato de clocortolona a 0,1%) levou a uma depuração mais rápida da pele do que o controle, tratado apenas com creme de corticosteroide. Além disso, o uso do creme de AEI aumentou o intervalo entre crises em aproximadamente 28 dias em comparação com o controle. Eberlein et al. conduziram um estudo de coorte prospectivo, multicêntrico, observacional e não controlado, no qual pacientes com idades entre 2 e 70 anos foram tratados com um creme à base de EAP. Dados de 2456 pacientes foram analisados e mostraram que um alívio substancial dos sintomas objetivos e subjetivos da DA foi alcançado após cuidados regulares da pele com a formulação estudada. A redução registrada do prurido e da perda de sono indicou um ganho na qualidade de vida desses pacientes, e a necessidade reduzida de corticosteroides tópicos também foi um achado importante, devido aos efeitos colaterais desses medicamentos. Eventos adversos comprovadamente 'definitivamente' ou 'provavelmente' relacionados ao uso do creme ocorreram em apenas 2,3% dos indivíduos e incluíram prurido, ardor e eritema. Nenhum efeito colateral grave foi relatado. Um estudo anterior de Callaway et al. comparou o uso de óleo de semente de cânhamo dietético e azeite de oliva em um estudo cruzado randomizado, simples-cego, de 20 semanas com pacientes com DA. Neste estudo, o tratamento foi oral e foi relatado que a ingestão diária de 30 mL de óleo de semente de cânhamo causou alterações significativas nos perfis de ácidos graxos plasmáticos, e diminuiu o ressecamento, a irritação e a coceira da pele, ao contrário do azeite de oliva. Os autores levantaram a hipótese de que esse efeito era devido à alta quantidade de AGPIs presentes no óleo de semente de cânhamo. Além disso, nenhum paciente apresentou qualquer reação adversa a qualquer um dos óleos durante o período de tratamento. Recentemente, um adesivo de policaprolactona (PCL) foi desenvolvido com o objetivo de estudar a liberação de longo prazo do óleo de semente de cânhamo em um modelo de pele e na pele de três voluntários humanos. Os resultados mostraram até 55% de liberação do óleo em 6 horas, enquanto a hidratação da pele dos voluntários aumentou cerca de 25%. Essa liberação controlada de óleo é crucial para manter a hidratação da pele ao longo do tempo, portanto, os adesivos foram propostos como novos dispositivos terapêuticos de fácil uso para o tratamento da DA.

Em conclusão, vários estudos e ensaios clínicos mostraram que os CNBs e os óleos contendo CNBs têm sido úteis no alívio dos sintomas da DA, como prurido, irritação e ressecamento da pele.
4.3.5.
A psoríase é uma doença inflamatória autoimune hiperproliferativa da pele, notável pela manifestação de lesões (escamas) que se desenvolvem na epiderme, originadas por uma renovação extremamente rápida da proliferação de queratinócitos epidérmicos, acompanhada pela infiltração e aumento da expressão de mediadores pró-inflamatórios na pele. A patogênese da psoríase parece combinar fatores genéticos e ambientais e se desenvolve devido a interações patológicas entre as células imunes da pele e os queratinócitos epidérmicos, resultando em aumento da inflamação (devido à produção de citocinas como IL-17, IL-22 e TNF-α) e proliferação excessiva de queratinócitos, e levando à alteração cutânea característica chamada placa psoriática. Afeta entre 2% e 3% da população mundial e apresenta morbidade significativa, frequentemente causando ansiedade e depressão nos pacientes. O SEC cutâneo inibe o crescimento celular e a angiogênese, levando à apoptose das células da pele, portanto não é inesperado que os CNBs tenham mostrado resultados promissores no tratamento da psoríase, uma doença inflamatória hiperproliferativa da pele.

A inibição da proliferação de queratinócitos por vários CNBs (THC, CBD, CBN e CBG) foi relatada por Wilkinson et al. em um estudo in vitro utilizando uma linhagem de queratinócitos humanos hiperproliferantes. Os resultados mostraram inibição da proliferação de maneira dependente da concentração, independente da ativação do CBR, com os autores sugerindo um mecanismo envolvendo o receptor PPAR. Um estudo posterior, de Ramot et al., relatou um mecanismo inibitório diferente, ocorrendo através da regulação negativa da expressão das queratinas K6 e K16 pela ativação do CB1R. Os estudos in situ utilizaram pele humana cultivada em órgãos e mostraram que a estimulação com um agonista específico do CB1R diminuiu a expressão das queratinas, que são reguladas positivamente na pele psoriática. Um resultado semelhante foi obtido em estudos in vitro utilizando queratinócitos humanos HaCaT, com o agonista do CB1R diminuindo a expressão de K6 nos níveis de transcrição e tradução.
Os canabinoides também podem ser promissores na terapêutica da psoríase devido aos seus efeitos anti-inflamatórios. Namazi relatou que os CNBs inibiram o processamento de antígenos em macrófagos, a interação macrófago/célula T e a liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-2 e TNF-α) e óxido nítrico de células imunológicas. Como a psoríase é caracterizada por um padrão de citocinas do tipo 1 (onde IFN-γ, IL-2, IL-1 e TNF-α são predominantemente expressos), que ocorre após a apresentação do antígeno aos linfócitos T CD4+, resultando na estimulação da proliferação de queratinócitos e na expressão de moléculas de adesão, os autores levantaram a hipótese de que os CNBs poderiam ter eficácia terapêutica contra a psoríase, dado seu efeito inibitório dos mecanismos inflamatórios. Derakhshan e Kazemi também sugeriram uma possível ação terapêutica dos CNBs na psoríase devido à sua ação antiproliferativa sobre os queratinócitos e ao papel anti-inflamatório decorrente da estimulação do nervo vago, seguida pela liberação de acetilcolina e imunomodulação via inibição da produção de TNF-α por macrófagos produtores de citocinas.

Ainda em relação às ações antiproliferativa e anti-inflamatória dos CNBs, foi relatado que o gene NRIP1, previamente demonstrado como um importante gene alvo do CBD (com efeito lipogênico em distúrbios de acne e seborreia), estava superexpresso na pele psoriásica, e que sua regulação negativa em queratinócitos HaCaT suprimiu significativamente sua proliferação. Além disso, a inibição do NRIP1 também reduziu a expressão de p65 NF-κB e a liberação de IL-17, sugerindo assim que o NRIP1 pode ser um alvo terapêutico multifacetado na psoríase. Adicionalmente, no estudo previamente discutido sobre a patologia da acne e da seborreia, foi relatado que, em sebócitos humanos cultivados, o CBD regulou negativamente o NRIP1 por uma via dependente de TRPV4. Portanto, pode-se levantar a hipótese de que o CBD exerce seus efeitos anti-inflamatórios sobre a psoríase por meio da ativação da mesma via de sinalização.

