pmid: "28416161"
title: "Senescência Celular: Uma Perspectiva Translacional"
authors: "Kirkland JL, Tchkonia T"
journal: "EBioMedicine"
pubdate: "2017 Jul"
doi: "10.1016/j.ebiom.2017.04.013"
source: "PMC Full Text"
Senescência Celular: Uma Perspectiva Translacional
Autores
Kirkland JL, Tchkonia T
Periodico
EBioMedicine (2017 Jul)
Conteudo
Senescência Celular: Uma Perspectiva Translacional
A senescência celular implica em parada replicativa essencialmente irreversível, resistência à apoptose e, frequentemente, aquisição de um fenótipo secretor associado à senescência (SASP) pró-inflamatório e destrutivo de tecidos. Células senescentes se acumulam em vários tecidos com o envelhecimento e em locais de patogênese em muitas doenças e condições crônicas. O SASP pode contribuir para inflamação relacionada à senescência, desregulação metabólica, disfunção de células-tronco, fenótipos de envelhecimento, doenças crônicas, síndromes geriátricas e perda de resiliência. Atrasar o acúmulo de células senescentes ou reduzir a carga de células senescentes está associado ao atraso, prevenção ou alívio de múltiplas condições associadas à senescência. Utilizamos uma abordagem baseada em hipóteses para descobrir Vias Antiapoptóticas de Células Senescentes (SCAPs) pró-sobrevivência e, com base nessas SCAPs, os primeiros agentes senolíticos, drogas que fazem com que células senescentes se tornem suscetíveis ao seu próprio microambiente pró-apoptótico. Vários agentes senolíticos, que parecem aliviar múltiplos fenótipos relacionados à senescência em modelos pré-clínicos, estão começando o processo de serem traduzidos em intervenções clínicas que poderiam ser transformadoras.
Destaques
A senescência celular está entre os processos de envelhecimento subjacentes a doenças crônicas, perda de resiliência e síndromes geriátricas.
Senolíticos induzem seletivamente a apoptose de células senescentes. Eles atrasam ou aliviam múltiplos distúrbios em estudos pré-clínicos.
Se os senolíticos demonstrarem ser eficazes e seguros em ensaios clínicos, eles poderiam ser transformadores.
Senescência Celular: Causas e Consequências.
Indutores, mediadores, SCAPs, o SASP e efeitos das células senescentes. A senescência celular é um destino celular que, como replicação, diferenciação ou apoptose, é 1) induzido por uma variedade de estímulos intra ou extracelulares ou combinações deles, 2) mediado por uma cascata de reguladores transcricionais que afetam a expressão de múltiplos genes-alvo a jusante, e 3) associado a mudanças generalizadas na estrutura da cromatina. A senescência leva dias a semanas para se estabelecer completamente e muda de qualidade ao longo do tempo. As Vias Antiapoptóticas de Células Senescentes (SCAPs) protegem as células senescentes de seu próprio SASP pró-apoptótico. Essas SCAPs constituem o calcanhar de Aquiles das células senescentes que acabou sendo a chave crítica para o desenvolvimento das drogas e peptídeos senolíticos descobertos até agora.
Fig. 1
A senescência celular é um destino celular que envolve parada replicativa essencialmente irreversível, resistência à apoptose e, frequentemente, aumento da síntese proteica, mudanças metabólicas com aumento da glicólise, diminuição da oxidação de ácidos graxos, aumento da geração de espécies reativas de oxigênio e aquisição de um fenótipo secretor associado à senescência (SASP; Fig. 1). O SASP envolve a secreção de citocinas, bradicininas, prostanoides, miRNAs, proteínas padrão molecular associadas a danos (DAMPs) e outros mediadores pró-inflamatórios, quimiocinas que atraem células imunológicas, fatores que causam disfunção de células-tronco como a activina A, fatores hemostáticos como o PAI-1, pressores e moléculas danosas à matriz extracelular, incluindo proteases. A senescência pode ocorrer em resposta a mutações potencialmente oncogênicas, oncogenes ativados, insultos metabólicos e sinais de dano/perigo.
O envelhecimento é o principal fator de risco para a maioria das doenças crônicas responsáveis pela maior parte da morbidade, mortalidade e custos de saúde nos mundos desenvolvido e em desenvolvimento. Doenças crônicas, incluindo demências, aterosclerose, diabetes, cegueira, disfunção renal e osteoartrite, entre muitas outras, tornam-se mais prevalentes com o aumento da idade e tendem a se agrupar em indivíduos mais velhos. O risco de síndromes geriátricas, incluindo fragilidade, imobilidade, comprometimento cognitivo leve e incontinência, aumenta com o envelhecimento. Essas condições também se agrupam em indivíduos e estão associadas a doenças crônicas relacionadas à idade. Além disso, a perda de resiliência fisiológica, a capacidade de se recuperar após estresses como cirurgia ou pneumonia, ocorre com o avanço da idade e tende a preceder o início de doenças crônicas e síndromes geriátricas. Processos fundamentais do envelhecimento, incluindo inflamação crônica "estéril" de baixo grau, disfunção macromolecular e de organelas, disfunção de células-tronco/progenitoras e senescência celular, não estão apenas associados ao desenvolvimento de fenótipos relacionados à idade, mas também são frequentemente aparentes nos locais de patogênese em doenças crônicas relacionadas à idade. Por exemplo, células senescentes se acumulam no tecido adiposo no diabetes e na disfunção metabólica relacionada à idade, nas articulações osteoartríticas, na aorta na hiporreatividade vascular e aterosclerose, e no pulmão na fibrose pulmonar idiopática. De fato, o transplante de pequenos números de células senescentes ao redor da articulação do joelho pode causar osteoartrite. Células senescentes podem ser eliminadas de camundongos transgênicos INK-ATTAC pela administração de um fármaco, AP20187, que não afeta células normais. O AP20187 ativa a proteína "suicida", ATTAC, que é expressa apenas em células senescentes devido a um promotor induzido por senescência, p16Ink4a. A ativação do ATTAC alivia múltiplos fenótipos em camundongos progeroides, camundongos naturalmente envelhecidos ou camundongos com doenças relacionadas à idade. Isso inclui tecido adiposo e disfunção metabólica, hiporreatividade vascular e calcificação, fibrose pulmonar induzida por quimioterapia e cataratas associadas à progeria, lipodistrofia e disfunção muscular, entre outros. Assim, visar células senescentes é uma abordagem potencialmente promissora para retardar, prevenir ou aliviar múltiplas condições associadas à idade e à senescência celular.
