pmid: "32686219"
title: "Drogas senolíticas: da descoberta à translação"
authors: "Kirkland JL, Tchkonia T"
journal: "Journal of internal medicine"
pubdate: "2020 Nov"
doi: "10.1111/joim.13141"
source: "PMC Full Text"

Drogas senolíticas: da descoberta à translação

Autores

Kirkland JL, Tchkonia T

Periodico

Journal of internal medicine (2020 Nov)

Conteudo

Drogas senolíticas: da descoberta à translação
Resumo
Senolíticos são uma classe de fármacos que eliminam seletivamente células senescentes (CS). Os primeiros fármacos senolíticos, Dasatinibe, Quercetina, Fisetina e Navitoclax, foram descobertos por meio de uma abordagem baseada em hipóteses. As CS se acumulam com o envelhecimento e em locais causais de múltiplos distúrbios crônicos, incluindo doenças responsáveis pela maior parte da morbidade, mortalidade e gastos em saúde. As CS mais deletérias são resistentes à apoptose e apresentam regulação positiva de vias antiapoptóticas que as defendem contra seu próprio fenótipo secretor associado à senescência (SASP) inflamatório, permitindo que sobrevivam, apesar de matarem células vizinhas. Os senolíticos desabilitam transitoriamente essas vias antiapoptóticas de CS (SCAPs), causando apoptose das CS com um SASP destrutivo para os tecidos. Como as CS levam semanas para se reacumular, os senolíticos podem ser administrados intermitentemente – uma abordagem de "bater e correr". Em modelos pré-clínicos, os senolíticos retardam, previnem ou aliviam fragilidade, cânceres e distúrbios cardiovasculares, neuropsiquiátricos, hepáticos, renais, musculoesqueléticos, pulmonares, oculares, hematológicos, metabólicos e de pele, bem como complicações de transplante de órgãos, radiação e tratamento oncológico. Como esperado para agentes que visam os mecanismos fundamentais do envelhecimento, que são "causa raiz" contribuinte para múltiplos distúrbios, os usos potenciais dos senolíticos são proteiformes, potencialmente aliviando mais de 40 condições em estudos pré-clínicos, abrindo uma nova rota para tratar disfunções e doenças relacionadas à idade. Ensaios piloto iniciais de senolíticos sugerem que eles diminuem células senescentes, reduzem a inflamação e aliviam a fragilidade em humanos. Ensaios clínicos para diabetes, fibrose pulmonar idiopática, doença de Alzheimer, COVID-19, osteoartrite, osteoporose, doenças oculares e sobreviventes de transplante de medula óssea e câncer infantil estão em andamento ou começando. Até que tais estudos sejam realizados, é muito cedo para que os senolíticos sejam usados fora de ensaios clínicos.
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O envelhecimento está associado a um risco crescente de desenvolvimento de múltiplas doenças crônicas, síndromes geriátricas, comprometimento da resiliência física e mortalidade. Esses riscos aumentam exponencialmente nos últimos 25% da vida. Entre as doenças para as quais a idade cronológica é um fator de risco principal estão insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, demências, acidentes vasculares cerebrais, a maioria dos cânceres, diabetes e doenças metabólicas, disfunção renal, doenças pulmonares crônicas, osteoporose, artrite, cegueira e muitas outras. As síndromes geriátricas incluem fragilidade, sarcopenia, quedas, incontinência e comprometimento cognitivo leve, entre outras. A diminuição da resiliência pode se manifestar como recuperação tardia após infarto do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais, lesões ou cirurgias, aumento da gravidade de infecções como gripe e coronavírus e desenvolvimento prejudicado de anticorpos após imunização. Combinações de várias dessas doenças, síndromes geriátricas e comprometimentos da resiliência ocorrem frequentemente em idosos. De fato, a incidência de multimorbidade, com 3 ou mais condições presentes simultaneamente, aumenta exponencialmente a partir da idade adulta. Aumentos análogos na carga de doenças ocorrem com o avanço da idade em múltiplas espécies.
A Hipótese da Gerociência postula que os mecanismos fundamentais do envelhecimento são contribuintes de 'causa raiz' para o aumento da carga de distúrbios e doenças com o avanço da idade, que são responsáveis pela maior parte da morbidade, mortalidade e custos de saúde no mundo desenvolvido e em desenvolvimento. Esses processos fundamentais de envelhecimento incluem: (1) inflamação 'estéril' crônica de baixo grau (ausência de bactérias, fungos, etc.) frequentemente acompanhada de fibrose, (2) disfunção macromolecular (por exemplo, danos ao DNA, desproteção dos telômeros, enovelamento incorreto e agregação de proteínas, diminuição da autofagia, aumento de produtos finais de glicação avançada [AGEs], lipotoxicidade e acúmulo de lipídios bioativos) e disfunção de organelas (membranas nucleares alteradas relacionadas à deficiência de lamina B, disfunção mitocondrial levando à redução do metabolismo de ácidos graxos, maior utilização de glicose, depleção de NAD+ e aumento da geração de espécies reativas de oxigênio [ROS], etc.), (3) disfunção de células-tronco, progenitoras e imunológicas (incluindo capacidade proliferativa alterada e disdiferenciação com falha no desenvolvimento em células maduras funcionais, declínios nos fatores 'geroprotetores' [por exemplo, α-Klotho], contribuindo para a disfunção de células-tronco e progenitoras) e (4) senescência celular.

Nossa Teoria Unitária dos Processos Fundamentais do Envelhecimento hipotetiza que esses processos fundamentais de envelhecimento podem estar interligados. Se essa Teoria Unitária estiver correta, então acelerar ou direcionar qualquer processo fundamental de envelhecimento (por exemplo, senescência celular) geneticamente ou com medicamentos deve afetar muitos ou talvez todos os outros. De fato, consistente com a Teoria Unitária, as células senescentes contribuem para inflamação, fibrose, danos ao DNA, desenvolvimento de agregados proteicos, autofagia falha, lipotoxicidade, disfunção mitocondrial, depleção de NAD+, geração de ROS e disfunção de células-tronco, progenitoras e imunológicas.
Senescência celular.
Senescência celular, relatada pela primeira vez em 1961 por Hayflick e Moorehead, é um destino celular que implica em parada replicativa essencialmente irreversível, viabilidade sustentada com resistência à apoptose e, frequentemente, aumento da atividade metabólica (Fig. 1). Sinais intra e extracelulares que podem contribuir para que as células entrem no destino de senescência celular incluem principalmente sinais relacionados a danos teciduais ou celulares e/ou desenvolvimento de câncer. Estes incluem danos ao DNA, desproteção ou disfunção telomérica, exposição a DNA extracelular, ativação de oncogenes, estresse replicativo ou indutores de proliferação (como hormônio do crescimento/IGF-1), agregados proteicos, proteínas mal dobradas, falha na remoção de proteínas por diminuição da autofagia, presença de AGEs devido à reação de açúcares redutores com grupos amino em proteínas (por exemplo, Hemoglobina A1c é um AGE), lipídios saturados e outros lipídios bioativos (bradicininas, certas prostaglandinas, etc.), metabólitos reativos (por exemplo, ROS, hipóxia ou hiperóxia), estresse mecânico (por exemplo, estresse osso sobre osso na osteoartrite ou estresse de cisalhamento como ocorre no lado venoso de fístulas AV para hemodiálise ou ao redor de placas ateroscleróticas), citocinas inflamatórias (por exemplo, TNFα), padrões moleculares associados a danos (DAMPs, por exemplo, conteúdos intracelulares liberados sinalizando ruptura de células vizinhas) e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs, por exemplo, endotoxinas bacterianas). Esses indutores ativam uma ou mais cascatas de fatores de transcrição promotores de senescência, em alguns casos envolvendo p16INK4a - proteína do retinoblastoma (Rb), em outros, p53 e p21CIP1, ambas essas vias, ou outras vias. Essas cascatas de fatores de transcrição impõem parada replicativa e causam expressão alterada de centenas de genes, bem como alterações epigenéticas no DNA. A senescência celular leva mais tempo para se estabelecer do que outros destinos celulares, como replicação, diferenciação, apoptose ou necrose. Desde a iniciação até a obtenção de um estado completo de senescência celular, leva de 10 dias a 6 semanas, pelo menos em cultura de células, dependendo do tipo celular e dos indutores que conduzem a célula ao destino senescente.
Senescência celular: causas, mecanismos e consequências. Vários fatores podem se combinar para fazer uma célula entrar no destino de senescência celular, em oposição à apoptose ou necrose, através de cascatas de fatores de transcrição que podem envolver p16INK4a, Rb, p53, p21CIP1 ou outros. Observe que nem toda célula senescente exibe aumento de p16INK4a, Rb, p53 ou p21CIP1. Pode levar até 6 semanas para uma célula se tornar completamente senescente e não divisora. Isso indica que as células senescentes podem ser removidas intermitentemente, em vez de ter que tratar com agentes continuamente para remover essas células. Algumas, mas não todas as células senescentes, podem desenvolver um SASP. Esse SASP é um 'contribuidor de causa raiz' para a disfunção de células-tronco, progenitoras, tecidual e sistêmica que predispõe a múltiplos distúrbios, os quais são responsáveis pela maior parte da morbidade, mortalidade e custos de saúde.
Algumas, mas não todas, as células senescentes podem adquirir um fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que denominamos aqui como células senescentes deletérias (D) (Fig. 2). O SASP pode incluir: 1) citocinas inflamatórias, pró-apoptóticas e indutoras de resistência à insulina, como TNFα, interleucina- (IL-) 6, IL-8 e outras; 2) quimiocinas que atraem, ativam e ancoram células imunes; 3) metaloproteinases da matriz (MMPs), como MMP-3, -9 e -12, que causam destruição tecidual; 4) membros da família TGFβ que podem contribuir para fibrose e disfunção de células-tronco e progenitoras; 5) activinas e inibinas que também induzem disfunção e diferenciação anormal de células-tronco e progenitoras; 6) fatores como as serpinas (ex.: inibidor do ativador do plasminogênio [PAI] -1 e -2) que podem causar coagulação sanguínea e fibrose; 7) fatores de crescimento que podem exacerbar a disseminação tumoral; 8) lipídios bioativos que também contribuem para inflamação e disfunção tecidual (ex.: bradicininas, ceramidas ou prostaglandinas); 9) micro-RNAs (miRNAs) que contribuem para disfunção de células-tronco e progenitoras, inflamação e resistência à insulina; e 10) exossomos que podem transportar cargas citotóxicas e indutoras de senescência local e sistemicamente. Células senescentes D podem compreender 30 a 70% da população de células senescentes. Os componentes do SASP produzidos por células senescentes D dependem do tipo celular que se tornou senescente e da causa da senescência (ex.: estresse mecânico, replicação repetida, radiação, quimioterapia, PAMPs, etc.).

