pmid: "34946512"
title: "Produtos Fitoterápicos Usados na Menopausa e para Distúrbios Ginecológicos."
authors: "Kenda M, Glavač NK, Nagy M, Sollner Dolenc M, On Behalf Of The Oemonom"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2021 Dec 08"
doi: "10.3390/molecules26247421"
source: "PMC Full Text"

Produtos Fitoterápicos Usados na Menopausa e para Distúrbios Ginecológicos.

Autores

Kenda M, Glavač NK, Nagy M, Sollner Dolenc M, On Behalf Of The Oemonom

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2021 Dec 08)

Conteudo

Produtos Fitoterápicos Usados na Menopausa e para Distúrbios Ginecológicos
Produtos fitoterápicos são frequentemente usados como alternativa à terapia farmacológica. Os sintomas da menopausa e os distúrbios ginecológicos (como síndrome pré-menstrual e dismenorreia) são as indicações em que a terapia farmacológica pode apresentar eventos adversos graves, portanto muitas mulheres preferem usar produtos fitoterápicos para ajudar com esses sintomas. Aqui, revisamos plantas e produtos derivados, que são comumente usados para as indicações acima mencionadas, focando em dados clínicos, perfil de segurança e se o seu uso é ou não justificado. Observamos que dados limitados estão disponíveis sobre o uso de algumas plantas para aliviar os sintomas da menopausa e distúrbios ginecológicos. Enquanto o black cohosh (Cimicifuga racemose) e o trevo-vermelho (Trifolium pretense) mostraram consistentemente ajudar a reduzir os sintomas da menopausa em estudos clínicos, os dados atualmente disponíveis não apoiam totalmente o uso de feno-grego (Trigonella foenum-graecum), lúpulo (Humulus lupulus), valeriana (Valeriana officinalis) e soja (Glycine max e Glycine soja) para esta indicação. Para síndrome pré-menstrual e transtorno disfórico pré-menstrual, o vitex (Vitex agnus-castus) mostra eficácia, mas mais estudos clínicos são necessários para confirmar tal efeito no uso de prímula (Oenothera biennis).

1. Introdução
   As mulheres frequentemente buscam ajuda para vários distúrbios ginecológicos. Mais comumente, estes são síndrome pré-menstrual, dismenorreia e sintomas da menopausa. Frequentemente, elas preferem o alívio dos sintomas com produtos fitoterápicos em vez da terapia farmacológica. Este é especialmente o caso, por exemplo, da terapia de reposição hormonal na menopausa, pois essa terapia carrega a possibilidade de eventos adversos graves, como câncer de mama.
   A síndrome pré-menstrual é caracterizada por irritabilidade, tensão, humor deprimido, sensibilidade mamária e inchaço nas semanas que antecedem a menstruação. Esses sintomas são graves em 5–8% das mulheres. As terapias farmacológicas típicas incluem análogos do hormônio liberador de gonadotrofina, estradiol, contraceptivos e inibidores da recaptação de serotonina.
   A dismenorreia é a ocorrência de cólicas dolorosas do útero. Aqui, vamos nos concentrar na dismenorreia primária, que está presente devido à menstruação, em oposição à dismenorreia secundária, que pode ter diferentes razões subjacentes, como endometriose, doença inflamatória pélvica, cistos ovarianos e adenomiose, para citar algumas. As terapias típicas para dismenorreia primária são contraceptivos, progestágenos e anti-inflamatórios não esteroidais.
   A menopausa ocorre aproximadamente um ano após o último ciclo menstrual, que cessa devido à diminuição gradual da função ovariana. A idade média das mulheres que entram na menopausa é de 51 anos. O período de transição, caracterizado pela cessação da função ovariana, é chamado de perimenopausa e começa vários anos antes da menopausa. As mulheres que entram na perimenopausa e na menopausa experimentam vários sintomas, que são avaliados por diferentes critérios. O índice menopausal de Kupperman é frequentemente usado para medir a intensidade dos sintomas menopáusicos (ondas de calor, suor excessivo, distúrbios do sono, irritabilidade, humor depressivo, transtorno de déficit de atenção, dores nas articulações e ossos, dor de cabeça, arritmias, parestesia) avaliados em uma escala de 1 a 4. Outras avaliações semelhantes são feitas com a escala climatérica de Greene ou a escala de classificação da menopausa. Os tratamentos farmacológicos para esses sintomas incluem terapia de reposição hormonal, inibidores seletivos da recaptação de serotonina e inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina. Frequentemente, a eficácia da terapia é medida pela avaliação da frequência e gravidade das ondas de calor. Os sintomas da menopausa tendem a desaparecer com o tempo—geralmente em um ano. Isso torna os ensaios de suplementos destinados a aliviar esses sintomas muito complexos e exemplifica a necessidade de um grupo de controle.

Aqui, revisamos plantas e produtos derivados, que são comumente usados no mundo ocidental como suplementos alimentares ou medicamentos de venda livre para as indicações acima mencionadas (o uso de alguns é apoiado pela monografia de fitoterápicos da Agência Europeia de Medicamentos), focando em dados clínicos, perfil de segurança e se o seu uso é ou não justificado.

2. Resultados

2.1. Cimicífuga (Actaea racemosa L./Cimicifuga racemosa (L.) Nutt.)

A cimicífuga ou Cimicifuga racemosa syn. Actaea racemosa é uma planta perene e endêmica do leste dos Estados Unidos e Canadá. Esta planta pertence à família Ranunculaceae. Forma rizomas rastejantes de até 2 m. Possui folhas alongadas, franjadas e divididas. Inflorescências de pequenas flores brancas em forma de longos cachos aparecem no final de hastes ramificadas de maio a agosto. O rizoma é usado como droga vegetal para fins medicinais. Tribos nativas americanas que vivem na área de crescimento desta planta a usam tradicionalmente há séculos. Nomes comuns para esta erva são cimicífuga, macrotys, rattleweed e black snake root. Em alguns países europeus, as preparações fitoterápicas do rizoma de cimicífuga são comercializadas como medicamentos fitoterápicos com uso comprovado para aliviar os sintomas da menopausa, por exemplo, ondas de calor. No Reino Unido, a cimicífuga é um medicamento tradicional para o alívio sintomático da dor reumática.
Existem três grupos de compostos na cimicifuga que são responsáveis por sua ação farmacológica: compostos fenólicos, incluindo ácido ferúlico, ácido isoferúlico e derivados do ácido cafeico, glicosídeos triterpênicos cicloartanos (acteína, 26-desoxiacteína) e fenilpropanoides. O flavonoide fitoestrogênico formononetina também foi encontrado em estudos iniciais sobre os constituintes desta planta, mas isso não foi confirmado nem na erva bruta nem nos extratos padronizados em estudos posteriores. Apesar dos numerosos esforços de pesquisa, não sabemos a composição ou função exata desta planta. As preparações de cimicifuga são padronizadas quanto ao teor de glicosídeo triterpênico de 26-desoxiacteína. Outros glicosídeos triterpênicos importantes são a acteína e a cimicifugosídeo (aglicona cimegenol).

Um extrato de cimicifuga contém muitos glicosídeos triterpênicos, mas não há evidência direta de que estes sejam os principais ingredientes ativos no alívio dos sintomas da menopausa, especialmente as ondas de calor. A eficácia do extrato de cimicifuga na redução das ondas de calor pode ser atribuída à ligação e modulação de receptores-chave do sistema nervoso central para termorregulação, humor e sono (por exemplo, receptores de serotonina, dopamina, ácido γ-aminobutírico (GABA), µ-opioides). Também afeta a melhora do metabolismo no cérebro e sua atividade geral. O extrato contém ingredientes ativos que atuam como agonistas parciais dos receptores de serotonina (também conhecidos como receptores 5-HT ou 5-hidroxitriptamina), que estão localizados no hipotálamo e estão associados à termorregulação. A partir do extrato etanólico a 75% padronizado para 5,6% de glicosídeos triterpênicos, o composto Nω-metilserotonina foi isolado, que poderia ser o principal ingrediente ativo do extrato. Outro modo de ação do extrato do rizoma poderia ser através de triterpenoides (especialmente 23-O-acetilshengmanol-3-O-d-xilopiranosídeo) pela modulação dos receptores GABAA. O triterpenoide desoxiacteína também tem sido associado a efeitos benéficos na osteoporose, influenciando o crescimento e diferenciação de osteoclastos e a mineralização.
Castelo-Branco e colaboradores, em uma revisão sistemática da literatura, encontraram 35 ensaios clínicos e uma meta-análise envolvendo 43.759 mulheres, das quais 13.096 foram tratadas com um extrato isopropanólico de cimicifuga. Com base nesses dados, verificou-se que tanto os sintomas neurovegetativos quanto os psicológicos da menopausa foram significativamente menos pronunciados quando o extrato foi utilizado do que no grupo de mulheres que não o receberam. Doses mais altas também se mostraram mais eficazes, especialmente quando combinadas com erva-de-são-joão (Hypericum perforatum). O efeito do extrato isopropanólico pode ser comparado até mesmo com baixas doses de estradiol transdérmico ou tibolona e apresenta um perfil benefício-risco melhor do que a tibolona. Ocorreram poucos efeitos colaterais, que não foram mais graves do que no grupo placebo, e nenhum efeito hepatotóxico foi observado.
Com base nesses resultados, pode-se concluir que os benefícios do uso do extrato de black cohosh ou da combinação do extrato de black cohosh e erva-de-são-joão superam os riscos, de modo que seu uso é recomendado para o tratamento de sintomas da menopausa, inclusive em pacientes com distúrbios hormônio-dependentes.

2.2. Árvore-da-castidade (Vitex agnus-castus L.)

