pmid: "36686189"
title: "O papel dos canabinoides na modulação da dor em animais de companhia."
authors: "Miranda-Cortés A, Mota-Rojas D, Crosignani-Outeda N, Casas-Alvarado A, Martínez-Burnes J, Olmos-Hernández A, Mora-Medina P, Verduzco-Mendoza A, Hernández-Ávalos I"
journal: "Frontiers in veterinary science"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fvets.2022.1050884"
source: "PMC Full Text"
O papel dos canabinoides na modulação da dor em animais de companhia.
Autores
Miranda-Cortés A, Mota-Rojas D, Crosignani-Outeda N, Casas-Alvarado A, Martínez-Burnes J, Olmos-Hernández A, Mora-Medina P, Verduzco-Mendoza A, Hernández-Ávalos I
Periodico
Frontiers in veterinary science (2022)
Conteudo
O papel dos cannabinoides na modulação da dor em animais de companhia
O uso de cannabinoides na medicina veterinária e humana é controverso por razões legais e éticas. No entanto, a disponibilidade e o uso terapêutico de fitocanabinoides naturais ou sintéticos, como o Δ9-tetrahidrocanabidiol e o canabidiol, têm sido o foco de atenção em estudos sobre seus usos médicos. Esta revisão tem como objetivo examinar o papel dos cannabinoides na modulação da dor, analisando achados científicos sobre as vias de sinalização do sistema endocanabinoide e discutindo os efeitos analgésicos de cannabinoides sintéticos em comparação com extratos de cannabinoides e a extensão e o envolvimento de seus receptores. Em animais, estudos demonstraram as propriedades analgésicas dessas substâncias e o papel dos receptores de ligação de canabinoide −1 (CB1) e de ligação de canabinoide −2 (CB2) no sistema endocanabinoide para modular a dor aguda, crônica e neuropática. Esse sistema consiste em três componentes principais: ligantes endógenos (anandamida e 2-araquidonoilglicerol), receptores acoplados à proteína G e enzimas que degradam e reciclam os ligantes. Evidências sugerem que sua interação com receptores CB1 inibe a sinalização nas vias da dor e causa efeitos psicoativos. Por outro lado, os receptores CB2 estão associados a reações anti-inflamatórias e analgésicas e a efeitos no sistema imunológico. Extratos de cannabis e seus derivados sintéticos são uma ferramenta terapêutica eficaz que contribui para o cuidado compassivo da dor e participa de seu manejo multimodal. No entanto, o sistema endocanabinoide interage com diferentes ligantes endógenos e neurotransmissores, oferecendo assim outras possibilidades terapêuticas em cães e gatos, como é o caso daqueles pacientes que sofrem de convulsões ou epilepsia, dermatite de contato e atópica, mielopatias degenerativas, asma, diabetes e glaucoma, entre outras doenças inflamatórias. Além disso, esses compostos demonstraram possuir propriedades antineoplásicas, estimulantes do apetite e antieméticas. Por fim, o estudo do sistema endocanabinoide, seus ligantes, receptores, mecanismo de ação e sinalização, contribuiu para o desenvolvimento de pesquisas que mostram que a cannabis derivada do cânhamo e seus derivados sintéticos são uma alternativa terapêutica eficaz no manejo multimodal da dor em cães e gatos devido à sua capacidade de prevenir a sensibilização periférica e central.
Introdução
O uso de canabinoides na medicina humana e veterinária tem sido controverso por razões éticas e legais. Apesar disso, compostos derivados do cânhamo estão ganhando aprovação médica por seus benefícios. No entanto, o uso de drogas é complicado pela aplicação das leis e regulamentações profissionais de cada país, portanto, mais pesquisas são necessárias para documentar e apoiar seu uso clínico. Canabinoides são um grupo de compostos obtidos do cânhamo (Cannabis sativa L.) que têm sido usados para diferentes fins terapêuticos em cães, gatos e furões: antiespásticos, antieméticos, anticonvulsivantes e estimulantes de apetite, ou por suas propriedades neuroprotetoras, analgésicas e anti-inflamatórias. Outros usos documentados em modelos de roedores são como tratamento para câncer, asma, diabetes e retinite pigmentosa. Eles também poderiam ser eficazes no manejo da dor relacionada à osteoartrite, o que levou os proprietários de animais de estimação a usar canabinoides como uma alternativa natural com potenciais benefícios.
Vários ensaios clínicos controlados foram iniciados há mais de 20 anos para tratar várias patologias usando canabinoides. Essas substâncias têm sido usadas para tratar problemas de saúde como cefaleia, febre, infecções bacterianas, diarreia, dor reumática ou malária. Isso resultou na aprovação de produtos à base de cannabis, como dronabinol, nabilona e um extrato de delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) e canabidiol (CBD). A síntese total dos isômeros ópticos (-) e (+) foi publicada pela primeira vez em 1965. Mais tarde, em 1988, após a descoberta dos primeiros canabinoides endógenos, vários estudos foram realizados que descreveram a participação do sistema endocanabinoide no controle de náuseas e dor relacionadas ao câncer ou na redução desses sinais produzidos por tratamentos antineoplásicos.
Esta revisão tem como objetivo analisar e descrever as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos canabinoides e a distribuição espacial de seus receptores, com foco em seu papel na modulação da dor em animais de companhia. Serão discutidos e comparados o efeito analgésico de canabinoides sintéticos e extratos, e analisados os achados científicos sobre as vias de sinalização do sistema endocanabinoide e a extensão e participação de seus receptores.
Estrutura química
Os canabinoides possuem uma estrutura química carboxílica com 21 carbonos, composta por três anéis: cicloexano, tetra-hidropirano e benzeno. Para estudar os canabinoides, os pesquisadores os classificaram como substâncias químicas que interagem com receptores específicos, divididos em três grupos: canabinoides herbais (fitocanabinoides), canabinoides endógenos (endocanabinoides), que podem ser encontrados em organismos humanos ou animais, e canabinoides sintéticos. A palavra tetra-hidrocanabinol (THC) é geralmente usada para designar o isômero (–)-trans-Δ9-tetra-hidrocanabinol (dronabinol, anteriormente 1-, 3,4-trans-tetra-hidrocanabinol), que pode estar ligado à maioria dos efeitos farmacológicos da cannabis, incluindo suas propriedades psicoativas. Por outro lado, o CBD é o mais importante não psicoativo estudado encontrado na cannabis.
Até o momento, 489 compostos químicos foram identificados, 70 pertencentes ao grupo dos fitocanabinoides e suas subcategorias. O THC e o CBD têm sido particularmente relevantes na terapia farmacológica. O Δ9-THC possui uma estrutura tricíclica de 21 carbonos, sem nitrogênio e dois centros quirais em configuração trans; é um óleo viscoso volátil com alta solubilidade lipídica e baixa solubilidade aquosa, e um pKa de 10,6. O Δ9-THC demonstrou interagir com os receptores tipo 1 e 2, com afinidade particular pelos receptores tipo 2. Em contraste, o CBD tem menor afinidade por ambos os receptores. O nome químico do CBD é 5'-metil-2'-(prop-1-en-2il)-1',2',3',4'-tetra-hidro-1,1'-bifenil]-2,6-diol, mantendo a configuração trans-(1R,6R).