Células senescentes auxiliares (H) e deletérias (D). Células senescentes D possuem um SASP pró-inflamatório, pró-apoptótico e danoso aos tecidos, sendo suscetíveis a senolíticos. Células senescentes H não possuem SASP, não regulam positivamente SCAPs e não são eliminadas por senolíticos. Células senescentes H parecem promover a determinação de células-tronco e progenitoras em linhagens e funções apropriadas, tendo um impacto benéfico na homeostase tecidual.

O SASP pode ser modulado por hormônios, fármacos, patógenos e outros fatores. Por exemplo, glicocorticoides endógenos ou farmacológicos podem atenuar a liberação de um subconjunto de fatores do SASP, assim como rapamicina e metformina. Toxinas bacterianas, como lipopolissacarídeo, podem exacerbar o SASP, assim como o TNFα (observações não publicadas). O SASP pode variar ao longo do tempo devido a fatores internos ou externos às células senescentes. Por exemplo, após alguns meses, eventos transposicionais podem começar a ocorrer em células senescentes envolvendo LINE-1 ou outros elementos. Isso pode levar ao rearranjo de cromossomos e à ativação de vias celulares cGAS/STING, que reconhecem danos ao DNA e exacerbam a produção de fatores inflamatórios do SASP através do interferon-1. Assim, o SASP varia consideravelmente dependendo do tecido onde as células senescentes D estão localizadas, do tipo celular de origem, dos indutores de senescência, do ambiente hormonal, dos fármacos, dos patógenos e da passagem do tempo.
Outras células senescentes, denominadas aqui células senescentes auxiliadoras (A‐), não parecem liberar fatores inflamatórios e pró‐apoptóticos de forma substancial e podem estar envolvidas na promoção da determinação de células-tronco e progenitoras em linhagens e funções apropriadas (observações não publicadas). Células senescentes A‐ podem representar 30 a 70% das células senescentes. Especulamos que possam existir mecanismos pelos quais células senescentes D e A‐ podem se interconverter, mas isso ainda precisa ser totalmente explorado.
As células senescentes D e A‐ podem ambas ter funções benéficas, incluindo remodelação de tecidos durante o desenvolvimento, liberação de fatores por células senescentes da placenta durante o parto que promovem a passagem do bebê pelo canal de parto, remoção de tecido danificado durante as fases iniciais da reparação de feridas e defesa contra o câncer. A senescência celular pode proteger contra o câncer: a senescência é induzida por insultos oncogênicos, levando à parada replicativa de células cancerosas, bem como a um SASP pró‐apoptótico que pode eliminar células tumorais circundantes. Além disso, interferir nos mecanismos envolvidos na capacidade das células de se tornarem senescentes, diminuindo a capacidade de expressar p16INK4a, Rb, p53 ou p21CIP1, promove o desenvolvimento do câncer. No entanto, a eliminação de células senescentes já formadas, muitas das quais abrigam mutações oncogênicas ou causam inflamação promotora de câncer devido ao seu SASP, previne ou retarda o desenvolvimento do câncer. De fato, os medicamentos senolíticos, agentes que eliminam seletivamente as células senescentes, retardam o desenvolvimento de múltiplas formas de câncer em camundongos idosos, bem como em camundongos Ercc1‐/Δ propensos ao câncer e deficientes em reparo de DNA. Além disso, embora a capacidade das células de se tornarem senescentes seja um mecanismo de defesa contra o câncer, as células senescentes já formadas e cronicamente persistentes podem acelerar o crescimento do câncer devido à supressão das respostas imunes, fatores de crescimento no SASP, produção de proteases que podem interferir no encapsulamento de tumores e, portanto, aumentar a disseminação do câncer, e promoção da transição mesenquimal das células. Assim, a segmentação de cascatas de fatores de transcrição que permitem que as células se tornem senescentes pode exacerbar o desenvolvimento do câncer, enquanto a eliminação de células senescentes já formadas com senolíticos pode prevenir o desenvolvimento, crescimento e disseminação do câncer.
Não existem marcadores completamente sensíveis ou específicos de células senescentes. A maioria das células senescentes é maior que as células não senescentes. Elas geralmente apresentam múltiplos focos de dano ao DNA identificáveis por imunomarcação para γ‐histona-2AX (γH2AX), mas células cancerosas e outros tipos celulares, incluindo células normais, também podem apresentar focos positivos para γH2AX. Em células senescentes, frequentemente 2 ou mais focos de γH2AX podem estar localizados dentro do DNA telomérico (focos associados a telômeros [TAFs]), um dos indicadores mais sensíveis e específicos de células senescentes. Células senescentes podem desenvolver DNA satélite distendido pericentromérico (distensão de satélites associada à senescência [SADS]), que pode ser detectado com anticorpos contra CENP-B, outro marcador para detectar células senescentes. Células senescentes podem ter atividade aumentada de β‐galactosidase lisossomal (β‐galactosidase associada à senescência [SA‐β‐gal]), mas macrófagos e outros tipos celulares também podem apresentar. Algumas, mas não todas as células senescentes, podem ter alta expressão de p16INK4a, mas a expressão de p16INK4a pode ser alta em macrófagos ativados e em muitos outros tipos celulares. Assim como p16INK4a, p21CIP1 não é totalmente sensível ou específico para detectar células senescentes. Um subconjunto de células senescentes pode expressar fatores SASP ou sinais de dano, como HMGB1 citosólico, mas, novamente, esses indicadores não são totalmente sensíveis ou específicos. Devido à especificidade e sensibilidade imperfeitas dos marcadores de senescência celular, geralmente é necessário testar vários. Esse será especialmente o caso dos primeiros ensaios clínicos de senolíticos para diferentes doenças que já estão em andamento.
Algumas células senescentes apresentam mitocôndrias aumentadas e fusionadas e alterações na função mitocondrial, incluindo uma mudança da utilização de ácidos graxos para geração de energia em direção à utilização de glicose, de forma muito semelhante ao 'desvio de Warburg' em células cancerosas. Essa mudança para a dependência da glicólise pode estar associada ao acúmulo de lipídios, resultando em acúmulo de gotículas lipídicas e lipotoxicidade, contribuindo para uma aparência semelhante a adipócitos de células mesenquimais senescentes ou 'células MAD' (células mesenquimais com padrão adipocitário [MAD]) que são insensíveis à insulina. Um exemplo é o acúmulo de células MAD ependimárias senescentes, pró-inflamatórias, que expressam perilipina e carregadas de lipídios, ao redor do terceiro ventrículo na obesidade. Essas células contribuem para neuroinflamação, falha na microcirculação cerebral, prejuízo na neurogênese e disfunção neuropsiquiátrica em camundongos obesos e resistentes à insulina.
Embora as células senescentes possam aparecer em qualquer ponto da vida nos vertebrados, mesmo em blastocistos humanos no estágio de 32 células, as células senescentes se acumulam em múltiplos tecidos durante a parte final do ciclo de vida. Por exemplo, as células senescentes da pele aumentam drasticamente em humanos saudáveis em um ponto geralmente entre 60 e 80 anos (embora tenha havido debate sobre isso). O mesmo é verdadeiro para o tecido adiposo humano biopsiado de indivíduos saudáveis doando um rim, bem como para depósitos de gordura de camundongos envelhecidos. As células senescentes podem se acumular em sítios etiológicos de múltiplas doenças ao longo da vida. Por exemplo, em humanos, as células senescentes se acumulam no tecido adiposo no diabetes e na obesidade, no hipocampo e no córtex frontal na doença de Alzheimer (DA), na substância negra na doença de Parkinson (DP), no osso e na medula na osteoporose relacionada à idade, nos pulmões na fibrose pulmonar idiopática, no fígado na cirrose, na retina na degeneração macular, nas placas na psoríase, nos rins na doença renal diabética, no endotélio na pré-eclâmpsia, e no coração e grandes artérias na doença cardiovascular, entre muitas outras condições.

