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pmid: "27677719"
title: "Botânicos E Seus Fitoquímicos Bioativos Para A Saúde Da Mulher."
authors: "Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL"
journal: "Pharmacological reviews"
pubdate: "2016 Oct"
doi: ""
source: "PMC Full Text"

Botânicos E Seus Fitoquímicos Bioativos Para A Saúde Da Mulher.

Autores

Dietz BM, Hajirahimkhan A, Dunlap TL, Bolton JL

Periodico

Pharmacological reviews (2016 Oct)

Conteudo

Botânicos e Seus Fitoquímicos Bioativos para a Saúde da Mulher
Suplementos dietéticos botânicos são cada vez mais populares para a saúde da mulher, particularmente para mulheres mais velhas. Os botânicos específicos que as mulheres tomam variam em função da idade. Mulheres mais jovens usarão botânicos para infecções do trato urinário, especialmente Vaccinium macrocarpon (cranberry), onde há evidências de eficácia. Suplementos dietéticos botânicos para síndrome pré-menstrual (SPM) são menos comumente usados, e ensaios clínicos rigorosos não foram realizados. Alguns exemplos incluem Vitex agnus-castus (agnocasto), Angelica sinensis (dong quai), Viburnum opulus/prunifolium (casca de cramp e black haw) e Zingiber officinale (gengibre). Mulheres grávidas também usaram gengibre para alívio de náuseas. Galactagogos naturais para mulheres lactantes incluem Trigonella foenum-graecum (fenacho) e Silybum marianum (cardo-mariano); no entanto, faltam estudos rigorosos de segurança e eficácia. Mulheres mais velhas que sofrem de sintomas menopáusicos são cada vez mais propensas a usar botânicos, especialmente desde que a Women’s Health Initiative mostrou um risco aumentado de câncer de mama associado à terapia hormonal tradicional. Mecanismos serotoninérgicos semelhantes aos antidepressivos foram propostos para Actaea/Cimicifuga racemosa (cimicífuga) e Valeriana officinalis (valeriana). Extratos vegetais com atividades estrogênicas para alívio dos sintomas da menopausa incluem Glycine max (soja), Trifolium pratense (trevo-vermelho), Pueraria lobata (kudzu), Humulus lupulus (lúpulo), espécies de Glycyrrhiza (alcaçuz), Rheum rhaponticum (ruibarbo), Vitex agnus-castus (agnocasto), Linum usitatissimum (linhaça), espécies de Epimedium (herba Epimedii, epimédio) e Medicago sativa (alfafa). Alguns dos botânicos estrogênicos também demonstraram ter efeitos protetores contra a osteoporose. Vários desses botânicos podem ter efeitos preventivos adicionais contra o câncer de mama ligados a vias hormonais, químicas, inflamatórias e/ou epigenéticas. Finalmente, embora os botânicos sejam percebidos como remédios naturais seguros, é importante que as mulheres e seus profissionais de saúde percebam que eles não foram rigorosamente testados quanto a potenciais efeitos tóxicos e/ou interações medicamentosas/botânicas. Compreender o mecanismo de ação desses suplementos usados para a saúde da mulher levará, em última análise, a produtos botânicos padronizados com maior eficácia, segurança e propriedades quimiopreventivas.
I. Introdução
A. A Saúde da Mulher em Função da Idade
A saúde e o bem-estar das mulheres são profundamente afetados pelos níveis hormonais, que podem variar drasticamente com a idade, como mostrado para o estrogênio na Fig. 1. Além disso, mulheres mais velhas são mais suscetíveis a doenças como câncer, cardiotoxicidade e doenças neurodegenerativas. Essas doenças são estimuladas pela inflamação, bem como por estressores exógenos e endógenos. O equilíbrio hormonal é crucial para estabilizar a fisiologia feminina, pois os hormônios controlam funções biológicas vitais, incluindo os sistemas cardiovascular, respiratório, digestivo, reprodutivo, cerebral e imunológico. Os dois principais hormônios sexuais nas mulheres são estrogênio e progesterona (Fig. 2). O estrogênio é sintetizado nos ovários e no tecido adiposo e é responsável pelas características sexuais secundárias e pelo crescimento celular. A progesterona equilibra o efeito proliferativo do estrogênio. O desequilíbrio hormonal pode levar a vários problemas de saúde, como obesidade, doenças cardiovasculares, doenças autoimunes, câncer de mama e osteoporose. Agora é reconhecido que a saúde da mulher deve levar em consideração o envelhecimento e o equilíbrio hormonal para a qualidade de vida e prevenção de doenças. No entanto, muitas mulheres perderam a confiança nos medicamentos convencionais devido à confusão nas recomendações, bem como à desconfiança no sistema médico que parece tratar o envelhecimento natural e a menopausa, em particular, como doenças. Esta revisão se concentrará em botânicos para a saúde da mulher como alternativas naturais às terapias farmacêuticas tradicionais usadas por mulheres na pré-menopausa, menopausa e pós-menopausa.
Botânicos que as mulheres tomam em função da idade. A popularidade dos suplementos dietéticos botânicos varia em função da idade, níveis hormonais e uso.
Estruturas do estradiol e da progesterona.
B. Tratamentos Farmacêuticos

1. Síndrome Pré-Menstrual.
   Uma ampla gama de abordagens farmacológicas está disponível para tratar a síndrome pré-menstrual (SPM), incluindo contraceptivos orais (pílulas anticoncepcionais), anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), agonistas dopaminérgicos, diuréticos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) (Fig. 3). As pílulas anticoncepcionais são remédios eficazes para mulheres na pré-menopausa aliviarem as cólicas menstruais, além de prevenirem a gravidez. Elas suprimem a ovulação e afinam o revestimento endometrial, o que reduz o volume do fluido menstrual juntamente com os níveis de prostaglandinas, diminuindo assim a dor associada às contrações uterinas. Os efeitos colaterais incluem náusea, retenção de líquidos e ganho de peso, e as pílulas anticoncepcionais podem não ser adequadas para algumas mulheres, especialmente aquelas que desejam engravidar. AINEs como o ibuprofeno (Fig. 3) reduzem a atividade miometrial ao inibir a síntese de prostaglandinas e reduzir a secreção de vasopressina; no entanto, a taxa de falha é frequentemente de 25% e muitas mulheres não toleram AINEs devido a efeitos colaterais que podem incluir sangramento, úlceras, vômitos e diarreia. Os ISRSs demonstraram eficácia no tratamento da SPM em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo; no entanto, efeitos colaterais significativos foram relatados, especialmente no início do tratamento, incluindo dor de cabeça, náusea, insônia, fadiga, diarreia, tontura, efeitos colaterais sexuais e redução da concentração.
   Exemplos de medicamentos prescritos usados para tratar a síndrome pré-menstrual.
2. Infecções do Trato Urinário.
   A maioria das infecções do trato urinário não complicadas é causada por bactérias que entram na uretra e depois na bexiga, onde a infecção se desenvolve. As mulheres tendem a ter infecções do trato urinário (ITUs) mais frequentes, porque sua uretra é mais curta e mais próxima do ânus do que nos homens. As ITUs geralmente são tratadas com sulfonamidas e antibióticos (Fig. 4). O principal problema com o uso excessivo de antibióticos, particularmente para tratar ITUs recorrentes, é o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.
   Exemplos de medicamentos prescritos usados para tratar ITUs.
3. Gravidez.
   O sintoma adverso mais comum associado à gravidez é o enjoo matinal. Ao longo dos anos, houve vários relatos de reações adversas a medicamentos teratogênicas associadas a medicamentos para gravidez. O mais sensacional deles foi o crescimento atrofiado dos membros e as graves anomalias congênitas associadas à exposição à talidomida (Fig. 5). Defeitos congênitos graves semelhantes surgiram com o desenvolvimento de características sexuais secundárias em filhos de mulheres expostas in utero ao dietilestilbestrol (Fig. 5). Esses exemplos preocupantes ajudam a explicar por que as mulheres relutam muito em tomar medicamentos prescritos para enjoo matinal. Alguns dados recentes podem indicar que medicamentos como a metoclopramida (Fig. 5) podem ser seguros e oferecer algum alívio às mulheres quando o enjoo matinal impacta severamente sua qualidade de vida. Por exemplo, um estudo dinamarquês recente com 40.000 mulheres que tomaram metoclopramida (reglan) durante a gravidez não mostrou aumento estatisticamente significativo em defeitos congênitos ou abortos espontâneos. No entanto, provavelmente devido ao histórico trágico de medicamentos prescritos para enjoo matinal, bem como à recomendação da maioria dos médicos de evitar completamente medicamentos prescritos durante a gravidez, as mulheres frequentemente buscam alternativas naturais para controlar os sintomas.
   Exemplos de medicamentos prescritos usados para tratar enjoo matinal ou possíveis abortos espontâneos.
4. Lactação.
   A causa mais frequente de falha na amamentação é a diminuição da produção de leite. Existem vários medicamentos prescritos que estimulam a lactação, incluindo metoclopramida (reglan, Fig. 5), domperidona (motilium, motilidone, Fig. 6) e sulpirida (dolmatil, sulparex, Fig. 6). Por exemplo, um aumento modesto no volume de leite materno (100 ml/dia) foi relatado em mães de bebês prematuros que receberam domperidona. No entanto, efeitos colaterais foram relatados com galactagogos prescritos, incluindo depressão grave, náusea, desconforto gástrico e diarreia, e junto com o medo de que esses medicamentos possam contaminar o leite materno, muitas mulheres preferem galactagogos naturais, que são percebidos como seguros.
   Exemplos de medicamentos prescritos usados para aumentar a produção de leite (galactagogos).
5. Sintomas da Menopausa.
   Ondas de calor e suores noturnos são os sintomas da menopausa mais comumente relatados, contribuindo para a piora da qualidade de vida. O padrão ouro de tratamento para sintomas da menopausa antes da divulgação do Women’s Health Initiative era a terapia hormonal (TH). Os estrogênios equinos conjugados orais [ou seja, estradiol (Fig. 2), equilina (Fig. 7), equilenina] eram as formulações de estrogênio mais utilizadas, isoladamente ou em combinação com um progestágeno (Fig. 7). Desde a divulgação do relatório do Women’s Health Initiative em 2002 e do estudo Million Women em 2003, as mulheres têm sido desencorajadas a usar a TH tradicional devido ao aumento do risco de câncer de mama, doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar no braço de estrogênio mais progestágeno, e ao aumento do risco de acidente vascular cerebral no braço de estrogênio. Apesar de análises recentes sugerirem que as mulheres se beneficiam do início precoce da TH sem aumento significativo do risco de câncer de mama, as mulheres ainda associam a TH a esses efeitos colaterais prejudiciais. Terapias não hormonais também são prescritas, como antidepressivos, que podem atuar por meio de mecanismos serotoninérgicos. Os dados sugerem que os ISRSs e inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina têm eficácia; no entanto, o alívio das ondas de calor e suores noturnos é muito menor do que o observado com a TH tradicional, e os efeitos colaterais e o custo podem restringir o uso para a maioria das mulheres.
   Exemplos de medicamentos prescritos para sintomas da menopausa.
   C. Botânicos como Alternativas para a Saúde da Mulher
   Em grande parte como resultado dos efeitos adversos relatados para medicamentos prescritos para a saúde da mulher (ou seja, Women’s Health Initiative e aumento do risco de câncer de mama), as mulheres estão recorrendo frequentemente a botânicos por serem percebidos como seguros, apesar da falta de documentação científica rigorosa que apoie sua segurança ou eficácia. As vendas de suplementos fitoterápicos atingiram 6,4 bilhões em 2014, com as mulheres como as principais usuárias, utilizando esses botânicos para uma variedade de doenças. A ordem de classificação nas vendas de botânicos para a saúde da mulher apresentada na Tabela 1 e na Fig. 1 mostra a popularidade dos botânicos em função da idade da mulher. No entanto, os dados científicos sobre a eficácia dos botânicos na saúde da mulher e seu papel na prevenção de doenças são escassos, e faltam regulamentações para a padronização biológica e química desses botânicos antes da comercialização. Um dos principais problemas com a pesquisa clínica sobre suplementos fitoterápicos é o grande efeito placebo, que é frequentemente observado, especialmente com botânicos que afetam o SNC. Esses efeitos placebo frequentemente levam a efeitos equívocos e não significativos, dificultando as recomendações sobre eficácia. Na verdade, o efeito placebo poderia explicar o aumento no uso de suplementos fitoterápicos, especialmente à medida que a população envelhece. Mulheres mais velhas também são mais propensas a usar botânicos porque têm maiores necessidades de saúde e, provavelmente, mais renda disponível.
   Suplementos Alimentares Populares para a Saúde da Mulher (Ordem de Popularidade 2014)
   De.
   Rank Nome latino Nome comum Uso Mecanismo relatado Fitocomposto proposto 2. Vaccinium macrocarpon Cranberry ITU Adesão bacteriana Proantocianidinas 4. Actaea/Cimicifuga racemosa Black cohosh Menopausa Serotonina N-metilserotonina 5. Linum usitatissimum Linhaça Menopausa Estrogênio Enterodiol/enterolactona 6. Valeriana officinalis Valeriana Menopausa/TPM Serotonina Ácido valerênico 10. Zingiber officinale Gengibre Náusea/TPM Procinético Gingeróis/shogaóis 12. Silybum marianum Cardo-mariano Lactação Prolactina/estrogênio Silibina B 16. Epimedium species Horny goat weed Menopausa/TPM Estrogênio Icaritina -> desmeticaritina 27. Lepidium meyenii Maca Menopausa Estrogênio Fitoesteróis 28. Trigonella foenum-graecum Feno-grego Lactação Estrogênio Diosgenina, apigenina, luteolina 29. Isoflavonas Glycine max Soja Menopausa/osso Estrogênio Genisteína, daidzeína -> equol Trifolium pratense Trevo-vermelho Menopausa/osso Estrogênio Biochanina A -> genisteína Pueraria lobata Kudzu Menopausa Estrogênio Puerarina -> daidzeína Eriosema laurentii Guinea-bissau Menopausa Estrogênio Lupinalbina A 37. Oenothera biennis Prímula Menopausa/TPM Estrogênio Ácido γ-linolênico Não classificado (fora dos 40 principais)f Angelica sinensis Dong quai Menopausa/TPM SERM/desconhecido Ligustilida Arctostaphylos uva-ursi Uva-ursi ITU Antibacteriano Arbutina Dioscorea villosa Inhame-selvagem Menopausa/TPM Estrogênio Diosgenina Glycyrrhiza species Alcaçuz Menopausa Estrogênio Liquiritigenina Humulus lupulus Lúpulo Menopausa Estrogênio Xantohumol -> 8-PN Medicago sativa Alfafa Menopausa Estrogênio Coumestrol Rheum rhaponticum Ruibarbo Menopausa Estrogênio Piceatannol Vitex agnus-castus Agno-casto Menopausa/TPM SNC/estrogênio Apigenina/penduletina Viburnum opulus/prunifolium Casca-de-espinheiro/preta TPM Antiespasmódico Escopoletina
   SERM, modulador seletivo do receptor de estrogênio.
   Mais comumente usado para redução de lipídios e anti-inflamatório.
   Mais comumente usado como sedativo.
   Mais comumente usado para anti-inflamatório e modulação imunológica.
   Mais comumente usado para desintoxicação hepática.
   Mais comumente usado para tratar eczema.
   Ordem alfabética.
   D. Abordagens e Técnicas Atuais na Pesquisa Botânica
   A pesquisa atual sobre o mecanismo de ação de botânicos envolve uma abordagem multifacetada, incluindo técnicas fitoquímicas, biológicas e analíticas (Fig. 8). Numerosos desafios são encontrados, incluindo 1) a identificação e obtenção de material vegetal reprodutível, 2) a identificação de compostos químicos bioativos, 3) a seleção e implementação de bioensaios de triagem apropriados, 4) potenciais interações entre os fitoconstituintes em um extrato botânico e 5) a análise dos efeitos in vivo, incluindo seu perfil de metabolismo e distribuição.
   Integração da fitoquímica, bioensaio e farmacocinética para padronizar botânicos para fitoquímicos bioativos.
6. Identificação e Obtenção de Material Vegetal.
   Botânicos comerciais usados para a saúde da mulher têm uma longa história de uso tradicional com pouca evidência científica de eficácia, segurança ou outros benefícios potenciais à saúde. Para estudos científicos robustos sobre esses botânicos, é crucial ter uma fonte confiável para a obtenção do material vegetal, porque muitos fatores como localização da planta, temperatura, época de colheita, bem como etapas de processamento pós-colheita, como secagem, podem ter um impacto significativo no perfil fitoquímico do material vegetal. Além disso, a autenticação correta do material vegetal é essencial. Identificações incorretas podem ocorrer devido a semelhanças de nomes. Por exemplo, em uma formulação de suplemento alimentar, as raízes de Stephania tetrandra foram inadvertidamente substituídas pelas raízes de Aristolochia fangchi devido à grande semelhança dos nomes chineses, levando a uma nefropatia endêmica, incluindo insuficiência renal em estágio terminal. Além disso, a identificação incorreta pode ocorrer quando as partes da planta utilizadas farmacologicamente, por exemplo raízes, de espécies semelhantes são indistinguíveis ou se a parte da planta é fornecida como material em pó. Uma diferenciação visual das espécies vegetais geralmente é possível quando a planta inteira é examinada; no entanto, outros métodos farmacognósticos tornam-se necessários para a parte individual da planta. A integridade botânica pode ser analisada por microscopia usando chaves taxonômicas. Em muitos casos, isso pode não ser suficiente para identificar inequivocamente o material vegetal bruto ou pó e, nesses casos, o código de barras de DNA pode ser necessário. O alcaçuz é um exemplo em que o código de barras de DNA se tornou necessário para identificar inequivocamente as diferentes espécies. As raízes das três espécies de alcaçuz usadas medicinalmente, Glycyrrhiza uralensis, G. glabra e G. inflata são muito semelhantes e difíceis de distinguir, embora sejam bastante diferentes química e biologicamente. O uso do código de barras de DNA tornou possível diferenciar essas três espécies e até mesmo distinguir híbridos dessas plantas. Após a preparação dos extratos botânicos, uma série de métodos analíticos estão disponíveis para realizar análises fitoquímicas [por exemplo, cromatografia em camada delgada, cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem, LC-MS/MS e ressonância magnética nuclear (RMN)] para identificar inequivocamente o material vegetal utilizado na preparação do extrato.
7. Identificação de Compostos Bioativos.
   Para obter remédios à base de plantas eficazes e seguros, é essencial identificar os fitoconstituintes bioativos e tóxicos, bem como descrever seu mecanismo de ação. Para alguns suplementos dietéticos fitoterápicos, os principais constituintes bioativos para o uso medicinal indicado são conhecidos. Por exemplo, a atividade estrogênica in vitro observada dos extratos de soja e trevo-vermelho deve-se principalmente às isoflavonas, genisteína e biochanina A (Fig. 24). No entanto, outras plantas medicinais têm sido utilizadas medicinalmente por anos sem um conhecimento claro dos constituintes bioativos. Extratos das raízes de cimicifuga (Actaea/Cimicifuga racemosa) são um exemplo de uma planta que foi padronizada para um composto líder, o triterpeno 23-epi-26-deoxi acteína (anteriormente 27-deoxi acteína) (Fig. 9); entretanto, não há evidências de que os triterpenos tenham algum efeito no alívio dos sintomas da menopausa. Os compostos ativos na cimicifuga não foram claramente identificados, embora, como discutido na seção IV.A.1, a Nω-metilserotonina tenha sido isolada como um potencial agonista do receptor de serotonina (Fig. 9). Em investigações pré-clínicas e clínicas de plantas medicinais, é desejável usar extratos que foram quimicamente e biologicamente padronizados para os compostos ativos a fim de analisar uma dose segura e eficaz para esses produtos fitoterápicos. Além disso, uma vez que os compostos bioativos são conhecidos, procedimentos de extração ideais (escolha do solvente de extração, desengorduramento) podem ser usados para enriquecer os compostos ativos. A análise comparativa de muitos estudos clínicos com extratos botânicos é frequentemente problemática, porque vários extratos com diferentes solventes são usados e, portanto, comparações ou conclusões são difíceis de serem tiradas.
   Fitoquímicos na cimicifuga.
   Quando estudos farmacológicos/clínicos são realizados com fitoconstituintes individuais, a pureza e os métodos de análise apropriados devem ser relatados. Isso é especialmente importante quando compostos facilmente degradáveis são analisados. Este tem sido um problema particular com estudos sobre Angelica sinensis, porque o composto bioativo proposto, Z-ligustilida, é particularmente instável (Fig. 10). Nestes casos, a análise de controle de qualidade desses compostos pode ter que ser realizada em intervalos regulares ao longo dos estudos. Nesta revisão, damos maior ênfase a estudos que utilizaram compostos bioativos bem analisados e extratos padronizados para investigações farmacológicas e clínicas.
   Fitoquímicos no dong quai.
8. A Seleção e Implementação de Bioensaios de Triagem Apropriados.
   Devido à natureza complexa dos extratos botânicos, com uma multitude de fitoconstituintes, são desejáveis ensaios robustos e de média a alta produtividade que tolerem extratos brutos ou frações/partições para a caracterização de compostos bioativos e tóxicos. Vários problemas podem ocorrer durante o processo de triagem biológica de produtos naturais. Essas questões foram recentemente revisadas com mais detalhes. Resumidamente, alguns fitoquímicos podem dar resultados falso-positivos devido a interações inespecíficas com enzimas ou proteínas, formação de agregados que podem se ligar a alvos proteicos, efeitos semelhantes a detergentes, desrupção de membranas, citotoxicidade em ensaios baseados em células, precipitação de um analito e interferência com métodos de detecção, como detecção por ultravioleta, luminescência ou fluorescência. Portanto, modificações do bioensaio, remoção de compostos interferentes, como ácidos graxos, controles adicionais, uso de métodos computacionais adicionais, inclusão de dados da literatura e bioensaios adicionais para testar interferência ou atividade funcional usando diferentes sistemas de detecção podem ser necessários para garantir resultados biológicos funcionais e significativos. Em última análise, serão necessários testes in vivo para analisar o potencial clínico desses fitoquímicos/extratos botânicos. Frequentemente, não é um único composto o responsável pela atividade do extrato, mas sim vários fitoconstituintes que levam à atividade geral observada por meio de processos interativos, por exemplo, efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos. Em geral, para identificar compostos bioativos em misturas extrativas com múltiplos compostos, uma variedade de abordagens diferentes pode ser usada, conforme descrito abaixo.
   Exemplo de fracionamento guiado por bioensaio usando Cimicifuga racemosa modificado a partir de.
   O fracionamento guiado por bioatividade (BGF) tenta conectar técnicas analíticas com um ensaio biológico/bioquímico, para isolar substâncias de relevância biológica. O BGF visa identificar os fitoconstituintes responsáveis por uma determinada bioatividade do extrato botânico. Diferentes técnicas cromatográficas podem ser usadas para separar o extrato em frações, que serão testadas em um bioensaio específico, e as frações mais ativas serão posteriormente separadas. Um exemplo é o fracionamento de um extrato de black cohosh usando a atividade de ligação ao receptor 5-HT7 das frações de black cohosh como alvo do bioensaio. Subsequentemente, o potente ligante 5-HT7, Nω-metilserotonina (Fig. 9), foi identificado nas frações ativas de black cohosh (Fig. 11). A detecção paralela de possíveis compostos conhecidos por LC-MS/MS usando bancos de dados ou RMN e elucidação estrutural nas frações ativas é importante para evitar o isolamento de compostos conhecidos (desreplicação). Os compostos que foram isolados ou identificados por BGF também podem ser testados em vários outros ensaios, incluindo ensaios funcionais baseados em células que geralmente apresentam menos interferência de ácidos graxos ou clorofila, levando a resultados falso-positivos. Além disso, o uso de modelos de cultura de células humanas tem a vantagem de poder prever melhor as interações humano-composto antes dos ensaios pré-clínicos e clínicos. No entanto, frequentemente o BGF de um extrato botânico não leva a um composto fortemente ativo, mas a vários compostos fracamente ativos devido a possíveis processos interativos/sinérgicos. Outra razão pode ser que os compostos isolados e purificados podem ser instáveis, como a Z-ligustilida de Angelica sinensis discutida acima (Fig. 10); no entanto, esses compostos podem ser estabilizados na matriz vegetal completa.