Norooznezhad e Norooznezhad sugeriram alvejar a angiogênese, outro processo envolvido na patogênese da psoríase, com o canabinoide sintético JWH-133. Essa molécula possui propriedades antiangiogênicas e anti-inflamatórias, inibindo a produção de diversos fatores de crescimento angiogênicos (por exemplo, HIF-1α, VEGF, MMPs e bFGF) e citocinas (por exemplo, IL-8 e IL-17), podendo assim alvejar duas características principais da patogênese da psoríase: inflamação e angiogênese.
Poucos estudos clínicos foram relatados para o tratamento da psoríase com CNBs. Em 2019, uma patente foi lançada para o tratamento da psoríase com a aplicação de diferentes formulações tópicas (pomada, gel, líquido, spray e pó) contendo CNBs, principalmente CBD e CBG (naturais ou sintéticos), em concentrações de 3–20%. A aplicação da formulação nas áreas afetadas levou a uma melhora dose-dependente da psoríase, enquanto os controles que receberam óleo placebo não apresentaram melhora. Os autores sugeriram um possível mecanismo de reequilíbrio das células T (Th1 e Th2), bem como uma inibição direta da proliferação de queratinócitos pelo CBG. Friedman et al. relataram um estudo de caso de um homem de 33 anos com psoríase, que começou no rosto e depois se espalhou para várias áreas do corpo. O paciente foi tratado com creme, sabonete e óleo capilar, todos contendo destilado de THC (5 mg/mL) e relatou melhora dentro de 2 dias após o início do tratamento. Sete meses depois, o paciente relatou usar apenas os produtos para manutenção, e que qualquer surto da doença poderia ser rapidamente controlado com o tratamento.

Em resumo, esses achados apoiam um papel potencial dos CNBs no tratamento da psoríase, possivelmente envolvendo uma combinação de suas propriedades antiproliferativas, anti-inflamatórias e antiangiogênicas. Essa possibilidade é altamente relevante, uma vez que os medicamentos antipsoriáticos estão frequentemente associados a efeitos colaterais adversos e, portanto, é imperativa uma busca contínua por agentes mais seguros que possam ser usados isoladamente ou em combinação com os medicamentos antipsoriáticos atuais.

4.3.6. Prurido

Prurido, também conhecido como coceira, é um sintoma desagradável localizado ou generalizado, muito comum em doenças inflamatórias da pele, contribuindo significativamente para a redução da qualidade de vida dos pacientes afetados, pois é considerado um dos sintomas mais incômodos. Apesar da existência de múltiplos regimes antipruriginosos possíveis, eles frequentemente apresentam baixas taxas de eficácia e, portanto, novas opções de tratamento que possam melhorar a vida dos afetados são sempre bem-vindas.
O SEC desempenha um papel essencial no processamento central e periférico, bem como nas manifestações sensoriais de origem cutânea, como dor e prurido. Receptores canabinoides foram identificados em terminações nervosas sensoriais e/ou células inflamatórias, portanto, agonistas canabinoides e/ou ECBs parecem uma opção terapêutica racional para o prurido, especialmente em pacientes que não apresentaram melhora com outras modalidades de tratamento. De fato, esses compostos demonstraram potentes efeitos analgésicos e antipruriginosos em humanos e animais, por meio da ativação de CB1R e/ou CB2R, e possivelmente de outros receptores (ex.: TRPV1). Como exemplo, o estudo previamente descrito por Eberlein et al. relatou como o uso de um creme contendo PEA reduziu significativamente os sintomas objetivos e subjetivos da DAC, incluindo o prurido. Além disso, Schlosburg et al. observaram que a supressão da FAAH neuronal reduziu a resposta de coçar por meio da inibição da degradação da AEA e da ativação de CB1R.
Vários estudos clínicos também demonstraram redução do prurido causado por doenças dermatológicas (DA, psoríase, eczema asteatótico e DCA) e sistêmicas (prurido urêmico e prurido colestático) (Tabela 3). Um estudo preliminar sobre o efeito de um creme de AEA/PEA com lipídios fisiológicos estruturados foi relatado por Szepietowski e colaboradores. O ensaio foi concluído por 21 pacientes com prurido urêmico e, após 3 semanas de tratamento, o prurido global e a xerose foram avaliados. Os resultados mostraram boa tolerância ao produto e eliminação completa do prurido em 38% dos pacientes, enquanto os escores de xerose foram significativamente reduzidos em 81% dos pacientes. O produto foi bem tolerado por todos os pacientes e não foram observados efeitos colaterais. Outro ensaio clínico de pequena escala, envolvendo 22 pacientes, estudou o efeito de um creme emoliente contendo apenas PEA e mostrou ação antipruriginosa em 64% dos casos e redução média da coceira de 86%. O creme foi bem tolerado por todos os pacientes. Uma comunicação breve de Visse et al. também relatou os efeitos de uma loção de PEA em indivíduos com prurido crônico (100 participantes). O estudo comparou a eficiência de uma loção à base de sistema derma-membrana (SDM) contendo PEA com o veículo, em termos de melhora dos sintomas, aceitação cosmética e qualidade de vida. Em contraste com estudos anteriores, no entanto, os resultados não mostraram diferenças significativas entre as duas loções em relação ao prurido, mesmo que tenha havido uma ligeira melhora. A loção contendo PEA diminuiu significativamente a sensação de ardência em comparação com o controle. As propriedades cosméticas de ambas as loções foram consideradas boas, e sua aplicação regular melhorou a pele seca. Efeitos adversos relacionados à piora dos sintomas cutâneos foram relatados por 13,3% em cada grupo (tratado com PEA e controle). Os autores sugeriram a realização de novos ensaios para avaliar um possível efeito placebo (incluindo um grupo controle não tratado, por exemplo) e usando a redução da ardência como principal critério de desfecho. Dvorak et al. estudaram os efeitos de um agonista sintético de CB1R/CB2R, HU210, em um modelo de prurido induzido por histamina. O agonista foi administrado perifericamente aos indivíduos, seja por microdiálise dérmica (5 mM) ou por adesivo cutâneo (50 mM), e foram monitorados o fluxo sanguíneo cutâneo, a reação de rubor generalizada, a extravasamento de proteínas plasmáticas e o prurido percebido. Os resultados mostraram que HU210 reduziu significativamente o prurido induzido por histamina e que esse efeito não se deveu à atividade anti-histamínica, levando os autores a sugerir o possível uso deste e de compostos semelhantes no tratamento de pele sensível, inflamada e/ou com coceira quando outros tratamentos não são eficazes.
Como a pele seca pode ser a principal causa ou um fator promotor de prurido ou doenças de pele como dermatite, a aplicação de formulações contendo CNBs que estimulam o CB2R (agonistas do CB2R) nas glândulas sebáceas (GS), e/ou agentes que aumentam a produção local de endocanabinoides (ECBs) e/ou inibem sua degradação (por exemplo, inibidores da FAAH e/ou MAGL) nas GS, pode aumentar a produção de gordura nas GS, aliviando assim a pele seca e o prurido. No entanto, é importante que esses medicamentos tópicos sejam feitos a partir de substâncias que atuam no sistema endocanabinoide (ECS) que, ao serem absorvidas para o sangue, não penetrem no cérebro e, portanto, não causem efeitos psicoativos. O uso de inibidores da FAAH/MAGL foi mencionado em alguns estudos, mas estes foram administrados sistemicamente, portanto não serão discutidos aqui.