Consistente com uma contribuição causal das células senescentes para doenças crônicas, transplantar pequenos números de células senescentes autólogas ou singênicas próximo às articulações dos joelhos de camundongos mais jovens causa um estado semelhante à osteoartrite, com achados radiográficos similares aos da osteoartrite espontânea humana, bem como dor no joelho e mobilidade prejudicada, enquanto transplantar células não senescentes não causa. Transplantar 10⁶ progenitores de células adiposas singênicas ou fibroblastos auriculares autólogos tornados senescentes por irradiação, exposição à doxorrubicina ou replicação repetida é suficiente para causar fragilidade e acelerar a morte por todas as causas, não apenas uma ou algumas, em camundongos de meia-idade, enquanto transplantar células não senescentes não causa. Transplantar 10⁶ células senescentes humanas em camundongos imunodeficientes também causa fragilidade. Além disso, transplantar células tubulares renais dispersas semelhantes a células senescentes porcinas na aorta de camundongos jovens causa fibrose renal e inflamação nos receptores, enquanto transplantar células não senescentes não causa.
Existe uma defasagem entre o acúmulo de células senescentes e o desenvolvimento de efeitos funcionais. A fragilidade foi evidente um mês após o transplante de células senescentes em camundongos de meia-idade, e o aumento da mortalidade tornou-se aparente 3 meses depois. Este estudo demonstrou que, se apenas 1/10.000 células em camundongos receptores for uma célula senescente transplantada, um estado acelerado semelhante ao envelhecimento se instala. Transplantar 500.000 células senescentes não causou isso, sugerindo um ‘efeito limiar’ das células senescentes. Consistente com isso, transplantar 500.000 células senescentes em camundongos idosos, ao contrário de receptores de meia-idade, causou fragilidade. Além disso, transplantar 500.000 células senescentes em camundongos de meia-idade, mas obesos induzidos por dieta (DIO), causou fragilidade, enquanto 106 células senescentes tiveram que ser transplantadas em camundongos magros da mesma idade para que a fragilidade ocorresse. Assim, a carga pré-existente de células senescentes, juntamente com a aquisição aguda de ainda mais células senescentes, pode ultrapassar um limiar e causar efeitos clínicos.
Uma possível razão para esse ‘efeito limiar’ é que as células D-senescentes podem espalhar a senescência para células normais, mesmo à distância. Se as células senescentes forem marcadas com luciferase, de modo que as células senescentes transplantadas possam ser distinguidas das próprias células dos receptores, e as células senescentes marcadas forem transplantadas para a cavidade abdominal, onde permanecem, células senescentes originárias das próprias células do receptor aparecem por todo o receptor, inclusive nos membros. Como as células senescentes resistem à morte celular e normalmente são removidas pelo sistema imunológico, o efeito limiar pode ser resultado da taxa de disseminação da senescência excedendo a capacidade do sistema imunológico de eliminá-las. Esta’Teoria do Limiar da Senescência Celular’ pode explicar o rápido aumento na abundância de células senescentes na pele e no tecido adiposo de pessoas saudáveis em um ponto após os 60 anos, bem como a defasagem entre a primeira evidência histológica do aumento da abundância de células senescentes e o desenvolvimento subsequente de sintomas.
A descoberta de medicamentos senolíticos que podem matar seletivamente células senescentes é agora uma área altamente ativa de pesquisa translacional (Niedernhofer et al., 2018). O primeiro medicamento senolítico a ser identificado foi o dasatinibe (D), que inibe várias tirosina quinases, incluindo Ephrina B1 e B4, PDGFRβ e Src (Zhu et al., 2015). Para identificar senolíticos, o mesmo grupo usou uma abordagem baseada em hipóteses. Eles interrogaram as vias que contribuem para o desenvolvimento do fenótipo antiapoptótico em células senescentes, a chamada rede de vias antiapoptóticas de células senescentes (SCAP). Eles testaram 46 medicamentos que inibem vias selecionadas dentro dessa rede. O dasatinibe demonstrou matar progenitores de células adiposas humanas senescentes (pré-adipócitos) e células HUVEC senescentes (células endoteliais encontradas na veia umbilical). Um segundo medicamento foi identificado: a quercetina (Q), um flavonoide natural presente em muitas frutas e vegetais, que tem como alvo PI3K, BCL-XL, HIF-1α, Sirt1 e outras proteínas. A Q matou células endoteliais humanas senescentes (HUVEC) e células-tronco da medula óssea de camundongos senescentes, mas foi ineficaz contra pré-adipócitos senescentes. A combinação D+Q foi mais eficaz em matar células senescentes do que qualquer medicamento isoladamente em alguns tipos celulares, e foi eficaz contra pré-adipócitos e células endoteliais senescentes, sugerindo um efeito complementar. Desde essas descobertas iniciais, uma gama crescente de senolíticos foi identificada, muitos dos quais estão agora em ensaios clínicos.
Um artigo do grupo de Sharpless em 2004 nos levou a começar a buscar intervenções que removem células senescentes. Eles relataram o acúmulo tardio de células positivas para p16Ink4a e SA‐β‐gal em camundongos cujo período de saúde havia sido prolongado por restrição calórica ou por uma mutação que diminui a sinalização do hormônio do crescimento. Isso indica que existe uma associação inversa entre a carga de células senescentes e o período de saúde. A partir de 2005, tentamos desenvolver proteínas de fusão com um sítio de reconhecimento de células senescentes e uma toxina para matar essas células. Em seguida, tentamos encontrar substâncias químicas que matassem células senescentes, mas não não senescentes, usando triagens de alto rendimento de células humanas senescentes versus não senescentes. Nenhuma das abordagens foi bem-sucedida. A abordagem de triagem de alto rendimento sofreu com dificuldades na seleção dos controles adequados. Células não senescentes paralelas em não divisão tiveram que ser privadas de soro ou cultivadas até a confluência para evitar a replicação. No entanto, tanto a privação de soro quanto a confluência causam efeitos artificiais. Alternativamente, células não senescentes em divisão poderiam ser usadas como controles. Contudo, essas células de controle em divisão precisam ser comparadas a células senescentes que, por definição, não podem se dividir, introduzindo um fator de confusão que interfere na interpretação dos resultados.
Assim, em vez de triagens aleatórias de bibliotecas de fármacos de alto rendimento ou outras estratégias tradicionais de desenvolvimento de medicamentos, recorremos a um paradigma de descoberta de fármacos baseado em hipóteses e mecanismos para desenvolver os primeiros medicamentos senolíticos. Nossa estratégia baseou-se na observação de E. Wang em 1995 de que células senescentes resistem à apoptose. Essa resistência à apoptose ocorre apesar da produção de fatores SASP pró-apoptóticos pelas células senescentes. A existência do SASP já era discutida na área por alguns anos antes de ser publicada. Nossas hipóteses nas quais a descoberta de fármacos senolíticos se baseou foram: 1) Células senescentes podem resistir a estímulos apoptóticos, implicando em defesas pró-sobrevivência ‒ antiapoptóticas aumentadas e 2) Em alguns aspectos, as células senescentes são como células cancerígenas que não se dividem, incluindo resistência à apoptose e mudanças metabólicas. Especulamos que as células senescentes poderiam impedir sua própria remoção por meio de redes protetoras da Via Antiapoptótica de Células Senescentes (SCAP). A partir de bancos de dados proteômicos e transcriptômicos, descobrimos que as vias SCAP eram mais altamente expressas por células senescentes do que por não senescentes. Investigamos a rede SCAP usando interferência de RNA e demonstramos que células senescentes com um SASP pró-apoptótico realmente dependem dessa rede para evitar a autodestruição.
Os pequenos RNAs interferentes (siRNAs) contra reguladores antiapoptóticos que foram eficazes em reduzir seletivamente a viabilidade das células senescentes dependiam do tipo de célula senescente. Por exemplo, descobrimos que siRNAs que diminuem BCL‐xL ou outros membros da família BCL‐2 foram eficazes em induzir seletivamente apoptose de células primárias endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs) senescentes vs. não senescentes, conforme confirmado por outros. No entanto, os mesmos siRNAs foram ineficazes em induzir seletivamente apoptose de células progenitoras de adipócitos primárias humanas senescentes vs. não senescentes. Além disso, mais de uma via de SCAP teve que ser alvo para matar alguns tipos de células senescentes, indicando que as defesas das células senescentes contra a apoptose são, em alguns casos, redundantes.
Em seguida, utilizamos abordagens de bioinformática para encontrar compostos cujos mecanismos de ação envolvem atingir os nós da rede SCAP que identificamos como críticos para proteger as células senescentes da apoptose. Identificamos 46 compostos potencialmente senolíticos. Para acelerar a tradução para aplicação clínica, os compostos nos quais nos concentramos inicialmente foram medicamentos e produtos naturais já em uso para outras indicações em humanos, muitos como agentes anticancerígenos. Estes incluíram o inibidor de tirosina quinase, Dasatinibe (D), que é aprovado para uso clínico nos Estados Unidos desde 2006, e a Quercetina (Q), o flavonoide natural que torna as cascas de maçã amargas. Ao contrário de outros inibidores de tirosina quinase, como o Imatinibe, que não são senolíticos, o D promove a apoptose causada por receptores de dependência, como as efrinas, em parte pela inibição da quinase Src. Fisetina (F) é outro flavonoide natural que é senolítico. Os flavonoides senolíticos atuam em parte inibindo membros da família BCL‐2, como BCL‐xL, bem como HIF‐1α e outros componentes da rede SCAP.
Com base em seus alvos conhecidos, previmos que o D atingiria células progenitoras de adipócitos primárias humanas senescentes cultivadas, enquanto a Q atingiria HUVECs senescentes cultivadas. Essas previsões se mostraram corretas. A combinação de D + Q causou apoptose tanto de células progenitoras de adipócitos primárias humanas senescentes quanto de HUVECs senescentes, mas não de células progenitoras de adipócitos não senescentes ou HUVECs. Além disso, provavelmente devido à redundância das vias SCAP, em alguns tipos celulares, por exemplo, fibroblastos embrionários de camundongo, nem D nem Q são senolíticos isoladamente, enquanto a combinação de D + Q é senolítica.
O alvo dos verdadeiros senolíticos são as células senescentes, não um único receptor, enzima ou via bioquímica. Os esforços para descobrir senolíticos ao encontrar agentes que atuam em múltiplos nós da rede SCAP aumentam efetivamente a especificidade para células senescentes, reduzem os efeitos fora do alvo em células não senescentes em comparação com candidatos que atuam em uma única molécula, como um receptor ou uma enzima, e provavelmente achatam os perfis de efeitos colaterais. Consistente com essa previsão, candidatos que atuam em alvos únicos ou limitados, por exemplo, Navitoclax (N) ou Nutlin3a, têm efeitos apoptóticos fora do alvo substanciais em tipos de células não senescentes, como plaquetas e células imunes, tornando-os potencialmente 'panolíticos'. Além disso, as nutlinas podem realmente causar senescência e drogas como o N, que atuam em um único ou poucos nós SCAP, eliminam apenas uma gama restrita de células senescentes. Por exemplo, o N e outros inibidores da família BCL-2, como A1331852 ou A1155463, não são senolíticos contra progenitores de adipócitos humanos, um dos tipos de células senescentes mais abundantes em idosos, bem como em pacientes com diabetes e obesidade. Assim, candidatos que atuam em apenas uma ou uma gama limitada de moléculas relacionadas à SCAP são geralmente menos especificamente senolíticos e são mais 'panolíticos', causando apoptose ou disfunção de múltiplos tipos de células além das senescentes, do que agentes ou combinações de agentes que atuam em múltiplos nós em toda a rede SCAP.