A triagem por espectrometria de massas (EM) pode apresentar uma alternativa de maior rendimento do que o BGF, pois a triagem baseada em EM elimina o laborioso processo de fracionamento usando, por exemplo, etapas de extração por afinidade (por exemplo, triagem baseada em EM por afinidade com esferas magnéticas). Os ligantes ligados ou compostos que levam a uma reação com a enzima analisada podem ser imediatamente caracterizados por EM. Além de LC-MS/MS, os ensaios biológicos também podem ser acoplados a métodos cromatográficos planares, como a cromatografia em camada fina (bioautografia). Este método tem sido frequentemente usado para a identificação de compostos antibacterianos, antifúngicos e antioxidantes ou inibidores de enzimas no isolamento direcionado de fitoconstituintes ativos de produtos naturais. A vantagem desses métodos de identificação biológica online é que eles são mais rápidos e requerem menos material vegetal ou extratos botânicos. No entanto, para verificar a atividade e para estudos de mecanismo de ação, é necessário ter o composto purificado e totalmente caracterizado.
Análise direcionada a compostos. Muitos métodos diferentes, principalmente técnicas de LC-MS/MS e RMN, permitem a identificação de vários fitoconstituintes “perfil de metabólitos” em uma mistura complexa com subsequentes ferramentas de mineração de dados. Várias técnicas metabolômicas recentemente avançaram esta abordagem e foram revisadas em detalhe em outro lugar. Esta abordagem enfatiza a identificação de fitoconstituintes em uma planta ou microrganismo. Após a desreplicação de compostos conhecidos, constituintes desconhecidos precisam ser isolados da planta ou de outras matrizes. Posteriormente, esses compostos podem ser testados em vários bioensaios. Efeitos inesperados podem ser descobertos por este método. Alternativamente, se um exame biológico direcionado for desejado, isso pode levar a uma descoberta mais rápida de novos e ativos fitoquímicos.
4. Interações entre Fitocompostos em Extratos Botânicos.
Como os extratos botânicos são misturas de múltiplos compostos, os diferentes fitoconstituintes podem influenciar uns aos outros, levando a efeitos aditivos, sinérgicos e/ou antagônicos. Portanto, a atividade dos extratos pode não ser exclusivamente responsabilidade de um ou dois compostos, mas uma multiplicidade de compostos pode estar envolvida. Devido à dificuldade na análise de múltiplas interações entre os fitoconstituintes em extratos botânicos, esses efeitos não foram bem estudados e muito mais pesquisa é necessária nesta área. Atividades sinérgicas ou antagônicas de fitoconstituintes podem ser analisadas, por exemplo, pelo método isobolográfico ou pelo índice de combinação de Chou-Talalay. Usando esses métodos, efeitos sinérgicos do 6-gingerol em um extrato de gengibre (Fig. 15) na inibição do crescimento de células de câncer de próstata e efeitos antimicrobianos sinérgicos de constituintes em Hydrastis canadensis foram demonstrados. Embora algumas investigações tenham analisado efeitos sinérgicos ou antagônicos de fitoquímicos com medicamentos ou outros botânicos, estudos para analisar as interações de fitoquímicos em um único botânico usado para a saúde da mulher são em sua maioria inexistentes. Outras interações entre fitoquímicos em um extrato vegetal são possíveis, como a estabilização de um composto por outros compostos em um extrato e a facilitação da absorção e, portanto, maior biodisponibilidade por compostos na matriz do extrato, em vez de compostos isolados. Em geral, a complexidade dos extratos botânicos é frequentemente vista como uma vantagem e como uma estratégia promissora para gerenciar doenças crônicas complexas, como distúrbios neurodegenerativos, através do direcionamento de múltiplos alvos farmacológicos por um extrato complexo. Isso contrasta com o paradigma clássico de alvo único e medicamento único e requer análise apropriada das influências na farmacologia de redes usando abordagens genômicas ou proteômicas combinadas com ensaios funcionais.
5. Estudos In Vivo; Perfil Farmacocinético.
Após o estabelecimento de extratos bioativos padronizados quanto aos constituintes fitoquímicos e tóxicos potenciais, estudos in vivo devem ser realizados. Um fator limitante da bioatividade clínica dos fitoconstituintes é frequentemente o extenso metabolismo in vivo. Muitos compostos botânicos ativos são polifenóis e, portanto, propensos a metabolismo extenso. Por exemplo, a liquiritigenina (Fig. 27) do alcaçuz e a curcumina do açafrão-da-terra formam múltiplos glicuronídeos. No caso da curcumina, esforços estão em andamento para melhorar sua biodisponibilidade e, consequentemente, aumentar sua eficácia clínica. Os estudos in vivo fornecerão informações essenciais sobre o perfil metabólico, farmacocinético e de distribuição. Além disso, os modelos animais devem ser selecionados para testar a eficácia e segurança desejadas. Por exemplo, a atividade estrogênica de extratos vegetais pode ser avaliada com ratas Sprague-Dawley imaturas que não produzem estradiol e com ratas Sprague-Dawley ovariectomizadas. Esses animais são muito suscetíveis a compostos com atividade estrogênica, como os fitoestrógenos, e apresentariam aumento no peso uterino após alguns dias de tratamento estrogênico. Após a determinação da atividade in vivo dos extratos botânicos e de seus constituintes bioativos, e após o estabelecimento do perfil de indução/inibição das enzimas P450 humanas em modelos animais, idealmente, ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo devem ser realizados com o extrato padronizado ou com o fitoquímico bem descrito para garantir eficácia clínica e segurança.

Para cumprir todas essas etapas necessárias para a análise dos mecanismos farmacológicos de botânicos e sua padronização, é necessária uma equipe multidisciplinar de pesquisadores. Um exemplo de equipe bem estabelecida é o UIC/NIH Center for Botanical Dietary Supplements Research (UIC Botanical Center), que investiga a segurança e os mecanismos de ação de suplementos dietéticos botânicos consumidos por mulheres desde 1999, com o objetivo de manter a boa saúde e a qualidade de vida, especialmente durante a transição para e através da menopausa. Este Centro Botânico envolve uma equipe sinérgica de investigadores multidisciplinares com expertise complementar, organizados em três Projetos (Fitoquímica/padronização, Avaliação biológica, Metabolismo e segurança) e três Núcleos de pesquisa (Botânico, Bioensaio, Químico) (Fig. 12). A organização é muito semelhante ao esquema geral mostrado na Fig. 8.

O UIC/NIH Center for Botanical Dietary Supplements Research: Interação de projetos e núcleos.

II. Botânicos Usados por Mulheres na Pré-Menopausa

A. Síndrome Pré-Menstrual
Cólicas menstruais são uma doença muito comum em mulheres na pré-menopausa, experimentadas por aproximadamente 50% das mulheres a partir da primeira menstruação. A dor geralmente começa dentro de horas após o sangramento menstrual e atinge o pico durante o fluxo mais intenso no segundo ou terceiro dia do ciclo. As cólicas podem piorar com o avanço da idade devido ao desequilíbrio hormonal e outras condições associadas, como miomas uterinos e adenomiose. Essas cólicas são causadas pela liberação de prostaglandinas que induzem espasmos no músculo uterino. Como resultado, botânicos com propriedades relaxantes da musculatura lisa podem ser agentes antiespasmódicos eficazes. Botânicos tradicionalmente usados para tratar distúrbios menstruais são revisados abaixo.

1. Vitex agnus-castus (Agnocasto).
   O agnocasto é obtido do fruto seco maduro da árvore casta e tem sido usado como um botânico para a saúde da mulher desde a Grécia Antiga. Um mecanismo de ação pode ser através dos receptores de dopamina, que diminuem os níveis do hormônio liberador de tireotrofina e prolactina, aliviando os sintomas da TPM. O agnocasto também demonstrou ter propriedades moduladoras hormonais in vitro que podem desempenhar um papel na regulação dos sintomas da TPM. Afinidade de ligação fraca pelos receptores de estrogênio e modulação de genes sensíveis a hormônios foram relatados in vitro, assim como efeitos estrogênicos no útero em modelos de ratos. Um mecanismo alternativo como agonista do receptor opioide também foi relatado. Vários fitoquímicos foram isolados do agnocasto, incluindo vários flavonoides e ácido linoleico, que podem ser responsáveis pelas atividades biológicas (Fig. 13). A apigenina e a penduletina, em particular, foram identificadas como ligantes fracos seletivos para ERβ (Fig. 13), embora a apigenina esteja presente em inúmeras plantas. Um pequeno ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (67 mulheres chinesas) mostrou eficácia significativa do agnocasto em comparação com placebo no tratamento da TPM moderada a grave. Outros pequenos ensaios controlados por placebo também sugeriram benefício; no entanto, o efeito placebo foi grande, o que é frequentemente observado em ensaios clínicos com efeitos no SNC. Esses ensaios foram de curta duração e faltaram dados de segurança. A Comissão E Alemã aprovou o uso do agnocasto para TPM, e o agnocasto tem os dados clínicos mais convincentes entre todos os botânicos para eficácia no tratamento da TPM.
   Fitoquímicos no agnocasto.

2. Angelica sinensis (Dong Quai).
   Dong quai ou danggui é a raiz seca de Angelica sinensis, comumente usada na medicina tradicional chinesa para promover a circulação sanguínea e tratar distúrbios menstruais como dismenorreia, além de outros problemas de saúde feminina. Foi demonstrado que um componente bioativo do dong quai, Z-ligustilida (Fig. 10), inibe a contração do útero isolado de rato de forma dose-dependente e melhora a microcirculação, sugerindo que pode ser responsável pelos efeitos antiespasmódicos do dong quai. A ligustilida também possui efeitos anti-inflamatórios, que podem contribuir para os mecanismos de alívio dos sintomas menstruais. Se o dong quai tem atividade estrogênica é controverso, e nenhum composto estrogênico foi isolado até o momento. Finalmente, não há ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, avaliando a eficácia do dong quai para TPM.

3. Viburnum opulus e Viburnum prunifolium (Cramp Bark e Black Haw).

Cramp bark e black haw são duas espécies de viburno frequentemente usadas como relaxantes uterinos e antiespasmódicos. Estudos em animais sugeriram que ambas as espécies têm efeitos antiespasmódicos no útero, e experimentos com tecido uterino humano também mostraram um efeito relaxante. A escopoletina pode ser responsável pela atividade antiespasmódica do viburno na musculatura lisa (Fig. 14). Não há ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo, avaliando a eficácia do viburno para TPM.

Fitocomposto em cramp bark e black haw.

4. Zingiber officinale (Gengibre).

O rizoma da planta de gengibre tem sido usado por séculos como especiaria e condimento, bem como por suas propriedades medicinais, especialmente anti-inflamatórias e imunomoduladoras. O gengibre também pode ser eficaz na redução dos sintomas da TPM. Mais de 60 compostos ativos foram identificados no gengibre, incluindo gingeróis, shogaóis e zingerona (Fig. 15). O gengibre e seu composto bioativo zingerona têm atividades antiespasmódicas relatadas (Fig. 15). Há alguns relatos de atividades estrogênicas para o gengibre, embora outros estudos não tenham mostrado efeito. Um pequeno ensaio sugeriu que o gengibre (250 mg, 4 vezes ao dia, por três dias a partir do início do período menstrual) foi tão eficaz quanto AINEs na redução da dor menstrual. Alguns outros pequenos ensaios em mulheres jovens também mostraram efeitos positivos para TPM.

Fitocompostos no gengibre e seus metabólitos.

5. Valeriana officinalis (Valeriana).
   As raízes e rizomas de valeriana têm sido usados há séculos principalmente por suas propriedades tranquilizantes/sedativas, bem como para a TPM. Mais de 150 fitoquímicos foram identificados na valeriana, incluindo alcaloides piridínicos e ácidos orgânicos como o ácido valerênico (Fig. 16). Os efeitos antiespasmódicos da valeriana foram demonstrados in vitro e in vivo. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com 100 mulheres jovens recebendo 255 mg três vezes ao dia durante 3 dias no início do ciclo menstrual por dois ciclos consecutivos mostrou uma redução significativa na gravidade da dor. Nenhum efeito adverso foi relatado no grupo tratado com valeriana, o que corrobora as avaliações de segurança na literatura.
   Fitoquímico na valeriana.
6. Oenothera biennis (Prímula).
   O óleo das sementes de prímula é rico em ácidos graxos, incluindo ácido γ-linolênico (Fig. 17). Compostos polifenólicos também estão presentes, incluindo ácido gálico e catequina, que podem ser responsáveis pelos efeitos antioxidantes (Fig. 17). Um ensaio clínico randomizado duplo-cego com 40 mulheres jovens recebendo femicomfort (prímula, vitaminas B6 e E) ou placebo por dois ciclos menstruais concluiu que a prímula foi eficaz no alívio dos sintomas da TPM. Outro pequeno estudo cruzado randomizado com 38 mulheres não mostrou efeito.
   Fitoquímicos na prímula.
   B. Infecções do Trato Urinário
   As infecções do trato urinário (ITUs) são uma das infecções bacterianas mais comuns em mulheres, e as mulheres têm 30 vezes mais probabilidade de desenvolver ITUs em comparação com os homens. A bactéria Escherichia coli é a principal responsável pela maioria das ITUs não complicadas. Os botânicos tradicionalmente usados para tratar ITUs são revisados abaixo.
7. Vaccinium macrocarpon (Cranberry).
   Cranberry, que é o segundo botânico mais popular vendido nos EUA (Tabela 1), tem um uso medicinal bem reconhecido principalmente na prevenção de ITUs. Acredita-se que o mecanismo envolva a inibição da adesão de E. coli P-fimbriadas (apêndices proteicos) que se fixam firmemente às células uroepiteliais pelas proantocianidinas tipo A presentes no suco de cranberry (Fig. 18). Três espécies de cranberry (V. macrocarpon, V. oxycoccus, V. vitis-idaea) possuem diferentes quantidades e tipos de proantocianidinas, o que pode explicar os dados clínicos variáveis e enfatiza ainda mais a necessidade de padronização química e biológica completa dos extratos de cranberry. A Colaboração Cochrane recomendou anteriormente produtos de cranberry para a prevenção de ITUs em mulheres jovens e de meia-idade; no entanto, questões sobre a eficácia permanecem devido à heterogeneidade no delineamento dos ensaios clínicos e à falta de consenso sobre dosagem, formulação e tempo de uso. A atualização mais recente sugere que o suco de cranberry é menos eficaz do que indicado anteriormente, e atualmente eles não recomendam o suco de cranberry para a prevenção de ITUs. Além disso, outras preparações de cranberry, como pós, precisam ser totalmente padronizadas, tanto química quanto biologicamente, em relação aos compostos ativos para garantir a potência antes de serem avaliadas em estudos clínicos ou recomendadas para uso. Os ensaios clínicos existentes sugerem que o cranberry é mais eficaz na prevenção do que no tratamento de ITUs; no entanto, é bem possível que os estudos, particularmente com V. macrocarpon, tenham sido subdosados nas proantocianidinas bioativas, e são necessários ensaios clínicos controlados por placebo que utilizem produtos padronizados de cranberry para estabelecer a eficácia.

Fitoquímicos no cranberry.

2. Arctostaphylos uva-ursi (Uva-ursi).

A uva-ursi é um arbusto norte-americano, cujas folhas têm uso etnobotânico no tratamento de infecções do trato urinário inferior. A uva-ursi contém taninos, que possuem efeitos adstringentes e podem ajudar a contrair e apertar as membranas mucosas, reduzindo a inflamação e combatendo infecções. O composto antimicrobiano pode ser a arbutina, que é hidrolisada no intestino para produzir glicose e hidroquinona, que pode ser ainda oxidada a para-quinona (Fig. 19). Como a hidroquinona/quinona é cancerígena e os taninos podem causar náuseas e vômitos, doses baixas de uva-ursi (800 mg de arbutina/dia) são recomendadas por menos de 1 semana de cada vez. Atualmente, não há ensaios clínicos apenas com a folha de uva-ursi que apoiem as alegações de eficácia para o tratamento de ITUs.

Fitoquímico na uva-ursi e seus metabólitos.

III. Botânicos Usados durante a Gravidez/Lactação

A. Náusea

Náuseas e vômitos durante a gravidez podem impactar severamente a qualidade de vida, além de representar riscos significativos à saúde para algumas mulheres. Os botânicos tradicionalmente usados para aliviar náuseas associadas ao enjoo matinal são revisados abaixo.

1. Zingiber officinale (Gengibre).
   Gengibre pode ser um tratamento eficaz para náuseas associadas à gravidez, embora os dados clínicos tenham sido mistos. Em geral, os extratos de gengibre demonstraram acelerar o esvaziamento gástrico (pró-motilidade, pró-cinético) e estimular as contrações antrais gástricas. Além disso, quatro ensaios clínicos randomizados controlados sobre o uso de gengibre para náuseas e vômitos induzidos pela gravidez mostraram que o gengibre administrado por via oral foi significativamente mais eficaz que o placebo na redução da frequência e intensidade das náuseas. A literatura atual sugere que o gengibre é seguro em mulheres grávidas; no entanto, ainda não está claro qual deve ser a dose e a duração do tratamento, bem como o potencial de interações medicamentosas/botânicas. O GraviFrisk Ferrosan A/S (Søborg, Dinamarca), que continha uma dose diária de 6 g de gengibre moído seco, foi retirado do mercado dinamarquês em fevereiro de 2008 devido à documentação científica inadequada de segurança. Acredita-se que os compostos ativos responsáveis por esses efeitos biológicos sejam os gingeróis e os shogaóis (Fig. 15), que são antagonistas dos receptores colinérgicos M3 e serotoninérgicos 5-HT3. Gingeróis, shogaóis e zingerona são metabolicamente instáveis e são prontamente oxidados a radicais fenóxi e potencialmente quinonas ou quinonas metídeos (Fig. 15), que podem desempenhar um papel em suas atividades quimiopreventivas. A instabilidade desses compostos pode explicar algumas das atividades variadas relatadas em ensaios clínicos. Em geral, o uso popular do gengibre para o alívio de náuseas durante a gravidez é corroborado por vários ensaios clínicos que geralmente relatam eficácia em relação ao placebo e baixa toxicidade. Resultados semelhantes foram relatados para ensaios clínicos com gengibre para náuseas induzidas por quimioterapia, enjoo de movimento e náuseas pós-operatórias.

B. Lactação

O motivo mais comum relatado para interromper a amamentação é a percepção de produção inadequada de leite. Muitas mulheres recorreram a galactagogos fitoterápicos para estimular a produção de leite, apesar da falta de eficácia e segurança documentadas. As plantas medicinais tradicionalmente usadas para tratar distúrbios da lactação são revisadas abaixo.

1. Trigonella foenum-graecum (Feno-grego).
   Feno-grego, que é uma especiaria de sementes usada para realçar o sabor, a cor e a textura dos alimentos, também possui várias propriedades medicinais, incluindo efeitos galactagogos (indutor de lactação). É o galactagogo herbal mais comumente utilizado, embora haja relatos conflitantes sobre sua eficácia. Acredita-se que o feno-grego estimule a produção de suor e, como a mama é uma glândula sudorípara modificada, pode estimular a produção de leite materno por meio desse mecanismo. Também foi relatado que o feno-grego contém diosgenina (Fig. 20), que poderia modificar o sistema endócrino, aumentando a produção de leite. Açúcares dos flavonoides apigenina (Fig. 13) e luteolina (Fig. 20) também foram relatados. Em um ensaio clínico bem delineado com 66 pares de mãe-bebê distribuídos aleatoriamente em três grupos; chá de feno-grego, chá de maçã e controle, a perda máxima de peso foi significativamente menor nos lactentes e o volume de leite foi maior nas mães que receberam chá de feno-grego. A pesquisa sobre os benefícios do feno-grego para a saúde, incluindo seu uso como galactagogo e sua ausência de efeitos colaterais, sugere seu potencial como suplemento dietético.
   Fitoquímicos no feno-grego.
2. Silybum marianum (Cardo Mariano).
   O uso mais comum de suplementos de cardo-mariano é para desintoxicação do fígado. A atividade galactagoga do cardo-mariano também foi relatada e seu uso está aumentando. Foi descrito em um estudo in vivo que o cardo-mariano e, especificamente, a silimarina (Fig. 21), uma mistura de flavonolignanas e alguns flavonoides precursores contidos no cardo-mariano, aumentou os níveis de prolactina em ratas fêmeas e que isso poderia levar a um efeito galactagogo. Em um estudo in vivo com porcas gestantes, a administração de 4 g de silimarina duas vezes ao dia por 20 dias resultou em um aumento significativo dos níveis circulantes de prolactina. Além disso, alguns parâmetros do desenvolvimento da glândula mamária foram alterados pelo tratamento com silimarina; no entanto, o aumento da prolactina não foi suficiente para ter efeitos benéficos no desenvolvimento da glândula mamária no final da gestação. A influência da silimarina na quantidade de formação de leite não foi analisada neste estudo. Um ensaio clínico controlado por placebo analisou a eficácia da silimarina como galactagogo em mulheres. Embora um aumento na formação de leite tenha sido observado neste pequeno ensaio clínico, este estudo teve várias limitações, o que justifica um exame mais aprofundado do cardo-mariano como galactagogo em investigações clínicas maiores. A atividade estrogênica do cardo-mariano e da silimarina foi analisada em diferentes estudos com resultados variados. Alguns estudos descrevem atividades estrogênicas fracas para a silimarina e, especialmente, para sua principal flavonolignana, a silibina B, e para a quercetina e a taxifolina (Fig. 21). Um estudo in vivo de 12 semanas mostrou que a silimarina exerceu efeitos estrogênicos, como aumento do peso uterino e redução da perda óssea em ratas ovariectomizadas. Um estudo in vivo de 1 semana usando uma dose mais baixa de silimarina também mostrou uma influência nos parâmetros dos osteoblastos, mas não observou um efeito uterotrófico para a silimarina. Relata-se que a silimarina exerce principalmente atividade estrogênica através do receptor ERβ; no entanto, é controverso se a silibina B ou outros compostos contidos na silimarina, como taxifolina e quercetina, são responsáveis pelo efeito seletivo para ERβ descrito. Em geral, a segurança e eficácia do cardo-mariano como galactagogo não foram analisadas em detalhes e mais estudos são necessários.
   Fitoquímicos no cardo-mariano.
   IV. Botânicos Usados por Mulheres na Menopausa
   A. Sintomas da Menopausa
   A diminuição na produção de estrogênio na menopausa leva a sintomas que alteram a vida, como ondas de calor e suores noturnos, instabilidade cognitiva, distúrbios do sono e atrofia vaginal. Esses sintomas podem ser efetivamente gerenciados pela terapia hormonal; no entanto, como mencionado acima, os resultados da iniciativa de saúde da mulher levaram muitas mulheres a remédios complementares ou alternativos, como os suplementos dietéticos botânicos (Tabela 1). Os botânicos tradicionalmente usados para tratar sintomas da menopausa são revisados abaixo.
3. Mecanismo Serotoninérgico.
   A retirada de estrogênio durante a menopausa resulta em uma diminuição na liberação de neurotransmissores, principalmente norepinefrina e serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), levando a uma alteração na termorregulação no hipotálamo, resultando em ondas de calor e suores noturnos. O aumento da quantidade de serotonina e a ativação de certos receptores 5-HT, bem como a inibição da recaptação de serotonina nas sinapses através do bloqueio dos transportadores de serotonina com antidepressivos ISRSs prescritos, são abordagens viáveis na prevenção de ondas de calor (Fig. 22). No entanto, também há uma série de resultados indesejáveis, como náusea, disfunção sexual, ganho de peso e distúrbios do sono, associados a esses remédios, que levaram as mulheres a considerar botânicos naturais com potencial eficácia serotoninérgica.

Mecanismo serotoninérgico.

Nas sinapses, os botânicos podem atuar diretamente nos receptores de serotonina (receptores 5-HT) ou reduzir a recaptação de serotonina através da inibição dos transportadores de serotonina (SERTs) para provocar uma redução nos sintomas da menopausa, como ondas de calor.

a. Actaea/Cimicifuga racemosa (cimicífuga).
O black cohosh é a planta medicinal mais popular para alívio dos sintomas da menopausa nos Estados Unidos (Tabela 1, posição número 4). As raízes e rizomas do black cohosh são usados pelos nativos americanos para uma variedade de problemas de saúde feminina há séculos. É geralmente aceito que o black cohosh não é estrogênico e o mecanismo de ação pode envolver a modulação do sistema serotoninérgico, semelhante aos efeitos dos antidepressivos. Os compostos ativos no black cohosh não são conhecidos, embora a Nω-metilserotonina tenha sido identificada como um potencial agonista do receptor de serotonina (Fig. 9). Os relatos de eficácia dos ensaios clínicos com black cohosh têm sido altamente variáveis. Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo concluiu que, dos seis ensaios que demonstraram melhora significativa no grupo do black cohosh em comparação com o placebo, uma melhora de 26% foi calculada (intervalo de confiança de 95%, 11–40%). Por exemplo, observou-se redução das ondas de calor em mulheres que tomaram um extrato de black cohosh contendo 2,5% de triterpenos por 12 semanas. O efeito retornou ao basal após um período de washout de 12 semanas. O extrato não teve qualquer efeito sobre marcadores estrogênicos séricos, níveis de expressão do gene do fator trefoil 1 e morfologia celular nos fluidos de aspiração mamilar das mulheres, demonstrando nenhum efeito estrogênico detectável no tecido mamário. Ensaios clínicos mais recentes relataram efeitos negativos para o black cohosh, sem diferença significativa em relação ao placebo no alívio das ondas de calor. Um extrato de black cohosh de 40 mg/dia não foi superior ao placebo para sintomas da menopausa ou melhora dos escores de qualidade de vida em mulheres tailandesas. Da mesma forma, um extrato padronizado de 125 mg/dia por 1 ano também não foi tão eficaz quanto o placebo. Dada a popularidade do black cohosh para alívio dos sintomas da menopausa, são necessários ensaios clínicos maiores controlados por placebo, com extratos totalmente padronizados, antes que questões de eficácia e segurança possam ser respondidas.
b. Valeriana officinalis (valeriana).
Extratos de raízes de valeriana são amplamente utilizados para induzir o sono e melhorar a qualidade do sono, sugerindo que podem ser eficazes para sintomas da menopausa, especialmente suores noturnos. Atividade serotoninérgica também foi relatada para extratos de valeriana, e o ácido valerênico foi identificado como um potencial agonista parcial do 5-HT5A (Fig. 16). Em um ensaio clínico duplo-cego controlado por placebo, 68 mulheres recebendo 255 mg de cápsulas de valeriana três vezes ao dia durante 8 semanas apresentaram uma redução significativa na frequência e intensidade das ondas de calor. Outro ensaio randomizado controlado por placebo com uma mistura de valeriana e melissa (100 mulheres, 50–60 anos, 160 mg/dia de valeriana) mostrou uma redução significativa nos distúrbios do sono no grupo tratado. Um estudo recente de 8 semanas com 60 mulheres pós-menopáusicas (45–60 anos) mostrou uma melhora significativa nos sintomas da menopausa em mulheres que receberam 530 mg de cápsulas de raiz de valeriana duas vezes ao dia. Nenhum efeito adverso foi relatado nesses ensaios, sugerindo que suplementos de valeriana nessas doses são seguros.