Em resumo, a modulação do ECS da pele através do direcionamento de receptores CNB e/ou enzimas metabólicas parece uma abordagem promissora para diminuir o prurido, um sintoma associado a várias das doenças de pele discutidas nas seções anteriores.

Legislação sobre o Uso de Cannabis e Terapêuticas Disponíveis

Os fitocanabinoides têm atividade fisiológica e frequentemente psicoativa, sendo o THC o mais potente, como discutido. Devido a esses efeitos, várias preparações de C. sativa são consumidas como drogas, e a cannabis é considerada a droga ilícita mais popular do século XXI. Por esta razão, o uso da cannabis e seus derivados deve ser regulamentado internacionalmente, mas as regras variam.

As plantas e produtos de cannabis são obrigatoriamente controlados por leis internacionais, com algumas permissões para uso médico e industrial. O uso de cannabis para fins medicinais é controlado internacionalmente de acordo com três convenções internacionais das Nações Unidas (ONU): a Convenção Única sobre Entorpecentes de 1961 (alterada pelo Protocolo de 1972), a Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas de 1971 e a Convenção contra o Tráfico Ilícito de Entorpecentes e Substâncias Psicotrópicas de 1988. Esses tratados impõem certos requisitos aos países signatários para consentir o uso de cannabis medicinal e seus derivados sob controle internacional, exigindo uma regulamentação mais rigorosa desses medicamentos à base de cannabis. No entanto, o baixo risco de dependência e abuso do CBD, o fato de este CNB ter benefícios potenciais em certas patologias e não estar explicitamente listado nas tabelas das convenções da ONU, levou a um ambiente regulatório europeu ambíguo e heterogêneo para o CBD. Assim, existem inúmeros produtos de CBD com alegações para fins medicinais (descrevendo benefícios à saúde, mas frequentemente sem evidências), como suplementos em cápsulas para várias doenças e cosméticos (por exemplo, óleos de cânhamo), que são fabricados e distribuídos sem supervisão regulatória e, às vezes, com conteúdo não verificado.
Na América do Norte, alguns estados dos EUA legalizaram o uso de cannabis para fins medicinais (dor crônica, esclerose múltipla, câncer terminal) em meados dos anos 1990. Até 18 de maio de 2021, 36 estados e quatro territórios legalizaram produtos de cannabis para uso medicinal; mas, em nível federal, a cannabis ainda é classificada como uma substância da Lista I (com alto potencial de dependência e nenhum uso médico aceito), sendo portanto proibida para todos os fins. O Canadá apresentou um programa de cannabis medicinal em 1999, que evoluiu desde então. Desde o início dos anos 2000, vários outros países aprovaram a cannabis para uso medicinal, ainda que com restrições, incluindo diversos países europeus.

Na Europa, não há regulamentações em todo o continente, mas existem três vias para obter autorização de uso como medicamento: (i) procedimento centralizado, no qual a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) aprova a comercialização do medicamento; (ii) procedimento descentralizado em países individuais, obtido junto às agências de saúde dos países; e (iii) reconhecimento mútuo, no qual um país da União Europeia (UE) autoriza a comercialização de um produto já autorizado em outro país da UE.

