pmid: "41713221"
title: "Os papéis duais do canabidiol natural no combate ao estresse oxidativo e à inflamação: Um potencial guardião intestinal."
authors: "Lv B, He J, Zhan S, Jin K, Lei X, Cheng X, Lv Z, Chen F, Li Y, Lu J, Lin Q"
journal: "Redox biology"
pubdate: "2026 Apr"
doi: "10.1016/j.redox.2026.104051"
source: "PMC Full Text"

Os papéis duais do canabidiol natural no combate ao estresse oxidativo e à inflamação: Um potencial guardião intestinal.

Autores

Lv B, He J, Zhan S, Jin K, Lei X, Cheng X, Lv Z, Chen F, Li Y, Lu J, Lin Q

Periodico

Redox biology (2026 Apr)

Conteudo

Os papéis duais do canabidiol natural no combate ao estresse oxidativo e à inflamação: Um potencial guardião intestinal
O canabidiol (CBD), um fitocanabinoide não psicoativo e não viciante derivado da Cannabis sativa L., tem atraído atenção crescente por seu potencial terapêutico em doenças intestinais. Evidências acumuladas indicam que o CBD exerce efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios proeminentes no trato gastrointestinal. O estresse oxidativo e o desequilíbrio redox são fatores-chave da disfunção da barreira epitelial, inflamação crônica e progressão de doenças como a doença inflamatória intestinal (DII) e o câncer colorretal (CCR). Esta revisão foca nos mecanismos relacionados ao redox subjacentes às ações protetoras intestinais do CBD, destacando sua capacidade de regular a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), ativar a via antioxidante Nrf2–Keap1 e modular a sinalização inflamatória sensível ao redox, incluindo NF-κB e o inflamassoma NLRP3. Paralelamente, o CBD engaja o sistema endocanabinoide (SEC) e receptores relacionados para preservar a integridade da barreira epitelial, regular a composição da microbiota intestinal e modular o estresse oxidativo e a inflamação intestinais. Discutimos ainda evidências emergentes que ligam a regulação do CBD no intestino a efeitos sistêmicos ao longo do eixo órgão-intestinal, incluindo os eixos intestino-cérebro e intestino-fígado. No geral, esta revisão sintetiza as evidências atuais sobre como o CBD integra a modulação redox, o controle da inflamação e a proteção da barreira intestinal, fornecendo um arcabouço mecanicista para sua potencial aplicação na saúde e doença intestinal.
Introdução
Os canabinoides vegetais (fito-CB) derivados da Cannabis sativa, incluindo o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC), compartilham estruturas químicas semelhantes. Entre esses compostos, o CBD tem atraído atenção crescente devido às suas características não psicoativas e diversas atividades farmacológicas. Como o segundo componente ativo mais abundante na cannabis, o CBD exerce efeitos neuroprotetores, ansiolíticos, antidepressivos, antitumorais, antioxidantes e anti-inflamatórios. Esses efeitos decorrem em grande parte de suas interações com o sistema endocanabinoide (SEC), uma rede regulatória envolvida em inúmeros processos fisiológicos por meio da sinalização biológica. Atuando como agonista ou antagonista em múltiplos receptores do SEC, o CBD modula a homeostase redox e as respostas imunes por meio de vias mediadas por receptores, conferindo assim potencial terapêutico em doenças inflamatórias relacionadas ao estresse oxidativo, conforme demonstrado in vivo em modelos de colite, lesão hepática induzida por ingestão crônica de álcool combinada com dieta rica em gordura e colesterol alto, e encefalomielite autoimune experimental.
Evidências recentes expandiram a compreensão das bioatividades do CBD no sistema gastrointestinal, revelando proeminentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Estudos in vitro utilizando células Caco-2 estimuladas por peróxido de hidrogênio (H₂O₂)—células epiteliais intestinais derivadas de adenocarcinoma colorretal humano—e células IPEC-J2 estimuladas pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), uma linhagem celular epitelial do intestino delgado suíno, demonstram a capacidade do CBD de preservar a integridade da barreira intestinal. Em paralelo, modelos murinos de colite mostram que o CBD ameniza manifestações inflamatórias como perda de peso corporal, sangramento fecal e lesão colônica. Além dessas ações diretas, dados pré-clínicos emergentes indicam que o CBD modula a composição da microbiota intestinal e seus metabólitos associados, particularmente os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs)—incluindo butirato, acetato e propionato—que servem como substratos energéticos essenciais para as células epiteliais do cólon e contribuem para o desenvolvimento intestinal, proliferação de vilosidades, manutenção da barreira, homeostase redox e regulação imunológica. Consistente com esses papéis, a administração oral de CBD eleva os níveis séricos de AGCCs, como o aumento de butirato em ratos com artrite induzida por colágeno (35 mg/kg por 21 dias) e o aumento de acetato e propionato em camundongos tratados com CBD (30 mg/kg/dia por 4 semanas). Essas mudanças metabólicas correspondem ao enriquecimento induzido por CBD de táxons produtores de AGCCs, incluindo Lachnospiraceae_NK4A136, Allobaculum e Veillonella.