Inibidores do Fenótipo Secretor Associado à Senescência (SASP)
A composição do SASP parece variar dependendo do tipo de célula de origem das células senescentes, como a senescência foi induzida, do ambiente hormonal e da presença de fármacos, incluindo glicocorticoides, rapamicina, metformina ou inibidores de JAK1/2. Assim, o SASP é modificável. Pelo menos no caso da rapamicina em linhagens de fibroblastos senescentes cultivados, a supressão do SASP é segmentar: nem todos os componentes do SASP são regulados negativamente.
Metformina alivia uma série de distúrbios relacionados à idade em animais experimentais e humanos, incluindo resistência à insulina, diabetes, disfunção metabólica, doença cardiovascular, desenvolvimento e disseminação do câncer e disfunção cognitiva. Pode até aumentar a sobrevida em 5 anos em idosos. Rapamicina e agentes relacionados aumentam a longevidade em camundongos, retardam a perda de tecido adiposo relacionada à idade, aliviam a fragilidade em camundongos idosos, reduzem insuficiência cardíaca, cânceres, comprometimento cognitivo e disfunção imunológica em modelos de camundongos, e melhoram a resposta de anticorpos à vacinação contra influenza em idosos, entre outros efeitos. Ruxolitinibe, um inibidor de JAK1/2 em aplicação humana, alivia a disfunção do tecido adiposo relacionada à idade, resistência à insulina e disfunção de células-tronco em camundongos idosos. Importante, o ruxolitinibe reduz a fragilidade mesmo em camundongos muito idosos, uma circunstância que antes se acreditava ser impermeável a intervenções. O ruxolitinibe corrige parcialmente a redução da força, peso corporal e apetite, que são características da fragilidade, em idosos com síndrome mieloproliferativa, sem afetar sua condição hematológica subjacente manifestada por ensaios de mieloproliferação clonal.
Inibidores de SASP podem aliviar condições relacionadas ao envelhecimento e senescência celular quando administrados intermitentemente. No entanto, os inibidores de SASP também atuam por meio de outros mecanismos específicos de drogas, dificultando a separação dos efeitos sobre fenótipos relacionados à idade decorrentes da modulação do SASP de outros processos relacionados à idade "fora do alvo" que os inibidores de SASP podem afetar. Esses outros mecanismos fora do alvo também podem contribuir para efeitos colaterais que podem não estar relacionados à supressão do SASP. Por exemplo, a rapamicina pode induzir resistência à insulina através da ação no complexo TORC2, formação de catarata e outros efeitos. Os inibidores de SASP podem ter aplicação clínica, especialmente em situações em que o tratamento de curto prazo é indicado, como para ajudar a promover a recuperação após infarto do miocárdio ou a eficácia de imunizações.
O Calcanhar de Aquiles das Células Senescentes
Os primeiros medicamentos senolíticos, compostos que eliminam seletivamente células senescentes ao induzir apoptose, foram descobertos usando uma abordagem baseada em hipóteses relatada no início de 2015. Essa abordagem baseou-se na observação de que as células senescentes são resistentes à apoptose, sugerindo que as células senescentes têm vias de sobrevivência aumentadas que as protegem de seu próprio SASP pró-apoptótico. A regulação positiva dessas Vias Antiapoptóticas de Células Senescentes (SCAPs) pode estar relacionada à disfunção mitocondrial associada à senescência (SAMD) (veja a revisão acompanhante de T. von Zglinicki). Uma parte essencial da SAMD parece ser uma diminuição no potencial de membrana mitocondrial relacionada à permeabilização da membrana mitocondrial. A SAMD poderia explicar por que as células senescentes dependem de vias de sobrevivência aumentadas e por que são mais sensíveis a drogas que interferem nessas vias SCAP do que as células não senescentes.
Os primeiros SCAPs foram identificados através de perfil de expressão de células senescentes vs. não senescentes humanas e confirmados em estudos de interferência por RNA. As vias incluíam redes relacionadas a BCL-2/BCL-XL, PI3K/AKT, p53/p21/serpinas, receptores de dependência/tirosina quinases e HIF-1α. As vias PI3K/AKT e p53/p21/serpinas, que são intimamente interconectadas, são ativadas por IGF-1, talvez explicando o aumento do acúmulo de células senescentes em células tratadas com IGF-1 ou em camundongos tratados com hormônio do crescimento, que causa produção de IGF-1. Medicamentos que visam esses SCAPs foram testados quanto à atividade senolítica. O inibidor de tirosina quinase, dasatinibe (D) e o flavonoide, quercetina (Q), demonstraram induzir apoptose em pré-adipócitos primários humanos senescentes, mas não não senescentes, e em HUVECs, respectivamente. Em combinação, causaram apoptose de ambos os tipos celulares. D tem como alvo o SCAP de receptores de dependência/tirosina quinase e Q tem como alvo os SCAPs de BCL-2/BCL-XL, PI3K/AKT e p53/p21/serpinas.
Dez meses depois, dois grupos relataram simultaneamente que navitoclax (N; ABT-263), que tem como alvo componentes da via Bcl-2, é senolítico, conforme confirmado posteriormente por outro grupo. N é senolítico em HUVECs e células IMR-90, uma linhagem celular de fibroblastos pulmonares humanos adaptada à cultura, mas não em fibroblastos pulmonares primários humanos senescentes ou pré-adipócitos humanos. O medicamento relacionado, TW-37, não parece ser senolítico. TW-37 tem como alvo BCL-2 e BCL-W, assim como N, mas não BCL-XL. N tem como alvo BCL-XL, que havia sido demonstrado ser necessário para a sobrevivência de alguns tipos de células senescentes por estudos de interferência por RNA relatados no primeiro artigo sobre senolíticos no início de 2015. Recentemente, os inibidores específicos de BCL-XL, A1331852 e A1155463, foram considerados senolíticos em fibroblastos pulmonares humanos IMR-90 e HUVECs. A fisetina, relacionada à Q, foi descoberta como senolítica. A fisetina é um candidato especialmente promissor devido ao seu perfil favorável de efeitos colaterais. A piperlongumina, também relacionada à Q, foi observada como senolítica in vitro em alguns tipos de células senescentes. Nenhum dos agentes individuais relatados até agora induz seletivamente apoptose de todos os tipos de células senescentes. N, A1155463 e possivelmente A1331852 parecem ser mais tóxicos do que D, Q, piperlongumina ou fisetina.