Atualmente, existem apenas alguns medicamentos à base de cannabis no mercado (resumidos na Tabela 4) e nenhum deles visa o tratamento de doenças dermatológicas. O único medicamento à base de cannabis que obteve autorização de comercialização pela EMA para uso na UE é o Epidyolex. Esse medicamento à base de cannabis contém uma forma purificada de CBD e é indicado para o tratamento de convulsões associadas à síndrome de Lennox–Gastaut e à síndrome de Dravet em pacientes com 1 ano de idade ou mais. No entanto, Sativex, Canemes e Marinol/Syndros são vendidos em vários países da UE como medicamentos aprovados, embora não aprovados centralmente pela EMA. Adicionalmente, a Bedrocan, uma empresa de Boas Práticas de Fabricação (BPF) da UE sediada na Holanda, fornece cannabis de alta qualidade e grau farmacêutico, que pode ser usada como matéria-prima e ingrediente farmacêutico ativo. No entanto, a maioria dos países ainda proíbe o uso de cannabis in natura, com apenas Canadá, Israel, Alemanha e Holanda autorizando plenamente seu uso para fins medicinais.
Mesmo que ainda haja evidências limitadas sobre a eficácia e segurança da cannabis para o tratamento de doenças dermatológicas, os dispensários têm feito afirmações que, na maioria dos casos, são infundadas e que podem ser encontradas online, alimentando o interesse dos pacientes. Uma pesquisa recente em sites de dispensários nos EUA, Canadá e Europa mostrou que estes sugerem o uso de cannabis tópica para tratar dor, inflamação, ressecamento e eczema, por exemplo. Além disso, várias das preparações tópicas vendidas sem receita podem causar urticária de contato imunológica e DCA devido à presença de alérgenos, incluindo outros botânicos.
O quadro legal para o uso de produtos de Cannabis sativa, incluindo formulações tópicas para uso cosmético e médico, ainda precisa evoluir até ser firmemente estabelecido.
6. Conclusões e Perspectivas Futuras
Os produtos à base de cannabis e canabinoides parecem ter aplicações promissoras nos cuidados com a pele, tanto na indústria cosmética quanto no tratamento tópico de doenças de pele como prurido, doenças inflamatórias e até mesmo cânceres de pele. Os estudos aqui revisados sugerem que os CNBs e moduladores de receptores de CNB (por exemplo, agonistas/antagonistas) podem ter uma ação terapêutica em várias doenças inflamatórias da pele, devido às suas ações antiproliferativas, imunomoduladoras e anti-inflamatórias. No entanto, para explorar melhor essas possibilidades, nosso conhecimento do sistema canabinoide cutâneo deve se expandir. Como os CNBs podem se ligar a múltiplos receptores (não necessariamente limitados aos CBRs), com afinidades variadas, ou possivelmente até mesmo agindo de forma independente de receptores, eles podem levar a resultados biológicos que atualmente não podem ser previstos de forma confiável, desafiando a aprovação de terapias à base de cannabis.
Embora medicamentos à base de CNB aprovados para tratar distúrbios da pele ainda não estejam disponíveis no mercado, vários estudos forneceram evidências preliminares dos potenciais benefícios desses compostos nessas condições, conforme revisado neste artigo. No entanto, a maioria das pesquisas sobre o uso tópico de cannabis foi realizada in vitro ou in vivo usando modelos animais. Os poucos ensaios clínicos disponíveis são geralmente pequenos e carecem de um delineamento rigoroso (por exemplo, variando muito em formulação, via de administração, dosagem e frequência de uso), não fornecendo dados suficientes sobre segurança e eficácia. Assim, há uma clara necessidade de ensaios clínicos randomizados e controlados de alta qualidade que, conforme exigência do Conselho Internacional para Harmonização de Requisitos Técnicos para Produtos Farmacêuticos de Uso Humano (ICH) Boas Práticas Clínicas (GCP) E6, forneçam dados de segurança que suportem os elementos do delineamento do estudo (por exemplo, população de participantes, dosagem e efeitos adversos esperados), e um esboço para uma abordagem de monitoramento de segurança pós-estudo, a fim de avaliar completamente a eficácia e segurança desses compostos, antes que seu uso possa ser autorizado para o tratamento de doenças dermatológicas. Embora a realização de estudos humanos com produtos farmacêuticos derivados de C. sativa L. seja necessária para demonstrar sua eficácia e segurança em vários contextos clínicos, aqueles já realizados destacaram alguns desafios únicos, causando alguma apreensão, particularmente com comitês de ética e governança, quando se trata da aprovação de novos ensaios usando medicamentos à base de cannabis, e consequentemente elevando barreiras que estão retardando o progresso em seu uso na medicina.
Uma busca no PubMed mostra claramente uma tendência crescente na literatura de estudos sobre cannabis/CNBs e doenças de pele. Assim, é provável que, à medida que o conhecimento aumente, haja desenvolvimentos no status legal dos medicamentos à base de cannabis, com mais países aprovando seu uso. É importante separar o uso de cannabis para fins recreativos de seu uso médico. Na verdade, o uso recreativo dessa droga pode levar a vários distúrbios e é uma preocupação de saúde pública.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Redação—preparação do rascunho original, A.M.M., I.V.B. e A.L.G.; redação—revisão e edição, A.M.M., J.M. e H.M.R.; supervisão, J.M. e H.M.R. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa foi financiada pela FCT (Fundação para a Ciência e a Tecnologia) através do iMed.ULisboa UID/DTP/04138/2020 e UIDB/04138/2020). Joana Marto é financiada pela FCT, I.P., no âmbito do Estímulo ao Emprego Científico—Concurso Institucional (CEECINST/00145/2018).
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Referências
Dermocosméticos: A Interseção entre Cuidados com a Pele e Saúde e Bem-Estar
Comportamento do Consumidor Verde no Mercado de Cosméticos
Vencendo com Cannabis na Beleza e Cuidados Pessoais: Como Identificar Áreas de Oportunidade
A planta Cannabis: Aspectos botânicos
A Planta Cannabis: Botânica, Cultivo e Processamento para Uso
Cannabis sativa: Uma revisão etnofarmacológica abrangente de uma planta medicinal com uma longa história
