pmid: "41303437"
title: "Insights Mecanísticos sobre os Efeitos Anti-Inflamatórios e Anti-Proliferativos de Plantas Medicinais Selecionadas na Endometriose."
authors: "Burdan O, Picheta N, Piekarz J, Daniłowska K, Gajewski F, Kułak K, Tarkowski R"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2025 Nov 12"
doi: "10.3390/ijms262210947"
source: "PMC Full Text"

Insights Mecanísticos sobre os Efeitos Anti-Inflamatórios e Anti-Proliferativos de Plantas Medicinais Selecionadas na Endometriose.

Autores

Burdan O, Picheta N, Piekarz J, Daniłowska K, Gajewski F, Kułak K, Tarkowski R

Periodico

International journal of molecular sciences (2025 Nov 12)

Conteudo

Insights mecanísticos sobre os efeitos anti-inflamatórios e antiproliferativos de plantas medicinais selecionadas na endometriose

A endometriose envolve inflamação crônica dependente de estrogênio e a proliferação anormal de tecido endometrial ectópico. As terapias hormonais convencionais suprimem o estrogênio sistêmico, mas não abordam completamente a sinalização inflamatória e oxidativa local. Esta revisão fornece uma síntese mecanística de evidências moleculares recentes. Essas evidências são sobre quatro plantas medicinais reconhecidas pela FDA (Food and Drug Administration). São elas: Curcuma longa, Zingiber officinale, Glycyrrhiza glabra e Silybum marianum. A revisão destaca sua capacidade de modular vias intracelulares-chave. Essas vias estão implicadas na endometriose. A revisão abrange a integração de ações fitoquímicas específicas nas redes mediadas por NF-κB (fator nuclear kappa-chain-enhancer de células B ativadas), COX-2 (ciclooxigenase-2), PI3K/Akt (via de sinalização PI3K/Akt), Nrf2/ARE (fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2) e ERβ (receptor beta de estrogênio), que regulam conjuntamente a secreção de citocinas, a apoptose, a angiogênese e o equilíbrio redox em lesões endometriais. A curcumina regula negativamente a COX-2 e a aromatase enquanto ativa a sinalização Nrf2, o shogaol do gengibre suprime a síntese de prostaglandinas e induz a apoptose dependente de caspase, a isoliquiritigenina do alcaçuz inibe a ativação de HMGB1-TLR4–NF-κB (High Mobility Group Box 1, receptor Toll-like 4), e a silimarina do cardo-mariano reduz a expressão de IL-6 (interleucina-6) e miR-155 (microRNA-155) enquanto aumenta a capacidade antioxidante. Em conjunto, esses fitoquímicos demonstram complementaridade farmacodinâmica com agentes hormonais ao atingir circuitos inflamatórios e oxidativos locais, em vez de eixos endócrinos sistêmicos. Este quadro mecanístico apoia a integração racional da fitoterapia no manejo da endometriose e identifica nós de sinalização redox-inflamatórios como alvos translacionais futuros.

1. Introdução

A endometriose é um distúrbio inflamatório crônico, multifatorial e dependente de estrogênio, caracterizado pela implantação ectópica de tecido endometrial fora da cavidade uterina. As manifestações patológicas variam consideravelmente, desde depósitos peritoneais superficiais e endometriomas ovarianos até lesões profundamente infiltrantes envolvendo os intestinos, a bexiga e até mesmo sítios extra-pélvicos como os pulmões e a pele. Afetando aproximadamente 10% das mulheres em idade reprodutiva, representa uma das causas mais prevalentes de dor pélvica crônica e infertilidade em todo o mundo. A doença prejudica significativamente a qualidade de vida dos pacientes, manifestando-se frequentemente como dismenorreia, dispareunia e fadiga crônica, e tem sido associada a distúrbios inflamatórios e autoimunes comórbidos, incluindo artrite reumatoide, psoríase e enxaqueca.
Os protocolos diagnósticos atuais baseiam-se em uma combinação de avaliação clínica, imagem e confirmação cirúrgica. Embora a ultrassonografia e a RM (Ressonância Magnética) auxiliem na localização das lesões, a laparoscopia seguida de verificação histopatológica permanece como o padrão-ouro diagnóstico. A gravidade da doença é rotineiramente classificada de acordo com a classificação revisada da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (rASRM), que avalia a extensão das aderências e implantes.

As estratégias convencionais de manejo visam o controle da dor, a supressão da proliferação endometrial ectópica e a prevenção de recorrências. O tratamento farmacológico geralmente inclui anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e agentes hormonais, como análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), progestógenos e contraceptivos orais combinados. Embora essas intervenções reduzam a atividade hormonal e aliviem os sintomas, são frequentemente limitadas por recidiva após a descontinuação, efeitos colaterais e contraindicações em mulheres que buscam engravidar. A excisão cirúrgica das lesões por laparoscopia permanece uma opção para casos refratários, mas as taxas de recorrência continuam altas. Portanto, abordagens multidisciplinares que incorporam fisioterapia, modificação da dieta e suporte psicológico tornaram-se parte integrante do cuidado abrangente.

Dada a natureza inflamatória crônica e oxidativa da endometriose, há um crescente interesse científico em estratégias complementares que modulam essas vias moleculares. A fitoterapia representa uma dessas abordagens adjuvantes promissoras. Compostos bioativos derivados de plantas, como polifenóis e flavonoides, demonstraram capacidade de suprimir citocinas pró-inflamatórias, inibir a angiogênese e restaurar o equilíbrio redox—mecanismos diretamente implicados na progressão das lesões endometrióticas. A integração de fitoquímicos com a terapia hormonal padrão pode, portanto, oferecer um paradigma terapêutico multimodal capaz de abordar tanto os componentes endócrinos quanto inflamatórios da doença.

2. Patomecanismo e Desenvolvimento da Endometriose
   Para ajudar pacientes que sofrem de endometriose e selecionar o tratamento adequado, é essencial compreender a patogênese da condição. Muitas hipóteses foram propostas para explicar o desenvolvimento da endometriose, e todas elas basicamente se resumem a um desequilíbrio hormonal desregulado e níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias. A hipótese da menstruação retrógrada, proposta pela primeira vez em 1927, tem recebido mais apoio. Durante a menstruação, o tecido endometrial se desloca para a cavidade pélvica através das trompas de Falópio. Esse tecido atinge a cavidade peritoneal, onde prolifera nas células mesoteliais e, em seguida, invade as estruturas pélvicas. Curiosamente, o refluxo endometrial ocorre em 90% das mulheres e é um evento fisiológico. No entanto, os pesquisadores conjecturam que a diferença entre os processos fisiológico e patológico depende da composição histológica e hormonal do refluxo, que ainda não foi especificada com precisão. Presume-se que as prostaglandinas (PGE) desempenhem um papel no aumento do refluxo em mulheres com endometriose ao desorganizar a contração muscular uterina. As prostaglandinas são sintetizadas na cavidade peritoneal por células endometriais ectópicas, e a enzima responsável por sua síntese é a ciclooxigenase (COX). Uma isoforma particularmente importante é a COX-2, que é superexpressa na endometriose. A prostaglandina (PGE) mais importante no desenvolvimento da endometriose é a PGE-2, pois estimula a síntese de estrogênio nos focos ectópicos do endométrio ao mediar a transcrição do gene da aromatase (P450arom). Além disso, a PGE-2 aumenta a expressão da aromatase através do fator esteroidogênico-1 (SF1), que se liga ao promotor do gene da aromatase (P450arom). Esse fator é patologicamente superexpresso nas células endometriais ectópicas. Esses processos levam ao aumento dos níveis de estrogênio, que estão envolvidos em uma alça de retroalimentação que aumenta a síntese de PGE-2.
   Níveis elevados de COX-2 e, consequentemente, de PGE-2 têm sido associados a uma redução na tendência das células endometriais sofrerem apoptose, bem como ao aumento da proliferação celular, angiogênese e da dor associada à endometriose. Alguns estudiosos discordam da teoria da menstruação retrógrada. Sampson justificou sua insatisfação com a teoria do refluxo com base no fato de que ela não explica a localização anormal dos focos de endometriose em locais extraperitoneais e distantes da região pélvica. Ele propôs, portanto, que a translocação da endometriose está relacionada ao seu transporte através de vasos sanguíneos ou linfáticos. Essa teoria é apoiada por evidências clínicas devido à presença de endométrio em vasos sanguíneos uterinos e congestão em linfonodos sentinela. Além disso, a hipótese de metaplasia celômica e restos müllerianos afirma que lesões de origem endometrial surgem in situ a partir de restos embrionários. De acordo com essa teoria, a endometriose é o resultado da migração e diferenciação anormais de restos de células embrionárias originárias dos ductos müllerianos em um estágio inicial da organogênese. Essa teoria é pertinente por parecer explicar a ocorrência de endometriose em meninas adolescentes antes ou logo após a primeira menstruação. Recentemente, a teoria epigenética tem ganhado popularidade. Modificações epigenéticas envolvem alterações dinâmicas e reversíveis na cromatina que alteram a expressão gênica. As mais significativas são a hipo- ou hipermetilação, modificação de histonas e produção de microRNA.

