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pmid: "26236730"
title: "Peptídeo GHK como Modulador Natural de Múltiplas Vias Celulares na Regeneração da Pele."
authors: "Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A"
journal: "BioMed research international"
pubdate: "2015"
doi: "10.1155/2015/648108"
source: "PMC Full Text"

Peptídeo GHK como Modulador Natural de Múltiplas Vias Celulares na Regeneração da Pele.

Autores

Pickart L, Vasquez-Soltero JM, Margolina A

Periodico

BioMed research international (2015)

Conteudo

GHK Peptídeo como Modulador Natural de Múltiplas Vias Celulares na Regeneração da Pele
GHK (glicil-L-histidil-L-lisina) está presente no plasma humano, na saliva e na urina, mas diminui com a idade. Propõe-se que o GHK funcione como um complexo com cobre 2+, que acelera a cicatrização de feridas e a reparação da pele. O GHK estimula tanto a síntese quanto a degradação de colágeno e glicosaminoglicanos e modula a atividade de metaloproteinases e seus inibidores. Ele estimula o colágeno, o sulfato de dermatan, o sulfato de condroitina e o pequeno proteoglicano decorina. Também restaura a vitalidade replicativa de fibroblastos após radioterapia. A molécula atrai células imunes e endoteliais para o local de uma lesão. Acelera a cicatrização de feridas na pele, folículos pilosos, trato gastrointestinal, tecido ósseo e almofadas plantares de cães. Também induz cicatrização sistêmica de feridas em ratos, camundongos e porcos. Em produtos cosméticos, demonstrou-se que ele firma a pele flácida e melhora a elasticidade, densidade e firmeza da pele, reduz linhas finas e rugas, reduz o fotodano e a hiperpigmentação, e aumenta a proliferação de queratinócitos. O GHK tem sido proposto como um agente terapêutico para inflamação da pele, doença pulmonar obstrutiva crônica e câncer de cólon metastático. Ele é capaz de regular positiva e negativamente pelo menos 4.000 genes humanos, essencialmente redefinindo o DNA para um estado mais saudável. A presente revisão revisita o papel do GHK na regeneração da pele à luz de descobertas recentes.