A árvore-da-castidade ou Vitex agnus-castus L. é um arbusto decíduo ou uma pequena árvore da família Lamiaceae, nativa de áreas que se estendem do Mediterrâneo ao norte da Índia. Cresce até uma altura de 6 m. Possui inflorescências paniculadas violeta-claras que amadurecem em frutos marrons com aroma característico, aromático e apimentado. Os frutos têm sido tradicionalmente usados por suas propriedades emenagogas, lactagogas, vulnerárias, carminativas, anti-helmínticas e anti-inflamatórias, enquanto, em termos de fitoterapia racional, são considerados substâncias vegetais mais frequentemente utilizadas no tratamento da síndrome pré-menstrual. Acredita-se também que V. agnus-castus tenha sido usado por monges como anafrodisíaco, para diminuir sua libido, daí os nomes comuns pimenta-dos-monges, árvore-da-castidade e castidade.

Os compostos fitoquímicos do fruto incluem compostos voláteis (óleo essencial), flavonoides e outros compostos fenólicos, iridoides, cetosteroides e diterpenoides. Em 2016, foi descrito um método de LC/MS para diferenciação entre a árvore-da-castidade e duas espécies relacionadas populares no Japão, V. rotundifolia e V. trifolia, baseado na identificação dos diterpenoides chastol e epichastol, propostos como compostos marcadores nos frutos da árvore-da-castidade.

De acordo com a Farmacopeia Europeia, frutos inteiros, maduros e secos são usados como substância vegetal (Agni casti fructus). A casticina, também conhecida como vitexicarpina, que é um flavonol metoxilado, é definida com um teor mínimo de 0,08% na substância vegetal seca. Além disso, o extrato de árvore-da-castidade (Agni casti fructus extractum siccum) é preparado a partir da substância vegetal por um procedimento adequado utilizando etanol (40–80%, v/v) e deve conter um mínimo de 0,1% de casticina (substância vegetal seca).

O maior conjunto de evidências concentra-se no uso da árvore-da-castidade no tratamento da síndrome pré-menstrual. O Comitê de Medicamentos Fitoterápicos (HMPC) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concluiu que um extrato seco (DER [razão droga-extrato] 6–12:1; etanol 60%, m/m) pode ser usado por três meses, 20 mg uma vez ao dia, para o tratamento da síndrome pré-menstrual (um medicamento fitoterápico de uso bem estabelecido), enquanto, com base no uso de longa data, outras preparações podem ser usadas para o alívio de sintomas menores da síndrome pré-menstrual (um medicamento fitoterápico tradicional).
O principal mecanismo de ação é considerado ser a ação dopaminérgica, ou seja, a ligação aos receptores de dopamina seguida por uma diminuição da liberação de prolactina. Rotundifurano, 6β,7β-diacetoxi-13-hidroxi-labda-8,14-dieno e clerodadienóis demonstraram desempenhar um papel crucial. O envolvimento do sistema serotoninérgico também foi proposto, particularmente em relação ao transtorno disfórico pré-menstrual. A eficácia dos vitex tem sido continuamente pesquisada desde os primeiros estudos clínicos na década de 1990. A avaliação dos resultados clínicos com base em avaliações de questionários foi conduzida nas referências, enquanto parâmetros farmacológicos, como medições séricas de prolactina, foram observados nas referências. Os estudos são descritos brevemente a seguir.
Um estudo clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de 1993 focou no alívio dos sintomas da síndrome pré-menstrual, utilizando o questionário de desconforto menstrual de Moos. Foi demonstrada melhora significativa para o sintoma 'sentir-se nervoso ou inquieto', enquanto não foram encontradas diferenças entre os grupos verum e placebo para concentração prejudicada, retenção de líquidos e dor. Em 1997, a síndrome de tensão pré-menstrual foi avaliada em um estudo randomizado e controlado versus piridoxina, envolvendo 175 mulheres. A eficácia foi avaliada utilizando a escala de síndrome de tensão pré-menstrual, o registro de seis queixas características da síndrome e a escala de impressão clínica global. No grupo do vitex, houve uma redução significativa na sensibilidade mamária, edema, tensão interna, dor de cabeça, constipação e depressão. Em um estudo prospectivo multicêntrico, 43 pacientes foram observadas durante oito ciclos menstruais; 13 estavam recebendo concomitantemente contraceptivos orais. De acordo com os resultados do questionário de desconforto menstrual de Moos, uma escala visual analógica e uma escala de impressão global, a síndrome pré-menstrual foi reduzida com sucesso, e os sintomas foram avaliados em relação à fase lútea/folicular. Não foram observadas diferenças entre pacientes que usavam ou não contraceptivos orais. Schellenberg et al. desenharam um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de comparação em grupos paralelos envolvendo 170 mulheres com síndrome pré-menstrual, ao longo de três ciclos menstruais. As mulheres autoavaliaram irritabilidade, alteração de humor, raiva, dor de cabeça, plenitude mamária e inchaço, e a melhora foi estatisticamente maior no grupo verum. O índice da escala de impressão clínica global também melhorou significativamente, e as taxas de resposta foram de 52% para o grupo verum e 24% para o placebo. A mastalgia cíclica foi o foco de um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo em 97 mulheres ao longo de três ciclos menstruais. A intensidade da mastalgia foi registrada uma vez por ciclo usando uma escala visual analógica. As diferenças foram significativamente maiores entre o grupo verum e o grupo placebo. A maioria dos estudos baseados em questionários conduzidos nos anos 2000 também confirma o uso do vitex como um tratamento eficaz para a síndrome pré-menstrual.
No grupo de 67 mulheres (um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo) e 208 mulheres (um estudo prospectivo, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos e multicêntrico), respectivamente, foram encontradas melhorias significativas com base nas avaliações das pacientes no diário da síndrome pré-menstrual ou na escala de autoavaliação da síndrome de tensão pré-menstrual. Em outro estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo com 128 mulheres, cefaleia, raiva, irritabilidade, depressão, ingurgitamento mamário e sintomas de inchaço e timpanismo mostraram melhora significativa após seis ciclos menstruais. Uma diminuição significativa na gravidade dos sintomas totais da síndrome pré-menstrual, bem como melhora nos sintomas psicológicos e físicos, foi observada em uma comparação randomizada, duplo-cega, controlada por placebo e de grupos paralelos ao longo de dois ciclos menstruais em estudantes.
O transtorno disfórico pré-menstrual foi o foco de um estudo randomizado, simples-cego, controlado com fluoxetina, um inibidor da recaptação de serotonina. O relatório diário de sintomas Penn, a escala de depressão de Hamilton e a escala de impressão clínica global – gravidade da doença e melhora foram utilizados para avaliação dos resultados após dois meses de tratamento. A fluoxetina foi mais eficaz em relação aos sintomas psicológicos, e o extrato de vitex diminuiu os sintomas físicos, enquanto não houve diferença estatisticamente significativa quanto à taxa de respondedores em ambos os grupos. Outro estudo randomizado, duplo-cego, controlado com fluoxetina concluiu que o vitex oferece um tratamento eficaz para o transtorno disfórico pré-menstrual, no entanto, foi superado pela fluoxetina em todos os desfechos.

Três estudos randomizados incluíram mulheres que sofrem de hiperprolactinemia. Um estudo duplo-cego vs. placebo com 52 mulheres estudou uma dose diária de 20 mg de preparação de vitex administrada por três meses, e 37 relatos completos foram avaliados. Observou-se significância na redução da liberação de prolactina e na normalização das fases lúteas e da síntese de progesterona. Um estudo prospectivo envolveu 40 mulheres com mastalgia cíclica e 40 mulheres com hiperprolactinemia que receberam um tratamento de três meses com bromocriptina ou extrato de vitex. A prolactina sérica pré e pós-tratamento e a dor mamária foram avaliadas, e níveis significativamente mais baixos de prolactina e dor de mastalgia foram observados em ambos os grupos, enquanto não houve diferenças significativas entre os grupos. Em um estudo piloto de Wuttke et al., 56 mulheres com mastalgia, que receberam um produto combinado de vitex por um período de três ciclos menstruais, experimentaram uma redução significativa dos níveis séricos de prolactina em comparação com um placebo.

Não diretamente relacionado à síndrome pré-menstrual, mas demonstrando a atividade hormonal, é um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de Gerhard et al., que investigou os efeitos do vitex em 96 mulheres com distúrbios de fertilidade (amenorreia secundária, insuficiência lútea, infertilidade idiopática). Após três meses de terapia, gravidez ou menstruação espontânea foi alcançada significativamente mais frequentemente no grupo verum do que no grupo placebo.

