pmid: "35083444"
title: "O potencial do GHK como um peptídeo antienvelhecimento."
authors: "Dou Y, Lee A, Zhu L, Morton J, Ladiges W"
journal: "Aging pathobiology and therapeutics"
pubdate: "2020 Mar 27"
doi: "10.31491/apt.2020.03.014"
source: "PMC Full Text"
O potencial do GHK como um peptídeo antienvelhecimento.
Autores
Dou Y, Lee A, Zhu L, Morton J, Ladiges W
Periodico
Aging pathobiology and therapeutics (2020 Mar 27)
Conteudo
O potencial do GHK como peptídeo antienvelhecimento
O GHK (glicil-L-histidil-L-lisina) é um peptídeo natural encontrado no soro humano, com níveis médios de 200 ng/ml aos 20 anos, mas que diminuem para uma média de 80 ng/ml aos 60 anos. A molécula tem uma afinidade muito alta pelo cobre e forma o quelato GHK-Cu. O peptídeo, assim como seu quelato de Cu (II), possui propriedades anti-inflamatórias e de remodelação tecidual. O GHK-Cu demonstrou promover a remodelação da pele, cicatrização de feridas e regeneração, além de apresentar efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios proeminentes em estudos in vitro e in vivo. Além disso, observações preliminares sugerem que o GHK pode reverter parcialmente o comprometimento cognitivo em camundongos idosos ao atingir vias anti-inflamatórias e epigenéticas. As evidências apresentadas fornecem a justificativa para investigar mais este peptídeo natural em estudos pré-clínicos e clínicos de envelhecimento.
O que é GHK?
O GHK (glicil-L-histidil-L-lisina) é um peptídeo natural originalmente encontrado no soro humano e demonstrou estimular o crescimento em células de hepatoma. A molécula tem uma afinidade muito alta pelo cobre (II) e forma o quelato GHK-Cu. O nível plasmático de GHK é de cerca de 200 ng/ml aos 20 anos, mas diminui para 80 ng/ml aos 60 anos. No entanto, ainda não foram relatados estudos que relacionem baixos níveis séricos de GHK com processos específicos de envelhecimento ou doenças relacionadas à idade. O peptídeo é clivado e liberado de sua proteína parental SPARC durante a degradação da matriz extracelular, para auxiliar na remodelação tecidual ao aumentar os níveis de angiogênese. Tanto o GHK quanto o GHK-Cu demonstraram ter propriedades anti-inflamatórias e de remodelação tecidual. O GHK-Cu foi estudado em pesquisas clínicas mostrando efeitos positivos na remodelação e regeneração da pele.
O efeito de remodelação tecidual do GHK
O GHK-Cu tem sido extensivamente estudado por suas habilidades de remodelação tecidual e cicatrização de feridas por quase quatro décadas. O GHK-Cu em uma concentração de 1nM aumenta a expressão do fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em fibroblastos dérmicos humanos irradiados, ambos auxiliando na formação de vasos sanguíneos e no fluxo sanguíneo para tecidos danificados. Também aumenta a proliferação de HUVECs ao estimular as expressões de VEGF e FGF-2, promovendo a angiogênese que auxilia na cicatrização de feridas. O GHK-Cu em baixas concentrações é um poderoso atrativo para células capilares que constroem novos vasos sanguíneos, e um potente estimulante de migração para macrófagos e mastócitos que removem detritos celulares danificados e secretam proteínas importantes para a contração da ferida e cicatrização tecidual. Como o cobre é um oligoelemento importante que desempenha um papel fundamental na produção de colágeno e elastina, o GHK-Cu pode ser um suplemento natural de cobre na síntese do tecido conjuntivo. Também está envolvido na ativação da síntese de compostos da matriz in vivo, que são críticos para a formação de um novo tecido resistente.
Além disso, o GHK-Cu promove a cicatrização óssea e melhora a adesão de células osteoblásticas, potencialmente através do aumento na síntese de colágeno. A injeção articular de 0,3 mg/ml de GHK-Cu melhora alguns dos resultados de cicatrização em um modelo de rato de reconstrução do ligamento cruzado anterior (RLCA), e o tratamento com GHK-Cu encapsulado em lipossoma acelera significativamente a cicatrização de feridas por queimadura em camundongos com ferida por escaldadura. Além dos estudos de cicatrização de feridas em camundongos, estudos clínicos foram realizados sobre o efeito do GHK-Cu na regeneração da pele, que mostram um processo de cicatrização mais rápido e melhores condições da pele com GHK-Cu no creme para a pele.