1. Introdução
   GHK é um tripeptídeo com a sequência de aminoácidos glicil-histidil-lisina. Ocorre naturalmente no plasma humano, na saliva e na urina. No plasma, o nível de GHK é de cerca de 200 ng/mL (10−7 M) aos 20 anos, mas diminui para 80 ng/mL aos 60 anos. Esse declínio no nível de GHK coincide com a diminuição perceptível na capacidade regenerativa de um organismo. O peptídeo humano GHK-Cu foi isolado em 1973 por Pickart como uma atividade na albumina humana que fazia com que o tecido hepático humano envelhecido sintetizasse proteínas como o tecido mais jovem. Estudos subsequentes estabeleceram essa atividade como um tripeptídeo com uma sequência de aminoácidos glicil-L-histidil-L-lisina com forte afinidade por cobre que prontamente formava o complexo GHK-Cu. Foi proposto que o GHK-Cu funciona como um complexo com cobre 2+. Pickart et al. estabeleceram que o GHK-Cu acelera a cicatrização e contração de feridas, melhora a pega de pele transplantada e também possui ações anti-inflamatórias.
   Estudos subsequentes dirigidos por Borel e Maquart et al. demonstraram que o GHK-Cu em uma concentração muito baixa e não tóxica (1–10 nanomolar) estimulou tanto a síntese quanto a degradação de colágeno e glicosaminoglicanos. O GHK modulou a atividade de metaloproteinases e seus inibidores (TIMP-1 e TIMP-2), atuando como um regulador principal dos processos de cicatrização de feridas e remodelamento da pele. O GHK-Cu estimulou colágeno, dermatan sulfato, condroitina sulfato e um pequeno proteoglicano, decorina. Em 2001, McCormack et al. estabeleceram que o GHK-Cu restaurou a vitalidade replicativa de fibroblastos de pacientes após radioterapia anticancerígena que danifica o DNA celular. O GHK também foi encontrado para atrair células imunes e endoteliais para o local de uma lesão.
   A atividade de cicatrização de feridas do GHK-Cu foi confirmada em experimentos animais. O GHK-Cu acelerou a cicatrização de feridas e aumentou a formação de vasos sanguíneos e o nível de enzimas antioxidantes em coelhos. Esta molécula também induziu cicatrização sistêmica de feridas em ratos, camundongos e porcos. Melhorou a cicatrização de feridas diabéticas e isquêmicas em ratos, diminuindo o nível de TNF-alfa e estimulando a síntese de colágeno. Também facilitou a cicatrização de feridas em almofadas de patas de cães. Essa atividade de regeneração da pele bem documentada impulsionou o uso generalizado de GHK em produtos cosméticos antienvelhecimento.
   Recentemente, o GHK-Cu tem ganhado destaque como um agente terapêutico prospectivo para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), inflamação da pele e câncer de cólon metastático. Foi estabelecido que ele é capaz de regular positivamente e negativamente pelo menos 4.000 genes no genoma humano, essencialmente redefinindo o DNA para um estado mais saudável. Esses estudos lançam nova luz sobre a atividade de remodelamento da pele do peptídeo GHK-Cu.
   A presente revisão revisita o papel do GHK-Cu na regeneração da pele à luz das descobertas recentes.
2. GHK Restaura a Via do TGF-Beta em Pulmões com DPOC
   Um estudo colaborativo conduzido por cientistas da Universidade de Boston, Universidade de Groningen, Universidade da Colúmbia Britânica e Universidade da Pensilvânia estabeleceu que o peptídeo GHK reverte a assinatura de expressão gênica da DPOC, que se manifesta por enfisema, inflamação, destruição do tecido pulmonar e redução significativa da capacidade pulmonar.
   Os pesquisadores identificaram 127 genes cuja expressão estava significativamente associada à gravidade do enfisema. Entre esses genes, cuja expressão estava aumentada em pacientes com DPOC, estavam genes envolvidos na inflamação, enquanto a expressão de genes envolvidos na remodelação e reparo tecidual estava marcadamente reduzida. Entre os genes que exibiam atividade diminuída estavam genes envolvidos na via do TGF-beta. Utilizando o Connectivity Map, uma ferramenta de software de perfilamento gênico desenvolvida pelo Broad Institute, os pesquisadores identificaram o GHK como um composto que reverteu as alterações na expressão gênica associadas à destruição enfisematosa. Em particular, pacientes com DPOC apresentaram uma atividade diminuída de genes envolvidos na via do TGF-beta. O GHK reverteu o padrão de expressão gênica, tornando-o consistente com a ativação da via do TGF-beta.