Tecnologia de fibras do Paleolítico Superior: Achados entrelaçados tecidos de Pavlov I, República Tcheca, c. 26.000 anos atrás
Cânhamo industrial na América do Norte: Produção, política e potencial
Orientação sobre a preparação e apresentação de um pedido de autorização de um novo alimento no contexto do Regulamento (UE) 2015/2283
O Problema com o Óleo de CBD
Introdução: Mulheres e cannabis: Medicina, ciência e sociologia
Propriedades medicinais dos terpenos encontrados em Cannabis sativa e Humulus lupulus
Canabinoides na fisiopatologia da inflamação da pele
Cannabis e seus metabólitos secundários: Seu uso como drogas terapêuticas, aspectos toxicológicos e determinação analítica
Canabinoides em dermatologia: Uma revisão de escopo
Fitoquímica de Cannabis sativa L.
Sistemas de liberação de canabinoides para tratamento de dor e inflamação
O potencial antimicrobiano do canabidiol
Propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias do canabidiol
Direcionando a sinalização canabinoide cutânea na inflamação — Um caminho para curar?
A biossíntese dos canabinoides
Canabidiolato sintase, a enzima determinante do quimiotipo em Cannabis sativa do tipo fibra
Purificação e caracterização da canabidiolato sintase de Cannabis sativa L. Análise bioquímica de uma nova enzima que catalisa a oxidociclização do ácido canabigerólico em ácido canabidiólico
Sistema canabinoide na pele — Um possível alvo para futuras terapias em dermatologia
Potencial terapêutico do canabidiol (CBD) para a saúde da pele e distúrbios
Mecanismos dos canabinoides e aplicabilidade potencial a doenças da pele
Efeitos de ‘entourage’ do N-palmitoiletanolamida e N-oleoiletanolamida no vasorrelaxamento à anandamida ocorrem através dos receptores TRPV1
De receptores de superfície a nucleares: A família endocanabinoide estende seus ativos
O sistema endocanabinoide e seu papel nas dermatoses eczematosas
A anandamida suprime respostas pró-inflamatórias de células T in vitro através da inibição de mTOR mediada pelo receptor canabinoide tipo 1 em queratinócitos humanos
Um guia para direcionar o sistema endocanabinoide no design de fármacos
Oferta e demanda por endocanabinoides
Metabolismo da endocanabinoide anandamida: Questões em aberto após 25 anos
Enzimas críticas envolvidas no metabolismo dos endocanabinoides
2-Araquidonoilglicerol: Um lipídio sinalizador com múltiplas ações no cérebro
A conexão cérebro-pele e a patogênese da psoríase: Uma revisão com foco no sistema serotoninérgico
O papel potencial dos canabinoides na dermatologia
Sistema endocanabinoide epidérmico (SEE) e sua aplicação cosmética
Distribuição de mediadores lipídicos bioativos na pele humana
Sinalização canabinoide na pele: Potencial terapêutico do sistema “C(ut)anabinoide”
O sistema endocanabinoide da pele. Uma abordagem potencial para o tratamento de distúrbios cutâneos
A interação entre eletrófilos, defesa antioxidante e o sistema endocanabinoide em fibroblastos e queratinócitos após irradiação UVA e UVB
Atenuação da dermatite de contato alérgica através do sistema endocanabinoide
Dermatite de contato alérgica e o sistema endocanabinoide: Dos mecanismos aos cuidados com a pele
Distribuição dos receptores canabinoides 1 (CB1) e 2 (CB2) em fibras nervosas sensoriais e estruturas anexiais na pele humana
Ligantes Canabinoides com Alvo nos Canais TRP
Uso Tópico de Bioquímicos de Cannabis sativa L.
O papel dos canabinoides na dermatologia
O sistema endocanabinoide da pele na saúde e na doença: Novas perspectivas e oportunidades terapêuticas
Semente de cânhamo como recurso nutricional: Uma visão geral
Óleos naturais para reparo da barreira cutânea: Compostos antigos agora respaldados pela ciência moderna
Óleo de semente de cânhamo
Mexendo no caldeirão: Canabinoides e DA
Canabinoides na dermatologia: Esperança ou exagero?
Eficácia e tolerância do creme contendo lipídios fisiológicos estruturados com endocanabinoides no tratamento do prurido urêmico: Um estudo preliminar
Agonistas canabinoides tópicos. Uma nova possibilidade eficaz para o tratamento do prurido crônico
Canabidiol, um canabinoide não psicoativo, leva à anergia dependente de EGR2 em células T encefalitogênicas ativadas
Farmacocinética e metabolismo dos canabinoides vegetais, Δ9-tetra-hidrocanabinol, canabidiol e canabinol
Farmacocinética e farmacodinâmica dos canabinoides
A farmacocinética e a farmacodinâmica dos canabinoides
Avaliação da estabilidade a longo prazo de canabinoides em preparações padronizadas de ápices floridos de cannabis e óleo de cannabis por cromatografia líquida de ultra-alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem
Endocanabinoides aumentam a síntese lipídica e a apoptose de sebócitos humanos através da sinalização mediada pelo receptor canabinoide-2
O canabidiol exerce efeitos sebostáticos e anti-inflamatórios em sebócitos humanos
A segurança e eficácia do creme de extrato de sementes de Cannabis a 3% para redução do teor de sebo e eritema na pele da bochecha humana
A inibição da hidrolase de amida de ácidos graxos exerce efeitos anti-inflamatórios cutâneos tanto in vitro quanto in vivo
O efeito benéfico dos extratos hexânicos de semente de cânhamo na inflamação induzida por Propionibacterium acnes e na lipogênese em sebócitos
Envolvimento da resposta mediada pelo receptor canabinoide CB(2) e eficácia do agonista inverso do receptor canabinoide CB(2), JTE-907, na inflamação cutânea em camundongos
Envolvimento do receptor canabinoide CB2 e seu ligante endógeno 2-araquidonoilglicerol na dermatite de contato induzida por oxazolona em camundongos
Papel protetor da palmitoiletanolamida na dermatite de contato alérgica
Atividade anti-inflamatória do THC tópico na dermatite de contato alérgica em camundongos mediada por DNFB independente dos receptores CB1 e CB2
Propriedades anti-inflamatórias do canabidiol, um canabinoide não psicotrópico, na dermatite de contato alérgica experimental
N-palmitoiletanolamina e N-acetiletanolamina são eficazes no eczema asteatótico: Resultados de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado em 60 pacientes