Em nível fisiológico, os endocanabinoides atuam como ligantes endógenos para os receptores de anandamida e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que regulam e modulam a nocicepção, o metabolismo lipídico e as funções gastrointestinal, cardiovascular e motora. Análogos sintéticos possuem estrutura semelhante aos fitocanabinoides e são sintetizados para mimetizar seus efeitos. À medida que seu uso aumenta, mais estudos têm tentado fabricar diferentes produtos para fins médicos, como o HU-210, considerado um agonista CB1 e CB2.
Características farmacocinéticas
Em cães e gatos, estudos farmacocinéticos de canabinoides sugerem a administração de diferentes doses de THC, CBD ou produtos que contenham ambos os fitocanabinoides por vias oral, transmucosa, transdérmica, intravenosa e sublingual, sendo a maioria desses produtos derivados do cânhamo. Os principais fitocanabinoides relatados são terpenos, flavonoides, CBD, ácido cannabidiólico (CBDA) e THC, que devem ser considerados como o principal fator que influencia a avaliação de uma resposta farmacocinética, uma vez que a maioria dos produtos não possui uma padronização comercial disponível para regulamentação e investigação. Apesar dessa limitação, há evidências suficientes de suas características farmacocinéticas. Absorção. Os canabinoides são facilmente absorvidos devido às suas propriedades hidrofóbicas e lipossolúveis, embora sejam difíceis de excretar sem biotransformação significativa. Distribuição. Fármacos lipofílicos tornam comum um segundo pico plasmático devido ao esvaziamento gástrico lento, redistribuição e até mesmo diferentes janelas de absorção no trato gastrointestinal. Quando essas substâncias são administradas por via oral ou intravenosa, elas se ligam a lipoproteínas, albumina e eritrócitos uma vez na corrente sanguínea. Os canabinoides podem se ligar aos receptores CB1 e CB2 no Sistema Nervoso Central (SNC) e no Sistema Nervoso Periférico (SNP), e os efeitos podem ser observados de 0,5 a 2 horas após a administração. Além disso, podem se acumular no tecido adiposo, fígado, pulmões, baço, cérebro e músculos, com posterior liberação contínua após a rápida redução inicial de seus níveis plasmáticos. CBD e THC podem atingir o estado de equilíbrio com tratamentos contínuos ou doses elevadas em um curto período. Metabolismo. Quando usados por via oral, os fitocanabinoides sofrem metabolismo de primeira passagem. Derivados naturais, como o Δ9-THC, são metabolizados por hidroxilação, descarboxilação e conjugação hepática, pela ação das isoenzimas CYP2C do citocromo 450. Eles também podem ser metabolizados em tecidos extra-hepáticos, como o intestino e os pulmões. O 11-hidroxi-Δ9-THC (11-OH-THC), ainda um metabólito ativo, é criado devido a essa biotransformação. Há evidências de que o THC e o CBD podem causar interferência na atividade de várias famílias de enzimas do citocromo p450 hepático. Assim, a associação de fitocanabinoides com terapias administradas concomitantemente pode aumentar os níveis séricos de outros fármacos. Excreção. A eliminação desses compostos pela via fecal inclui a excreção biliar, portanto, a recirculação êntero-hepática é possível. Os canabinoides sofrem reações de β- e α-eliminação antes da excreção urinária. Ensaios clínicos em cães e gatos revelaram uma meia-vida de eliminação de 1,0–1,5 h quando administrados por via oral, embora, em cães com osteoartrite (OA) tratados com CBD em doses de 2 mg/kg, sejam relatados tempos de 3,8–6,8 h, os quais não mostraram diferença quando doses >8 mg/kg foram utilizadas, onde a meia-vida de eliminação foi de 3,8–4,8 h. A Figura 1 resume a farmacocinética dos fitocanabinoides utilizados na medicina veterinária.
Farmacocinética dos fitocanabinoides. CBD, canabidiol; CYP450, citocromo P450; d, dias; F%, biodisponibilidade; h, horas; min, minutos; T1/2, meia-vida de eliminação; THC, delta-9-tetra-hidrocanabinol.
Os parâmetros farmacocinéticos podem ser influenciados pelos produtos utilizados como matérias-primas para preparar os extratos. Por exemplo, em um estudo de Deabold et al., a farmacocinética da administração oral (mastigáveis moles para cães e óleo para gatos) de CBD e CBDA obtidos do cânhamo em uma dose única de 2 mg/kg (com base no CBD) a cada 12 h por 12 semanas foi avaliada em cães e gatos saudáveis. Uma concentração máxima média (Cmax) de 301 ng/mL em cães e 43 ng/mL em gatos, uma área sob a curva (AUC) de 1.297 ng/h/mL e 164 ng/h/mL, respectivamente, foi observada. O tempo para atingir a concentração máxima de CBD (Tmax) foi de 1,4 h em cães e 2 h em gatos, indicando uma diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos entre essas espécies. Essas diferenças farmacocinéticas também se tornaram aparentes quando um extrato transdérmico rico em CBD-CBDA foi utilizado em cães, onde as concentrações séricas de CBD, CBDA, THC e seu derivado ácido, ácido tetra-hidrocanabinólico (THCA), foram examinadas. Uma dose de 4 mg/kg de canabinoides totais duas vezes ao dia resultou em aproximadamente 10 ng/ml de CBD, 21–32 ng/ml de CBDA, quantidades traço de THCA e quantidades não quantificáveis de THC no soro ao final de 1–2 semanas de tratamento, concluindo que CBDA e THCA foram absorvidos sistemicamente de forma mais eficaz. Em doses escalonadas, óleos de cannabis, incluindo um óleo predominante em CBD (2,8–30,5 mg/kg de CBD + 0,1–1,1 mg/kg de THC), um óleo predominante em THC (3,8–41,5 mg/kg de THC) e um óleo predominante em CBD/THC (1,2–13 mg/kg de CBD + 0,8–8,4 mg/kg de THC) foram estudados em gatos. Uma interação entre CBD e THC foi observada, com níveis plasmáticos mais elevados de canabinoides e metabólitos após a administração de produtos de combinação CBD/THC. Gatos parecem apresentar menor concentração sérica e eliminação mais rápida de CBD do que cães. Outros estudos clínicos sobre as características farmacocinéticas do CBD estão resumidos na Tabela 1.
Estudos farmacocinéticos com diferentes formas farmacêuticas de CBD.