   Estudos in vitro confirmaram que o tratamento de fibroblastos pulmonares com GHK reverteu alterações negativas associadas à diminuição da atividade do TGF-beta. Foi estabelecido que fibroblastos pulmonares derivados de pacientes com DPOC apresentavam certos defeitos, que prejudicavam sua capacidade de contrair e remodelar o gel de colágeno. Quando tais fibroblastos foram tratados com GHK ou TGF-beta, a contração e remodelação do gel de colágeno foram restauradas e se tornaram comparáveis às dos fibroblastos derivados de pulmões de ex-fumantes sem DPOC. Após o tratamento com GHK, os fibroblastos pulmonares derivados de pacientes com DPOC foram capazes de remodelar o gel de colágeno em fibrilas. Eles também apresentaram uma expressão elevada de integrina beta 1. Essas descobertas indicam que o GHK pode ser capaz de melhorar a regeneração tecidual ao restaurar a atividade de genes envolvidos na via do TGF-beta.
   Sabe-se que a regeneração da pele requer a participação de múltiplas citocinas e fatores de crescimento. Em vez de atuarem separadamente, eles se envolvem em uma comunicação cruzada, que envolve a interação de diferentes vias celulares. Por exemplo, as vias celulares reguladas por TGF-beta e integrinas parecem estar conectadas. A capacidade do GHK de restaurar a contração e remodelação do gel de colágeno no estudo da DPOC demonstra que o GHK é capaz de ativar as vias do TGF-beta e da integrina beta 1 durante a regeneração tecidual. Embora o mecanismo exato da ação do GHK ainda precise ser elucidado, torna-se aparente que os diversos e múltiplos efeitos do GHK na regeneração da pele podem ser melhor compreendidos através de sua capacidade de redefinir o padrão gênico para um estado mais saudável, levando assim à ativação ou desativação de várias vias celulares.
3. Genes de Metástase do Câncer e Remodelação da Pele
   Hong et al. utilizaram perfil genômico em larga escala para identificar biomarcadores genéticos para câncer colorretal propenso a metástase, bem como seus perturbágenos, substâncias que modulavam sua expressão. A busca entre 1309 compostos bioativos resultou em apenas duas substâncias capazes de reduzir efetivamente a expressão de genes "metastáticos", GHK e o alcaloide vegetal, securinina. GHK suprimiu a produção de RNA em 70% dos 54 genes humanos superexpressos em pacientes com uma forma metastática agressiva de câncer de cólon. GHK produziu o resultado em uma concentração baixa e não tóxica de 1 micromolar e a securinina em 18 micromolares. Os autores destacam que tanto GHK quanto securinina são conhecidos agentes de remodelação da pele. A securinina ativa macrófagos e é um componente de medicamentos tradicionais africanos e chineses para lesões cutâneas. Os 54 genes cuja expressão foi revertida pelo GHK incluíram "moléculas nodais" YWHAB, MAP3K5, LMNA, APP, GNAQ, F3, NFATC2 e TGM2, todas envolvidas na regulação de múltiplas funções biológicas por meio de uma complexa rede molecular. O fato de GHK ter sido capaz de suprimir 70% dos genes envolvidos no desenvolvimento de uma forma metastática agressiva de câncer de cólon indica que GHK é capaz de regular várias vias bioquímicas em nível genético e parece estar reajustando a atividade genética de volta à saúde, o que leva à melhora da reparação tecidual.
   Estudos in vitro de Matalka et al. descobriram que, quando três linhagens de células cancerígenas humanas (células de neuroblastoma SH-SY5Y, células histolíticas U937, células de câncer de mama) foram incubadas em cultura com 1 a 10 nanomolares de GHK, o sistema de morte celular programada (apoptose) foi reativado e o crescimento celular inibido.
   Pickart et al., usando dados do Broad Institute, descobriram que GHK induz expressão anticancerígena de numerosos genes caspase, reguladores de crescimento e de reparo de DNA. A combinação de ácido ascórbico e GHK-Cu inibiu fortemente o crescimento de sarcoma-180 em camundongos.
4. Recuperação de Células-Tronco da Pele