Receptores canabinoides 1 em queratinócitos atenuam a dermatite atópica-like induzida por isotiocianato de fluoresceína em camundongos
Agonista tópico do receptor canabinoide 1 atenua as respostas inflamatórias cutâneas no modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona
Agonistas seletivos do receptor canabinoide-1 regulam a ativação de mastócitos em um modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona
Eficácia do óleo de semente de cânhamo dietético em pacientes com dermatite atópica
Uso de um creme não esteroidal contendo palmitoiletanolamida para tratar dermatite atópica: Impacto na duração da resposta e no tempo entre surtos
Tratamento adjuvante do eczema atópico: Avaliação de um emoliente contendo N-palmitoiletanolamina (estudo ATOPA)
Adesivos de PCL eletrofiados com morfologia de fibra controlada e desempenho mecânico para hidratação da pele através da liberação de longo prazo de óleo de cânhamo para dermatite atópica
Respostas induzidas por histamina são atenuadas por um agonista do receptor canabinoide na pele humana
Eficácia de loção corporal contendo N-palmitoiletanolamina em indivíduos com prurido crônico devido a pele seca: Um estudo dermatocosmético
Canabinoides inibem a proliferação de queratinócitos humanos através de um mecanismo não-CB1/CB2 e têm potencial valor terapêutico no tratamento da psoríase
Um novo controle da expressão de queratina humana: A sinalização mediada pelo receptor canabinoide 1 regula negativamente a expressão das queratinas K6 e K16 em queratinócitos humanos in vitro e in situ
Canabinoides: Possíveis agentes para tratamento da psoríase através da supressão da angiogênese e inflamação
Canabinoides tópicos para o manejo da psoríase vulgar: Relato de um caso e revisão da literatura
Acne é uma doença inflamatória e alterações na composição do sebo iniciam as lesões de acne
Desvendando as complexidades da regulação imune do receptor canabinoide 2 (CB2) na saúde e na doença
Eventos imunes iniciais na indução da dermatite de contato alérgica
Contact Buzz: Dermatite de Contato Alérgica à Cannabis
Eczema Asteatótico
O receptor nuclear alfa ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR-alfa) media as ações anti-inflamatórias da palmitoiletanolamida
Uma revisão narrativa da psoríase e esclerose múltipla: Vínculos e riscos
Contribuição de antioxidantes tópicos para manter a pele saudável—Uma revisão
Psoríase
Canabinoides, loratadina e alopurinol como novas adições à munição antipsoriática
Cannabis para psoríase refratária—Grandes esperanças para um novo tratamento e uma revisão da literatura
Superexpressão e papéis potenciais de NRIP1 na psoríase
Terapias atuais e futuras para psoríase com foco em drogas serotoninérgicas
Modulação endocanabinoide da resposta de coçar em um modelo alérgico agudo: Um novo alvo terapêutico neural prospectivo para prurido
Canabinoides para o tratamento de prurido crônico: Uma revisão
Inibidores de FAAH e MAGL: Oportunidades terapêuticas a partir da regulação dos níveis de endocanabinoides
Administração sistêmica e espinhal de inibidores de FAAH, MAGL e inibidores duais de FAAH/MAGL produzem efeito antipruriginoso em camundongos
Os efeitos dos canabinoides nas funções executivas: Evidências de cannabis e canabinoides sintéticos - uma revisão sistemática
Marijuana Business Daily International
Uso medicinal de cannabis e produtos contendo canabinoides — Regulamentações na Europa e América do Norte
Bedrocan
Usos relacionados à dermatologia da cannabis medicinal promovidos por dispensários no Canadá, Europa e Estados Unidos
Ingredientes alergênicos em preparações tópicas comerciais de canabinoides
Ensaios clínicos com medicamentos de cannabis — orientações para comitês de ética, oficiais de governança e pesquisadores para simplificar as aplicações éticas e garantir a segurança do paciente: Considerações da experiência australiana
Uso de cannabis na Europa: Tendências atuais e preocupações de saúde pública
Estruturas moleculares dos canabinoides de C. sativa. Os dois principais canabinoides são CBD, canabidiol e Δ9-tetrahidrocanabinol (THC). Além disso, são mostrados CBG, canabigerol e canabicromeno (CBC). Várias outras estruturas de fitocanabinoides estão disponíveis em, por exemplo.
Os principais componentes do sistema endocanabinoide. As principais enzimas envolvidas na biossíntese de 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) e anandamida (AEA) são a diacilglicerol lipase (DAGL) e a N-acilfosfatidiletanolamina-fosfolipase D (NAPE-PLD), respectivamente. Esses ECB são principalmente metabolizados pela monoacilglicerol lipase (MGL) e pela amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), conforme mostrado. Os ECB se ligam principalmente aos receptores de canabinoides tipo 1 (CB1R) e tipo 2 (CB2R) para exercer suas funções nas células, mas também podem se ligar, por exemplo, a receptores de canais iônicos de potencial transitório (TRPs) e receptores ativados por proliferadores peroxissomais nucleares (PPARs). PIP2, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato; DAG, diacilglicerol.
A localização do sistema endocanabinoide na pele. A, folículo piloso; B, glândula sebácea; C, glândula sudorípara; D, nervo; E, vasos sanguíneos; F, queratinócitos; G, célula de Langerhans (imunócito); H, melanócitos. A figura mostra a localização dos dois principais ECB, 2-araquidonoil-glicerol (2-AG) e anandamida (AEA), e de vários receptores ECB, incluindo os principais receptores canabinoides CB1R e CB2R, vários receptores de canais iônicos de potencial transitório (TRPs) e receptores ativados por proliferadores peroxissomais (PPARs).
As diferentes classes de canabinoides e alguns exemplos.
Endocanabinoides Fitocanabinoides Canabinoides Sintéticos 2-Araquidonoilglicerol (2-AG)Anandamida (AEA)N-Palmitoiletanolamida (PEA)Oleiletanolamida (OEA) Canabidiol (CBD)Canabigerol (CBG)Canabicromeno (CBC)CanabinodiolCanabtriol **CanabielsoínaCanabiciclolCanabinol (CNB-ol)Δ9-Tetra-hidrocanabinol (THC) *Δ-9-Tetra-hidrocanabivarina (THCV)Ácido Δ-9-tetra-hidrocanabinólico (THCA)(-)-Δ8-trans-tetra-hidrocanabinol * JWH-133(R)-MetanandamidaHU-308JTE-907SR 144,528