Forma farmacêutica Cinética de absorção Cinética de distribuição Espécie Referência Dose Parâmetros avaliados Produto à base de cânhamo com CBD oral (óleo) Concentração total de CBD de 2 mg/kg por via oral duas vezes ao dia durante 12 semanas Parâmetros farmacocinéticos. A química sérica e os hemogramas completos não mostraram alterações clinicamente significativas; no entanto, um gato apresentou um aumento persistente da alanina aminotransferase (ALT) acima do intervalo de referência durante toda a duração do estudo. Gatos absorvem ou eliminam o CBD de forma diferente dos cães, apresentando concentrações séricas mais baixas e efeitos adversos de lambedura excessiva e balanço de cabeça durante a administração do óleo Cmax de 301 ng/mL e 43 ng/mL, área sob a curva (AUC) de 1.297 ng-h/mL e 164 ng-h/mL, e tempo até a concentração máxima (Tmax) de 1,4 e 2 h, para cães e gatos, respectivamente Cães e gatos Deabold et al. Óleo de CBD 2 mg/kg oral 8 mg/kg oral Farmacocinética de dose única foi realizada usando duas doses diferentes de CBD enriquecido em cães com osteoartrite. Cada tratamento durou 4 semanas com um período de washout de 2 semanas. A avaliação veterinária mostrou diminuição da dor durante o tratamento com CBD (p < 0,02). A química sérica mostrou um aumento da fosfatase alcalina durante o tratamento com CBD Cmax do óleo de CBD foi de 102,3 ng/mL (60,7–132,0 ng/mL; 180 nM) e 590,8 ng/mL (389,5–904,5 ng/mL; 1,2 uM) e foi atingida após 1,5 e 2 h, respectivamente, para as doses de 2 e 8 mg/kg. Meia-vida de eliminação de 4,2 h em ambas as doses e sem efeitos colaterais observáveis. Clinicamente, o inventário breve de dor canina e os escores de atividade de Hudson mostraram uma diminuição significativa da dor e um aumento da atividade (p < 0,01) em pacientes tratados com óleo de CBD Cães Gamble et al. Três formas orais de extrato de cânhamo rico em CBD. Forma 1 (Óleo A) sendo uma mistura de 25% de triglicerídeos de cadeia média e 75% de triglicerídeos de cadeia longa. Cada mililitro continha 28 mg de CBD, 29 mg de CBDA, 1 mg de THC, 0,8 mg de THCA, 0,7 mg de ácido cannabigerólico (CBGA) e 1,3 mg de cannabicromeno (CBC). Forma 2 (Óleo B), 25% do óleo base era de lecitina de girassol; 75% de óleo de gergelim orgânico como na Forma 1. Forma 3, continha 5 mg de CBDA e 5 mg de CBD em cada mastigável macio. 2 mg/kg de CBD/CBDA (1 mg/kg CBD e ~1 mg/kg CBDA). Cães foram dosados a cada 12 h por 2 semanas CBD, CBDA, THC e THCA. Além disso, o componente psicoativo metabolizado do THC, 11-hidroxi-Δ9-tetrahidrocanabinol (11-OH-THC) e os metabólitos do CBD 7-hidroxicannabidiol (7-OH-CBD) e 7-nor-7-carboxicannabidiol (7-COOH-CBD) Não foram observadas diferenças para Tmax, T½, AUC e Tmax.
Diferença significativa no CBD. A Formulação 3 apresentou um Cmax maior que a Formulação 2, mas não em relação à Formulação 1 (p = 0,03). Os valores foram de 226 vs. 124 ng/ml, respectivamente. As concentrações de THC não puderam ser comparadas ao longo do período de 24 horas devido a dados insuficientes. O THCA apresentou absorção extensa e concentrações séricas mais altas, com diferença estatisticamente significativa entre as formulações. Tmax de 3,3 ng/ml (formulação 3) vs. 2,2 ng/ml (formulação 2) e 1,7 ng/ml (formulação 1). As concentrações de 7-COOH-CBD puderam ser comparadas entre a Formulação 2 e a Formulação 3, mostrando diferenças significativas no Cmax, sendo ligeiramente maior para a Formulação 3 em relação à Formulação 2 (p = 0,02). Os metabólitos do THC, 11-OH-THC e COOH-THC-Glu, estavam todos abaixo do limite inferior de quantificação (1 ng/mL para THC ou 2,5 ng/mL para 11-OH-THC e COOH-THC-Glu). Uma base parcial de lecitina proporciona absorção e/ou retenção superiores de CBDA e THCA. Não foram observadas alterações significativas em FA, ALT, AST, albumina, bilirrubina total, colesterol e glicose. Cães Wakshlag et al. CBD IV CBD oral 45 mg IV 90 mg IV 180 mg, oral Doses de 45 a 90 mg geraram um aumento proporcional na AUC, indicando que o perfil farmacocinético do CBD não dependia da dose administrada. Três cães não registraram concentrações de CBD no plasma após administração oral, e a biodisponibilidade oral foi de 13–19% nos cães onde a absorção foi observada. CBD IV teve uma meia-vida terminal de 9 h, com uma redução trifásica nos níveis plasmáticos. A depuração plasmática foi de 17 L/h (nas doses de 45 mg) e 16 L/h (após 90 mg). A taxa de extração hepática foi de 0,74. Vd de 100 L. Cães Samara et al. Óleo oral de CBD infundido Grânulos de óleo de CBD microencapsulado oral Creme transdérmico de CBD infundido 75 ou 150 mg/ 12 h/ 6 semanas Dose de 75 mg: Biodisponibilidade relativa de 100, 70,1 e 8,6% para cada formulação, respectivamente. Cmax 625,3; 346,3 e 74,3 ng/mL, respectivamente. Dose de 150 mg: Biodisponibilidade de 100, 54,7 e 9,9% para cada formulação utilizada, respectivamente. Cmax 845,5; 578,1 e 277,6 ng/mL, respectivamente. Dose de 75 mg: MRT médio de 217, 353 e 490 min para cada formulação utilizada, respectivamente. T1/2 de 199,7 e 95,4 min para óleo infundido e óleo microencapsulado. No creme transdérmico, isso não foi determinado. Dose de 150 mg: MRT médio de 298, 332 e 464 min para cada formulação utilizada, respectivamente. T1/2 de 127,5 e 115,9 min para óleo infundido e óleo microencapsulado. Da mesma forma, no creme transdérmico não foi determinado. Cães Bartner et al.
Sativex® Administração sublingual de doses únicas de 3 sprays consecutivos. Doses de 3 sprays diários por 14 dias Cmax Δ9-THC = 18.5 ng/ml) e Cmax CBD = 10.5 ng/ml, ambos em 2 h pós-administração na condição de dose única. Cmax Δ9-THC = 24.5 ng em 1 h pós-tratamento. AUC em dose única foi de 94.9 ng/ml/h para Δ9-THC e 60.4 ng/ml/h para CBD, observando-se um perfil semelhante após 14 dias de tratamento quando doses múltiplas foram utilizadas. Foi detectado possível acúmulo progressivo de CBD e Δ9-THC após exposição repetida O metabólito 11-Hidroxi-Δ9-THC produzido no fígado a partir do Δ9-THC foi quase indetectável, com valores de AUC = 6.8 ng/ml/h, Cmax = 1.2 ng/ml e Tmax = 2 h quando dose única foi usada. Enquanto AUC = 18.2 ng/ml/h, Cmax = 2.2 ng/ml e Tmax = 2 h em cães que receberam doses múltiplas Cães Fernández- Trapero et al. Extrato herbal de cannabis (1:20 THC-CBD) Dose oral única em doses baixa, média ou alta [2, 5 ou 10 mg de CBD e 0.1, 0.25 ou 0.5 mg de THC/Kg, respectivamente Os cães foram monitorados quanto a eventos adversos por até 48 h pós-dose. Avaliações de sinais neurológicos, anormalidades laboratoriais clínicas e outros eventos adversos foram realizadas em duas fases de estudo separadas: uma fase de dose múltipla com 12 cães recebendo cinco doses médias (5 mg CBD/kg pc) em intervalos de 12 h e uma dose única baixa (2 mg CBD/kg pc) CBD, THC, CBC e os metabólitos 6-OH-CBD, 7-OH-CBD, 11-OH-THC e THC-COOH foram quantificados no plasma até 48 h pós-administração. CBD e THC: Tmax de 1.9–2.3 h e T1/2 de 2.3–2.6 h. Uma fase de eliminação prolongada (CBD T1/2 de 13.3–24.4 h) foi observada. As concentrações de CBD e THC aumentaram de maneira dose-dependente (não linear). Sinais neurológicos (hiperestesia ou déficits proprioceptivos) foram observados em 5/6 cães no grupo de dose alta, mas apenas ocasionalmente ou raramente nos grupos de dose média e baixa. Nenhuma alteração clinicamente significativa nos valores de hemograma ou bioquímica ocorreu após múltiplas doses de CHE Cães Chicoine et al.