   A regeneração da pele depende da viabilidade e do potencial proliferativo das células-tronco. A proliferação cutânea inicia-se na camada basal dos queratinócitos, que estão aderidos à membrana basal. Quando uma célula deixa a camada basal, sofre diferenciação terminal. As células-tronco têm capacidade ilimitada de autorrenovação; no entanto, seu potencial proliferativo diminui com a idade. GHK-Cu, em concentrações de 0,1–10 micromolares, aumentou a expressão de marcadores de células-tronco epidérmicas, como integrinas e p63, em queratinócitos basais em equivalentes de pele dérmica, o que, segundo os autores, indica maior "stemness" e potencial proliferativo dos queratinócitos basais. Portanto, a restauração do padrão genético característico de células-tronco saudáveis, que leva à ativação de vias celulares de integrinas e p63, pode ser outro alvo da atividade modulatória genética do GHK relevante para a regeneração da pele.
   Um estudo recente estabeleceu que o pré-tratamento de células-tronco/estromais mesenquimais humanas (MSC) com GHK apresentado em um carreador biodegradável (gel de alginato) produziu um aumento dependente da dose na secreção de fatores pró-angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o fator de crescimento de fibroblastos básico. Quando pré-tratadas com anticorpos para integrinas alfa 1 e beta 1, as MSC não conseguiram produzir um aumento de VEGF, o que indicou que os efeitos do GHK na secreção de fatores tróficos pelas MSC envolvem a via celular das integrinas.
5. GHK e IL-6 na Reparação da Pele
   A cicatrização de feridas e a reparação da pele envolvem inflamação, proliferação e migração celular e remodelação da matriz dérmica. A inflamação excessiva pode retardar a cicatrização e levar à formação de cicatrizes. Os complexos de cobre dos peptídeos Gly-Gly-His (GGH), Gly-His-Lys (GHK) reduziram a secreção induzida por TNF-alfa da citocina pró-inflamatória IL-6 em fibroblastos dérmicos humanos normais, enquanto o fermento de saccharomyces/cobre (OligolidesA Copper) não teve efeito. Os autores propõem que GHK e GHK-Cu podem ser usados como um agente tópico no tratamento de condições inflamatórias da pele em vez de corticosteroides.
6. GHK e Reparação do DNA
   O GHK foi capaz de restaurar a viabilidade de fibroblastos irradiados. Os pesquisadores utilizaram fibroblastos humanos cultivados obtidos de pele cervical que estava intacta ou exposta a tratamento radioativo (5000 rad). GHK (10−9 M) foi adicionado em um meio sem soro diretamente à cultura celular. Uma quantidade equivalente de meio sem soro puro foi adicionada às células de controle. Embora os fibroblastos irradiados tenham sobrevivido e se replicado na cultura celular, sua dinâmica de crescimento foi marcadamente diferente daquela das células intactas. O crescimento das células irradiadas foi especialmente atrasado nas medições de 24 e 48 horas. No entanto, os fibroblastos irradiados tratados com GHK mostraram um crescimento muito mais rápido, semelhante ao das células normais (células de controle não irradiadas). Além disso, fibroblastos irradiados tratados com GHK apresentaram maior produção de fatores de crescimento, essenciais para a cicatrização de feridas.
   Os fibroblastos são células centrais tanto nos processos de cicatrização de feridas quanto de renovação tecidual. Eles não apenas sintetizam diferentes componentes da matriz dérmica, mas também produzem uma série de fatores de crescimento envolvidos em uma multiplicidade de vias celulares que regulam a migração e proliferação celular, angiogênese, epitelização, entre outros. A radiação danifica o DNA celular, prejudicando assim sua função. Como o GHK foi capaz de restaurar a função de fibroblastos irradiados, ele deve ter efeitos na reparação do DNA.
   Estudos utilizando o mapa de conectividade do Broad Institute descobriram que o GHK aumentou significativamente a expressão de genes de reparo do DNA, com 47 genes estimulados e 5 genes suprimidos (aumento ou diminuição maior ou igual a 50%).
7. Estudos Faciais
   Vários estudos clínicos controlados por placebo descobriram que o GHK-Cu melhora a qualidade da pele em mulheres por volta dos 50 anos. Um estudo de produção de colágeno determinado pela análise de amostras de biópsia de pele usando técnicas imunohistoquímicas descobriu que, após aplicar cremes nas coxas por um mês, os peptídeos GHK tiveram um efeito significativo na produção de colágeno. Aumentos foram encontrados em 70% das mulheres tratadas com GHK-Cu, em contraste com 50% tratadas com o creme de vitamina C e 40% tratadas com ácido retinoico.