substância psicoativa; ** status de psicoatividade desconhecido.
As diferentes classes de canabinoides localizadas na pele e alguns exemplos.
Tipo de Receptor Nome Localização na Pele Principais Ligantes (ECBs e pCNBs) Interação Receptores principais Receptor acoplado à proteína G CB1R Nervos sensoriais, folículos pilosos, imunócitos, queratinócitos, melanócitos, glândulas sebáceas AEA Agonista parcial fraco CBD Modulador alostérico negativo THC Agonista parcial THCV Antagonista CB2R Imunócitos, queratinócitos, melanócitos, neurônios sensoriais, glândulas sebáceas AEA Agonista parcial fraco CBD Agonista inverso THC, THCV Agonista parcial Receptores secundários Canais iônicos de potencial transitório TRPV-1 Glândulas sudoríparas e sebáceas, queratinócitos, melanócitos, nervos, imunócitos AEA, THC Agonista fraco CBD, CBGA, CBGV, THCV Agonistas fortes CBG Agonista TRPV-2 Nervos sensoriais, queratinócitos, imunócitos, fibroblastos CBD, CBG, CBGV, THC, THCA, THCV Agonistas fortes TRPV-3 Folículo piloso, imunócitos, queratinócitos, fibroblastos, nervos sensoriais CBD Agonista (ação similar ao agonista típico carvacrol) THCV Agonista forte THC Agonista fraco TRPV-4 Imunócitos, queratinócitos, fibroblastos, nervos sensoriais AEA, 2-AG Agonistas (ativação indireta) CBDV, THCV Agonistas fortes THC Agonista fraco TRPA1 Imunócitos, queratinócitos, fibroblastos, nervos sensoriais AEA, THC Agonista CBD, CBC, CBN Agonistas fortes TRPM8 Imunócitos, queratinócitos, fibroblastos, nervos sensoriais AEA, THC, THCA, CBD, CBN Antagonistas fortes Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos PPAR-α Imunócitos, queratinócitos, melanócitos THC, CBGA Agonistas CBDA, CBG Agonistas parciais PPAR-γ Queratinócitos, melanócitos, fibroblastos, folículos pilosos THC, CBD Agonistas Receptores de serotonina 5-HT1A Imunócitos, queratinócitos, melanócitos, fibroblastos CBG Antagonista forte CBD, THCV, CBDA Agonistas 5-HT2A Imunócitos, queratinócitos, melanócitos, fibroblastos, nervos sensoriais CBD Agonista parcial 5-HT3 Imunócitos, queratinócitos CBD, THC Antagonistas
AEA, anandamida; 2-AG, 2-araquidonoil-glicerol; CB1R/CB2R, principais receptores canabinoides; CBC, canabicromeno; CBD, canabidiol; CBDA, ácido canabidiólico; CBG, canabigerol; CBGA, ácido canabigerólico; CBGV, canabigerovarina; CBN, canabinol; ECB, endocanabinoide; pCB, fitocanabinoide; 5-HT, receptores de serotonina; PPAR, receptores ativados por proliferadores de peroxissomos; THC, trans-Δ-9-tetra-hidrocanabinol; THCA, ácido Δ9-tetra-hidrocanabinólico; THCV, tetra-hidrocanabivarina; TRPV, receptores de canais iônicos de potencial transitório. Agonista fraco significa uma substância que, ao se ligar a um receptor, é capaz apenas de elicitar uma resposta baixa; agonista forte é o oposto. Um agonista parcial é capaz apenas de induzir ativação submáxima de um receptor, independentemente de sua concentração. Um agonista indireto é um composto que pode induzir uma determinada resposta não pela ligação direta a um receptor, mas por meio de um mecanismo indireto.
Resumo de estudos de pesquisa e clínicos sobre o uso de canabinoides para tratar distúrbios dermatológicos.
Doença Tipo de Estudo Descrição Curta Resultados Ref. Acne e seborreia Pesquisa laboratorial in vitro Produção e efeitos de ECBs em sebócitos humanos SZ95 cultivados. As células produziram AEA e 2-AG e expressaram CB2R, mas não CB1R. A síntese lipídica e a morte celular por apoptose via CB2R foram reguladas positivamente por AEA e 2-AG. Pesquisa laboratorial in vitro Efeito do CBD em sebócitos humanos SZ95 cultivados e cultura de pele humana. O CBD inibiu as ações lipogênicas de vários compostos, suprimiu a proliferação de sebócitos e teve ação anti-inflamatória, inibindo a via de sinalização NF-κB. Estudo comparativo simples-cego (11 participantes) Efeito do creme de extrato de semente de C. sativa (3%) nos sintomas de acne. Diminuição dos níveis de sebo e eritema. Pesquisa laboratorial in vitro Efeito de canabinoides em sebócitos humanos SZ95 cultivados. CBC, CBDV suprimiram a lipogênese da seborreia induzida por AA. THCV inibiu a proliferação de sebócitos e a lipogênese da seborreia induzida por AA. CBG, CBGV tiveram ações pró-lipogênicas e pró-acne. Pesquisa laboratorial in vitro Efeito de extratos de semente de cânhamo em queratinócitos HaCaT humanos e sebócitos primários humanos. Extratos hexânicos de semente de cânhamo (HSHE) tiveram atividade antimicrobiana contra C. acnes, propriedades anti-inflamatórias, anti-lipogênicas e promotoras de colágeno. Ensaio clínico (368 participantes) Efeito de BTX 1503 (solução tópica com 5% de CBD). Após 12 semanas de tratamento, houve uma redução de 40% nas lesões de acne. Dermatite de contato alérgica (DCA) Pesquisa laboratorial in vivo Efeito de antagonistas/agonistas reversos de CB2R em um modelo de DCA em orelhas de camundongos. As orelhas dos camundongos apresentaram inchaço dentro de 1 dia após o tratamento com um análogo de 2-AG e dentro de 1-8 dias após o tratamento com um agonista de CB2R. A administração oral de um antagonista ou agonista reverso de CB2R diminuiu o inchaço nesses modelos de DCA e também em um modelo de DCA induzido por DNFB. Pesquisa laboratorial in vivo Efeito de antagonistas de CB1R/CB2R na DCA induzida por oxazolona em orelhas de camundongos. As orelhas dos camundongos desafiadas com oxazolona apresentaram concentrações aumentadas de 2-AG. O tratamento com um antagonista de CB2R (mas não antagonista de CB1R) suprimiu a resposta inflamatória. Pesquisa laboratorial in vivo Resposta de camundongos mutantes knockout para CB1R/CB2R e WT à DCA induzida por DNFB. Camundongos knockout para CB1R/CB2R apresentaram inflamação alérgica exacerbada à DCA induzida por DNFB. Antagonistas de CBRs levaram a inflamação alérgica exacerbada em camundongos WT, enquanto agonistas atenuaram a resposta inflamatória. Camundongos deficientes em FAAH tiveram concentrações aumentadas de AEA e respostas alérgicas reduzidas.
Pesquisa laboratorial in vitro e in vivo Produção e efeito do PEA em um modelo de DCA induzida por DNFB em camundongos e queratinócitos HaCaT. A produção endógena e a aplicação exógena de PEA diminuíram os sintomas de DCA induzida por DNFB. Queratinócitos induzidos com poli-(I:C) apresentaram níveis mais altos de PEA, e o tratamento exógeno com PEA inibiu a secreção de mediadores pró-inflamatórios, um efeito revertido por antagonistas do TRPV1, mas não por antagonistas do PPAR-α ou CB2R.
Pesquisa laboratorial in vitro e in vivo Efeito do THC em um modelo de DCA induzida por DNFB em camundongos A aplicação tópica de THC diminuiu o inchaço da orelha independentemente de CB1R/CB2R, reduzindo a secreção de IFN-γ por células T e a infiltração de células imunes mieloides. In vitro, o THC inibiu a produção dependente de IFN-γ de quimiocinas por queratinócitos epidérmicos primários de camundongos.
Pesquisa laboratorial in vitro Efeito do CBD em queratinócitos HaCaT humanos estimulados por poli-(I:C). O tratamento com CBD aumentou os níveis de AEA e inibiu a produção de MCP-2, IL-6, IL-8 e TNF-α. Isso foi revertido pelo tratamento com antagonistas de CB2R e TRPV1.