AUC, área sob a curva; CBD, canabidiol; Cmax, concentração máxima; IV,intravenoso; MRT, tempo médio de residência; T1/2, meia-vida; Tmax, tempo médio observado de concentração máxima; Vd, volume de distribuição.
Farmacodinâmica e receptores no sistema endocanabinoide
O sistema endocanabinoide é uma via de sinalização encontrada na maioria dos vertebrados e regula diversas funções corporais. Este sistema consiste em três componentes principais: ligantes endógenos (anandamida e 2-AG), receptores acoplados à proteína G e enzimas que degradam e reciclam os ligantes. Essas enzimas estão amplamente distribuídas no organismo em níveis chamados de “tônus endocanabinoide”, que varia de acordo com o tecido envolvido.
Em 1992, Anandamida (N-araquidonoil-etanolamina), 2-AG, e éter 2-araquidonil glicerílico (2-AGE), O-araquidonoil etanolamina (virodamina) e N-araquidonoil dopamina (NADA) foram identificados como agonistas endógenos dos receptores canabinoides. Essas moléculas são produzidas localmente na membrana celular por hidrólise de ácidos graxos poli-insaturados. Quando os receptores metabotrópicos de glutamato são ativados ou em resposta a um aumento no Ca2+ intracelular, eles são liberados dos neurônios pós-sinápticos devido à despolarização.
Anandamida e fitocanabinoides se ligam competitivamente aos receptores canabinoides nas membranas pré-sinápticas e pós-sinápticas dos neurônios encontrados em astrócitos, oligodendrócitos e células da micróglia. Eles podem modular a excitabilidade do neurônio pós-sináptico na membrana celular e estimular as proteínas Gi/o e as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK), causando a inibição da adenilil ciclase e dos canais de Ca2+ dependentes de voltagem (Figura 2). Este mecanismo reduz a liberação de noradrenalina, acetilcolina, glutamato, GABA, glicina, aspartato, serotonina (5HT), dopamina, colecistoquinina e a secreção de dinorfinas e β-endorfinas.
O mecanismo de ação dos canabinoides [Adaptado de ]. Como resultado da ativação do inositol 1,4,5-trifosfato, há um aumento transitório do Ca2+ ionizado intracelular através da ativação de canais iônicos que sintetizam canabinoides endógenos. Esse processo causa a estimulação da fosfolipase (PL) e a hidrólise da N-araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE) para criar anandamida (AEA). A fosfolipase C (PLC) pelo fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e a diacilglicerol lipase (DAGL) sintetizam 2-araquidonoilglicerol (2-AG). Essas substâncias, THC ou CBD, ativam os receptores CB1. A AEA é liberada no espaço extracelular por um transporte de membrana, e então é hidrolisada para se tornar ácido araquidônico e etanolamina pela hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH). Transportadores de membrana específicos também podem transportar 2-AG e hidrolisá-lo com a monoacilglicerol lipase (MAGL) em ácido araquidônico e glicerol. Esta reação ativa proteínas Gi/o que estimulam as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK), que inibem a adenilato ciclase (AC). A secreção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) é inibida, dificulta canais de Ca2+ dependentes de voltagem e estimula canais de K, permitindo um fluxo de proteína G (GIRK). Os níveis de AMPc diminuem, assim como a ativação da proteína quinase A (PKA), o que causa uma diminuição na fosforilação dos canais de K dependentes de voltagem.
Evidências mostram que os canabinoides endógenos estão ligados a um sistema regulador ubíquo que envolve um grupo de receptores CB1 (ligação canabinoide 1) e CB2 (ligação canabinoide 2) ligados à proteína G (GPCR) do tipo Gi/o. Uma vez ativados, eles inibem retrogradamente neurotransmissores como o ácido gama-aminobutírico (GABA) e o glutamato. Outros receptores associados à proteína G são GPR3, GPR6, GPR12, GPR18, GPR55 e GPR119.
Estudos mostram que o sistema endocanabinoide é expresso e ligado à via nociceptiva, onde os receptores podem ser encontrados em fibras de dor ascendentes e descendentes. Esses receptores também foram encontrados no SNC em neurônios GABAérgicos pré-sinápticos e pós-sinápticos na área superficial dendrítica e somática do cerebelo, hipocampo, córtex cerebral e medula espinhal, estruturas envolvidas na modulação da dor. O receptor acoplado à proteína G 55 (GPR55 ou CB3) também é encontrado no SNC, mas em menor extensão que o CB1.
Por outro lado, o CB2 é expresso principalmente em tecidos periféricos e células imunológicas e gliais. Como resultado, eles podem estar envolvidos na sensibilização de fibras nociceptivas quando uma resposta imunológica foi desencadeada. Estudos em ratos e cães mostraram a presença de receptores denominados receptor alfa, gama e beta ativado por proliferador de peroxissoma (PPARα, PPARγ, PPARβ), potencial receptor transitório anquirina 1 (TRPA1), receptor vaniloide (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4), canais de potencial receptor transitório (TPR) e o receptor de serotonina 5-HT1A (5-HT1AR).
Pesquisas em roedores, cães, gatos e macacos demonstraram subtipos de receptores canabinoides, CB1, CB2 e GPR55 (clonados em 1990, 1993 e 1995, respectivamente), ligados a receptores acoplados à proteína G. No entanto, foram encontradas diferenças entre eles, como o número de aminoácidos, a distribuição tecidual e a sensibilidade a agonistas e antagonistas específicos que apresentam seletividade para um ou outro receptor.
Os receptores CB1, CB2 e GPR55 identificados em cães levaram ao uso de extratos de Cannabis sativa para o controle eficaz da dor, como Δ9-THC e CBD. Foi sugerido que as propriedades lipofílicas dos canabinoides permitem que eles atravessem facilmente a barreira hematoencefálica e causem analgesia, tornando-os eficazes no tratamento da dor. No entanto, ainda há debate sobre se o mecanismo de controle da dor dos canabinoides ocorre como resultado do agonismo dos receptores CB1 e CB2 ou devido aos efeitos causados pela interação com neuromoduladores e pela inibição de neurotransmissores como glutamato, dopamina, prostaglandinas, acetilcolina, GABA, histamina, noradrenalina e peptídeos opioides endógenos envolvidos na modulação da dor em cães e gatos.