Vários medicamentos senolíticos adicionais estão atualmente sendo desenvolvidos. Muitos deles foram identificados com base na estratégia de direcionamento das SCAPs relatadas pela primeira vez em, bem como de SCAPs adicionais, ainda não relatadas. Por exemplo, usando a estratégia de direcionamento de SCAPs, um peptídeo relacionado à FOXO4 que inibe a SCAP PI3K/AKT/p53/p21/serpine originalmente descrita em 2015 foi recentemente observado como senolítico, pelo menos em certas cepas de células humanas semelhantes a fibroblastos adaptadas à cultura. As desvantagens são que os peptídeos geralmente não são ativos por via oral, ao contrário dos senolíticos de pequenas moléculas descobertos até agora, e a atividade senolítica in vitro do peptídeo foi testada apenas em três cepas celulares relacionadas, limitando as conclusões sobre a generalização entre tipos de células senescentes, particularmente aquelas originadas de células humanas verdadeiramente primárias. Alguns dos agentes senolíticos mais promissores já estão sendo conduzidos através de estudos pré-clínicos em direção à aplicação clínica.
Senolíticos: Demonstração da Redução da Carga de Células Senescentes In Vivo
Usando várias abordagens diferentes em estudos pré-clínicos, a combinação de D + Q, bem como N, mostraram eliminar células senescentes in vivo. D e Q foram administrados juntos a camundongos, uma vez que cada fármaco tem como alvo diferentes tipos de células senescentes. A combinação de D + Q não prejudicou os efeitos encontrados com cada fármaco individualmente em tipos de células senescentes suscetíveis in vitro. Uma única dose oral de D + Q reduziu a expressão de p16Ink4a e a atividade da β-galactosidase associada à senescência (SA-βgal) no tecido adiposo de camundongos com 24 meses de idade em até 5 dias, em comparação com animais tratados com veículo. Células p16Ink4a mRNA+ detectadas por FISH também foram reduzidas por D + Q em camundongos idosos. Um único tratamento com D + Q reduziu o mRNA de p16Ink4a no músculo e células SA-βgal+ no tecido adiposo das pernas de camundongos após a senescência ter sido induzida por radiação ionizante localizada em camundongos 3 meses antes. Em outro estudo, D + Q reduziu substancialmente a abundância de células com focos de dano ao DNA associados aos telômeros (TAFs) na aorta de camundongos com 24 meses de idade. Os TAFs parecem ser um marcador mais específico para células senescentes do que a maioria dos outros. D + Q também reduziu as células TAF+ na média de camundongos mais jovens hipercolesterolêmicos ApoE−/− alimentados com dieta rica em gordura. Além disso, D + Q reduziu a carga de células senescentes nos pulmões de camundongos com acúmulo de células senescentes induzido por bleomicina e consequente fibrose pulmonar, conforme demonstrado pelas reduções na expressão de p16Ink4a e dos componentes SASP, Mcp1, Il-6, Mmp-12 e Tgf-β. Assim como D + Q, N também parece ser senolítico in vivo, conforme indicado pelas reduções na luminescência dirigida por p16Ink4a em camundongos transgênicos nos quais a carga de células senescentes havia sido induzida por radiação corporal total. Os níveis de mRNA dos componentes SASP Il-1a, Tnf-α, Ccl-5 e Cxcl-10 foram reduzidos nos pulmões desses camundongos.
Praticamente qualquer droga acaba tendo efeitos fora do alvo, além dos efeitos previstos com base no conhecimento sobre seus supostos alvos. Para provar que supostas drogas senolíticas realmente causam alívio de fenótipos através da eliminação de células senescentes in vivo, além de quaisquer efeitos fora do alvo, uma série de critérios precisa ser atendida. Simplesmente mostrar que uma droga candidata tem efeitos que se assemelham aos da eliminação genética, por exemplo, o uso de AP20187 em camundongos INK-ATTAC, não é suficiente para provar causalidade. Efeitos paralelos de senolíticos à eliminação genética podem apenas sugerir associações entre a administração da droga, a redução de células senescentes e o alívio de fenótipos. As razões para isso incluem: 1) nem todas as células senescentes necessariamente têm expressão aumentada de p16Ink4a e consequente suscetibilidade à eliminação por AP20187. 2) Nem toda célula com expressão substancial de p16Ink4a é senescente. AP20187 pode eliminar células não senescentes que têm níveis elevados de p16Ink4a e, portanto, maior ATTAC, como macrófagos ativados. 3) Visar mecanismos de envelhecimento diferentes da senescência celular pode imitar os efeitos da eliminação genética ou farmacológica de células senescentes sem realmente afetar as células senescentes. Por exemplo, o 17α-estradiol, que promove uma extensão considerável da mediana e da vida máxima de camundongos, mas não parece afetar profundamente as características das células senescentes, compartilha efeitos com aqueles devidos à eliminação de células senescentes, incluindo diminuição da inflamação do tecido adiposo e aumento da responsividade à insulina. 4) Hipoteticamente, pelo menos, a eliminação genética de células p16Ink4a+ poderia ter os mesmos efeitos em um fenótipo downstream específico que uma droga que afeta esse mesmo fenótipo downstream diretamente, sem atuar através de efeitos em células p16Ink4a+ verdadeiramente senescentes. Por exemplo, células espumosas, derivadas de macrófagos ativados, acumulam-se em lesões ateroscleróticas. Macrófagos ativados têm expressão aumentada de p16Ink4a. Em 2007, foi demonstrado que a ablação de macrófagos reduz o desenvolvimento de placas e promove a estabilização das placas. Assim, eliminar geneticamente células que expressam p16Ink4a pode aliviar a aterosclerose através da redução de células espumosas derivadas de macrófagos, em vez de um efeito principalmente através de células classicamente senescentes. Esses pontos implicam que mostrar que a eliminação genética de células senescentes tem efeitos fenotípicos semelhantes aos de uma droga potencialmente senolítica não é suficiente para provar que a droga causa esses efeitos por ser senolítica. Paralelos entre os efeitos da eliminação genética de células senescentes e os de uma droga específica são apenas consistentes com a possibilidade de que os efeitos da droga in vivo possam ser devidos ao fato de ela ser senolítica. Além disso, mostrar que uma droga causa apoptose de células senescentes in vivo, embora seja consistente com a droga ser senolítica, não prova que ela afeta fenótipos por ser senolítica.