Eczema asteatótico Estudo randomizado duplo-cego controlado (60 participantes) Comparar creme emoliente com PEA/AEA (0,3%/0,21%) com um emoliente tradicional. Melhora na descamação, ressecamento e coceira no dia 28. Aumento da hidratação da pele (medido pela alteração na capacitância da superfície cutânea), retornando aos níveis normais em 7 dias. Nenhuma diferença na PIE entre os cremes com PEA/AEA e o controle.
Dermatite atópica (DA) Pesquisa laboratorial in vivo Investigar o papel do CB1R na DA induzida por isotiocianato de fluoresceína (FTIC) em orelhas de camundongos. Camundongos com deleção global de CB1R ou em queratinócitos apresentaram respostas aumentadas ao FTIC e reparo tardio da barreira epidérmica. O tecido da orelha inflamada apresentou níveis mais altos de mRNA de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias, e maior atividade de eosinófilos. Queratinócitos epidérmicos deficientes em CB1R secretaram níveis mais altos de TSLP e CCL8, induzindo inflamação cutânea do tipo Th2.
Pesquisa laboratorial in vivo Efeitos de agonistas do CB1R na inflamação cutânea em modelos animais de DA aguda e crônica induzida por oxazolona. A aplicação tópica dos agonistas acelerou a recuperação da função de barreira epidérmica e teve efeitos anti-inflamatórios, confirmados por estudos histológicos.
Pesquisa laboratorial in vivo Efeitos de agonistas do CB1R (derivados de AEA) na ativação de mastócitos.
Os agonistas de CB1R suprimiram a proliferação de mastócitos de forma dose-dependente, sugerindo um papel importante do CB1R na modulação da ativação de mastócitos mediada por IgE dependente de antígeno. Ensaio cruzado simples-cego (20 participantes) Efeito do óleo de semente de cânhamo dietético. Melhora do ressecamento e coceira da pele. Redução no uso de medicação dérmica. Estudo comparativo cego para o investigador (43 participantes) Efeito do creme não esteroidal contendo PEA. Aumento do tempo médio até o próximo surto em média 28 dias, em comparação com creme hidratante (ambos combinados com um creme de corticosteroide tópico). Coorte (2546 participantes) Efeito do creme emoliente contendo PEA. Redução da gravidade, surtos e uso de esteroides tópicos. Melhora dos sintomas, tolerância à doença e sono. In vitro (modelo de pele); in vivo (3 voluntários humanos) Efeito do adesivo de PCL com óleo de semente de cânhamo. Liberação prolongada do óleo de semente de cânhamo dos adesivos (55% em 6 h) e aumento de 20–25% na hidratação da pele. Prurido crônico Estudo comparativo duplo-cego (12+6 participantes) Efeito do agonista de receptor canabinoide HU210 (adesivo cutâneo ou microdiálise). Redução do prurido induzido experimentalmente e atenuação do aumento do fluxo sanguíneo. Ensaio clínico (21 participantes) Efeito do creme de AEA/PEA com Estrutura de Membrana Dérmica (DMS) no prurido urêmico. Após 3 semanas de terapia, houve eliminação completa do prurido em 38% dos pacientes e redução da xerose em 81% dos pacientes. O produto foi bem tolerado por todos os pacientes. Coorte (22 participantes) Efeito do creme emoliente contendo PEA. Redução da gravidade subjetiva da coceira (redução média de 86%). Efeito antipruriginoso observado em 64% dos casos. Estudo comparativo simples-cego (100 participantes) Loção dermatocosmética à base de DMS contendo PEA. Não houve diferenças significativas entre o grupo da loção de PEA à base de DMS e o grupo controle em relação à coceira, qualidade de vida ou aceitação cosmética. Psoríase Pesquisa laboratorial in vitro Efeito de THC, CBD, CBN, CBG na proliferação de queratinócitos. Inibição da proliferação celular, dependente da concentração e independente de CB1R/CB2R. Pesquisa laboratorial in vitro e in situ Efeito do agonista de CB1R nos níveis das queratinas K6 e K16.
Regulação negativa da expressão de queratinas in situ (pele humana cultivada em órgão) e in vitro (queratinócitos HaCaT), sugerindo o envolvimento do CB1R no processo. Hipótese Uso de JWH-133 (canabinoide sintético) como terapia para psoríase. Estudo de JWH-133, um potente agente antiangiogênico e anti-inflamatório, para o tratamento da psoríase. Patente Efeitos do óleo de CBD/CBG em 2 pacientes psoriáticos. Redução de 16–33% nas lesões observada após 6 semanas. Estudo de caso Efeito de produtos com destilado de THC em um paciente de 33 anos com psoríase. O tratamento com creme, sabonete e óleo melhorou os sintomas da psoríase já nos primeiros 2 dias após o início. As crises puderam ser controladas reiniciando o tratamento.
AA, ácido araquidônico; ACD, dermatite alérgica de contato; AD, dermatite atópica; AEA, anandamida; 2-AG, 2-araquidonoil-glicerol; CBC, canabicromeno; CBD, canabidiol; CBDV, canabidivarina; CBG, canabigerol; CBGV, canabigerivarina; CBN, canabinol; CB1R/CB2R, receptores (principais) acoplados à proteína G CNB; DMS, Estrutura da Membrana Derme; DNFB, 2,4-dinitrofluorbenzeno; ECB, endocanabinoide; FAAH, amidase de ácidos graxos; FTIC, isotiocianato de fluoresceína; HSHE, extratos hexânicos de semente de cânhamo; IFN-γ, interferon γ; IL, interleucina; MCP-2, proteína quimiotática de monócitos-2; PCL, policaprolactona; PEA, N-palmitoiletanolamina; PPAR-α, receptor α ativado por proliferador de peroxissomo; TEWL, perda de água transepidérmica; THC, trans-Δ-9-tetra-hidrocanabinol; THCV, tetra-hidrocanabivarina; TNF-α, fator de necrose tumoral α; TRPV1, receptor de canal potencial transitório 1; TSLP, linfopoietina estromal tímica; WT, tipo selvagem.
Medicamentos à base de cannabis autorizados.
Nome Comercial Ingredientes Ativos Descrição Indicações Formas de Dosagem Países Aprovados Sativex® Nabiximols À base de plantas: THC/CBD (~1:1) Espasticidade devido à esclerose múltipla Spray oromucoso Reino Unido, Noruega, alguns países da UE, Canadá Marinol®,Syndros® Dronabinol * THC sintético Tratamento de náuseas e vômitos devido à quimioterapia, anorexia devido à AIDS Cápsulas de gelatina (Marinol), solução oral (Syndros) EUA, países da UE, Canadá, outros Cesamet®Canemes® Nabilona ** Canabinoide sintético semelhante ao THC Tratar náuseas e vômitos devido à quimioterapia em pacientes com câncer; manejo da dor crônica Cápsulas EUA, Canadá, alguns países da UE Epidyolex® (UE)Epidiolex® (EUA) CBD Canabidiol purificado Convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet Solução oral UE, EUA Bedrocan Vários Material vegetal; (5 variedades de plantas disponíveis) Vários Pontas de flores secas (às vezes em pó) Austrália, África do Sul, alguns países europeus
O nome da OMS (Denominação Comum Internacional, DCI) para uma variante específica do Δ9 -THC que ocorre naturalmente na planta Cannabis é dronabinol, e os termos são usados de forma intercambiável na literatura. O dronabinol sintetizado quimicamente é comercializado como Marinol. ** (Cesamet) é um canabinoide sintético que não ocorre na natureza.

Produtos à Base de Cannabis para o Tratamento de Doenças Inflamatórias da Pele: Uma Revisão Oportuna.

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