A hipermetilação do gene da proteína HOXA10 (Homeobox A10) é o fenômeno mais bem descrito. Sua presença foi demonstrada tanto em modelos murinos quanto em mulheres com endometriose ectópica, em oposição a mulheres saudáveis. Além disso, a invasividade das células da endometriose é regulada pela hipermetilação. Na endometriose, o microRNA Let-7 é hipermetilado, o que leva à diminuição da expressão desse microRNA e inibe a expressão de KRAS, promovendo o crescimento e a invasividade dos focos de endometriose ectópica.

O papel das histonas na endometriose não é totalmente compreendido. Estudos mostraram hipoacetilação significativa de histonas nas células de revestimento do tecido eutópico e ectópico em mulheres com a doença em comparação com mulheres saudáveis. Os níveis de acetilação das histonas H3 e H4 também são mais baixos no tecido eutópico e ectópico em mulheres com a doença.

Além das teorias estabelecidas, compreender a fisiopatologia do desenvolvimento da dor durante a endometriose também é importante. A dor é um sintoma comum e incômodo relatado pelos pacientes. A endometriose é caracterizada por níveis elevados de fatores pró-inflamatórios como interleucina 6 e 8 (IL-6/IL-8), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e prostaglandina E2 (PGE2). A liberação cíclica de mediadores da dor e inflamatórios ativa as fibras viscerais e peritoneais, aumentando assim a sensibilidade à dor.
Um aspecto inicial importante no manejo da endometriose é o controle da dor. Além de medicamentos convencionais como AINEs, métodos naturais podem ser empregados para apoiar o controle da dor, como remédios fitoterápicos. Cúrcuma, gengibre, cardo mariano e raiz de alcaçuz possuem propriedades anti-inflamatórias e podem ajudar a regular os níveis de estrogênio e reduzir o estresse oxidativo. Isso os torna agentes potenciais que podem combater a dor da endometriose e talvez até reduzir focos ectópicos de endometriose.
O tratamento para endometriose deve envolver intervenções que possam modular a natureza multidimensional da doença, que envolve fatores inflamatórios (IL-6, TNF-α, CCL2), hormonais (ERβ, aromatase, 17β-estradiol) e oxidativos (MDA, ERO, SOD/GPx). Compostos vegetais como polifenóis e flavonoides demonstraram exibir diversas propriedades. Estas incluem propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes (neutralização de ERO e elevação de SOD/GPx) e moduladoras do sistema estrogênico (por exemplo, inibição da aromatase e modulação do receptor de estrogênio). Estudos pré-clínicos preliminares e uma dieta rica em antioxidantes demonstraram reduções nos marcadores de estresse oxidativo e melhorias no perfil de citocinas em mulheres com endometriose. Portanto, intervenções fitoterápicas podem ser uma adição valiosa às estratégias de tratamento padrão, especialmente dada a natureza crônica da doença e as limitações da terapia hormonal, sem mencionar a necessidade de controle a longo prazo da inflamação e do estresse oxidativo (Figura 1).
3. Metodologia
Esta revisão da literatura foi conduzida por meio da busca de artigos científicos de 2015 a 2025. As bases foram os bancos de dados PubMed, Scopus e Google Scholar, utilizando as seguintes palavras-chave: Curcuma longa; Endometriose; Glycyrrhiza glabra; Fitoterapia; Silybum marianum; Zingiber officinale. Entre os 2148 artigos no banco de dados disponível, 80 publicações foram incluídas neste estudo após análise detalhada.
Os critérios de inclusão foram: tópicos relacionados à endometriose, os patomecanismos da doença ou o uso de fitoterapia em seu tratamento, acesso completo ao texto e presença de identificador DOI.
A revisão excluiu publicações não revisadas, aquelas não disponíveis em texto completo ou sem número DOI, bem como trabalhos de baixa qualidade metodológica e trabalhos em outros idiomas que não o inglês. Estudos não relacionados à endometriose e duplicatas de resultados anteriores também foram excluídos.
4. Cúrcuma (Curcuma longa)
4.1. Mecanismo de Ação e Substâncias Farmacologicamente Ativas
Curcuma longa, comumente conhecida como cúrcuma, pertence à família do gengibre e é amplamente cultivada e utilizada em países do Sudoeste Asiático. A planta contém diversas substâncias com efeitos terapêuticos, incluindo curcumina (60–70%), desmetoxicurcumina (20–30%) e bisdesmetoxicurcumina (10–15%). A essas substâncias são atribuídos efeitos anti-inflamatórios, anticancerígenos, antimicrobianos, antidiabéticos, antienvelhecimento e antioxidantes. Graças a essas propriedades, a erva pode ser utilizada em terapias complementares para doenças inflamatórias, como doenças intestinais e articulares, câncer e dor crônica. A Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura/Organização Mundial da Saúde (FAO/OMS) e a Autoridade Europeia de Segurança Alimentar (EFSA) aprovaram uma dose diária de 0–3 mg/kg. Além disso, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou a erva como fitoterápico. A FDA declarou que a dose diária de curcumina deve ser entre 4 e 8 g/dia.
4.2. Dados de Estudos Pré-Clínicos
Cúrcuma é um remédio herbal que pode ser usado para tratar muitas doenças, incluindo a endometriose. Ela exerce fortes efeitos anti-inflamatórios, antiproliferativos, antiangiogênicos e pró-apoptóticos em células do tecido endometrial patológico. Dada a vasta gama de mecanismos afetados pelas substâncias ativas da cúrcuma, ela é objeto de numerosos estudos em modelos humanos, animais (principalmente camundongos) e in vitro, investigando seu potencial como agente terapêutico no tratamento da endometriose. Ao inibir de forma abrangente os processos de proliferação celular, angiogênese e inflamação da endometriose, a curcumina contrapõe a progressão da patologia que reduz a qualidade de vida das pacientes com endometriose, aliviando os sintomas da doença.