Uma relação dose-efeito para o tratamento da síndrome pré-menstrual foi estudada em 2012. O extrato de vitex com etanol a 60% (m/m) e um DER 6-12:1, padronizado para casticina, foi utilizado em doses de 8, 20 e 30 mg ao longo de três ciclos menstruais. O estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, com 162 mulheres avaliou os sintomas de irritabilidade, alteração de humor, raiva, cefaleia, distensão abdominal e plenitude mamária. A melhora na pontuação total de sintomas foi significativamente maior no grupo de 20 mg do que no placebo e no grupo de tratamento com 8 mg, enquanto a dose mais alta de 30 mg não mostrou melhorias adicionais.
Análises sistemáticas de estudos clínicos são revisadas em. Com base nos dados revisados sobre estudos controlados randomizados, autores de concluem que o agnocasto é eficaz e seguro no tratamento da síndrome pré-menstrual e do transtorno disfórico pré-menstrual. A qualidade metodológica dos estudos foi geralmente moderada a alta. As principais limitações incluem, por exemplo, diferentes preparações de agnocasto, diferentes critérios diagnósticos e tamanhos amostrais pequenos. No entanto, autores em concluíram que o efeito real do tratamento pode ser superestimado devido a um alto risco de viés, alta heterogeneidade e risco de viés de publicação.
Efeitos colaterais, quando observados, foram leves e menos graves do que nos tratamentos de controle. Os principais sintomas relatados foram dores de cabeça, reações cutâneas, acne, urticária e queixas gastrointestinais.
2.3. Prímula-da-noite (Oenothera biennis L.)
A prímula-da-noite ou Oenothera biennis L. é uma planta bienal que cresce entre 30 e 150 cm de altura. É nativa da América Central, de onde se espalhou primeiro para a América do Norte e Europa. Hoje cresce em regiões de clima temperado em todo o mundo. A planta recebeu o nome do espetáculo agradável que se desenrola todas as noites ao entardecer, quando suas flores amarelas se abrem. No entanto, elas duram apenas até o dia seguinte. Os frutos têm até 4 cm de comprimento e contêm numerosas sementes pequenas. Os sucos do caule e das folhas e cataplasmas eram usados pelos nativos americanos topicamente para tratar inflamações da pele, contusões e pequenas feridas, enquanto as folhas eram usadas internamente para distúrbios gastrointestinais e dores de garganta. Hoje, o óleo das sementes é bem conhecido, particularmente em tratamentos alternativos, para uso em condições inflamatórias como dermatite atópica, eczema e artrite reumatoide, e condições femininas, que são descritas nas seções seguintes.
As sementes da prímula-da-noite contêm aproximadamente 20% de óleo (triglicerídeos), que é amarelo a amarelo-esverdeado quando não refinado, com odor típico. O ácido linoleico é um ácido graxo altamente predominante (tipicamente ~70%) seguido pelo ácido γ-linolênico (tipicamente ~10%). Ambos pertencem ao grupo dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-6. A Farmacopeia Europeia especifica limites para ácidos graxos individuais, ou seja, ácidos palmítico (4–10%), esteárico (1–4%), oleico (5–12%), linoleico (65–85%), γ-linolênico (7–14%) e α-linolênico (máx. 0,5%), bem como matéria insaponificável (máx. 2,5% determinado em 5 g de óleo). Devido à alta instabilidade oxidativa do óleo, é importante que os fabricantes garantam o índice de peróxido de máx. 10,0 (ou máx. 5,0 se destinado ao uso em preparações parenterais.
Regulamentarmente aceito na União Europeia é o uso do óleo obtido de duas espécies de Oenothera, O. biennis L. e O. lamarckiana L., na forma de um produto medicinal herbal tradicional para o alívio sintomático da coceira em condições de pele seca aguda e crônica, exclusivamente baseado no uso de longa data.
O mecanismo de ação do óleo de Oenothera é atribuído aos efeitos dos ácidos graxos ômega-6 nas células imunológicas e na síntese de prostaglandinas, citocinas e mediadores de citocinas. Também se supõe que baixos níveis de prostaglandina E1 em mulheres com síndrome pré-menstrual levam ao aumento da sensibilidade à prolactina na fase lútea. Estudos de pesquisa e descobertas que propuseram uma possível conexão entre síndrome pré-menstrual, níveis de prolactina, prostaglandinas e ácido gama-linolênico, um precursor de ácido graxo essencial da prostaglandina E1, são originários do início dos anos 1980, incluindo os primeiros estudos clínicos que mostraram sucesso no tratamento com óleo de Oenothera para síndrome pré-menstrual e mastalgia. Dados mostraram que mulheres com síndrome pré-menstrual têm a incapacidade de converter ácido linoleico em ácido gama-linolênico devido à atividade diminuída da enzima delta-6 dessaturase, além de desequilíbrio hormonal. Cerin et al. investigaram o estado hormonal (progesterona, estradiol, prolactina, cortisol, aldosterona) e os níveis de colesterol, triglicerídeos, lipoproteínas, magnésio e cálcio, e a tolerância à glicose nas fases folicular e lútea do ciclo menstrual em mulheres diagnosticadas com síndrome pré-menstrual versus controles sem sintomas. Os parâmetros foram semelhantes em ambos os grupos, exceto pela aldosterona, que foi menor nas fases folicular e lútea, e pelo colesterol, que foi maior na fase folicular em mulheres com síndrome pré-menstrual. No mesmo estudo, o efeito do óleo de Oenothera também foi avaliado em um desenho cruzado randomizado, duplo-cego, mas nenhum efeito foi encontrado para qualquer um dos parâmetros bioquímicos.
Estudos clínicos baseados em questionários também mostram resultados contraditórios. Estudos de Pruthi et al., Pye et al., Mcfayden et al. e Blommers et al. relataram melhorias nos sintomas de mastalgia, embora alguns resultados não tenham sido significativos; Kashani et al. relataram melhora na síndrome pré-menstrual geral; e Kazemi et al., Mehrpooya et al. e Cancelo Hidalgo et al. relataram redução dos sintomas climatéricos; este último estudo utilizou uma combinação de óleo de Oenothera, isoflavonas e vitamina E. Por outro lado, a eficácia no alívio dos sintomas da síndrome pré-menstrual não foi confirmada, nem a eficácia no alívio das ondas de calor na menopausa. Os benefícios no tratamento da síndrome pré-menstrual parecem estar no nível de um efeito placebo.
As doses de óleo de Oenothera utilizadas nos estudos foram entre 500 e 3000 mg/dia, isoladamente ou em combinação com vitamina B6 ou vitamina E, enquanto a maior dose de 6000 mg/dia foi utilizada em.
Revisões sistemáticas da literatura e de estudos foram realizadas por Budeiri et al., Low Dog, Dante et al., Srivastava et al., Stevinson et al. e Cheema et al., e o óleo de Oenothera não foi considerado significativamente melhor do que um placebo. No entanto, como as abordagens da medicina complementar e alternativa são amplamente utilizadas por mulheres com síndrome pré-menstrual e sintomas da menopausa, incluindo o óleo de Oenothera, e como os tratamentos com óleo de Oenothera não foram associados a efeitos colaterais graves, os profissionais de saúde são incentivados a realizar discussões informadas com os pacientes e reconhecer situações em que pode ser razoável recomendar a terapia com óleo de Oenothera, juntamente com abordagens nutricionais adequadas, o uso de exercícios e técnicas mente-corpo.
2.4. Feno-grego (Trigonella foenum-graecum L.)
O feno-grego ou Trigonella foenum-graecum L. é um membro da família Fabaceae. É cultivado no Mediterrâneo, norte da África e na península indiana para ser usado como erva, especiaria ou na medicina tradicional. O feno-grego é uma planta anual, que cresce até a altura de 60 cm, possui folhas trifoliadas e flores brancas a amarelas. As sementes de feno-grego crescem em vagens finas, com cerca de 15 cm de comprimento, e são a parte da planta comumente usada em formulações, como pó, extrato seco ou extrato mole. As sementes são amarelo-douradas e contêm polissacarídeos (24–25% de galactomananas), 0,016% de óleo essencial, 0,6–1,7% de saponinas (a partir de diosgenina, iamogenina, tigogenina e outras), esteróis (β-sitosterol), flavonoides (orientina, isoorientina, isovitexina) e outros metabólitos secundários (protoalcaloides, trigonelina, colina). Uma ampla gama de compostos versáteis contidos nas sementes de feno-grego é a razão pela qual muitos efeitos à saúde têm sido atribuídos a esta planta. Estes incluem atividades antidiabética, anti-hiperlipidêmica, antiobesidade, anticancerígena, anti-inflamatória, antioxidante, antifúngica, antibacteriana, galactagoga e para ajudar com problemas climatéricos e menstruais. Nesta revisão, concentramo-nos no alívio dos sintomas da menopausa e da dismenorreia.
Diosgenina e iamogenina são sapogeninas esteroidais, obtidas após a hidrólise ácida das sementes de feno-grego. São de interesse para a indústria farmacêutica devido à possibilidade de sintetizar contraceptivos orais e medicamentos hormonais esteroides a partir delas, e devido à sua própria atividade farmacológica. Outro composto com atividade no sistema endócrino é o alcaloide trigonelina, que é um fitoestrógeno, pois ativa o receptor de estrogênio (ER). Outro conjunto de compostos, que podem desempenhar um papel no alívio dos sintomas da menopausa e estão contidos no feno-grego, são os flavonoides. Não apenas a trigonelina, mas também o extrato de feno-grego mostrou capacidade de se ligar ao ER em um ensaio competitivo de ligação ao ER e de ter atividade agonista nesse receptor em um ensaio repórter de gene de transativação. Além disso, o extrato de feno-grego regulou positivamente a expressão do gene responsivo ao estrogênio e induziu a proliferação da linhagem celular mamária dependente de estrogênio MCF-7. Outro estudo mostrou o efeito antiproliferativo do extrato de feno-grego em várias linhagens de células de câncer de mama, incluindo células MCF-7. A mesma linhagem celular foi usada para implantação subcutânea em camundongos fêmeas, onde a diosgenina (que está presente na semente de feno-grego) inibiu o crescimento tumoral. A preparação do extrato e o teor de composto ativo podem, portanto, ser a razão subjacente para diferentes resultados nesses estudos.
O extrato de feno-grego demonstrou melhorar a função sexual em mulheres em um estudo randomizado controlado por placebo, onde foi medido um aumento no 17β-estradiol plasmático, possivelmente devido ao aumento da conversão da testosterona em 17β-estradiol pela aromatase. Em um estudo controlado por placebo com 101 mulheres, o extrato de feno-grego ajudou com sintomas de dismenorreia durante a menstruação. A duração da dor foi diminuída e foi observada a redução de sintomas sistêmicos, como fadiga, dor de cabeça e náusea. Um estudo de 2006, onde mulheres na pós-menopausa receberam 6 g de pó de semente de feno-grego por oito semanas, revelou melhora das ondas de calor e suores noturnos após quatro semanas. No entanto, o extrato de semente de feno-grego foi menos eficaz do que a terapia de reposição hormonal no alívio desses sintomas. Um estudo recente (2020) randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em mulheres na perimenopausa que tomaram 500 mg de extrato de feno-grego por 42 dias também mostrou uma redução de mais de 20% nas ondas de calor, suores noturnos, insônia e melhora de mais de 30% na depressão. Aumentos no soro de 17β-estradiol, testosterona livre e progesterona foram observados, e diminuições no hormônio folículo-estimulante e na globulina ligadora de hormônios esteroides. Os autores especularam que isso indica o efeito fitoestrogênico do feno-grego e um estabelecimento do equilíbrio hormonal em mulheres na pós-menopausa ao tomar extrato de feno-grego.
Em termos de segurança e possíveis interações, o feno-grego é geralmente seguro, mas pacientes que tomam medicamentos antidiabéticos devem monitorar regularmente seus níveis de açúcar no sangue. O feno-grego pode causar distúrbios digestivos e reações alérgicas. Não deve ser tomado durante a gravidez devido às atividades estimulantes uterinas e abortivas. Além disso, dados não clínicos sugerem efeitos embrio-letais, toxicidade testicular e níveis reduzidos de hormônio tireoidiano.
Os dados sobre o uso do feno-grego com a intenção de ajudar com sintomas da menopausa e dismenorreia são muito escassos para apoiar seu uso para essas indicações. Mais estudos precisam ser conduzidos para elucidar completamente o potencial que o feno-grego pode ter nesta área terapêutica.
2.5. Lúpulo (Humulus lupulus L.)
Existem três espécies principais no gênero Humulus (Cannabaceae): Humulus lupulus L., H. scandens (Lourr.) Merr. e H. yunnanensis Hu.. Humulus lupulus L. é nativo da Europa central; no entanto, hoje está naturalizado em todas as regiões temperadas do norte. É uma planta trepadeira perene e dióica com caule herbáceo que pode atingir 10 m. As flores masculinas pequenas são organizadas em cachos. As inflorescências femininas são cones que contêm brácteas foliáceas e os chamados tricomas glandulares nas glândulas de lupulina contendo óleo essencial (constituintes: β-mirceno, β-cariofileno, α-humuleno, β-farneseno, α-selineno, β-selineno, epóxidos de humuleno, β-bisabolol, 2-metil-3-buten-2-ol, etc.), acilfloroglucinóis prenilados (α-ácidos: humulona = HU, seus derivados, e β-ácidos: lupulonas), flavanonas preniladas (isoxantohumol = IX, 6-prenilnaringenina = 6PN, 8-prenilnaringenina = 8PN), chalconas (xantohumol = XH, desmetilxantohumol), triterpenos, flavonóis e taninos. XH é a principal chalcona nas glândulas de lupulina (0,1–1% do peso seco do cone). Embora IX, 6PN e 8PN estejam presentes em diferentes variedades de lúpulo, alguns autores teorizaram que esses derivados poderiam ser parcialmente produtos de decomposição que surgem durante a secagem e armazenamento. A inflorescência feminina do lúpulo é importante para a produção de cerveja. Além disso, existe uma monografia farmacopeica do medicamento usada para o controle de qualidade durante a produção de chás de ervas ou preparações fitoterápicas (droga vegetal cominuída ou em pó; extrato líquido (DER 1:1), extraído com etanol 45% v/v; extrato líquido (DER 1:10), extraído com vinho doce; tintura (proporção de substância vegetal para solvente extrator 1:5), extraída com etanol 60% v/v; e extrato seco (DER 4-5:1), extraído com metanol 50% v/v). Todos são mencionados em uma categoria de produtos medicinais fitoterápicos tradicionais, usados para o alívio de sintomas leves de estresse mental e para ajudar a dormir.
O aumento do interesse pelo uso terapêutico do lúpulo remonta ao final do século passado, quando foi descoberto que o lúpulo contém prenilflavonoides, que são considerados fitoestrógenos. Milligan e seus colegas isolaram o 8PN estrogênico por fracionamento guiado por bioensaio de extratos de lúpulo. Tradicionalmente, acreditava-se que o lúpulo possui forte atividade estrogênica, por exemplo, em mulheres que colhiam lúpulo manualmente e começavam a menstruar dois dias após o início da colheita. Koch e Heim afirmaram que a atividade estrogênica do lúpulo corresponde à presença do equivalente a 20–300 g de 17β-estradiol/g. Desde então, pesquisas mais sistemáticas começaram. O foco principal foi o estudo dos efeitos que influenciam os sintomas da menopausa.

Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (12 semanas, 67 mulheres na pós-menopausa) com um extrato de lúpulo padronizado para 8PN foi avaliado usando respostas a um índice menopáusico de Kupperman modificado. Todos os grupos mostraram uma redução significativa no índice menopáusico de Kupperman tanto na 6ª quanto na 12ª semana. O extrato de lúpulo com 100 g de 8PN foi significativamente melhor que o placebo na 6ª semana, mas não na 12ª semana. Não foi possível estabelecer uma relação dose-resposta, pois a dose mais alta (250 g) foi menos eficaz que a dose mais baixa tanto na 6ª quanto na 12ª semana. A relação dose-resposta pouco clara pode ter sido devido ao pequeno tamanho do grupo de estudo de mulheres. Além disso, em outro estudo de Erkkola et al., foi inscrito um pequeno número de mulheres, 36. Foi um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 16 semanas, com 8 semanas em lúpulo (extrato hidroalcoólico contendo 0,13% de 8PN, 0,12% de 6PN, 1,6% de IX e 2,72% de XH; cápsulas com 75 mg de extrato), depois 8 semanas no braço de tratamento oposto. As medidas de desfecho incluíram o índice menopáusico de Kupperman, a escala de classificação da menopausa e uma escala visual analógica multifatorial no início e após 8 e 16 semanas. Não houve mudança significativa nos sintomas naquelas mulheres que fizeram o tratamento ativo seguido de placebo. Esses resultados não são significativos devido ao pequeno número de participantes e ao grande número de variáveis avaliadas. Uma dose diária de 500 mg de lúpulo em forma de comprimido comparada com placebo (90 dias, 120 mulheres na pós-menopausa, 40–60 anos, e no mínimo 12 meses e no máximo 5 anos após o último sangramento menstrual, ou mulheres na pré-menopausa com menos de 12 períodos nos últimos 12 meses) mostrou uma redução estatisticamente significativa nos sintomas da menopausa e uma forte redução nas ondas de calor. Este estudo também avaliou a eficácia do lúpulo na depressão e ansiedade. O escore de depressão mostrou uma diminuição estatisticamente mais significativa no grupo do lúpulo na 4ª, 8ª e 12ª semanas em comparação ao placebo. Nenhum efeito colateral foi observado nos grupos devido à intervenção.
Em um estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo, 11 homens e 11 mulheres com idades entre 19 e 37 anos consumiram 1 L de uma bebida contendo 12 mg/L de XH por 14 dias. Eles não encontraram diferenças nos níveis plasmáticos de 17β-estradiol, progesterona, osteocalcina e fosfatase alcalina no início em comparação com o final do estudo.
In vivo, foi confirmado que cerca de 40% dos humanos possuem uma microbiota intestinal capaz de converter XH não estrogênico em 8 PN estrogênico. Experimentos in vitro mostraram que a ativação de IX para 8PN ocorre apenas no cólon distal. Em um experimento in vivo preliminar, a importância da microbiota intestinal para a exposição a 8PN in vivo foi demonstrada. Um indivíduo de cada grupo com alta, média e baixa conversão de IX recebeu IX por 4 dias. A quantidade de excreção de 8PN correlacionou-se significativamente com dados in vitro de amostras de fezes.
Legettes e colegas investigaram a farmacocinética de uma dose única de 20, 60 ou 180 mg de XH puro em homens (n = 24) e mulheres (n = 24) usando LC-MS/MS. Conjugados de IX foram dominantes em todos os indivíduos. Níveis de 6PN e 8PN foram indetectáveis na maioria dos indivíduos. O perfil farmacocinético de XH mostrou concentrações máximas por volta de 1 h e entre 4 e 5 h após a ingestão.
Van Breemen et al. investigaram a farmacocinética de XH, IX, 6PN e 8PN em uma amostra de cinco mulheres na pós-menopausa. Uma cápsula de extrato de lúpulo continha 0,25 mg de 8PN, 1,30 mg de 6PN, 0,80 mg de IX e 21,3 mg de XH. Foi tomada diariamente por 5 dias (dose baixa). Após um mês, a dose foi aumentada para duas cápsulas diárias por 5 dias (dose média) e após outro mês para quatro cápsulas diárias por 5 dias (dose alta). Os derivados predominantes de todos os compostos no soro foram glucuronídeos com meias-vidas de pelo menos 20 h. Níveis aumentados de IX no soro e na urina em comparação com XN indicaram sua ciclização para IX in vivo.
Bolca e colegas investigaram a disposição de prenilflavonoides nos tecidos mamários de mulheres em suplementação com extrato de lúpulo (=0,1 mg de 8 PN) por cinco dias antes da redução estética do tamanho das mamas. XH, IX e 8PN foram encontrados presentes, principalmente na forma de glucuronídeos.
Alguns estudos humanos foram realizados; no entanto, sua qualidade nem sempre parece estar no nível necessário (a falta de padronização do extrato, o recrutamento de mulheres de múltiplos locais e a falta de efeito placebo). Portanto, são necessários mais estudos clínicos de qualidade para determinar o efeito do lúpulo nos sintomas da menopausa.
2.6. Trevo-vermelho (Trifolium pratense L.)
O trevo-vermelho ou Trifolium pretense L. é um membro da família Fabaceae. É nativo da Europa, Ásia e África, e foi introduzido em todos os outros continentes. É cultivado em áreas terrestres e úmidas, e é usado para pastagem, feno e silagem para o gado. É uma planta herbácea, perene, que cresce até 80 cm de altura. As folhas são trifoliadas (compostas tipicamente por três folíolos) e alternadas. As flores são de cor rosa a vermelha ou branca.
Trevo-vermelho no estágio de floração contém isoflavonas formononetina, biochanina A, daidzeína e genisteína em concentrações cumulativas de 5,4–8,1 mg/g de matéria seca, onde formononetina e biochanina A contribuem com 51% e 40% do peso, respectivamente. As folhas contribuem com 73,9% do teor total de isoflavonas, enquanto os caules contribuem com 17,6% e as flores com aproximadamente 9%. Além disso, gliciteína e prunetina também podem ser encontradas no trevo-vermelho em menores quantidades. As isoflavonas atuam como fitoestrógenos, pois ativam os REs ligando-se a duas isoformas: ao receptor de estrogênio β (REβ) com maior afinidade e ao receptor de estrogênio α (REα) com menor afinidade. Isso pode, por sua vez, levar a uma redução dos níveis de hormônio liberador de gonadotrofinas, hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante. Além disso, acredita-se que as isoflavonas possuam propriedades antioxidantes, inibam as tirosina quinases e afetem o transporte de íons.
Problemas de reprodução em rebanhos ovinos na Austrália na década de 1940, que se alimentavam de trevo, chamaram a atenção para os possíveis efeitos hormonais desta planta. Muitos estudos clínicos foram realizados para determinar se o trevo-vermelho poderia ser utilizado para ajudar com sintomas menopausais devido à sua suposta atividade estrogênica. Uma recente (2021) revisão sistemática e metanálise de Kanadys et al. apresentou ensaios clínicos randomizados sobre o uso de extrato de trevo-vermelho na menopausa. A eficácia dos extratos de isoflavonas de trevo-vermelho no alívio de ondas de calor e sintomas menopausais em mulheres no peri e pós-menopausa foi avaliada. Oito ensaios de 107 ensaios clínicos randomizados potencialmente relevantes passaram pelos critérios de qualidade e foram incluídos nas comparações. Na maioria desses ensaios, 40–80 mg de extrato de isoflavonas de trevo-vermelho foram administrados às participantes por dia. Uma metanálise revelou uma redução na frequência de ondas de calor, de 1,73 ondas de calor por dia. Os sintomas menopausais foram aliviados com o tratamento com extrato de isoflavonas de trevo-vermelho de acordo com o índice menopausal de Kupperman e a escala de classificação da menopausa, mas não de acordo com a escala climatérica de Greene. O extrato de isoflavonas de trevo-vermelho foi mais eficaz em mulheres com mais de cinco ondas de calor por dia, em doses superiores a 80 mg do extrato por dia e quando o teor de biochanina A era maior.
O trevo-vermelho provavelmente é seguro quando usado como suplemento para aliviar sintomas menopausais. Nenhum efeito colateral significativo foi observado após um ano de uso de tais suplementos. No entanto, devido à sua atividade estrogênica, pacientes em terapia de reposição hormonal ou usando contraceptivos, e pacientes com histórico de cânceres hormônio-dependentes devem prestar atenção especial a quaisquer eventos adversos. Devido à cumarina no trevo-vermelho, ele poderia ter um efeito na agregação plaquetária, portanto, é necessário cuidado especial se usado concomitantemente com anticoagulantes.
No geral, estudos clínicos apoiam o uso de um extrato de isoflavonas de trevo-vermelho para mulheres que sofrem de sintomas menopausais. Os suplementos de trevo-vermelho são considerados seguros para essa indicação.
2.7. Valeriana (Valeriana officinalis L. s.l.)
O gênero Valeriana (Caprifoliaceae) é composto por 289 espécies. A mais importante, Valeriana officinalis L. (valeriana), é conhecida por pelo menos 22 sinônimos. Cresce naturalmente na Europa e no oeste da Ásia, tendo sido introduzida na América do Norte. Prefere locais úmidos, mas também pode ser encontrada em solos mais secos. A morfologia da valeriana é muito diversa. No segundo ano de crescimento, a planta produz um caule florífero redondo, sulcado e oco, com 80–120 cm de altura e ramificado no topo. As folhas lanceoladas e penosas, verde-claras (na face superior), crescem a partir de uma forma plumosa única ou de 9 a 21 folíolos finamente serrilhados. As folhas estão dispostas em pares em lados opostos do caule. Os caules terminam em umbelas que sustentam muitos ramos e minúsculas flores brancas e rosa-claro. A valeriana possui um rizoma robusto com muitas raízes secundárias e estolões.
A Farmacopeia Europeia exige, como material farmacêutico, as partes subterrâneas secas, inteiras ou fragmentadas, da valeriana (Valeriana officinalis L. s.l.), incluindo o rizoma rodeado pelas raízes e estolões (Valerianae radix), ou as partes subterrâneas secas e cortadas da valeriana, incluindo rizoma, raízes e estolões (Valerianae radix minutata). Esse uso na medicina popular foi traduzido para a terapia oficial, o que é confirmado pela existência de uma monografia herbal europeia. Aqui, encontramos indicações "para o alívio da tensão nervosa leve e distúrbios do sono" na categoria de uso bem estabelecido, e "para o alívio de sintomas leves de estresse mental e para auxiliar o sono" na categoria de uso tradicional. O uso da raiz de valeriana para distúrbios nervosos durante a menopausa é mencionado apenas por Usmanghani et al. (1997).
Experiências positivas com efeitos sedativos e/ou ansiolíticos de preparações de valeriana, que poderiam ser empregadas durante a menopausa, despertaram o interesse em encontrar os constituintes vegetais responsáveis por esses efeitos benéficos. A raiz de valeriana demonstrou conter vários componentes estruturalmente distintos que atuam por meio de mecanismos de ação diferentes, porém complementares, no sistema nervoso central. Numerosos experimentos in vitro relacionados aos receptores GABA começaram na década de 1990 e confirmaram:
(a) Afinidade de extratos aquosos e hidroetanólicos pelos receptores GABAA;
(b) Inibição da captação e estímulo da liberação de [3H]-GABA.
Recentemente, a inibição in silico da GABA aminotransferase (GABA-AT) por compostos da valeriana foi estudada e comparada com inibidores conhecidos de GABA-AT (vigabatrina e ácido valproico). O ácido isovalérico e o didrovaltrato mostraram atividade inibitória da GABA-AT, embora fossem menos potentes em comparação com a vigabatrina.
Um estudo randomizado, controlado e triplo-cego incluiu 100 mulheres com pelo menos um ano de pós-menopausa e insônia, com idades entre 50 e 60 anos. As cápsulas usadas neste estudo continham 530 mg de um extrato de raiz de valeriana. As participantes tomaram as cápsulas duas vezes ao dia durante quatro semanas. A pontuação média na escala de sono antes da intervenção no grupo valeriana foi de 9,8, e após a intervenção foi de 6,02. A pontuação inicial no grupo placebo foi de 11,14, e após o placebo foi de 9,4. A melhora na qualidade do sono foi relatada por aproximadamente 30% das participantes no grupo valeriana e 4% no grupo placebo.