Dada a comunicação bidirecional entre o intestino e órgãos distais através do eixo intestino-cérebro e do eixo intestino-fígado, alterações na microbiota intestinal e na homeostase intestinal podem influenciar a fisiologia sistêmica e contribuir para distúrbios extra-intestinais. A disbiose está cada vez mais implicada em doenças neuroinflamatórias (por exemplo, doença de Parkinson, esclerose múltipla [EM], doença de Alzheimer [DA]) e condições inflamatórias hepáticas, como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Consequentemente, a capacidade do CBD de restaurar a função de barreira, modular as comunidades microbianas e aumentar a produção de AGCCs pode estender seus efeitos farmacológicos a esses órgãos distais através dos eixos intestino-órgãos. Esta revisão, portanto, sintetiza o conhecimento atual sobre as atividades antioxidantes e anti-inflamatórias do CBD e suas interações mediadas por receptores dentro do SEC, enquanto avalia criticamente seus papéis na proteção gastrointestinal, regulação da microbiota e potencial terapêutico na doença inflamatória intestinal (DII) e no câncer colorretal (CCR). Além disso, a revisão explora como as ações mediadas pelo intestino do CBD podem influenciar a saúde sistêmica através das vias de comunicação intestino-cérebro e intestino-fígado, fornecendo uma base teórica para avançar sua aplicação translacional em doenças intestinais e sistêmicas relacionadas.
CBD: um componente vegetal que mantém a homeostase redox
Espécies reativas de oxigênio (ERO) são subprodutos inevitáveis do metabolismo do oxigênio essenciais para a sobrevivência das células de mamíferos. Entre elas, o trato gastrointestinal é uma das principais fontes de produção de ERO. As principais ERO intracelulares—radicais hidroxila (•OH), H2O2 e superóxido (O2−•)—originam-se principalmente da redução por um único elétron do oxigênio molecular devido ao vazamento de elétrons da cadeia de transporte de elétrons (CTE) mitocondrial, ou por meio da catálise direta por oxidases como a NADPH oxidase (NOX) e a xantina oxidase (XO). A superóxido dismutase (SOD) converte O2−• derivado da CTE em H2O2, que é subsequentemente metabolizado pela catalase (CAT) em H2O e O2; na presença de metais de transição (por exemplo, Fe2+, Cu2+), o H2O2 prontamente sofre reação de Fenton para gerar •OH altamente reativo. O excesso de ERO sobrecarrega os mecanismos de desintoxicação e reparo, causando danos oxidativos indiscriminados ao DNA, RNA, proteínas e lipídios, e contribuindo para o estresse oxidativo intestinal. O CBD, um composto terpenofenólico com capacidade antioxidante intrínseca, mitiga o acúmulo de ERO por meio de múltiplos mecanismos: (a) sequestro direto de radicais via grupos metil e hidroxila doadores de elétrons; (b) quelação de metais de transição redox-ativos para bloquear a formação de •OH via Fenton; e (c) inibição de oxidases geradoras de ERO, como XO e NOX. Por meio desses mecanismos químicos e enzimáticos diretos, o CBD suprime efetivamente a formação de ERO e exerce proteção antioxidante imediata.
Os potenciais mecanismos para a atividade antioxidante do CBD. O painel esquerdo delineia três mecanismos primários da ação antioxidante do CBD in vitro: (a) sequestro direto de radicais, (b) supressão da atividade de enzimas pró-oxidantes e (c) quelação de íons metálicos, que está associada à reação de Fenton. Por outro lado, o painel direito descreve os mecanismos pelos quais o CBD modula a via Nrf2/Keap1/ARE em contextos celulares. •OH, radicais hidroxila; O2−•, superóxido; H2O2: peróxido de hidrogênio; CTE: cadeia de transporte de elétrons; NOX, NADPH oxidases; XO, Xantina oxidase; Nrf2, Fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2; Keap1, Proteína 1 associada ao ECH tipo Kelch; Cul3: Cullin-3; AMPK: Proteína quinase ativada por AMP; SIRT3: Sirtuína-3; ERO: Espécies reativas de oxigênio; Mafs, proteína Maf pequena; ARE, elemento de resposta antioxidante; NQO1, NAD(P)H desidrogenase [quinona] 1; GSH-Px, Glutationa peroxidase; SOD, Superóxido dismutase; GSH, glutationa; CAT, catalase; HO-1, heme oxigenase-1. Setas fechadas indicam inibição; setas abertas indicam ativação.
Fig. 1
Além de suas ações antioxidantes diretas, o CBD também ativa a sinalização regulada por redox — mais proeminentemente a via do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2)/proteína 1 associada à ECH do tipo Kelch (Keap1)/elemento de resposta antioxidante (ARE). Em condições basais, a Keap1 forma um complexo de E3 ligase baseado em Cullin-3 (Cul3) que ubiquitina o Nrf2; a modificação oxidativa das cisteínas (cys) da Keap1 permite a translocação nuclear do Nrf2 e a indução de genes citoprotetores. O CBD funciona como um ativador upstream chave desse programa antioxidante: em hepatócitos L-02, o CBD (5 μM, 24 h) suprime o ROS induzido por α-amanitina e regula positivamente o Nrf2 e enzimas antioxidantes — incluindo CAT, SOD e glutationa (GSH). Em queratinócitos orais lesionados por 5-fluorouracila, o CBD (5 μM, 12 h) aumenta similarmente o Nrf2, enquanto eleva a heme oxigenase-1 (HO-1) e a NAD(P)H:quinona oxidoredutase 1 (NQO1). Estudos mecanísticos implicam o eixo da proteína quinase ativada por AMP (AMPK)/Sirtuína-3 (SIRT3) na ativação do Nrf2 induzida por CBD. As células Caco-2, também conhecidas como células cancer-coli-2, adquirem características semelhantes a células epiteliais intestinais, como a formação de junções estreitas e um rico conjunto de microvilosidades, após a diferenciação, sendo amplamente utilizadas como modelo in vitro para estudar a função intestinal e doenças. O CBD (10 μM, 24 h) aumenta a abundância de Nrf2, intensifica a fosforilação da AMPK e eleva a SIRT3, uma desacetilase mitocondrial necessária para a ativação ideal do Nrf2 em células Caco-2. A co-ativação consistente de AMPK, SIRT3 e Nrf2 também é observada em células de Schwann danificadas por altos níveis de glicose tratadas com CBD (3,65 μM, 24 h) e β-cariofileno (75 μM). Além disso, em queratinócitos humanos irradiados com UVA/UVB, o CBD (1 μM, 24 h) forma adutos covalentes com a Cys288 e Cys151 da Keap1 — resíduos essenciais para a conformação da Keap1, ligação ao Nrf2 e ubiquitinação mediada por Cul3 —, interrompendo assim a repressão do Nrf2 pela Keap1. Coletivamente, esses mecanismos convergentes estabelecem a modulação da via do Nrf2 como um componente principal, regulado por sinalização, da defesa antioxidante do CBD. (Fig. 1)
Mecanismos anti-inflamatórios do CBD: sinalização de NF-κB e inflamassoma NLRP3 sob regulação redox
Além de seu papel na regulação redox, a supressão da inflamação constitui um mecanismo principal da ação do CBD, em grande parte através da inibição da via do fator nuclear κB (NF-κB). O NF-κB é um fator de transcrição dimérico composto por subunidades como p50, p52, p65 (RelA), RelB e c-Rel, que são sequestrados no citoplasma pelo inibidor IκBα. Estímulos pró-inflamatórios — incluindo TNF-α, interleucina-1 alfa (IL-1α) e lipopolissacarídeo (LPS) — ativam o complexo IκB quinase (IKK) (IKKα/IKKβ/IKKγ), que fosforila IκBα e o direciona para degradação via ubiquitina-proteassomo. O NF-κB liberado transloca-se para o núcleo e induz a transcrição de mediadores inflamatórios como interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), TNF-α e interferon-gama (IFN-γ). O CBD atenua essa via em múltiplos sistemas. Em camundongos alimentados com dieta rica em gordura/colesterol, o CBD (5 mg/kg, 8 semanas) reduziu IL-1β hepática e TNF-α, juntamente com IκBα fosforilado (p-IκBα) e p65 nuclear. Em células estreladas HSC-T6 e LX-2 tratadas com glicose oxidase, o CBD (5 μM, 24 h) reduziu de forma semelhante p-IκBα e p65. Em queratinócitos irradiados com UVA/UVB, o CBD (4 μM, 24 h) reduziu a expressão de TNF-α e a abundância do complexo IKK. Estudos mecanísticos destacam a proteína de ligação a FK506 5 (FKBP5) como um alvo crítico: o CBD forma uma ligação de hidrogênio estabilizadora com Tyr113, interrompendo o recrutamento de IKKα/IKKβ/IKKγ e a produção de citocinas induzida por LPS em micróglia BV-2 (5 μM, 1 h); esse efeito é perdido com a mutação FKBP5–Y113. Outro ponto regulatório envolve a proteína quinase C (PKC): em células-tronco-like de glioblastoma humano, o CBD (10 μM, 16 h) regula negativamente a PKC, impedindo a fosforilação de Ser311 da p65 e, assim, limitando sua capacidade de transativação, apesar da localização nuclear contínua.
Além de inibir o NF-κB, o CBD suprime a ativação do inflamassoma da família NOD-like receptor contendo domínio pirina 3 (NLRP3), um efetor-chave dependente de NF-κB implicado em diversas doenças inflamatórias. O inflamassoma consiste no sensor NLRP3, na proteína adaptadora ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) e na pró-caspase-1. A translocação nuclear do NF-κB inicia a etapa de priming, induzindo a transcrição de NLRP3, pró-caspase-1, pró-IL-1β e pró-IL-18. A etapa de ativação é desencadeada por sinais de estresse celular—efluxo de K+, influxo de Ca2+, efluxo de Cl−, ruptura lisossomal ou acúmulo de ROS—que promovem a oligomerização do NLRP3 via NEK7 e a montagem do complexo ativo NLRP3–ASC–caspase-1. A caspase-1 ativada cliva a pró-IL-1β e a pró-IL-18, gerando citocinas maduras que impulsionam a amplificação inflamatória. O CBD inibe ambas as etapas desse processo. Na lesão hepática induzida por dieta rica em gordura/colesterol e em macrófagos estimulados por LPS, o CBD (5 mg/kg, 8 semanas; 5 μM, 2 h) reduziu a translocação nuclear de p-IκBα e p65, diminuindo assim a expressão de NLRP3 e ASC e bloqueando a etapa de priming. Além de suprimir a fase de priming, o CBD também interfere na ativação do inflamassoma por meio de um mecanismo upstream distinto. Em células THP-1 estimuladas por LPS e nigericina, o tratamento com CBD (10 μM, 30 min) reduziu acentuadamente o efluxo de K+ e diminuiu a produção de IL-1β dependente de NLRP3 em uma faixa de 0,1–10 μM por 24 h. A análise de docking molecular demonstrou ainda que o CBD forma uma ligação de hidrogênio estabilizadora com Glu172 do receptor P2X7, um canal iônico-chave cuja ativação impulsiona o efluxo de K+ mediado por P2X7—um dos principais gatilhos para a montagem do inflamassoma NLRP3. Ao atenuar esse sinal de fluxo iônico, o CBD efetivamente restringe a etapa de ativação do inflamassoma NLRP3.
Mecanismos anti-inflamatórios do CBD. Os efeitos anti-inflamatórios do CBD são mediados pela inibição da sinalização do NF-κB e pela supressão da ativação do inflamassoma NLRP3. E a ativação da sinalização do NF-κB e do inflamassoma NLRP3 depende de uma regulação redox precisa. TNF-α, fator de necrose tumoral α; LPS, lipopolissacarídeo; IL-1α, interleucina-1α; TNFR, receptor de TNF; TLR, receptor toll-like; IL-1R, receptor de IL-1; FKBP5: proteína de ligação a FK506 5; complexo IKK, complexo quinase de IκB; IκBα, inibidor do fator nuclear kappa B-α; GSH, glutationa; H2O2: peróxido de hidrogênio; PKC: proteína quinase C; ROS, espécies reativas de oxigênio; NLRP3, proteína 3 contendo domínio pirina, NOD e LRR; ASC, proteína speck-like associada à apoptose contendo um domínio de recrutamento de caspase; pró-caspase-1, precursor da caspase-1; NEK7, quinase 7 relacionada à NIMA; pró-IL-18, pró-interleucina-18; pró-IL-1β, pró-interleucina-1β; IL-18, interleucina 18; IL-1β, interleucina-1β. Setas fechadas indicam efeitos inibitórios; setas abertas indicam efeitos ativadores.
Fig. 2
Notavelmente, a ativação da sinalização de NF-κB e do inflamassoma NLRP3 depende de uma regulação redox precisa, onde resíduos de Cys em proteínas-chave sofrem modificações oxidativas em resposta a ROS, particularmente H₂O₂, e sistemas antioxidantes como GSH, modulando assim a função proteica. Na via de NF-κB, a formação de pontes dissulfeto induzida por ROS envolvendo Cys54 e Cys347 de IKKγ (NEMO) promove a homodimerização de NEMO e estabiliza o complexo IKK, facilitando, em última análise, a ativação de NF-κB. Além disso, a S-glutationilação representa uma modificação redox chave que regula negativamente a sinalização de NF-κB: a glutationilação de Cys62 na subunidade p50 prejudica sua capacidade de ligação ao DNA, enquanto a glutationilação de Cys179 em IKKβ suprime sua atividade quinase. Mecanismos regulatórios redox-dependentes semelhantes também operam no inflamassoma NLRP3. As ROS modulam a montagem do inflamassoma ao aumentar a fosforilação de NEK7 e promover sua interação com NLRP3, um processo que depende criticamente da deglutationilação de Cys253 em NEK7. Em resumo, o eixo de sinalização NF-κB–NLRP3 é controlado em nível molecular por modificações redox dependentes de cisteína (Fig. 2). Dadas as propriedades regulatórias redox do CBD, incluindo a supressão da produção de ROS e o aumento dos níveis de GSH, o CBD pode exercer seus efeitos anti-inflamatórios modulando essas modificações redox. No entanto, se o CBD regula diretamente as modificações oxidativas de resíduos específicos sensíveis a redox para mediar suas ações anti-inflamatórias ainda precisa ser mais elucidado.
O ECS: um alvo farmacológico do CBD
Como reguladores clássicos da homeostase redox e imunológica, a ativação de Nrf2 e a inibição de NF-κB são amplamente consideradas mecanismos moleculares centrais que sustentam os efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios do CBD. No entanto, essas vias por si só não explicam totalmente o amplo perfil farmacológico do CBD. Como um fitocanabinoide, o CBD também exerce suas ações através do ECS—uma rede regulatória multidimensional cuja arquitetura de sinalização fornece uma visão crítica sobre os mecanismos intracelulares do CBD. Dada a alta abundância de componentes do ECS no intestino, o CBD pode influenciar o equilíbrio redox intestinal e a regulação imunológica, potencialmente contribuindo para seus diversos efeitos farmacológicos.
Composição do ECS
O sistema endocanabinoide: uma rede de canabinoides, receptores e enzimas envolvidas na síntese e inativação. 2-AG: 2-araquidonoilglicerol; MAGL, lipase monoacilglicerol; AA: ácido araquidônico; CB1, Receptor canabinoide 1; CB2, Receptor canabinoide 2; NAPE: N-araquidonoil fosfatidiletanolamina; NAPE-PLD: N-araquidonoil fosfatidiletanolamina-fosfolipase D; AEA: anandamida; FAAH: amidase de ácidos graxos; EA: etanolamida; COX2, Ciclooxigenase-2; PGEs, ésteres glicerílicos de prostaglandina; DAGL: lipase diacilglicerol; DAG: diacilglicerol; PLC: fosfolipase-C; PIP2: fosfatidilinositol 4,5-bifosfato. Setas fechadas indicam inibição; setas abertas indicam ativação.
Fig. 3
Os receptores canabinoides 1 (CB1) e 2 (CB2) são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) bem caracterizados, sendo o CB1 predominantemente expresso no sistema nervoso central (SNC), particularmente em regiões como a área pré-saliente, e o CB2 encontrado principalmente em células imunes, micróglia, vasos sanguíneos e sistema nervoso periférico. Os endocanabinoides, incluindo anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), são moléculas derivadas de lipídios sintetizadas a partir de fosfolipídios de membrana, atuando como ligantes endógenos dos receptores CB1 e CB2. Diferentemente dos neurotransmissores e hormônios típicos, os endocanabinoides não são armazenados ou transportados em vesículas devido às suas propriedades hidrofóbicas. Em vez disso, são sintetizados e liberados sob demanda a partir de lipídios de membrana em resposta a sinais extracelulares específicos. A AEA é sintetizada via NAPE-fosfolipase D-like hidrolase (NAPE-PLD), que cliva o precursor fosfolipídico N-ácido araquidônico fosfatidiletanolamina (NAPE). Por outro lado, o 2-AG é sintetizado através do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) pela fosfolipase C (PLC), seguido pela conversão a 2-AG pela diacilglicerol lipase α (DAGLα). Os endocanabinoides sintetizados na membrana pós-sináptica atuam de forma retrógrada nos receptores CB1 na membrana pré-sináptica, inibindo os canais de cálcio e ativando os canais de potássio, suprimindo assim a liberação de neurotransmissores. A degradação dos endocanabinoides é facilitada pela hidrolase de amidas de ácidos graxos (FAAH) e pela monoacilglicerol lipase (MAGL), com a ciclooxigenase-2 (COX-2) também desempenhando um papel na oxidação do 2-AG para produzir os ésteres de gliceril de prostaglandina (PGEs) biologicamente ativos, o que contribui para a regulação inflamatória (Fig. 3).
Função regulatória do SCE no intestino
Os componentes do SCE estão presentes no epitélio intestinal e nas células endócrinas, onde desempenham um papel crítico na manutenção da homeostase intestinal. Eles regulam funções gastrointestinais essenciais, incluindo motilidade, permeabilidade, secreção hormonal, absorção de nutrientes e a resposta inflamatória. Os receptores CB1 estão localizados no sistema nervoso entérico (SNE), particularmente em neurônios colinérgicos que contêm acetilcolina, e também são encontrados em neurônios vagais aferentes, modulando a liberação de neurotransmissores. Os receptores CB2 são expressos em células imunes intestinais e células epiteliais da mucosa intestinal, onde influenciam a contratilidade ileal e estão envolvidos na função imune. Ambos os receptores CB1 e CB2 também desempenham um papel na regulação da inflamação intestinal, tópico que será discutido em detalhes posteriormente.
Alterações nos níveis de endocanabinoides, particularmente na AEA, têm sido fortemente associadas ao status imunológico intestinal. Estudos mostram que crianças com doença de Crohn (DC) apresentam níveis sanguíneos mais baixos de AEA ao longo do curso da doença em comparação com indivíduos saudáveis, enquanto os níveis de 2-AG permanecem estáveis. Em pacientes com DII, um estudo mostrou que o conteúdo de AEA é significativamente menor em regiões inflamadas da mucosa intestinal em comparação com áreas não inflamadas, enquanto os níveis de 2-AG permanecem inalterados. Além disso, este estudo observou uma diminuição na atividade da enzima sintetizadora de AEA, NAPE-PLD, juntamente com um aumento na atividade da FAAH, que degrada a AEA. Notavelmente, inibidores das enzimas responsáveis pela degradação dos endocanabinoides, como FAAH e MAGL, demonstraram efeitos benéficos no alívio dos sintomas de inflamação intestinal. Inibidores da FAAH mostraram reverter a perda de peso em modelos murinos de colite ao suprimir células T ativadas, reduzir células imunes inflamatórias e modular a expressão de microRNAs associados a citocinas pró-inflamatórias. Coletivamente, esses achados indicam que inibir a degradação dos endocanabinoides no intestino para elevar seus níveis representa uma estratégia terapêutica potencial para a inflamação intestinal.
Interação do CBD com receptores no SEC
O CBD exerce seus efeitos farmacológicos ao atuar em uma variedade de receptores dentro do SEC. CBD, canabidiol; FAAH: hidrolase de amida de ácido graxo; CB1, receptor canabinoide 1; CB2, receptor canabinoide 2; AC, adenilil ciclase; GPR55, receptor acoplado à proteína G 55; PLC, fosfolipase C; TRPV1, receptor de potencial transitório vaniloide 1; 5-HT1A, receptores de 5-hidroxitriptamina 1A; ENT-1, transportador de nucleosídeo equilibrativo 1; A2A, receptor de adenosina 2A; AEA: anandamida; 2-AG: 2-araquidonil glicerol; Rap1, proteína relacionada à Ras 1; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; PKA, proteína quinase A; RhoA, membro A da família de homólogos de Ras; ROCK, quinase associada a Rho; ERK, proteínas quinases reguladas extracelularmente; PKC, proteína quinase C; Keap1, proteína 1 associada à ECH do tipo Kelch; Nrf2, fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2; NF-κB, fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas; PPARγ, receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama; RXR, receptor X retinoide; NOX1, NADPH oxidases 1; O2−•, superóxido; ONOO−, peroxinitrito; •NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintase induzível. Setas fechadas indicam inibição; setas abertas indicam ativação.
Fig. 4
Além de CB1 e CB2, o SEC inclui vários outros receptores responsivos a canabinoides endógenos, frequentemente chamados de receptores semelhantes a canabinoides, que são cada vez mais reconhecidos como componentes integrais da sinalização do SEC. Esses receptores — como o receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo (PPARγ), o receptor potencial transitório vaniloide 1 (TRPV1), o receptor acoplado à proteína G 55 (GPR55), o receptor de 5-hidroxitriptamina 1A (5-HT1A) e o receptor de adenosina A2A (A2A) — participam de diversos processos fisiológicos, incluindo regulação inflamatória e homeostase redox. Todos eles são expressos no sistema intestinal, onde contribuem para aspectos essenciais da fisiologia intestinal (Fig. 4). Considerando as propriedades moduladoras intestinais do SEC e a capacidade do CBD de interagir com múltiplos componentes do SEC, compreender como o CBD se envolve com esses receptores é fundamental para elucidar sua influência regulatória na função intestinal.