Isso a torna uma adição eficaz à terapia holística para essa patologia do sistema reprodutor feminino. Em um estudo experimental, células endometriais foram analisadas de 23 pacientes em idade reprodutiva, variando de 24 a 45 anos. O tamanho da amostra do estudo compreendeu 14 revestimentos ectópicos e nove revestimentos endometriais eutópicos. As células foram cultivadas na presença de curcumina em duas concentrações: 20 µmol/L e 50 µmol/L por 48 h. Isso permitiu observar o efeito da curcumina no crescimento e na sobrevivência das células nas subcamadas de endometriose testadas. Mudanças significativas na proliferação celular foram observadas, conforme confirmado pelo ensaio de MTT: tanto as células ectópicas quanto as eutópicas apresentaram crescimento reduzido em 40% com 50 µmol/L de curcumina. Além disso, a análise do ciclo celular revelou um aumento notável na proporção de células na fase G1 e uma diminuição na fase S, particularmente no grupo exposto a uma dosagem mais alta de curcumina. Isso sugere uma inibição da síntese de DNA nas células do tecido endometrial. Também foi constatado que a cúrcuma diminui significativamente a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), indicando um mecanismo potencial para seu efeito antiangiogênico. A aplicação de cúrcuma na concentração de 50 µmol/L também induziu apoptose, com 4,7% das células endometriais ectópicas apresentando apoptose precoce e 28,4% apresentando apoptose tardia após dois dias de teste.

Esses resultados sugerem que a curcumina pode ser um agente terapêutico promissor para o tratamento da endometriose. A cúrcuma possui potentes propriedades anti-inflamatórias, tornando-a um agente eficaz em terapias relacionadas à ativação patológica de quimiocinas e citocinas.
Graças a essas propriedades, o açafrão-da-terra está ganhando cada vez mais reconhecimento na medicina natural como um meio de combater a inflamação. Isso foi demonstrado em um estudo no qual biópsias de tecido foram retiradas do endométrio de seis mulheres. O grupo de controle consistiu em três mulheres sem endometriose, enquanto o grupo de estudo consistiu em três pacientes com endometriose confirmada por laparoscopia. Todas as amostras de biópsia foram colocadas em meio Eagle de Dulbecco e tratadas com curcumina nas concentrações de 5 e 10 μg/mL por 24 e 48 h. As concentrações das citocinas e quimiocinas analisadas foram determinadas usando imunoensaios específicos em cada concentração e período de tempo testados. As citocinas relevantes para a pesquisa foram TNF-α, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), interferon gama (IFNγ), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), IL-1β, IL-1α, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 e IL-17, bem como as quimiocinas eotaxina e fator estimulador de colônias de granulócitos. A curcumina inibiu significativamente a secreção de quase todas as citocinas e quimiocinas testadas, exceto as citocinas anti-inflamatórias IL-10 e IL-12, cujas concentrações aumentaram significativamente após 48 h em cada ensaio. A maior inibição da secreção de citocinas foi observada na concentração de 10 µg/mL após um período de incubação de 48 h para as amostras de biópsia constitucionais. O açafrão-da-terra pode, portanto, ser um componente seguro da terapia para endometriose. A Tabela 1 apresenta a mudança aproximada nas concentrações das substâncias testadas após o tratamento com curcumina, após 48 h de observação.
Um estudo de Kim et al. em modelos de camundongos mostrou que a curcumina possui potentes efeitos anti-inflamatórios no contexto da endometriose ao inibir a via NF-κB, que é ativada pela citocina central do processo inflamatório (TNF-α). Consequentemente, a curcumina suprimiu significativamente a expressão das proteínas de adesão ICAM-1 (Molécula de Adesão Intercelular) e VCAM-1 (Molécula de Adesão de Células Vasculares), que desempenham um papel fundamental nas respostas inflamatórias e na adesão celular. Isso foi confirmado por microscopia de imunofluorescência, análise de Western blot e qRT-PCR (Reação em Cadeia da Polimerase de Transcrição Reversa quantitativa), que mostraram normalização da expressão de ICAM-1 e VCAM-1 nos níveis de proteína e mRNA nas células do revestimento endometrial após o tratamento com curcumina. Esses resultados demonstram a capacidade da curcumina de regular marcadores inflamatórios de superfície e citoplasmáticos, mitigando assim as respostas inflamatórias induzidas por TNF-α na endometriose. Numerosos estudos confirmaram a capacidade do açafrão-da-terra de estimular a apoptose de células da endometriose. Esse mecanismo envolve a inibição da via fosfoinositídeo 3-quinase/proteína quinase B (PI3K/Akt), que normalmente desempenha um papel antiapoptótico ao estimular a expressão das proteínas B-cell lymphoma extra-large (Bcl-xL) e B-cell chronic lymphocytic leukaemia/lymphoma 2 (Bcl-2), bem como da caspase-9-inhibitor of apoptosis (XIAP). A curcumina aumenta a proporção da proteína pró-apoptótica Bax em relação à proteína antiapoptótica Bcl-2, libera citocromo c e ativa a caspase-9 e a caspase-8, iniciando assim a apoptose. A curcumina simultaneamente reduz a expressão de Bcl-2 e ciclina D1, inibindo ainda mais a proliferação celular. Em modelos animais, foi demonstrado que a curcumina reduz o peso e o volume das lesões endometriais e induz a morte de células da endometriose de forma dependente da dose, por meio da modulação das vias PI3K/Akt e quinase regulada por sinal extracelular (ERK). Essas evidências apoiam a tese de que o açafrão-da-terra é eficaz contra a endometriose. Com seus inúmeros componentes e propriedades únicas, o açafrão-da-terra pode desempenhar um papel fundamental na melhoria da vida de pacientes com endometriose. Seus efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, bem como sua capacidade de modular processos como apoptose, angiogênese e a invasão e adesão de lesões endometriais, tornam o açafrão-da-terra um adjuvante promissor no tratamento dessa doença.

Embora sejam necessárias mais pesquisas, o potencial do açafrão-da-terra na prevenção e tratamento dietéticos da endometriose indica seus efeitos multidirecionais na patologia do sistema reprodutivo. Estudos anteriores sugerem que o açafrão-da-terra pode aliviar os sintomas e retardar a progressão da doença, o que poderia melhorar muito a qualidade de vida das mulheres com endometriose. Mais pesquisas clínicas sobre seus mecanismos de ação e eficácia são necessárias para descobrir todo o seu potencial.