Outro ensaio clínico randomizado duplo-cego com 68 mulheres com idades entre 45 e 55 anos, com queixa principal de ondas de calor e tomando cápsulas de 225 mg de valeriana, foi descrito por Mirabiho et al. Os dados foram coletados no pré-tratamento, duas semanas e quatro semanas após o tratamento, em dois grupos (valeriana e placebo). As cápsulas foram tomadas três vezes ao dia durante oito semanas. Em quatro e oito semanas após o tratamento, a gravidade das ondas de calor apresentou diferença significativa entre os dois grupos, a favor do grupo valeriana.

Três anos depois, foi realizado um ensaio clínico de um mês com 129 mulheres na menopausa. Em cada grupo (dois experimentais e um controle), havia 43 mulheres na menopausa que não tomavam medicamentos sedativos, não fumavam, não apresentavam doenças hepáticas, renais ou gastrointestinais, não tinham histórico de câncer e não haviam usado terapia hormonal nos últimos três meses. O primeiro grupo experimental utilizou relaxamento pelo método Benson, o segundo utilizou um produto comercial de valeriana (530 mg) e o terceiro grupo foi o placebo. Ao comparar os escores de qualidade do sono e suas mudanças (antes e depois da intervenção), os resultados mostraram melhora nos distúrbios do sono apenas nos grupos valeriana e relaxamento.