Foi relatado que os canabinoides podem diminuir a tolerância e manter a resposta a outros fármacos após administração repetitiva, como os opioides usados para tratar dor crônica e aguda em modelos de roedores. Como resultado, o uso de canabinoides tem sido sugerido como manejo multimodal da dor sem efeitos adversos no trato gastrointestinal ou na filtração glomerular. As doses devem ser reduzidas quando os canabinoides são combinados com outros fármacos que atuam por meio de canais de cálcio (como a gabapentina) para evitar sedação excessiva. Os canabinoides devem ser evitados durante a gestação, em animais lactantes e em animais com menos de 8 semanas de idade. Ensaios clínicos controlados e pesquisas concentram-se principalmente em tratamentos inovadores e emergentes para a dor, particularmente para dor crônica e neuropática, uma vez que os canabinoides podem prevenir e controlar a sensibilização central e periférica. Foi demonstrado que eles aumentam o conforto e a atividade física em cães com OA, mostrando-se um tratamento eficaz para a dor crônica.
Distribuição espacial dos receptores canabinoides
No SNC, uma alta densidade de receptores canabinoides foi encontrada no cerebelo, tronco cerebral e bulbo raquidiano. No entanto, o CB1 pode ser encontrado principalmente na medula espinhal, substância cinzenta periaquedutal, gânglios da base, cerebelo e córtex cerebral. Estudos subsequentes em animais utilizando imuno-histoquímica demonstraram a presença de receptores CB1 no terminal axonal, nas membranas pré-sináptica e pós-sináptica em astrócitos, oligodendrócitos, células microgliais, meninges (dura-máter) e córtex cerebral (lobo frontal, neocórtex e substância cinzenta), onde este receptor está relacionado a processos de memória e associação. Outros locais onde esses receptores foram encontrados em menor extensão são a amígdala, núcleo accumbens, hipotálamo, tálamo, cerebelo e mesencéfalo (substância cinzenta periaquedutal); esses receptores participam dos efeitos antinociceptivos e analgésicos centrais. Receptores também podem ser encontrados no bulbo raquidiano, com maior densidade no núcleo espinal do trigêmeo e no bulbo olfatório, onde há maior expressão, e sua ativação poderia estar associada à modulação da ingestão alimentar. Receptores também foram identificados no núcleo parabraquial, áreas do tronco cerebral e medula espinhal (corno dorsal da lâmina X e corno ventral nos segmentos cervical, torácico e lombar), algumas células de Purkinje, nervos periféricos, a parte mais externa da pele, fibroblastos e macrófagos.
A inibição retrógrada da neurosecreção de acetilcolina, dopamina, GABA, histamina, 5HT, glutamina, colecistoquinina, D-aspartato, glicina e noradrenalina estabeleceu que os receptores CB1 são encontrados predominantemente em fibras pré-sinápticas. Consequentemente, agonistas desse tipo de receptor apresentam mais reações adversas psicoativas no SNC (hipotermia, ataxia ou euforia), tendo assim um papel menor no controle da dor, apesar de vários estudos em modelos animais mostrarem que eles inibem a produção de ciclooxigenases. Por outro lado, seu uso para tratar convulsões em modelos de cães e roedores aumentou. Amostras de líquido cefalorraquidiano foram obtidas de cães que sofriam de epilepsia idiopática, onde foi observado um nível aumentado de anandamida e endocanabinoide em comparação com cães saudáveis.
A expressão dos receptores CB2 é encontrada em altas densidades em células imunológicas, como linfócitos T e B, CD4 e CD8, o que inibe a liberação de interleucina 2, 10, 12 e interferon-gama, células natural killer, mastócitos, macrófagos e neutrófilos. Esses receptores foram identificados no baço, pâncreas, timo, pulmões, amígdalas, glândulas parótidas e mandibulares, placas de Peyer, gânglios da base, neurônios entéricos, estriado, membrana sinovial, queratinócitos da pele, bem como células endoteliais em vasos sanguíneos. Como parte do SNC, podem ser vistos na amígdala, hipocampo, cerebelo, córtex cerebral, núcleo accumbens, globo pálido e estriado. Além disso, esses receptores são expressos em micróglia e astroglia. Assim, essa descoberta deu origem a tratamentos para doenças neuroinflamatórias baseados em alvos terapêuticos. Tem havido um debate sobre a capacidade psicotrópica de alguns extratos de cannabis ou derivados sintéticos devido à ativação dos receptores CB1. No entanto, não está claro se os receptores CB2 desempenham um papel nesse processo.
A expressão desses receptores em cães e gatos possibilitou identificar vários receptores, como o GPR55, no trato gastrointestinal, especificamente na mucosa (lâmina própria e células epiteliais) e nas camadas musculares, estômago, piloro e cólon. Os receptores PPARα, PPARγ e TRPV1 foram encontrados na lâmina própria do piloro, duodeno, íleo, cólon, células enterocromafins no estômago e células endoteliais em vasos sanguíneos. Os receptores PPAR têm sido associados a efeitos antinociceptivos e anti-inflamatórios e à prevenção de hiperalgesia e alodinia. Os receptores alfa têm sido utilizados como alvos terapêuticos para o tratamento de doenças de pele relacionadas a alergias ou eosinofílicas em cães e gatos.
Portanto, o sistema canabinoide regula processos fisiológicos e patológicos em humanos e animais e os reflexos nociceptivos e processos inflamatórios de vários tecidos. Como resultado, o uso de canabinoides naturais ou sintéticos inibe a secreção de neurotransmissores e íons responsáveis pela modulação, projeção e percepção da dor, e esse uso em animais de companhia tornou-se objeto de estudo.
O papel dos canabinoides na modulação da dor
O manejo da dor aguda, crônica e neuropática utiliza novas substâncias que auxiliam os analgésicos tradicionais, como AINEs, opioides, anestésicos locais e a cetamina. Portanto, os canabinoides são sugeridos como uma alternativa complementar e eficaz. Para o manejo da dor, os fármacos que intervêm na via nociceptiva devem ser utilizados como parte de um protocolo multimodal, o que é visto como uma vantagem terapêutica para o sistema endocanabinoide, pois ele é expresso nas vias ascendente (percepção) e descendente (modulação) da periferia e terminal central das aferentes primárias. Ele pode modular estímulos nas lâminas de Rexed I, II e X do corno dorsal da medula espinhal, onde altas concentrações de receptores CB1 podem ser encontradas.
Vários autores relataram que a análise histológica, a imuno-histoquímica e a imunofluorescência revelaram imunorreatividade no córtex cerebral, no corno de Ammon e no giro denteado do hipocampo, onde foram encontradas células que reagem ao CB1, comprovando a presença e a participação dos canabinoides no controle da dor crônica e em pacientes com epilepsia. Esses achados confirmam que os agonistas sintéticos encontrados nos canabinoides ou endocanabinoides previnem a sensibilização central devido à inibição dos canais dependentes de GABA, glutamato e voltagem.