2. Mecanismo Estrogênico.
   Botânicos com atividade estrogênica podem mimetizar os efeitos dos estrogênios endógenos perdidos durante a menopausa. Os estrogênios frequentemente ativam respostas biológicas através da ligação aos receptores de estrogênio (ERs), incluindo ERα e ERβ, seguida pela dimerização dos ERs e interação com elementos responsivos a estrogênio (EREs) no promotor dos genes responsivos ao estrogênio, ativando assim a transcrição e gerando efeitos estrogênicos que são cruciais para as funções fisiológicas normais (Fig. 23). Acredita-se que a indução de ERα está associada aos efeitos proliferativos dos estrogênios, enquanto ERβ se opõe à proliferação dependente de ERα. Botânicos com efeitos estrogênicos, particularmente aqueles com seletividade por ERβ, podem oferecer alternativas mais seguras aos regimes convencionais de terapia hormonal (TH) prescritos.
   Via hormonal. ERα e ERβ são ativados por estrogênios ou fitoestrogênios que causam a dimerização desses receptores e translocação para o núcleo. A ativação de genes responsivos a ERE por ERα aumenta a proliferação, mas reduz os sintomas da menopausa e a osteoporose. Por outro lado, ERβ diminui a proliferação, ao mesmo tempo que também reduz os sintomas da menopausa e a osteoporose. Além disso, muitos botânicos supostamente diminuem a expressão/atividade da aromatase para reduzir a síntese de estrogênio. Esta figura foi simplificada para representar apenas a via clássica de sinalização do estrogênio.
   a. Isoflavonas.
   i. Glycine max (Soja).
   A soja é uma das principais fontes de proteína, especialmente nas dietas asiáticas. As isoflavonas nos alimentos de soja estão presentes principalmente como glicosídeos (ou seja, genistina, daidzina), que são hidrolisados por β-glicosidases no intestino, formando as agliconas estrogênicas seletivas para ERβ, genisteína e daidzeína (Fig. 24). Também foi relatado que o metabolismo da daidzeína pela microbiota intestinal resulta na formação de S-equol, que possui melhor atividade estrogênica e maior afinidade por ERβ do que a daidzeína (Fig. 24). Diferentes bactérias anaeróbicas podem reduzir a daidzeína a S-equol por meio de três diferentes enzimas redutases e uma racemase de di-hidrodaidzeína. O polimorfismo genético na produção de equol foi demonstrado, o que pode explicar em parte a variabilidade no alívio dos sintomas da menopausa.
   Isoflavonas no trevo-vermelho, soja e kudzu. Genisteína e daidzeína são encontradas tanto na soja quanto no trevo-vermelho; no entanto, são significativamente mais abundantes na soja. A daidzeína é metabolizada pela microbiota intestinal em S-equol.
   A maioria dos ensaios clínicos utilizou doses variando de 50 a 100 mg/dia de isoflavonas. A Sociedade Norte-Americana de Menopausa concluiu que as isoflavonas à base de soja são moderadamente eficazes no alívio dos sintomas da menopausa. Uma meta-análise do uso de suplementos dietéticos de soja para ondas de calor mostrou uma diminuição estatisticamente significativa nas ondas de calor, embora a eficácia clínica seja questionável. Uma revisão publicada pela Cochrane Collaborative sobre 43 ensaios clínicos randomizados concluiu que não havia evidências conclusivas de que os suplementos de soja reduzissem as ondas de calor da menopausa. Felizmente, nenhum efeito estrogênico no endométrio ou na vagina foi relatado nesses estudos com até 2 anos de uso. A baixa biodisponibilidade da genisteína e da daidzeína da soja pode explicar os efeitos variáveis e relativamente modestos, se houver, sobre os sintomas da menopausa.
   ii. Trifolium pratense (Trevo-vermelho).
   Diferentemente da soja, as principais isoflavonas no trevo-vermelho são os proestrógenos biochanina A e formononetina (Fig. 24). Esses precursores metoxilados são desmetilados pelas isoenzimas do citocromo P450 no intestino e no fígado para genisteína e daidzeína, respectivamente, que são estrogênicas e seletivas para ERβ. Esses dados sugerem que as isoflavonas do trevo-vermelho podem ter maior biodisponibilidade em comparação com a soja e podem explicar por que os ensaios clínicos com trevo-vermelho tendem a mostrar maior eficácia para sintomas menopáusicos em comparação com aqueles que avaliam produtos de soja. Uma metanálise de quatro ensaios clínicos utilizando o extrato de trevo-vermelho comercializado como Promensil (Novogen Ltd, Hornsy, Austrália) mostrou uma redução pequena, mas estatisticamente significativa, nas ondas de calor. Além disso, não houve aumento na espessura endometrial ou densidade mamária, sugerindo ausência de atividade estrogênica em tecidos hormônio-sensíveis. Um ensaio recente com 72 mulheres randomizadas entre placebo e 40 mg de trevo-vermelho seco diariamente por 12 semanas mostrou uma redução significativa nos sintomas menopáusicos, medida pela escala de classificação da menopausa. Outros ensaios clínicos não mostraram diferença significativa em relação ao placebo, particularmente para alívio das ondas de calor.
   iii. Pueraria lobata (Kudzu).
   O kudzu é usado na medicina tradicional chinesa para o tratamento de sintomas menopáusicos. A principal isoflavona no kudzu é a puerarina, que é o C8-glicosídeo da daidzeína (Fig. 24). A puerarina é metabolizada em daidzeína por bactérias intestinais. Os mesmos isoflavonoides encontrados no trevo-vermelho e na soja também são encontrados no kudzu em quantidades menores. Um ensaio clínico randomizado controlado (127 mulheres, 50–65 anos, 3 meses) recebendo kudzu padronizado para 100 mg de isoflavonas, TH, ou nenhum tratamento não mostrou alterações significativas em comparação com o controle.
   iv. Eriosema laurentii (Guiné-Bissau).
   A Guiné-Bissau é uma planta encontrada nos Camarões, tradicionalmente usada para infertilidade e sintomas menopáusicos. Os fitoestrógenos isolados da Guiné-Bissau incluem a lupinalbina A seletiva para ERα (Fig. 25) e a genisteína seletiva para ERβ (Fig. 24). Nenhum ensaio clínico foi relatado sobre o uso de Guiné-Bissau para sintomas menopáusicos.
   Isoflavona na Guiné-Bissau.
   b. Humulus lupulus (lúpulo).
   Os estróbilos do lúpulo são frequentemente adicionados à cerveja para produzir sabores amargos, ácidos e lupulados. Os extratos de lúpulo também são uma planta medicinal popular para efeitos indutores do sono, especialmente na Europa. Extratos de lúpulo também estão presentes em alguns suplementos dietéticos para o manejo dos sintomas da menopausa. O fitoestrógeno mais potente no lúpulo é o agonista seletivo de ERα 8-prenilnaringenina (8-PN), que é formado em parte a partir da isoflavona quimiopreventiva xanthohumol por ciclização e desmetilação catalisada por P450, conforme mostrado na Fig. 26, bem como através do metabolismo do isoxanthohumol pela microbiota. Alguns ensaios clínicos foram publicados avaliando a eficácia de extratos de lúpulo nos sintomas da menopausa. Um ensaio randomizado controlado por placebo com 67 mulheres na menopausa durante 12 semanas recebendo extrato de lúpulo padronizado para 100 ou 250 μg de 8-PN ou placebo mostrou efeitos significativos em 6 semanas para a dose mais baixa. No entanto, nenhum efeito foi observado em doses mais altas, e a dose mais baixa não foi significativamente diferente do placebo após 12 semanas, conforme medido pelo índice de Kupperman e questionário de qualidade de vida. Os autores notaram a dose relativamente baixa e eficaz do 8-PN seletivo para ERα, que é 100 vezes mais potente do que as isoflavonas seletivas para ERβ genisteína e daidzeína. No entanto, dada a potente atividade agonista de ERα do 8-PN em extratos de lúpulo, a segurança em relação ao efeito no endométrio e em outros tecidos sensíveis a hormônios precisa de mais estudos. Em um estudo menor (ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com 36 mulheres na menopausa), mulheres recebendo placebo ou extrato de lúpulo padronizado para 8-PN por 8 semanas e depois trocando os tratamentos por 8 semanas mostraram fraca eficácia do extrato sobre o placebo quando o extrato foi tomado após o tratamento com placebo até a semana 16. No entanto, esses resultados podem não ser robustos, considerando o pequeno tamanho da amostra e o grande número de variáveis incluídas na extensa análise estatística. Um ensaio mais recente usando uma dose diária de 500 mg de lúpulo em forma de comprimido versus placebo (120 mulheres, 90 dias) mostrou uma redução estatisticamente significativa nos sintomas da menopausa e uma redução dramática nas ondas de calor. No entanto, há vários problemas com este ensaio, incluindo a falta de padronização do extrato, o recrutamento de mulheres de múltiplos locais e a falta de efeito placebo. Nenhum efeito adverso foi relatado em nenhum desses ensaios. Mais ensaios clínicos são necessários antes que a segurança e eficácia dos extratos de lúpulo para alívio dos sintomas da menopausa possam ser estabelecidas.
   Fitoquímicos no lúpulo.
   c. Espécies de Glycyrrhiza (alcaçuz).
   O alcaçuz é uma planta amplamente utilizada, principalmente como agente adoçante no tabaco, em alimentos e bebidas, e em pastas de dente. É composto por mais de 30 espécies, das quais algumas foram estudadas para diversos efeitos biológicos. O alcaçuz está comumente presente em suplementos botânicos para menopausa nos Estados Unidos. Existem três espécies de alcaçuz farmacopeicas: Glycyrrhiza uralensis, G. glabra e G. inflata; no entanto, a espécie específica utilizada frequentemente não é identificada ou é rotulada incorretamente nos suplementos. As atividades estrogênicas de diferentes espécies de alcaçuz são variáveis e provavelmente dependem do tipo e das quantidades de compostos bioativos, enfatizando a importância de padronizar completamente os extratos usando métodos químicos, genéticos e biológicos. Após avaliar um grande número de amostras de alcaçuz nativas de certas regiões do mundo, foi relatado que G. uralensis e G. glabra apresentavam, respectivamente, as maiores e as menores quantidades do fitoestrógeno liquiritigenina (Fig. 27). A liquiritigenina foi relatada como um agonista seletivo de REβ no ensaio de ligação a RE e no ensaio de atividade de luciferase REβ-ERE em células U2OS. In vivo, a liquiritigenina não aumentou a proliferação de xenoenxertos MCF-7 (REα+) nem induziu peso uterino em camundongos atímicos, sugerindo que a liquiritigenina provavelmente não afeta tecidos sensíveis a hormônios. A isoliquiritigenina, a chalcona precursora da liquiritigenina, também demonstrou exercer efeitos estrogênicos (Fig. 27). No entanto, a conversão de isoliquiritigenina em liquiritigenina pode desempenhar um papel significativo na manifestação da atividade observada. Houve muito poucos estudos clínicos avaliando o alcaçuz para o tratamento de sintomas da menopausa. Em um ensaio duplo-cego controlado por placebo, foi relatada uma queda significativa nas ondas de calor com 90 mulheres recebendo alcaçuz 330 mg/dia ou placebo por 8 semanas. No entanto, não havia menção sobre a espécie do extrato de alcaçuz e nenhum efeito placebo foi observado. Outro ensaio recente com seis mulheres comparou a eficácia de extratos de alcaçuz (1140 mg/dia) por 90 dias com a TH tradicional para alívio de ondas de calor, alegando eficácia semelhante. Ambos os ensaios apresentam problemas significativos, que vão desde o tamanho pequeno, falta de padronização do extrato, pesquisas de autorrelato, falta de grupo placebo e falta de efeito placebo, que pode chegar a 50% em ensaios de menopausa. Estudos mais aprofundados são necessários para definir a eficácia e segurança do alcaçuz para sintomas da menopausa.
   Fitoquímicos no alcaçuz.
   d. Rheum rhaponticum (ruibarbo).
   Ruibarbo também é uma erva comum para alívio dos sintomas da menopausa, particularmente na Alemanha. Um extrato especial preparado a partir das raízes de Rheum rhaponticum, chamado ERr731 [comercializado sob o nome Phytoestrol N (Mueller Goeppingen, Goeppingen, Alemanha)], tem sido utilizado na Alemanha por décadas sem quaisquer efeitos colaterais significativos, como hiperplasia endometrial, spotting ou sangramento de escape. Este extrato consiste principalmente em raponticina e desoxiraponticina, que são convertidas nas agliconas semelhantes ao resveratrol, rapontigenina e desoxirapontigenina, pelo microbioma e glicosilases (Fig. 28). Foi medida fraca atividade de ERβ tanto para o extrato quanto para as agliconas rapontigenina e desoxirapontigenina em células de adenocarcinoma HEC-1B transfectadas e em células U2OS. A rapontigenina é mais ativa que a desoxirapontigenina, e é tentador sugerir que a O-desmetilação catalisada por P450, gerando o catecol do resveratrol, piceatannol, possa ser responsável pela atividade estrogênica. Foi demonstrado que o piceatannol se liga aos receptores de estrogênio e estimula o crescimento de células cancerígenas dependentes de estrogênio. A eficácia e a segurança do ERr731 para sintomas da menopausa foram estudadas em vários ensaios duplo-cegos controlados por placebo, com resultados positivos. Todos esses ensaios mostram que o extrato de ruibarbo foi bem tolerado tanto para curta duração (12 semanas) quanto para longo prazo (até 2 anos), reduziu com sucesso a Escala de Avaliação da Menopausa e aumentou a qualidade de vida.
   Fitoquímicos no ruibarbo e seus metabólitos.
   e. Vitex agnus-castus (agnocasto).
   O chasteberry (Vitex agnus-castus) também é um botânico popular adicionado a suplementos botânicos para a menopausa. Foi demonstrado que ele possui uma fraca afinidade de ligação aos REs e nenhuma indução de fosfatase alcalina sensível ao estrogênio em células Ishikawa; no entanto, ele induziu o mRNA do gene PgR (receptor de progesterona) sensível ao estrogênio nessa linhagem celular. O ácido linoleico (Fig. 13) foi isolado como o constituinte estrogênico "ativo" do chasteberry com base no fracionamento guiado por bioensaio do extrato bruto utilizando o ensaio de ligação ao RE. No entanto, o ácido linoleico é um ácido graxo e poderia formar ligações inespecíficas aos REs e às proteínas do receptor de progesterona, levando a resultados falso-positivos. Além disso, a indução de PgR poderia estar relacionada a uma possível atividade progestogênica do extrato e não necessariamente aos seus efeitos dependentes de REα. Foi demonstrado que quatro espécies diferentes de chasteberry aumentam a proliferação de células MCF-7. Além disso, os óleos essenciais de Vitex rotundifolia, que são compostos principalmente por ácido linoleico, aumentaram fortemente a proliferação de células MCF-7, e o efeito pôde ser bloqueado pelo antiestrogênio puro ICI 182.780 (7α,17β-[9-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol). Da mesma forma, foi relatado que um extrato etanólico de chasteberry aumentou o peso uterino em ratas Sprague-Dawley. Esses dados sugerem que os extratos de chasteberry possuem atividade estrogênica dependente de REα. Também foi demonstrado que o extrato de chasteberry se liga seletivamente ao REβ e que o fracionamento guiado por bioensaio do extrato bruto resultou no isolamento do ligante fraco de REβ, apigenina (Fig. 13). A seletividade da apigenina pelo REβ também foi demonstrada em ensaios de ligação competitiva, além da atividade estrogênica geral em ensaios baseados em levedura e de crescimento de células MCF-7. Apesar da popularidade do chasteberry entre os fitoterapeutas e seu uso como componente de formulações para menopausa com outros botânicos, não existem ensaios clínicos com chasteberry como agente único para o alívio dos sintomas da menopausa. No entanto, os estudos com combinações de botânicos incluindo o chasteberry são promissores, sugerindo uma investigação adicional de Vitex agnus-castus para o alívio dos sintomas da menopausa.
   f. Linum usitatissimum (linhaça).
   A linhaça é uma fonte importante de lignanas, que são metabolizadas pela flora intestinal nos fitoestrógenos fracamente ativos enterolactona e enterodiol (Fig. 29). As lignanas residem nas paredes celulares e não são biodisponíveis sem trituração, e, como resultado, as melhores fontes para as mulheres são a farinha de linhaça e o farelo de linhaça. O óleo de linhaça é uma boa fonte de ácido α-linolênico, mas não contém lignanas. Em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo (90 mulheres, 1 g/dia de extrato de linhaça), foram observados efeitos modestos, porém significativos, no autorrelato de alívio dos sintomas da menopausa. Nenhum efeito adverso relacionado ao tratamento com linhaça foi relatado. Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados recentes que examinaram a eficácia da linhaça para o alívio dos sintomas da menopausa concluiu que há poucas evidências para apoiar o uso deste suplemento alimentar para a menopausa ou para a saúde óssea.
   Fitoquímicos na linhaça.
   g. Espécies de Epimedium (erva-dos-bodes).
   A erva-dos-bodes, originária de diferentes espécies de Epimedium, tem sido utilizada na medicina tradicional chinesa há mais de 2000 anos para aumentar a libido em homens e mulheres, bem como para sintomas da menopausa e TPM. O flavonoide icariina pode ser metabolizado em icaritina e desmeticaritina, o que provavelmente é responsável pelas bioatividades estrogênicas predominantemente seletivas para REα (Fig. 30). Esses flavonoides prenilados são estruturalmente semelhantes ao potente estrogênio REα 8-PN encontrado no lúpulo (Fig. 26, ver acima). Um ensaio clínico mostrou que um extrato de erva-dos-bodes poderia aumentar os níveis de estrogênio e melhorar o perfil lipídico em mulheres na pós-menopausa, sem efeitos colaterais significativos. Nenhum ensaio clínico utilizando erva-dos-bodes para sintomas da menopausa foi relatado.
   Fitoquímicos na erva-dos-bodes.
   h. Lepidium meyenii (maca).
   A maca tem sido utilizada na América do Sul há séculos para infertilidade e equilíbrio hormonal feminino, especialmente para sintomas da menopausa (Lee et al., 2011b). Extratos de maca demonstraram atividade estrogênica ao aumentar a proliferação de células MCF-7, embora os fitoestrógenos ativos não sejam conhecidos. Os extratos de maca contêm vários fitoesteróis, incluindo beta-sitosterol e campesterol (Fig. 31), bem como ácidos graxos livres, incluindo ácido linolênico (Fig. 17). Uma revisão sistemática de ensaios clínicos concluiu que havia evidências limitadas para a eficácia da maca no alívio dos sintomas da menopausa; no entanto, o tamanho da amostra, o número de ensaios e a qualidade dos ensaios eram muito limitados para estabelecer conclusões firmes sobre eficácia e segurança (Lee et al., 2011b).
   Fitoquímicos na maca.
   i. Oenothera biennis (prímula).
   O óleo de prímula é uma boa fonte de ácidos graxos essenciais ômega-6, incluindo o ácido gama-linolênico (Fig. 17). Em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo (56 mulheres na menopausa), foi relatada uma melhora significativa na gravidade das ondas de calor da menopausa no grupo que recebeu prímula (500 mg/dia, 6 semanas). Uma revisão sistemática sobre o óleo de prímula para sintomas da menopausa sugere que, embora a erva seja bem tolerada, a eficácia não é clinicamente significativa.
   j. Medicago sativa (alfafa).
   A alfafa é outra planta que é uma boa fonte de isoflavonas. O derivado de cumestano, cumestrol (Fig. 32), é o principal fitoquímico estrogênico, embora os flavonoides do alcaçuz, liquiritigenina e isoliquiritigenina, também tenham sido detectados (Fig. 27). Não foram relatados ensaios clínicos para menopausa utilizando apenas alfafa.
   Fitoquímico na alfafa.
3. Mecanismo Desconhecido.
   a. Dioscorea villosa (inhame selvagem).
   O inhame selvagem contém diosgenina, que é utilizada na fabricação de esteroides sintéticos. A diosgenina pode ser quimicamente convertida em progesterona, embora não exista uma via biológica para essa conversão in vivo (Fig. 20). Quando administrada na forma de creme, não houve efeito significativo sobre os sintomas da menopausa em 23 mulheres após 3 meses, em comparação com o placebo. Nenhum efeito adverso significativo foi relatado. As recomendações atuais são de que os cremes de inhame são ineficazes para a menopausa e, como muitos contêm adulterantes, devem ser evitados.
   b. Angelica sinensis (dong quai).
   As raízes de Angelica sinensis são usadas há séculos na medicina tradicional chinesa para restaurar o equilíbrio hormonal feminino. A atividade estrogênica do dong quai é controversa. Por exemplo, foi demonstrado que o dong quai teve efeitos proliferativos em células MCF-7 (ERα+), enquanto não induziu a transcrição de luciferase dependente de ERα/ERβ em células HeLa transfectadas e não mostrou atividade uterotrófica em camundongos CD-1. No entanto, foram observados aumento do peso uterino, alteração na citologia vaginal e redução dos níveis de hormônio luteinizante em ratas Wistar tratadas com um extrato etanólico de dong quai. Da mesma forma, estudos baseados em células mostraram resultados controversos. Extratos metanólicos de dong quai não mostraram afinidade de ligação aos REs, não induziram atividade da fosfatase alcalina em células Ishikawa, nem induziram a transcrição de genes responsivos ao estrogênio. Além disso, um extrato etanólico de dong quai não exibiu atividade estrogênica em um ensaio baseado em levedura na faixa de concentração de 0,1–1000 µg/ml. Foi demonstrado que a fração lipofílica de um extrato metanólico (rico em ligustilida, Fig. 10) de dong quai a 20 µg/ml inibiu significativamente a indução da fosfatase alcalina na presença de estradiol em células Ishikawa, sugerindo um potencial antiestrogênico. Até o momento, não houve relatos de um composto purificado que pudesse ser responsável pelas atividades estrogênicas/antiestrogênicas observadas do dong quai. Esses estudos sugerem que são necessárias mais pesquisas com extratos bem definidos para delinear o potencial estrogênico/antiestrogênico do dong quai, bem como do composto ativo. Uma razão para os resultados contraditórios em relação às atividades estrogênicas do dong quai pode estar associada à instabilidade de suas frações de ftalida, em particular a Z-ligustilida, conforme discutido anteriormente. Na medicina tradicional chinesa, o dong quai é geralmente combinado com outras plantas medicinais; portanto, muito poucos ensaios clínicos apenas com dong quai foram relatados. Um estudo com 71 mulheres na pós-menopausa randomizadas para 4,5 g de dong quai/dia ou placebo por 24 semanas não mostrou efeito sobre os sintomas da menopausa. Nenhum efeito estrogênico no endométrio ou na vagina foi observado e nenhum efeito colateral significativo foi relatado neste ensaio. Dados conclusivos sobre a eficácia relativa do dong quai para sintomas da menopausa não estão disponíveis atualmente.
   B. Osteoporose
   Uma consequência dos baixos níveis de estrogênio na menopausa é o aumento do risco de osteoporose. Plantas medicinais que podem proteger contra a osteoporose são revisadas abaixo. Em geral, não há evidências suficientes para fazer recomendações sobre o efeito de plantas medicinais na saúde óssea.
4. Isoflavonas.
   Como a maioria das isoflavonas são ligantes seletivos do ERβ, deve ser possível explorar essa seletividade e atingir principalmente as células ósseas sem afetar adversamente tecidos sensíveis a hormônios, como o útero e a mama.

A genisteína (Fig. 24) demonstrou estimular a formação óssea, inibir a reabsorção óssea e prevenir a perda óssea em modelos de ratas ovariectomizadas.

Foi demonstrado em alguns estudos randomizados, duplo-cegos controlados por placebo que a genisteína (54 mg/dia por 1 ou 2 anos) foi eficaz na prevenção da perda óssea em mulheres pós-menopáusicas.

Efeitos favoráveis foram demonstrados em outros estudos clínicos medindo a densidade mineral óssea e marcadores de turnover ósseo; no entanto, os efeitos a longo prazo na prevenção de fraturas não foram estabelecidos.

Os dados sugerem que dietas ricas em isoflavonas são benéficas para a saúde óssea a longo prazo, embora a magnitude dos efeitos e o mecanismo exato de como as isoflavonas poderiam proteger os ossos não tenham sido determinados.

Há também evidências que sugerem que os efeitos positivos das isoflavonas na saúde óssea podem variar em função da idade. As isoflavonas podem ser mais eficazes em mulheres mais jovens antes da perda de receptores de estrogênio observada na pós-menopausa.

A maioria dos ensaios clínicos com proteínas de soja e isoflavonas enriquecidas de soja não foram eficazes na redução da perda óssea, particularmente em locais comuns de fratura em mulheres ocidentais saudáveis na perimenopausa e pós-menopausa.

Diferentes estudos também analisaram produtos de trevo vermelho para prevenção da osteoporose. Um extrato aquoso e fermentado de trevo vermelho padronizado para 37,1 mg de isoflavonas por dia, patenteado, ou uma solução placebo foram administrados a mulheres que sofrem de sintomas menopáusicos em um ensaio randomizado, duplo-cego e de design paralelo de 3 meses.

Observou-se um declínio significativo na densidade mineral óssea da coluna lombar (parte inferior das costas) no grupo placebo, mas não no grupo do trevo vermelho, sugerindo um efeito positivo na saúde óssea pelo extrato de trevo vermelho.

No entanto, deve-se notar que as mudanças reais foram pequenas e que as diferenças também poderiam ser devidas à variabilidade na varredura da densidade óssea.

Estudos com terapia com bifosfonatos mostraram que os efeitos confiáveis do tratamento podem ser melhor observados após 3 anos, porque as variações intra-pessoais diferem amplamente com a medição por absorciometria de raios-X de dupla energia.

Portanto, estudos clínicos mais longos com trevo vermelho seriam necessários para avaliar a eficácia como tratamento da osteoporose.

Até que ensaios clínicos mais rigorosos sejam concluídos, alimentos de soja e/ou suplementos de soja ou trevo vermelho não podem ser recomendados como alternativas para medicamentos antiosteoporóticos.