Em seguida, foi realizado um ensaio clínico duplo-cego com mulheres encaminhadas a um centro de saúde. O tamanho da amostra neste estudo incluiu 48 mulheres com idades entre 45 e 62 anos, que foram divididas aleatoriamente em dois grupos: 29 no grupo valeriana e 19 no grupo placebo. No grupo de intervenção, as mulheres foram tratadas com cápsulas de 350 mg de valeriana a cada 12 horas. O estudo durou dois meses, e o grupo controle, com uma cápsula placebo semelhante à valeriana, foi tratado com o mesmo regime de tratamento. As informações foram coletadas por meio de questionário de características demográficas, Escala de Ansiedade de Hamilton e Inventário de Depressão de Beck dois meses antes do tratamento. Com base nos achados do estudo, os dois grupos não diferiram significativamente quanto à gravidade dos sintomas de ansiedade e depressão no início do estudo, enquanto após a intervenção, a condição dos pacientes em termos de ansiedade e depressão no grupo valeriana foi significativamente menor.
O último estudo conhecido foi um ensaio clínico triplo-cego, randomizado, controlado, de dois meses, com 60 mulheres não fumantes, de um a cinco anos na pós-menopausa, com idade entre 45 e 55 anos. As participantes tomaram uma cápsula de 530 mg de valeriana ou um placebo duas vezes ao dia durante dois meses. A intensidade das ondas de calor no grupo da valeriana foi significativamente menor do que no grupo do placebo, tanto um quanto dois meses após o início do estudo.

Todos os estudos descritos aqui carecem de consistência. Além disso, todos os estudos acima envolveram grupos heterogêneos de mulheres, algumas com insônia crônica e aguda, outras com menopausa em andamento, outras na pós-menopausa. Portanto, são necessários mais estudos para concluir se a valeriana pode ajudar a aliviar os distúrbios do sistema nervoso central na menopausa.