Um creme facial com GHK-Cu reduziu sinais visíveis de envelhecimento após 12 semanas de aplicação na pele facial de 71 mulheres com sinais leves a avançados de fotoenvelhecimento. O creme melhorou a flacidez, a clareza e a aparência da pele, reduziu linhas finas e a profundidade das rugas, e aumentou a densidade e espessura da pele.

Um creme para os olhos com GHK-Cu, testado em 41 mulheres por doze semanas com fotodano leve a avançado, foi comparado a um controle placebo e a um creme para os olhos contendo vitamina K. O creme com GHK-Cu teve melhor desempenho do que ambos os controles em termos de redução de linhas e rugas, melhora da aparência geral e aumento da densidade e espessura da pele.

Em outro estudo facial de 12 semanas com 67 mulheres entre 50 e 59 anos com fotodano leve a avançado, um creme com GHK-Cu foi aplicado duas vezes ao dia e melhorou a flacidez, clareza, firmeza e aparência da pele, reduziu linhas finas, rugas profundas e pigmentação irregular, e aumentou a densidade e espessura da pele. O creme também estimulou fortemente a proliferação de queratinócitos dérmicos, conforme determinado pela análise histológica de biópsias.

Esticar a pele flácida e melhorar a elasticidade.
Melhorar a densidade e firmeza da pele.
Reduzir linhas finas e rugas profundas.
Melhorar a clareza da pele.
Reduzir o fotodano e a hiperpigmentação irregular.
Aumentar fortemente a proliferação de queratinócitos.