Receptores canabinoides
Os receptores canabinoides CB1 e CB2 sinalizam principalmente por meio de vias acopladas a Gi/o, inibindo a adenilato ciclase (AC), reduzindo os níveis de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) e suprimindo a atividade da proteína quinase A (PKA). Ambos os receptores também interagem com a cascata das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK), incluindo a quinase regulada por sinal extracelular (ERK), a quinase N-terminal c-Jun (JNK) e a p38 fosforilada (p-p38), sendo que a p38 desempenha um papel central na expressão de genes pró-inflamatórios. No entanto, a influência da ativação de CB1/CB2 sobre a p38 é altamente dependente do contexto. Na colite induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS), o agonismo duplo de CB1/CB2 reduz a p-p38 e exerce fortes efeitos anti-inflamatórios. Inversamente, em macrófagos murinos, a ativação de CB1 promove inflamação por meio da produção de ROS e da ativação de p38, um efeito que é contrabalançado pela ativação de CB2 da proteína 1 relacionada a Ras (Rap1), que regula negativamente os efeitos pró-inflamatórios induzidos por CB1. Na pancreatite aguda, o agonismo de CB2 alivia a doença, mas paradoxalmente aumenta a fosforilação de p38. Apesar dessas discrepâncias específicas de modelo, a ativação de CB1/CB2 demonstrou um efeito protetor relativamente consistente nos estudos sobre colite experimental, com CB2 promovendo a expansão de células T reguladoras e a deficiência de CB1 ou CB2 intensificando a inflamação. Esses resultados divergentes ressaltam a necessidade de mais trabalhos mecanicistas para reconciliar os vieses de sinalização específicos de receptores e tecidos.
O CBD complica ainda mais essa rede por meio de suas interações multifacetadas com os receptores CB. O CBD atua como um modulador alostérico negativo (NAM) tanto no CB1 quanto no CB2, alterando a atividade do receptor sem ativá-los diretamente. No CB1, o CBD se liga a sítios alostéricos em seu domínio N-terminal excepcionalmente longo, atenuando a ativação induzida por ligantes ortoestéricos (por exemplo, THC e 2-AG). No CB2, o CBD exibe comportamento duplo, atuando como NAM quando presente em concentrações nanomolares baixas, mas servindo como agonista parcial em concentrações micromolares mais altas. O CBD também potencializa indiretamente a sinalização de CB1/CB2 ao inibir a FAAH, aumentando os níveis de AEA e 2-AG; devido à sua baixa afinidade pelo receptor, esse mecanismo indireto provavelmente fundamenta grande parte dos efeitos farmacológicos do CBD. Essas ações multimodais sugerem que o perfil farmacológico do CBD decorre mais da modulação em nível de rede do que da ligação clássica ao receptor, uma área que requer mais exploração mecanística.
Receptor GPR55
O GPR55 é amplamente expresso em todo o trato gastrointestinal, onde regula a motilidade intestinal ao suprimir contrações neurogênicas. Em modelos de inflamação intestinal, camundongos deficientes em GPR55 apresentam sintomas de colite mais leves em comparação com controles selvagens, e inibidores de GPR55 reduzem a inflamação intestinal ao limitar a migração de macrófagos no cólon. O GPR55 é notavelmente expresso em linfócitos intraepiteliais (LIEs) do intestino delgado, que desempenham papéis-chave na defesa epitelial e na vigilância imunológica. O GPR55 limita a associação LIE-célula epitelial e regula negativamente a migração de células T para o intestino delgado. Em camundongos deficientes em GPR55, o aumento da interação LIE-epitelial melhora a resistência à lesão da barreira intestinal induzida por indometacina, melhorando a integridade epitelial do intestino delgado. Como resultado, os antagonistas de GPR55 mostram potencial no tratamento da inflamação intestinal. O CBD foi identificado como um antagonista de GPR55. Estudos demonstraram sua eficácia em aliviar o edema da mucosa intestinal e a infiltração inflamatória submucosa induzidos por LPS no intestino delgado de ratos (CBD 1 mg/kg). Além disso, o estudo observou que o CBD reverteu a inibição do trânsito gastrointestinal superior induzida por LPS, melhorou a atividade elétrica do intestino delgado, restaurou a disfunção contrátil intestinal e reduziu a regulação positiva da expressão de mRNA de GPR55 induzida por LPS no tecido intestinal. Em consonância com isso, a injeção intraperitoneal de um agonista de GPR55 em camundongos retardou o trânsito intestinal geral e a excreção colônica; esses efeitos foram revertidos pelo CBD (0,5 mg/kg). Em conjunto, esses achados sugerem que os efeitos reguladores do CBD sobre a motilidade intestinal e as respostas inflamatórias estão associados à via do GPR55.
O sinalização a jusante iniciada pelo GPR55 envolve um aumento de Ca2+ intracelular e ativação de ERK, um componente da cascata de sinalização MAPK. Após a ativação, a subunidade Gα se dissocia e ativa membros da RhoA e da proteína quinase associada a Rho (ROCK), desencadeando ainda mais a via da PLC e aumentando a concentração de Ca2+ intracelular. A inibição do GPR55 e de sua via de sinalização MAPK a jusante pelo CBD pode ser um mecanismo molecular chave subjacente aos seus efeitos anticancerígenos. Em células de câncer de cólon, o tratamento com CBD (2,5 μM, 1 h) ou um antagonista de GPR55 inibiu significativamente a migração celular. No carcinoma hepatocelular (CHC), o tratamento com CBD (100 nM, 24 h) suprimiu o crescimento e a metástase de células cancerígenas ao reduzir a expressão de GPR55 e bloquear a ativação da via de sinalização MAPK. Da mesma forma, no carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP), os efeitos inibitórios do CBD na via GPR55/MAPK e sua eficácia supressora de tumores também foram relatados. Em resumo, ao atuar no GPR55, o CBD está envolvido não apenas na modulação da função imunológica, mas também demonstra uma atividade anticancerígena significativa.
Via PPARγ
O PPARγ é altamente expresso em células epiteliais do cólon e células imunes da mucosa intestinal, sendo considerado um alvo terapêutico promissor para a DII. Em pacientes com colite ulcerativa (CU), a expressão do gene PPARγ é reduzida nos intestinos e se correlaciona inversamente com a gravidade da inflamação. Foi demonstrado que o CBD reduz o estresse oxidativo e a inflamação intestinal por meio da via de sinalização do PPARγ.

Especificamente, no modelo de células Caco-2, o CBD (10−9 - 10−7 M, 24h) previne danos epiteliais induzidos pela proteína spike do SARS-CoV-2 e inibe a via do inflamassoma NLRP3. Da mesma forma, na mucosa retal de pacientes com CU, o CBD (10−6 M, 24h) mitiga a inflamação ao suprimir a ativação de células gliais entéricas e reduzir a expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Vale ressaltar que, nos estudos mencionados, os efeitos anti-inflamatórios do CBD foram significativamente revertidos pela administração de um inibidor de PPARγ. Além disso, o CBD (1 μM, 24h), por meio da ativação do PPARγ, reduz os níveis de ROS mitocondriais e aumenta a GSH em fibroblastos derivados de pacientes com síndrome de Leigh (SL), sugerindo seu potencial para o tratamento de doenças relacionadas à disfunção mitocondrial.