2. Outros.
   As evidências que apoiam o uso de outras plantas medicinais para a prevenção da osteoporose são muito limitadas. A maca previne a perda óssea em modelos de ratos com deficiência de estrogênio. O inhame selvagem e o feno-grego têm efeitos sobre a densidade mineral óssea em ratas ovariectomizadas. A silimarina também foi estudada como remédio contra a osteoporose em modelos animais. A erva-dos-chifres-de-cabra tem uma longa história no tratamento da osteoporose na medicina tradicional chinesa, que foi recentemente revisada.
   V. Plantas Medicinais para Prevenção do Câncer de Mama
   Muitas plantas medicinais utilizadas para a saúde da mulher provavelmente apresentam efeitos benéficos adicionais à saúde, incluindo atividades antioxidantes, antimicrobianas, anti-inflamatórias e quimiopreventivas. Embora descrever todos esses efeitos esteja além do escopo desta revisão, a prevenção de cânceres dependentes de estrogênio, especialmente o câncer de mama, é resumida abaixo para algumas plantas medicinais representativas para a saúde da mulher. A prevenção do câncer de mama é especialmente importante para mulheres na pós-menopausa, pois o risco de câncer de mama aumenta com a idade e, portanto, as mulheres na pós-menopausa apresentam maior risco do que as mulheres na pré-menopausa. O câncer de mama é o câncer mais frequente que ocorre em mulheres, e estima-se que 246.660 mulheres serão diagnosticadas com câncer de mama nos EUA em 2016. Durante anos, os pesquisadores estudaram as causas desta doença e encontraram um papel fundamental dos estrogênios no desenvolvimento do câncer de mama. Quatro mecanismos principais contribuem para o desenvolvimento global de cânceres dependentes de estrogênio, incluindo mecanismos hormonais, químicos, inflamatórios e epigenéticos (Fig. 33).
   Modulação multitarget da carcinogênese do estrogênio por botânicos. A carcinogênese do estrogênio envolve numerosas vias: (1) Hormonal (Fig. 23); o estrogênio se liga ao ERα, que ativa os EREs para aumentar a proliferação. (2) Química (Figs. 34, 35); o receptor de hidrocarboneto arílico (AhR) é ativado por agonistas do AhR, o que aumenta a P450 1A1 (via benigna) e a P450 1B1 (via genotóxica). Além disso, a ligação Nrf2-secondMaf ao elemento de resposta antioxidante (ARE) aumenta a NQO1 e as enzimas da fase II que desintoxicam as o-quinonas genotóxicas do estrogênio, as quais iniciam a genotoxicidade através de adutos de DNA e ROS produzidos a partir do ciclo redox entre o catecol e as o-quinonas do estrogênio. (3) Inflamatória (Fig. 36); biomarcadores inflamatórios, como citocinas, aumentam a expressão da aromatase, aumentando assim o estrogênio e alimentando tanto a via química quanto a hormonal. As citocinas, derivadas da inflamação crônica, macrófagos ou adipócitos, suprimem a P450 1A1, mas aumentam a P450 1B1, muito provavelmente através do mediador inflamatório NF-κB. As citocinas também aumentam a expressão de genes (isto é, NF-κB, iNOS, COX-2) em células epiteliais e malignas que são frequentemente superexpressas em pacientes com câncer de mama. (4) Epigenética (Fig. 37); eventos epigenéticos através do ERα inibem a expressão da P450 1A1 ao encorajar a hipermetilação de seu promotor, enquanto não têm efeito significativo na expressão da P450 1B1. As setas verdes representam potenciais efeitos positivos dos botânicos, enquanto as setas vermelhas representam efeitos negativos em cada via.
   A. Via Hormonal
   Os estrogênios se ligam ao receptor de estrogênio (ER), aumentando a proliferação celular, o que leva a um risco aumentado de mutações (Fig. 23). Esses processos complexos envolvem sinalização genômica e não genômica do ER. Para esta revisão, a ênfase será colocada na ligação direta de fitoestrogênios ou estrogênios aos dois principais receptores de estrogênio encontrados no tecido mamário normal, ERα e ERβ, e sua ligação ao ERE (Fig. 23). Embora os papéis exatos dos dois ERs ainda estejam sob investigação intensiva, foi demonstrado que ERα leva à proliferação de células mamárias e que ERβ reprime a proliferação e é pró-apoptótico. Em mulheres na pós-menopausa, o estradiol é produzido localmente pela aromatização de andrógenos em locais extragonadais, como o tecido adiposo mamário, levando a concentrações locais aumentadas de estrogênio que podem levar ao aumento da proliferação de células epiteliais (Fig. 23). A modulação da atividade da aromatase e, portanto, dos níveis de estrogênio é outra forma pela qual os fitoquímicos são capazes de influenciar a via hormonal do estrogênio.
   B. Via Química
   A segunda via da carcinogênese do estrogênio envolve o metabolismo do estrogênio pelo P450 em catecóis, que são oxidados a o-quinonas genotóxicas (Fig. 34). O P450 1A1 e o 1B1, que metabolizam as vias de 2- e 4-hidroxilação, respectivamente, são regulados pelo receptor de hidrocarboneto arílico (AhR), que se liga ao elemento de resposta a xenobióticos (XRE) no núcleo. Esses P450s também são responsáveis pela bioativação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos em carcinógenos finais, incluindo quinonas de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Em contraste com o aumento da 2-hidroxilação dos estrogênios parentais, que tem sido associado a um risco reduzido de câncer de mama pós-menopausa, a 4-hidroxilação é geralmente considerada uma via genotóxica que demonstrou propriedades cancerígenas significativas. Potencialmente, as quinonas estrogênicas poderiam ser eliminadas pelas enzimas de desintoxicação NAD(P)H-quinona oxidoredutase (NQO1) e glutationa-S-transferase, que são reguladas pela via Nrf2/Keap1/elemento de resposta antioxidante (ARE) (Figs. 33 e 35). No entanto, não há evidência direta de que essas quinonas sejam substratos para as enzimas de desintoxicação, embora a indução dessas enzimas possa ser considerada geralmente citoprotetora. Existem muitos loops de retroalimentação entre as vias ER, AhR e Nrf2; no entanto, como mencionado acima, a comunicação cruzada da sinalização ER está além do escopo desta revisão.

Carcinogênese química do estrogênio. Ligantes do AhR ativam genes responsivos a XRE, P450 1A1 e P450 1B1, para aumentar o metabolismo estrogênico benigno e genotóxico, respectivamente. O ERα diminui a expressão de P450 1A1 ao incentivar a metilação do DNA do promotor e citocinas inflamatórias que ativam o NF-κB diminuem o P450 1A1, mas aumentam o P450 1B1. Botânicos moduladores de AhR, estrogênicos, anti-inflamatórios e antioxidantes podem modular a carcinogênese química do estrogênio ao direcionar AhR, ERα e reduzir citocinas inflamatórias e ativação de NF-κB. Botânicos também podem aumentar a desintoxicação de estrogênios através da ativação da via Keap1-Nrf2-ARE, aumentando assim a NQO1 e outras enzimas de desintoxicação.

Via Nrf2. Em condições normais, o Nrf2 está associado à Keap1 no citosol e ubiquitinado por Cul3, causando a degradação proteassomal do Nrf2. Botânicos eletrofílicos modificam covalentemente cisteínas na Keap1, levando a uma mudança conformacional; inibição da ubiquitinação do Nrf2 mediada por Cul3, acúmulo e translocação nuclear do Nrf2; e regulação positiva das enzimas de desintoxicação reguladas por ARE.

C. Via Inflamatória
Os botânicos também podem neutralizar os níveis aumentados de mediadores inflamatórios que alimentam a carcinogênese química do estrogênio na mama (Fig. 36). Macrófagos secretores de citocinas promovem a iniciação, progressão e metástase do câncer. Eles regulam positivamente a expressão de aromatase e P450 1B1, levando ao aumento de produtos genotóxicos de 4-hidroxilação e maior dano ao DNA. Além disso, mediadores inflamatórios (por exemplo, NF-κB, iNOS, COX-2, IL-1β) são frequentemente superexpressos em tecidos de câncer de mama, particularmente no câncer de mama com receptor hormonal negativo, e esses mediadores estão correlacionados com mau prognóstico. Muitas proteínas inflamatórias, como COX-2, iNOS e IL-1β, são reguladas pelo fator de transcrição NF-κB. Numerosos botânicos foram relatados como inibidores da ativação do NF-κB e/ou inibidores de certas vias inflamatórias, como COX-2, levando à prevenção dos efeitos mediados pela inflamação.

Via inflamatória. Muitos botânicos são anti-inflamatórios, inibindo a produção de biomarcadores inflamatórios que são frequentemente superexpressos no câncer de mama (isto é, citocinas, iNOS e COX-2). Botânicos eletrofílicos modificam covalentemente tanto o IKK quanto o NF-κB para inibir a fosforilação e a ligação ao DNA, respectivamente. Muitos fitoquímicos também inibem a COX-2 e, portanto, a produção de PGE2.

D. Via Epigenética

Finalmente, evidências recentes sugerem que as vias epigenéticas podem desempenhar um papel na carcinogênese do estrogênio (Fig. 37). A metilação do DNA catalisada pelas DNA metiltransferases (DNMT), a modificação pós-traducional de histonas catalisada por histona desacetilases, histona acetilases (HATs), histona metiltransferases e histona desmetiltransferases podem estar envolvidas no processo carcinogênico. Como resultado, fitoquímicos que possam interferir nessas vias podem ter efeitos quimiopreventivos por meio de modulações epigenéticas. Em resumo, a carcinogênese do estrogênio envolve as vias 1) hormonal, 2) química, 3) inflamatória e 4) epigenética (Fig. 33). Muitos botânicos usados para a saúde de mulheres na pós-menopausa foram descritos como capazes de interferir em todas ou na maioria dessas quatro vias, e exemplos de botânicos com essas propriedades são revisados a seguir.

Via epigenética. Visão geral simplificada de botânicos modulando enzimas epigenéticas, resultando na modulação de enzimas metabolizadoras de estrogênio e supressores tumorais. HMT, histona metiltransferases; HDM, histona desmetiltransferases; HAT, histona acetiltransferases; HDAC, histona desacetilases; DNMT, DNA metiltransferases.

E. Botânicos Contendo Isoflavonas (Trevo Vermelho, Soja)
O trevo vermelho (Trifolium pratense) e a soja (glycine max) contêm isoflavonas bioativas estrogênicas, genisteína e daidzeína, conforme discutido na seção IV.A.2.a (Fig. 24). O metabólito intestinal da daidzeína, equol, é relatado como sendo mais estrogênico e seletivo para ERβ do que a daidzeína. Além de suas propriedades estrogênicas, alguns dados epidemiológicos sugerem que essas isoflavonas podem contribuir para a menor incidência de câncer de mama em mulheres japonesas, que consomem uma dieta rica em soja. Portanto, muitos estudos in vitro e in vivo analisaram as atividades quimiopreventivas da genisteína em particular. No entanto, ensaios clínicos bem desenhados que analisam a atividade preventiva do câncer da genisteína e de outras isoflavonas ou extratos de soja/trevo vermelho são escassos. As isoflavonas podem modular a carcinogênese estrogênica por meio das vias hormonal, química, inflamatória e epigenética. A genisteína, em particular, é um composto pleiotrópico com uma infinidade de atividades biológicas que podem modular a carcinogênese estrogênica. Se as isoflavonas têm propriedades preventivas contra o câncer de mama ainda é um tópico controverso e precisa ser analisado em ensaios clínicos.

1. Via Hormonal.
   Estudos in vitro revelaram que as isoflavonas, como a genisteína (IC50 = 3,6 μM) e a biochanina A (IC50 = 25 μM), são inibidores moderados da enzima aromatase, que sintetiza estrogênio. Inibidores de aromatase mais potentes foram projetados a partir do arcabouço de isoflavonas. A genisteína e a daidzeína (Fig. 24) também foram relatadas como inibidoras de outras enzimas esteroidogênicas na faixa micromolar, como a 3β-hidroxiesteroide desidrogenase (CYP21), o que pode resultar, em última análise, em níveis mais baixos de estradiol. No entanto, outras investigações descrevem a genisteína como um indutor da expressão/atividade da aromatase em células extragonadais, o que pode levar a concentrações locais aumentadas de estrogênio. A genisteína, a daidzeína e o S-equol são agonistas preferenciais de ERβ com potência nanomolar, mas em concentrações mais altas, apresentam atividades em ERα. Como o ERβ reduz a proliferação celular induzida por ERα, a segurança dessas isoflavonas provavelmente depende de suas concentrações. Na faixa micromolar, a genisteína é um inibidor seletivo de tirosina quinase proteica, o que pode levar à redução do crescimento celular por meio da inibição de tirosina quinases de sinalização centrais, como o receptor do fator de crescimento epidérmico, o receptor de insulina e outros. Por exemplo, em uma linhagem celular de câncer de mama ERβ-positiva, a genisteína inibiu a superexpressão do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) e a atividade de fosforilação do HER2, provavelmente por meio da inibição de sua atividade de tirosina quinase em concentrações >1 μM. Um estudo recente ilustrou os distintos efeitos proliferativos da genisteína em diferentes tipos de células de câncer de mama. Em linhagens celulares que expressam principalmente ERα, a genisteína levou à proliferação celular, enquanto em células que expressam ERβ, o tratamento com genisteína não teve efeito. Esses estudos ilustram que a genisteína tem efeitos diferentes na via hormonal, dependendo da concentração, do status de ER e do tipo de célula mamária. Isso pode explicar alguns dos resultados conflitantes obtidos em células de câncer de mama ou em experimentos animais que estudam tecidos sensíveis a estrogênio.

Vários estudos animais e clínicos analisaram o efeito das isoflavonas no tecido endometrial e mamário com resultados controversos. Alguns experimentos in vivo sugerem que a genisteína suprime a carcinogênese mamária; no entanto, muitas investigações in vivo recentes descobriram que ela promove a carcinogênese no tecido mamário e aumenta a formação de metástases. Três estudos animais demonstraram que a genisteína estimula o crescimento da glândula mamária e aumenta o crescimento de células de câncer de mama (MCF-7) em animais. Esses relatórios mostram que as isoflavonas do trevo vermelho/soja têm o potencial de reduzir e/ou aumentar os efeitos carcinogênicos relacionados a hormônios dos estrogênios endógenos. No entanto, a atividade do extrato total de trevo vermelho ou da suplementação de soja pode ser distinta da atividade das isoflavonas isoladas. Por exemplo, atividades uterotróficas foram descritas para a genisteína, mas não para o extrato de trevo vermelho.
A maioria dos ensaios clínicos sugere que as isoflavonas em suplementos alimentares são seguras e não apresentam efeitos estrogênicos sobre os tecidos mamários ou endometriais. Por exemplo, em um ensaio clínico que utilizou um extrato padronizado de trevo-vermelho (26 mg de biochanina A, 16 mg de formononetina, 1 mg de genisteína e 0,5 mg de daidzeína) em mulheres (49–65 anos), o extrato não aumentou a densidade mamária ao longo de 1 ano. Um estudo clínico (de até 3 anos) com mulheres na pós-menopausa sugeriu que a genisteína purificada (54 mg/dia) é segura em relação à proliferação mamária e endometrial. Em contraste com o grupo placebo, o grupo da genisteína apresentou uma diminuição estatisticamente significativa na espessura endometrial no acompanhamento de 36 meses. A genisteína também diminuiu significativamente as trocas entre cromátides irmãs em linfócitos do sangue periférico isolados de participantes na pós-menopausa após administração de 54 mg/dia de genisteína por 1 ano em um estudo randomizado controlado por placebo. Estudos de intervenção dietética com isoflavonas de soja em mulheres na pré-menopausa não mostraram toxicidade ao longo de um período de 2 anos, sem efeito sobre a densidade mamária analisada por mamografia. Da mesma forma, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo revelou que o consumo de 250 mg de extrato padronizado de soja (100 mg/dia de isoflavonas) por mulheres na pós-menopausa durante 10 meses não influenciou a densidade mamária. A correlação das concentrações plasmáticas de genisteína e daidzeína com câncer de mama ou condições benignas da mama foi analisada em um ensaio de autoexame das mamas em mulheres chinesas. Os sujeitos incluíram mulheres diagnosticadas com câncer de mama ou condições benignas da mama e controles pareados por idade sem doença mamária conhecida. Os resultados revelaram que as concentrações plasmáticas de daidzeína e genisteína eram significativamente maiores nos controles do que nas pacientes com câncer de mama ou condições benignas da mama. Esses dados podem indicar captação seletiva dos fitoestrógenos por tumores ER-positivos; no entanto, o efeito quimiopreventivo geral das isoflavonas sobre o câncer de mama é desconhecido.
No entanto, alguns estudos clínicos descrevem um efeito estrogênico ou proliferativo após o consumo de suplementos alimentares contendo isoflavonas. Por exemplo, um estudo de suplementação dietética de 2 semanas com soja (45 mg/dia) em mulheres na pré-menopausa revelou um efeito estrogênico medido pela modulação de genes sensíveis ao estrogênio no fluido de aspiração mamilar. Um estudo semelhante com suplementação de proteína de soja em mulheres na pré-menopausa sugeriu um efeito estrogênico da soja devido a um aumento na proliferação do epitélio mamário e a uma expressão aumentada de receptores de progesterona.
Um estudo de intervenção de 6 meses utilizando uma preparação de isoflavonas mistas de soja (150 mg de genisteína, 74 mg de daidzeína) foi realizado em mulheres adultas ocidentais saudáveis de alto risco para examinar o efeito dessas isoflavonas na proliferação epitelial mamária e em outros biomarcadores no tecido mamário. O estudo demonstrou que as isoflavonas não reduziram a proliferação epitelial mamária, sugerindo falta de eficácia para a prevenção do câncer de mama. No entanto, entre as mulheres pré-menopáusicas tratadas, houve um aumento estatisticamente significativo no índice de marcação Ki-67 pós-intervenção após a suplementação com soja. Estudos de expressão gênica demonstraram um padrão misto, com mais genes potencializados no grupo de suplementação com isoflavonas, sugerindo atividade estrogênica. Estudos clínicos adicionais com diferentes concentrações são necessários para obter um panorama mais completo das atividades hormonais e proliferativas de suplementos dietéticos contendo isoflavonas no tecido mamário.
2. Via Química.
As isoflavonas demonstraram modular diferentes enzimas do metabolismo do estrogênio por meio de diversas vias em estudos in vitro e in vivo. Elas modulam as enzimas P450, P450 1A1 e P450 1B1, através da inibição da atividade enzimática e da indução ou supressão de sua transcrição. A genisteína demonstrou diminuir a atividade da P450 1A1/1B1, em parte por meio da inibição direta da enzima em vários ensaios na faixa de baixo micromolar. Da mesma forma, a daidzeína e o equol foram relatados como redutores da atividade da P450 1A1 e 1B1 em diferentes ensaios celulares.
Tanto a CYP1B1 quanto a CYP1A1 são reguladas pelo AhR (Fig. 34). Dois ensaios de transativação do AhR revelaram a biochanina A e a formononetina como bons ligantes do AhR (faixa nM–μM), enquanto a genisteína, a daidzeína e o equol não apresentaram atividade. A biochanina A foi confirmada como um ligante do AhR em um ensaio de ligação competitiva ao AhR com TCDD. A biochanina A também induziu a atividade do elemento de resposta a xenobióticos (XRE) na linhagem celular de câncer de mama MCF-7 e, em concentrações mais altas (10–50 μM), causou uma indução significativa da expressão do mRNA da CYP1A1 e da atividade da CYP1, sugerindo que a biochanina A pode aumentar o metabolismo oxidativo do estrogênio. Na presença de um forte agonista do AhR, DMBA, a biochanina A (≥5 μM) inibiu a atividade do XRE induzida por DMBA, a expressão do mRNA da CYP1A1 e CYP1B1, bem como a atividade da P450 1 EROD induzida por DMBA em células MCF-7, sugerindo que a biochanina A pode atuar como um agonista do AhR.
Interessantemente, genisteína e daidzeína reduziram os níveis de mRNA de CYP1A1 e a atividade da P450 1 em baixas concentrações em células MCF-7. Como o estradiol tem sido relatado como regulador negativo da CYP1A1, o efeito da genisteína e da daidzeína sobre a CYP1A1 pode ser explicado por seus efeitos estrogênicos. Nas concentrações testadas, a CYP1B1 não foi influenciada pela genisteína e pela daidzeína. Concentrações mais altas de genisteína (5–25 μM) mostraram induzir os níveis de mRNA de CYP1B1. A genisteína também inibiu a atividade de XRE-luciferase induzida por DMBA, a atividade da P450 1, a expressão de mRNA de CYP1A1 e 1B1 e os adutos de DNA na faixa micromolar em células MCF-7 e MCF-10A. Apenas um número limitado de estudos in vivo analisou a influência das isoflavonas sobre as enzimas do metabolismo do estrogênio, com diferentes resultados. Um estudo analisando a influência da mistura de isoflavonas sobre CYP1B1 e CYP1A1 em glândulas mamárias e tecido hepático de primatas não mostrou nenhum efeito significativo. No entanto, foi observada indução significativa de CYP1A1 após o tratamento de ratos Wistar machos com um extrato padronizado de soja contendo 37% de isoflavonas (100 mg/kg) por 10 dias.

Também foi demonstrado que as isoflavonas modulam enzimas de desintoxicação que facilitam a eliminação do estradiol e seus metabólitos (Fig. 35). Experimentos em células de câncer de cólon humano revelaram que a genisteína (≥0,1 μM) causou indução significativa da atividade da NQO1, enquanto a biochanina A foi menos eficaz e a daidzeína e a formononetina foram inativas. A genisteína induziu a NQO1 em várias linhagens celulares, bem como em diferentes tecidos em estudos com animais. Estudos do mecanismo de ação em linhagens celulares RE-positivas demonstraram que a genisteína pode influenciar a NQO1 por meio de vias dependentes e independentes de RE. Foi demonstrado que a genisteína (1 μM) e a daidzeína (10 μM) reduziram os níveis de mRNA de NQO1 e o mRNA e a atividade da catecol-O-metiltransferase de forma semelhante ao estradiol em células MCF-7, provavelmente por meio de um mecanismo mediado por REα-Nrf2. No entanto, em células REβ-positivas, as isoflavonas aumentaram a regulação do mRNA de NQO1 por meio de um mecanismo mediado por REβ-Nrf2. Esses resultados variáveis sugerem que o potencial de indução da NQO1 pela genisteína pode ser dependente do tipo celular e do status de RE.
A influência das isoflavonas sobre outras enzimas de desintoxicação pode ser menos pronunciada. Embora a genisteína tenha induzido a atividade hepática da NQO1, ela não induziu a atividade de outras enzimas de desintoxicação (glutationa-S-transferase, catalase, glutationa peroxidase, superóxido dismutase). No entanto, em um modelo de inflamação tópica, no qual 1 ou 2 μg de um produto de isoflavona de soja foram administrados, a atividade das enzimas de desintoxicação catalase e superóxido dismutase foi induzida, assim como os níveis de glutationa. Um estudo in vivo em ratos Sprague-Dawley (7 dias) analisou o efeito da biochanina A sobre a enzima de Fase II sulfotransferase, que está envolvida no metabolismo do estradiol e na desintoxicação de diversos carcinógenos. O estudo revelou que a biochanina A (10 mg/kg/dia) induziu a expressão e a atividade das sulfotransferases 1A1 e 2A1 no fígado e intestino de ratas fêmeas.
Em conclusão, as isoflavonas têm potencial para modular o metabolismo do estrogênio. A biochanina A e a formononetina parecem ser agonistas do AhR e apresentam o maior potencial para induzir a P450 1A1/1B1. No entanto, in vivo, a biochanina A e a formononetina são rapidamente metabolizadas em genisteína e daidzeína, respectivamente (Fig. 24), e sua concentração é provavelmente relativamente baixa. Os suplementos de soja contêm muito menos biochanina A e formononetina do que os extratos de trevo-vermelho e, portanto, podem ter um perfil de segurança melhor em relação ao metabolismo do estrogênio. Em geral, a influência da genisteína na via química é provavelmente dependente do tipo celular e do status do RE. Portanto, mais estudos in vivo são necessários para analisar se a soja e o trevo-vermelho reduziriam ou aumentariam o metabolismo estrogênico genotóxico.
3. Via Inflamatória.

Atividades anti-inflamatórias foram descritas para a soja, o trevo-vermelho e suas isoflavonas em estudos in vitro e in vivo. Por exemplo, um extrato de trevo-vermelho (40% de isoflavonas) e isoflavonas isoladas reduziram as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α em macrófagos induzidos por lipopolissacarídeo (LPS). A biochanina A exibiu a maior inibição de TNF-α (IC50 = 6 nM), seguida pela genisteína (IC50 = 40 nM), enquanto a IL-6 foi inibida mais eficientemente pela genisteína e pelo equol (IC50 = 8 e 6 nM, respectivamente). Outros estudos relataram a redução de citocinas inflamatórias pela genisteína, como IL-4, IL-5, interferon-γ, em um modelo murino de asma.
Vários estudos demonstraram a capacidade das isoflavonas de reduzir as vias do NF-κB em diferentes linhagens celulares na faixa micromolar. Análises adicionais revelaram que um mecanismo pelo qual a genisteína pode reduzir a translocação nuclear do NF-κB é provavelmente a inibição de vias de quinases, levando a uma redução da fosforilação da proteína inibidora do NF-κB IκBα (Fig. 36) ou a uma diminuição da fosforilação da subunidade p65 do NF-κB. Da mesma forma, a biochanina A demonstrou inibir a produção de NO, IL-6, IL-1β e TNF-α induzida por LPS em macrófagos através da prevenção da fosforilação e degradação de IκBα. Em certas linhagens celulares, foi postulado um papel do RE na inibição das vias do NF-κB e que as isoflavonas, como a genisteína, podem reduzir as respostas inflamatórias através de sua atividade de ligação ao RE.

Vários estudos in vitro e in vivo demonstraram que as isoflavonas reprimem ou inibem a atividade da COX-2 na faixa micromolar. A comparação do potencial de inibição da COX-2 das quatro isoflavonas (Fig. 24) em macrófagos murinos mostrou que a genisteína apresentou a maior atividade a 1 μM em comparação com 10 μM para a biochanina A e 40 μM para formononetina e daidzeína. A genisteína (1 μM) também inibiu significativamente a síntese de prostaglandina E2 (PGE2) induzida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) em células de câncer de mama com RE negativo (MDA-MB-231). Além disso, reduziu significativamente a capacidade de invasão desta linhagem celular a 10 μM, sugerindo um potencial quimiopreventivo da genisteína em células de câncer de mama com RE negativo. O pré-tratamento de células epiteliais mamárias humanas não tumorigênicas (MCF-10A) com genisteína (≈46 μM) reduziu a expressão de COX-2 induzida por TPA e a síntese de PGE2 através da redução da atividade transcricional do NF-κB induzida por TPA. A genisteína também reduziu a expressão de COX-2 em modelos animais de inflamação. Como a COX-2 é relatada como superexpressa no câncer de mama e estudos epidemiológicos sugerem um efeito protetor de drogas inibidoras de COX no câncer de mama, mais estudos in vivo são necessários para determinar se o tratamento de longo prazo com suplementos dietéticos contendo isoflavonas pode modular a COX-2 no tecido mamário.
Em um estudo de intervenção com soja de 2 anos, 183 mulheres na pré-menopausa consumiram duas porções diárias de soja contendo 50 mg de isoflavonas (equivalentes de aglicona) ou sua dieta regular. Amostras de soro foram obtidas em intervalos regulares e analisadas para os marcadores inflamatórios IL-6, proteína C reativa, leptina e adiponectina por ensaio imunoenzimático. Nenhum efeito significativo do alimento de soja foi determinado; no entanto, o valor da leptina aumentou no grupo controle, mas não no grupo da soja. Em um ensaio clínico randomizado, controlado e simples-cego, 31 mulheres na pós-menopausa receberam três porções de leite de soja ou leite lácteo com redução de gordura por 4 semanas. Marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo (TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, superóxido dismutase e glutationa peroxidase) foram determinados antes e após a suplementação; no entanto, não foram observados efeitos significativos da intervenção com leite de soja para nenhum desses marcadores.

Em conclusão, embora existam claras atividades anti-inflamatórias relatadas para isoflavonas em estudos in vitro, os experimentos in vivo e os ensaios clínicos que analisam as vias inflamatórias são menos conclusivos. Mais ensaios clínicos serão necessários para avaliar o potencial anti-inflamatório das isoflavonas, soja e suplementos dietéticos de trevo-vermelho para sua potencial aplicação clínica.