A ativação seletiva dos receptores CB2 demonstrou efeitos antinociceptivos, anti-inflamatórios e neuroprotetores em modelos animais, como roedores, cães e macacos com OA, inflamação, lesão medular e neuropatias. Ao ativar efeitos antialodínicos, eles inibem a hiperatividade das fibras aferentes primárias e diminuem a liberação de neurotransmissores que atuam nos nociceptores. Essa expressão no corno dorsal da medula espinhal cria uma regulação positiva na presença de dor neuropática e inflamatória. Como resultado, isso confirmaria que, em lesões inflamatórias que afetam o tecido nervoso, há modulação pelos receptores CB2.
O receptor CB2 está envolvido em processos imunológicos ao inibir a liberação de citocinas, controlando assim a dor oncológica e prevenindo a progressão de neuropatias, OA, arteriosclerose e doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias. Além disso, mielopatias degenerativas, meningite-arterite, espirocercose espinhal e epilepsia. Um exemplo pode ser encontrado em pacientes com lesões na medula espinhal com maior atividade e presença de receptores CB2 na micróglia.
Os mecanismos que permitem que os receptores CB2 produzam analgesia envolvem várias vias de sinalização com AMP cíclico (AMPc), fator de crescimento nervoso (NGF), quinase ativada por mitógeno (MAP quinase), fator nuclear kappa B (NF-KB), cálcio via JAK-STAT 1, ceramidas, caspases e quinases c-Jun N-terminais, que podem ser ativadas por segundos mensageiros, como as proteínas Gi/o. Um mecanismo ainda em pesquisa consiste no uso de agonistas sintéticos em camundongos, como o AM1241, que estimulou a liberação de β-endorfinas que podem ativar os receptores μ-opioides.
O envolvimento dos agonistas CB1 e CB2 na inflamação e na dor revela um alvo terapêutico promissor. No entanto, apesar das evidências de seu uso e eficácia em animais e humanos, seus efeitos ainda estão em pesquisa. O papel dos receptores CB1 e CB2 ainda é objeto de estudo, pois pode estar associado a vários mecanismos intracelulares que modulam a nocicepção.
O CBD tem pelo menos 76 diferentes alvos moleculares de ação. Por exemplo, ele exerce seus efeitos analgésicos por meio de interações e modulação dos sistemas inflamatório e nociceptivo (como agonista reverso do TRPV1 ou inibição da COX2). O CBD tem alta atividade em outros canais de potencial receptor ionotrópico transitório, como TRPA1, TRPV4, TRPV2 e TRPM8. Outros grupos de receptores aos quais o CBD se liga são receptores acoplados à Gi (GPR55, GPR18), PPARs, bem como receptores opioides, 5-HT ou dopamina.
Eficácia do CBD no controle da dor
O CBD foi estudado para controlar a dor em animais de companhia em modelos de dor crônica, principalmente relacionados à OA. A Tabela 2 resume alguns estudos clínicos sobre esse uso. Valastro et al. identificaram e quantificaram endocanabinoides em fluidos sinoviais de cães com OA. Eles concluíram que joelhos osteoartríticos apresentavam concentrações mais elevadas de 2-AG, bem como presença de oleoiletanolamida (OEA), em comparação com articulações contralaterais. Este estudo testou o efeito da modulação da dor e inflamação ao descrever a presença de receptores endocanabinoides em fluidos sinoviais e tecidos inflamados adjacentes. Este aspecto é o motivo pelo qual os canabinoides são eficazes no tratamento da dor osteoartrítica em cães, conforme mencionado por Brioschi et al. e Kogan et al., embora no primeiro caso tenha sido em terapia multimodal. No entanto, a eficácia do CBD ainda está em discussão, como mencionado por Mejia et al. ao medir a segurança e o efeito do CBD no controle de sinais associados à dor causada por OA canina por 6 semanas. Os autores concluíram que não houve diferença significativa na avaliação da marcha e do nível de atividade dos animais, descrevendo que o CBD como monoterapia não possui eficácia analgésica adequada para controlar a dor. Em contraste, alguns autores sugerem que as propriedades analgésicas do CBD ou THC são dose-dependentes.
Estudos clínicos do uso do CBD em modelos de dor crônica em cães e gatos.
Modelo de dor Composto Espécie Via Dosagem Período Resultados Referência OA Óleo de CBD Cão Oral 2 mg/kg/12 h 4 s Com base nos Escores de Atividade de Hudson, o nível de atividade aumentou. A dor diminuiu significativamente, conforme demonstrado pelo sistema de pontuação do Inventário Breve de Dor Canina (p < 0,01). O uso concomitante de AINEs reduziu os escores de claudicação (p = 0,03). Os escores de dor veterinários mostraram uma diminuição em relação ao valor basal em cães tratados com AINEs (p < 0,01) Gamble et al. OA Óleo de CBD Cão Oromucosal 2 mg/kg/12 h 12 s De acordo com o sistema de pontuação do Inventário Breve de Dor Canina, a adição de CBD aos anti-inflamatórios (firocoxib ou prednisona), gabapentina e amitriptilina (terapia multimodal) reduziu a gravidade da dor (p = 0,0002 a 0,016) e aumentou o índice de Qualidade de Vida (p = 0,003) Brioschi et al. Claudicação (OA) CBD puro CBD lipossomal Cão Oral 0,5 mg/kg ou 1,2 mg/kg para CBD puro ou 20 mg/dia de CBD lipossomal (três grupos) 4 s Diminuição significativa da dor (p ≤ 0,01) e aumento da mobilidade (caminhar, correr e ficar em pé) em associação dose-dependente (50 mg/kg de CBD puro ou 20 mg/kg de CBD lipossomal), e o efeito permaneceu 15 dias após a cessação da terapia Verrico et al. Crônica maladaptativa (OA) Óleo de CBD Cão Oral 0,25 mg/kg/12 h 0,5–0,75 mg/kg/12 h 90 d Usando o Índice de Incapacidade Ortopédica de Cincinnati como avaliação da dor a cada 2 semanas, o CBD reduziu os escores de dor de 3,2 ± 2,2 para 0,97 ± 0,81. Além disso, as doses de gabapentina foram reduzidas em 20 a 40% em alguns cães Kogan et al. OA CBD Cão Oral 1 mg/kg/12 h 30 d A partir do dia 3, a dor foi reduzida em 32% (81 para 54 pontos no dia 30), de acordo com o Inventário Breve de Dor Canina em cães Furtado de Álava Sarcoma Óleo de THC/CBD Gato Oral tópico 0,2 mg/kg/12 h 0,05 cc 10 d O óleo de cannabis extraído diluído com solução salina normal (1:5) reduziu a dor causada pelo crescimento do sarcoma e reduziu seu tamanho de 5 para 1,5 cm Buranakarn
d, dias; h, horas; s, semanas; OA, osteoartrite.