O efeito anti-inflamatório do GHK
Tanto o GHK quanto seu complexo de cobre (II) GHK-Cu têm sido estudados quanto às atividades antioxidante e anti-inflamatória. Sem estar ligado ao cobre, o GHK demonstrou ser um eliminador de produtos finais citotóxicos da peroxidação lipídica, como o α,β−4-hidroxi-trans-2-nonenal e a acroleína, que podem estar associados a patologias graves, como diabetes e doenças neurodegenerativas. Com uma concentração tão baixa quanto 10 µM, a adição de GHK pode reduzir o nível de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzido por terc-butil hidroperóxido em células Caco-2 em quase 50 por cento. Além disso, o GHK demonstrou ser um eliminador de radicais hidroxila e peroxila por espectroscopia de RPE, com sua capacidade de eliminar radicais hidroxila muito mais forte do que a glutationa (GSH), tornando-o um forte antioxidante endógeno. Em um modelo de camundongo de fibrose induzida por bleomicina, o tratamento com GHK mostrou infiltração reduzida de células inflamatórias e espessura intersticial com expressão reduzida de TNF-α e IL-6, sugerindo o GHK como um potencial tratamento para fibrose pulmonar. Em comparação com o GHK, sua forma quelada com cobre (II) mostra um efeito antioxidante e anti-inflamatório mais proeminente em estudos in vitro e in vivo. O pré-tratamento de células de macrófagos RAW 264.7 com GHK-Cu demonstrou diminuir significativamente os níveis de ROS induzidos por lipopolissacarídeo (LPS), aumentar os níveis de atividades de SOD e GSH total, e diminuir os níveis de produção de TNF-α e IL-6 através da supressão da sinalização de NF-κB p65 e p38 MAPK. Ambas as vias de sinalização são reguladoras-chave da inflamação e das respostas pró-inflamatórias, que são consideradas alvos para o desenvolvimento de agentes terapêuticos anti-inflamatórios. No modelo de camundongo de lesão pulmonar aguda induzida por LPS, o tratamento com GHK-Cu também suprimiu significativamente a expressão de TNF-α e IL-6 com uma diminuição significativa da sinalização de NF-κB p65 e p38 MAPK, sugerindo que o GHK-Cu é útil para o desenvolvimento de novas terapias anti-inflamatórias. Também descobrimos que o pré-tratamento com GHK-Cu tem um efeito antioxidante robusto em células WI-38 tratadas com 150 µM de peróxido de hidrogênio, diminuindo o nível de ROS para quase 60 por cento (Figura 1).
GHK reverte parcialmente o comprometimento cognitivo relacionado à idade em camundongos.
Uma vez que o GHK é absorvido com alta eficiência através da barreira hematoencefálica para o cérebro de roedores e primatas não humanos quando administrado por via parenteral, é justificável testar os efeitos do peptídeo na função neurológica. Camundongos C57BL/6 machos, com 28 meses de idade, foram tratados com GHK na dose de 10 mg/kg de peso corporal 5 vezes por semana durante três semanas. Camundongos controle foram tratados com solução salina de maneira semelhante. Os camundongos tratados com GHK foram capazes de encontrar o orifício de escape significativamente mais rápido nos ensaios 4 e 5 em comparação com os camundongos tratados com solução salina (Figura 2), conforme avaliado por uma tarefa de aprendizagem de navegação espacial em Box Maze ao final do período de tratamento. A imuno-histoquímica de tecidos cerebrais de camundongos tratados com GHK mostrou evidências de redução da inflamação e aumento da marcação da histona desacetilase 2, sugerindo que, além de um efeito anti-inflamatório, o GHK pode estar desencadeando uma via epigenética na melhora do comprometimento cognitivo em camundongos envelhecidos.
Resumo e direções futuras
A capacidade do GHK e seu quelato de Cu de promover remodelação da pele, cicatrização de feridas e regeneração, e seus proeminentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios são qualidades que ajudarão a melhorar o envelhecimento saudável. Além disso, a nova observação de que o GHK pode ter como alvo uma via epigenética aumenta ainda mais seu potencial como peptídeo antienvelhecimento. As evidências apresentadas fornecem a justificativa para investigar mais este peptídeo natural em estudos pré-clínicos e clínicos de envelhecimento. Os benefícios do GHK em termos de efeitos de longo prazo na desaceleração do envelhecimento podem ter um alto impacto no aumento da qualidade de vida com o avanço da idade. Existe também a possibilidade de que o GHK possa ser extremamente útil combinado com outros medicamentos antienvelhecimento como um coquetel para melhorar robustamente o envelhecimento saudável.
Conflito de Interesses: Warren Ladiges é membro do Conselho Editorial de Aging Pathobiology and Therapeutics. Todos os autores declaram não haver conflito de interesses e não estiveram envolvidos na revisão ou decisões da revista relacionadas a este manuscrito.