4. Via Epigenética.
   Estudos recentes indicaram que as isoflavonas podem exercer efeitos quimiopreventivos do câncer ao atingir mecanismos epigenéticos. Vários estudos in vitro demonstraram que a genisteína suprime a metilação do DNA em células de câncer de mama, possivelmente levando ao aumento da expressão de mRNA de genes supressores de tumor. Por exemplo, a genisteína (Fig. 24) demonstrou diminuir os níveis de mRNA e a expressão proteica da DNA metiltransferase 1 (DNMT) 1 em células MCF-7. A DNMT 1 foi relatada como sendo regulada positivamente no tecido do câncer de mama. Além disso, a genisteína tem sido relatada como reativadora da expressão de ERα e ressensibilizadora das respostas celulares dependentes de ERα ao E2 em células de câncer de mama negativas para ERα, MDA-MB 231, na faixa micromolar através de efeitos epigenéticos. Além disso, a genisteína e a daidzeína na faixa micromolar diminuíram a hipermetilação dos genes oncosupressores, gene supressor de tumor 1 e gene supressor de tumor 2, resultando na atividade restaurada desses genes em diferentes linhagens celulares de mama. O tratamento com uma dieta enriquecida com genisteína (250 mg/kg de genisteína) inibiu o desenvolvimento do câncer de mama em um modelo de xenoenxerto de câncer de mama, talvez devido à regulação epigenética dos genes supressores de tumor p21 e p16.
   Isoflavonas podem ter efeitos protetores contra a carcinogênese mamária quando uma dieta rica em produtos de soja é consumida no início da vida. Isso se baseia, em parte, no efeito protetor de uma dieta rica em soja ao longo da vida sobre o câncer de mama em mulheres asiáticas. Com base nessa informação, um estudo in vivo analisou a influência da exposição ao longo da vida a uma dieta rica em isoflavonas na proliferação da glândula mamária, em outros parâmetros sensíveis a estrogênio e em marcadores epigenéticos. Os autores concluíram que as isoflavonas podem alterar a morfologia da glândula mamária durante o crescimento mamário puberal e que a modulação epigenética pode desempenhar um papel importante. Esses efeitos podem, em última análise, influenciar a probabilidade de carcinogênese mamária mais tarde na vida; no entanto, mais estudos são necessários para apoiar essa teoria.

Em geral, estudos epidemiológicos sugerem que o consumo de soja está associado a um menor risco de câncer de mama em mulheres japonesas com uma dieta enriquecida com soja; no entanto, a correlação entre a ingestão de isoflavonas e o risco de câncer de mama é menos clara em mulheres americanas.

A associação entre a ingestão dietética de isoflavonas e o risco de câncer de mama foi analisada usando dados observacionais de base populacional do Estudo de Coorte Multiétnico (MEC) em 84.450 mulheres americanas, em sua maioria na pós-menopausa, que foram categorizadas com base em sua ingestão de isoflavonas (maior quantidade consumida: 20,3–178,7 mg/dia). Após um acompanhamento médio de 13 anos, não foi observada associação estatística entre a ingestão dietética de isoflavonas e o risco geral de câncer de mama. Este estudo está de acordo com outros estudos epidemiológicos prospectivos que sugerem que a alta ingestão de soja em mulheres asiáticas (cerca de 25 e 50 mg de isoflavonas) iniciada no início da vida mostra uma tendência significativa de redução do risco de câncer de mama; no entanto, estudos com mulheres ocidentais que consomem uma dieta pobre em soja não mostram uma associação significativa entre a exposição dietética a isoflavonas e o risco de câncer de mama.
Em conclusão, numerosos estudos demonstraram que as isoflavonas, em particular a genisteína, podem modular a carcinogênese estrogênica por meio de vias hormonais, químicas, inflamatórias e epigenéticas. Os dados que analisam a influência das isoflavonas na proliferação celular (hormonal) e nas enzimas do metabolismo do estrogênio (química) revelam resultados conflitantes, sugerindo que as isoflavonas podem aumentar ou diminuir a carcinogênese estrogênica por meio de vias hormonais e químicas. As concentrações e o tipo celular podem desempenhar um papel importante na redução ou no aumento da carcinogênese estrogênica pelas isoflavonas. Há evidências claras, principalmente de estudos in vitro, de que as isoflavonas, em particular a genisteína, possuem propriedades anti-inflamatórias que podem diminuir a carcinogênese estrogênica na mama. No entanto, estudos dietéticos in vivo mostram resultados conflitantes e não está claro se a biodisponibilidade da genisteína e das demais isoflavonas em suplementos alimentares é suficiente para exercer atividade anti-inflamatória clínica significativa. Efeitos epigenéticos com subsequente reativação de genes supressores de tumor e outros genes foram demonstrados (por exemplo, genisteína). Alguns estudos in vivo propõem que a exposição vitalícia a isoflavonas pode modular o desenvolvimento da glândula mamária durante a puberdade, potencialmente levando à prevenção do câncer de mama. No geral, estudos clínicos frequentemente indicam nenhum efeito preventivo do câncer de mama com baixa ingestão de isoflavonas na dieta durante a idade adulta em culturas ocidentais. No entanto, alguns estudos mostram um efeito protetor quando as isoflavonas são enriquecidas na dieta ao longo da vida, como no caso das populações asiáticas. Futuros estudos animais e clínicos são necessários para determinar se as isoflavonas são seguras e se têm a capacidade de desencadear propriedades quimiopreventivas em concentrações clinicamente relevantes.
F. Humulus lupulus (Lúpulo)
Além das propriedades estrogênicas do lúpulo, que são mediadas pelo potente fitoestrógeno ERα 8-PN (Fig. 26) (seção IV.A.2.a), propriedades quimiopreventivas foram descritas para extratos de lúpulo e especialmente para o principal polifenol prenilado, a chalcona xantohumol (XH) (Fig. 26). A XH é um composto eletrofílico que exerce múltiplos efeitos quimiopreventivos, pelo menos em parte, através da ligação a grupos sulfidrila em proteínas, como a Keap1, levando à indução da enzima de desintoxicação NQO1 (Fig. 35). Além disso, foi demonstrado que a XH induz apoptose e exibe atividades anti-inflamatórias. Alguns estudos in vitro e in vivo sugerem que os extratos de lúpulo podem influenciar as vias hormonal, química e inflamatória da carcinogênese estrogênica. Dados sobre a influência potencial do lúpulo e seus compostos bioativos na via epigenética não estão disponíveis atualmente. Investigações clínicas que analisem as propriedades quimiopreventivas em humanos também são inexistentes.

1. Via Hormonal.
   Conforme descrito na seção IV.A.2.b, o 8-PN (Fig. 26) é um agonista potente de ERα na faixa nanomolar. Diversos estudos in vitro e in vivo demonstram atividades proliferativas em células/tecidos mamários ou atividades uterotróficas. Essas atividades proliferativas podem potencializar a carcinogênese hormonal estrogênica e podem interferir com tratamentos concomitantes contra o câncer de mama. No entanto, foi relatado que o XH possui atividades antiproliferativas na faixa micromolar em várias linhagens de células cancerígenas. Por exemplo, em células ERα-positivas, o XH suprimiu a sinalização do E2 por meio da reativação da proteína supressora tumoral prohibitin 2. Também foi relatado que o XH inibe a invasão celular através da regulação positiva do complexo caderina epitelial/catenina em células MCF-7. Como a concentração de XH nos extratos de lúpulo costuma ser muito maior que a de 8-PN, o XH pode reduzir as atividades proliferativas do 8-PN no extrato total de lúpulo. Por exemplo, um extrato de lúpulo apresentou atividades estrogênicas in vitro; no entanto, estudos in vivo não revelaram atividades uterotróficas, sugerindo que as concentrações biodisponíveis de 8-PN não eram suficientemente altas ou que o extrato pode conter diversos fitoconstituintes contrabalançantes, como XH ou fitoprogestinas. Em geral, o 8-PN é um composto minoritário no lúpulo, mas pode se acumular in vivo através do metabolismo do IX por P450s ou bactérias intestinais (Fig. 26). As propriedades estrogênicas gerais são, portanto, altamente dependentes da composição do extrato de lúpulo, do metabolismo individual e da duração do tratamento in vivo.
   A inibição da aromatase também foi relatada para o 8-PN (300 nM) em microssomas de tecido placentário humano ou fibroblastos de tecido mamário humano saudável. Similarmente, em uma linhagem celular de glândula adrenal humana, H295R, o 8-PN foi um potente inibidor da aromatase com CI50 de 0,1 μM. Curiosamente, a cocultura de células H295R com células MCF-7 levou à diminuição das concentrações de estradiol e predominantemente ao aumento dos níveis de progesterona e 17α-OH-progesterona. Em células de câncer de mama, o 8-PN apresentou a maior atividade inibidora da aromatase em comparação com IX e XH, com CI50 de 0,08 μM. O XH inibiu a aromatase com CI50 mais baixa de 3,2 μM, e o IX apresentou a atividade mais fraca (CI50 = 25,4 μM).
2. Via Química.
   Vários polifenóis do lúpulo (Fig. 26) foram analisados quanto ao seu potencial de inibir as P450 1A1 e 1B1, que estão envolvidas no metabolismo do estrogênio. Vários desses compostos mostraram potencial inibitório significativo para essas enzimas P450 a 10 μM. No entanto, a 8-PN também foi capaz de induzir moderadamente os níveis de mRNA da CYP1A2. Recentemente, o potencial inibitório das P450 1A1 e 1B1 foi confirmado para IX, 8-PN, XH e 6-PN, com valores de IC50 na faixa de nanomolar alto a micromolar baixo. A 8-PN e a 6-PN também demonstraram ser agonistas do receptor AhR, resultando em aumento da atividade de XRE-luciferase mediada por AhR em células HepG2 e MCF-7. A 6-PN também proporcionou um aumento significativo na expressão gênica da CYP1A1, na atividade da P450 1 e na 2-hidroxilação do estrogênio em células MCF-10A e MCF-7 (Fig. 34). Esses dados sugerem que o lúpulo favorece a indução da via de 2-hidroxilação não genotóxica em células mamárias. Outro estudo relatou que um extrato de lúpulo inibiu a transformação maligna de células MCF-10A induzida por estrogênio, sugerindo que o lúpulo pode ter atividade quimiopreventiva potencialmente por meio da atenuação da via genotóxica do metabolismo do estrogênio.

O lúpulo e seu principal aceptor de Michael, XH, também influenciam as enzimas de detoxificação. Eles demonstraram induzir a atividade da NQO1 em células de hepatoma murino, levando à prevenção de danos ao DNA induzidos por menadiona em concentrações micromolares baixas. A XH também demonstrou aumentar os níveis de Nrf2, GSTA e GSTP em células de hepatocarcinoma humano HepG2, enquanto em hepatócitos normais aumentou os níveis de Nrf2, GSTs, HO-1 e NQO1, além de p53. A XH também regulou positivamente a transcrição de NQO1 e HO-1 em células microgliais de camundongos por meio da via Nrf2 (Lee et al., 2011a). O potencial indutor de NQO1 in vivo pelo lúpulo e pela XH foi confirmado no tecido hepático de ratos Sprague-Dawley. Esses dados sugerem o potencial do lúpulo e de seu abundante aceptor de Michael, XH, na modulação de enzimas citoprotetoras, levando à quimioprevenção.

3. Via Inflamatória.
   Vários estudos in vitro e in vivo descrevem atividades anti-inflamatórias para extratos de lúpulo e XH. Foi relatado que um extrato de lúpulo (0,1 μg/ml) inibiu significativamente a produção da quimiocina pró-inflamatória proteína quimiotática de monócitos-1 em macrófagos RAW 264.7 de camundongos ativados por LPS. O fracionamento guiado por bioensaio do extrato revelou que a XH (2,5 μg/ml) é o principal composto anti-inflamatório. A XH (faixa micromolar) inibiu a ativação ou ligação do fator de transcrição NF-κB em macrófagos, células da glia, células estreladas hepáticas ou células de câncer de mama, reduzindo assim a indução de genes e citocinas pró-inflamatórios (; Lee et al., 2011a). Estudos em células microgliais de camundongos mostraram que a atividade anti-inflamatória da XH dependia do fator de transcrição Nrf2, além do NF-κB (Lee et al., 2011a). Outros estudos de mecanismo de ação mostraram que a XH pode inibir a fosforilação e degradação de IkBα induzida por TNF, provavelmente através da interação com resíduos de cisteína de IKK e p65, levando assim à supressão da translocação nuclear de p65 e à inibição das vias de NF-κB. Atividades anti-inflamatórias in vivo também foram relatadas para a XH. Em um modelo de dermatite crônica na orelha de camundongo, o tratamento tópico com XH reduziu o grau de espessamento da orelha induzido por oxazolona, sugerindo que a XH reduz a inflamação da pele. Em dois modelos animais de lesão hepática e inflamação, a administração de XH reduziu os níveis de mRNA de marcadores inflamatórios hepáticos (por exemplo, IL-1α, proteína quimiotática de monócitos-1). O mecanismo pareceu ser, pelo menos em parte, através da diminuição da atividade de NF-κB. Curiosamente, a administração oral de XH (100 μM) a camundongos nus inoculados com células MCF-7 resultou em uma diminuição significativa na atividade de NF-κB, redução da coloração de IκBα fosforilado e uma diminuição na interleucina inflamatória IL-1β, que frequentemente está aumentada no câncer de mama. Embora os pesos dos tumores entre o grupo controle e o grupo XH não tenham sido significativamente diferentes, a XH aumentou significativamente a quantidade de células apoptóticas e diminuiu a densidade microvascular nos tumores. Um extrato de lúpulo gasto, suplementado na dieta de porcos de 5 semanas de idade por 4 semanas, também levou a uma diminuição significativa do marcador de inflamação IL-1β no duodeno, íleo e cólon.
   A COX-2 é outro marcador inflamatório no câncer de mama que demonstrou ser inibido por muitos fitoquímicos. A inibição da COX-2 foi demonstrada para um extrato de lúpulo e XH. Um extrato de lúpulo em CO2 inibiu a produção de PGE2 em monócitos do sangue periférico estimulados por LPS (IC50 = 3,6 μg/ml), provavelmente através da inibição da COX-2 (IC50 = 20,4 μg/ml). Camundongos tratados com este extrato de lúpulo apresentaram produção diminuída de PGE2 em um modelo de artrite aguda induzida por zimozano; no entanto, o extrato não reduziu o inchaço articular. A XH, mas não a IX, inibiu moderadamente a atividade de COX-1 e COX-2 em frações microssomais (IC50 = 16,6 μM e 41,5 μM, respectivamente), sugerindo que outros compostos do lúpulo podem contribuir para a atividade inibidora de COX dos extratos de lúpulo.
4. Via Epigenética.

A influência do lúpulo ou de seus compostos nas vias epigenéticas não foi examinada em detalhes. Um estudo analisou os alvos proteicos do eletrófilo XH na linhagem celular de câncer de mama MCF-7/6. Experimentos de imunoprecipitação utilizando um anticorpo anti-XH de camundongo revelaram que o XH se liga a proteínas da família das histonas H2A. Portanto, o XH pode exercer efeitos epigenéticos por meio da modificação de histonas que podem influenciar a expressão gênica, potencialmente levando a efeitos quimiopreventivos.

Em resumo,
os estudos in vitro e in vivo sugerem que o lúpulo pode modular a carcinogênese estrogênica. O 8-PN elicita atividades estrogênicas, proliferativas e inibidoras da aromatase na faixa nanomolar; no entanto, outros fitoquímicos do lúpulo podem neutralizar essas atividades proliferativas. A atividade inibidora do CYP do 8-PN também pode influenciar o metabolismo do estrogênio, embora concentrações muito mais altas (micromolares) sejam necessárias para esses efeitos, o que pode não ser clinicamente relevante. O 6-PN demonstrou ser um potente indutor do P450 1A1, que catalisa a via de 2-hidroxilação do estrogênio benigno, levando a níveis mais baixos de estrogênio. O lúpulo e o XH demonstraram exercer atividade quimiopreventiva in vitro e in vivo por meio da via Keap1-Nrf2, resultando na indução de enzimas de desintoxicação como NQO1 e HO-1. Atividades anti-inflamatórias do lúpulo e do XH foram relatadas in vitro e in vivo por meio da modulação de NF-κB, COX-2 e prostaglandinas. O lúpulo e o XH podem ter potencial para exibir quimioprevenção por meio de mecanismos epigenéticos, o que requer mais estudos. Embora um estudo farmacocinético humano tenha demonstrado a biodisponibilidade dos compostos do lúpulo 8-PN e XH, são necessários estudos clínicos para analisar as atividades quimiopreventivas do lúpulo. Também é importante definir se as concentrações dos compostos bioativos em suplementos dietéticos padronizados de lúpulo são suficientes para alcançar efeitos quimiopreventivos em mulheres.

G. Espécies de Glycyrrhiza (Alcaçuz)

Conforme discutido na seção IV.A.2.c, propriedades estrogênicas foram relatadas para várias espécies de alcaçuz e a liquiritigenina (Fig. 27) é considerada um dos compostos estrogênicos. Alguns estudos sugerem que o alcaçuz pode modular a proliferação em células/tecidos sensíveis ao estrogênio, o que poderia prevenir a carcinogênese hormonal. O alcaçuz também contém compostos eletrofílicos como isoliquiritigenina e licochalcona A que podem induzir quimioprevenção por meio da ativação de vias apoptóticas, efeitos anti-inflamatórios e inibição do metabolismo oxidativo do estrogênio. O envolvimento das três espécies de alcaçuz usadas medicinalmente (G. glabra, G. uralensis e G. inflata) e seus compostos em vários mecanismos de prevenção do câncer de mama é revisado abaixo.

1. Via Hormonal.
   Foi demonstrado que extratos de Glycyrrhiza glabra e G. uralensis estimularam o crescimento de células MCF-7 (ERα) em baixas concentrações. Em contraste, foi relatado que G. uralensis possui efeitos antiproliferativos em células de câncer de mama MCF-7 em concentrações mais altas. O composto estrogênico liquiritigenina não aumentou a proliferação de xenoenxertos MCF-7 (ERα) nem induziu peso uterino em camundongos nus, provavelmente devido à sua seletividade por ERβ. O composto marcador em G. glabra, glabridina (Fig. 27), demonstrou estimular o crescimento celular dependente de ER em concentrações inferiores a 10 µM e inibir o crescimento celular em concentrações superiores a 15 µM. Atividades semelhantes a moduladores seletivos do receptor de estrogênio da isoliquiritigenina e liquiritigenina também foram relatadas em uma série de ensaios baseados em células. Por fim, a isoliquiritigenina inibiu a aromatase em células MCF-7 estavelmente transfectadas com CYP19 (MCF-7aro) e impediu o crescimento de tumores de xenoenxerto MCF-7aro em camundongos atímicos ovariectomizados quando administrada na dieta.

2. Via Química.
   Foi demonstrado que espécies de alcaçuz e seus compostos bioativos modulam diferencialmente o metabolismo do estrogênio e, portanto, podem ter efeitos variados na prevenção do câncer de mama. Foi demonstrado que G. glabra e G. uralensis, bem como a isoliquiritigenina, aumentaram a via de 4-hidroxilação do estrogênio genotóxico através do aumento da indução mediada por AhR da atividade de P450 1B1 em células MCF-10A. No entanto, no mesmo estudo, G. inflata e seu composto específico licochalcona A (Fig. 27) inibiram o metabolismo do estrogênio ao antagonizar o AhR e bloquear o XRE na região promotora de CYP1B1. Quando DMBA ou TCDD foram usados como agonistas de AhR em células MCF-7, a isoliquiritigenina reduziu a translocação de AhR para o núcleo e diminuiu a interação de AhR com XREs, levando à regulação negativa da indução mediada por DMBA e TCDD de CYP1A1, 1A2 e 1B1. Da mesma forma, o extrato de G. glabra suprimiu os efeitos tumorigênicos de TCDD ao regular negativamente os genes AhR, translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto arílico e CYP1A1, e induzir a parada do ciclo celular em células MCF-7. Esses dados sugerem que diferentes espécies de alcaçuz podem ter uma variedade de efeitos no metabolismo do estrogênio, o que enfatiza ainda mais a importância da autenticação do material e da padronização dos compostos bioativos.
   Diversas espécies de alcaçuz também demonstraram modular diferencialmente as vias de desintoxicação. Foi relatado que G. uralensis induz genes mediados por Nrf2 em células de hepatoma e tecidos animais. Em uma análise comparativa, G. glabra, G. uralensis e G. inflata induziram NQO1 de forma dose-dependente em células de hepatoma murino (hepa1c1c7) e epitélio mamário (MCF-10A). No entanto, quando G. glabra e G. uralensis foram administradas por via oral a ratas fêmeas, não foi observada indução de NQO1 no fígado, enquanto G. glabra apresentou uma indução discreta, mas significativa, de NQO1 no tecido mamário. Foi demonstrado que o aceptor Michael comum das espécies de alcaçuz, a isoliquiritigenina, ativou NQO1 de forma dose-dependente in vitro, mas não conseguiu induzir essa enzima no fígado e nas glândulas mamárias das ratas fêmeas quando administrada por via oral. Outros estudos mostraram um ligeiro aumento de NQO1 em doses muito altas de isoliquiritigenina, mas o efeito não levou à inibição do crescimento de tumores mamários. Essas observações com a isoliquiritigenina podem estar associadas à sua conversão no composto estrogênico liquiritigenina, conforme discutido anteriormente, e também à baixa biodisponibilidade da isoliquiritigenina in vivo. A licochalcona A em G. inflata também é um aceptor Michael e demonstrou induzir NQO1 em células hepa1c1c7 e MCF-10A. Esses dados sugerem que várias espécies de alcaçuz podem modular diferencialmente a via química da carcinogênese estrogênica.

3. Via Inflamatória.
   O alcaçuz tem sido tradicionalmente usado para várias doenças, como tosses ou úlceras, que podem estar associadas à inflamação. Há também diversos relatos científicos sobre os efeitos anti-inflamatórios do alcaçuz e de seus compostos em diferentes órgãos, como pulmão, pele, sistema nervoso, fígado e sistema cardiovascular, para citar alguns (;). O papel do alcaçuz na prevenção do câncer de mama por meio da modulação de vias inflamatórias também tem sido estudado. A avaliação comparativa de três espécies de alcaçuz usadas medicinalmente mostrou que G. inflata, seguida por G. glabra e G. uralensis, inibiu a atividade da iNOS em células de macrófagos. Neste estudo, a isoliquiritigenina e o licochalcona A bloquearam fortemente a atividade da iNOS, sugerindo o papel definidor desses dois compostos nos efeitos anti-inflamatórios das espécies de alcaçuz. A isoliquiritigenina também demonstrou modular a COX-2 e a iNOS, reduzir os níveis de PGE2 e óxido nítrico, e exercer efeitos quimiopreventivos antiproliferativos in vitro e in vivo. Foi demonstrado que a isoliquiritigenina bloqueia a tumorigênese associada à colite em modelos animais após 12 semanas de tratamento por meio da supressão de PGE2 e interleucina-6 (IL-6). Também foi relatado que a isoliquiritigenina apresentou inibição do crescimento e apoptose em células MCF-7 e MDA-MB-231, bem como em camundongos nus inoculados com MDA-MB-231, por meio da regulação negativa de enzimas do metabolismo do ácido araquidônico, como COX-2, e da desativação da via da fosfatidilinositol 3 quinase/proteína quinase B. Além disso, baixas concentrações de isoliquiritigenina podem ter benefícios terapêuticos no câncer de mama ao inibir as vias p38, fosfatidilinositol 3 quinase/proteína quinase B e NF-κB. A isoliquiritigenina inibiu a expressão de COX-2 induzida por éster de forbol em células MCF-10A por meio da modulação da via de sinalização ERK1/2. Foi relatado que a glabridina exerce efeitos quimiopreventivos ao atenuar a angiogênese por meio da inibição da via de sinalização NF-κB/IL-6/transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 em células MDA-MB-231 e Hs-578T.

4. Via Epigenética.

As espécies de alcaçuz e seus compostos relacionados não foram bem estudados quanto ao seu potencial para modular fatores epigenéticos no câncer de mama. Foi sugerido que a glabridina inibe as propriedades semelhantes a células-tronco cancerígenas de células humanas de câncer de mama por meio da modulação da sinalização de micro RNA. Em resumo, as espécies de alcaçuz têm potencial para proteger mulheres do câncer de mama; no entanto, são necessários estudos mais rigorosos com extratos de alcaçuz bem caracterizados/padronizados antes de recomendações de uso a longo prazo para quimioprevenção do câncer de mama.

H. Silybum marianum (Cardo Mariano)
O cardo-de-leite tem uma longa tradição (2000 anos) de uso para distúrbios hepáticos e biliares [“PDQ Milk Thistle” (http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/milk-thistle-pdq); ]. Atualmente, o cardo-de-leite e especialmente a silimarina, uma mistura de flavonolignanas e flavonoides precursores contidos nas sementes de cardo-de-leite (Fig. 21), que também são usados como galactagogos [Silybum marianum (Cardo-de-leite)], têm sido extensivamente estudados como agentes quimiopreventivos, especialmente contra hepatocarcinoma, por meio de mecanismos antioxidantes. O cardo-de-leite também pode ser eficaz como agente quimiopreventivo para o câncer de mama, conforme descrito abaixo.

1. Via Hormonal.
   Atividades estrogênicas fracas foram demonstradas para a silimarina em estudos in vitro e in vivo [Silybum marianum (Cardo-de-leite)]. As atividades estrogênicas da silimarina são mediadas, pelo menos em parte, pelo receptor ERβ; a silibina B, a taxifolina e a quercetina mostram alguma atividade estrogênica fraca via ERβ, embora outros estudos não tenham relatado atividades estrogênicas para a taxifolina e a quercetina. O efeito da silimarina dietética contra a carcinogênese mamária foi testado em um modelo de rato Sprague-Dawley induzido por N-metil-N-nitrosoureia. Ao contrário do efeito protetor esperado, os autores relataram um aumento modesto no número de tumores mamários induzidos por N-metil-N-nitrosoureia, sugerindo uma nota de cautela para a prevenção do câncer de mama. Finalmente, a silimarina também foi relatada como inibidora da atividade da aromatase com uma CI50 de 6,7 μg/ml; no entanto, não se sabe quais constituintes da silimarina são responsáveis pela atividade inibidora da aromatase.

2. Via Química.
   Vários estudos relatam as propriedades antioxidantes da silimarina que previnem doenças hepáticas induzidas por toxinas e também podem bloquear a genotoxicidade induzida por estrogênio. A inibição forte do P450 1A1 recombinante foi demonstrada para a desidrosilibina (Fig. 21) (CI50 = 0,43 μM), enquanto a silibinina inibiu apenas moderadamente a atividade do P450 1A1 (CI50 = 23 μM). A silimarina também reduziu a atividade hepática do P450 1A/1B induzida por benzo(a)pireno (BaP) em um modelo de toxicidade in vivo. Além disso, a silimarina aumentou as atividades da NQO1, da sulfotransferase e os níveis de glutationa, levando a uma redução da toxicidade induzida por BaP neste modelo animal. Não houve relatos sobre os efeitos do cardo-de-leite ou de seus compostos bioativos no metabolismo do estrogênio.