Esses estudos controlados por placebo demonstraram que os cremes de pele com GHK-Cu tiveram os seguintes efeitos:

8. Formulação e Liberação

O GHK-Cu parece atravessar a camada córnea (estrato córneo) da pele em quantidades suficientes para ativar eventos regenerativos. Os coeficientes de permeabilidade dos complexos de cobre aumentam com o aumento do pH. Foi comprovado que apenas o tripeptídeo GHK e seus complexos com cobre: GHK-Cu e (GHK)₂-Cu são capazes de migrar através do modelo de membrana do estrato córneo. No entanto, devido à sua suscetibilidade à ação de enzimas proteolíticas, é importante garantir sua liberação sustentada em concentrações bioativas. Arul et al. propuseram o uso de matriz de colágeno incorporada com peptídeo biotinilado (Boc-GHK) para cicatrização dérmica de feridas. Eles observaram melhora na contração da ferida, aumento da proliferação celular e alta expressão de enzimas antioxidantes em feridas tratadas com Boc-GHK em comparação ao controle.
Um estudo recente investigou os requisitos de formulação para o GHK. Foi estabelecido que o peptídeo era propenso à clivagem hidrolítica quando submetido a estressores oxidativos. Ele era estável em água na faixa de pH de 4,5–7,4 em tampões por pelo menos duas semanas a 60°C. Os coeficientes de distribuição em octanol-tampão fosfato-salino indicaram a natureza altamente hidrofílica do GHK-Cu com valores de log D entre −2,38 e −2,49 em uma faixa de pH de 4,5–7,4. O GHK-Cu pode ser incorporado em niossomas à base de Span 60. É menos estável na presença do lipídio carregado negativamente, o fosfato de diacetila.

Microesferas de Zn-pectinato carregadas com Glicil-L-histidil-L-lisina-Cu(II) (GHK-Cu(2+)) na forma de comprimidos revestidos por compressão com hidroxipropilcelulose (HPC) foram desenvolvidas para liberação colônica de GHK. A liberação de GHK-Cu(2+) das microesferas de Zn-pectinato foi fortemente afetada pela concentração do agente de reticulação e pela quantidade do fármaco, mas não pela quantidade de surfactante. As microesferas liberaram 50–80% de sua carga de fármaco em 4 horas. A formulação de microesferas otimizada (F8) revestida com um polímero relativamente hidrofóbico, HPC, apresentou um sistema de liberação colônica. Este estudo indica a possibilidade de incluir o GHK em um sistema de liberação para uso interno. Deve ser possível incorporar o GHK em um suplemento dietético com muitas propriedades promotoras de saúde e sem efeitos colaterais. Tais formulações podem ser usadas para melhorar a cicatrização dérmica, além da administração tópica.

9. Complexos de Peptídeos de Cobre Mistos Resistentes à Degradação

Um grande problema no tratamento de feridas e úlceras na pele humana é lidar com feridas infectadas. As bactérias potentes em tais feridas secretam proteases que podem degradar rapidamente o GHK e outros tipos de fatores de crescimento cicatrizantes.

O próprio GHK é formado durante a degradação de proteínas na companhia de um grande número de outros peptídeos pequenos. Quando adicionamos cobre 2+ a toda a mistura de peptídeos pequenos formados durante a degradação, descobrimos que tal mistura tinha atividade significativa de cicatrização de feridas. Além disso, tais peptídeos eram resistentes a uma degradação adicional. Os detalhes da preparação desses complexos de peptídeos de cobre mistos e sua incorporação em cremes cicatrizantes são fornecidos nas patentes dos EUA referenciadas.

O grupo de Howard Maibach testou posteriormente os complexos de peptídeos de cobre mistos usando quatro sistemas de cicatrização de feridas humanas:

• remoção de lipídios da pele com acetona,
• irritação da pele com lauril sulfato de sódio forte,
• irritação da pele por remoção com fita adesiva,
• ativação de uma resposta alérgica em pacientes com alergia a níquel.

Esses métodos de danificação da pele foram utilizados. Em todos os quatro estudos, houve uma cicatrização mais rápida com os cremes contendo os complexos de peptídeos de cobre mistos do que com os cremes controle sem os complexos. Houve também uma redução mais rápida do eritema (vermelhidão) nos pacientes com alergia a níquel.

10. Bioquímica do GHK-Cu
A estrutura molecular do complexo de cobre GHK (GHK-Cu) tem sido amplamente estudada por cristalografia de raios X, espectroscopia EPR, espectroscopia de absorção de raios X e espectroscopia PMR, bem como por outros métodos, como titulação. No complexo GHK-Cu, o íon Cu (II) é coordenado pelo nitrogênio da cadeia lateral imidazol da histidina, outro nitrogênio do grupo alfa-amino da glicina e o nitrogênio amida desprotonado da ligação peptídica glicina-histidina (Figura 1).