2.8. Soja (Glycine max (L.) Merr. e Glycine subsp. soja (Siebold & Zucc.) H. Ohashi)

A soja-selvagem ou Glycine soja é uma trepadeira anual ou perene da família das leguminosas (Fabaceae). É nativa do leste da Ásia, extremo oriente russo, leste da China, península coreana e Japão. A soja-selvagem não deve ser confundida com a soja domesticada amplamente cultivada, ou Glycine max. Em contraste com a soja domesticada, a soja-selvagem possui sementes dormentes. Elas têm cerca de 1,8–2,5 mm de largura, 2,5–4,0 mm de comprimento, formato elipsoide e cor preta. A soja domesticada tem menos diversidade genética e é mais suscetível a danos causados por mudanças climáticas, enquanto a soja-selvagem é mais resiliente devido à sua presença generalizada em climas diversos e, consequentemente, pode ser um bom recurso para a criação de variantes genéticas melhoradas da soja domesticada.
Os grãos de soja selvagem contêm uma ampla gama de compostos, entre eles saponinas e isoflavonas (por exemplo, daidzeína, 6-hidroxi-daidzeína, glicosídeos de daidzeína, genisteína, glicosídeos de genisteína, gliciteína e glicosídeos de gliciteína), inibidores de tripsina e o dobro da quantidade de ácido α-linolênico em triglicerídeos em comparação com a soja domesticada. As formas glicosídicas dos três agliconas podem ser β-glicosídeos, 6″-O-malonil-glicosídeos e 6″-O-acetil-glicosídeos. O conteúdo de isoflavonoides na soja domesticada por grama de soja é de até: 516 µg de daidzina, 1079 µg de genistina, 177 µg de glicitina, 768 µg de malonildaidzina, 158 µg de malonilglicitina, 2446 µg de malonilgenistina, 265 µg de genisteína. Uma melhor absorção foi demonstrada para as isoflavonoides agliconas do que para as formas glicosídicas em humanos. As isoflavonas da soja são de particular interesse na indústria farmacêutica. Elas mimetizam o estrogênio e, portanto, são classificadas como fitoestrógenos, e possuem propriedades antioxidantes. As propriedades estrogênicas de algumas isoflavonas também são a base para a hipótese de que a soja poderia atuar como terapia de reposição hormonal e, assim, ajudar a aliviar os sintomas da menopausa. A ingestão típica de isoflavonas por meio de suplementos destinados ao alívio dos sintomas da menopausa é de 35–150 mg/dia. Entre as isoflavonas da soja, a genisteína é a mais potente em relação à ligação ao RE, seguida pela daidzeína. Nomeadamente, a genisteína se liga ao REβ com afinidade 30 vezes menor que o 17β-estradiol, e ao REα com afinidade 10.000 vezes menor. Isso levanta a questão de saber se as isoflavonas da soja poderiam atuar como moduladores seletivos do RE, ou seja, exercer efeitos estrogênicos em alguns tecidos, mas nenhum ou efeitos antiestrogênicos em outros tecidos.
Esta última pode ser a razão pela qual um vasto corpo de literatura, publicado sobre isoflavonas de soja, é muito divergente e difícil de interpretar. Evidências sugerindo um efeito benéfico dos alimentos de soja e extratos de soja sobre os sintomas da menopausa e evidências contrárias a essa afirmação foram encontradas. Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados de 2012 por Taku et al. concluiu que as isoflavonas, em uma dose mediana de 54 mg de equivalentes de aglicona, tomadas por seis semanas a um ano, reduziram a frequência de ondas de calor em 20,6% e sua gravidade em 26,6%. Suplementos com doses maiores de genisteína (mais de 18,8 mg) foram considerados mais eficazes na redução da frequência de ondas de calor do que aqueles com doses menores de genisteína. Além disso, os autores atribuíram estudos (ensaios clínicos ou meta-análises) que não mostraram melhora na frequência de ondas de calor à falta de diferenciação do baixo e alto teor de genisteína nos suplementos estudados. No entanto, com base no relatório de avaliação da EMA sobre a soja domesticada, finalizado em 2018, os dados clínicos sobre o uso de extratos etanólicos de soja domesticada não são suficientes para apoiar o uso de soja domesticada para o alívio de ondas de calor e suores noturnos. Os estudos clínicos mais notáveis sobre extratos de isoflavonas de soja contidos em medicamentos na UE foram realizados por Faure et al. e Stanosz et al. No estudo de Faure et al., 75 mulheres na menopausa receberam 70 mg de isoflavonas de soja padronizadas por dia durante quatro meses. Foi observada uma redução de 61% na frequência de ondas de calor em comparação com uma redução de 21% no grupo placebo. No estudo de Stanosz et al., 71 mulheres no início da menopausa receberam duas doses de um extrato etanólico de soja (correspondendo a 52 mg e 104 mg de equivalentes de genisteína) por 12 meses. O alívio dos sintomas ocorreu no grupo de dose alta após três meses e no grupo de dose baixa após cinco meses, enquanto a ausência completa de ondas de calor foi relatada em ambos os grupos, de dose alta e baixa, após 12 meses (em comparação com uma redução de 14% no grupo placebo). No entanto, ambos os estudos apresentaram deficiências substanciais, por exemplo, alta taxa de abandono ou nenhuma informação sobre a taxa de abandono, nenhuma informação sobre o tempo desde a última menstruação, critérios de inclusão e exclusão mal definidos. Essas deficiências tornaram esses estudos insuficientes para confirmar a eficácia dos extratos etanólicos de soja.
Devido aos efeitos semelhantes aos hormônios das isoflavonas, elas foram investigadas quanto à potencial toxicidade endócrina. No entanto, uma revisão sistemática de mais de 400 estudos, examinando desfechos relacionados ao sistema endócrino, realizada por Messina et al., mostrou que as evidências não justificam os critérios para classificar as isoflavonas como desreguladores endócrinos. A avaliação de risco da Autoridade Europeia de Segurança Alimentar concluiu que as isoflavonas, em doses tipicamente ingeridas, não exercem efeitos colaterais sobre a glândula mamária, útero e tireoide em mulheres peri e pós-menopáusicas. Da mesma forma, a Sociedade Norte-Americana de Menopausa afirmou que as isoflavonas não aumentam o risco de câncer de endométrio e de mama. Deve-se ter cautela, pois a soja é um alérgeno alimentar conhecido, com uma prevalência relatada de 0,3–0,6% na população adulta dos Estados Unidos e Canadá, e de até 0,5% na população geral com idade entre 0 e 19 anos. Existe uma interação conhecida entre alimentos à base de soja e levotiroxina, pois os alimentos de soja podem diminuir a absorção de levotiroxina. Não se sabe se essa interação também ocorre com extratos etanólicos de soja.
Atualmente, as evidências disponíveis não apoiam o uso de soja e produtos derivados no alívio dos sintomas da menopausa. Isso se deve principalmente à baixa qualidade dos estudos realizados. No entanto, parece que o teor de genisteína desempenha um papel crucial na eficácia do suplemento à base de soja. Como a soja e seus derivados apresentam um bom perfil de segurança (exceto por serem contraindicados em caso de alergia à soja ou terapia com levotiroxina), mulheres que sofrem de ondas de calor e suores noturnos ainda podem tentar aliviá-los com suplementos de soja.
A parte farmacológica, compostos ativos, atividades biológicas e supostos modos de ação das plantas revisadas neste artigo estão resumidos na Tabela 1.
3. Conclusões
Com base nesta revisão, observamos que há dados limitados disponíveis sobre o uso de algumas plantas para aliviar os sintomas da menopausa e distúrbios ginecológicos. Embora o black cohosh e o trevo-vermelho tenham demonstrado consistentemente ajudar a reduzir os sintomas da menopausa em estudos clínicos, os dados atualmente disponíveis não apoiam totalmente o uso de feno-grego, lúpulo, valeriana e soja para essa indicação. Para a síndrome pré-menstrual e o transtorno disfórico pré-menstrual, o vitex mostra eficácia, mas são necessários mais estudos clínicos para confirmar tal efeito com o uso de prímula.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, M.K., N.K.G., M.N. e M.S.D. Autores dos capítulos: cimicífuga, M.S.D. e M.K.; agnocasto, N.K.G. e M.K.; prímula, N.K.G. e M.K.; feno-grego, M.K.; lúpulo, M.N.; trevo-vermelho, M.K.; valeriana, M.N.; soja, M.K. Redação—preparação do rascunho original, M.K., N.K.G., M.N. e M.S.D. Redação—revisão e edição, M.K., N.K.G., M.N. e M.S.D. Supervisão, M.S.D. Administração do projeto, M.K. e M.S.D. Aquisição de financiamento, M.N. e M.S.D. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento
Este artigo de revisão de acesso aberto foi apoiado pelo Programa Erasmus+ da União Europeia, Ação-Chave 2: Parcerias Estratégicas, Projeto Nº 2020-1-CZ01-KA203-078218.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Referências
Terapias complementares e alternativas para o manejo de sintomas relacionados à menopausa: uma revisão sistemática de evidências
Terapia hormonal de longo prazo para mulheres perimenopáusicas e pós-menopáusicas
Síndrome pré-menstrual
Dismenorreia e distúrbios relacionados
Dismenorreia
A menopausa
Avaliação clínica comparativa de preparações estrogênicas pelos índices menopáusico e amenorreico
Avaliação da relevância clínica do extrato de trevo-vermelho (Trifolium pratense L.) para aliviar ondas de calor e sintomas menopáusicos em mulheres peri e pós-menopáusicas: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Aprovação do FDA da paroxetina para ondas de calor na menopausa
Terapia não hormonal de sintomas vasomotores pós-menopáusicos: uma revisão estruturada baseada em evidências
A eficácia e tolerabilidade de ISRS/IRSN no tratamento de sintomas vasomotores em mulheres na menopausa: uma revisão sistemática
Análise de treze populações de cimicífuga para formononetina
Análise direta e identificação de glicosídeos triterpênicos por LC/MS em cimicífuga, Cimicifuga racemosa, e em vários produtos comerciais de cimicífuga
Cimicífuga tem atividade opioide central em mulheres pós-menopáusicas: evidências do bloqueio com naloxona e neuroimagem por tomografia por emissão de pósitrons
Cimicífuga (Actaea racemosa, Cimicifuga racemosa) atua como ligante competitivo misto e agonista parcial no receptor opioide μ humano
Atividade serotoninérgica in vitro da cimicífuga e identificação da Nω-metilserotonina como um potencial constituinte ativo
Isolamento guiado por bioatividade de constituintes moduladores do receptor GABAA dos rizomas de Actaea racemosa
Efeitos do tratamento com Remifemin na integridade e remodelação óssea em ratas com osteoporose induzida por ovariectomia
Deoxiaceteína estimula a função osteoblástica e inibe mediadores de reabsorção óssea em células MC3T3-E1
Revisão e meta-análise: extrato isopropanólico de cimicífuga iCR para sintomas menopáusicos – uma atualização das evidências
Cimicífuga e erva-de-são-joão para queixas climatéricas: um ensaio randomizado
Eficácia e tolerabilidade de um medicamento contendo um extrato isopropanólico de cimicífuga em mulheres chinesas com sintomas da menopausa: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por paralelo versus tibolona
Investigação fisiológica de um extrato único de cimicífuga (Cimicifugae racemosae rhizoma): Um estudo clínico de 6 meses demonstra nenhum efeito estrogênico sistêmico
Extrato de Cimicifuga racemosa inibe a proliferação de linhagens celulares de carcinoma mamário humano positivas e negativas para receptor de estrogênio por indução de apoptose
Vitex agnus-castus L. Plantas do Mundo Online, Kew Science
Atividade antiangiogênica e triagem fitoquímica de frações de frutos de Vitex agnus castus
Fitoconstituintes dos frutos de Vitex agnus-castus
Autenticação da origem botânica de produtos fitoterápicos ocidentais usando produtos de Cimicifuga e Vitex como exemplos
Identificação de novos diterpenos como compostos marcadores putativos distinguindo o fruto de Agnus Castus (Vitex agnus-castus) do fruto de Vitex negundo (Viticis fructus)
Diterpenoides dos frutos de Vitex agnus-castus
Vitex agnus-castus (Vitex agnus-castus)—Farmacologia e indicações clínicas
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina para síndrome pré-menstrual
Um ensaio clínico duplo-cego sobre um remédio fitoterápico para síndrome pré-menstrual: Um estudo de caso
Tratamento da síndrome de tensão pré-menstrual com Vitex agnus castus estudo controlado, duplo-cego versus piridoxina
Eficácia do extrato de Vitex agnus castus L. Ze 440 em pacientes com síndrome pré-menstrual (SPM)
Tratamento da síndrome pré-menstrual com extrato de fruto de agnus castus: Estudo prospectivo, randomizado, controlado por placebo
Tratamento de mastalgia cíclica com uma solução contendo um extrato de Vitex agnus castus: Resultados de um estudo duplo-cego controlado por placebo
Tratamento de síndrome pré-menstrual moderada a grave com Vitex agnus castus (BNO 1095) em mulheres chinesas
Tratamento para síndrome pré-menstrual com Vitex agnus castus: Um estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico controlado por placebo na China
Efeito Terapêutico de Vitex Agnus Castus em Pacientes com Síndrome Pré-menstrual
Vitex agnus-castus na síndrome pré-menstrual: Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos controlados
Fluoxetina versus extrato de Vitex agnus castus no tratamento do transtorno disfórico pré-menstrual
Aspectos psíquicos dos transtornos disfóricos pré-menstruais. Novas estratégias terapêuticas: Nossa experiência com Vitex agnus castus
Eficácia dose-dependente do extrato de Vitex agnus castus Ze 440 em pacientes que sofrem de síndrome pré-menstrual