A maneira ideal de provar que uma droga causa um fenótipo ao atuar por meio de uma via específica é incluir experimentos de controle nos quais o alvo da droga tenha sido desativado, por exemplo, eliminando o alvo da droga em camundongos mutantes por meio de um shRNA induzível. Essa abordagem também permite determinar a contribuição dos efeitos "fora do alvo" (off-target) da droga. No entanto, com relação aos senolíticos, até o momento essa abordagem não é viável. Os alvos das drogas senolíticas atuais, como membros da família BCL-2, não podem ser eliminados sem consequências graves, como interromper a função celular básica ou causar câncer. Na falta de eliminação do alvo de uma droga, outra abordagem para demonstrar se uma droga realmente causa alívio dos fenótipos associados à senescência devido à eliminação de células senescentes é seguir um conjunto modificado dos postulados de Koch. São eles: 1) as células senescentes devem estar presentes nos indivíduos nos quais o fenótipo ocorre, 2) a eliminação dessas células senescentes genética ou farmacologicamente deve estar associada ao alívio do fenótipo, 3) a introdução de células senescentes em indivíduos sem o fenótipo (por exemplo, por transplante) deve causar o fenótipo, 4) a eliminação dessas células transplantadas genética ou farmacologicamente deve prevenir ou reverter esse fenótipo. É necessário testar se algum dos senolíticos relatados até agora atende a todos esses critérios, e 5) os efeitos sobre o fenótipo devem persistir muito depois que a droga não estiver mais presente (uma vez que os senolíticos atuam alterando a composição celular, em vez de precisarem estar presentes continuamente para atuar em um receptor, enzima ou outro alvo).
Senolíticos: Estudos Pré-Clínicos Demonstrando Alívio de Fenótipo
Em camundongos, os senolíticos aliviam uma série de condições que têm sido associadas aos efeitos das células senescentes. Até agora, isso inclui efeitos sobre a função cardíaca, vascular, metabólica, neurológica, induzida por radiação, induzida por quimioterapia, renal e pulmonar, bem como mobilidade e fragilidade em vários modelos animais ( #4270).
A primeira demonstração de que a eliminação de células senescentes tem efeitos sobre fenótipos em animais envelhecidos naturalmente, em oposição aos camundongos progeroides INK-ATTAC;BubR1H/H dos quais as células senescentes p16Ink4a+ haviam sido reduzidas por AP20187, foi relatada em camundongos de 24 meses de idade tratados com D + Q. Nesses camundongos, a fração de ejeção cardíaca e o encurtamento fracional, medidos por ecocardiografia, melhoraram dentro de 4 dias após um único ciclo de D + Q, que foi suficiente para eliminar células senescentes de múltiplos tecidos nos mesmos animais. Nesses camundongos velhos, D + Q também melhorou a reatividade vascular aórtica, com melhora modesta no relaxamento dependente do endotélio eliciado pela acetilcolina e melhora substancial no relaxamento das células musculares lisas vasculares em resposta ao nitroprussiato. Esse alívio da hiporreatividade vascular em camundongos velhos foi confirmado em camundongos velhos, bem como em camundongos ApoE−/− hipercolesterolêmicos alimentados com dieta rica em gordura que desenvolvem um estado semelhante à aterosclerose em outro estudo. A remoção genética de células senescentes em camundongos INK-ATTAC foi paralela aos efeitos de D + Q. Além disso, a calcificação vascular foi reduzida nesses camundongos.
Importante, não há tratamentos atuais disponíveis para os muitos indivíduos ateroscleróticos ou idosos com hiporreatividade e calcificação dos grandes vasos sanguíneos. Essas alterações vasculares estão associadas e podem contribuir para a hipertensão sistólica (e, portanto, risco de acidente vascular cerebral), fibrilação atrial e insuficiência cardíaca congestiva em humanos idosos ou ateroscleróticos. Talvez os senolíticos se tornem o primeiro tratamento eficaz para essa condição comum. Após os estudos mostrando que a redução da abundância de células senescentes melhora a função cardíaca e alivia a hiporreatividade vascular, a redução de macrófagos com propriedades semelhantes às senescentes por meio do direcionamento genético de células p16Ink4A+ ou administração de N foi sugerida como uma abordagem para estabilizar placas, pelo menos no estado semelhante à aterosclerose em camundongos LDL-R−/− alimentados com dieta rica em gordura. Isso adiciona outra opção para retardar o desenvolvimento de placas ou estabilizar placas aos tratamentos já disponíveis para essa indicação, como as estatinas. Este estudo confirmou um anterior que demonstrou que a supressão de macrófagos ativados estabiliza placas ateroscleróticas em camundongos transgênicos receptores de toxina diftérica CD11b. Assim, os senolíticos podem ter múltiplas aplicações na doença cardiovascular.