Lau e Sarkar descobriram que, em pH fisiológico, os complexos GHK-Cu podem formar estruturas binárias e ternárias que podem envolver o aminoácido histidina e/ou a região de ligação ao cobre da molécula de albumina. Eles também observaram que o GHK pode facilmente obter cobre 2+ ligado ao sítio de transporte de cobre de alta afinidade na albumina plasmática (constante de ligação da albumina de log10 = 16,2 versus constante de ligação do GHK de log10 = 16,44). Foi estabelecido que a atividade redox do cobre (II) é silenciada quando os íons de cobre estão ligados ao tripeptídeo GHK, o que permite a entrega de cobre não tóxico para dentro da célula.

A característica mais distintiva do GHK é sua capacidade de formar complexos com cobre (II). Isso é muito importante, pois o cobre é necessário para mais de uma dúzia de enzimas vitais no corpo humano e na pele, incluindo aquelas que participam da formação de tecido conjuntivo, defesa antioxidante e respiração celular. O cobre também exibe função de sinalização e pode influenciar o comportamento e o metabolismo celular. Por exemplo, cobre suficiente é necessário para que as células-tronco comecem a proliferar e reparar tecidos. O GHK também ajuda a reduzir o nível de cobre iônico livre, prevenindo assim a possibilidade de dano oxidativo.

Além de ser capaz de se ligar ao cobre, o GHK também pode neutralizar algumas toxinas, em particular aquelas geradas durante a peroxidação lipídica. Isso torna o GHK um antioxidante bastante eficiente.

Finalmente, foi demonstrado que o GHK pode servir como uma molécula de adesão celular, o que significa que ajuda as células a se fixarem à matriz extracelular. Isso facilita a migração, proliferação e diferenciação das células de reparo na pele.

11. GHK: Um Regulador Natural Incorporado da Reparação Dérmica

O processo de cicatrização de feridas na pele passa pelas seguintes fases: hemostasia (coagulação sanguínea), inflamação, granulação e remodelação da cicatriz. Cada etapa requer interação celular bem coordenada e, portanto, é precisamente orquestrada por uma infinidade de moléculas biologicamente ativas provenientes de diferentes fontes.

Por exemplo, imediatamente após a lesão, plaquetas em degranulação liberam fatores de crescimento (como TGF-beta) que mobilizam células imunes e as atraem para o local da lesão.

Os queratinócitos e fibroblastos também produzem uma multiplicidade de fatores de crescimento. Neutrófilos, macrófagos e outras células imunes que são recrutadas para o local da lesão também produzem sua parcela de fatores de crescimento e citocinas.
GHK é uma sequência humana rara em proteínas; no entanto, é mais comum em proteínas da matriz extracelular (MEC). O tripleto GHK está presente na cadeia alfa 2(I) do colágeno tipo I e pode ser liberado por proteases no local de uma ferida. Uma das proteínas mais notáveis que contêm GHK e que está sempre presente em locais de remodelação é a glicoproteína SPARC. Sua degradação proteolítica após lesão gera GHK-Cu. Há muito tempo se estabeleceu que a degradação proteolítica de algumas proteínas e proteoglicanos da MEC resulta na liberação de moléculas reguladoras importantes, as matricinas. Essas moléculas ativam e regulam os processos de reparo dérmico. A capacidade do GHK de reconfigurar o genoma para um padrão genético mais saudável, o que leva a uma melhor regulação de várias vias celulares, pode explicar suas diversas ações de reparo dérmico. Como o GHK está presente como uma sequência de aminoácidos em proteínas da MEC e é liberado após uma lesão, parece servir como um modulador natural intrínseco do reparo dérmico.

12. Conclusão

Há muito tempo se aceita que o peptídeo humano de ligação ao cobre GHK-Cu melhora a cicatrização de feridas dérmicas e estimula a renovação da pele, exibindo uma ampla gama de efeitos. As vias celulares envolvidas no reparo dérmico e na regeneração da pele formam uma rede bioquímica intrincada e finamente orquestrada, onde várias moléculas reguladoras estão envolvidas em uma comunicação cruzada. Quando tal interação é interrompida, a cicatrização é retardada e pode resultar em inflamação excessiva e cicatrizes. Parece que o GHK é capaz de restaurar o funcionamento saudável de vias celulares essenciais no reparo dérmico através da reconfiguração do padrão genético para um estado mais saudável.