4.3. Superando Limitações Farmacocinéticas da Curcumina
A curcumina apresenta várias limitações farmacocinéticas, incluindo baixa solubilidade em água, instabilidade química em condições fisiológicas, penetração limitada nos enterócitos, intenso metabolismo de fase II e rápida eliminação da circulação. Após administração oral, metabólitos conjugados, notadamente glucuronídeos e sulfatos, estão presentes. Simultaneamente, as concentrações de curcumina livre no plasma são consideradas insignificantes. A disponibilidade sistêmica mínima, portanto, torna desafiador traduzir os efeitos in vitro para efeitos clínicos. Quando administrada por via oral a ratos na dose de 2 g/kg, a concentração sérica máxima de curcumina foi de 1,35 ± 0,23 μg/mL após 0,83 h.
O aumento da solubilidade, estabilidade e, frequentemente, a liberação controlada são possíveis graças aos lipossomas e nanocarreadores lipídicos. Trabalhos pré-clínicos preliminares e estudos farmacocinéticos demonstraram melhora na área sob a curva (AUC) e melhor penetração tecidual. A tecnologia de nanopartículas lipídicas (LNP), amplamente utilizada para outros fármacos, também está sendo investigada para a curcumina. No entanto, a padronização da produção e a avaliação de segurança são desafios significativos para a tradução clínica.
Formulações de fosfolipídios (fitossomas) combinam curcuminoides com fosfatidilcolina. Isso melhora a distribuição anfifílica. Isso aumenta a absorção intestinal e as concentrações teciduais. Estudos farmacocinéticos demonstraram um aumento significativo na absorção total. Isso foi demonstrado, por exemplo, pela Meriva. Para certos curcuminoides, a AUC relativa melhorou por um fator de doze. Concentrações teciduais mais altas também foram detectadas. Um estudo conduzido por Gary N. Asher et al. encontrou concentrações mais altas na mucosa retal após a administração de fitossoma.
5. Gengibre (Zingiber officinale)
5.1. Mecanismo de Ação e Substâncias Farmacologicamente Ativas
Zingiber officinale, comumente conhecido como gengibre, pertence à família do gengibre e é amplamente utilizado na China como especiaria e na medicina tradicional. A planta contém inúmeras substâncias ativas, incluindo gingerol, zingerona, shogaol, paradol e canfeno, e possui muitas propriedades farmacológicas, incluindo efeitos anti-inflamatórios, antimicrobianos, antieméticos, analgésicos, anticancerígenos e antioxidantes. Desde a antiguidade, tem sido usado para aliviar cólicas, dores musculares, dores de garganta, indigestão, constipação, febre, doenças infecciosas, hipertensão e demência. O FDA classifica a planta como 'geralmente reconhecida como segura' (GRAS), e a dose ideal da erva é de 1000 mg de extrato seco. Além disso, o gengibre reduz áreas de tecido endometrial patológico e demonstrou capacidade de estimular e apoiar a fertilidade em mulheres com endometriose.
5.2. Dados de Estudos Pré-Clínicos
José Meneses de Morais Filho et al. realizaram um estudo no qual a endometriose foi induzida por autotransplante em ratas Wistar. O grupo controle (16 fêmeas) foi alimentado à força com uma solução de cloreto de sódio a 0,9%, enquanto o grupo teste (também 16 fêmeas) foi alimentado à força com 0,5 mg/100 g de extrato fresco de Zingiber officinale. Os fluidos mencionados foram administrados por 14 dias. Após a eutanásia das ratas, o líquido de lavagem peritoneal foi coletado para avaliar o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e a interleucina 6 (IL-6), que são os mais relevantes para a patogênese da endometriose. O tecido endometriótico patológico também foi excisado e medido. Os volumes médios finais do autotransplante foram maiores no grupo controle (120,92 mm3 ± 78,91) do que no grupo teste (40,50 mm3 ± 19,57) (p = 0,01). Não houve diferença nos níveis de TNF-α (p = 0,51) ou IL-6 (p = 0,12). O grau de desaparecimento das lesões foi maior no grupo de estudo (1 ± 0,92) do que no grupo controle (2,25 ± 1,16) (p = 0,03). O estudo concluiu que o extrato de gengibre reduziu e causou o desaparecimento dos focos de endometriose autotransplantados. Mulheres usam AINEs para aliviar a dor. Os AINEs proporcionam efeitos analgésicos ao inibir a COX-2 e reduzir a síntese de prostaglandinas. Muitas mulheres, desconhecendo os efeitos colaterais graves dos AINEs, os tomam em grandes quantidades, comprando esses medicamentos sem receita médica. O gengibre contém componentes como gingerol, shogaol, paradol, zingerona e gingerdiona, que inibem a COX-2, inibindo assim a síntese de prostaglandinas e leucotrienos. Além disso, o shogaol atua como agonista do canal de potencial receptor transitório vaniloide 1 (TRPV1), que transmite estímulos físicos e químicos. Portanto, a exposição prolongada ao shogaol resulta em alívio da dor a longo prazo.
Em um estudo envolvendo 16 camundongos nus BALB/c, fêmeas com idade entre quatro e cinco semanas foram injetadas com células Ishikawa por via subcutânea para criar um modelo de tumor endometrial. Dezesseis dias depois, assim que o volume tumoral em cada camundongo atingiu 90 mm³, os camundongos foram divididos aleatoriamente em dois grupos. Um grupo foi tratado com 6-shogaol (50 mg/kg) e o outro recebeu 0,1% de dimetilsulfóxido (DMSO) como substância neutra. O tratamento durou 15 dias, com 6-shogaol administrado por via intraperitoneal uma vez ao dia. O volume tumoral foi medido e a eficácia do tratamento foi avaliada pela razão T/C (58,12%). A razão T/C é o RTV médio do grupo tratado com 6-shogaol dividido pelo RTV médio do grupo controle × 100%. O RTV é o quociente do volume tumoral medido a cada dois dias e o volume tumoral inicial. Ao final do experimento, os camundongos foram sacrificados e os exames histológicos confirmaram uma redução na proliferação de células tumorais nos tumores dos camundongos do grupo de estudo. Vários mecanismos foram observados como resultado do tratamento com 6-shogaol que inibiram o crescimento tumoral. Primeiramente, o 6-shogaol inibiu a proliferação de células tumorais, conforme confirmado por estudos histológicos. A coloração imuno-histoquímica revelou que núcleos positivos para Ki-67 eram significativamente mais prevalentes no grupo tratado com 6-shogaol do que no grupo controle. Isso resultou em uma redução no número de células em divisão dentro do tumor. Além disso, o 6-shogaol induziu alterações no ciclo celular, fazendo com que as células tumorais parassem nas fases G1 ou G2/M e impedindo a divisão celular adicional. Além disso, o 6-shogaol induziu a apoptose das células tumorais ao ativar as caspases 3, 7, 8 e 9, induzindo assim a morte celular programada e contribuindo para a redução do número de células tumorais viáveis. Em conjunto, esses achados sugerem que o 6-shogaol apresenta potencial terapêutico no tratamento da endometriose ao inibir o crescimento e induzir a apoptose, ambos processos que estão alterados nessa patologia.
5.3. Dados de Ensaio Clínico
Em 2016, foi conduzido um ensaio clínico simples-cego com 200 estudantes de medicina do sexo feminino com idades entre 18 e 25 anos que sofriam de dismenorreia moderada a grave. As participantes foram divididas aleatoriamente em quatro grupos, cada um dos quais recebeu uma intervenção diferente durante cinco dias do seu ciclo menstrual: cápsulas de gengibre (500 mg duas vezes ao dia), vitamina D (1000 UI diárias), vitamina E (100 UI diárias) ou um placebo. Todas as pacientes também receberam prescrição do analgésico ácido mefenâmico na dose de 250 mg duas vezes ao dia. A análise estatística não mostrou diferenças significativas na intensidade da dor entre os grupos antes do estudo (p = 0,52), mas após o primeiro e o segundo mês da intervenção, surgiram diferenças significativas (p < 0,001). A maior redução da dor foi observada no grupo do gengibre, onde os escores na escala visual analógica (EVA) diminuíram em média 3,36 no primeiro mês e 3,88 no segundo, confirmando a eficácia do gengibre como tratamento natural para a dor menstrual — um dos sintomas mais incômodos experimentados por pacientes com endometriose. O gengibre também tem sido foco de pesquisas sobre fertilidade, uma vez que a fertilidade é prejudicada em mulheres com endometriose. Em 2019, foi realizado um estudo envolvendo 42 ratas brancas, divididas em dois grupos principais. Cada grupo tinha três subgrupos, que receberam 100 mg, 200 mg ou água destilada (grupo controle) de pó de gengibre, respectivamente. Grupo 1 (tratamento de 5 dias): O gengibre foi administrado diariamente durante cinco dias, correspondendo a um ciclo estral. Grupo 2 (tratamento de 10 dias): Um regime semelhante foi administrado ao longo de 10 dias, abrangendo dois ciclos estrais.