Efeitos adversos dos canabinoides
A intoxicação por cannabis é considerada uma condição clínica de bom prognóstico em cães, desde que não haja comorbidades, complicações ou coingestão de outras substâncias potencialmente intoxicantes. Menciona-se que a DL50 (dose letal mediana) de THC oral em cães parece ser >3 g/kg. Em relação ao CBD, não há dados publicados sobre sua DL50, portanto pode-se inferir que, até o momento, em estudos clínicos controlados, esse fenômeno não foi observado. No entanto, quanto à segurança clínica e aos efeitos adversos em esquemas de administração de múltiplas doses, foi relatado que doses altas de 10 mg de CBD + 0,5 mg de THC/kg e doses médias de 5 mg de CBD + 0,25 mg de THC/kg; metabólitos de CBD foram detectados até 48 h depois. Também apresenta fases de eliminação lentas acompanhadas de sinais como hiperestesia (estímulos auditivos/visuais/táteis) e déficits proprioceptivos nas primeiras 2 h de administração, que desapareceram dentro de 4–6 h após a apresentação. Outros eventos adversos observados no grupo de dose alta incluíram ptialismo (1/6 cães), incontinência urinária (1/6 cães) e vômito (3/6 cães). Por outro lado, em animais tratados com alterações neurológicas de dose única e múltipla (midríase, ataxia, hiperacusia e respostas reflexas tardias), foram detectadas 2 h após a administração da dose única de 5 mg de CBD/kg. No entanto, os sinais diminuíram significativamente ou estavam ausentes nas primeiras 6 h.
Por outro lado, Brioschi et al. relatam a presença de ptialismo mínimo em 22% dos animais tratados com CBD (2 de 9 cães), além de sonolência e ataxia leve em 1 dos 9 sujeitos experimentais. Da mesma forma, Vaughn et al. encontraram efeitos adversos leves em 94,9% dos casos, efeitos moderados em 4,4% dos animais em estudo e apenas 0,8% apresentaram efeitos graves, como letargia, hipotermia e ataxia. Vale ressaltar que esses efeitos foram atribuídos a uma preparação de THC, o que implica que as características químicas e farmacocinéticas desses produtos poderiam ser as principais responsáveis pelo aparecimento de sinais neurológicos adversos. Da mesma forma, em um estudo semelhante em cães medicados com uma dose repetida de 12 mg/kg de um extrato de cannabis por via oral por 28 dias, foram gerados sinais gastrointestinais leves, como hipersalivação, além de um aumento na fosfatase alcalina sérica. Isso revela que esses efeitos adversos estão relacionados ao tempo de exposição, ao tipo de produto e à dose utilizada.
Janeczek et al. relataram os efeitos adversos da intoxicação por fitocanabinoides em um gato, descrevendo distúrbios de consciência, convulsões, ataxia, depressão, ansiedade, vocalização, hipersalivação, diarreia, vômito, bradicardia ou taquicardia, hipotermia e midríase. Do ponto de vista comparativo, esses efeitos são semelhantes aos relatados em cães. No entanto, de acordo com Kulpa et al., a segurança e tolerabilidade de doses orais escalonadas de óleo de cannabis produzem efeitos adversos leves e transitórios, embora a administração de óleo de CBD tenha sido realizada em uma dose de 30,5 mg/kg, foram observados letargia, hipotermia, ataxia e protrusão da membrana nictitante, que não necessitaram de intervenção médica para resolução. Infelizmente, a falta de informações relacionadas a esta espécie é limitada, dificultando a comparação da incidência de efeitos adversos relatados em cães e corroborar sua segurança em gatos. Dessa forma, é necessário enfatizar que, apesar da utilidade clínica dos canabinoides, os presentes efeitos adversos não podem ser ignorados, devendo ser controlados e resolvidos pelo veterinário durante seu uso.
Perspectivas do estudo, limitações de sua aplicação clínica e avaliações terapêuticas do uso de canabinoides em modelos de roedores, cães e gatos
Estudos focados em canabinoides usados na medicina veterinária predominam em animais de laboratório, em vez de espécies domésticas, particularmente cães e gatos. Esses estudos permitiram o desenvolvimento de agonistas sintéticos de receptores canabinoides com base em sua estrutura química e pesquisas adicionais sobre a distribuição específica dos receptores canabinoides no SNC. Devido às limitações desses medicamentos, atualmente eles estão sendo usados apenas in vitro e em animais de teste, como camundongos, ratos ou porquinhos-da-índia, para transferi-los para a medicina humana. No entanto, o WIN55,212–2, um agonista sintético, tem sido usado como anticonvulsivante, e é destinado a cães que sofrem de epilepsia idiopática e que apresentaram níveis aumentados de anandamida e endocanabinoides no líquido cefalorraquidiano, em comparação com animais saudáveis.
Gamble et al. testaram recentemente a segurança e eficácia analgésica do óleo de CBD em uma concentração de 10 mg/mL de CBD (como uma mistura igual de CBD e CBDA) e 0,24 mg/mL; 0,27 mg/mL de THC e canabicromeno, respectivamente, em cães com dor crônica causada por OA. Cada cão recebeu uma dosagem oral de 2 mg/kg e 8 mg/kg por 4 semanas e apresentou meia-vida de eliminação de 4,2 h sem efeitos colaterais. As avaliações para medir a eficácia analgésica e os escores de atividade de Hudson mostraram uma diminuição significativa no grau de dor com a dosagem utilizada. Durante o ensaio, os cães só puderam receber AINEs, óleo de peixe e/ou sulfato de glucosamina/condroitina, sem alteração nessas medicações por 4 semanas antes ou durante o período de estudo de 10 semanas, como padrão de cuidado para o processo da doença. Em relação aos testes de segurança clínica e toxicidade, nenhuma diferença significativa foi observada em ureia nitrogenada (BUN), creatinina ou fósforo entre cães tratados com óleo de CBD versus óleo placebo, enquanto o tratamento com AINEs resultou em maior concentração de creatinina. Neste estudo, um aumento na atividade de fosfatase alcalina (ALP) também foi relatado em nove cães tratados com CBD, explicando que esse efeito pode ser devido à indução do metabolismo oxidativo no fígado mediado pelo citocromo P450.
A eficácia clínica dos canabinoides para tratar a dor oncológica em pacientes veterinários também foi comprovada, após ser demonstrado que reações nociceptivas resultam da estimulação de vias aferentes viscerais e somáticas que podem causar dor neuropática. Reações inflamatórias são comuns no câncer e podem ser tratadas com opioides e AINEs. Essa condição favorece a presença de fadiga, diminuição da mobilidade, distúrbios cognitivos, condições urinárias e dor relacionada à síndrome paraneoplásica (moderada a grave). Como resultado, o uso de derivados naturais como os canabinoides oferece uma alternativa segura para o controle da dor. Além disso, essa atividade neoplásica seria benéfica para controlar reações adversas causadas por antineoplásicos ou pelo próprio câncer.