Os primeiros senolíticos foram descobertos usando abordagens de bioinformática para identificar agentes que desativam transitoriamente as redes SCAP que permitem que as células D-senescentes sobrevivam ao microambiente hostil que criam e que mata as células não senescentes ao redor (Tabela 1). Nesse aspecto, o desenvolvimento de senolíticos tem sido distinto das abordagens convencionais para o desenvolvimento de drogas geralmente seguidas em outros campos. As abordagens para desenvolver senolíticos têm mais em comum com aquelas usadas para desenvolver antibióticos do que com a abordagem tradicional de um alvo-uma droga-uma doença. Uma segunda geração de agentes senolíticos está agora sendo identificada usando métodos mais tradicionais de descoberta de drogas, incluindo triagens aleatórias de bibliotecas de drogas de alto rendimento, como uma em que células senescentes e não senescentes estão dentro dos mesmos poços, superando o problema da célula de controle. Várias outras estratégias foram recentemente usadas para desenvolver intervenções potencialmente senolíticas. Estas incluem o desenvolvimento de nanopartículas revestidas de galacto-oligossacarídeos com cargas tóxicas que são englobadas por células senescentes e abertas por SA-β-gal, vacinas e imunomoduladores. Talvez alguns destes avancem pelos estudos pré-clínicos e entrem em ensaios clínicos nos próximos anos.
Senolíticos de 1ª geração: baseados em hipóteses, mecanisticamente fundamentados Agente Referências Dasatinibe Quercetina Fisetina Luteolina Curcumina Análogo da Curcumina EF24 Navitoclax (ABT263) A1331852 A1155463 Geldanamicina Tanespimicina Alvespimicina Piperlongumina Peptídeo relacionado ao FOXO4 Nutlin3a (embora Nutlin3a também possa causar senescência) Glicosídeos cardíacos: Ouabaína, Proscilaridina A, Digoxina, outros
Tratamentos senolíticos de 2ª geração: métodos tradicionais e outros de descoberta de medicamentos Método Referências Triagens de bibliotecas de compostos de alto rendimento Vacinas Nanopartículas carregadas de toxinas lisadas preferencialmente por células senescentes Imunomoduladores
D + Q e F demonstraram reduzir a abundância de células senescentes in vivo sem destruir células não senescentes. Após o transplante intraperitoneal de 105 progenitores de adipócitos senescentes singênicos induzidos por radiação, que podiam ser detectados devido à expressão constitutiva de luciferase impulsionada pelo promotor SFFV, em camundongos de meia-idade, o tratamento com D + Q oral por 3 dias diminuiu substancialmente a luminescência 2 dias após a última dose. Nenhuma diminuição na luminescência foi evidente após tratar camundongos transplantados com células senescentes com veículo, nem foi encontrada diminuição da luminescência após tratar camundongos transplantados com células não senescentes expressando luciferase com D + Q ou veículo. O tratamento oral com F de camundongos progeroides Ercc‑/Δ expressando luciferase impulsionada por um elemento promotor de p16Ink4a também resultou em diminuição da luminescência, enquanto tratar esses camundongos com veículo não teve efeito. Assim, D + Q e F são senolíticos em camundongos, cada um eliminando 30 a 70% das células senescentes transplantadas ou endógenas, respectivamente.
Para testar se D + Q é senolítico em tecido humano, fragmentos de tecido adiposo subcutâneo abdominal que foram isolados recentemente durante cirurgia de pacientes com diabetes e obesidade, que apresentam acúmulo extenso de células senescentes no tecido adiposo, foram imediatamente colocados em cultura de órgãos e expostos a D + Q ou veículo. Em 2 dias, a abundância de células senescentes detectadas por TAFs diminuiu em 70%. Isso foi acompanhado por aumentos na caspase-3 clivada, confirmando que a diminuição foi causada por apoptose. Além disso, os fatores SASP, IL-6, IL-8, MCP-1, PAI-1 e GM-CSF, diminuíram significativamente no meio condicionado das culturas de órgãos tratadas com D + Q em comparação com o veículo. Além disso, F reduziu o número de células senescentes em culturas de órgãos de tecido adiposo. Assim, D + Q e F causam diminuição da abundância de células senescentes por apoptose em tecido humano dentro de 2 dias.
Senolíticos aliviam múltiplos distúrbios em camundongos
Drogas senolíticas aliviam uma série de distúrbios em modelos de doenças em camundongos (Tabela 2). A administração oral intermitente de D + Q melhora a função cardíaca e vascular em camundongos de 24 meses de idade (equivalente a aproximadamente 80 anos em humanos), com reversão parcial dos declínios relacionados à idade na fração de ejeção cardíaca, redução da calcificação de vasos condutores e restauração da reatividade dos vasos condutores ao nitroprussiato e à acetilcolina. D + Q diminui a carga de células senescentes cardíacas, manifestada pela redução de p16Ink4a, e reverte parcialmente a hipertrofia de cardiomiócitos e a fibrose ventricular esquerda relacionadas à idade. Células senescentes podem se desenvolver no braço venoso de fístulas arteriovenosas (AV) do tipo cirurgicamente criadas para hemodiálise, potencialmente contribuindo para a coagulação e falha das fístulas AV. Em camundongos, D + Q diminui a abundância de células senescentes em fístulas AV. Além disso, D + Q reduz a carga de células senescentes e a calcificação na média aórtica de camundongos ApoE‑/‑ alimentados com dieta rica em gordura, um modelo de aterosclerose em camundongos. N também é senolítico nos corações de camundongos idosos. Após 1 mês de N, houve diminuição da fibrose cardíaca e uma redução de 40% nos cardiomiócitos TAF+ (parece que células que não se dividem, como os cardiomiócitos, podem desenvolver um estado semelhante ao senescente). Assim, os senolíticos aliviam a disfunção cardiovascular relacionada à idade e lipídios em camundongos.
Condições com evidências emergentes para uma contribuição causal da senescência celular ou benefícios dos senolíticos
Condição Referências Diabetes/Obesidade Disfunção cardíaca Hiporreatividade/calcificação vascular Fístulas AV Fragilidade Perda muscular relacionada à idade (Sarcopenia) Complicações da quimioterapia Complicações da radiação Cânceres Complicações do transplante de medula óssea Complicações do transplante de órgãos Mieloma/MGUS Disfunção cognitiva relacionada à idade Doença de Alzheimer Doença de Parkinson Esclerose lateral amiotrófica Ataxia Disfunção neuropsiquiátrica relacionada à obesidade Disfunção renal Incontinência urinária Osteoporose Osteoartrite Doença do disco intervertebral relacionada à idade Fibrose pulmonar idiopática Dano pulmonar hiperóxico Doença pulmonar obstrutiva crônica Tabaco Esteatose hepática Cirrose Cirrose biliar primária Progerias Pré-eclâmpsia Degeneração macular Glaucoma Cataratas Hipertrofia prostática Psoríase Saúde longeva Longevidade
A administração oral intermitente de D + Q melhora a sensibilidade à insulina tanto em camundongos obesos induzidos por dieta quanto em camundongos geneticamente obesos, conforme demonstrado por melhorias na tolerância à glicose e à insulina. D + Q faz isso principalmente reduzindo a resistência periférica à insulina. Isso se deve em parte à restauração das respostas da AKT no tecido adiposo à insulina e, em parte, à restauração da capacidade dos progenitores de adipócitos de se diferenciarem em adipócitos responsivos à insulina. Além disso, D + Q intermitente reduz a inflamação do tecido adiposo, que é um contribuinte causal para a patogênese do diabetes tipo 2. D + Q faz isso em parte reduzindo a migração de monócitos para o tecido adiposo: há uma diminuição no tráfego de monócitos que expressam luciferase injetados na veia da cauda para o tecido adiposo de camundongos geneticamente obesos tratados com D + Q, mas não em camundongos tratados com veículo. D + Q não mata os macrófagos ativados que podem se acumular no tecido adiposo no diabetes. Esses macrófagos têm expressão aumentada de p16 INK4a, mas não são senescentes. Consistente com isso, os fármacos senolíticos também não têm como alvo as células espumosas ateroscleróticas, que são essencialmente macrófagos ativados, ao contrário das células verdadeiramente senescentes localizadas mais profundamente nas placas ou na camada média dos vasos sanguíneos ateroscleróticos, que são ablatadas por D + Q. N, que não é eficaz em atingir progenitores de adipócitos senescentes, diminui as células β pancreáticas senescentes, melhorando a função pancreática em camundongos obesos induzidos por dieta. Assim, os senolíticos podem aliviar o diabetes diminuindo as células senescentes do tecido adiposo que expressam SASP, levando ao aumento da sensibilidade periférica à insulina, reduzindo a quimioatração e ativação de macrófagos pró-inflamatórios que contribuem ainda mais para a resistência à insulina e/ou melhorando a produção pancreática de insulina.
Os senolíticos reduzem várias complicações do diabetes em modelos murinos. O acúmulo de gordura no fígado e a consequente cirrose e insuficiência hepática são complicações cada vez mais comuns do diabetes e da obesidade. D + Q reduz o acúmulo de células senescentes no fígado relacionado à esteatose hepática em camundongos geneticamente obesos. Além disso, proteinúria e disfunção renal são complicações frequentes do diabetes. Camundongos obesos induzidos por dieta desenvolvem aumento da carga de células senescentes renais, manifestada pela expressão de p16Ink4a e p53 e fatores SASP nas células tubulares renais, juntamente com glomerulomegalia, diminuição da função renal e oxigenação cortical prejudicada, em comparação com camundongos magros. A proteinúria é reduzida em camundongos obesos induzidos por dieta tratados com D + Q. Camundongos obesos induzidos por dieta com disfunção renal que foram tratados com Q oral por 5 dias a cada 2 semanas durante 10 semanas apresentaram diminuição de células senescentes renais, diminuição dos fatores SASP, diminuição da fibrose renal, aumento da oxigenação cortical renal e diminuição dos níveis de creatinina plasmática em comparação com camundongos tratados com veículo.
Outra complicação do diabetes/obesidade é a disfunção neuropsiquiátrica, particularmente a ansiedade e suas complicações. Em camundongos geneticamente obesos, células MAD ependimárias semelhantes a adipócitos senescentes podem se acumular próximas ao terceiro ventrículo, perto do sistema límbico, que regula as emoções. D + Q reduz a carga dessas células ependimárias periventriculares semelhantes a adipócitos senescentes. A administração de D + Q também aumenta os marcadores neuronais, indicando melhora na neurogênese e reduz a neuroinflamação em camundongos obesos. Importantemente, D + Q intermitente alivia a ansiedade nesses camundongos obesos, manifestada pela redução do medo no teste de campo aberto. Assim, os senolíticos não apenas restauram a responsividade periférica à insulina em camundongos diabéticos/obesos, mas também aliviam complicações do diabetes para as quais não existem atualmente tratamentos eficazes baseados em mecanismos.