3. Via Inflamatória.
   Vários estudos apoiam a atividade anti-inflamatória da silimarina e especialmente de seu principal componente, a silibinina (Fig. 21). Por exemplo, o tratamento com silibinina reduziu significativamente a atividade do NF-κB, os níveis de IL-1β e TNF-α em modelos de colite inflamatória. A silimarina também suprimiu a ativação do NF-κB por uma variedade de agentes inflamatórios em cultura de células. Estudos de mecanismo de ação mostraram inibição da fosforilação do IκBα pela silimarina, reduzindo assim a ativação do NF-κB e a translocação nuclear (Fig. 36). A regulação negativa da COX-2 induzida por TPA pela silibinina (cerca de 50 μM) também foi observada em duas linhagens celulares de câncer de mama. Esses resultados demonstram que a silibinina possui várias propriedades anti-inflamatórias em células, incluindo linhagens de células mamárias, bem como in vivo; no entanto, mais estudos são necessários para determinar se as altas concentrações utilizadas nesses estudos se traduzirão em atividade clínica.

4. Via Epigenética.

A silimarina não foi extensivamente estudada quanto aos efeitos epigenéticos e nenhum estudo em modelos de câncer de mama foi relatado. Foi relatado que a silibinina (80 ou 160 mg/kg PC, por gavagem, durante 5 semanas) reduziu o crescimento de xenotransplantes hepatocelulares humanos, o que foi associado ao aumento da acetilação das histonas H3 e H4, indicando seu papel potencial no crescimento do carcinoma hepatocelular. Em contraste, outro estudo descreveu a silimarina (cerca de 500 μM) como um ativador da desacetilase SIRT1 em células de melanoma humano. Como concentrações muito altas foram utilizadas nesses estudos, sua tradução para efeitos clínicos é questionável. Em conclusão, vários estudos in vitro mostram que a silimarina e seus constituintes podem influenciar o câncer de mama através das vias hormonal, química, inflamatória e talvez epigenética; no entanto, ainda não se sabe se esses efeitos se traduzirão em efeitos clínicos. Além disso, mais estudos são necessários para descrever as bioatividades exatas dos compostos individuais da silimarina.

I. Angelica sinensis (Dong Quai)

As raízes secas de Angelica sinensis (dong quai) têm sido usadas há séculos como tônico feminino na medicina tradicional chinesa, e as propriedades quimiopreventivas desta planta também são bem conhecidas. Em Taiwan, por exemplo, 7 dos 10 produtos fitoterápicos chineses mais frequentemente prescritos para o tratamento do câncer de mama continham dong quai. Na medicina tradicional chinesa, o dong quai é geralmente usado em combinação com outras ervas e, portanto, muitos estudos analisam a atividade dessas combinações botânicas em vez do dong quai e seus compostos bioativos. Portanto, os resultados conclusivos sobre a bioatividade do dong quai são limitados. As propriedades quimiopreventivas do dong quai, que podem levar à modulação da carcinogênese estrogênica, são descritas a seguir.

1. Via Hormonal.
   Conforme mencionado na seção IV.A.3.a, se o dong quai possui atividades estrogênicas é altamente controverso. Alguns estudos descrevem atividades proliferativas de um extrato de dong quai em células MCF-7 (ERα) e em células BT20 (células ER-negativas) e um aumento no peso uterino em ratas Wistar. Demonstrou-se que um dos fitoconstituintes do dong quai, o ácido ferúlico (100 nM) (Fig. 10), estimulou a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 de forma dependente de ER, provavelmente através da regulação positiva da expressão do mRNA de ERα e do oncogene HER2. No entanto, outras investigações não observaram atividades estrogênicas ou até descreveram efeitos antiestrogênicos. Portanto, as atividades proliferativas ou estrogênicas do dong quai podem depender do tipo de extrato, e estudos adicionais são necessários para delinear as propriedades estrogênicas do dong quai e seus fitoquímicos. Efeitos moduladores da aromatase não foram relatados para o dong quai.

2. Via Química.
   Estudos em células mamárias são menos conhecidos; no entanto, foi relatado que fitoquímicos do dong quai modulam enzimas envolvidas no metabolismo do estrogênio. Demonstrou-se que o Z-ligustilídeo (5–50 μM) (Fig. 10) inibe significativamente a regulação positiva de CYP1A1 induzida por BaP em queratinócitos humanos. O Z-ligustilídeo (50 μM) não ativou nem inibiu a translocação de AhR induzida por BaP, mas induziu a translocação de Nrf2 e a transfecção de si-Nrf2 aboliu o efeito preventivo do Z-ligustilídeo sobre o CYP1A1 induzido por BaP. Portanto, os autores concluíram que o Z-ligustilídeo reduziu a regulação positiva de CYP1A1 induzida por BaP provavelmente através de um mecanismo mediado por Nrf2. O Z-ligustilídeo (5–10 μM) também induziu genes de desintoxicação dependentes de Nrf2, como heme-oxigenase e NQO1, nesta linhagem celular. Da mesma forma, outros estudos demonstraram que extratos lipofílicos de dong quai, como o extrato de CO2 supercrítico, rico em Z-ligustilídeo, induziram a proteína e atividade de NQO1, a atividade de ARE-luciferase e o mRNA de Nrf2 em células de hepatoma. O Z-ligustilídeo foi o principal composto responsável por essa atividade e dobrou a atividade de NQO1 em uma concentração de 6,9 ± 1,9 μM e teve um índice quimiopreventivo de 10 em células de hepatoma. Estudos de mecanismo de ação mostraram que o Z-ligustilídeo alquilou resíduos de cisteína na Keap1, aumentando assim a translocação de Nrf2 e a atividade de ARE-luciferase (Fig. 35). Isso sugere que extratos de dong quai ricos em Z-ligustilídeo têm potencial para induzir enzimas de desintoxicação e, portanto, podem aumentar a desintoxicação de metabólitos estrogênicos genotóxicos (Fig. 34).

3. Via Inflamatória.
   Vários estudos in vitro e in vivo analisaram a atividade inflamatória do dong quai e seus fitoquímicos. Por exemplo, o extrato lipofílico de CO2 supercrítico de dong quai (1,1–17 μg/mL), rico em Z-ligustilida, e a própria Z-ligustilida (6,3–50 μM) suprimiram a produção de NO induzida por LPS em macrófagos (células RAW 264.7). O extrato (17 μg/mL) também inibiu significativamente a IL-1β induzida por LPS nesses macrófagos. O óleo volátil de dong quai (0,176 mL/kg de peso corporal) inibiu a inflamação aguda induzida por LPS em um modelo de rato. Especificamente, o óleo diminuiu os níveis de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β; mediadores inflamatórios, como PGE2 e NO; as enzimas relacionadas à inflamação (iNOS e COX-2); e promoveu a produção da citocina anti-inflamatória IL-10. A Z-ligustilida (5–25 μM), um dos ingredientes mais abundantes no óleo volátil, também suprimiu significativamente a produção de NO, iNOS, PGE2 e TNF-α na inflamação induzida por LPS em macrófagos (RAW 264.7). Estudos de mecanismo de ação demonstraram que a Z-ligustilida diminuiu a fosforilação de IKK, reduzindo assim a degradação citosólica de IκBα e diminuindo a ativação nuclear de NF-κB (Fig. 36). Além de seus efeitos anti-inflamatórios, a Z-ligustilida também reduziu significativamente as espécies reativas de oxigênio nesta linhagem celular. Não apenas a Z-ligustilida (IC50 = 25 μM), mas também outro composto do dong quai, o ácido ferúlico (IC50 = 10 μM) (Fig. 10), inibiu a atividade da luciferase de NF-κB em macrófagos murinos estimulados por LPS e interferon-γ, bem como diminuiu o mRNA de IL-1β e TNF-α induzido por peróxido de hidrogênio em condrócitos suínos. Um extrato de acetato de etila de dong quai, que contém ambos os compostos como constituintes principais, reduziu significativamente os marcadores inflamatórios, como TNF-α, in vitro (concentrações ≥5 μg/mL) e in vivo (1,56 mg/kg de peso corporal por sonda por 1 semana antes da injeção de LPS) em modelos de inflamação.

4. Via Epigenética.
   Existem poucos estudos sobre a influência do dong quai e seus constituintes nas vias epigenéticas. A Z-ligustilida (50 μM) e o extrato fluido de CO2 supercrítico de dong quai (8,5 μg/mL) diminuíram significativamente a quantidade relativa de DNA metilado na região promotora do gene Nrf2, levando a uma expressão aumentada de mRNA e proteína Nrf2, bem como à regulação positiva de seus genes alvo a jusante em células de câncer de próstata TRAMP C1. Em conclusão, vários estudos sugerem que o dong quai e seus compostos, principalmente a Z-ligustilida e o ácido ferúlico, podem ter a possibilidade de modular a carcinogênese estrogênica; no entanto, dados conflitantes do dong quai sobre seu efeito na via hormonal, bem como dados limitados sobre sua influência no metabolismo do estrogênio e nas vias epigenéticas, justificam investigações adicionais antes que estudos clínicos possam ser realizados.
   J. Outros
   Conforme mencionado na seção IV.A.2.g, as espécies de Epimedium têm um longo histórico no tratamento de disfunção sexual e osteoporose na medicina tradicional chinesa, e estudos recentes sugerem propriedades quimiopreventivas. A aglicona icaritina e seu metabólito desmeticaricatina (Fig. 30) demonstraram atividades proliferativas (1 nM–10 μM) em células de câncer de mama, MCF-7, potencialmente potencializando a carcinogênese estrogênica hormonal. No entanto, em concentrações mais altas (>1 μM), a icaritina inibiu a proliferação de células MCF-7 induzida por estradiol. Estudos de mecanismo de ação revelaram que a icaritina, como agonista do AhR, leva à desestabilização da proteína ERα e à consequente redução das respostas estrogênicas. Essa atividade foi confirmada em um modelo in vivo, no qual o tratamento com icaritina (10 μmol/kg a cada 2 dias por 9 semanas, i.p.) reduziu os níveis da proteína ERα e o crescimento do xenoenxerto de câncer de mama estimulado por estradiol. Da mesma forma, a administração da dose mais alta de um extrato de Epimedium (5 g/kg) a camundongos nus atímicos ovariectomizados que foram inoculados com células de câncer de mama MCF-7 reduziu o crescimento do xenoenxerto induzido por etinilestradiol e o conteúdo da proteína ERα. Nenhuma das concentrações induziu tumores mamários, e apenas a concentração mais baixa do extrato de Epimedium (500 mg/kg de peso corporal) induziu peso uterino, sugerindo que concentrações mais baixas podem ser estrogênicas e concentrações mais altas reduzem as respostas estrogênicas por meio da desestabilização do ERα. A icaritina também pode ter o potencial de modular o metabolismo do estrogênio, pois foi demonstrado que a icaritina compete com o TCDD no AhR (IC50 ≈ 1 μM) e induz CYP1A1. Além disso, investigações com um extrato aquoso de herba Epimedii demonstraram atividades anti-inflamatórias em macrófagos, bem como em um modelo de inflamação in vivo. O extrato inibiu a ativação do NF-κB e, assim, reduziu a iNOS e a subsequente formação de NO, bem como reduziu IL-6 e IL-1β. Também induziu a enzima de desintoxicação heme oxigenase. No geral, esses estudos mostram que a herba Epimedii pode ter o potencial de modular a carcinogênese estrogênica; no entanto, mais estudos descrevendo detalhes dos diferentes extratos e a influência em diferentes enzimas do metabolismo do estrogênio são necessários para avaliar seu efeito geral na carcinogênese estrogênica. Propriedades quimiopreventivas também foram descritas para o gengibre e para a linhaça, que provavelmente se devem à atividade antioxidante, anti-inflamatória e à indução de genes de desintoxicação. Ensaios clínicos são necessários para estabelecer segurança e eficácia. Em conclusão, muitos botânicos para a saúde da mulher têm o potencial de influenciar a carcinogênese estrogênica por meio de múltiplas vias. No entanto, mais estudos são necessários para delinear os efeitos exatos em diferentes vias e para padronizar os extratos para estudos clínicos adicionais.
   VI. Botânicos/Fitoquímicos com Potenciais Efeitos Tóxicos
   A maioria dos botânicos usados para a saúde da mulher tem uma longa história de uso etnobotânico e são geralmente considerados seguros. No entanto, é importante que as mulheres e seus profissionais de saúde lembrem que a maioria dos botânicos não foi rigorosamente testada quanto a potenciais efeitos tóxicos, ao contrário dos medicamentos aprovados pela FDA. Alguns estudos de caso de hepatotoxicidade em particular foram relatados para esses botânicos (por exemplo, black cohosh), embora pareçam ser raros e provavelmente o resultado de outras questões relacionadas à saúde. Interações botânico-medicamento também podem levar à toxicidade por meio de overdoses de medicamentos ou diminuição da eficácia do medicamento, e esses efeitos são brevemente revisados abaixo. Revisões mais abrangentes foram publicadas recentemente.

Devido à popularidade dos suplementos dietéticos botânicos, é provável que muitos consumidores usem produtos fitoterápicos juntamente com outros medicamentos. Isso é particularmente notável, porque muitos usuários de produtos botânicos não mencionam o uso de suplementos dietéticos aos seus profissionais de saúde. Alguns medicamentos prescritos, como varfarina e digoxina, têm um índice terapêutico estreito e, portanto, interações botânico/medicamento com esses medicamentos podem ter consequências prejudiciais. De fato, estudos mostraram que cerca de 20–25% de todos os usuários de medicamentos prescritos tomam medicamentos fitoterápicos concomitantemente com medicamentos convencionais. Devido ao uso concomitante de produtos botânicos e medicamentos prescritos, interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas botânico-medicamento são possíveis. As interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas botânico-medicamento foram revisadas recentemente em detalhes. Portanto, principalmente as principais interações potenciais botânico-medicamento com base em interferências farmacológicas dos botânicos/fitoquímicos para saúde da mulher mencionados anteriormente serão brevemente revisadas.