Ao final do estudo, os animais foram sacrificados, e seus ovários e endométrio foram submetidos a uma análise histopatológica detalhada. A angiogênese foi determinada pela avaliação da expressão de VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular), enquanto o estresse oxidativo foi avaliado pela presença de substâncias eNOS (Óxido Nítrico Sintase endotelial). No grupo de 5 dias, o subgrupo que recebeu 100 mg de gengibre apresentou números significativamente maiores de folículos antrais e VEGF no revestimento ovariano (p < 0,05) em comparação ao grupo controle. Resultados semelhantes foram observados no grupo de 10 dias. No subgrupo que recebeu 100 mg de gengibre, o VEGF no endométrio e a eNOS no revestimento ovariano foram significativamente maiores (p < 0,05) do que no grupo controle. Em ambos os grupos principais, os subgrupos que receberam 200 mg de gengibre não apresentaram diferença estatística em relação ao grupo controle. O gengibre, especialmente na dose de 100 mg administrada por cinco dias, afeta a foliculogênese e a angiogênese, melhorando assim a saúde ovariana e endometrial. Um aumento no número de folículos antrais, bem como maior expressão de VEGF e eNOS, indica um efeito positivo nos processos relacionados ao desenvolvimento ovariano. Isso pode apoiar o tratamento da endometriose e da infertilidade. O potencial terapêutico do gengibre no contexto da infertilidade, particularmente em mulheres com endometriose, pode ser atribuído às suas propriedades pró-angiogênicas e à sua capacidade de mitigar o estresse oxidativo.
6. Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)
6.1. Mecanismo de Ação e Substâncias Farmacologicamente Ativas
A Glycyrrhiza glabra, comumente conhecida como alcaçuz, é nativa da Eurásia e do Norte da África. É usada desde a antiguidade para tratar asma, febre, doenças hepáticas, neuralgia e doenças de pele e pulmão. Contém muitas substâncias ativas, incluindo glicirrizina, um triterpenoide saponina, e os glicosídeos liquiritigenina e liquiritina. Consequentemente, apresenta uma variedade de propriedades farmacológicas, incluindo propriedades anti-inflamatórias, antidiabéticas, antiúlcera, diastólicas, antioxidantes e antidepressivas. Devido a essas propriedades, pode ser usado na terapia adjuvante para várias condições. A erva recebeu o status GRAS pela FDA.
6.2. Dados de Ensaios Pré-Clínicos
Em um experimento, a linhagem celular de endometriose humana End1/E6E7 foi implantada em 18 camundongos. Duas semanas após a cirurgia para verificar a adoção e o crescimento do tecido endometrial no peritônio dos camundongos por ultrassom, o estudo prosseguiu. Os camundongos foram então divididos aleatoriamente em três grupos de seis. O grupo controle recebeu óleo de milho por via oral, enquanto os outros dois grupos receberam isoliquiritigenina (ISL) nas doses de 1 mg/kg e 5 mg/kg, respectivamente. Após 28 dias, o peso e o volume das lesões endometriais foram examinados. Os volumes, dimensões e pesos das lesões nos grupos de estudo eram evidentemente menores do que no grupo controle. A Tabela 2 apresenta os resultados indicando o efeito antiproliferativo da ISL.
O efeito anti-inflamatório do ILS também foi analisado. Amostras de sangue foram coletadas dos corações e lesões endometriais de camundongos participantes do estudo. No grupo tratado com ILS, os níveis de IL-1β nas lesões endometriais e de IL-6 no soro e nas lesões endometriais foram menores do que no grupo controle. Esses resultados apoiam a teoria anti-inflamatória do uso de ILS na endometriose. A expressão de proteínas reguladoras da apoptose nas lesões endometriais foi examinada usando análise de Western blot. A expressão das proteínas pró-apoptóticas Bax, Bcl-2 e caspase-3 foi significativamente maior do que no grupo controle. A expressão do receptor β de estrogênio também foi examinada. Ela foi significativamente inibida pelo ILS. A Tabela 3 apresenta os resultados indicando os efeitos anti-inflamatórios do ILS.
Outro estudo foi realizado em um grupo maior de ratas, comparando os efeitos do alcaçuz, do inibidor da ciclo-oxigenase-2 (celecoxibe) e de um análogo do hormônio liberador de gonadotrofinas (Diferelin). Quarenta e quatro ratas fêmeas foram implantadas com dois fragmentos de tecido endometrial em seu peritônio. As ratas foram divididas em quatro grupos iguais. O grupo controle recebeu 0,5 mL de soro fisiológico 0,9% por via oral por dia; o segundo grupo recebeu 3000 mg/kg/dia de extrato de raiz de alcaçuz por via oral; o terceiro grupo recebeu 50 mg/kg de celecoxibe duas vezes ao dia em 0,5 mL de soro fisiológico por via oral. O quarto grupo recebeu uma única injeção intramuscular contendo 3 mg/kg de dipherelin. As ratas receberam as substâncias teste por um período de seis semanas. Após esse período, as ratas foram sacrificadas e os implantes endometriais foram excisados durante laparotomia. O comprimento, a largura e a altura de cada implante foram medidos com precisão usando réguas Collis, com base na fórmula π/6 × comprimento × largura × altura. Todos os implantes endometriais foram fixados em formalina, embebidos em parafina, cortados em fatias de 5 µm e corados com hematoxilina e eosina. Para classificar a persistência de células epiteliais nos implantes teciduais, foi utilizado o sistema de pontuação de Keenan. Uma pontuação de 0 indica ausência de camada epitelial, enquanto pontuações de 1, 2 e 3 indicam camadas epiteliais mal preservadas, moderadamente preservadas e bem preservadas, respectivamente. A porcentagem de macrófagos carregados de hemoglobina (HLM) foi medida em todas as amostras. No grupo de estudo do alcaçuz, os valores médios de área e volume dos implantes endometriais foram significativamente menores do que no grupo controle, com valores de p de 0,042 e <0,001, respectivamente. A área e o volume médios dos implantes endometriais no grupo do celecoxibe foram menores do que no grupo controle de ratas, mas essas diferenças não foram estatisticamente significativas (p = 0,953 e p = 0,818, respectivamente). A área e o volume médios do grupo que recebeu dipherelin foram significativamente menores do que no grupo controle (p < 0,001 e p < 0,001, respectivamente). As preparações histopatológicas dos implantes teciduais mostraram uma contagem de HLM mais alta. Este é um marcador de sangramento crônico e fornece confirmação do diagnóstico de endometriose. O valor de HLM permaneceu inalterado após o tratamento com celecoxibe ou solução salina. No entanto, o valor de HLM diminuiu significativamente após o tratamento com alcaçuz ou dipherelin. Os resultados deste estudo apoiam o potencial terapêutico do alcaçuz na inibição do crescimento de implantes endometriais.
6.3. Dados de Ensaios Clínicos
Um estudo randomizado, triplo-cego foi conduzido para comparar os efeitos de Glycyrrhiza glabra L. e ibuprofeno na dismenorreia primária. Sessenta mulheres com idades entre 18 e 25 anos participaram do estudo. As participantes foram divididas aleatoriamente em dois grupos. Um grupo recebeu 400 mg de comprimidos de ibuprofeno a cada oito horas e 5 mL de xarope placebo duas vezes ao dia. O outro grupo recebeu 5 mL de xarope de G. glabra (150 mg/mL) duas vezes ao dia e um comprimido placebo a cada oito horas. As mulheres tomaram as substâncias teste desde o primeiro dia da menstruação até o quinto dia, por dois ciclos consecutivos. Foi solicitado que relatassem a intensidade da dor antes de tomar a primeira dose e o maior alívio da dor experimentado até duas horas após a última dose. Isso foi medido usando a EVA. Por fim, 26 pacientes do grupo G. glabra e 24 pacientes do grupo ibuprofeno completaram o estudo. A análise dos resultados mostrou uma diferença significativa na redução da dor antes e depois do tratamento tanto no grupo G. glabra (p < 0,001) quanto no grupo controle ibuprofeno (p < 0,001). No entanto, não houve diferença significativa no alívio da dor entre os grupos G. glabra e ibuprofeno (p = 0,151). Efeitos adversos das substâncias teste foram relatados por seis participantes (25%) no grupo ibuprofeno, incluindo azia (cinco participantes, 20,8%) e dor abdominal (dois participantes, 8,3%). Em contraste, o xarope de G. glabra foi muito bem tolerado pelas participantes. Este estudo mostrou que o alcaçuz auxilia no manejo da dor em pacientes com dismenorreia primária de forma semelhante ao ibuprofeno, mas sem expor as pacientes a efeitos colaterais indesejados.