Johnson et al. realizaram um estudo de acompanhamento em 43 pacientes humanos com dor relacionada a câncer avançado. Um spray de THC/CBD foi utilizado para avaliar a eficácia e tolerabilidade aos opioides por 3 semanas. Houve uma redução significativa na dor, conforme observado nos escores de questionários que representavam a dor. Nenhum problema de segurança associado ao uso deste spray foi relatado. Na medicina veterinária, o CBD tem mostrado resultados promissores como prescrição única ou em combinação com mitoxantrona e vimblastina para o tratamento de células de carcinoma urotelial canino, em mastocitoma cutâneo canino e até mesmo como terapia multimodal compassiva da dor relatada em um caso de um cão com OA e neoplasia testicular que foi medicado com robencoxibe, gabapentina e uma formulação de CBD lipossomal injetada por via subcutânea.
Interações farmacológicas como as mencionadas acima já foram estudadas, e o uso de canabinoides criou um efeito sinérgico com agonistas opioides. Estudos semelhantes revelaram eficácia analgésica em ratos que receberam uma combinação de morfina subcutânea com administração intraperitoneal de THC em doses altas (100 e 4 mg/kg, respectivamente) e baixas (75 mg/kg e 4 mg/kg), ambas produzindo analgesia. Além disso, essa combinação preveniu a tolerabilidade aos opioides; esses resultados são semelhantes a outros estudos que utilizaram agonistas de receptores CB. Uma explicação para esse efeito sinérgico é que ambos os fármacos produzem analgesia por meio de vias de sinalização ligadas a segundos mensageiros, como a proteína G.
Em relação ao desenvolvimento de fármacos, a Universidade de Cambridge fabricou um produto chamado Sativex® equivalente a 8,1 mg de Δ9-THC:7,5 mg de CBD, que tem sido utilizado na medicina humana e atualmente é usado em testes clínicos controlados em animais como cães e gatos.
Além disso, foi relatado que o CBD pode reduzir o consumo de anestésicos inalatórios em modelos animais. Nesse sentido, a administração de CBD e opioides puros, como a morfina, reduz significativamente o consumo de anestésicos inalatórios. Outros estudos indicam que uma dose única de canabinoides pode modificar a profundidade anestésica com agentes inalatórios, onde alterações eletroencefalográficas podem ser monitoradas por meio do índice bispectral (BIS). No entanto, é necessária uma discussão clara se esse benefício poderia superar o controle da dor proporcionado por essa substância. Em relação a outras interações, um efeito de potencialização com benzodiazepínicos foi descrito devido à afinidade de ligação e degradação do GABA. Com a gabapentina, o CBD potencializa seu efeito analgésico, e as doses podem ser reduzidas. Por outro lado, a ação dos canabinoides nos receptores 5HT-1A, 5HT-2A e 5HT-3A pode aumentar os efeitos da síndrome serotoninérgica. Em relação a outros anestésicos, estudos em ratos mostraram que a cetamina pode funcionar como um agonista exógeno do CBD, liberando anandamida, e o propofol inibe as respostas simpáticas mediadas por CB1 e CB2, de modo que seu efeito pode ser prolongado, assim como com barbitúricos e alfaxalona.
Conclusões
O estudo do sistema endocanabinoide, seus ligantes, receptores, mecanismo de ação e sinalização, levou a pesquisas que mostram que extratos de cannabis e derivados sintéticos são uma alternativa terapêutica eficaz para o manejo multimodal da dor. As evidências sugerem que os canabinoides podem ser utilizados na medicina veterinária para tratar dor aguda, crônica e neuropática devido à sua capacidade de prevenir a sensibilização periférica e central.
Contudo, como o sistema endocanabinoide é uma via de sinalização que regula diversas ações, sua interação com diferentes ligantes endógenos e a modulação de neurotransmissores pode ter efeitos benéficos em pacientes que sofrem de convulsões, dermatite de contato e atópica, epilepsia, mielopatias degenerativas, asma, diabetes, glaucoma, retinite pigmentosa e doenças inflamatórias. Esses compostos também possuem propriedades antineoplásicas, estimulantes do apetite e antieméticas.
De acordo com alguns ensaios clínicos, o CBD é um potencial fármaco analgésico para o controle da dor crônica em animais de companhia, embora pareça apresentar uma relação dose-dependente. Esses resultados mostram a importância de estudar os canabinoides e seu efeito no SNC e SNP, bem como a expressão e o papel de seus receptores em animais de companhia, como um campo potencial de estudo para a medicina veterinária, a fim de oferecer benefícios à saúde e bem-estar a futuros pacientes.
Contribuições dos autores
Todos os autores listados fizeram uma contribuição substancial, direta e intelectual ao trabalho e o aprovaram para publicação.
Conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.
Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente aquelas de suas organizações afiliadas, nem as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
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O uso de extrato de óleo de cânhamo rico em canabidiol para tratar dor relacionada à osteoartrite canina: um estudo piloto
Tratamento de câncer de sarcoma usando óleo de cannabis extraído em gato
Avaliação do efeito do canabidiol na dor associada à osteoartrite de ocorrência natural: um estudo piloto em cães
O canabidiol é um potencial terapêutico para a dimensão afetivo-motivacional da dor incisional em ratos
O canabidiol transdérmico reduz a inflamação e comportamentos relacionados à dor em um modelo de artrite em ratos
Investigação preliminar da segurança de doses crescentes de canabinoides em cães saudáveis
Avaliação randomizada, controlada por placebo, de 28 dias de segurança e farmacocinética da administração oral repetida de canabidiol em cães saudáveis
Intoxicação por maconha em um gato
Dor oncológica em pacientes veterinários
Níveis de Cox-2 em tumores mamários caninos, incluindo carcinoma mamário inflamatório: características clínico-patológicas e significado prognóstico
Um estudo de extensão aberto para investigar a segurança e tolerabilidade a longo prazo do Spray Oromucosal de THC/CBD e do spray oromucosal de THC em pacientes com dor relacionada ao câncer terminal refratária a analgésicos opioides fortes
Terapia combinada com canabidiol e quimioterápicos em células de carcinoma urotelial canino
Expressão dos receptores canabinoides CB1 e CB2 em tumores cutâneos de mastócitos caninos
Um relato de caso de formulação lipossomal de canabidiol injetada por via subcutânea usada como terapia compassiva para o manejo da dor em um cão
O Delta-9-tetra-hidrocanabinol suprime diferencialmente a êmese induzida por cisplatina e os índices de função motora através dos receptores canabinoides CB1 na musaranha-pequena
O potencial analgésico dos canabinoides
O efeito do canabidiol na redução da concentração alveolar mínima de sevoflurano produzida pela morfina em ratos
Efeitos da pré-medicação com extrato de cannabis na profundidade anestésica
O envolvimento do sistema endocanabinoide na ação antinociceptiva periférica da cetamina
Extrato de Cannabis Indica. (Bhang) como pré-anestésico para anestesia com propofol em cães
Canabinoides para o manejo da dor
Expressão do receptor canabinoide tipo 1 e 2 na pele de cães saudáveis e cães com dermatite atópica
A alimentação com petiscos contendo canabidiol. (CBD) não afetou a atividade voluntária diária canina
Os canabinoides como potenciais antiepilépticos
Ensaio clínico randomizado, cego e controlado para avaliar o efeito da administração oral de canabidiol, em adição ao tratamento antiepiléptico convencional, na frequência de convulsões em cães com epilepsia idiopática intratável