Notavelmente, o óxido nítrico (•NO) produzido pela iNOS reage prontamente com o O2•- gerado pela NOX para formar o peroxinitrito altamente reativo (ONOO−). Essa desregulação da comunicação cruzada NOX-NOS amplifica o desequilíbrio redox e o dano oxidativo celular. Em células microgliais BV2, o CBD (1 μM, 30 min) reduziu a expressão de iNOS induzida por LPS e os níveis intracelulares de NO, efeito que foi bloqueado por um inibidor de PPARγ. Além disso, a ativação do PPARγ em neurônios corticais primários de camundongos inibiu a NOX1 ao reduzir a expressão de p22phox, uma subunidade reguladora da NOX responsável por ancorar e integrar a NOX e seus cofatores na membrana plasmática. Esses achados sugerem que o CBD inibe a comunicação cruzada NOX-NOS até certo ponto por meio da ativação do PPARγ.
Como um receptor nuclear, o PPARγ modula a transcrição gênica ao formar um heterodímero com o receptor X de retinoides (RXR). Esse complexo se liga aos elementos de resposta a proliferadores de peroxissomos (PPREs) no núcleo, regulando a expressão de genes envolvidos na inflamação e na resposta ao estresse oxidativo. O PPARγ controla diretamente genes redox como HO-1, CAT e GST, que também são regulados pelo Nrf2. Evidências indicam um ciclo de retroalimentação positiva entre Nrf2 e PPARγ, no qual o Nrf2 aumenta a expressão do PPARγ e vice-versa, promovendo a expressão de genes antioxidantes. A relação sinérgica entre Nrf2 e PPARγ desempenha um papel fundamental na regulação da inflamação por meio da via do NF-κB. O PPARγ inibe a atividade do NF-κB ao formar complexos repressores nos promotores dos genes alvo do NF-κB ou ao se ligar diretamente ao NF-κB. Paralelamente, o Keap1, um regulador negativo na via do Nrf2, não apenas se liga e degrada o Nrf2 no citoplasma, mas também contribui para a atenuação da sinalização do NF-κB. Isso é alcançado ao facilitar a degradação proteassômica do complexo IKK, reduzindo a expressão de genes pró-inflamatórios a jusante. Assim, o PPARγ desempenha um papel crítico na mediação dos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios do CBD, modulando tanto as vias do Nrf2 quanto do NF-κB.
Receptor A2A
O receptor A2A é um membro-chave da família de receptores de adenosina, desempenhando um papel crucial na limitação do dano inflamatório. Sua ativação é desencadeada por um rápido aumento nos níveis de adenosina em condições patológicas, como hipóxia, isquemia, inflamação e trauma. Assim como outros GPCRs, a ativação de A2A influencia a via cAMP-PKA, que tem sido implicada na migração de células de câncer gástrico. Em um modelo de colite imune em coelhos, agonistas de A2A inibiram a infiltração de leucócitos na mucosa intestinal e reduziram a necrose tecidual. Em um modelo de colite induzida por oxazolona em ratos, o agonista seletivo A2A exerceu efeitos anti-inflamatórios ao inibir a produção de interleucina 12 (IL-12) e IFN-γ por monócitos e linfócitos. Além disso, a ativação do receptor A2A preveniu a disfunção da motilidade intestinal induzida pela inflamação, um efeito regulatório ligado à inibição da liberação de neurotransmissores. Esses achados ressaltam a associação do receptor A2A com respostas inflamatórias intestinais, destacando seu potencial como alvo terapêutico para DII. Em células microgliais da retina de ratos, o CBD (0,5 μM, 30 min) potencializa a sinalização da adenosina ao inibir competitivamente o transportador de nucleosídeo equilibrativo 1 (ENT1), aumentando assim os níveis extracelulares de adenosina e suprimindo a produção de TNF-α induzida por LPS. No modelo murino de EM induzido pelo vírus Theiler, o CBD (5 mg/kg, 7 dias) exerceu efeitos anti-inflamatórios ao reduzir a expressão da Molécula de Adesão de Células Vasculares-1 (VCAM-1), quimiocinas (CCL2 e CCL5) e IL-1β. No entanto, esses efeitos anti-inflamatórios foram parcialmente bloqueados por um antagonista do receptor A2A. Esses achados sugerem que o CBD pode modular a inflamação de maneira dependente de A2A.
O receptor TRPV1 é um canal iônico que medeia vários efeitos fisiológicos, incluindo contração muscular, atividade neuronal, liberação de neurotransmissores e regulação da temperatura corporal e da dor através do influxo de Ca2+. Ele é expresso em vários órgãos, incluindo o trato gastrointestinal e o tecido adiposo, desempenhando um papel fundamental no metabolismo, homeostase energética, controle do apetite, regulação do peso corporal e função pancreática. Evidências emergentes mostram que o TRPV1 interage com hormônios reguladores do apetite, como grelina, leptina e peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Além disso, a ativação de neurônios sensoriais espinhais que expressam TRPV1 modula as respostas imunes, induzindo células linfoides inatas e macrófagos, ao mesmo tempo que reduz as células T reguladoras que expressam o fator de transcrição receptor órfão relacionado ao ácido retinóico gama (RORγ) no cólon e ceco, destacando a comunicação entre o TRPV1 e as células imunes intestinais. O CBD pode ativar diretamente o TRPV1 e aumentar indiretamente sua atividade ao aumentar ligantes endógenos como a AEA. Ao ativar os receptores TRPV1 em vez dos receptores CB1 ou CB2, o CBD (5 μM, 26h) aumenta os níveis de Nrf2 enquanto reduz simultaneamente os níveis de iNOS, receptor Toll-like 4 (TLR4) e NF-κB, demonstrando assim um efeito protetor em células de macrófagos murinos estimuladas por LPS.
Receptor 5-HT1A
O receptor 5-HT1A é um dos receptores de serotonina (5-HT) mais prevalentes no cérebro, regulando processos fisiológicos chave como humor, sono, percepção da dor e cognição. Ele é amplamente considerado um alvo terapêutico para transtornos de saúde mental, particularmente ansiedade e depressão. Notavelmente, o receptor 5-HT1A também é expresso em células epiteliais intestinais, com aproximadamente 90 % da serotonina do corpo sendo sintetizada no intestino. Certas cepas bacterianas, incluindo Lactococcus lactis subsp. cremoris, L. lactis subsp. lactis e Streptococcus thermophilus, são capazes de produzir serotonina, sugerindo uma possível ligação entre a sinalização da serotonina e distúrbios associados à disbiose microbiana intestinal (GM). Em modelos de camundongos com colite induzida por DSS e transferência de células T CD4+, a administração tópica de um agonista do receptor 5-HT1A atenuou significativamente o dano à mucosa, reduziu a infiltração de células inflamatórias e promoveu a restauração das junções apertadas. O CBD exerce efeitos farmacológicos ao ativar o receptor 5-HT1A: ele ativa o receptor 5-HT1A de maneira dependente da concentração em células de ovário de hamster chinês (CHO). Além disso, o antagonista do receptor 5-HT1A pode inibir os efeitos semelhantes aos antidepressivos do CBD em um modelo de depressão em camundongos, bem como os aumentos nos níveis de 5-HT e glutamato no córtex. No entanto, o papel preciso da ativação do 5-HT1A mediada pelo CBD no intestino permanece pouco explorado, justificando mais investigações para avaliar completamente seu potencial terapêutico em distúrbios gastrointestinais.
O potencial papel do CBD no intestino
O papel regulador do CBD na função intestinal. O CBD exerce efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios no intestino ativando a via Nrf2 e suprimindo a atividade de NF-κB. Sua capacidade de manter a homeostase redox intestinal previne mudanças induzidas pelo estresse oxidativo de anaeróbios estritos para espécies bacterianas aerotolerantes ou facultativas. Os SCFAs produzidos por anaeróbios estritos fortalecem a barreira intestinal e fornecem benefícios no controle da geração de ROS e na mitigação da inflamação. Além disso, através da estimulação do receptor CB1, o CBD promove a expressão de proteínas de junção estreita, reduzindo assim a permeabilidade intestinal. Quando anaeróbios facultativos liberam LPS, ele transloca através da barreira comprometida, desencadeando a produção de ROS e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-8) – um fator-chave da DII. Esses mediadores inflamatórios podem subsequentemente entrar na veia porta e na circulação sistêmica durante a absorção de nutrientes intestinais, potencialmente iniciando inflamação em tecidos ou órgãos distantes. CBD, canabidiol; CB1, receptor canabinoide 1; NOX1, NADPH oxidases 1; ROS, espécies reativas de oxigênio; O2−•, superóxido; H2O2, peróxido de hidrogênio; PUFAs, ácidos graxos poli-insaturados; LPS, lipopolissacarídeo; SOD, superóxido dismutase; HO-1, heme oxigenase-1; NQO1, NAD(P)H:quinona oxidoredutase 1; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta; DII, doença inflamatória intestinal; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; IL-6, interleucina-6; IL-8, interleucina-8. Setas fechadas indicam inibição; setas abertas indicam ativação.
Fig. 5
O intestino é um órgão central para a digestão e absorção de nutrientes, onde o epitélio intestinal decompõe os componentes dietéticos e transporta nutrientes essenciais para atender às demandas fisiológicas sistêmicas. Além de suas funções metabólicas, o intestino também funciona como um importante órgão imunológico e contém todos os elementos centrais do ECS. Por meio de suas interações com os componentes intestinais do ECS, o CBD pode modular aspectos-chave da fisiologia intestinal, incluindo a integridade da barreira epitelial e a composição do GM (Fig. 5). Essas propriedades regulatórias destacam o potencial do CBD como um fitoquímico bioativo capaz de sustentar a homeostase intestinal, com possíveis aplicações em estratégias nutricionais ou dietéticas adjuvantes. Além disso, as mudanças na composição do GM induzidas pelo CBD podem exercer efeitos fisiológicos mais amplos, influenciando a função e a saúde de órgãos distantes em todo o corpo.
Função intestinal
Barreira intestinal
A barreira intestinal é essencial para manter a homeostase intestinal e consiste em quatro componentes principais: a barreira mecânica formada por células epiteliais intestinais (IECs) e junções estreitas; a barreira imunológica composta por células imunes e citocinas; a barreira química de muco e peptídeos antimicrobianos; e a barreira microbiana mediada pela GM. Juntos, esses sistemas impedem que substâncias luminais prejudiciais – como patógenos e toxinas – se translocarem para os tecidos periféricos.
Quando a barreira intestinal está comprometida, a permeabilidade intestinal aumenta, permitindo que antígenos luminais entrem na lâmina própria, desencadeando inflamação intestinal e, em casos graves, potencialmente entrando na circulação sistêmica e danificando órgãos distantes. A avaliação da integridade da barreira comumente envolve medições de resistência elétrica transepitelial (TEER), ensaios de fluxo paracelular usando manitol, inulina, dextrano, PEG 4000 ou fluoresceína, e avaliação de proteínas de junção apertada, como claudinas, moléculas de adesão juncional (JAMs), zonula occludens (ZOs) e ocludina.

As ROS no intestino estão intimamente ligadas à função de barreira. Níveis moderados de ROS fazem parte do sistema de defesa antioxidante, atuando como moléculas sinalizadoras que desempenham um papel crucial na inflamação intestinal e nas respostas imunes. A NOX1, um membro da família NOX, é altamente expressa em células epiteliais intestinais e neutrófilos, onde contribui para a defesa imunológica e processos inflamatórios, mantendo a função da barreira imune intestinal. Isso significa que as ROS, incluindo O2•- e seus derivados como H2O2 e •NO, produzidas pela NADPH oxidase, são essenciais para a função imune intestinal. No entanto, a inflamação excessiva, como grandes quantidades de O2•-, H2O2 e •NO, pode causar modificações oxidativas de macromoléculas, resultando em estresse oxidativo e disfunção da mucosa intestinal. A peroxidação lipídica é um dos principais mecanismos de dano à barreira intestinal. Os ácidos graxos poli-insaturados e o colesterol, componentes-chave das membranas celulares, sofrem peroxidação, interrompendo a homeostase lipídica e a função da membrana. Além disso, os ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) ω-3 e ω-6 são propensos a modificações oxidativas, formando aldeídos eletrofílicos (aldeídos α- e β-insaturados) que interagem com proteínas e ácidos nucleicos, alterando sua estrutura e função, e interrompendo a sinalização celular, comprometendo assim a integridade da barreira intestinal. Portanto, o uso de antioxidantes e agentes anti-inflamatórios para controlar o dano oxidativo pode ajudar a manter a função da barreira intestinal.
Evidências acumuladas indicam que o CBD modula a integridade da barreira em sistemas in vivo e in vitro, envolvendo efeitos antioxidantes e regulação imunológica. Em camundongos modelo da doença de Alzheimer SAMP8, CBD (20 mg/kg/dia i.p., 14 dias) restaurou a estrutura das junções estreitas e reduziu a permeabilidade do cólon, enquanto em galinhas infectadas com Clostridioides difficile (15 mg/kg/dia, 15 dias), o CBD melhorou a função da barreira ao regular positivamente ZO-1 e JAM-2. In vitro, o CBD protege monocamadas epiteliais atenuando danos oxidativos e inflamatórios. Em células Caco-2, CBD (10 μM, 48 h) melhora a função mitocondrial, suprime ROS basal e induzida por H2O2, ativa a via antioxidante Nrf2 (HO-1, SOD, NQO1) e aumenta a expressão de ZO-1. O CBD também previne reduções em TEER, fluxo paracelular e proteínas de junção estreita (ocludina, ZO-1) induzidas por H2O2 ou IFNγ+TNFα (1 μg/mL, 24 h). Efeitos protetores de barreira semelhantes são observados em células IPEC-J2, onde CBD (40 μM, 48 h) bloqueia o declínio do TEER mediado por TNF-α e a perda de claudina-1, e a 5 μM (24 h) mitiga a lesão induzida por desoxinivalenol via restauração de claudina-1, ocludina, ZO-1 e atividade de CAT/SOD.