Além da disfunção neuropsiquiátrica relacionada ao diabetes/obesidade, os senolíticos aliviam alterações semelhantes à doença de Alzheimer em camundongos Tau+ e também em modelos de camundongos β-amiloide+ (Aβ) da doença de Alzheimer. O acúmulo de agregados da proteína Tau é uma patologia comum em múltiplas doenças cerebrais degenerativas, incluindo DA, paralisia supranuclear progressiva, lesão cerebral traumática e mais de vinte outras. Além disso, os emaranhados neurofibrilares contendo Tau correlacionam-se com o declínio cognitivo e a perda de células cerebrais. Neurônios contendo emaranhados neurofibrilares de cérebros humanos pós-morte com DA apresentam perfis de expressão consistentes com senescência celular. Também, tanto em camundongos quanto em humanos, a expressão de p16INK4a correlaciona-se diretamente com atrofia cerebral e emaranhados neurofibrilares. Em camundongos tauNFT-Mapt0/0 de 23 meses de idade que superexpressam Tau, D + Q a cada 2 semanas por 3 meses reduziu a densidade total de emaranhados neurofibrilares, a perda neuronal, a neuroinflamação, a gliose, a hipoperfusão de pequenos vasos e o aumento ventricular, e aumentou o volume cortical e a neurogênese, apesar da idade avançada desses camundongos. A administração de D + Q a camundongos Aβ+ também foi eficaz, com remoção seletiva de células senescentes do ambiente de placa associado à DA, redução da neuroinflamação, diminuição da carga de Aβ e alívio dos déficits na função cognitiva, com melhora da memória e da função executiva. Assim, os medicamentos senolíticos podem potencialmente vir a ser intervenções eficazes baseadas em mecanismos para aliviar a DA e outras doenças cerebrais crônicas, dependendo dos resultados dos ensaios clínicos em andamento.
Senolíticos aliviam a disfunção em modelos murinos de doenças pulmonares crônicas. A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar progressiva, fatal, impulsionada pela senescência, para a qual não existem intervenções altamente eficazes além do transplante pulmonar. Acomete pacientes idosos, levando a insuficiência respiratória, fragilidade pronunciada e perda de peso. A eliminação de células senescentes com D + Q foi eficaz no alívio da fragilidade, conforme demonstrado pela melhora na resistência à esteira, redução da extensão da perda de peso e aumento da complacência pulmonar em um modelo de FPI induzida por inalação de bleomicina em camundongos.