A administração intermitente de D + Q aliviou a fragilidade, a disfunção neurológica, a osteoporose e a degeneração do disco vertebral relacionada à perda de glicosaminoglicanos em camundongos Ercc−/Δ, que apresentam um estado semelhante ao envelhecimento acelerado. Além disso, em camundongos com mobilidade prejudicada devido à radiação de uma de suas pernas 3 meses antes, a resistência em esteira melhorou em até 4 dias após a conclusão de um único curso de D + Q. Essa melhora persistiu por pelo menos 7 meses. O D + Q tem meia-vida de eliminação de poucas horas. Esses resultados após cursos intermitentes ou únicos de agentes com meias-vidas de eliminação curtas são consistentes com o tipo de efeito duradouro esperado pela redução da abundância de células senescentes, ao contrário do que seria esperado se o D + Q tivesse que estar continuamente presente para suprimir ou ativar processos celulares ao ocupar um receptor ou agir sobre uma enzima. Assim, o tratamento intermitente, em vez de contínuo, com senolíticos pode ser eficaz para aliviar doenças ou distúrbios relacionados à senescência, permitindo que esses agentes sejam administrados durante períodos de boa saúde e potencialmente diminuindo o risco de efeitos colaterais.
A fibrose pulmonar idiopática é frequentemente uma condição fatal para a qual as opções de tratamento são limitadas. Os telômeros estão encurtados e a senescência aumentada em fibroblastos pulmonares de pacientes com esta doença, com expressão aumentada de fatores SASP nos pulmões. O SASP parece contribuir para a fibrose progressiva que contribui para a disfunção pulmonar na fibrose pulmonar idiopática. A fibrose pulmonar também pode se desenvolver em pacientes tratados com bleomicina para cânceres. O D + Q causa seletivamente apoptose em fibroblastos pulmonares primários humanos in vitro, enquanto o N é menos eficaz. Em camundongos com fibrose pulmonar causada por bleomicina, o D + Q diminuiu a abundância de células senescentes pulmonares, reduziu a inflamação e fibrose pulmonares e aliviou a disfunção respiratória. Assim, os senolíticos são promissores para o tratamento da fibrose pulmonar.
Embora o principal impulso por trás do desenvolvimento de senolíticos e outras intervenções que visam mecanismos fundamentais do envelhecimento seja melhorar a longevidade saudável, algumas evidências sugerem que reduzir a carga de células senescentes também pode aumentar a expectativa de vida. Em um estudo importante, a restrição calórica, uma invenção que aumenta a expectativa de vida máxima em camundongos, foi associada à diminuição da abundância de células p16Ink4a + e SA-βgal+ em camundongos. Nesse e em outro estudo, mutações genéticas únicas que aumentam a expectativa de vida máxima em camundongos foram associadas à diminuição da carga de células senescentes. Além disso, uma associação linear entre a carga de células senescentes e a expectativa de vida média e máxima em uma ampla faixa etária foi demonstrada em camundongos. Um aumento na expectativa de vida máxima, em oposição à mediana, é talvez a melhor indicação de que um mecanismo de envelhecimento foi alvo. Em um estudo posterior, um aumento na mediana da expectativa de vida foi sugerido em camundongos INK-ATTAC nos quais as células p16Ink4a + foram alvo de injeções intraperitoneais (ip) repetidas de AP20187 iniciadas na meia-idade adulta, equivalente a 40 anos de idade humana, em comparação com controles tratados com veículo. No entanto, alguns dos grupos de camundongos tiveram vida curta, com os animais tratados apresentando mediana de expectativa de vida aproximadamente igual à dos animais controle em outras colônias de camundongos da mesma linhagem de fundo. Assim, o AP20187 pode ter afetado os processos que causaram a vida curta dos camundongos naquela colônia, protegido contra os efeitos de injeções ip repetidas, ou alvejado células cancerígenas, além de quaisquer efeitos no próprio envelhecimento. Nenhum aumento na expectativa de vida máxima foi demonstrado. Estudos definitivos ainda são necessários para provar se a eliminação de células senescentes geneticamente ou com senolíticos aumenta a expectativa de vida. Será especialmente interessante determinar se a eliminação de células senescentes aumenta a sobrevivência em camundongos já idosos, uma situação mais prontamente traduzível do que aquela em que a eliminação teria que ser iniciada em indivíduos jovens e assintomáticos para ter efeito muito mais tarde na vida. Também será importante fazê-lo usando senolíticos, uma abordagem traduzível, em vez de camundongos geneticamente modificados nos quais as células p16Ink4a + são alvo.
Há evidências emergentes de que os senolíticos podem aliviar uma série de outras condições em estudos pré-clínicos ainda não publicados, incluindo diabetes na obesidade, lipodistrofia relacionada à idade, efeitos colaterais da quimioterapia, disfunção cognitiva, disfunção renal, osteoartrite, doença pulmonar obstrutiva crônica, disfunção pulmonar relacionada ao tabaco, cataratas, degeneração macular, glaucoma, distúrbios da pele e outros.
Biomarcadores da Carga de Células Senescentes
Para conduzir ensaios clínicos com senolíticos, será importante ter maneiras de rastrear alterações na carga de células senescentes. Pode ser viável fazer isso usando biópsias, exames de sangue, outros fluidos corporais e imagem, mas mais pesquisas sobre o desenvolvimento e a otimização de ensaios precisam ser realizadas e relatadas. Complicando as questões, a definição de senescência celular é um tanto vaga, particularmente porque vários tipos de células potencialmente pró-inflamatórias, como macrófagos ou osteoclastos, bem como células pré-cancerosas ou cancerígenas, compartilham muitas características das células senescentes e poderiam, argumentavelmente, ser as mesmas que as atualmente consideradas células senescentes. Poucos ensaios de tecido são muito sensíveis ou específicos para células senescentes. Por exemplo, a SA-βgal pode estar aumentada em macrófagos ativados e a p16INK4A é alta em vários tipos de células diferenciadas e células pró-inflamatórias, como macrófagos, e, inversamente, pode não ser alta em todas as células que poderiam ser consideradas senescentes. Geralmente, uma combinação de ensaios pode ser necessária para estimar a carga de células senescentes em amostras de tecido, como o número de células SA-βgal+, níveis teciduais ou proporções de células que expressam p16INK4A+, p21Cip1 ou fatores SASP (por exemplo, IL-6, PAI-1, MMPs, etc.), focos de dano ao DNA (γH2.AX, etc.), DAMPs (como a localização de HMGB-1) e células com distensão de satélites associada à senescência (SADS) ou TAFs. Também não se sabe se a abundância de células senescentes em biópsias de pele, tecido adiposo ou outros tecidos, swabs bucais ou células no sangue reflete de forma confiável a abundância geral de células senescentes ou nos tecidos afetados por doenças específicas associadas à senescência que estão sendo investigadas. Da mesma forma, não está claro se os níveis de fatores SASP ou microRNAs associados à senescência no plasma ou nas células sanguíneas refletem a carga de células senescentes. É necessário trabalhar para estabelecer, otimizar e validar esses ensaios. Novos ensaios, como os de microvesículas liberadas no sangue ou na urina por células senescentes, precisam ser desenvolvidos e otimizados para uso em ensaios clínicos de medicamentos senolíticos. Métodos de imagem precisam ser desenvolvidos para identificar e acompanhar coleções localizadas de células senescentes em ensaios clínicos de senolíticos para condições como fibrose pulmonar idiopática ou osteoartrite. Para começar, uma constelação de exames de tecido e sangue precisará ser realizada em ensaios clínicos para estabelecer se candidatos a senolíticos diminuem o número de células senescentes in vivo em humanos.