Coletivamente, esses achados mostram que o CBD protege a barreira intestinal parcialmente por meio de ações antioxidantes e anti-inflamatórias. Mecanicamente, dados emergentes implicam o ECS. O CBD eleva a claudina-5 suprimida pela inflamação em células Caco-2 expostas a citocinas (10 μM, 24 h), um efeito abolido pelo antagonismo de CB1. O CBD também acelera a recuperação após permeabilização induzida por ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e aumenta a expressão de ZO-1 em monocamadas de Caco-2 (10 μM, 72 h), novamente bloqueado por inibidores de CB1. Esses achados destacam a sinalização do ECS dependente de CB1 como uma via chave através da qual o CBD mantém a integridade das junções estreitas epiteliais e mitiga a disfunção da barreira.
A perturbação da composição da microbiota intestinal (GM) é um dos principais fatores da DII e de numerosos distúrbios metabólicos. Consequentemente, manter ou restaurar o equilíbrio da GM emergiu como uma estratégia terapêutica crucial para doenças gastrointestinais. Evidências pré-clínicas crescentes sugerem que o CBD modula as comunidades microbianas intestinais e os metabólitos associados, particularmente os AGCCs. Em um modelo de artrite induzida por colágeno (AIC) em ratos, o CBD oral (35 mg/kg, 21 dias) aumentou significativamente o butirato sérico, acompanhado por uma abundância elevada de Allobaculum, um gênero envolvido na reciclagem de butirato por meio da utilização aprimorada de carboidratos simples e acetato. Os AGCCs, particularmente o butirato, exibem uma ampla gama de atividades biológicas. Estas incluem estimular o desenvolvimento intestinal para promover o crescimento da mucosa e melhorar a absorção de nutrientes, bem como aliviar o estresse oxidativo e mitigar a inflamação. Da mesma forma, em um modelo de fibrose pulmonar em ratos, o CBD oral (108 mg/kg, 28 dias) enriqueceu Lachnospiraceae_NK4A136, um gênero produtor de butirato. Essa descoberta foi reforçada em camundongos colonizados por Clostridium sporogenes tratados com CBD (50 mg/kg, 4 semanas), onde o CBD aumentou tanto Lachnospiraceae_NK4A136 quanto a razão Firmicutes/Bacteroidetes (F/B)—um indicador reconhecido da saúde da GM ligado à produção de AGCCs e a vários estados patológicos. Em contraste, em camundongos que receberam CBD intraperitoneal (0,2 mg/kg, 28 dias), as abundâncias relativas de Firmicutes e Lachnospiraceae_NK4A136_group foram reduzidas, sugerindo que os efeitos moduladores do CBD na microbiota podem depender da via de administração.
A tradução para humanos permanece limitada. Em uma sobrevivente de câncer de mama, o CBD (300 mg/dia, 2 meses) alterou a composição da GM, reduzindo a razão F/B enquanto enriquecia gêneros produtores de AGCCs, como Veillonella (propionato), Bacteroides, Lachnospiraceae CAG-56 e Turicibacter (butirato), correspondendo a uma melhora na neuropatia induzida por quimioterapia. No entanto, o CBD em baixa dose e curto prazo (60 mg/dia por várias semanas) não alterou a composição da GM, a tolerância à glicose ou os marcadores inflamatórios em adultos com sobrepeso, e doses crescentes (até 800 mg/dia, 12 semanas) não mostraram alterações significativas no microbioma em indivíduos com HIV em terapia antirretroviral. Coletivamente, esses achados indicam que os efeitos do CBD no eixo GM–AGCCs são altamente dependentes do contexto, influenciados pela dose, via de administração, duração, linha de base do microbioma e estado da doença.
Embora essas observações sugiram que o CBD modula a microbiota intestinal, uma relação causal direta ainda não foi comprovada. Um mecanismo plausível envolve a preservação da homeostase redox intestinal: o ambiente anaeróbio do lúmen colônico sustenta os anaeróbios estritos produtores de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), enquanto o estresse oxidativo eleva a tensão de oxigênio, promovendo uma mudança desses táxons fundamentais para espécies aerotolerantes ou facultativas – uma marca registrada da disbiose que compromete a síntese de AGCCs. Devido às suas propriedades antioxidantes, o CBD pode ajudar a estabilizar esse equilíbrio redox e, assim, limitar a disbiose. Além disso, o papel da NOX, especialmente da NOX1 nas células epiteliais, é crucial para manter o equilíbrio da microbiota sob condições redox e deve ser considerado. Em condições normais, O2•-/H2O2, atuando como segundos mensageiros da NOX1, desencadeiam a sinalização imune e interrompem a sinalização de patogenicidade bacteriana, reduzindo a virulência de patógenos intestinais. No entanto, a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (ERO) por certos patógenos pode causar danos celulares. A Escherichia coli expressa catalase (CAT), que degrada o H2O2 produzido pela NOX1, permitindo que a bactéria sobreviva no intestino anaeróbio. A toxina CNF1 da Escherichia coli ativa o precursor Rac1 da NOX do hospedeiro, aumentando as ERO intracelulares e causando danos celulares. O potencial do CBD para inibir as NADPH redutases foi demonstrado em modelos animais: o CBD suprimiu a NOX1 e a NOX4 em tecidos de lesões de endometriose (10 mg/kg, oral, 7 dias) e inibiu a NOX2 em um modelo de lesão hepática induzida por álcool em camundongos (5 ou 10 mg/kg, intraperitoneal, 11 dias). No entanto, mais estudos são necessários para confirmar os efeitos do CBD nas enzimas NOX intestinais e sua regulação da microbiota. Em paralelo, dados emergentes indicam uma comunicação direta entre endocanabinoides e bactérias: o endocanabinoide 2-AG antagoniza a histidina quinase QseC de Enterobacteriaceae, reduzindo a gravidade da doença em modelos de infecção. Embora não haja evidências atuais que demonstrem que o CBD – ou outros endocanabinoides, como a AEA – se envolva com receptores bacterianos análogos, a similaridade estrutural e funcional entre o CBD e os canabinoides endógenos levanta a possibilidade intrigante de que o CBD possa ser diretamente detectado por micróbios intestinais, influenciando o comportamento bacteriano e as interações hospedeiro–micróbio.
A DII (doença inflamatória intestinal), que inclui RCU (retocolite ulcerativa) e DC (doença de Crohn), é um distúrbio idiopático crônico caracterizado por inflamação intestinal persistente, comprometimento da integridade epitelial, infiltração de macrófagos e um curso de remissão e recidiva que aumenta o risco de câncer colorretal. A desregulação imunológica, o desequilíbrio da microbiota intestinal (MI), o estresse oxidativo e a disfunção da barreira são fatores patogênicos-chave, enquanto a tolerabilidade limitada das terapias atuais, como os aminossalicilatos, tem gerado interesse crescente em estratégias adjuvantes mais seguras com efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e de proteção da barreira integrados. Estudos in vitro demonstram que o CBD protege a integridade epitelial intestinal. Em células Caco-2, o CBD (1 μM, 24 h) reduz as ROS basais e induzidas por H2O2 e mantém a integridade das junções oclusivas, enquanto doses mais altas (10 μM, 72 h) aceleram a recuperação de monocamadas desestruturadas por EDTA, aumentando a TEER e a expressão de proteínas de junção oclusiva. Consistentes com esses achados, em modelos de colite induzida por DSS, o CBD dietético (200 mg/kg, 5 semanas) aliviou a perda de peso corporal, o sangramento fecal e o dano tecidual colônico, reduziu a infiltração de macrófagos, promoveu a reparação mucosal e suprimiu a ativação do inflamassoma NLRP3. O CBD intragástrico (60 mg/kg, 50 dias) atenuou de forma semelhante a inflamação e fibrose colônicas e inibiu a subunidade p65 do NF-κB, a IκBα fosforilada e as citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e IL-1β); esses efeitos foram amplamente abolidos pela inibição de Nrf2, implicando o acoplamento redox-inflamação mediado por Nrf2–NF-κB na proteção intestinal do CBD. Além disso, a administração oral de CBD nanoformulado (100 mg/kg, 21 dias) melhorou a colite induzida por DSS ao suprimir o estresse oxidativo e a inflamação, aumentar a expressão da proteína de junção oclusiva ZO-1, restaurar a função e permeabilidade da barreira, inibir a sinalização do NF-κB colônico e remodelar a microbiota intestinal, incluindo o aumento da abundância do gênero produtor de AGCC Lachnospiraceae_NK4A136 e níveis elevados de acetato, propionato e butirato. Coletivamente, esses achados indicam que o CBD exerce efeitos terapêuticos multifacetados na DII ao integrar ações antioxidantes e anti-inflamatórias com a preservação da integridade da barreira epitelial e a modulação da MI.
Além da monoterapia, estudos pré-clínicos recentes destacam o envolvimento do SCE na regulação imunológica intestinal mediada pelo CBD e apoiam estratégias de combinação baseadas em canabinoides. Na colite induzida por DSS, o THC subterapêutico (2,5 mg/kg) isolado foi ineficaz, enquanto a coadministração com CBD (10 mg/kg) ou o modulador alostérico do receptor CB1 ZCZ011 melhorou significativamente os índices de atividade da doença, mediadores inflamatórios e integridade colônica, indicando que o CBD pode potencializar a eficácia do THC de forma parcialmente dependente de CB1. Da mesma forma, uma combinação de CBD–canabidivarina (CBDV) (10 mg/kg e 0,6 mg/kg, intraperitoneal) atenuou marcadamente a colite induzida por DSS por meio de um mecanismo dependente de CB2, ressaltando papéis complementares dos receptores CB1 e CB2 na proteção intestinal. Além disso, baixas doses de CBD (10 mg/kg) aumentaram a eficácia de terapias padrão para DII, incluindo olsalazina e ciclosporina, em modelos de colite induzida por DSS aguda e crônica. Combinações à base de canabinoides também parecem particularmente benéficas para o controle dos sintomas, especialmente a dor. Na hipersensibilidade visceral induzida por DSS, o CBD (10 mg/kg) reduziu as respostas de dor visceral, enquanto a administração oral de CBD (31 mg/kg) combinado com canabigerol (CBG; 30 mg/kg) reduziu de forma semelhante o dano epitelial e os comportamentos relacionados à dor. Consistentes com esses achados, estudos observacionais em pacientes com DII relatam melhora moderada nos sintomas gastrointestinais, incluindo dor abdominal, ansiedade, náusea/vômito, bem como melhorias na dor relacionada à doença, apetite e qualidade de vida entre usuários de CBD. No geral, embora as evidências clínicas permaneçam limitadas, os dados pré-clínicos e observacionais disponíveis apoiam a monoterapia à base de canabidiol e estratégias de combinação para o manejo dos sintomas na DII, com abordagens combinadas potencialmente oferecendo benefícios terapêuticos mais seguros e eficazes.
Câncer colorretal
CRC é uma das neoplasias mais comuns no mundo, ocupando o terceiro lugar em homens e o segundo em mulheres. O tratamento padrão baseia-se na cirurgia seguida de quimioterapia com oxaliplatina e 5-fluorouracil, mas a resistência aos medicamentos é frequente, enfatizando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. Dados pré-clínicos indicam que o CBD exerce efeitos anticancerígenos diretos sobre as células de CRC. O CBD (0–8 μM, 24 h) inibe o crescimento das células de CRC e induz apoptose de forma dose-dependente, e o CBD (5–20 μM, 12–48 h) reduz a viabilidade das células de CRC e suprime o crescimento tumoral de xenotransplante em camundongos (20 mg/kg, intraperitoneal, 5 semanas). Em ambos os estudos, a inibição do crescimento foi acompanhada por acúmulo excessivo de ROS, consistente com disfunção mitocondrial e estresse do retículo endoplasmático (RE) impulsionados por ROS, levando à parada do ciclo celular e apoptose. Ao mesmo tempo, foi relatado que o CBD aumenta as defesas antioxidantes, sugerindo modulação redox dependente do contexto. Notavelmente, o CBD (5–20 μM, 48 h) inibiu a proliferação e induziu estresse do RE em células de CRC, mas não em células epiteliais colônicas normais. Essa dicotomia destaca a necessidade de esclarecer como o CBD engaja o eixo Nrf2–ARE no câncer, dado que a ativação do Nrf2 pode ser citoprotetora em tecido normal, mas, quando hiperativada, pode promover a sobrevivência tumoral.