Outra condição pulmonar que pode ser aliviada por senolíticos é o dano induzido por hiperóxia à estrutura e função das vias aéreas. A suplementação de O2 pode ser uma intervenção necessária em bebês prematuros, mas parece contribuir para o desenvolvimento de asma neonatal e pediátrica. Pelo menos em cultura de células, D + Q mostra promessa no alívio das complicações da suplementação de O2. O músculo liso das vias aéreas (MLVA) fetal exposto por 7 dias a 40% de O2 desenvolveu marcadores de senescência, incluindo SA‐βgal e aumento de p16INK4a, p21CIP1, p‐p53, γH2A.X e fatores SASP pró-fibróticos e inflamatórios. O tratamento de células MLVA ingênuas com meio de células MLVA senescentes expostas à hiperóxia aumentou colágeno, fibronectina e contratilidade. D + Q reduziu seletivamente o número de células MLVA senescentes induzidas por hiperóxia.

Portanto, os medicamentos senolíticos podem se tornar intervenções para múltiplas doenças pulmonares. De fato, no primeiro ensaio clínico de senolíticos, D + Q aliviou a disfunção física em um estudo preliminar em pacientes com FPI (veja abaixo). Além disso, o senolítico F reduz a mortalidade em camundongos infectados com β‐coronavírus murino e antígenos virais da COVID-19 exacerbam o SASP em células senescentes humanas (observações não publicadas). Com base nessas descobertas, um ensaio clínico de F para pacientes idosos hospitalizados com COVID-19 para prevenir a progressão para tempestade de citocinas e síndrome do desconforto respiratório agudo foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e está prestes a começar.
A osteoporose relacionada à idade, em oposição à relacionada à deficiência hormonal, parece estar associada ao acúmulo de células senescentes, particularmente osteócitos e células da medula óssea semelhantes a senescentes. Os osteoclastos causam reabsorção óssea. O meio condicionado de células senescentes aumenta os progenitores de osteoclastos monócitos precoces devido à maior sobrevivência dessas células. Os fatores SASP, IL-6, IL-8 e PAI-1, contribuem para esse aumento da sobrevivência dos progenitores de osteoclastos. Em camundongos idosos (20 meses) com osteoporose, o tratamento com D + Q uma vez por mês durante 4 meses levou a reduções significativas no mRNA ósseo de p16Ink4a e nos osteócitos senescentes SADS+. Em camundongos tratados com D + Q, a histomorfometria óssea trabecular demonstrou redução de osteoclastos em comparação com camundongos tratados com veículo. O tratamento com D + Q aumentou a espessura cortical femoral e a resistência óssea. Isso foi associado à redução do número de osteoclastos na superfície endocortical e ao aumento do número de osteoblastos endocorticais, as células que formam osso novo, da taxa de aposição mineral e da taxa de formação óssea. Esses efeitos benéficos da eliminação de células senescentes resultaram na supressão da reabsorção óssea acompanhada pela manutenção (trabecular) ou aumento (cortical) da formação óssea. Assim, ao contrário das reduções acopladas na reabsorção e formação óssea que resultam dos tratamentos antirreabsortivos atualmente disponíveis para osteoporose, D + Q causa redução da reabsorção óssea sem causar uma diminuição acoplada na formação óssea. Esses efeitos benéficos resultam de uma diminuição no desenvolvimento de osteoclastos reabsorvedores de osso e um aumento no desenvolvimento de osteoblastos formadores de osso a partir de suas respectivas células-tronco/progenitores. Além disso, D + Q intermitente foi tão eficaz quanto D + Q contínuo, consistente com nossa alegação de que uma abordagem de 'bater e correr' da administração senolítica é eficaz e poderia diminuir os efeitos adversos. Um ensaio clínico de D + Q para osteoporose relacionada à idade está atualmente em andamento (veja abaixo). N também diminui as células senescentes ósseas em camundongos idosos, mas, ao contrário de D + Q, não alivia a osteoporose relacionada à idade porque, consistente com seu perfil de efeitos colaterais 'panolítico', N é diretamente citotóxico para os osteoblastos formadores de osso.

Além da osteoporose e osteoartrite relacionadas à idade, as células senescentes contribuem para outro distúrbio esquelético, a doença do disco intervertebral relacionada à idade. O conteúdo de glicosaminoglicanos do núcleo pulposo dos discos intervertebrais diminui com o envelhecimento em camundongos progeroides. D + Q aumenta os níveis de glicosaminoglicanos na coluna vertebral em camundongos progeroides em comparação com animais que receberam apenas veículo. Como os senolíticos aumentam os proteoglicanos vertebrais em modelos pré-clínicos, eles podem se mostrar um tratamento eficaz para a doença do disco intervertebral.
D + Q ou F aliviam a disfunção física em uma variedade de modelos de camundongos nos quais células senescentes estão ligadas à fragilidade: camundongos naturalmente envelhecidos, camundongos progeroides Ercc‐/Δ, camundongos jovens transplantados com células senescentes e camundongos com fibrose pulmonar induzida por bleomicina. Nesses modelos de camundongos, os senolíticos preveniram a fragilidade ou restauraram a função física avaliada por atividade diária (movimento detectado por medição a laser), distância percorrida em esteira, velocidade da esteira, força de preensão, tempo capaz de se pendurar em um fio suspenso e/ou capacidade de permanecer em um fuso rotativo (teste RotaRod). Tanto D + Q quanto F isoladamente prolongaram a vida útil restante em camundongos idosos em até 35%. Consistente com a Hipótese da Gerociência, D + Q atrasou a morte em camundongos idosos não devido a uma única doença relacionada à idade, mas a múltiplos distúrbios que causam morte em camundongos naturalmente envelhecidos e não tratados.