Traduzindo Senolíticos para Tratamentos Clínicos
Healthspan, longevidade ou outros desfechos potenciais de muito longo prazo para ensaios clínicos de intervenções que visam processos básicos de envelhecimento, incluindo inibidores de SASP ou senolíticos, seriam difíceis ou praticamente impossíveis de estudar por razões óbvias, assim como seriam desfechos que ocorrem na velhice como consequência de começar a administrar um medicamento na idade adulta ou na meia-idade. Os ensaios iniciais de senolíticos ou outros agentes que visam processos fundamentais de envelhecimento precisarão testar efeitos em desfechos que possam ser medidos semanas a alguns anos após o início do tratamento. Além disso, como a relação risco:benefício deve favorecer os benefícios para a condução ética de ensaios clínicos, novas intervenções teriam que ser testadas em situações nas quais os efeitos colaterais seriam considerados aceitáveis. Em doenças para as quais não há tratamento eficaz disponível, alguns efeitos colaterais podem ser aceitáveis em indivíduos que já são sintomáticos ou que quase certamente se tornarão sintomáticos em pouco tempo. Se quaisquer efeitos colaterais consequentes forem antecipados, o tratamento também precisaria abordar um problema que causaria danos graves se não tratado.
Alívio Simultâneo de Comorbidades. Por exemplo, em idosos com multimorbidade, um senolítico candidato poderia aliviar 3 ou mais das seguintes condições: diabetes leve, aterosclerose, hipertensão, comprometimento cognitivo leve, sarcopenia, osteoartrite, insuficiência renal leve, etc., ocorrendo em um mesmo indivíduo? Em tal cenário, desfechos de curto prazo, como testes de tolerância à glicose, velocidade do fluxo carotídeo, pressão arterial, capacidade de caminhada cronometrada, inventários de dor articular e clearance de creatinina poderiam ser medidos após a administração do senolítico ou placebo. Combinações de p16INK4A em biópsia de pele e outros biomarcadores da carga de células senescentes precisariam ser analisados antes e em vários momentos após a administração do medicamento, conforme discutido anteriormente.
Retardo de Condições Semelhantes ao Envelhecimento Acelerado. Nesse cenário, os efeitos de um agente senolítico candidato sobre medidas de fragilidade e resistência, parâmetros metabólicos, avaliações de função cardiovascular e cognitiva e outros desfechos poderiam ser determinados em: sobreviventes de câncer infantil, sobreviventes de transplante de medula óssea, indivíduos com síndromes progeroides, pacientes com diabetes devido à obesidade ou em condições relacionadas a vírus latentes, como HIV. Novamente, como nos outros cenários de ensaios clínicos, seriam necessárias análises da carga de células senescentes.
Tratamento de Condições com Senescência Celular Localizada. Particularmente para drogas senolíticas potencialmente tóxicas, como alguns inibidores da família BCL-2, que podem ser relativamente arriscadas em concentrações sistêmicas suficientes para matar células senescentes seletivamente, altas concentrações locais poderiam ser alcançadas por injeções, gotas, aerossóis ou soluções tópicas. Tais condições incluem: osteoartrite, não união de fratura, glaucoma e degeneração macular, locais submetidos a radiação terapêutica, os pulmões na fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou danos devido ao tabaco, ou placas ateroscleróticas (por cateterismo), entre outros.
Intervenção para Condições de Outra Forma Fatais. Um maior grau de risco devido a uma terapia nova e não testada é aceitável se a intervenção puder beneficiar aqueles com condições fatais para as quais tratamentos eficazes mais seguros não estão disponíveis. Tais condições incluem: fibrose pulmonar idiopática, colangite esclerosante primária, alguns cânceres, ou demência por HIV, entre outros.
Aumento da Resiliência ou Estresses Clínicos em Indivíduos Pré-Frágeis. A capacidade de recuperação após um estresse médico ou fisiológico geralmente diminui com o envelhecimento, conforme revisado em. Potencialmente, os senolíticos podem aumentar a resiliência, proporcionando uma oportunidade para testar drogas candidatas em ensaios clínicos de curta duração. Um exemplo poderia incluir o uso de tais agentes antes da quimioterapia, na tentativa de melhorar a recuperação e permitir fornecer doses mais altas e mais eficazes de quimioterapia a idosos frágeis com altas cargas iniciais de células senescentes. Outros cenários podem incluir o uso de agentes senolíticos ou outras intervenções que visam processos básicos do envelhecimento para acelerar a recuperação após cirurgia eletiva, transplante de medula óssea, radiação terapêutica, pneumonia, ou infarto do miocárdio, ou para melhorar a resposta imune à vacinação contra influenza. Curiosamente, a administração breve de doses mais baixas de uma droga relacionada à rapamicina, que inibe o SASP entre outros efeitos, duas semanas antes da vacinação contra influenza resultou em melhor geração de anticorpos contra influenza em idosos. Talvez um único ciclo de um agente senolítico antes da vacinação possa fazer o mesmo.
Agentes senolíticos e as Vias Anti-apoptóticas de Células Senescentes (SCAPs) e os tipos celulares que eles alvejam.