Além de regular a proliferação de células cancerígenas, o CBD também afeta o processo metastático das células cancerígenas. A metástase de células de câncer colorretal, especialmente para o fígado, é uma das principais causas de mortalidade em pacientes com CRC. A ativação do GPR55 promove a disseminação do câncer via sinalização G12/13. Como antagonista do GPR55, o CBD (1 μM, 1 h) reduz a adesão e migração das células de CRC in vitro e, a 5 mg/kg por via intraperitoneal, reduz a retenção hepática de células de carcinoma de cólon em um modelo murino de metástase. Em um modelo separado de CRC em camundongos, o CBD (5 mg/kg, três vezes por semana durante 7 semanas, intraperitoneal) exerceu efeitos antitumorais e antimetastáticos em parte por reduzir a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e, consequentemente, suprimir a angiogênese. Em conjunto, esses achados posicionam o CBD como um candidato multifacetado mecanicamente para a terapia do CRC, embora as evidências permaneçam predominantemente pré-clínicas e seus efeitos complexos redox e de sinalização exijam avaliação rigorosa mecanicista e clínica.

Eixo intestino-órgãos
A relação entre o hospedeiro e a microbiota intestinal (GM) é fundamental não apenas para a saúde intestinal, mas também para a função de órgãos distantes. A disbiose pode influenciar tecidos extraintestinais por meio de vias imunológicas, metabólicas, endócrinas e neurais — coletivamente denominadas eixos intestino-órgãos (por exemplo, eixo intestino-cérebro, eixo intestino-fígado). Nesse contexto, as ações do CBD sobre a integridade da barreira intestinal, equilíbrio redox, inflamação e composição da GM podem se propagar ao longo desses eixos, fornecendo uma via indireta pela qual o CBD modula a fisiologia sistêmica e a doença.

Eixo intestino-cérebro
O eixo intestino-cérebro refere-se à rede de comunicação bidirecional entre o trato gastrointestinal e o SNC, mediada pelo sistema circulatório, nervo vago, sistema imunológico, SNC e SNE. Este sistema altamente integrado envolve uma série de substâncias neuroativas, incluindo neurotransmissores clássicos, hormônios derivados do intestino e metabólitos produzidos pelo MG. O MG é um mediador-chave dentro deste eixo: a disbiose e a perda de diversidade microbiana podem prejudicar a função cerebral e contribuir para danos neurológicos. Múltiplos táxons bacterianos sintetizam e liberam neurotransmissores como ácido γ-aminobutírico, glutamato, acetilcolina, dopamina e norepinefrina, influenciando diretamente a atividade do SNC e o estado mental. Consequentemente, o MG emergiu como um potencial alvo terapêutico para distúrbios do sistema nervoso central.

O CBD tem atraído atenção como um potencial modulador do eixo intestino-cérebro, atuando no nível da composição do MG, metabólitos microbianos, inflamação intestinal e integridade da barreira, com consequências a jusante para doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias como DA, epilepsia e EM. Na DA, a disbiose caracterizada pela expansão de bactérias produtoras de amiloide e LPS está associada ao aumento da permeabilidade intestinal, ativação microglial e neuroinflamação mediada por imunidade—marcas registradas da neurodegeneração. Em camundongos modelo de Alzheimer SAMP8, CBD intraperitoneal (20 mg/kg por dia, 14 dias) atenuou a ativação microglial, reduziu o LPS circulante, diminuiu Bacteroides e aumentou Firmicutes, um filo enriquecido em produtores de SCFA que suportam a função de barreira. Em ratos epilépticos induzidos por lítio-pilocarpina, CBD oral (20 ou 100 mg/kg, 7 dias) reduziu a gravidade das crises e a neuroinflamação ao diminuir IL-1β, IL-6 e TNF-α, enquanto restaurou o gênero produtor de SCFA Prevotella_9_ucg-001. Em um modelo murino de EM, encefalomielite autoimune experimental (EAE), a injeção intraperitoneal de 10 mg/kg de THC/CBD (proporção 1:1) aumentou os níveis de SCFA no cólon e diminuiu a abundância de Akkermansia, um gênero associado à erosão do muco e ruptura da barreira. Mais recentemente, formulações avançadas de CBD—como supositórios retais impressos em 3D e nanopartículas lipídicas—têm demonstrado em modelos de roedores melhorar ainda mais a composição do MG, aumentar a produção de SCFA, fortalecer a integridade da barreira intestinal e aliviar comportamentos do tipo ansiedade. Coletivamente, esses dados pré-clínicos sugerem que o CBD pode melhorar doenças neurológicas em parte ao reequilibrar a microbiota, diminuir a inflamação intestinal e reforçar a barreira intestinal; no entanto, as evidências atuais são em grande parte pré-clínicas, heterogêneas em modelos e dosagens e, portanto, insuficientes para apoiar conclusões clínicas definitivas.
O eixo intestino-fígado é uma rede de comunicação bidirecional entre o intestino, a microbiota e o fígado, mediada principalmente pela veia porta. O metabolismo dos ácidos biliares (BAs) e a GM desempenham papéis críticos na manutenção da função desse eixo. O fígado sintetiza BAs primários, liberados no intestino delgado, onde são convertidos em BAs secundários pela GM por meio da desidroxilação. Aproximadamente 95% dos BAs são reabsorvidos no íleo e transportados de volta ao fígado pela circulação porta, formando a circulação entero-hepática dos BAs. Distúrbios na GM estão associados a doenças hepáticas, como DHGNA e EHNA. Além dos BAs, o intestino absorve LPS e outros produtos bacterianos, que são transportados para o fígado, ativando a via TLR4–NF-κB e promovendo inflamação.

O CBD tem sido avaliado por seu potencial para melhorar doenças hepáticas relacionadas à inflamação, incluindo DHGNA, fibrose hepática, carcinoma hepatocelular e dano hepático induzido por produtos químicos. No entanto, estudos diretos sobre os efeitos do CBD no eixo intestino-fígado ainda são escassos. Alguns modelos pré-clínicos demonstraram a capacidade do CBD em modular a inflamação hepática, a composição dos ácidos biliares e a microbiota intestinal. Em um modelo de camundongo com DHGNA, CBD intragástrico (1 mg/kg, 14 dias) reduziu marcadores inflamatórios como iNOS e TNF-α, aliviando a inflamação hepática. Embora o CBD não tenha melhorado significativamente a esteatose hepática nesse modelo, ele aumentou notavelmente a abundância de Ruminococcus, um gênero conhecido por suas propriedades anti-inflamatórias e tipicamente reduzido em pacientes com DHGNA. Além disso, a desregulação da GM altera a composição dos ácidos biliares, o que é um dos principais mecanismos de lesão hepática. Por exemplo, o CBD (25 mg/kg, oral) alivia a inflamação intestinal e a redução nos níveis de proteínas de junções estreitas causadas pela deficiência de estrogênio em camundongas ovariectomizadas, e um aumento no número de Lactobacillus foi observado após o tratamento com CBD. Lactobacillus converte BAs primários em BAs secundários, ativando o receptor X farnesóide (FXR), que inibe a síntese hepática de triglicerídeos e reduz a inflamação hepática ao suprimir o NF-κB. Efeitos semelhantes de aumento de Lactobacillus e redução de ácidos biliares primários foram observados em camundongos com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) tratados com CBD (100 mg/kg, intraperitonealmente). Essas descobertas sugerem que o CBD pode regular o eixo intestino-fígado por meio da modulação da composição dos ácidos biliares e do metabolismo dos ácidos biliares dependente da microbiota. No entanto, faltam evidências diretas sobre o papel do CBD na homeostase dos ácidos biliares, destacando a necessidade de mais pesquisas sobre seus mecanismos reguladores no eixo intestino-fígado.
Conclusão e perspectiva
CBD, como um phyto-CB não psicoativo, demonstrou um potencial terapêutico substancial para a saúde gastrointestinal. Ao modular o ECS, o CBD melhora a integridade da barreira intestinal, regula a composição da GM e mitiga o estresse oxidativo e a inflamação. Esses efeitos contribuem para seu papel promissor no tratamento de condições gastrointestinais relacionadas ao estresse oxidativo e na manutenção da homeostase intestinal. Além disso, a interação do CBD com os eixos órgão-intestino, incluindo os eixos intestino-cérebro e intestino-fígado, apresenta oportunidades empolgantes para aplicações terapêuticas sistêmicas mais amplas. Embora as pesquisas atuais destaquem o potencial do CBD como modulador da saúde intestinal, muito ainda precisa ser explorado em relação às suas vias mecanísticas, particularmente na regulação das redes metabólicas microbianas e seu impacto na composição da microbiota.

Olhando para o futuro, o potencial terapêutico do CBD em doenças gastrointestinais e na saúde sistêmica é vasto, no entanto, sua tradução clínica requer investigação mais rigorosa. Uma área-chave de pesquisa futura é a identificação de vias moleculares específicas pelas quais o CBD modula a GM e o metabolismo microbiano, particularmente em relação ao seu impacto nas interações intestino-cérebro e intestino-fígado. Avanços em metagenômica, sequenciamento de célula única e integração multi-ômica oferecem ferramentas valiosas para uma compreensão mais profunda desses mecanismos complexos. Especificamente, amplificar e sequenciar o DNA que codifica o rRNA 16S é uma abordagem rápida, confiável e de baixo custo, e tornou-se o método preferido para investigar a composição e estrutura das comunidades microbianas. No entanto, à medida que o CBD é cada vez mais considerado para uso clínico, seu perfil de segurança continua sendo uma consideração crítica. Embora estudos clínicos de curto prazo indiquem que o CBD é geralmente bem tolerado, com efeitos colaterais menores como fadiga, diarreia e dor de cabeça, preocupações sobre sua segurança a longo prazo, especialmente em doses mais altas, precisam ser abordadas. Dado que o CBD pode modular a integridade da barreira intestinal e a composição da GM, é essencial elucidar se esses efeitos estão relacionados à diarreia observada na prática clínica. Enquanto isso, considerando que os intestinos dos adolescentes ainda estão em processo de desenvolvimento, os efeitos potenciais do CBD na maturação intestinal e na homeostase da microbiota devem receber alta prioridade em investigações futuras. Além disso, as possíveis interações farmacológicas entre o CBD e outros medicamentos devem ser cuidadosamente estudadas para evitar efeitos adversos. Para avançar, definir a dosagem ideal, os métodos de administração e compreender o impacto do CBD em tecidos e órgãos específicos será essencial para sua aplicação clínica bem-sucedida.