Como seria de se esperar de seu uso como drogas anticancerígenas, os senolíticos D + Q e F retardam a morte por cânceres em camundongos. Mais de 50% das mortes na maioria das linhagens de camundongos são causadas por cânceres, e D + Q e F retardam as mortes de camundongos idosos em até 35 e 17%, respectivamente. Além disso, embora F possa causar aneuploidia em células não senescentes cultivadas, F retarda cânceres em camundongos Ercc1‐/Δ propensos a câncer que possuem uma mutação na enzima de reparo do DNA.

Nestes estudos pré-clínicos, seria desejável provar que um agente candidato alivia um fenótipo porque é realmente uma droga senolítica. Uma abordagem para comprovar efeitos senolíticos é usar um conjunto modificado dos postulados de Koch. Se um agente é verdadeiramente senolítico, então: 1) Células senescentes devem estar presentes em associação com o fenótipo, 2) Indivíduos sem células senescentes não devem apresentar o fenótipo, 3) Induzir o acúmulo de células senescentes deve causar o fenótipo, 4) A eliminação dessas células senescentes induzidas deve aliviar o fenótipo, 5) A eliminação de células senescentes naturalmente ocorrentes deve aliviar o fenótipo, 6) A droga deve induzir poucos ou nenhum efeito relacionado ao fenótipo em indivíduos jovens sem células senescentes, 7) Administrar o candidato senolítico intermitentemente deve ser eficaz e 8) O candidato senolítico deve aliviar múltiplas condições relacionadas à idade. No caso de D + Q, esses postulados modificados de Koch foram atendidos em camundongos para disfunção física relacionada à idade e à senescência celular, resistência à insulina, disfunção cognitiva, osteoporose, osteoartrite e cânceres nos estudos publicados citados acima e em estudos não publicados. Evidências consistentes para um verdadeiro efeito senolítico de F estão se acumulando. Até onde sabemos, ainda não há evidências abrangentes para um verdadeiro efeito senolítico de N ou Nutlin3a que atendam a este conjunto modificado dos postulados de Koch.
Como a eliminação de células senescentes com medicamentos senolíticos é um paradigma terapêutico completamente novo, uma nova estratégia para traduzir os senolíticos em intervenções para humanos é necessária (Fig.  3 ). Em particular, preocupações éticas de risco/benefício devem ser abordadas: situações em que medicamentos senolíticos entram nos primeiros ensaios clínicos devem idealmente ser graves e ser aquelas para as quais os tratamentos atualmente disponíveis são ineficazes (Fig.  3 ), como FPI, complicações do diabetes avançado, insuficiência cardíaca diastólica, osteoporose avançada, demências ou infecções por COVID‐19 em pacientes idosos hospitalizados. Para acelerar o progresso, nossa abordagem tem sido iniciar múltiplos ensaios pequenos e paralelos para tais condições, em vez de realizar ensaios um após o outro em série. Se esses ensaios em distúrbios graves mostrarem perfis de efeitos colaterais aceitáveis, se os agentes forem bem tolerados, se o engajamento do alvo (ou seja, eliminação de células senescentes) puder ser demonstrado e se os medicamentos senolíticos candidatos forem eficazes no tratamento de doenças graves, então o uso de senolíticos poderia prosseguir para ser testado em condições menos graves relacionadas à senescência celular. Dependendo dos resultados de tais ensaios, o passo seguinte seria testar a eficácia dos medicamentos senolíticos candidatos em retardar ou prevenir doenças clinicamente manifestas em indivíduos nos quais a presença de células senescentes possa ser demonstrada por exames de sangue, imagem, saliva ou urina ou biópsias. Isso poderia ser viável, uma vez que descobrimos que há um lapso entre o acúmulo de células senescentes e o aparecimento de doença clinicamente aparente: após transplantar células senescentes em camundongos de meia‐idade, levou tempo para a fragilidade se desenvolver. À medida que essa progressão de: 1) administração de senolíticos em ensaios clínicos para doenças graves, 2) para condições menos graves, 3) para prevenção em indivíduos em risco avança, os ensaios clínicos precisarão se tornar progressivamente maiores, mais longos e mais caros.
Estudos clínicos iniciais de senolíticos: Equilibrando benefício e risco. Como os medicamentos senolíticos estão na vanguarda de um paradigma terapêutico potencial completamente novo – direcionar processos fundamentais do envelhecimento para retardar, prevenir ou aliviar fenótipos relacionados à idade, múltiplas doenças, síndromes geriátricas e reduções na resiliência física – um equilíbrio cuidadoso de risco‐benefício deve ser alcançado nos primeiros ensaios clínicos em humanos de medicamentos senolíticos, uma vez que os potenciais efeitos colaterais de curto e longo prazo da eliminação de células senescentes ainda não são totalmente conhecidos.
Estratégias para traduzir agentes que visam processos fundamentais do envelhecimento em tratamentos
Idealmente, os primeiros ensaios clínicos devem ser realizados com agentes que tenham, na medida do possível, um perfil de segurança clínica estabelecido, com dados pré-clínicos robustos disponíveis sobre os fármacos e as indicações a serem testadas. A administração intermitente, em oposição à dosagem contínua, poderia reduzir os efeitos colaterais fora do alvo. Os ensaios clínicos devem ser cuidadosamente monitorados quanto à segurança, tolerabilidade, engajamento do alvo (remoção de células senescentes) e eficácia. Para acelerar a translação, idealmente vários desses ensaios seriam conduzidos em paralelo em diversas doenças, em vez de realizar um ensaio após o outro em série. Se seguros e eficazes em ensaios iniciais para doenças graves, mover um medicamento senolítico para condições menos graves e, eventualmente, para a prevenção em humanos com uma carga aumentada de células senescentes e que estão em risco de desenvolver posteriormente doenças associadas à senescência celular, poderia ser uma estratégia translacional. Atualmente, é muito cedo para que médicos prescrevam agentes senolíticos fora do contexto de ensaios clínicos cuidadosamente monitorados.
Uma consideração é se a administração sistêmica ou local de drogas senolíticas candidatas é a melhor abordagem para os ensaios clínicos iniciais. Para agentes com perfil de segurança desconhecido ou ruim, a administração local para condições relacionadas à senescência pode ser uma opção, mas os seguintes pontos contrariam isso: 1) A senescência se espalha de célula para célula, o que significa que acúmulos aparentemente locais de células senescentes podem ser a ‘ponta do iceberg’, com um aumento da carga sistêmica de células senescentes sendo uma consequência possível. Isso pode ser o caso mesmo que os efeitos dessa carga sistêmica de células senescentes ainda não sejam aparentes – como discutido acima, há um desfasamento entre o acúmulo de células senescentes e o aparecimento de sintomas clinicamente aparentes. 2) Também consistente com a preocupação de que a injeção local de senolíticos seria menos benéfica do que a administração sistêmica está a Hipótese da Gerociência: múltiplas doenças relacionadas à idade e à senescência agrupam-se em indivíduos, reduzindo os possíveis benefícios da injeção local. 3) Drogas injetadas localmente geralmente não permanecem locais, particularmente se a injeção for, por exemplo, em uma articulação do joelho osteoartrítica na qual a cavidade sinovial está danificada. Na ausência de uma membrana sinovial intacta, a injeção local na articulação do joelho danificada pode ser efetivamente sistêmica, mais parecida com uma injeção intramuscular do que com uma injeção verdadeiramente intra-articular em um paciente com uma articulação do joelho intacta. 4) Não obstante os pontos anteriores, a aplicação tópica na pele, particularmente de senolíticos pouco absorvidos, pode ser uma estratégia viável para tratar distúrbios cutâneos relacionados à senescência, como nevos melanóticos ou psoríase. Portanto, em geral, a administração sistêmica de senolíticos em ensaios clínicos iniciais parece ser uma abordagem razoável, especialmente no caso de candidatos com perfil de segurança estabelecido, como D, que foi aprovado para prescrição clínica nos Estados Unidos desde 2006, ou o produto natural, Q. Isso seria menos verdadeiro para N ou A1331852, que ainda não são aprovados para uso geral como medicamentos de prescrição nos Estados Unidos.

Em um relatório preliminar de um ensaio clínico aberto inicial de 3 dias de administração oral de D + Q em pacientes com diabetes complicada por disfunção renal, foram encontradas evidências de engajamento do alvo. Em comparação com biópsias antes da administração de D + Q, 11 dias após a última dose de D + Q (que tem uma meia-vida de eliminação de 11 horas), as células senescentes p16INK4a+ e SA-βgal+ diminuíram no tecido adiposo dos indivíduos diabéticos. Além disso, D + Q diminuiu a inflamação do tecido adiposo, evidenciada pela redução de macrófagos e estruturas tipo coroa relacionadas à infiltração imune. Uma pontuação composta dos fatores SASP do sangue também foi diminuída por D + Q nesses pacientes. Assim, como em camundongos, D + Q pode diminuir com sucesso a carga de células senescentes em humanos.
O primeiro ensaio em humanos de senolíticos foi de D + Q para pacientes com IPF (N = 14 pacientes com IPF estável) em um estudo aberto de D + Q intermitente (3 dias/semana durante 3 semanas). A função física foi avaliada testando a distância de caminhada de 6 minutos, a velocidade de marcha de 4 metros e o tempo de levantar da cadeira. Essas avaliações foram significativa e clinicamente melhoradas por D + Q (P < 0,05). Além disso, foram encontradas correlações entre a mudança na função e a mudança em citocinas pró-inflamatórias relacionadas ao SASP, proteases de remodelação da matriz e micro-RNAs (23/48 marcadores; r ≥ 0,50). Este estudo piloto apoia a viabilidade de novos ensaios clínicos usando senolíticos. Ele forneceu evidências iniciais de que os senolíticos podem aliviar a disfunção física na IPF, apoiando a avaliação de D + Q em ensaios randomizados e controlados maiores para doenças associadas à senescência.