Tabela 1
Senolítico SCAP Tipos de células senescentes alvo Dasatinibe (D) Receptor de dependência/quinase Src/tirosina quinase Pré-adipócitos primários humanos e de camundongos (células-tronco derivadas de tecido adiposo) Quercetina (Q) Família Bcl-2, p53/p21/serpina e PI3K/AKT HUVECs, células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea de camundongos D + Q Receptor de dependência/quinase Src/tirosina quinase, família Bcl-2, p53/p21/serpina e PI3K/AKT Como para D + Q mais fibroblastos pulmonares primários humanos e fibroblastos embrionários de camundongos Navitoclax (ABT263) Família Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w) Células IMR-90, HUVECs Piperlongumina p53/p21 e família Bcl-2 (componente 3 de ligação a Bcl-2, também conhecido como PUMA) Células WI-38 A1331852 Família Bcl-2 (Bcl-xL) Células IMR-90, HUVECs A1155463 Família Bcl-2 (Bcl-xL) Células IMR-90, HUVECs Fisetina PI3K/AKT HUVECs Peptídeo relacionado a FOXO4 Família Bcl-2 e p53/p21/serpina Células IMR-90, WI-38, BJ
Fragilidade. Uma vez que os senolíticos são eficazes na redução da fragilidade, pelo menos em camundongos progeroides, e o inibidor de SASP JAK1/2, ruxolitinibe, reduziu a fragilidade em camundongos naturalmente envelhecidos e já frágeis, os senolíticos e inibidores de SASP poderiam ser testados em ensaios clínicos em idosos frágeis para determinar se aliviam a marcha lenta, a diminuição da força ou a sarcopenia, ou retardam a perda de independência (Tabela 1).
Com base nessas premissas, um grupo de possíveis cenários de ensaios clínicos foi elaborado para testar senolíticos e outros agentes que visam processos básicos do envelhecimento pela Geroscience Network, um consórcio de centros de envelhecimento financiado pelo NIH para mapear procedimentos para traduzir essas intervenções do laboratório para a prática clínica. Esses cenários de ensaios clínicos incluem o seguinte:
Existe a possibilidade de que senolíticos e inibidores de SASP sejam transformadores, beneficiando substancialmente o grande número de pacientes com doenças crônicas e aumentando a saúde. Dito isso, como este é um paradigma de tratamento muito novo, há muitos obstáculos a serem superados. Tratamentos que parecem altamente promissores em camundongos frequentemente falham quando os ensaios clínicos começam, com falta de eficácia em humanos em comparação com camundongos relacionada a aspectos únicos da biologia humana, efeitos colaterais imprevistos e uma série de outras questões. Pelo menos uma vantagem tranquilizadora de visar a senescência celular é a conservação de mecanismos fundamentais de envelhecimento, como a senescência, entre espécies de mamíferos. Em doenças como demência de Alzheimer, aterosclerose ou osteoartrite não relacionada a lesões, que não ocorrem naturalmente em camundongos, a tradução de modelos de camundongos induzidos geneticamente ou cirurgicamente dessas condições para humanos tem maior probabilidade de falhar do que condições mais conservadas evolutivamente, como envelhecimento ou diabetes relacionada à obesidade. Além disso, diferentemente da situação de desenvolvimento de medicamentos para eliminar agentes infecciosos ou células cancerígenas, nem toda célula senescente precisa ser eliminada para ter efeitos benéficos. Ao contrário de micróbios ou células cancerígenas, as células senescentes não se dividem, diminuindo o risco de desenvolvimento de resistência a medicamentos e, possivelmente, a velocidade de recorrência. Com relação ao risco de efeitos colaterais, doses únicas ou intermitentes de senolíticos parecem aliviar pelo menos algumas condições relacionadas à idade ou senescência em camundongos. Isso sugere que o tratamento intermitente pode eventualmente ser viável em humanos, talvez administrado durante períodos de boa saúde. Se for o caso, isso reduziria o risco de efeitos colaterais, como atraso na cicatrização de feridas, já que os medicamentos poderiam ser suspensos até que as feridas cutâneas cicatrizassem.
A progressão da descoberta dos primeiros senolíticos até o ponto de iniciar ensaios clínicos de prova de conceito tem sido notavelmente rápida. Com esforço sustentado e muita sorte, esses agentes podem ser transformadores.
Perguntas Pendentes
Uma série de questões importantes ainda precisam ser investigadas, incluindo as seguintes:
Quais são os efeitos colaterais dos senolíticos? Além de potencialmente atrasar a cicatrização de feridas, conforme sugerido por estudos de eliminação genética de células senescentes de camundongos, pouca informação está disponível sobre possíveis efeitos colaterais dos senolíticos, além dos efeitos colaterais conhecidos de compostos senolíticos reaproveitados quando usados em outros contextos. Potenciais efeitos colaterais dos senolíticos como classe precisam ser definidos.
Com que rapidez as células senescentes se reacumulam após a remoção em vários estados de doença, tecidos ou com o envelhecimento? Os agentes senolíticos são eficazes quando administrados de forma intermitente em modelos pré-clínicos. Informações sobre as taxas de geração de células senescentes, reacumulação e remoção mediadas pelo sistema imunológico podem ajudar a otimizar a frequência dos tratamentos com medicamentos senolíticos.
Quais são os melhores agentes senolíticos ou combinações para tratar condições específicas? Os senolíticos têm eficácia aditiva quando combinados com outros agentes que afetam mecanismos fundamentais do envelhecimento, como o 17α-estradiol, ou modificações no estilo de vida, como exercícios?
Ainda há muito a ser aprendido sobre os momentos ideais potenciais para o início de tratamentos senolíticos para cada distúrbio, a identificação de todas as condições que podem ser aliviadas por senolíticos e a melhoria da biodisponibilidade e de outras características farmacológicas dos senolíticos.
Em que medida cada agente senolítico alivia fenótipos por meio da redução de células senescentes, em oposição a efeitos fora do alvo? É necessária uma prova formal de que drogas que demonstraram induzir apoptose de células senescentes e reduzir a abundância de células senescentes realmente causam o alívio do fenótipo parcial ou completamente por meio de seus efeitos senolíticos.