7. Cardo Mariano (Silybum marianum L.)
   7.1. Mecanismo de Ação e Substâncias Farmacologicamente Ativas
   O cardo mariano é uma planta anual ou bienal, nativa da região do Mediterrâneo, mas atualmente cultivada em todo o mundo. Pertencente à família Asteraceae, tem sido usado na medicina há mais de 200 anos. Uma de suas substâncias ativas é a silimarina, que consiste em 70–80% de flavonolignanas e compostos polifenólicos contendo flavonoides. Devido ao seu teor de polifenóis, a silimarina tem efeito anti-inflamatório, principalmente inibindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, bem como moléculas de adesão como E-selectina. Também alivia doenças hepáticas autoimunes, provavelmente inibindo a função dos linfócitos T. O cardo mariano foi aprovado tanto pelo FDA quanto pela EMA como fitoterápico para doenças hepáticas. O cardo mariano é outra planta discutida na revisão recente que tem grande potencial para apoiar a terapia da endometriose.
   7.2. Dados de Estudos Pré-Clínicos
   A silimarina apresenta propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias que apoiam o tratamento do tecido endometrial patológico. Isso foi confirmado em um estudo comparando os efeitos da silimarina, cabergolina e letrozol em um modelo de endometriose em ratos.

O estudo envolveu 32 ratas Sprague-Dawley, cada uma pesando entre 230 e 250 g. Cada rata foi implantada com um pedaço de tecido endometrial ectópico por via peritoneal. Após 21 dias, as ratas foram divididas em quatro grupos.

As ratas do Grupo 1 receberam 0,5 mg/kg/dia de cabergolina. As ratas do Grupo 2 receberam 0,18 mg/kg/dia de letrozol. As ratas do Grupo 3 receberam silimarina na dose de 100 mg/kg/dia. Todas as substâncias foram administradas por via subcutânea. As ratas do Grupo 4 não receberam medicamentos. Os medicamentos foram administrados por um período de 21 dias.

Após esse período, as ratas foram eutanasiadas e seus tecidos endometriais foram excisados para medição e exame histopatológico. Sangue também foi coletado de seus corações e fluido foi coletado de suas cavidades peritoneais. A análise bioquímica dos fluidos examinou os níveis de TNF-α e VEGF, conforme determinado por ELISA. A capacidade antioxidante total (TAC) no soro e no fluido peritoneal das ratas foi analisada usando um método colorimétrico e um kit de teste de TAC.

A administração de silimarina resultou na maior e mais significativa redução no tamanho e no grau histopatológico das lesões endometriais induzidas no modelo de rato em comparação com o grupo controle (grupo tratado com silimarina: 2,04 ± 0,25; grupo controle: 5,04 ± 0,40).

A administração de silimarina também foi associada ao aumento dos níveis de TAC no soro (grupo de estudo: 0,04 ± 0; grupo controle: 0,05 ± 0,01), indicando que a silimarina possui propriedades antioxidantes. Ela é capaz de neutralizar a depleção de dois importantes mecanismos de desintoxicação: a glutationa (GSH) e a superóxido dismutase (SOD). Isso é alcançado reduzindo a carga de radicais livres, aumentando os níveis de GSH e estimulando a atividade da SOD.

Os níveis de TNF-α no soro e peritumorais permaneceram inalterados.
Por outro lado, o efeito anti-inflamatório do cardo foi confirmado em um estudo em modelos de endometriose em ratos. Este estudo foi realizado utilizando células sanguíneas periféricas coletadas de 44 pacientes. As células foram cultivadas em meio RPMI-1640 contendo silibina na concentração de 50 µg/mL por 72 h. Análises de citometria de fluxo e qRT-PCR foram então realizadas para examinar os níveis de expressão de miR-155 e do mRNA do receptor β de estrogênio (ERβ). A silimarina, e particularmente seu ingrediente ativo silibinina, exibe atividade imunomoduladora que pode ser significativa no tratamento da endometriose e de outras doenças autoimunes. A silibinina exibe ligação seletiva ao ERβ, resultando na ativação de vias de sinalização envolvidas na regulação da resposta imune. Os estrogênios afetam o sistema imunológico, e seus efeitos são mediados pelos receptores ERβ. Como fitoestrógeno, a silibinina se liga a esses receptores, inibindo assim a atividade dos linfócitos T. Ela induz apoptose e inibe a proliferação de linfócitos T, levando a uma diminuição na produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-17 e TNF-α. Essas citocinas desempenham um papel fundamental na patogênese da endometriose. A substância também se liga aos receptores ERα por agonismo, tomando o lugar das moléculas de estrogênio. Isso inibe efetivamente a estimulação do tecido endometrial pelo estrogênio, reduzindo os sintomas da doença e o crescimento do tecido patológico. A silibinina também atua como um modificador epigenético, reduzindo a expressão do microRNA-155 (miRNA-155). Isso leva a uma redução adicional na inflamação e a uma melhora na resposta imune. Silybum marianum (cardo-leiteiro) contém silibina, que possui efeitos hepatoprotetores e pode apoiar a função hepática. O fígado desempenha um papel fundamental no apoio ao sistema imunológico e, mais importante no tratamento da endometriose, é responsável pelo metabolismo do estrogênio. Dado o papel imunossupressor da silibinina e seus efeitos sobre os receptores de estrogênio e o fígado, ela pode ser uma ferramenta terapêutica promissora no tratamento da endometriose.

7.3. Dados de Ensaios Clínicos
Um ensaio clínico envolvendo 70 mulheres com idades entre 15 e 49 anos diagnosticadas com endometriose demonstrou a eficácia do cardo no tratamento dessa condição. As mulheres foram divididas em dois grupos iguais. Aquelas no grupo de tratamento tomaram 280 mg de silimarina duas vezes ao dia em forma de comprimido. O grupo controle recebeu um placebo duas vezes ao dia. Todas as mulheres também tomaram uma terapia basal para endometriose de 2 mg de dienogeste por dia durante todo o estudo. O ensaio clínico durou 12 semanas. Após o tratamento, as participantes foram encaminhadas a um laboratório e centro de ultrassonografia. Os níveis séricos de IL-6 foram medidos usando um ensaio imunoenzimático (ELISA). O tamanho do tecido endometrial foi registrado por ultrassonografia transvaginal tridimensional. As pacientes também foram solicitadas a preencher um formulário de escala de dor VAS. Os níveis de IL-6 diminuíram significativamente ao longo do período de estudo de 90 dias (2,40 ± 0,52 versus 2,12 ± 0,20, p = 0,002). A análise dos exames de ultrassom revelou diferenças significativas nos volumes das lesões endometriais no grupo que sofreu intervenção no ovário direito (avaliação inicial: 58.863,51 ± 83.820,56; avaliação final: 33.694,85 ± 53.124,60). No grupo controle, a avaliação inicial foi de 75.848,03 ± 135.023,70 e a avaliação final foi de 81.963,81 ± 150.300,15. As lesões no ovário esquerdo também diminuíram, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa em comparação ao grupo controle. As mulheres também relataram redução da dor relacionada à doença. O escore VAS das mulheres no grupo silimarina diminuiu em 2 em comparação com a condição inicial. As pacientes no grupo controle não apresentaram melhora nos sintomas de dor. Nenhuma mulher incluída no estudo relatou quaisquer efeitos colaterais da terapia.