Vários ensaios clínicos de senolíticos estão atualmente em andamento ou planejados (Tabela 3). Estes incluem ensaios de Fase I ou II de D + Q para IPF, osteoporose relacionada à idade, fragilidade relacionada à idade, fragilidade em sobreviventes de transplante de medula óssea com uma síndrome de envelhecimento acelerado, fragilidade em sobreviventes de câncer infantil no final dos 30 e 40 anos também com uma síndrome de envelhecimento acelerado, o ensaio em andamento em doença renal crônica diabética, doença de Alzheimer (Tau+, sintomática [classificação de demência clínica 1]) e ensaios para melhorar desfechos após transplante de órgãos de doadores idosos. Ensaios de Fase I ou II de F estão em andamento ou planejados para fragilidade relacionada à idade, osteoporose relacionada à idade, osteoartrite e para retardar ou prevenir a tempestade de citocinas e a síndrome do desconforto respiratório agudo em pacientes idosos infectados por COVID-19. Ensaios de Nutlin3a injetável para osteoartrite e de N injetável para degeneração retiniana estão em andamento ou planejados. Estudos pré-clínicos já estão em andamento e ensaios clínicos estão sendo planejados na Suécia, incluindo estudos pré-clínicos de senolíticos para Miopatia de Doença Crítica no Karolinska e um ensaio clínico para diabetes tipo II hereditária na Universidade de Gotemburgo.
RCT em andamento, estudos concluídos e planejados com senolíticos
Indicação ID do Estudo (clinicaltrials.gov) Regime Senolítico Status Fibrose pulmonar idiopática NCT028749819 Dasatinib + Quercetin Resultados do estudo piloto foram publicados. Um estudo duplo-cego controlado por placebo está recrutando Estudo de Sobreviventes de Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (HTSS) NCT02652052 Dasatinib + Quercetin Recrutando Alzheimer NCT0463124 Dasatinib + Quercetin Recrutando Doença renal crônica diabética NCT02848131 Dasatinib + Quercetin Relatório preliminar publicado; Recrutando Sobreviventes de câncer infantil Dasatinib + Quercetin Financiado; Prestes a começar Parentes de primeiro grau de diabéticos tipo II Dasatinib + Quercetin Planejado Osteoporose relacionada à idade Dasatinib + Quercetin; Fisetina Financiado; Prestes a começar Osteoartrite NCT04229225NCT04129944 UBX0101 Fase 1 concluída, Fase 2 em andamento Osteoartrite NCT04210986 Fisetina Recrutando Fragilidade NCT03675724 Fisetina Recrutando Complicações devido à COVID-19 Fisetina Financiado; Aprovado pela FDA; Prestes a começar Degeneração macular UBX1967UBX1325 Planejado
Alianças multicêntricas foram estabelecidas para realizar ensaios clínicos de senolíticos e outras intervenções que visam processos fundamentais do envelhecimento, incluindo a Rede Translacional de Gerociência financiada pelos NIH (Clínica Mayo, Universidades de Harvard, Johns Hopkins e Wake Forest, as Universidades de Michigan, Texas [San Antonio], Minnesota e Connecticut, e parceiros em outras instituições) e a Aliança para o Envelhecimento Saudável (Clínica Mayo, as Universidades de Minnesota, Newcastle, Copenhague e Universidade de Groningen).
Deve-se entender que o alvo dos senolíticos são as células senescentes, e não uma única molécula ou via, uma vez que visar redes pode gerar fármacos mais verdadeiramente senolíticos e menos panolíticos. Além disso, de acordo com a verdadeira atividade senolítica, o tratamento intermitente com D + Q ou F parece ser tão eficaz quanto a administração contínua, apesar de suas meias-vidas de eliminação curtas. D + Q já satisfaz um conjunto modificado de postulados de Koch para certos distúrbios, e evidências crescentes indicam que esses postulados também poderiam ser satisfeitos para várias outras condições nos casos de D + Q e F. Efeitos senolíticos verdadeiros ainda precisam ser estabelecidos para N ou Nutlin3a. De acordo com a Teoria Unitária, os senolíticos parecem restaurar a disfunção de progenitores, atenuar a inflamação tecidual e aliviar a disfunção metabólica relacionada à idade e a doenças em diferentes tipos de células e tecidos. Os senolíticos parecem retardar, prevenir ou aliviar múltiplas condições relacionadas à idade e doenças crônicas, além de melhorar a saúde e a longevidade em animais experimentais. Portanto, esses agentes podem levar a intervenções para humanos que retardem, previnam ou tratem condições relacionadas à senescência e à idade – se os ensaios clínicos continuarem a demonstrar eficácia e baixa toxicidade. No entanto, a menos que e até que tais ensaios clínicos sejam concluídos e demonstrem segurança, tolerabilidade, engajamento do alvo e eficácia, os candidatos a senolíticos não devem ser prescritos ou usados por populações gerais de pacientes. Eles só devem ser administrados no curso de ensaios clínicos cuidadosamente monitorados.
Declaração de conflitos de interesse
Os autores têm um interesse financeiro relacionado a esta pesquisa. Patentes sobre fármacos senolíticos são detidas pela Mayo Clinic. Esta pesquisa foi revisada pelo Conselho de Revisão de Conflitos de Interesse da Mayo Clinic e foi conduzida em conformidade com as políticas de Conflitos de Interesse da Mayo Clinic.
Contribuição dos autores
James Leslie Kirkland: Conceituação (igual); Redação do rascunho original (liderança); Revisão e edição da redação (igual). Tamar Tchkonia: Conceituação (igual); Redação do rascunho original (suporte); Revisão e edição da redação (igual).
Referências
Traduzindo a ciência do envelhecimento em intervenções terapêuticas
Traduzindo avanços da biologia básica do envelhecimento para aplicação clínica
Resiliência em camundongos envelhecidos
Expectativa de vida e educação: a resposta do autor
Risco de desenvolver multimorbidade em todas as idades em um estudo de coorte histórico: diferenças por sexo e etnia
Senescência celular: uma perspectiva translacional
O potencial clínico dos fármacos senolíticos
Envelhecimento, senescência celular e doença crônica: estratégias terapêuticas emergentes
Gerosciência: ligando o envelhecimento à doença crônica
Eliminação de células senescentes pelo sistema imunológico: oportunidades terapêuticas emergentes
A NADase CD38 é induzida por fatores secretados por células senescentes, fornecendo uma ligação potencial entre senescência e declínio celular de NAD(+) relacionado à idade
Direcionar células senescentes melhora a adipogênese e a função metabólica na velhice
Células senescentes envelhecidas contribuem para a regeneração cardíaca prejudicada
Direcionar a senescência celular previne a perda óssea relacionada à idade em camundongos
Adipogênese e envelhecimento: o envelhecimento torna a gordura MAD?
Disfunção mitocondrial e senescência celular: decifrando uma relação complexa
Medindo espécies reativas de oxigênio em células senescentes
Dano telomérico independente do comprimento impulsiona a senescência de cardiomiócitos pós-mitóticos
Inflamação e senescência celular: contribuição potencial para doenças crônicas e incapacidades com o envelhecimento
O metabolismo de NAD(+) governa o secretoma pró-inflamatório associado à senescência
A senescência celular medeia a doença pulmonar fibrótica
A inibição de JAK alivia o fenótipo secretor associado à senescência celular e a fragilidade na velhice
A agregação da proteína Tau está associada à senescência celular no cérebro
A senescência celular induzida pela obesidade impulsiona a ansiedade e prejudica a neurogênese
O cultivo serial de linhagens diploides humanas
Tecido adiposo, envelhecimento e senescência celular
A bioquímica da senescência em mamíferos
Fenótipos secretores associados à senescência revelam funções não autônomas celulares do RAS oncogênico e do supressor tumoral p53
Secretoma de mensagens de senescência: SMS do estresse celular
O aumento de TNF-alfa e da proteína homóloga à proteína de ligação ao CCAAT/potenciador (CHOP) com o envelhecimento predispõe os pré-adipócitos a resistir à adipogênese
Serpine 1 induz a senescência de células alveolares tipo II através da ativação da via p53–p21-Rb na doença pulmonar fibrótica
Inibidor do ativador do plasminogênio-1 no envelhecimento
A resposta de senescência das células tumorais produz variantes agressivas
Papel dos esfingolipídios na senescência: implicação no envelhecimento e doenças relacionadas à idade
MicroRNAs e as características metabólicas do envelhecimento
O papel dos exossomos e microRNAs na senescência e no envelhecimento
Glicocorticoides suprimem componentes selecionados do fenótipo secretor associado à senescência
p53 e rapamicina são aditivos
A metformina inibe o fenótipo secretor associado à senescência ao interferir na ativação de IKK/NF-kappaB
A senescência induzida por TNF-alfa inicia um ciclo de feedback positivo dependente de STAT, levando a uma assinatura persistente de interferon, dano ao DNA e secreção de citocinas
Correção do Autor: L1 impulsiona IFN em células senescentes e promove inflamação associada à idade
L1 impulsiona IFN em células senescentes e promove inflamação associada à idade
O exercício melhora a regeneração do músculo esquelético ao promover a senescência em progenitores fibro-adipogênicos
Um papel essencial das células senescentes na cicatrização ideal de feridas através da secreção de PDGF-AA
Marcadores de senescência celular estão elevados em blastocistos murinos cultivados in vitro: consequências moleculares do cultivo em oxigênio atmosférico
Envelhecimento, senescência celular e câncer
Envelhecimento da membrana placentária e sinalização de HMGB1 associados ao parto humano
Cooperação intrínseca entre p16INK4a e p21Waf1/Cip1 no início da senescência celular e supressão tumoral in vivo
pRB, p53, p16INK4a, senescência e transformação maligna
Estratégias clínicas e modelos animais para o desenvolvimento de agentes senolíticos
Senolíticos melhoram a função física e aumentam a longevidade na velhice
Fisetina é um senoterapêutico que prolonga a saúde e a longevidade
Novos insights sobre o papel da transição epitélio-mesenquimal durante o envelhecimento
GamaH2AX em células cancerígenas: um potencial biomarcador para diagnóstico, predição e recorrência do câncer
Telômeros são alvos favorecidos de uma resposta persistente a danos no DNA durante o envelhecimento e senescência induzida por estresse
A integridade das repetições de DNA do centrômero humano é protegida por CENP‑A, CENP‑C e CENP‑T
Um biomarcador que identifica células humanas senescentes em cultura e na pele envelhecida in vivo
p16(Ink4a) e beta‑galactosidase associada à senescência podem ser induzidas em macrófagos como parte de uma resposta reversível a estímulos fisiológicos
Células mesenquimais murinas que expressam níveis elevados do inibidor de CDK p16(Ink4a) in vivo não são necessariamente senescentes
Padrões da dinâmica inicial de p21 determinam o destino celular entre proliferação e senescência após quimioterapia
A liberação dependente de p53 da Alarmina HMGB1 é um mediador central dos fenótipos senescentes
Das vias antigas às células envelhecidas – conectando metabolismo e senescência celular
Mitocôndrias, telômeros e senescência celular: implicações para o envelhecimento e doenças pulmonares
Envelhecimento e fibroblastos da pele humana em cultura
Replicação celular e envelhecimento: estudos in vitro e in vivo
A relação entre o envelhecimento celular in vitro e a idade humana in vivo
Replicação celular e envelhecimento
p16INK4A é um biomarcador robusto in vivo do envelhecimento celular na pele humana
Idade, sítio anatômico e a replicação e diferenciação de precursores de adipócitos
Senolíticos na fibrose pulmonar idiopática: resultados de um estudo piloto aberto pioneiro em humanos
Papéis independentes da deficiência de estrogênio e da senescência celular na patogênese da osteoporose: evidências em camundongos adultos jovens e humanos idosos
A segmentação da senescência melhora o potencial angiogênico de células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo em pacientes com pré-eclâmpsia
O marcador de senescência activina A está aumentado na doença renal diabética humana: associação com função renal e implicações potenciais para terapia
HMGB1 e Caveolina‑1 relacionados à senescência de células do epitélio pigmentar da retina na degeneração macular relacionada à idade
A senescência celular é induzida pelo neurotóxico ambiental paraquat e contribui para a neuropatologia ligada à doença de Parkinson
Senescência celular e doenças pulmonares fibróticas
A segmentação de colangiócitos senescentes e fibroblastos ativados com inibidores de Bcl‑xL melhora a fibrose em camundongos Mdr2‑/‑
Senescência celular na degeneração macular relacionada à idade: a autofagia e a resposta a danos no DNA podem desempenhar um papel?
O papel emergente da senescência celular em doenças renais
Células T senescentes circulantes estão ligadas à inflamação sistêmica e ao tamanho da lesão durante a leishmaniose cutânea humana
Células senescentes transplantadas induzem uma condição semelhante à osteoartrite em camundongos
Células tubulares‐similares renais senescentes dispersas transplantadas induzem lesão no rim do camundongo
A expressão de Ink4a/Arf é um biomarcador do envelhecimento
Fibroblastos humanos senescentes resistem à morte celular programada, e a falha em suprimir bcl2 está envolvida
Senescência induzida por oncogene mediada por uma rede inflamatória dependente de interleucina
O calcanhar de Aquiles das células senescentes: do transcriptoma aos fármacos senolíticos
Eliminação direcionada de células senescentes pela inibição de BCL‐W e BCL‐XL
Atividade e segurança do dasatinibe como tratamento de segunda linha ou em pacientes recém-diagnosticados com leucemia mieloide crônica em fase crônica
A inibição direcionada da quinase Src com dasatinibe bloqueia o crescimento e a metástase do câncer de tireoide
Novos agentes que têm como alvo células senescentes: a flavona, fisetina, e os inibidores de BCL‐XL, A1331852 e A1155463
Identificação de um novo agente senolítico, navitoclax, tendo como alvo a família Bcl‐2 de fatores antiapoptóticos
A eliminação de células senescentes pelo ABT263 rejuvenesce células-tronco hematopoiéticas envelhecidas em camundongos
Inibidores de Mdm2 e aurora quinase A sinergizam para bloquear o crescimento do melanoma ao induzir apoptose e eliminação imune de células tumorais
Navitoclax, um inibidor de alta afinidade direcionado de BCL‐2, em neoplasias linfoide: um estudo de escalonamento de dose de fase 1 de segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade antitumoral
A ativação de P53 inibe todos os tipos de progenitores hematopoiéticos e todas as etapas da megacariopoiese
A inibição do eixo DYRK1A‐EGFR pela cascata p53‐MDM2 medeia a indução da senescência celular
Ensaio de triagem baseado em SA‐beta‐galactosidase para a identificação de fármacos senoterapêuticos
Um sistema versátil de administração de fármacos direcionado a células senescentes
Células senescentes reengenheiradas para expressar receptor de morte programada solúvel-1 para inibir receptor de morte programada-1/ligante de morte programada-1 como uma abordagem de vacinação contra o câncer de mama
Senescência celular e células T associadas à senescência como um potencial alvo terapêutico
O análogo da curcumina EF24 é um novo agente senolítico
Identificação de inibidores de HSP90 como uma nova classe de senolíticos
Atividade senolítica de análogos da piperlongumina: Síntese e avaliação biológica
A apoptose direcionada de células senescentes restaura a homeostase tecidual em resposta à quimiotoxicidade e ao envelhecimento
Identificação e caracterização de Glicosídeos Cardíacos como compostos senolíticos
Glicosídeos cardíacos são senolíticos de amplo espectro
Morte aumentada de células tumorais senescentes induzidas por terapia por vírus vacinais do sarampo oncolíticos
Senescência celular: no nexo entre envelhecimento e diabetes
Envelhecimento e tecido adiposo: potenciais intervenções para diabetes e medicina regenerativa
Senescência celular no diabetes tipo 2: uma oportunidade terapêutica
Direcionar células senescentes alivia a disfunção metabólica induzida pela obesidade
Um papel crucial do p53 do tecido adiposo na regulação da resistência à insulina
O tratamento senolítico crônico alivia a disfunção vasomotora estabelecida em camundongos envelhecidos ou ateroscleróticos
O modelo de fístula de diálise murina exibe um fenótipo de senescência: mecanismos patobiológicos e potencial terapêutico
A aceleração do envelhecimento das células beta determina o diabetes e a senólise melhora os resultados da doença
Senolíticos diminuem células senescentes em humanos: Relatório preliminar de um ensaio clínico de Dasatinibe mais Quercetina em indivíduos com doença renal diabética
Correção para 'Senolíticos diminuem células senescentes em humanos: Relatório preliminar de um ensaio clínico de Dasatinibe mais Quercetina em indivíduos com doença renal diabética' EBioMedicine 47 (2019) 446–456
Sarcopenia: perda de massa e função muscular relacionada ao envelhecimento
Biologia do envelhecimento prematuro em sobreviventes de câncer
Fragilidade em sobreviventes de câncer infantil
A inibição de Bcl-2/xl com ABT-263 elimina seletivamente pneumócitos tipo II senescentes e reverte a fibrose pulmonar persistente induzida por radiação ionizante em camundongos
Senescência celular como alvo terapêutico para melhorar o resultado do transplante renal
Misturando velho e jovem: melhorando o rejuvenescimento e acelerando o envelhecimento
Evidências de senescência precoce em células estromais mesenquimais da medula óssea no mieloma múltiplo
Senescência do cérebro: foco em cinases cognitivas
A terapia senolítica alivia a senescência de células progenitoras de oligodendrócitos associada à Abeta e déficits cognitivos em um modelo de doença de Alzheimer
A expressão de p16 e p21 no córtex de associação frontal de cérebros com ELA/DNM sugere desregulação do ciclo celular neuronal e senescência de astrócitos nos estágios iniciais da doença
Aumento da senescência celular renal em dieta rica em gordura murina: efeito do fármaco senolítico quercetina
Identificação de células senescentes no microambiente ósseo
Células senescentes transplantadas induzem uma condição semelhante à osteoartrite em camundongos
A eliminação sistêmica de células senescentes positivas para p16(INK4a) mitiga a degeneração do disco intervertebral associada à idade
A carga de células p16INK4a+ como biomarcador de senescência celular no tecido adiposo da coxa está associada à função física precária em mulheres idosas
Senescência celular induzida por hiperóxia em células musculares lisas das vias aéreas fetais
Senescência celular como mecanismo e alvo em doenças pulmonares crônicas
A fumaça do cigarro induz senescência celular
A senescência celular impulsiona a esteatose hepática dependente da idade
A senescência de colangiócitos por meio da ativação de N-ras é uma característica da colangite esclerosante primária
Senescência na patogênese da degeneração macular relacionada à idade
Senescência celular na via de drenagem glaucomatosa
Bcl-2, Bcl-xL e p-AKT estão envolvidos nos efeitos neuroprotetores do fator de transcrição Brn3b em um modelo de hipertensão ocular em ratos com glaucoma
Glaucoma: uma doença de senescência celular precoce
Efeitos das células epiteliais do cristalino senescentes na gravidade da catarata cortical relacionada à idade em humanos: um estudo caso-controle
Senescência celular na patogênese da hiperplasia prostática benigna
Expressão de beta-galactosidase associada à senescência em próstatas aumentadas de homens com hiperplasia prostática benigna
O fenótipo secretor associado à senescência promove hiperplasia prostática benigna
O medicamento senolítico navitoclax (ABT‐263) causa perda óssea trabecular e função osteoprogenitora prejudicada em camundongos idosos
Um estudo comparativo dos efeitos aneugênicos e indutores de poliploidia da fisetina e de dois inibidores modelo da Aurora quinase