O GHK, abundantemente disponível a baixo custo em grandes quantidades, é um tratamento potencial para uma variedade de condições patológicas. A molécula é muito segura e nenhum problema jamais surgiu durante seu uso como cosmético para a pele ou em estudos de cicatrização de feridas em humanos.

Com base em nossos estudos onde o GHK foi injetado em uma parte distante do corpo, como a coxa, para induzir cicatrização sistêmica, e também em estudos onde o GHK foi injetado por via intraperitoneal uma vez ao dia para induzir cicatrização sistêmica em todo o corpo, estimamos que cerca de 100–200 mg de GHK produzirão ações terapêuticas em humanos. Mas mesmo isso pode superestimar a dosagem efetiva necessária da molécula.

Estudos em que o GHK foi usado para a cicatrização de fraturas ósseas em ratos utilizaram uma mistura de moléculas pequenas (Gly-His-Lys (0,5 μg/kg), dalargin (1,2 μg/kg) (um fármaco sintético semelhante a opioides) e o peptídeo biológico timogênio (0,5 μg/kg) (L-glutamil-L-triptofano)) para cicatrizar ossos. A dosagem total de peptídeos é de cerca de 2,2 microgramas por quilograma ou, se escalonada para o corpo humano, cerca de 140 microgramas por injeção com tratamentos por 10 dias. O GHK pode ser incorporado em géis tópicos, usado em adesivos dérmicos e membranas de colágeno, bem como administrado por via oral em lipossomas e outros carreadores. Pesquisas futuras são necessárias para estabelecer a dosagem efetiva em humanos e as melhores formas de administração.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.
Pepetídeo triplasmático modulador do crescimento pode funcionar facilitando a captação de cobre pelas células
Uso de GHL-Cu como agente cicatrizante e anti-inflamatório
Aceleração da cicatrização de feridas usando glicil-histidil-lisina cobre (II)
Iamina: um fator de crescimento humano com múltiplas propriedades cicatrizantes
Estimulação da síntese de glicosaminoglicanos sulfatados pelo complexo tripeptídio-cobre Glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+
O complexo tripeptídio-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+ estimula a expressão de metaloproteinase-2 da matriz por culturas de fibroblastos
Estimulação da cicatrização cutânea em ratos imunossuprimidos
Expressão de glicosaminoglicanos e pequenos proteoglicanos em feridas: modulação pelo complexo tripeptídio-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+
O efeito do tripeptídio de cobre e da tretinoína na produção de fatores de crescimento em um modelo de fibroblasto sem soro
Efeito de complexos tripeptídio-cobre no processo de cicatrização de feridas cutâneas e em fibroblastos cultivados
Os efeitos do complexo tripeptídio-cobre tópico e do laser de hélio-neônio na cicatrização de feridas em coelhos
Avaliação dos efeitos do complexo tripeptídio-cobre tópico e do óxido de zinco na cicatrização de feridas abertas em coelhos
Método de uso de compostos contendo cobre(II) para acelerar a cicatrização de feridas
Uma abordagem terapêutica para cicatrização de feridas diabéticas usando matrizes de colágeno incorporadas com GHK biotinilado
O efeito do complexo tripeptídio-cobre tópico na cicatrização de feridas isquêmicas abertas
Efeito de medicamentos injetados localmente na cicatrização de feridas de coxim em cães
O tripeptídeo humano GHK e a remodelação tecidual
Descoberta de medicamentos personalizados de próxima geração: o tripeptídeo GHK entra em cena na doença pulmonar obstrutiva crônica
Uma assinatura 'propensa a metástase' para pacientes com câncer colorretal esporádico proficiente em reparo de incompatibilidade em estágio inicial e suas implicações para possíveis terapias
Efeito de Gly-Gly-His, Gly-His-Lys e seus complexos de cobre na secreção de IL-6 dependente de TNF-α em fibroblastos dérmicos humanos normais
GHK e DNA: redefinindo o genoma humano para a saúde
Uma assinatura de expressão gênica de destruição pulmonar relacionada ao enfisema e sua reversão pelo tripeptídeo GHK
Integrinas como moduladores da sinalização do fator de crescimento transformador beta em fibroblastos dérmicos durante a regeneração da pele após lesão
Securinina, um antagonista do receptor GABAA, melhora a eliminação de C. burnetii fase II por macrófagos: comparação com agonistas de TLR
O tripeptídeo GHK induz a morte celular programada em células de neuroblastoma SH-SY5Y
GHK, o peptídeo remodelador da pele humana, induz expressão anticancerígena de numerosos genes de caspase, regulação do crescimento e reparo de DNA
Cobre-GHK aumenta a expressão de integrina e a positividade de p63 por queratinócitos
Efeito de recuperação de células-tronco do GHK livre de cobre na pele
Secreção aprimorada de fatores tróficos por células-tronco/estromais mesenquimais com hidrogéis de alginato modificados com Glicina-Histidina-Lisina (GHK)
Efeitos do tripeptídeo de cobre no crescimento e na expressão de fatores de crescimento por fibroblastos normais e irradiados
Efeitos de cremes tópicos contendo vitamina C, um creme de peptídeo ligante de cobre e melatonina comparados com tretinoína na ultraestrutura da pele normal—um estudo piloto clínico, histológico e ultraestrutural
Benefícios para o cuidado da pele de um creme facial contendo peptídeo de cobre
Peptídeo de cobre e pele
Atividades biológicas de peptídeos selecionados: capacidade de penetração cutânea de complexos de cobre com peptídeos
Retenção e penetração cutânea humana de um tripeptídeo de cobre in vitro em função da camada da pele para terapia anti-inflamatória
Penetração cutânea humana de um tripeptídeo de cobre in vitro em função da camada da pele
Matriz colagenosa incorporada com peptídeo GHK biotinilado: um novo biomaterial para cicatrização dérmica em ratos
Caracterização físico-química do tripeptídeo nativo glicil-L-histidil-L-lisina para cicatrização e antienvelhecimento: um estudo de pré-formulação para liberação dérmica
Avaliação in vitro de micropartículas carregadas com glicil-L-histidil-L-lisina–Cu(II) (GHK–Cu2+) revestidas por compressão para liberação de fármacos no cólon
Composições protetoras e regenerativas de tecidos
Composições protetoras e regenerativas de tecidos
Recuperação da barreira humana após perturbação aguda com acetona: um modelo de dermatite irritante
Pele danificada por lauril sulfato de sódio in vivo em humanos: um modelo de reparo da barreira hídrica
Modelo de pele estriada para prever o potencial de irritação de agentes tópicos in vivo em humanos
Dermatite de contato alérgica ao níquel in vivo: modelo humano para terapêutica tópica
A interação do cobre(II) e glicil-L-histidil-L-lisina, um tripeptídeo modulador do crescimento do plasma
A estrutura de um complexo de cobre do fator de crescimento glicil-L-histidil-L-lisina a uma resolução de 1,1 Å
Estrutura do complexo glicil-L-histidil-L-lisina-cobre(II) em solução
Atividade biológica do fator de crescimento ligante de cobre do plasma humano glicil-L-histidil-L-lisina
Capacidade de sequestro de acroleína do tripeptídeo endógeno glicil-histidil-lisina (GHK): caracterização dos produtos de conjugação por ESI-MSn e cálculos teóricos
Efeitos do complexo de cobre com o tripeptídeo glicil-L-histidil-L-lisina no espalhamento, adesão e fenótipo de células osteoblásticas
Imobilização do fator de crescimento tripeptídico glicil-L-histidil-L-lisina em poli(álcool vinílico)-estilbazol quaternizado (PVA-SbQ) e seu uso como ligante para adesão de hepatócitos
Estimulação da síntese de colágeno em culturas de fibroblastos pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+
SPARC é uma fonte de peptídeos ligantes de cobre que estimulam a angiogênese
Interações entre matriz extracelular e fatores de crescimento na cicatrização de feridas
Ação antioxidante e reparadora sinérgica de timogênio, dalargina e peptídeo Gly-His-Lys em fraturas de ossos tubulares
Atividade reparadora de peptídeos de diferentes grupos funcionais em hepatopatias
Estrutura cristalina molecular do tripeptídeo GHK-Cu. Em solução, grupos carboxila da lisina de complexos vizinhos podem participar da formação de um complexo.