Extrato de Vitex agnus castus no tratamento de defeitos da fase lútea devido à hiperprolactinemia latente. Resultados de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Fructus agni casti e bromocriptina para tratamento de hiperprolactinemia e mastalgia
Avaliação do Efeito do Extrato de Vitex agnus-castus L. no Tratamento da Síndrome Pré-menstrual
Mastodynon® na esterilidade feminina
Extratos de Vitex agnus-castus para distúrbios reprodutivos femininos: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos
Vitex agnus castus para síndrome pré-menstrual e transtorno disfórico pré-menstrual: Uma revisão sistemática
O tratamento da síndrome pré-menstrual com preparações de Vitex agnus castus: Uma revisão sistemática e meta-análise
Oenothera biennis L. Plants of the World Online, Kew Science
Óleo de prímula
Perfis hormonais e bioquímicos da síndrome pré-menstrual: Tratamento com ácidos graxos essenciais
O papel dos ácidos graxos essenciais e das prostaglandinas na síndrome pré-menstrual
Níveis anormais de ácidos graxos essenciais no plasma de mulheres com síndrome pré-menstrual
Efeitos bioquímicos e clínicos do tratamento da síndrome pré-menstrual com precursores da síntese de prostaglandinas
Experiência clínica de tratamentos medicamentosos para mastalgia
Abordagem ao manejo da síndrome pré-menstrual
Vitamina E e Óleo de Prímula para o Manejo da Mastalgia Cíclica: Um Estudo Piloto Randomizado
Dor mamária cíclica — Algumas observações e as dificuldades no tratamento
Óleo de prímula e óleo de peixe para mastalgia crônica grave: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado
Femicomfort no tratamento das síndromes pré-menstruais: Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo
O Efeito da Cápsula de Óleo de Prímula sobre Ondas de Calor e Suores Noturnos em Mulheres na Pós-Menopausa: Um Ensaio Clínico Randomizado Simples-Cego
Um estudo comparativo sobre o efeito de “black cohosh” e “óleo de prímula” nas ondas de calor da menopausa
Efeito de um composto contendo isoflavonas, óleo de prímula e vitamina E em duas doses diferentes sobre os sintomas climatéricos
Óleo de prímula e tratamento da síndrome pré-menstrual
Ácidos graxos essenciais no tratamento da síndrome pré-menstrual
Um estudo randomizado multicêntrico do ácido gamolênico (Efamast) com e sem vitaminas e minerais antioxidantes no manejo da mastalgia
Comparar o efeito da linhaça, do óleo de prímula e da vitamina E na duração da dor mamária periódica
Efeito do ácido gamolênico oral do óleo de prímula nas ondas de calor da menopausa
O óleo de prímula tem valor no tratamento da síndrome pré-menstrual?
Menopausa: Uma revisão de suplementos dietéticos botânicos
Tratamentos fitoterápicos para aliviar os sintomas pré-menstruais: Uma revisão sistemática
Manejo baseado em evidências da mastalgia: Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Terapias complementares/alternativas para a síndrome pré-menstrual: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados controlados
O uso de suplementos fitoterápicos e outros não vitamínicos, não minerais entre mulheres na pré e pós-menopausa em Ontário
Uso e eficácia percebida de medicamentos complementares e alternativos após a descontinuação da terapia hormonal: Um estudo de coorte aninhado do United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening
Uso de medicamentos complementares e alternativos para sintomas menopáusicos em mulheres australianas de 40 a 65 anos
Uma abordagem de medicina integrativa para a síndrome pré-menstrual
Uma pequena planta com grandes benefícios: Feno-grego (Trigonella foenum-graecum Linn.) para prevenção de doenças e promoção da saúde
Atividades estrogênicas in vitro do feno-grego (Trigonella foenum graecum) sementes
Feno-grego, um tempero comestível naturalmente ocorrente, como agente anticancerígeno
Diosgenina tem como alvo a sinalização pró-sobrevivência mediada por Akt em células de câncer de mama humano
Influência de um Extrato Especializado de Semente de Trigonella foenum-graecum (Libifem) sobre Testosterona, Estradiol e Função Sexual em Mulheres Menstruadas Saudáveis, um Estudo Randomizado Controlado por Placebo
Efeitos da semente de feno-grego na gravidade e nos sintomas sistêmicos da dismenorreia
Efeitos Prováveis da Semente de Feno-grego nas Ondas de Calor em Mulheres na Menopausa
Eficácia de um novo extrato de sementes de feno-grego no alívio de sintomas vasomotores e depressão em mulheres na perimenopausa: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito fitoestrogênico do extrato de semente de feno-grego ajuda a amenizar a dor nas pernas e os sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
A Lista de Plantas: Resultados da Busca por “Humulus”
Humulus lupulus L., um ingrediente de cerveja muito popular e planta medicinal: Visão geral de sua fitoquímica, sua bioatividade e sua biotecnologia
Análise quantitativa de xantohumol e prenilflavonoides relacionados no lúpulo e na cerveja por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem
Prenilflavonoides de Humulus lupulus
Estrógenos e congêneres do lúpulo residual (Humulus lupulus)
Identificação de um potente fitoestrógeno no lúpulo (Humulus lupulus L.) e na cerveja
Hormônios estrogênicos no lúpulo e na cerveja
De Um primeiro estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre o uso de um extrato padronizado de lúpulo para aliviar desconfortos da menopausa
Um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, sobre o uso de um extrato padronizado de lúpulo para aliviar desconfortos da menopausa
O efeito do lúpulo (Humulus lupulus L.) nos sintomas iniciais da menopausa e ondas de calor: Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Impacto do xantohumol (um flavonoide prenilado do lúpulo) na estabilidade do DNA e outros parâmetros bioquímicos relacionados à saúde: Resultados de ensaios de intervenção humana
O prenilflavonoide isoxantohumol do lúpulo (Humulus lupulus L.) é ativado no potente fitoestrógeno 8-prenilnaringenina in vitro e no intestino humano
Farmacocinética humana do xantohumol, um flavonoide anti-hiperglicêmico do lúpulo
Farmacocinética de fenóis prenilados do lúpulo em mulheres após administração oral de um extrato padronizado de lúpulo
Disposição de prenilflavonoides do lúpulo no tecido mamário humano
Trifolium pratense L. Plantas do Mundo Online, Kew Science
Trifolium Pratense (Trevo-vermelho): Go Botany
A concentração de isoflavonas no trevo-vermelho (Trifolium pratense L.) no estágio de floração
Monografia do Trevo-vermelho (Trifolium pratense)
Nem os alimentos de soja nem as isoflavonas merecem classificação como desreguladores endócrinos: Uma revisão técnica dos dados observacionais e clínicos
Um extrato aquoso de valeriana influencia o transporte de GABA em sinaptossomos
Efeitos de extratos de Valeriana officinalis na ligação de [3H]flunitrazepam, na captação sinaptossomal de [3H]GABA e na liberação hipocampal de [3H]GABA
Liberação sinaptossomal de GABA influenciada pelo extrato de raiz de valeriana – envolvimento do transportador de GABA
Estudo in vitro sobre a interação de extratos de Valeriana officinalis L. e seus aminoácidos no receptor GABAA em cérebro de rato
Triagem in silico de inibidores da GABA aminotransferase a partir dos constituintes de Valeriana officinalis por estudo de ancoragem molecular e simulação de dinâmica molecular
Efeito da valeriana na qualidade do sono em mulheres na pós-menopausa: Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Os efeitos da raiz de valeriana em fogachos em mulheres na menopausa
Comparando a influência do treinamento de relaxamento e do consumo de valeriana na insônia de mulheres na menopausa: Um ensaio clínico randomizado
O efeito da valeriana nos sintomas de ansiedade e depressão da menopausa em mulheres encaminhadas aos centros médicos de Shahrekord
O efeito da valeriana na gravidade e frequência de fogachos: Um ensaio clínico randomizado triplo-cego
Glycine max subsp. soja (Siebold & Zucc.) H.Ohashi. Plants of the World Online, Kew Science
Introgresão natural da soja cultivada (Glycine max) para a soja selvagem (Glycine soja) com implicações para a origem de populações do tipo semi-selvagem e para a biossegurança de espécies selvagens na China
QTL que afetam a aptidão de híbridos entre soja selvagem e cultivada em campos experimentais
Estabelecimento de um modo de cultivo de Glycine soja, a ponte da fitorremediação e utilização industrial
Soja selvagem coreana (Glycine soja sieb and zucc.): Distribuição geográfica e conservação de germoplasma
Seleção de extração por solvente na determinação de isoflavonas em alimentos de soja
As agliconas de isoflavonas de soja são absorvidas mais rapidamente e em maiores quantidades do que seus glicosídeos em humanos
Avaliação de risco para mulheres na peri e pós-menopausa que tomam suplementos alimentares contendo isoflavonas isoladas
Aplicabilidade do ensaio in vitro OECD 455 para determinação da atividade agonística do hERa de isoflavonoides
Atualização sobre soja e saúde: Avaliação da literatura clínica e epidemiológica
Isoflavonas de soja extraídas ou sintetizadas reduzem a frequência e gravidade dos fogachos na menopausa: Revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados controlados
Efeitos de um extrato padronizado de soja em fogachos: Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Avaliação da eficácia e tolerância do Soyfem em mulheres no período inicial da menopausa
Pesquisas recentes sobre prevalência de alergia alimentar
Uma revisão abrangente sobre sensibilização e alergia a produtos à base de soja
Plantas comumente usadas no alívio dos sintomas da menopausa.
Espécie de Planta, Parte da Droga Compostos Ativos Atividades Biológicas/Suposto Mecanismo de Ação
Black cohosh (Cimicifuga racemosa) rizoma Compostos fenólicos (ácido ferúlico, ácido isoferúlico e derivados do ácido cafeico, glicosídeos triterpênicos cicloartano (acteína, 26-desoxiacteína, cimicifugosídeo)) e fenilpropanoides, possivelmente o flavonóide fitoestrogênico formononetina, Nω-metilserotonina, 23-O-acetilshengmanol-3-O-d-xilopiranosídeo Modulação de receptores chave do sistema nervoso central para termorregulação, humor e sono (p. ex., receptores de serotonina, dopamina, ácido gama-aminobutírico (GABA), µ-opioides) Melhora do metabolismo cerebral e sua atividade global Modulação do crescimento, diferenciação e mineralização de osteoclastos
Chaste tree (Vitex agnus-castus) fruto Compostos voláteis (óleo essencial), flavonoides e outros compostos fenólicos, iridoides, cetosteroides, diterpenoides castol e epicastolFlavonol metoxilado casticina, (também conhecido como vitexicarpina) Ligação a receptores de dopamina seguida de diminuição da liberação de prolactina Envolvimento do sistema serotoninérgico foi proposto Diminuição dos níveis séricos de prolactina
Evening primrose (Oenothera biennis) semente 20% de óleo (triglicerídeos) contendo ácido linoleico, ácido gama-linolênico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido alfa-linolênico, matéria insaponificável Modulação da resposta imune e da síntese de prostaglandinas, citocinas e mediadores de citocinas
Fenugreek (Trigonella foenum-graecum) semente Polissacarídeos (24–25% galactomananas), 0,016% de óleo essencial, metabólitos secundários (protoalcaloides, trigonelina, colina), 0,6–1,7% de saponinas (de diosgenina, iamogenina, tigogenina e outros), esteróis (β-sitosterol) e flavonoides (orientina, isoorientina, isovitexina) Ativação do receptor de estrogênio (ER) Regulação positiva da expressão de genes responsivos ao estrogênio Proliferação de células mamárias dependentes de estrogênio, bem como efeito antiproliferativo em várias linhagens celulares Aumento do 17β-estradiol plasmático Aumento da testosterona livre e progesterona Diminuição do hormônio folículo-estimulante e da globulina ligadora de hormônios esteroides
Hops (Humulus lupulus) inflorescência Óleo essencial (constituintes: β-mirceno, β-cariofileno, α-humuleno, β-farneseno, α-selineno, β-selineno, epóxidos de humuleno, β-bisabolol, 2-metil-3-buten-2-ol, etc.), acilfloroglucinóis prenilados (α-ácidos: humulona, seus derivados, e β-ácidos: lupulonas), flavanonas preniladas (isoxantohumol, 6-prenilnaringenina, 8-prenilnaringenina),
calconas (xantohumol, desmetilxantohumol), triterpenos, flavonóis e taninos Efeito estrogênico Trevo-vermelho (Trifolium pratense) caule, folha, flor Isoflavonas formononetina, biochanina A, daidzeína e genisteína, gliciteína e prunetina Ativação dos REs por ligação a duas isoformas: ao receptor de estrogênio β (REβ) com maior afinidade e ao receptor de estrogênio α (REα) com menor afinidade Redução dos níveis do hormônio liberador de gonadotrofinas, hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante Atividade antioxidante, inibição de tirosina quinases e modulação do transporte iônico Valeriana (Valeriana officinalis) rizoma, raízes, estolões Ácido isovalérico e didrovaltrato Inibição da GABA aminotransferase Soja (Glycine max e Glycine soja) semente Saponinas e isoflavonas (ex., daidzeína, 6-hidroxi-daidzeína, glicosídeos de daidzeína, genisteína, glicosídeos de genisteína, gliciteína e glicosídeos de gliciteína), inibidores de tripsina e o dobro da quantidade de ácido α-linolênico em comparação com a soja domesticadaAs formas glicosídicas dos três agliconas podem ser β-glicosídeos, 6″-O-malonil-glicosídeos e 6″-O-acetil-glicosídeos Efeito estrogênico – a genisteína se liga ao REβ com 30 vezes menor afinidade que o 17β-estradiol, e ao REα com 10.000 vezes menor afinidade Atividade antioxidante