8. Evidências Clínicas Recentes e Lacunas Translacionais em Intervenções Fitoterápicas para Endometriose: Curcumina, Glicirrizina e Silimarina

8.1. Evidências Clínicas Recentes sobre Cúrcuma (Curcuma longa)

Os resultados dos ensaios clínicos são inconsistentes. Um ensaio clínico randomizado (ECR) conduzido em 2024 por Reyhaneh Gudarzi et al. mostrou que, na análise primária, a suplementação oral de curcumina não teve impacto significativo na gravidade da dor ou na qualidade de vida em pacientes com endometriose em comparação com um placebo. No entanto, um estudo de 2025 por Mahjoob Sargazi-Taghazi et al., que combinou curcumina com dienogeste, mostrou redução da dor e melhora na qualidade de vida em comparação com a monoterapia. Embora existam fortes evidências pré-clínicas de efeitos anti-inflamatórios/redox e inibitórios do NLRP3, as evidências clínicas são limitadas e inconclusivas, com resultados contraditórios de ECRs. Formulações padronizadas com exposição tecidual documentada, bem como ensaios direcionados a desfechos moleculares como NLRP3, ROS e citocinas no fluido peritoneal e tecido, são necessários para informar pesquisas futuras.

8.2. Evidências Clínicas Recentes sobre Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)
De acordo com uma revisão farmacológica conduzida em 2025 por Semwal et al., descobriu-se que a glicirrizina possui efeitos anti-inflamatórios em modelos relacionados à endometriose e pode ser capaz de modular a resposta imune. No entanto, a maioria dos dados provém de modelos in vitro e animais, e faltam ensaios clínicos em larga escala focados na população com endometriose. Isso enfatiza a necessidade de novos ensaios clínicos com foco em desfechos moleculares, como a redução de TNF-α, IL-1β, NO e PGE2.
8.3. Evidências Clínicas Recentes sobre o Cardo-Mariano (Silybum marianum L.)
Em 2018, Elaheh Nahari e colegas realizaram um estudo em ratos. O estudo demonstrou que a silimarina/silibina pode reduzir o tamanho das lesões endometrióticas, aumentar as taxas de apoptose no tecido ectópico e diminuir os níveis de IL-6 e marcadores de estresse oxidativo no organismo. Além disso, um ensaio clínico randomizado (ECR) conduzido por Negin Mirzaei et al. em 2022 demonstrou uma diminuição notável nos níveis de IL-6, no tamanho do endometrioma e nos sintomas de dor após 12 semanas de suplementação.
Dentre as plantas discutidas, as preparações de silimarina fornecem as evidências clínicas mais convincentes, pois mostraram-se eficazes no ECR de 2022 mencionado anteriormente. No entanto, são necessários ensaios confirmatórios com maior poder estatístico para avaliar os desfechos redox-imunológicos moleculares e comparar diferentes formulações e doses.
9. Compatibilidade Farmacodinâmica de Fitoquímicos com Terapias Hormonais na Endometriose
A integração de fitoquímicos com agentes hormonais convencionais, como dienogeste ou análogos do GnRH, é uma estratégia multimodal promissora para o tratamento da endometriose. Enquanto os agentes hormonais atuam sistemicamente para suprimir a esteroidogênese ovariana e induzir um estado hipoestrogênico, os fitoquímicos derivados de Curcuma longa, Glycyrrhiza glabra e Silybum marianum modulam a sinalização redox, inflamatória e angiogênica local. Isso influencia o microambiente tecidual sem interromper a regulação endócrina sistêmica. Isso sugere que essas classes terapêuticas exibem complementaridade farmacodinâmica, em vez de antagonismo.
9.1. Compatibilidade Farmacodinâmica em Relação ao Açafrão-da-Terra (Curcuma longa)
Conforme mencionado anteriormente, a curcumina possui múltiplos efeitos. Ela inibe as vias NF-κB, COX-2 e PI3K/Akt, ao mesmo tempo que ativa a via de sinalização Nrf2/ARE. Isso resulta na supressão da inflamação e na promoção simultânea das defesas antioxidantes. Esse mecanismo complementa a inibição mediada pelo receptor de progesterona da síntese de prostaglandinas e da atividade estrogênica local exercida pelo dienogeste. Além disso, a curcumina regula negativamente a aromatase (CYP19A1) e o REβ, reduzindo assim a biossíntese de estrogênio nas células estromais endometrióticas — potencializando a eficácia antiestrogênica da terapia hormonal. Essas ações antiangiogênicas e anti-inflamatórias são consistentes com o perfil de supressão vascular do dienogeste, sugerindo um efeito sinérgico na redução das lesões e no alívio da dor. No entanto, a curcumina pode modular as enzimas hepáticas (CYP3A4 e UGT1A1) envolvidas no metabolismo de esteroides. Isso destaca a necessidade de uma avaliação farmacocinética clínica controlada.
9.2. Compatibilidade Farmacodinâmica Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)
Uma pesquisa bibliográfica não identificou nenhum ensaio clínico que avaliasse explicitamente o uso concomitante de terapia com dienogeste ou agonista do GnRH no tratamento da endometriose. No entanto, a glicirrizina atua a montante das cascatas inflamatórias ligando-se à proteína de grupo de alta mobilidade box 1 (HMGB1) e impedindo seu engajamento com o receptor toll-like 4 (TLR4), inibindo assim a ativação do fator nuclear kappa-B (NF-κB) e a liberação de citocinas. Ao contrário do dienogeste, que regula negativamente a expressão de genes inflamatórios por meio de elementos responsivos a hormônios, a glicirrizina intercepta o início da inflamação mediado por DAMPs. Esse "bloqueio a montante" reduz a carga inflamatória que impulsiona a proliferação de lesões endometriais. Estudos mais detalhados são necessários para avaliar completamente a eficácia da terapia combinada.
9.3. Compatibilidade Farmacodinâmica Cardo-mariano (Silybum marianum L.)
Não foram encontrados estudos clínicos que avaliem diretamente a combinação de silimarina e dienogeste/GnRH em pacientes com endometriose. Além disso, não foram encontrados estudos publicados que descrevam a segurança ou as interações farmacocinéticas da silimarina com dienogeste/GnRH em pacientes com endometriose. Conforme mencionado anteriormente, no entanto, há evidências sugerindo a eficácia potencial da silimarina como intervenção isolada. Isso, contudo, não aborda a questão de sua interação com a terapia hormonal. Isso enfatiza a necessidade de mais pesquisas nesta área e fornece uma base sólida para novos estudos científicos.
10. Discussão
No contexto do cuidado de pacientes com endometriose, a pergunta que uma especialidade médica moderna como a ginecologia deve se fazer é se a fitoterapia poderia representar o futuro no tratamento dessa patologia complexa. A endometriose afeta de 150 a 200 milhões de mulheres em idade reprodutiva em todo o mundo e está associada a dor crônica e a uma série de problemas emocionais e sociais que podem impactar significativamente o funcionamento diário. Dado o crescente interesse em tratamentos naturais, vale a pena considerar o potencial das ervas e plantas medicinais na terapia da endometriose. Então, os tratamentos baseados em fitoterapia poderiam se tornar prática padrão para essa condição? Dado o rápido crescimento da nossa compreensão das propriedades terapêuticas das plantas, um número crescente de estudos está destacando o potencial da medicina herbal. Como médicos, devemos considerar se as ervas, que têm sido usadas na medicina tradicional por séculos, podem agora se tornar uma alternativa ou complemento à farmacoterapia clássica. A fitoterapia tem potencial para aliviar os sintomas da endometriose, melhorar a qualidade de vida das pacientes e transformar a abordagem do seu tratamento? A fitoterapia poderia ser a resposta para as crescentes preocupações sobre o uso prolongado de medicamentos hormonais e seus efeitos colaterais? À medida que a fitoterapia ganha popularidade, torna-se crucial entender como esses métodos podem ser integrados à medicina convencional para proporcionar às pacientes o mais alto padrão de cuidado possível.