Declaração de divulgação
Os autores declaram não haver conflito de interesses. Todas as figuras deste artigo foram criadas usando o Adobe Illustrator.
Financiamento
Esta pesquisa foi financiada pela (), (, ), pelo Laboratório Chave Universitário Provincial de Hunan de Recursos de Medicina Tradicional Chinesa de Características Regionais e Agricultura Ecológica, pela (, ), pelo Programa de Jovens Talentos de Yuelu do Instituto de Fibras de Caule, (), pela () e pela .
Declaração de contribuição de autoria CRediT
Biguang Lv: Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição. Jieyi He: Redação – rascunho original. Sha Zhan: Redação – rascunho original. Ke Jin: Redação – revisão e edição. Xinyu Lei: Redação – revisão e edição. Xuan Cheng: Conceituação, Visualização. Zonghao Lv: Investigação, Redação – rascunho original. Fengming Chen: Redação – revisão e edição. Yuying Li: Conceituação, Aquisição de financiamento, Investigação, Redação – revisão e edição. Jun Lu: Conceituação, Redação – revisão e edição. Qian Lin: Conceituação, Aquisição de financiamento, Investigação, Supervisão, Redação – revisão e edição.
Declaração de interesse concorrente
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Referências
Thc and cbd : similarities and differences between siblings
Diversidade de alvos moleculares e vias de sinalização para cbd
Insights estruturais e funcionais sobre os receptores canabinoides
Canabinoides na modulação da sinalização oxidativa
Thc e cbd afetam parâmetros da síndrome metabólica incluindo microbioma em camundongos alimentados com dieta rica em gordura e colesterol
Cbd alivia lesões hepáticas em alcoólatras com dieta rica em gordura e colesterol através da regulação da via inflamassoma nlrp3 - piroptose
Combinação de canabinoides, delta-9-tetrahidrocanabinol (thc) e canabidiol (cbd), mitiga a encefalomielite autoimune experimental (eae) alterando o microbioma intestinal
Papel modulador do endocanabinoidoma na fisiopatologia do trato gastrointestinal
Os efeitos moduladores e o potencial terapêutico do canabidiol no intestino
Canabidiol melhora o metabolismo mitocondrial e as defesas antioxidantes em células epiteliais intestinais humanas caco-2
Canabidiol atenua o comprometimento inflamatório das células intestinais expandindo abordagens terapêuticas baseadas em biomateriais
Canabidiol dietético ativa a sinalização pka/ampk e atenua a inflamação crônica e o intestino permeável em camundongos com colite induzida por dss
Microbiota e doença inflamatória intestinal: o mecanismo de efeito duplo da terapia com polissacarídeos
Canabidiol regula o metabolismo da l-carnitina e do ácido butírico modulando a microbiota intestinal para melhorar a artrite induzida por colágeno
Canabidiol remodela o microbioma intestinal para promover exercício de resistência em camundongos
Integrando metabolômica fecal e microbiota intestinal para estudar o mecanismo do canabidiol no tratamento da fibrose pulmonar idiopática
Efeito da injeção intraperitoneal de canabidiol (cbd) no perfil do microbioma intestinal em um modelo de camundongo
O papel da microbiota intestinal no eixo intestino-cérebro: desafios e perspectivas atuais
O eixo intestino-fígado e a microbiota intestinal na saúde e na doença hepática
A microbiota intestinal em doenças neurodegenerativas: revisitando possíveis alvos terapêuticos para o canabidiol
Efeito modulador da microbiota intestinal nos eixos intestino-cérebro, intestino-osso e o impacto dos canabinoides
Estresse oxidativo em doenças microbianas: patógeno, hospedeiro e terapêuticas, Oxidative Med
Espécies reativas de oxigênio derivadas do hospedeiro no epitélio intestinal: mecanismo de defesa e alvo da subversão bacteriana
Função das ERO na sinalização redox e no estresse oxidativo
Patomecanismos do estresse oxidativo na doença inflamatória intestinal e potenciais terapias antioxidantes, Oxidative Med
Propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias do canabidiol
O canabidiol protege as membranas celulares dos queratinócitos após exposição a UVB e peróxido de hidrogênio
Mecanismo molecular e bioquímico do canabidiol no manejo dos processos inflamatórios e oxidativos associados à endometriose
Progresso da pesquisa sobre o mecanismo antioxidante do estresse oxidativo da curcumina baseado na via de sinalização
A atividade molecular do canabidiol na regulação do sistema Nrf2 interagindo com a via do NF-kappaB sob estresse oxidativo
O canabidiol melhora a capacidade antioxidante e reduz a inflamação nos pulmões de ratos com hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina
O canabidiol protege o fígado da apoptose e do estresse oxidativo induzidos por alfa-amanitina através da regulação do Nrf2
Efeitos protetores do canabidiol na mucosite oral induzida por quimioterapia através das vias de sinalização Nrf2/Keap1/ARE, Oxidative Med
Modelos in vitro e sistemas ex vivo utilizados na doença inflamatória intestinal
O canabidiol melhora o metabolismo mitocondrial e as defesas antioxidantes em células intestinais epiteliais humanas Caco-2
A combinação de canabidiol e beta-cariofileno atenua a neuropatia diabética ao inibir o inflamassoma NLRP3/NF-kappaB através do eixo AMPK/SIRT3/Nrf2
O canabidiol regula a expressão de proteínas dos queratinócitos envolvidas no processo inflamatório através da regulação transcricional
O inflamassoma NLRP3: um ator vital na inflamação e na mediação do efeito anti-inflamatório do CBD
NF-kappaB no estresse oxidativo
NF-kappaB na biologia e terapia-alvo: novos insights e implicações translacionais
Regulação do fator nuclear kappa-B na autoimunidade
O canabidiol protege o fígado contra esteato-hepatite não alcoólica induzida por dieta rica em gordura e colesterol através da regulação da via do NF-kappaB e do inflamassoma NLRP3
O canabidiol regula a ativação das células estreladas hepáticas modulando as vias NOX4 e NF-kappaB
O efeito do canabidiol nas alterações induzidas por UV na sinalização intracelular de queratinócitos da pele cultivados em 3D
Papel essencial da fosforilação da RelA Ser311 pela zetaPKC na ativação transcricional do NF-kappaB
O canabidiol alivia a neuroinflamação e atenua a dor neuropática ao atingir a FKBP5
O canabidiol converte o NF-kappaB em um supressor tumoral no glioblastoma com alvo na FKBP5
Hiperuricemia promove a progressão da aterosclerose ativando a piroptose de células endoteliais via via ros/nlrp3
Efeito inibitório do canabidiol na ativação do inflamassoma nlrp3 está associado à sua modulação do receptor p2x7 em monócitos humanos
Liaisons dangereuses: p2x(7) e o inflamassoma
Componentes de sinalização de endossomos redox ativos: os redoxossomos
Redoxinas como guardiãs da resposta transcricional ao estresse oxidativo
Controle redox dinâmico do nf-kappab através da s-glutationilação regulada por glutarredoxina da quinase beta do ikappab inibitório
A glutationa transferase ômega-1 regula a ativação do inflamassoma nlrp3 através da desglutationilação de nek7
Revisão do sistema endocanabinoide
Papel do sistema endocanabinoide na síndrome do x frágil: mecanismos potenciais para benefício do tratamento com canabidiol
O papel do sistema endocanabinoide no eixo cérebro-intestino
Múltiplas funções da sinalização endocanabinoide no cérebro
Oferta e demanda de endocanabinoides
Caracterização molecular de uma fosfolipase d geradora de anandamida e seus congêneres
Desvendando os mecanismos das ações farmacológicas do canabidiol: uma visão geral abrangente da pesquisa
Inibição seletiva da cox-2 como uma nova estratégia para aumento terapêutico de endocanabinoides
O microbioma e o sistema endocanabinoide intestinal na regulação das respostas ao estresse e do metabolismo
Receptores canabinoides na regulação do trato gastrointestinal: evidências experimentais e relevância terapêutica
O canabidiol e a delta(9)-tetra-hidrocanabivarina são moduladores negativos do sistema endocanabinoide? Uma revisão sistemática
Endocanabinoides endógenos na doença de crohn
O sistema endocanabinoide endógeno no intestino de pacientes com doença inflamatória intestinal
O efeito da inibição de faah, magl e faah/magl dupla em modelos de dor visceral inflamatória e induzida por distensão colorretal em roedores
O bloqueio da hidrolase de amida de ácido graxo (faah) melhora a colite experimental alterando a expressão de microrna e suprimindo a inflamação
Transdução de sinal do receptor canabinoide cb1
O papel da proteína quinase ativada por mitogênio p38 na patogênese da doença inflamatória intestinal
Efeito anti-inflamatório do agonista canabinoide win55, 212 na colite experimental em camundongos está relacionado à inibição de p38mapk
Os receptores canabinoides cb1 e cb2 regulam diferencialmente a produção de espécies reativas de oxigênio por macrófagos
A ativação do receptor canabinoide 2 reduz a inflamação na pancreatite experimental aguda através da ativação intra-acinar de mecanismos dependentes de p38 e mk2
O agonista inverso seletivo de cb2 jte907 direciona a diferenciação de células t para um fenótipo de célula treg e melhora a inflamação em um modelo de camundongo com doença inflamatória intestinal
A ativação do receptor canabinoide 2 (cb2) protege contra colite experimental
Camundongos sem receptores canabinoides cb1, cb2 ou ambos apresentam maior suscetibilidade à colite induzida por ácido trinitrobenzenossulfônico (tnbs)
A degradação direcionada de endocanabinoides protege contra colite experimental em camundongos: envolvimento dos receptores cb1 e cb2
Modulação alostérica do receptor canabinoide cb1 pelo canabidiol – um estudo de modelagem molecular do domínio N-terminal e do acoplamento alostérico-ortostérico
O canabidiol é um modulador alostérico negativo do receptor canabinoide cb1
Desenho de moduladores alostéricos negativos e positivos do receptor canabinoide cb(2) derivados do produto natural canabidiol
Um papel potencial para o gpr55 nas funções gastrointestinais
Evidências para os efeitos inibitórios mediados pelo putativo receptor canabinoide (gpr55) sobre a contratilidade intestinal em camundongos
O antagonista do gpr55 cid16020046 protege contra a inflamação intestinal
O gpr55 regula a dinâmica de migração dos linfócitos intraepiteliais e a suscetibilidade a danos intestinais
A enigmática farmacologia do gpr55
Um novo receptor cb gpr55 e seus ligantes estão envolvidos na regulação do movimento intestinal em roedores
Um papel para o o-1602 e o receptor acoplado à proteína G gpr55 no controle da motilidade colônica em camundongos
Os ligantes do gpr55 promovem o acoplamento do receptor a múltiplas vias de sinalização
Gpr55 – um putativo receptor canabinoide do "tipo 3" na inflamação
O gpr55 promove a migração e adesão de células de câncer de cólon, indicando um papel na metástase
Efeito do cbd na resposta imune antitumoral e interação com o gpr55 na sinalização mapk no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço
Receptores ativados por proliferadores de peroxissomos na doença inflamatória intestinal : ligando imunometabolismo , sinalização lipídica , e potencial terapêutico
A expressão do receptor ativado por proliferadores de peroxissomos gama (ppar-gama) é regulada negativamente em pacientes com colite ulcerativa ativa
O canabidiol inibe a citotoxicidade e inflamação induzidas pela proteína spike (s) do SARS-cov-2 por meio da supressão da sinalização tlr4/nlrp3/caspase-1 dependente de ppargama na linhagem celular caco-2