A maioria das interações medicamento-botânico relatadas deve-se à interferência no metabolismo (efeitos farmacocinéticos). Por exemplo, o suco de cranberry mostrou inibir o metabolismo do substrato sonda P450 3A4 midazolam em voluntários saudáveis. A silibina foi relatada como inibidora da P450 3A4 e 2E1, embora nenhum efeito do extrato de cardo mariano sobre a atividade da P450 3A4 tenha sido observado em um pequeno ensaio clínico. O mesmo ensaio não mostrou efeito do black cohosh sobre a atividade da P450 3A4. Da mesma forma, não houve efeito da valeriana sobre substratos marcadores da P450 3A4, 1A2, 2E1 e 2D6 (12 voluntários, 375 mg/dia, administrados por 28 dias). Outro ensaio clínico com 12 voluntários saudáveis mostrou indução da P450 3A4 após tratamento com silimarina (140 mg/dia, 9 dias). Interações farmacocinéticas leves também foram descritas para alcaçuz. As informações atuais sugerem que a ingestão concomitante de botânicos usados para a saúde da mulher não representa um grande risco para medicamentos metabolizados por P450s; no entanto, os profissionais de saúde devem monitorar potenciais interações medicamento/botânico em seus pacientes.
Algumas interações de drogas botânicas são devidas a interações farmacológicas. O chasteberry pode interagir com medicamentos que antagonizam os receptores de dopamina e com contraceptivos orais. Relatos de caso descrevem que pacientes que tomaram o anticoagulante varfarina (Fig. 38) junto com extratos de Angelica sinensis (dong quai) apresentaram aumento do tempo de protrombina e equimoses generalizadas. Portanto, pacientes com distúrbios de coagulação ou que estejam em terapia anticoagulante devem ter cautela com o uso concomitante de produtos de dong quai. A razão para o efeito anticoagulante relatado é provavelmente que o dong quai contém vários derivados cumarínicos (Fig. 38) que, como a varfarina, inibem a liberação do fator VII de coagulação plasmática pela vitamina K. Uma ressalva desses relatos de caso é que o extrato e os fitoquímicos específicos não são bem caracterizados. Portanto, mais pesquisas são necessárias para delinear quaisquer compostos potencialmente interativos, bem como para utilizar extratos padronizados que apresentem atividade consistente sem mostrar interações medicamentosas.
(A) Derivado cumarínico presente no dong quai; (B) varfarina, fármaco anticoagulante.
O alcaçuz pode levar a interações botânico-medicamentosas e efeitos colaterais após uso prolongado devido ao composto saponínico doce, a glicirrizina (ou ácido glicirrízico), que é metabolizada após administração oral em ácido glicirretínico (Fig. 27). A glicirrizina e especialmente o ácido glicirretínico são inibidores potentes da enzima 11β-desidrogenase, que está envolvida no metabolismo do cortisol. Como consequência, o uso prolongado de produtos de alcaçuz pode levar ao aumento dos níveis plasmáticos de cortisol, resultando em retenção de sódio, hipocalemia, edema que pode eventualmente levar a hipertensão e doenças cardíacas. Quando o alcaçuz é usado concomitantemente com fármacos corticosteroides, como hidrocortisona ou prednisolona, o tratamento com corticosteroide pode ser potencializado pelos produtos de alcaçuz. Um relato de caso descreveu hipocalemia profunda após ingestão de pequenas quantidades de alcaçuz contidas em uma preparação laxante tomada junto com um fármaco anti-hipertensivo (não especificado no artigo). Como alguns anti-hipertensivos e o alcaçuz podem levar a um aumento na excreção de potássio, a combinação pode ter levado a um efeito aditivo. Hipertensão, edema e hipocalemia também foram relatados após o uso concomitante de contraceptivos orais e produtos de alcaçuz. Além desses efeitos adversos, a glicirrizina e o ácido glicirretínico têm sido relatados como apresentando muitas bioatividades benéficas que foram atribuídas ao alcaçuz, como atividades anti-inflamatória, quimioprotetora, antiulcerogênica, secretolítica, antiviral e antimicrobiana.
VII. Conclusões e Direções Futuras
A Figura 39 resume os múltiplos efeitos dos botânicos para a saúde da mulher descritos nesta revisão. À medida que as mulheres envelhecem, o uso de botânicos passa de uso ocasional para infecções do trato urinário (ITU), TPM, náuseas associadas à gravidez e problemas de lactação para uso mais frequente para sintomas da menopausa, osteoporose e quimioprevenção. Como os botânicos são de fontes naturais, são percebidos como inofensivos, embora existam apenas alguns estudos sobre segurança, muito menos sobre eficácia. A crescente popularidade dos suplementos botânicos para a saúde da mulher, bem como o envelhecimento da população, exigem ensaios clínicos rigorosos com botânicos padronizados para determinar a eficácia. O efeito dos botânicos no equilíbrio hormonal provavelmente depende da idade, e ainda assim há pouca informação disponível sobre eficácia em mulheres mais jovens versus mulheres mais velhas. É crucial que os botânicos sejam totalmente padronizados quanto às propriedades botânicas, fitoquímicas e biológicas. Além disso, o perfil farmacocinético e de distribuição dos constituintes ativos deve ser determinado para alcançar concentrações seguras e eficazes em um ambiente clínico. Polimorfismos genéticos potenciais no metabolismo, especialmente com a microbiota intestinal, podem ter efeitos dramáticos na absorção e eficácia dos botânicos. As interações entre medicamentos e botânicos devem ser determinadas para evitar efeitos colaterais potencialmente tóxicos ou perda de atividade de medicamentos prescritos. As mulheres devem ser incentivadas a discutir o uso de botânicos com seus profissionais de saúde para obter ajuda no gerenciamento de todos os aspectos de sua saúde ao longo da vida.
Múltiplos efeitos biológicos dos botânicos para a saúde da mulher. Os suplementos dietéticos botânicos para a mulher são misturas complexas de compostos bioativos que interagem com múltiplos alvos farmacológicos. Botânicos estrogênicos que visam especificamente o ERβ podem diminuir a proliferação celular além do efeito sobre os sintomas da menopausa e osteoporose. Botânicos serotoninérgicos podem reduzir os sintomas da menopausa ao visar o receptor de serotonina (receptores 5-HT) ou inibir a recaptação de serotonina. As mulheres usam principalmente botânicos antimicrobianos para remediar ITUs e medicamentos antiespasmódicos para remediar sintomas de TPM. Botânicos quimiopreventivos visam várias biomoléculas em quatro vias principais: (1) hormonal (RE, aromatase); (2) química (ou seja, AhR, Keap1-Nrf2, ROS); (3) inflamatória (ou seja, NF-κB, COX-2); e (4) epigenética (ou seja, HDACs, HMT, HATs). No entanto, toxicidade tem sido observada com botânicos que podem aumentar a toxicidade celular geral e interferir nas atividades de medicamentos prescritos. As setas verdes indicam efeitos biológicos benéficos hipotéticos.
Este trabalho foi apoiado em parte pelo Office of Dietary Supplements (ODS) e pelo National Center for Complementary and Integrated Health (NCCIH) [Grants and ].
dx.doi.org/10.1124/pr.115.010843.
Abreviaturas
AhR
receptor de hidrocarboneto arílico
ARE
elemento de resposta antioxidante
BaP
benzo(a)pireno
BGF
fracionamento guiado por bioatividade
BW
peso corporal
CNS
sistema nervoso central
COX-2
ciclooxigenase 2
DMBA
7,12-dimetilbenz[a]antraceno
DNMT
DNA metiltransferase
E2
17β-estradiol
ER
receptor de estrogênio
ERE
elemento de resposta ao estrogênio
EROD
etoxiresorufina-O-desetilase
G. glabra
Glycyrrhiza glabra
G. inflata
Glycyrrhiza inflata
G. uralensis
Glycyrrhiza uralensis
HER2
fator de crescimento epidérmico humano 2
HT
terapia hormonal
5-HT
5-hidroxitriptamina (serotonina)
IC50
concentração associada a 50% de inibição da atividade máxima
IKKα/β
inibidor da subunidade alfa/beta da quinase do fator nuclear kappa-B
IL
interleucina
iNOS
óxido nítrico sintase induzível
IX
isoxantohumol
Keap1
proteína 1 associada a ECH do tipo Kelch
LC-MS/MS
cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem
LPS
lipopolissacarídeo
MS
espectrometria de massas
NF-κB
fator nuclear potenciador da cadeia leve kappa de células B ativadas
NQO1, NAD(P)H
quinona oxidoredutase 1
Nrf2
fator nuclear (derivado de eritroide 2)-like 2
NSAID
anti-inflamatório não esteroidal
NMR
ressonância magnética nuclear
PGE2
prostaglandina E2
PMS
síndrome pré-menstrual
6-PN
6-prenilnaringenina
8-PN
8-prenilnaringenina
SSRI
inibidor seletivo de recaptação de serotonina
TCDD
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
TPA
12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato
UTI
infecção do trato urinário
XH
xantohumol
XRE
elemento de resposta a xenobióticos
Contribuições de Autoria
Escreveu ou contribuiu para a redação do manuscrito: Dietz, Hajirahimkhan, Dunlap, e Bolton.
Referências
Modo de ação dos gingeróis e shogaóis nos receptores 5-HT3: estudos de ligação, captação de cátions pelo canal do receptor e contração do íleo isolado de cobaia
Cardo-mariano em doenças hepáticas: passado, presente, futuro
Progressos e desafios na saúde da mulher: uma análise dos níveis e padrões de mortalidade e morbidade
Fitoestrógenos e câncer
Potencial anticancerígeno da silimarina: do laboratório ao leito
Uso de bioensaios in vitro para avaliação de botânicos
O efeito do lúpulo (Humulus lupulus L.) nos sintomas iniciais da menopausa e ondas de calor: um ensaio randomizado controlado por placebo
Uma revisão sobre as propriedades farmacológicas da zingerona (4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-butanona)
O estudo das isoflavonas de soja para redução da perda óssea (SIRBL): um ensaio randomizado controlado de 3 anos em mulheres na pós-menopausa
Algumas propriedades fitoquímicas, farmacológicas e toxicológicas do gengibre (Zingiber officinale Roscoe): uma revisão de pesquisas recentes
A genisteína dietética resulta em tumores mamários maiores induzidos por MNU, dependentes de estrogênio, após ovariectomia de ratos Sprague-Dawley
Fatos e números da doença de Alzheimer 2014
Atividade estrogênica de ervas comumente usadas como remédios para sintomas menopausais
Segurança de suplementos fitoterápicos populares em mulheres lactantes
Revisão dos efeitos farmacológicos de Glycyrrhiza sp. e seus compostos bioativos
Lupinalbina A como o agonista mais potente do receptor de estrogênio α e do receptor de hidrocarboneto arílico em Eriosema laurentii de Wild. (Leguminosae)
Isoflavonas derivadas de trevo-vermelho e densidade mamográfica: um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo [ISRCTN42940165]
Efeitos do fitoestrógeno genisteína em biomarcadores citogenéticos em mulheres na pós-menopausa: estudo randomizado, controlado por placebo de 1 ano
Atualização sobre os efeitos quimiopreventivos do gengibre e seus fitoquímicos
Terapia multifocal do câncer pela genisteína
Os papéis crescentes da epigenética no câncer de mama: Implicações para patogenicidade, biomarcadores, prevenção e tratamento
Óleo de prímula
A suplementação com leite de soja não altera marcadores plasmáticos de inflamação e estresse oxidativo em mulheres na pós-menopausa
Valeriana para o sono: uma revisão sistemática e meta-análise
Câncer de mama e terapia de reposição hormonal no Million Women Study
Eficácia do extrato de Vitex agnus castus L. Ze 440 em pacientes com síndrome pré-menstrual (SPM)
Exatidão, precisão e confiabilidade de medições químicas em pesquisas de produtos naturais
Farmacologia de estrogênios equinos conjugados: eficácia, segurança e mecanismo de ação
Efeito agonista de isoflavonas selecionadas no receptor de aril hidrocarboneto em uma nova linhagem celular humana repórter gênica transgênica AZ-AhR
Indução diferencial da quinona redutase por fitoestrógenos e proteção contra danos ao DNA induzidos por estrogênio
Bioativos inválidos podem prejudicar a descoberta de medicamentos baseada em produtos naturais?
Mecanismos de sinalização do receptor de estrogênio: convergência de ações genômicas e não genômicas em genes-alvo
Efeitos dose-dependentes da exposição a isoflavonas durante o início da vida na glândula mamária de ratas: Estudos sobre sensibilidade ao estrogênio, metabolismo de isoflavonas e metilação do DNA
Vendas de suplementos fitoterápicos aumentam 6,8% em 2014
Isoflavonas de soja versus placebo no tratamento de sintomas vasomotores climatéricos: revisão sistemática e meta-análise
Mecanismos da carcinogênese estrogênica: modulação por produtos naturais botânicos
Desenvolvimento de uma nova classe de inibidores da aromatase: desenho, síntese e atividade inibitória de derivados de 3-fenilcroman-4-ona (isoflavanona)
Componentes da raiz de alcaçuz em suplementos dietéticos são moduladores seletivos do receptor de estrogênio com um espectro de atividades estrogênicas e antiestrogênicas
O perfil químico e biológico de um extrato clínico de fase II de trevo-vermelho (Trifolium pratense L.)
Cimicifuga racemosa (black cohosh) para sintomas menopáusicos: uma revisão sistemática de sua eficácia
Terapias alternativas e complementares para a menopausa
Os fitoestrógenos da soja podem diminuir a metilação do DNA nos genes oncosupressores BRCA1 e BRCA2 no câncer de mama?
Fitoquímicos do gengibre exibem sinergia para inibir a proliferação de células de câncer de próstata
Terapia de reposição hormonal e acidente vascular cerebral: revisão de ensaios clínicos
O óleo de prímula tem valor no tratamento da síndrome pré-menstrual?
Determinação do teor de isoflavonas em materiais de suplementos dietéticos de soja, trevo-vermelho e kudzu por cromatografia líquida-espectrometria de massa com ionização por feixe de partículas/elétrons
Aspectos genéticos e epigenéticos da progressão e terapia do câncer de mama
Potencial de interações medicamentosas da icariína e seus metabólitos intestinais via inibição de UDP-glucuronosiltransferases intestinais
A etiologia molecular e a prevenção de cânceres iniciados por estrogênio: Navalha de Ockham: Pluralitas non est ponenda sine necessitate. A pluralidade não deve ser postulada sem necessidade
Estrogênios e congêneres de lúpulo usado (Humulus lupulus)
A farmacognosia de Humulus lupulus L. (lúpulo) com ênfase nas propriedades estrogênicas
Um potencial mecanismo protetor das isoflavonas da soja contra a iniciação tumoral por 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
A isoflavona biochanina A do trevo-vermelho (Trifolium pratense) modula as vias de biotransformação do 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
Desintoxicação problemática de quinonas estrogênicas pela NAD(P)H-dependente quinona oxidoredutase e glutationa-S-transferase
Modulação da expressão de HER2 pelo ácido ferúlico em células de câncer de mama humano MCF7
Efeitos inibitórios do extrato de acetato de etila de Angelica sinensis e dos principais compostos na atividade de transativação do NF-kappaB e na inflamação induzida por LPS
Fitoconstituintes dos frutos de Vitex agnus-castus
Isolamento, elucidação estrutural e configuração absoluta de 26-desoxi- acteína de Cimicifuga racemosa e esclarecimento da nomenclatura associada a 27-desoxi- acteína
Os efeitos condroprotetores do ácido ferúlico em condrócitos estimulados por peróxido de hidrogênio: inibição da expressão gênica de citocinas pró-inflamatórias e metaloproteinases induzidas por peróxido de hidrogênio no nível de mRNA
Estudos fitoquímicos e farmacológicos sobre Radix Angelica sinensis
Indução de sulfotransferases por biochanina A em ratos
Silibrina--um novo tratamento promissor para o câncer
Efeito osteoprotetor de dioscorea fermentada por Monascus em modelo de rato ovariectomizado de osteoporose pós-menopausa
Estrogênio mais progestina e incidência e mortalidade por câncer de mama no Estudo Observacional da Iniciativa de Saúde da Mulher
Xantohumol inibe a produção de IL-12 e reduz a dermatite de contato alérgica crônica
Atividades estrogênicas de isoflavonas e flavonas e suas relações estrutura-atividade
Análise quantitativa das relações dose-efeito: os efeitos combinados de múltiplos fármacos ou inibidores enzimáticos
Os efeitos tumorigênicos de desreguladores endócrinos são aliviados pelo extrato de raiz de alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) através da supressão da expressão de AhR em células de mamíferos
Atenuação da inflamação alérgica das vias aéreas em um modelo murino de asma por Licochalcona A
A genisteína inibe a atividade transcricional do NF-κB induzida por éster de forbol e a expressão de COX-2 bloqueando a fosforilação de p65/RelA em células epiteliais mamárias humanas
Atividade estrogênica do extrato padronizado de Angelica sinensis
Implicações terapêuticas do eixo citocina-insulina alterado em doenças neurodegenerativas
Fitoquímicos modulam vias de sinalização carcinogênicas em cânceres de mama e relacionados a hormônios
Interações de fitoterápicos na absorção de medicamentos: Mecanismos de ação e avaliação de risco clínico
Avaliação da eficácia da farinha de linhaça e do extrato de linhaça na redução dos sintomas da menopausa
Efeitos relaxantes e espasmolíticos in vitro de constituintes de Viburnum prunifolium e quantificação por HPLC dos iridoides bioativos isolados
Efeitos quimiopreventivos da proteína de soja e isoflavonas de soja purificadas em tumores mamários induzidos por DMBA em ratas Sprague-Dawley
Prostaglandinas: níveis séricos de PGF2 alfa, PGE2, 6-ceto-PGF1 alfa e TXB2 em adolescentes com dismenorreia antes, durante e após o tratamento com contraceptivos orais
Atividade quimiopreventiva do câncer e metabolismo da isoliquiritigenina, um composto encontrado no alcaçuz
Indução da quinona redutase como biomarcador para quimioprevenção do câncer
Efeitos e mecanismos da silibina em xenoenxertos de carcinoma hepatocelular humano em camundongos nus
Vitex agnus castus: uma revisão sistemática de eventos adversos
Terapias fitoterápicas na gravidez: o que funciona?
Prevenção de infecções do trato urinário com produtos de Vaccinium
Dismenorreia primária: avanços na patogênese e no manejo
Avaliação de risco da hidroquinona livre derivada de preparações fitoterápicas de Arctostaphylos Uva-ursi folium
Uma atualização sobre rastreamento e prevenção do câncer de mama
Interações botânico-medicamentosas: uma perspectiva científica
Direcionamento do microambiente tumoral com silibina: promessa e potencial para uma estratégia translacional de quimioprevenção do câncer
Efeitos das isoflavonas de soja na densidade mamográfica e no parênquima mamário em mulheres na pós-menopausa: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Determinação de isoflavonas em suplementos alimentares contendo soja, trevo-vermelho e kudzu: extração seguida de hidrólise básica ou ácida
Preparações fitoterápicas para a menopausa: além das isoflavonas e do black cohosh
Minirrevisão: Receptor beta de estrogênio: insights mecanísticos de estudos recentes
Intervenções controladas com linhaça para a melhora dos sintomas menopáusicos e da saúde óssea pós-menopausa: uma revisão sistemática
Bioautografia e seu escopo no campo da química de produtos naturais
A capacidade diferencial do fitoestrogênio genisteína e do estradiol em induzir peso uterino e proliferação em ratos está associada a uma modulação específica da substância na expressão gênica uterina
Regulação da expressão gênica pela 8-prenilnaringenina no útero e fígado de ratos Wistar
Suplementos alimentares botânicos que se tornaram ruins
Suplementos alimentares botânicos anti-inflamatórios para a saúde da mulher: papel na prevenção do câncer de mama?
Regulação diferencial de enzimas de desintoxicação no fígado e tecido mamário por lúpulo (Humulus lupulus) in vitro e in vivo
Xanthohumol isolado de Humulus lupulus inibe o dano ao DNA induzido por menadiona através da indução da quinona redutase
Angelica sinensis e seus alquilftalídeos induzem a enzima de desintoxicação NAD(P)H: quinona oxidoredutase 1 por alquilação de Keap1
Extrato de valeriana e ácido valerênico são agonistas parciais do receptor 5-HT5a in vitro
Fito-farmacêuticos de isoflavonas de soja em afecções por interleucina-6. Nutracêuticos multiuso na encruzilhada da terapia de reposição hormonal, terapia anticâncer e anti-inflamatória
A eficácia e segurança do gengibre para náuseas e vômitos induzidos pela gravidez: uma revisão sistemática
Composição Química de Lepidium-Meyenii
Moduladores que afetam o diálogo imune entre células imunes humanas e células de câncer de cólon
Ingredientes naturais na dermatite atópica e outras doenças inflamatórias da pele
Ativação de vias de sinalização rápida e a subsequente regulação transcricional para a proliferação de células de câncer de mama MCF-7 pelo tratamento com um extrato da raiz de Glycyrrhiza glabra
Consumo de isoflavonas de soja e risco de incidência ou recorrência de câncer de mama: uma meta-análise de estudos prospectivos
Medicamentos para aumentar a produção de leite em mães que extraem leite materno para seus bebês prematuros hospitalizados
Efeito protetor do xanthohumol na inflamação e fibrose hepática induzidas por toxinas
Xanthohumol suprime a resposta inflamatória à lesão hepática induzida por isquemia-reperfusão quente
Ligustilida inibe a contração espontânea e induzida por agonistas ou despolarização por K+ do útero de rato
Efeitos diferenciais das espécies de Glycyrrhiza no metabolismo estrogênico genotóxico: licochalcona A regula negativamente o P450 1B1, enquanto a isoliquiritigenina o estimula
Silibina e desidrosilibina inibem a atividade catalítica do citocromo P450 1A1: um estudo em queratinócitos humanos e células de hepatoma humano
Os efeitos dos fitoestrógenos dietéticos na atividade da aromatase em células estromais endometriais humanas
Acteína e uma fração de black cohosh potencializam os efeitos antiproliferativos de agentes quimioterápicos em células de câncer de mama humano
Evidências para atividade antiosteoporótica e moduladora seletiva do receptor de estrogênio da silimarina em comparação com etinilestradiol em ratas ovariectomizadas
Receptores de estrogênio e progesterona: de estruturas moleculares a alvos clínicos
Um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado sobre o uso de um extrato padronizado de lúpulo para aliviar desconfortos da menopausa
A correlação entre a inibição do NF-κB e a atividade da doença pela coadministração de silibinina e ácido ursodesoxicólico na colite experimental
Efeitos do extrato vegetal silimarina nas concentrações de prolactina, desenvolvimento da glândula mamária e estresse oxidativo em marrãs gestantes
O Centro de Pesquisa de Suplementos Dietéticos Botânicos para a Saúde da Mulher da Universidade de Illinois em Chicago/Institutos Nacionais de Saúde: da planta ao uso clínico
O efeito do óleo oral de prímula nos fogachos da menopausa: um ensaio clínico randomizado
Efeitos de produtos vegetais ricos em polifenóis dietéticos de uva ou lúpulo na expressão de genes pró-inflamatórios no intestino, digestibilidade de nutrientes e microbiota fecal de leitões desmamados
O surgimento da metabolômica como uma disciplina chave no processo de descoberta de medicamentos
Efeitos da semente de feno-grego (Trigonella foenum-graecum L.) nas propriedades mecânicas ósseas em ratos
A estrutura das proantocianidinas do cranberry que inibem a aderência in vitro de Escherichia coli uropatogênica com fímbrias P
O uso de galactagogos na mãe que amamenta
Manejo terapêutico da síndrome pré-menstrual
Regulação das enzimas de fase II por genisteína e daidzeína em camundongos Swiss Webster machos e fêmeas
Isoflavonas de soja aumentam a quinona redutase em células hepa-1c1c7 através do receptor beta de estrogênio e do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 ligado ao elemento de resposta antioxidante
Revisão sistemática e meta-análise do efeito protetor ósseo dos fitoestrógenos na osteoporose em ratas ovariectomizadas
Interações entre plantas medicinais e medicamentos
Galactagogos: medicamentos que induzem a lactação
Um novo análogo de shogaol suprime a invasão de células cancerígenas e a inflamação, e exibe efeitos citoprotetores através da modulação das vias de sinalização NF-κB e Nrf2-Keap1
A genisteína modula a expressão de NF-κB e MAPK (p-38 e ERK1/2), atenuando assim a insuficiência hepática fulminante induzida por d-Galactosamina em ratos Wistar
Tendências recentes no desenvolvimento de compostos nanofitobioativos e sistemas de liberação para seu possível papel na redução do estresse oxidativo em modelos da doença de Parkinson
A genisteína atenuou a inflamação alérgica das vias aéreas modulando os fatores de transcrição T-bet, GATA-3 e STAT-6 em um modelo murino de asma
Portfólio de pesquisa de suplementos alimentares no NIH, 2009-2011
Silibina e silimarina--aplicações novas e emergentes na medicina
Segurança e eficácia do black cohosh e do trevo vermelho para o manejo de sintomas vasomotores: um ensaio clínico randomizado controlado
Metabolismo de células cancerígenas, epigenética e a influência potencial de componentes dietéticos - Uma perspectiva
Quimioprevenção do câncer e nutriepigenética: estado da arte e desafios futuros
Atividade quimiopreventiva do câncer do Xanthohumol, um produto natural derivado do lúpulo
Medicamentos botânicos, sinergia e farmacologia de redes: ida e volta para misturas inteligentes
Informação epigenética e expressão do receptor alfa de estrogênio no câncer de mama
Podem náuseas e vômitos ser tratados com extrato de gengibre?
Uma abordagem de medicina integrativa para a síndrome pré-menstrual
Conceito integrado de padronização para botânicos de Angelica usando RMN quantitativo
A inativação de NF-kappaB pela genisteína é mediada pela via de sinalização Akt em células de câncer de mama
Etnobiologia e etnofarmacologia de Lepidium meyenii (Maca), uma planta dos Andes peruanos
Aplicações clínicas de Silybum marianum em oncologia
Modulação da genotoxicidade mediada por aflatoxina B1 em culturas primárias de hepatócitos humanos por diindolilmetano, curcumina e xanthohumóis
Cranberry e infecções do trato urinário
Comparação entre o extrato bruto da erva medicinal chinesa Pueraria lobata e sua principal isoflavona puerarina: propriedades antioxidantes e efeitos no metabolismo de fármacos catalisado por CYP no fígado de ratos
Perspectivas atuais sobre modificações epigenéticas por fitoquímicos dietéticos quimiopreventivos e fitoterápicos
Regulação epigenética da sinalização Keap1-Nrf2
Regulação negativa do fator de necrose tumoral e outros biomarcadores pró-inflamatórios por polifenóis
Interações farmacocinéticas entre ervas e medicamentos (parte 2): interações medicamentosas envolvendo suplementos dietéticos botânicos populares e sua relevância clínica
Efeitos in vivo de goldenseal, kava kava, black cohosh e valeriana nos fenótipos humanos dos citocromos P450 1A2, 2D6, 2E1 e 3A4/5
Avaliando a significância clínica da suplementação botânica na atividade do citocromo P450 3A humano: comparação de um produto de cardo mariano e black cohosh com rifampicina e claritromicina
Modulação botânica dos sintomas menopáusicos: mecanismos de ação?
Indução da NAD(P)H:quinona oxidoredutase 1 (NQO1) por espécies de Glycyrrhiza usadas para a saúde da mulher: efeitos diferenciais dos aceptores de Michael isoliquiritigenina e licochalcona A
Avaliação da atividade estrogênica de espécies de alcaçuz em comparação com lúpulo usado em botânicos para sintomas menopáusicos
Estratégias de tratamento não hormonal para sintomas vasomotores: uma revisão crítica
Efeito da biochanina A no receptor de hidrocarboneto arílico e no citocromo P450 1A1 em células de carcinoma mamário humano MCF-7
Modificação dos resíduos de cisteína na quinase IkappaBalpha e NF-kappaB (p65) pelo xantohumol leva à supressão de produtos gênicos regulados por NF-kappaB e potencialização da apoptose em células leucêmicas
Ciclooxigenase-2 e a inflamogênese do câncer de mama
Efeito dos polifenóis na produção de hormônios esteroides a partir de células adrenocorticais humanas NCI-H295R
Eficácia e segurança a longo prazo do extrato especial ERr 731 de Rheum rhaponticum em mulheres perimenopáusicas com sintomas menopáusicos
Tratamento para síndrome pré-menstrual com Vitex agnus castus: um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico controlado por placebo na China
Monografia. Angelica sinensis
Eficácia e segurança de um extrato especial de Rheum rhaponticum (ERr 731) em mulheres perimenopáusicas com queixas climatéricas: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 12 semanas
Avaliação da capacidade proliferativa das flavanonas 8-prenilnaringenina, 6-(1,1-dimetilalil)naringenina e naringenina em células MCF-7 e na glândula mamária de ratos
Lúpulo (Humulus lupulus) inibe o metabolismo oxidativo do estrogênio e a transformação maligna induzida por estrogênio em células epiteliais mamárias humanas (MCF-10A)
Inibição in vitro de enzimas P450 humanas por flavonoides prenilados do lúpulo, Humulus lupulus
Regulação epigenética da sinalização estrogênica no câncer de mama
Um primeiro estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre o uso de um extrato padronizado de lúpulo para aliviar desconfortos menopáusicos
O dong quai tem efeitos estrogênicos em mulheres na pós-menopausa? Um ensaio duplo-cego, controlado por placebo
Perfis epidemiológicos entre produtores e não produtores de equol: um estudo de associação genômica ampla do fenótipo produtor de equol
Compostos fitoestrogênicos no broto de alfafa (Medicago sativa) além do coumestrol
Farmacologia de redes: o próximo paradigma na descoberta de medicamentos
De Danggui à raiz de Angelica sinensis: os benefícios potenciais para as mulheres europeias se perdem na tradução? Uma revisão
Ações complementares do ácido docosahexaenoico e da genisteína sobre COX-2, PGE2 e invasividade em células de câncer de mama MDA-MB-231
Inibição seletiva da COX-2 por um extrato padronizado de CO2 de Humulus lupulus in vitro e sua atividade em um modelo murino de artrite induzida por zimozano
Inflamação e câncer de mama. Sinalização de ciclooxigenase/prostaglandina e câncer de mama
Efeitos estrogênicos da genisteína no crescimento de células de câncer de mama humano positivas para receptor de estrogênio (MCF-7) in vitro e in vivo
Atividade semelhante ao estrogênio de componentes voláteis de Vitex rotundifolia L
Atividades estrogênicas de extratos de raiz de alcaçuz chinês (Glycyrrhiza uralensis) em células de câncer de mama MCF-7
Atividades semelhantes ao estrogênio em espécies de Vitex da China determinadas por um ensaio de proliferação celular
Receptores de estrogênio na carcinogênese mamária e terapia endócrina
Efeitos anticarcinogênicos de fitoestrógenos dietéticos e seus mecanismos quimiopreventivos
Efeito anti-inflamatório e anticarcinogênico da genisteína isolada ou em combinação com capsaicina em glândulas mamárias de ratas tratadas com TPA ou em linhagem celular de câncer de mama
Eficácia ginecológica e investigação química dos frutos de Vitex agnus-castus L. cultivados no Egito
Síndrome pré-menstrual: manejo e fisiopatologia
Estudos pré-clínicos e avaliação clínica de compostos do gênero Epimedium para osteoporose e saúde óssea
Efeitos moduladores seletivos do receptor de estrogênio de extratos de epimedium no crescimento de câncer de mama e uterino em camundongos nus
O efeito de cápsulas orais de valeriana nos sintomas da menopausa em mulheres
Os efeitos dos flavonoides dietéticos na regulação de redes inflamatórias redox
Farmacoterapia cardiovascular e medicamentos fitoterápicos: o risco de interação medicamentosa
[O farmacêutico solicita que gestantes consultem médicos antes do uso de GraviFrisk]
Propriedades relaxantes uterinas de Viburnum
Escopoletina, um componente antiespasmódico de Viburnum opulus e prunifolium
Tratamento com medicamentos fitoterápicos
Evidência para atividade seletiva do receptor beta de estrogênio de Vitex agnus-castus e flavonas isoladas
Avaliação da atividade estrogênica de fitoquímicos usando ativação transcricional e respostas uterotróficas imaturas em camundongos
Inibição da atividade da aromatase por flavonoides
Cranberries para prevenção de infecções do trato urinário
Receptor de estrogênio alfa e beta na saúde e na doença
Mecanismos que reforçam a seletividade do receptor β de estrogênio de estrógenos botânicos
A glabridina inibe propriedades semelhantes a células-tronco cancerígenas em células de câncer de mama humano: Uma regulação epigenética da sinalização miR-148a/SMAd2
Pares de ervas contendo Angelicae Sinensis Radix (Danggui): Uma revisão dos constituintes bioativos e efeitos de compatibilidade
Modulações da família Bcl-2/Bax estiveram envolvidas nos efeitos quimiopreventivos da raiz de alcaçuz (Glycyrrhiza uralensis Fisch) em células de câncer de mama humano MCF-7