Referências
Um tripeptídeo sintético que aumenta a sobrevivência de células hepáticas normais e estimula o crescimento em células de hepatoma
SPARC é uma fonte de peptídeos de ligação ao cobre que estimulam a angiogênese
O tripeptídeo humano GHK e a remodelação tecidual
Efeitos do tripeptídeo de cobre no crescimento e expressão de fatores de crescimento por fibroblastos normais e irradiados
Fatores de crescimento de fibroblastos: protagonistas na morfogênese epitelial, reparo e citoproteção
Fatores de crescimento de fibroblastos, seus receptores e sinalização
Lipossomas GHK-Cu aceleram a cicatrização de queimaduras por escaldadura em camundongos promovendo proliferação celular e angiogênese
Caracterização de um quimioatraente para o endotélio induzido por efetores da angiogênese
Estimulação da migração de mastócitos peritoneais de rato por peptídeos derivados de tumor
Estimulação in vivo do acúmulo de tecido conjuntivo pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+ em feridas experimentais de rato
Cross-linking de colágeno e elastina. Propriedades da lisil oxidase
Expressão e ativação de metaloproteinases da matriz em feridas: modulação pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+
Expressão de glicosaminoglicanos e pequenos proteoglicanos em feridas: modulação pelo complexo tripeptídeo-cobre glicil-L-histidil-L-lisina-Cu2+
Características morfológicas da cicatrização óssea sob o efeito de um copolímero de colágeno-enxerto-glicosaminoglicano suplementado com o tripeptídeo Glic-His-Lis
Efeitos do complexo de cobre do tripeptídeo glicil-L-histidil-L-lisina na extensão, adesão e fenótipo de células osteoblásticas
Complexo tripeptídeo-cobre GHK-Cu (II) melhorou transitoriamente o resultado da cicatrização em um modelo de ratos de reconstrução do LCA
Peptídeo GHK como modulador natural de múltiplas vias celulares na regeneração da pele
Glicil-histidil-lisina (GHK) é um sequestrador de α, β-4-hidroxi-trans-2-nonenal: uma comparação com a carnosina. Insights sobre o mecanismo de reação por espectrometria de massa com ionização por electrospray, RMN de 1H e técnicas computacionais
Capacidade de sequestro de acroleína do tripeptídeo endógeno glicil-histidil-lisina (GHK): caracterização dos produtos de conjugação por ESI-MSn e cálculos teóricos
O peptídeo glicil-L-histidil-L-lisina é um antioxidante endógeno em organismos vivos, possivelmente por diminuir os radicais hidroxila e peroxila
O peptídeo GHK inibe a fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos ao suprimir a transição epitelial-mesenquimal mediada por TGFβ1/Smad
O complexo tripeptídeo GHK-Cu ameniza a lesão pulmonar aguda induzida por lipopolissacarídeo em camundongos
Diosgenina regula negativamente as vias NF-κB p65/p50 e p38MAPK e atenua a lesão pulmonar aguda induzida por lipopolissacarídeo em camundongos
Sinalização de NF-κB na inflamação
Vias de sinalização MAPK como alvos moleculares para terapia anti-inflamatória — dos mecanismos moleculares aos benefícios terapêuticos
Os inibidores de p38 MAPK para o tratamento de doenças inflamatórias e câncer
O comprometimento cognitivo por privação de sono em camundongos idosos é aliviado pela rapamicina
Reparo e cicatrização de feridas crônicas em adultos mais velhos: estado atual e pesquisas futuras
ERO, senescência celular e novos mecanismos moleculares no envelhecimento e doenças relacionadas à idade
Senescência e envelhecimento: causas, consequências e vias terapêuticas
O bom, o mau e o feio das ERO: Novos insights sobre o envelhecimento e doenças relacionadas à idade a partir de organismos modelo eucarióticos e procarióticos
Inibidores de HDAC: Uma nova classe promissora de medicamentos na pesquisa antienvelhecimento
A justificativa para testar combinações de medicamentos em estudos de intervenção no envelhecimento
Nível de ROS foi medido em células WI-38 tratadas com 150 µM de peróxido de hidrogênio (H2O2), com ou sem pré-tratamento com GHK-Cu. A leitura de ROS é mostrada no eixo y como porcentagem, sendo o grupo H2O2 150 µM igual a 100 por cento. Células pré-tratadas com GHK-Cu nas concentrações de 10 nM e 10 µM apresentaram diminuição significativa de ROS. Todos os dados representam a média ± EPM, n = 6. ** P < 0,01, * P < 0,05, diferença estatisticamente significativa entre células tratadas com GHK-Cu e células controle.
Camundongos machos C57BL/6, com 28 meses de idade, tratados com GHK na dose de 10 mg/kg de peso corporal 5 vezes por semana durante 3 semanas apresentaram melhora no aprendizado em comparação com camundongos controle tratados com solução salina. Dados representam a média ± EPM, n = 10/coorte, * P < 0,05 diferença estatisticamente significativa.