A eliminação de células senescentes por abordagens genéticas ou senolíticos aumenta a vida mediana ou máxima? Embora haja sugestões de que a eliminação genética de células senescentes a partir da meia-idade pode aumentar a vida mediana em camundongos, isso não é certo, conforme discutido acima. É necessário um estudo definitivo, excluindo possíveis artefatos e explicações alternativas, para mostrar se a eliminação genética ou os senolíticos realmente afetam a vida mediana ou máxima.
As células que abrigam vírus latentes, como o HIV, podem ser eliminadas por senolíticos? Células reservatório do hospedeiro contendo DNA viral integrado e, consequentemente, com transcrição do DNA viral em RNAs, apresentam ativação de processos, incluindo aumento de interferon, que deveria causar apoptose da célula hospedeira. No entanto, assim como as células senescentes, essas células hospedeiras resistem à apoptose, sugerindo que drogas como D + Q, inibidores de BCL-2, incluindo N, A1331852 ou A1155463, e drogas relacionadas que visam SCAPs poderiam matar essas células, assim como matam células senescentes pró-inflamatórias ao desabilitar temporariamente as vias de sobrevivência. Esta poderia ser uma forma de erradicar o HIV, que os tratamentos atuais apenas suprimem.
Os efeitos benéficos dos senolíticos se devem ao fato de causarem apoptose não apenas de células classicamente senescentes, mas também de células que abrigam HIV, CMV ou outros vírus latentes, células pré-cancerosas, células-tronco cancerosas ou cânceres em estágio inicial? Consistentes com essas possibilidades, as drogas senolíticas publicadas até agora mostraram efeitos anticancerígenos in vitro ou in vivo.
Como muitas intervenções que visam processos fundamentais do envelhecimento variam em sua eficácia entre os sexos em camundongos, os efeitos do sexo nas respostas aos agentes senolíticos e aos inibidores de SASP precisam ser determinados.
O direcionamento de FOXO4/p53 causa apoptose de todos os tipos de células senescentes ou apenas do subconjunto de células senescentes que dependem das SCAPs relacionadas à família Bcl-2 e p53 originalmente descritas em? O FOXO4 está aumentado em tipos de células senescentes além das 3 linhagens de células semelhantes a fibroblastos habituadas em cultura testadas até agora, como pré-adipócitos primários humanos senescentes ou outras células verdadeiramente primárias que não dependem principalmente da SCAP da família BCL-2 para resistir à apoptose?
Estratégia de Busca e Critérios de Seleção
Os artigos referidos foram selecionados com base na busca no PubMed, MEDLINE e na internet por publicações revisadas por pares sobre "senolíticos", "senescência celular" e termos de busca relacionados, bem como pela busca baseada em nomes de investigadores da área.
Conflitos de Interesse
J.L.K., T.T. e a Mayo Clinic possuem interesse financeiro relacionado a esta pesquisa. Esta pesquisa foi revisada pelo Conselho de Revisão de Conflitos de Interesse da Mayo Clinic e está sendo conduzida em conformidade com as políticas de conflito de interesse da Mayo Clinic.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pela bolsa R37 AG013925 (J.L.K.), pelo Connor Group e pelas Fundações Noaber e Ted Nash (J.L.K.).
Referências
Diferenças sexuais na longevidade e nas respostas a intervenções antienvelhecimento: uma minirrevisão
Apoptose direcionada de células senescentes restaura a homeostase tecidual em resposta à quimiotoxicidade e ao envelhecimento
Células positivas para p16(Ink4a) de ocorrência natural encurtam a vida útil saudável
A eliminação de células senescentes positivas para p16Ink4a retarda distúrbios associados ao envelhecimento
Pessoas com diabetes tipo 2 podem viver mais do que aquelas sem? Uma comparação da mortalidade em pacientes que iniciaram monoterapia com metformina ou sulfonilureia e controles não diabéticos pareados
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Barreiras ao desenvolvimento pré-clínico de terapêuticas que visam mecanismos de envelhecimento
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Traduzindo avanços da biologia básica do envelhecimento para aplicação clínica
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Saúde, tradução e novos desfechos para estudos de envelhecimento em animais
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Estratégias clínicas e modelos animais para o desenvolvimento de agentes senolíticos
A expressão de Ink4a/Arf é um biomarcador do envelhecimento
O MTOR regula o fenótipo secretor associado à senescência pró-tumorigênico ao promover a tradução de IL1A
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Explorando inibidores seletivos da família BCL-2 para dissecar dependências de sobrevivência celular e definir estratégias aprimoradas para terapia do câncer
Rapamicina: um fármaco, muitos efeitos
A administração vitalícia de rapamicina melhora déficits cognitivos dependentes da idade ao reduzir IL-1beta e aumentar a sinalização de NMDA
A inibição de mTOR melhora a função imunológica em idosos
Um papel crucial da p53 do tecido adiposo na regulação da resistência à insulina
A metformina inibe o fenótipo secretor associado à senescência ao interferir na ativação de IKK/NF-kappaB
Estratégias e desafios em ensaios clínicos visando o envelhecimento humano
O feedback entre p21 e a produção de oxigênio reativo é necessário para a senescência celular
A disfunção mitocondrial é responsável pela heterogeneidade estocástica na senescência dependente de telômeros
O tratamento crônico com senolíticos alivia a disfunção vasomotora estabelecida em camundongos envelhecidos ou ateroscleróticos
O exercício previne a senescência celular induzida pela dieta no tecido adiposo
A senescência celular medeia a doença pulmonar fibrótica
Risco de desenvolver multimorbidade em todas as idades em um estudo de coorte histórico: diferenças por sexo e etnia
A supressão de monócitos/macrófagos em camundongos transgênicos para o receptor da toxina diftérica CD11b afeta diferencialmente a aterogênese e placas estabelecidas
O 17α-estradiol alivia a disfunção metabólica e inflamatória relacionada à idade em camundongos machos sem induzir feminização
A ação do hormônio do crescimento prediz a disfunção do tecido adiposo branco relacionada à idade e a carga de células senescentes em camundongos
Maior longevidade em camundongos machos tratados com um agonista fracamente estrogênico, um antioxidante, um inibidor da alfa-glicosidase ou um indutor de Nrf2
Tecido adiposo, envelhecimento e senescência celular
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