Propriedades quimiopreventivas do extrato etanólico da raiz de alcaçuz chinês (Glycyrrhiza uralensis): indução de apoptose e parada do ciclo celular na fase G1 em células de câncer de mama humano MCF-7
Genisteína estimula o crescimento de células de câncer de mama humano em um novo modelo animal pós-menopausa, com baixas concentrações plasmáticas de estradiol
Fracionamento orientado por sinergia de medicamentos botânicos: um estudo de caso com hidraste (Hydrastis canadensis)
Efeito do fator de necrose tumoral alfa nas vias metabólicas do estrogênio em células de câncer de mama
Efeito protetor cardiovascular da glabridina: implicações na oxidação da LDL e inflamação
Bioatividade e potenciais benefícios para a saúde do alcaçuz
Femicomfort no tratamento das síndromes pré-menstruais: um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo
Efeito do gengibre (Zingiber officinale) na hemorragia menstrual intensa: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Comparação do efeito do gengibre e do sulfato de zinco na dismenorreia primária: um ensaio randomizado controlado por placebo
Fosforilação induzida por antioxidante da tirosina 486 leva à rápida exportação nuclear de Bach1, permitindo que Nrf2 se ligue ao elemento de resposta antioxidante e ative a expressão de genes defensivos
Eficácia do extrato especial ERr 731 do ruibarbo rhapôntico para queixas menopáusicas: um estudo observacional aberto de 6 meses
Valeriana: nenhuma evidência de interações clinicamente relevantes
Uma revisão das modalidades de tratamento e manejo para o transtorno disfórico pré-menstrual
Uso de fitoterápicos na gravidez: resultados de um estudo multinacional
Evidências clínicas de interações medicamento-fitoterápico: uma revisão sistemática
Suplementação de isoflavonas de soja para redução do risco de câncer de mama: um ensaio randomizado de fase II
Isoflavonas de soja (daidzeína & genisteína) inibem a inflamação cutânea induzida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) através da modulação de COX-2 e NF-κB em camundongos albinos suíços
Triagem de atividades estrogênicas e antiestrogênicas de plantas medicinais
Silibina previne a expressão de MMP-9 induzida por TPA através da regulação negativa de COX-2 em células de câncer de mama humano
Deidroglisperina C derivada do alcaçuz aumenta a expressão de MKP-1 e suprime a neurodegeneração mediada por inflamação
Metabolismo de raponticina e crisofanol 8-o-beta-D-glucopiranosídeo do rizoma de rheum undulatum por bactérias intestinais humanas e suas ações antialérgicas
Silibina inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias através da inibição da via de sinalização NF-κB em mastócitos humanos HMC-1
Isolamento e identificação de inibidores intestinais de CYP3A do cranberry (Vaccinium macrocarpon) usando microssomos intestinais humanos
Inibidores de recaptação de dopamina, noradrenalina e serotonina
Silimarina previne a toxicidade induzida por benzo(a)pireno em ratos Wistar pela modulação de enzimas metabolizadoras de xenobióticos
Regulação coordenada dos metabolismos de xenobióticos de Fase I e II pelo receptor Ah e Nrf2
Biochanina-A, uma isoflavona, mostrou atividades antiproliferativas e anti-inflamatórias através da inibição da expressão de iNOS, fosforilação de p38-MAPK e ATF-2 e bloqueio da translocação nuclear de NFκB
Efeitos do extrato de inhame selvagem sobre sintomas menopáusicos, lipídios e hormônios sexuais em mulheres saudáveis na menopausa
Propriedades constituintes de alcaçuzes derivados de Glycyrrhiza uralensis, G. glabra ou G. inflata identificadas por informações genéticas
Identificação de espécies de alcaçuz usando marcadores genéticos nrDNA e cpDNA
Xantohumol induz enzimas de fase II via Nrf2 em hepatócitos humanos in vitro
Estudos estrogênicos e anti-Alzheimer de Zingiber officinalis, bem como Amomum subulatum Roxb.: a história de sucesso das técnicas de secagem
O WHI dez anos depois: a visão de um epidemiologista
Fitoestrógenos para perda óssea na menopausa e sintomas climatéricos
Padrão de prescrição de produtos fitoterápicos chineses para câncer de mama em Taiwan: um estudo populacional
Efeito das isoflavonas do trevo-vermelho na atividade da cox-2 em células de monócitos/macrófagos murinos e humanos
Isoflavonas plasmáticas, condições mamárias fibrocísticas e câncer de mama entre mulheres em Xangai, China
Uso de dong quai (Angelica sinensis) para tratar sintomas peri ou pós-menopáusicos em mulheres com câncer de mama: é apropriado?
O flavonóide do alcaçuz isoliquiritigenina suprime a expressão da ciclooxigenase-2 induzida por éster de forbol na linhagem celular de mama não tumorigênica MCF-10A
O mutante P212A da diidrodaidzeína redutase aumenta a produtividade e enantioseletividade de (S)-equol no sistema de reação de células inteiras de Escherichia coli recombinante
A atividade anti-inflamatória do xantohumol envolve a indução da heme oxigenase-1 via sinalização NRF2-ARE em células microgliais BV2
Náuseas e vômitos na gravidez
Maca (Lepidium meyenii) para tratamento de sintomas menopáusicos: Uma revisão sistemática
Fitoestrógenos para sintomas vasomotores da menopausa
Genisteína protege contra danos oxidativos ao DNA induzidos por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos em células mamárias não cancerosas MCF-10A
Definindo sensores moleculares para avaliar efeitos de longo prazo de pesticidas na carcinogênese
Regulação epigenética de múltiplos genes relacionados a tumores leva à supressão da tumorigênese mamária pela genisteína dietética
Efeitos dos óleos voláteis de Angelica sinensis em um modelo de inflamação aguda em ratos
Reativação epigenética do receptor de estrogênio-α (ERα) pela genisteína aumenta a sensibilidade à terapia hormonal no câncer de mama ERα-negativo
A ativação da via SIRT1 e a modulação do ciclo celular estiveram envolvidas na proteção da silimarina contra a apoptose de células A375-S2 induzida por UV
Alvo de rede para triagem de combinações sinérgicas de fármacos com aplicação à medicina tradicional chinesa
Isoliquiritigenina induz inibição do crescimento e apoptose através da regulação negativa da rede metabólica do ácido araquidônico e da desativação de PI3K/Akt no câncer de mama humano
Efeitos da polaridade do solvente e da acidez na eficiência de extração de isoflavonas da soja (Glycine max)
Vendas de suplementos fitoterápicos aumentam 7,9% em 2013, marcando uma década de crescimento nas vendas: suplementos de cúrcuma sobem ao topo do ranking no canal natural
Eficácia de cinco abordagens diferentes no manejo da infecção do trato urinário: ensaio clínico randomizado
Isolamento do ácido linoleico como composto estrogênico dos frutos de Vitex agnus-castus L. (agnocasto)
Avaliação da atividade estrogênica de extratos vegetais para o potencial tratamento de sintomas da menopausa
Método de triagem para a descoberta de potenciais agentes de quimioprevenção do câncer baseado na detecção por espectrometria de massas de Keap1 alquilado
Abordagens sistêmicas e polifarmacologia para descoberta de medicamentos a partir de plantas medicinais: um exemplo utilizando alcaçuz
Medicamentos complementares e alternativos para questões de saúde da mulher
Identificação e quantificação das principais isoflavonas e outros fitoquímicos em produtos nutracêuticos à base de soja por cromatografia líquida-espectrometria de massas de alta resolução orbitrap
Novos fármacos-alvo derivados de plantas: um passo adiante a partir do alcaçuz?
Menopausa: uma revisão de suplementos dietéticos botânicos
Vitamina K e anticoagulantes cumarínicos: dependência do efeito anticoagulante na inibição do transporte de vitamina K
Xantohumol do lúpulo (Humulus lupulus L.) é um inibidor eficiente da liberação da proteína quimioatraente de monócitos-1 e do fator de necrose tumoral alfa em macrófagos de camundongo RAW 264.7 estimulados por LPS e monócitos humanos U937
O gênero Epimedium: uma revisão etnofarmacológica e fitoquímica
Avaliação do efeito terapêutico nos sintomas da síndrome pré-menstrual moderada a grave com Vitex agnus castus (BNO 1095) em mulheres chinesas
Atividades estrogênica e antiproliferativa da isoliquiritigenina em células de câncer de mama MCF7
Revisão da Farmacopeia dos Estados Unidos dos relatos de caso de hepatotoxicidade do black cohosh (Cimicifuga racemosa)
Aumento da carcinogênese mamária em dois modelos roedores por suplementos dietéticos de silimarina
A silimarina suprime a ativação induzida por TNF de NF-kappa B, c-Jun N-terminal quinase e apoptose
A iniciativa de saúde da mulher: as descobertas mais recentes do acompanhamento de longo prazo
[Amamentação (parte III): Complicações da amamentação--Diretrizes para a prática clínica]
Efeitos do fitoestrogênio genisteína no metabolismo ósseo em mulheres pós-menopáusicas com osteopenia: um ensaio randomizado
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina para síndrome pré-menstrual
O gengibre é benéfico para náuseas e vômitos? Uma atualização da literatura
Regulação da resposta imune por isoflavonas da soja
Marcadores inflamatórios em uma intervenção com soja de 2 anos entre mulheres na pré-menopausa
Linhaça e seus componentes de lignana e óleo: podem desempenhar um papel na redução do risco e na melhora do tratamento do câncer de mama?
As isoflavonas do trevo-vermelho biochanina A e formononetina são ligantes potentes do receptor aril hidrocarboneto humano
Atividades farmacológicas de extratos de Vitex agnus-castus in vitro
Avaliação de fatores contextuais e demográficos sobre os efeitos do alcaçuz na redução de ondas de calor em mulheres na pós-menopausa
Fitoestrógenos e prevenção do câncer de mama: possíveis mecanismos de ação
A liquiritigenina é um agonista seletivo do receptor beta de estrogênio derivado de plantas
Benefícios esqueléticos das isoflavonas de soja: uma revisão dos dados de ensaios clínicos e epidemiológicos
Efeitos do gengibre na motilidade gastroduodenal
Novos potenciais terapêuticos do cardo-mariano (Silybum marianum)
Identificação de um potente fitoestrógeno no lúpulo (Humulus lupulus L.) e na cerveja
Efeitos da valeriana na gravidade e manifestações sistêmicas da dismenorreia
Os efeitos da raiz de valeriana em ondas de calor em mulheres na menopausa
Expressão de DNA metiltransferases em pacientes com câncer de mama e análise do efeito de compostos naturais sobre DNA metiltransferases e proteínas associadas
Ativação subtipo-específica de receptores de estrogênio por um extrato especial de Rheum rhaponticum (ERr 731), suas agliconas e compostos estruturalmente relacionados em células de osteossarcoma humano U2OS
O xantohumol inibe a produção de fatores inflamatórios e a angiogênese em xenotransplantes de câncer de mama
Modulação da sobrevivência de células de câncer de mama por flavonoides inibidores da aromatase do lúpulo (Humulus lupulus L.)
Caracterização fitoquímica de potenciais ingredientes nutracêuticos do óleo de prímula (Oenothera biennis L.)
Efeitos da genisteína e da terapia de reposição hormonal na perda óssea em mulheres no início da pós-menopausa: um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo
A ingestão dietética de isoflavonas não está estatisticamente significativamente associada ao risco de câncer de mama na Coorte Multiétnica
Deficiência de estrogênio: educação para todos!
Revisão sistemática da eficácia de galactagogos fitoterápicos
A influência de um extrato padronizado de soja (Glycine max) no nível de expressão de genes do citocromo P450 in vivo
O efeito repressor do miR-520a no sinal NF-kappa B/IL-6/STAT-3 envolvido na anti-angiogênese induzida por glabridina em células de câncer de mama humano
Extrato de trevo-vermelho: uma fonte de substâncias que ativam o receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo e melhoram o perfil de secreção de citocinas de macrófagos estimulados por lipopolissacarídeos
Ligantes do receptor de hidrocarboneto arílico no câncer: amigo e inimigo
Terapia: tratamento não hormonal de ondas de calor – uma alternativa viável?
Efeitos pleiotrópicos da genisteína em doenças metabólicas, inflamatórias e malignas
Efeitos do alcaçuz no alívio e recorrência de ondas de calor na menopausa
A ligação C-glicosídica da puerarina foi clivada hidroliticamente por uma cepa de bactéria intestinal humana PUE para produzir sua aglicona daidzeína e uma glicose intacta
Terapias complementares e alternativas para o manejo de sintomas relacionados à menopausa: uma revisão sistemática de evidências
Menopausa
Terapias não hormonais para ondas de calor na menopausa: revisão sistemática e meta-análise
Viopudial, um hipotensor e antiespasmódico da musculatura lisa de Viburnum opulus
Infecções do trato urinário e bactérias resistentes: Destaques de um simpósio na Reunião Combinada do 25º Congresso Internacional de Quimioterapia (ICC) e do 17º Congresso Europeu de Microbiologia Clínica e Doenças Infecciosas (ECCMID), 31 de março a 3 de abril de 2007, Munique, Alemanha
Desenvolvimento de ensaio baseado em células para triagem de alto conteúdo de candidatos a fármacos
Efeitos esqueléticos de nutrientes e nutracêuticos, além do cálcio e da vitamina D
Metabolismo do xanthohumol e isoxanthohumol, flavonoides prenilados do lúpulo (Humulus lupulus L.), por microssomos hepáticos humanos
Mecanismos de ação do estrogênio
Tratamento dos sintomas vasomotores associados à menopausa: declaração de posição da Sociedade Norte-Americana de Menopausa
O papel das isoflavonas da soja na saúde da menopausa: relatório do Simpósio de Ciência Translacional da Sociedade Norte-Americana de Menopausa/Wulf H. Utian em Chicago, IL (outubro de 2010)
Plantas medicinais camaronesas: uma pesquisa de bioatividade versus etnobotânica e classificação quimiotaxonômica
O papel dos macrófagos associados a tumores na progressão do câncer de mama (revisão)
Efeitos relaxantes de extratos de Valeriana officinalis no músculo uterino humano não grávido isolado
Efeitos inibitórios da erva Epimedium na resposta inflamatória in vitro e in vivo
Comparações estrogênicas in vivo de Trifolium pratense (trevo-vermelho), Humulus lupulus (lúpulo) e dos compostos puros isoxanthohumol e 8-prenilnaringenina
Relações estrutura-atividade para uma família de moduladores seletivos do receptor de estrogênio benzotiofênicos, incluindo raloxifeno e arzoxifeno
Comparação das atividades estrogênicas in vitro de compostos do lúpulo (Humulus lupulus) e do trevo-vermelho (Trifolium pratense)
Comparação dos efeitos do gengibre, ácido mefenâmico e ibuprofeno na dor em mulheres com dismenorreia primária
Uma revisão de estudos in vitro e in vivo sobre a eficácia de medicamentos fitoterápicos para dismenorreia primária
Bactérias intestinais ativam o efeito estrogênico dos principais constituintes puerarina e daidzina de Pueraria thunbergiana
Metoclopramida na gravidez e risco de malformações congênitas maiores e morte fetal
Constituintes químicos de relevância biomédica de Valeriana officinalis
Importância da avaliação de pureza e o potencial da RMN de ¹H quantitativa como ensaio de pureza
Por que a pesquisa sobre produtos medicinais fitoterápicos é importante e como podemos melhorar sua qualidade?
Uma Revisão: A farmacologia da isoliquiritigenina
Efeitos dos constituintes do gengibre no trato gastrointestinal: papel dos receptores colinérgicos M3 e serotoninérgicos 5-HT3 e 5-HT4
A relevância da farmacognosia na pesquisa farmacológica sobre produtos medicinais fitoterápicos
Fitoestrógenos em suplementos dietéticos botânicos: implicações para o câncer
Caracterização química e biológica e avaliação clínica de suplementos dietéticos botânicos: um extrato de trevo-vermelho de fase I como modelo
Atividade biológica do piceatannol: deixando a sombra do resveratrol
Efeitos protetores do xanthohumol contra a genotoxicidade do benzo(a)pireno (BaP), 2-amino-3-metilimidazo[4,5-f]quinolina (IQ) e terc-butil hidroperóxido (t-BOOH) em células HepG2 de hepatoma humano
Efeitos dos flavanolignanos da silimarina e derivados sintéticos da silibina na ativação do receptor de estrogênio e do receptor de hidrocarboneto arílico
Fitoestrógenos na pós-menopausa: o estado da arte sob uma perspectiva química, farmacológica e regulatória
Identificação de flavanolignanas hepatoprotetoras da silimarina
O fitoestrógeno genisteína afeta o tratamento de células de câncer de mama dependendo da razão ERα/ERβ
O prenilflavonoide isoxantohumol do lúpulo (Humulus lupulus L.) é ativado no potente fitoestrógeno 8-prenilnaringenina in vitro e no intestino humano
Atividade serotoninérgica in vitro do black cohosh e identificação de N(omega)-metilserotonina como um potencial constituinte ativo
Um estudo de docking molecular de imitações de estrógenos fitossintéticos de suplementos fitoterápicos dietéticos
Farmacognosia do Black Cohosh: Perfil fitoquímico e biológico de um importante suplemento dietético botânico
Metabolismo do estrógeno por conjugação
Regulação da inflamação e sinalização redox por polifenóis dietéticos
Estudo da influência do pré-tratamento com silimarina no metabolismo e disposição do metronidazol
Isoflavonas de soja e saúde óssea: uma faca de dois gumes?
Papel da autofagia na doença cardíaca associada à síndrome metabólica
Avaliação do potencial estrogênico de flavonoides usando uma cepa de levedura recombinante e ensaio de proliferação celular MCF7/BUS
Flavonoides antioxidantes
Inibição dos citocromos P450 1A1 e 1B1 extra-hepáticos humanos pelo metabolismo de isoflavonas encontradas em Trifolium pratense (trevo-vermelho)
Comparação farmacocinética de extratos de isoflavonas de soja em plasma humano
Visão geral sobre cranberry e infecções do trato urinário em mulheres
Riscos e benefícios do estrógeno mais progestina em mulheres saudáveis na pós-menopausa: resultados principais do ensaio clínico randomizado da Iniciativa de Saúde da Mulher
Medicação materna, uso de drogas e amamentação
Black cohosh não exerce efeito estrogênico na mama
Compreendendo a genisteína no câncer: os efeitos "bons" e "ruins": uma revisão
Efeitos inibidores da combinação de licopeno e genisteína no câncer de mama induzido por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno em ratos
A genisteína afeta a concentração da proteína HER2, ativação e regulação do promotor em células de câncer de mama humano BT-474
Tratamento da insônia primária - a eficácia da valeriana e do lúpulo
Uma abordagem multi-alvo para suprimir a inflamação promotora de tumor
Metabólitos do estrógeno e câncer de mama
A interação entre ER e NFκB na resistência à terapia endócrina
Ácidos amargos do lúpulo exibem efeitos antifibrogênicos em células estreladas hepáticas in vitro
Terapia medicamentosa na gravidez: as lições do dietilestilbestrol, talidomida e bendectina
Efeitos de fitoquímicos naturais em Angelica sinensis (Danggui) na expressão gênica mediada por Nrf2 de enzimas metabolizadoras de fármacos de fase II e anti-inflamação
Tratamento da síndrome pré-menstrual com extrato de fruto de agnus castus: estudo prospectivo, randomizado, controlado por placebo
Eficácia dose-dependente do extrato de Vitex agnus castus Ze 440 em pacientes que sofrem de síndrome pré-menstrual
Efeito da terapia de reposição hormonal sobre eventos cardiovasculares em mulheres na pós-menopausa recente: ensaio randomizado
A estabilidade do Z-ligustilideo e sua relevância para a avaliação biológica de botânicos de Angelica
Natureza dinâmica do complexo de ligustilideo
Efeitos do uso prévio de contraceptivos orais e isoflavonoides da soja sobre as enzimas do citocromo P450 metabolizadoras de estrogênio
Tratamento oral com genisteína reduz a expressão de marcadores moleculares e bioquímicos de inflamação em um modelo de rato de colite crônica induzida por TNBS
Silimarina é um agonista seletivo do receptor beta de estrogênio (ERbeta) e tem efeitos estrogênicos na metáfise do fêmur, mas nenhum efeito ou efeitos antiestrogênicos no útero de ratas ovariectomizadas (ovx)
S-equol, um potente ligante para o receptor beta de estrogênio, é a forma enantiomérica exclusiva do metabólito da isoflavona da soja produzido pela flora bacteriana intestinal humana
Eficácia do trevo-vermelho no alívio dos sintomas menopáusicos: um ensaio randomizado e controlado de 12 semanas
Eficácia de preparações contendo cimicífuga sobre os sintomas menopáusicos: uma metanálise
Fisiopatologia e tratamento das ondas de calor
Visando seletivamente os receptores de estrogênio para o tratamento do câncer
Terapia com bifosfonatos: quando não monitorar a DMO
Estratégias de tratamento para ondas de calor
Enzimas metabolizadoras de xenobióticos envolvidas na ativação e desintoxicação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos carcinogênicos
Identificação de duas novas redutases envolvidas na biossíntese de equol na cepa Lactococcus 20-92
Interações medicamento-botânico: uma revisão dos dados laboratoriais, animais e humanos para 8 botânicos comuns
Estatísticas do câncer, 2016
Perfil metabólico e classificação de botânicos de alcaçuz autenticados por DNA
Integridade botânica: a importância da integração de análises químicas, biológicas e botânicas, e o papel do código de barras de DNA
Complexidade residual dinâmica da interconversão isoliquiritigenina-liquiritigenina durante o bioensaio
Falsos positivos nos estágios iniciais da descoberta de fármacos
Vendas de suplementos dietéticos fitoterápicos nos EUA aumentam 6,8% em 2014. Vendas no varejo totalizam mais de US$ 6,4 bilhões no 11º ano consecutivo de crescimento
Modulação da carcinogênese química do estrogênio por suplementos botânicos usados para a saúde de mulheres na pós-menopausa
Interações farmacocinéticas entre fármacos e suplementos dietéticos botânicos
Atividades estrogênicas in vitro de sementes de feno-grego Trigonella foenum graecum
Uso de acetato de medroxiprogesterona para terapia hormonal em mulheres na pós-menopausa: é seguro?
Ácidos tetra-hidro iso-alfa e ácidos hexa-hidro iso-alfa do lúpulo inibem a proliferação de linhagens celulares de hepatocarcinoma humano e reduzem a formação de tumores hepáticos induzidos por dietilnitrosamina em ratos
A formação transitória do ânion superóxido induzida por xantohumol desencadeia a apoptose de células cancerígenas através de um mecanismo mediado por mitocôndrias
Ligustilideo previne a expressão de iNOS induzida por LPS em macrófagos RAW 264.7 ao impedir a produção de ROS e regular negativamente as vias de sinalização MAPK, NF-κB e AP-1
Reativação epigenética de Nrf2 em células TRAMP C1 de câncer de próstata murino por fitoquímicos naturais Z-ligustilida e Radix angelica sinensis via desmetilação de CpG do promotor
AhR e ARNT modulam a sinalização de ER
Uso de valeriana/erva-cidreira para distúrbios do sono durante a menopausa
Câncer de mama e flavonoides – um papel na prevenção
Isoliquiritigenina, um flavonoide do alcaçuz, reduz prostaglandina E2 e óxido nítrico, causa apoptose e suprime o desenvolvimento de focos de criptas aberrantes
Alterações nos níveis de prolactina são os efetores dos efeitos benéficos de vitex agnus castus na síndrome pré-menstrual?
Propriedades estrogênicas e antiproliferativas da glabridina do alcaçuz em células de câncer de mama humano
Uma revisão sistemática das propriedades anticancerígenas de compostos isolados do alcaçuz (Gancao)
Extrato de Cimicifuga racemosa para alívio dos sintomas da menopausa: um ensaio clínico randomizado
Preparações de medicina complementar e alternativa usadas para tratar sintomas da menopausa
Abordagens complementares e alternativas para a menopausa
O efeito da genisteína aglicona no câncer e no risco de câncer: uma revisão de estudos in vitro, pré-clínicos e clínicos
Potenciação da atividade da hidrocortisona na pele pelo ácido glicirretínico
Hepatotoxicidade fitoterápica: casos suspeitos avaliados para causas alternativas
Efeitos de isoflavonas e terapias com aminoácidos para ondas de calor e sintomas concomitantes durante a transição menopausal e pós-menopausa precoce: uma revisão sistemática
Os diferentes papéis dos subtipos de ER na biologia e terapia do câncer
Atividade aparente em triagem de alto rendimento: origens de interferência de ensaio dependente de composto
Ingestão de nova suplementação de trevo-vermelho por 12 semanas melhora o estado ósseo em mulheres menopáusicas saudáveis
Uma nova prenilflavona restringe o crescimento de células de câncer de mama através da desestabilização da proteína ERα mediada por AhR
Metabolismo de biochanina A e formononetina por microssomos hepáticos humanos in vitro
Licochalcona A suprime a migração e invasão de células de carcinoma hepatocelular humano através da regulação negativa de MKK4/JNK via expressão de uroquinase ativadora de plasminogênio mediada por NF-κB
O efeito do chá de ervas galactagogo na produção de leite materno e na recuperação do peso ao nascer em curto prazo na primeira semana de vida
Uma revisão sistemática baseada em evidências de kudzu (Pueraria lobata) pela Colaboração de Pesquisa em Padrões Naturais
A atividade biológica in vitro de extratos de Lepidium meyenii
Plantas medicinais usadas para distúrbios menstruais na América Latina, Caribe, África subsaariana, Sul e Sudeste Asiático e suas propriedades uterinas: uma revisão
Desenvolvimento de suplementos dietéticos botânicos seguros e eficazes
Garantindo a segurança de suplementos dietéticos botânicos
Farmacocinética de fenóis prenilados de lúpulo em mulheres após administração oral de um extrato padronizado de lúpulo
Efeitos mediados pelo receptor de estrogênio da suplementação de isoflavonas não foram observados nos perfis de expressão gênica do genoma completo de células mononucleares do sangue periférico em mulheres pós-menopáusicas produtoras de equol
Vitex agnus-castus (Árvore-da-castidade/Fruto) no tratamento de queixas relacionadas à menopausa
Fitoestrógenos em suplementos menopáusicos induzem proliferação celular dependente de RE e superam o tratamento do câncer de mama em um modelo in vitro de câncer de mama
Efeitos (anti)estrogênicos de fitoquímicos em fibroblastos mamários primários humanos, células MCF-7 e sua co-cultura
Inibição da aromatase por lactonas sintéticas e flavonoides em microssomas placentários humanos e fibroblastos mamários – um estudo comparativo
Uso indevido de remédios fitoterápicos: o caso de um surto de insuficiência renal terminal na Bélgica (nefropatia por ervas chinesas)
Efeito anti-invasivo do xantohumol, uma chalcona prenilada presente no lúpulo (Humulus lupulus L.) e na cerveja
Efeito hepatoprotetor da silimarina
Estado clínico atual sobre os efeitos preventivos do consumo de cranberry contra infecções do trato urinário
Tratamento de sintomas menopáusicos por um extrato das raízes de ruibarbo rapôntico: o papel dos receptores de estrogênio
O eixo obesidade-inflamação-eicosanoides no câncer de mama
Pesquisa de sinergia: aproximando-se de uma nova geração de fitofármacos
Fitoestrógenos modulam a expressão de enzimas metabolizadoras de 17α-estradiol em células MCF-7 cultivadas
Extrato de lúpulo e o agonista de AhR, 6-prenilnaringenina, aumentam o metabolismo de estrogênio catalisado pela P450 1A1
Efeitos inibitórios da isoliquiritigenina na migração e invasão de células de câncer de mama humano
Indução da NADPH:quinona redutase por fitoestrógenos da dieta em células Colo205 do cólon
Efeitos estimulantes da proliferação de icaritina e desmetilcaritina em células MCF-7
Base molecular da medicina tradicional chinesa na quimioprevenção do câncer
Superexpressão da aromatase no tecido adiposo disfuncional liga a obesidade ao câncer de mama pós-menopausa
As atividades antiviral e antimicrobiana do alcaçuz, uma erva chinesa amplamente utilizada
O papel das exposições à genisteína no início da vida na modificação do risco de câncer de mama
Efeito da soja e do alcaçuz dietéticos no rato F344 macho: um estudo integrado de alguns parâmetros relevantes para a quimioprevenção do câncer
Mecanismos opioideérgicos subjacentes às ações de Vitex agnus-castus L
Ativação do receptor mu-opiáceo por extratos metanólicos de Vitex agnus-castus: implicação para seu uso na TPM
Genisteína induz a expressão do gene do citocromo P450 1B1 e a proliferação celular em células MCF-7 de câncer de mama humano
Uma revisão unificadora do fracionamento guiado por bioensaio, análise direcionada ao efeito e técnicas relacionadas
Identificação e quantificação de antioxidantes fenólicos de baixo peso molecular em sementes de prímula (Oenothera biennis L.)
Efeito da genisteína dietética nas enzimas de Fase II e antioxidantes no fígado de rato
Polifenóis alimentares não conseguem causar uma redução biologicamente relevante da atividade da COX-2
Extrato de Cimicifuga BNO 1055: redução de ondas de calor e indícios de atividade antidepressiva
Ativação do receptor beta de estrogênio por um extrato especial de Rheum rhaponticum (ERr 731), suas agliconas e compostos estruturalmente relacionados
Abordagens atuais e desafios para o perfil metabólico de extratos naturais complexos
Terapias alternativas e complementares atuais utilizadas na menopausa
O flavonoides do alcaçuz isoliquiritigenina reduz a atividade de ligação ao DNA do AhR em células MCF-7
Comparação de Pueraria lobata com terapia de reposição hormonal no tratamento das consequências adversas da menopausa à saúde
Neuroinflamação e perda neuronal precedem a deposição de placas Aβ no modelo de camundongo hAPP-J20 da doença de Alzheimer
Efeitos farmacológicos de Radix Angelica Sinensis (Danggui) no infarto cerebral
Metabolômica no campo de produtos naturais – uma porta de entrada para novos antibióticos
Atividades anti-inflamatórias/antioxidativas e regulação diferencial de genes mediados por Nrf2 por frações não polares de chá Chrysanthemum zawadskii e alcaçuz Glycyrrhiza uralensis
Efeitos do gengibre no esvaziamento gástrico e na motilidade em humanos saudáveis
Z-Ligustilida inibe a regulação positiva de CYP1A1 induzida por benzo(a)pireno em queratinócitos humanos cultivados via ativação de Nrf2 dependente de ROS
Biochanina A atenua respostas pró-inflamatórias induzidas por LPS e inibe a ativação da via MAPK em células microgliais BV2
Epidemiologia das exposições à soja e risco de câncer de mama
Vitex agnus-castus (salgueiro) – farmacologia e indicações clínicas
A alternativa não estrogênica para o tratamento de queixas climatéricas: Cimicifuga ou Actaea racemosa (black cohosh)
O xantohumol, uma chalcona prenilada, associa-se a histonas em células de câncer de mama – um novo alvo identificado por um anticorpo monoclonal
Flavonoides de Herba epimedii ativam seletivamente o receptor alfa de estrogênio (ERα) e estimulam funções osteoblásticas dependentes de ER em células UMR-106
Efeitos farmacológicos de Trigonella foenum-graecum L. na saúde e na doença
Mecanismos da carcinogênese estrogênica: O papel dos metabólitos quinona E2/E1 sugere novas abordagens para intervenção preventiva – Uma revisão
Soja, isoflavonas e risco de câncer de mama no Japão
Extrato aquoso de Herba Epimedii eleva o nível de estrogênio e melhora o metabolismo lipídico em mulheres na pós-menopausa
Isoflavonas da soja na dieta aumentam a metástase para os pulmões em um modelo experimental de câncer de mama com microtumores ósseos
Biodisponibilidade e farmacocinética da genisteína: estudos mecanísticos sobre sua ADME
Medicinas botânicas para o trato urinário
A isoflavona da soja genisteína induz a síntese de estrogênio em uma via extragonadal
Administração dietética do flavonoides do alcaçuz isoliquiritigenina impede o crescimento de células MCF-7 que superexpressam aromatase
Xantohumol suprime a sinalização de estrogênio no câncer de mama através da inibição das interações BIG3-PHB2
Atividades anti-inflamatórias do extrato de alcaçuz e seus compostos ativos, ácido glicirrízico, liquiritina e liquiritigenina, em células BV2 e fígado de camundongos
Estudos de fenotipagem para avaliar os efeitos de fitofármacos na atividade in vivo das principais enzimas citocromo P450 humanas
Anti-inflamatórios não esteroidais e contraceptivos hormonais para alívio da dor da dismenorreia: uma revisão
Efeito terapêutico de Vitex agnus castus em pacientes com síndrome pré-menstrual
Perfil farmacognóstico e farmacológico de Humulus lupulus L
Uso de fitoterápicos como galactagogos
[Isoflavonas das vinhas de Pueraria lobata]
Atividades estrogênicas in vitro de plantas medicinais chinesas tradicionalmente usadas para o manejo de sintomas da menopausa
Efeito do extrato etanólico de Lepidium meyenii Walp. na osteoporose em ratas ovariectomizadas
Isoliquiritigenina, um flavonoide do alcaçuz, bloqueia a polarização de macrófagos M2 na tumorigênese associada à colite através da regulação negativa de PGE2 e IL-6
Estudos epidemiológicos do metabolismo do estrogênio e câncer de mama
Segurança e eficácia de galactagogos: substâncias que induzem, mantêm e aumentam a produção de leite materno