O canabidiol reduz a inflamação intestinal através do controle do eixo neuroimune
O canabidiol melhora a doença mitocondrial via ativação de ppargama em modelos pré-clínicos
Crosstalk nox-nos no eixo fígado-cérebro: novos insights para regulação redox e doenças neurodegenerativas
O canabidiol previne a inflamação induzida por lps ao inibir o inflamassoma nlrp3 e a atividade da inos em células de microglia bv2 via receptores cb2 e pparγ
A leptina restaura a função endotelial por meio de mecanismos mediados por pparγ-nox1 endotelial em um modelo de camundongo com lipodistrofia generalizada congênita
Ppargama como um novo alvo terapêutico nas doenças inflamatórias intestinais
A deficiência de nrf2 específica de hepatócitos mitiga a esteatose hepática induzida por dieta rica em gordura: envolvimento da expressão reduzida de ppargama
A expressão de ppargama regulada por nrf2 é crítica para a proteção contra lesão pulmonar aguda em camundongos
Poder colaborativo dos ativadores de nrf2 e ppargama contra lesão oxidativa metabólica e induzida por drogas, Oxidative med
Regulação negativa da sinalização de nf-kappab mediada pela ligase e3 keap1 ao direcionar ikkβ
Receptores A2a na inflamação e lesão :: lições aprendidas com animais transgênicos
Receptor de adenosina A2a humano : mecanismo molecular de ligação e ativação de ligantes
A interação da adenosina com o receptor de adenosina A2a promove a metástase do câncer gástrico ao potencializar a sinalização PI3K-Akt-mTOR
A ativação do receptor de adenosina A2a atenua a inflamação intestinal em modelos animais de doença inflamatória intestinal
Efeito anti-inflamatório de um novo agonista do receptor A2a de ação local em um modelo de rato de colite induzida por oxazolona
Agonista de adenosina A2a e antagonista de A2b medeiam a inibição da perturbação contrátil induzida por inflamação em uma preparação gastrointestinal de rato
A adenosina regula negativamente a motilidade duodenal em camundongos : papel dos receptores A1 e A2a
Mediação da anti-inflamação do canabidiol na retina pelo transportador de nucleosídeo equilibrativo e pelo receptor de adenosina A2a
O canabidiol proporciona proteção duradoura contra os efeitos deletérios da inflamação em um modelo viral de esclerose múltipla : um papel para os receptores A2a
O tratamento neonatal com capsaicina em ratos afeta a sensação dolorosa ao calor relacionada ao TRPV1 e o ritmo circadiano da temperatura corporal
O GLP-1 e seus peptídeos derivados medeiam o alívio da dor através da inibição direta do TRPV1 sem afetar a termorregulação
Uma triagem quimiogenética revela que neurônios que expressam TRPV1 controlam células T reguladoras no intestino
Ligantes canabinoides direcionados aos canais TRP
Efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes de uma combinação de canabidiol e moringina em macrófagos estimulados por LPS
O receptor 5-HT1A: sinalização para o comportamento
Serotonina, metabolismo do triptofano e o eixo cérebro-intestino-microbioma
O agonista seletivo de 5-HT1A SR57746A protege as células epiteliais intestinais e as células da glia entérica e promove a recuperação da mucosa na colite experimental
Propriedades agonísticas do canabidiol nos receptores 5-HT1A
O canabidiol induz efeitos semelhantes aos antidepressivos de ação rápida e potencializa a neurotransmissão cortical de 5-HT/glutamato : papel dos receptores 5-HT1A
Fisiologia da absorção e secreção intestinal
O bloqueio do receptor canabinoide CB1 altera a microbiota intestinal e atenua a inflamação e a obesidade induzida por dieta
Canabidiol e outros canabinoides não psicoativos para prevenção e tratamento de distúrbios gastrointestinais: nutracêuticos úteis?
Intestino permeável e os ingredientes que ajudam a tratá-lo : uma revisão
Derrubando barreiras: contribuições epiteliais para a patogênese da DII monogênica
O papel dos micróbios intestinais na função de barreira intestinal e na imunidade do hospedeiro sob uma perspectiva de metabólitos
A monocamada de células Caco-2 : utilidade e limitações
Estrutura e função da junção de oclusão revisitadas
O surgimento das NADPH oxidases NOX1/DUOX é uma característica chave da reprogramação funcional de neutrófilos na barreira intestinal e pulmonar
O papel da HDAC6 na autofagia e no inflamassoma NLRP3
Consumo de vinho e homeostase redox intestinal
Homeostase lipídica prejudicada e oxidação lipídica elevada da membrana eritrocitária na depressão adolescente
Produtos de oxidação lipídica na patogênese de doenças intestinais relacionadas à inflamação
O canabidiol melhora a função cognitiva de camundongos modelo SAMP8 para DA envolvendo o eixo microbiota-intestino-cérebro
Canabidiol e nanossélênio aumentam a microvascularização e reduzem alterações degenerativas no músculo superficial do peito em frangos infectados por C. perfringens
Canabidiol isolado de Cannabis sativa L. protege a barreira intestinal contra inflamação e estresse oxidativo in vitro
O canabidiol mitiga a toxicidade intestinal induzida por desoxinivalenol ao regular a inflamação , estresse oxidativo e integridade da barreira
Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica : diminuição da claudina-5 e realocação da zo-1
Palmitoiletanolamida e canabidiol previnem a hiperpermeabilidade induzida por inflamação do intestino humano in vitro e in vivo - um ensaio clínico randomizado , controlado por placebo , duplo-cego , Inflamm
Efeitos farmacológicos dos canabinoides no modelo de cultura de células Caco-2 de permeabilidade intestinal
Duas metacomunidades distintas caracterizam a microbiota intestinal em pacientes com doença de Crohn
Efeito prebiótico dos frutooligossacarídeos de Morinda officinalis na doença de Alzheimer em modelos de roedores , visando o eixo microbiota-intestino-cérebro
O butirato derivado da microbiota restringe a diferenciação de células tuft via histona desacetilase 3 para modular a imunidade tipo 2 intestinal
Multi-ômica revela os efeitos do canabidiol na microbiota intestinal e fenótipos metabólicos
Diferenças na razão Firmicutes/Bacteroidetes intestinais entre grupos etários em população ucraniana saudável
Impacto do canabidiol e do exercício nos resultados clínicos e na microbiota intestinal para neuropatia periférica induzida por quimioterapia em sobreviventes de câncer : um relato de caso
Canabidiol em baixa dose por curto prazo não influencia a tolerância à glicose ou o microbioma intestinal em adultos sedentários com sobrepeso e obesidade : estudo piloto
Impacto dos canabinoides orais no endocanabinoidoma e microbioma intestinal em pessoas com HIV em terapia antirretroviral (ensaio clínico piloto CTN PT028)
Compreendendo como as bactérias anaeróbicas obrigatórias comensais regulam as funções imunológicas no intestino grosso
O papel dos ácidos graxos de cadeia curta na interação entre dieta , microbiota intestinal e metabolismo energético do hospedeiro
Espécies reativas de oxigênio derivadas do epitélio permitem a respiração aeróbica mediada por AppBCX de Escherichia coli durante a inflamação intestinal
Mecanismo molecular e bioquímico do canabidiol no manejo dos processos inflamatórios e oxidativos associados à endometriose
O canabidiol atenua a esteatose hepática induzida por álcool , a desregulação metabólica , a inflamação e a lesão mediada por neutrófilos
Inibição de QseC como abordagem antivirulência para bactérias associadas à colite
Endocanabinoides inibem a indução de virulência em patógenos entéricos
Imunologia da doença inflamatória intestinal: mecanismos moleculares e terapêutica
Manifestações extraintestinais na doença inflamatória intestinal - epidemiologia , genética e patogênese
Canabidiol isolado de Cannabis sativa L. protege a barreira intestinal da inflamação e do estresse oxidativo in vitro
O canabidiol alivia a fibrose intestinal em camundongos com colite ulcerativa ao regular a via de sinalização do fator de crescimento transformador
Nanopartículas à base de inulina com múltiplos alvos e canabidiol para prevenção eficaz da colite ulcerativa, materials today
Aumentando a eficácia terapêutica do tetrahidrocanabinol na doença inflamatória intestinal: os papéis do canabidiol e do modulador alostérico do receptor canabinoide 1 zcz011
A combinação de CBD com o canabinoide menor CBDV suprime o CXCR4 via receptor CB2 e alivia a colite em camundongos
O canabidiol aumenta a eficácia terapêutica da olsalazina e ciclosporina em um modelo murino de colite
Efeitos entourage de canabinoides não psicotrópicos na sensibilidade visceral em colite experimental
O extrato de cânhamo CBD/CBG administrado por via oral reduz a gravidade da colite ulcerativa e da dor em um modelo murino
Pacientes com doença inflamatória intestinal acreditam que o óleo de cannabis e canabidiol alivia os sintomas
A eficácia percebida do canabidiol em mulheres adultas com doença inflamatória intestinal
O estado atual do tratamento do câncer colorretal na China: uma revisão sistemática
A apoptose induzida por canabidiol é mediada pela ativação de NOXA em células de câncer colorretal humano
A comunicação cruzada induzida por canabidiol entre apoptose e macroautofagia em células de câncer colorretal envolve p53 e Hsp70
Nrf2 no câncer, enzimas de desintoxicação e programas de morte celular
O canabidiol tem como alvo as células de câncer colorretal via receptor canabinoide 2, independente de mutações comuns
A medicina tradicional chinesa no manejo da metástase hepática do câncer colorretal: mecanismos, desafios e perspectivas
Os papéis emergentes das proteínas Galfa12/13 nas características do câncer em tumores sólidos
O canabidiol pode inibir a angiogênese no câncer de cólon?
O eixo microbiota-intestino-cérebro no comportamento e nos distúrbios cerebrais
O eixo microbiota-intestino-cérebro: caminhos para uma melhor saúde cerebral. Perspectivas sobre o que sabemos, o que precisamos investigar e como colocar o conhecimento em prática
Eixo intestino/cérebro e a microbiota
O eixo microbiota-intestino-cérebro
Papel emergente da microbiota intestinal na modulação da neuroinflamação e neurodegeneração com ênfase na doença de Alzheimer
Neuroproteção do canabidiol em ratos epilépticos: sequenciamento do microbioma e metaboloma intestinais
Supositórios ocos de canabidiol impressos em 3D para tratamento da epilepsia
Nanopartículas lipídicas de canabidiol estabilizam a integridade do eixo intestino-cérebro-osso e melhoram a neuroplasticidade em ratos estressados: uma comparação com atomoxetina e escitalopram
Microbiota intestinal na saúde metabólica e doença humanas
Metabolismo e sinalização de ácidos biliares, microbiota e doença metabólica
Receptores Toll-like na doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica e carcinogênese
Sinalização do receptor Toll-like no fígado
O papel do canabidiol na doença hepática: uma revisão sistêmica
Caracterização dos microbiomas intestinais em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH): uma conexão entre álcool endógeno e NASH

Camundongos ovariectomizados tratados com canabidiol apresentam melhora no metabolismo da glicose, energia e ósseo, com proliferação de Lactobacillus

Doenças hepáticas gordurosas, ácidos biliares e FXR

O canabidiol está associado à melhora da sobrevida no câncer de pâncreas e à modulação dos ácidos biliares e da microbiota intestinal

Disponibilidade de dados

Nenhum dado foi utilizado para a pesquisa descrita no artigo.