Estudos mostraram que a curcumina na concentração de 50 µmol/L reduz significativamente a proliferação de células de endometriose, alcançando uma redução de 40%. Além disso, induziu apoptose a uma taxa de até 28,4% após 48 h de cultura de células de endometriose. Além disso, a curcumina reduziu a secreção de 12 interleucinas pró-inflamatórias. A dosagem também é importante: estudos utilizando curcumina em concentrações de 5 e 10 µg/mL por 24 e 48 h mostraram a maior inibição de citocinas em 10 µg/mL após 48 h. Outro estudo mostrou que o extrato de gengibre reduziu significativamente o volume de tecido endometrial patológico autotransplantado para um valor médio de 40,50 mm³, em comparação com 120,92 mm³ no grupo controle (p = 0,01). Além disso, um estudo clínico com 200 estudantes universitárias confirmou a eficácia do gengibre no alívio da dor menstrual. Sua ingestão resultou em uma redução média da dor de 3,36 na EVA após o primeiro mês. No contexto da fertilidade, um estudo de 2019 descobriu que o gengibre afeta positivamente a foliculogênese e a angiogênese, o que pode apoiar o tratamento da endometriose e da infertilidade.
Em um ensaio randomizado envolvendo 60 mulheres, tanto o alcaçuz quanto o ibuprofeno se mostraram eficazes na redução da dor menstrual (p < 0,001). No entanto, não houve diferença significativa na eficácia entre os dois grupos (p = 0,151). Além disso, o alcaçuz foi melhor tolerado; apenas 25% das participantes do grupo do ibuprofeno relataram efeitos colaterais, enquanto nenhum efeito colateral foi relatado no grupo do xarope de G. glabra.
O estudo também mostrou que a silimarina, o princípio ativo do cardo-mariano, foi clinicamente eficaz após 12 semanas de tratamento. Os níveis de IL-6 diminuíram de 2,40 ± 0,52 para 2,12 ± 0,20 (p = 0,002) no grupo da silimarina, enquanto os volumes de lesões endometriais no ovário direito diminuíram 42,8%, em comparação com um aumento de 8,1% no grupo controle. A silimarina também reduziu o tamanho das lesões endometriais para 2,04 ± 0,25, em comparação com 5,04 ± 0,40 no grupo controle. Além disso, aumentou o nível de atividade antioxidante sérica (TAC), indicando seu potencial efeito anti-inflamatório e imunomodulador.
Como substâncias ativas naturais, as ervas tendem a não induzir resistência, tornando-se um adjuvante valioso no tratamento da endometriose. A resistência a medicamentos, especialmente no contexto da farmacoterapia de doenças crônicas como a endometriose, é um problema clínico significativo que leva à redução da eficácia do tratamento. Diferentemente dos preparados sintéticos, as ervas contêm uma variedade de componentes bioativos que podem apoiar o corpo no combate aos sintomas da endometriose. Seu uso raramente está associado a efeitos colaterais; nenhum dos estudos citados em nosso artigo registrou efeitos colaterais relacionados à fitoterapia.
Do ponto de vista ginecológico, vale ressaltar que as ervas podem atuar sinergicamente com medicamentos convencionais, levando a um aumento do efeito terapêutico para a endometriose, mas são necessários mais estudos. Estudos indicam que ervas como cúrcuma, gengibre, alcaçuz e cardo-mariano possuem propriedades anti-inflamatórias, analgésicas, antiproliferativas, pró-apoptóticas e antimigratórias, que podem aliviar o desconforto associado à endometriose (Tabela 4). Além disso, o cardo-mariano pode promover a regulação do ciclo hormonal, essencial para o manejo dessa doença. No entanto, cada caso de endometriose é único, portanto, o uso de ervas deve ser discutido com um médico com conhecimento em fitoterapia para garantir que sejam incluídas de forma segura e eficaz no tratamento. A colaboração entre pacientes e especialistas ginecológicos é crucial na criação de planos de tratamento personalizados que incorporem tanto terapias naturais quanto farmacológicas para maximizar os benefícios terapêuticos. Nesse sentido, as ervas podem fornecer suporte natural valioso como parte de uma abordagem abrangente para o tratamento da endometriose, ajudando a melhorar a qualidade de vida de pacientes que sofrem com dor crônica e outros sintomas debilitantes dessa doença (Tabela 5).
11. Conclusões
Pesquisas indicam que a terapia fitoquímica com cúrcuma, gengibre, alcaçuz e cardo-mariano mostra considerável potencial como adjuvante ao tratamento convencional da endometriose. As substâncias ativas que contêm, como curcumina, 6-shogaol, isoliquiritigenina e silimarina, possuem múltiplos efeitos, incluindo propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, pró-apoptóticas e antiangiogênicas. Foi demonstrado que reduzem o tamanho das lesões endometriais, diminuem a concentração de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α e VEGF) e aliviam a dor menstrual. Também foi demonstrado que melhoram os parâmetros de fertilidade. Uma área-chave para pesquisas futuras é a padronização de protocolos fitoterápicos e a harmonização de parâmetros experimentais, como doses, tempos de exposição e desfechos. Isso aumentaria a reprodutibilidade dos resultados e facilitaria comparações entre centros de pesquisa. Ensaios clínicos randomizados com alta significância estatística também são necessários para confirmar a eficácia observada in vitro e in vivo. Numa perspectiva translacional, essas ervas poderiam complementar a terapia farmacológica hormonal, pois demonstram potencial compatibilidade farmacodinâmica. Seu perfil de segurança favorável e baixa incidência de efeitos adversos as tornam uma opção atraente para o tratamento da endometriose crônica.
Isenção de responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente de responsabilidade do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por quaisquer danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Conceituação, F.G., O.B., N.P., J.P. e K.D.; metodologia, O.B., N.P., J.P., F.G. e K.D.; software, F.G., K.K. e R.T.; verificação, F.G., K.K. e R.T.; análise formal, O.B., K.K., R.T., N.P., K.D. e J.P.; investigação, F.G., O.B., N.P., J.P. e K.D.; recursos, N.P., J.P. e K.D.; curadoria de dados, O.B., K.K. e R.T.; redação—preparação do rascunho, O.B., N.P., J.P. e K.D.; redação—revisão e edição, K.D., K.K., N.P., J.P. e F.G.; visualização, K.D., J.P., O.B. e N.P.; supervisão, O.B., J.P., N.P., K.D., K.K. e F.G. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum novo dado foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Abreviaturas
Lista de Abreviaturas: IL—Interleucina; IL-1α—Interleucina 1 alfa; IL-1β—Interleucina 1 beta; IL-6—Interleucina 6; IL-8—Interleucina 8; IL-10—Interleucina 10; IL-12—Interleucina 12; IL-13—Interleucina 13; IL-15—Interleucina 15; TNF-α—Fator de Necrose Tumoral alfa; IFNγ—Interferon gama; FGF—Fator de Crescimento de Fibroblastos; VEGF—Fator de Crescimento Endotelial Vascular; NF-κB—Fator Nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas; COX-2—Ciclooxigenase-2; ICAM-1—Molécula de Adesão Intercelular 1; VCAM-1—Molécula de Adesão de Células Vasculares 1; miR-155—MicroRNA-155; PI3K/Akt—Via da Fosfoinositídeo 3-quinase/Proteína quinase B; Nrf2/ARE—Via do Fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2/Elemento de resposta antioxidante; ERβ—Receptor de Estrogênio beta; CYP19A1—Enzima Aromatase (Citocromo P450 família 19 subfamília A membro 1); CYP3A4—Citocromo P450 3A4; UGT1A1—UDP-glucuronosiltransferase família 1 membro A1; HMGB1—Proteína do Grupo de Alta Mobilidade Box 1; TLR4—Receptor Toll-like 4; ROS—Espécies Reativas de Oxigênio; MDA—Malondialdeído; SOD/GPx—Superóxido Dismutase/Glutationa Peroxidase; PGE2—Prostaglandina E2; ERK—Quinase Regulada por Sinal Extracelular; RCT—Ensaio Clínico Randomizado; VAS—Escala Visual Analógica; TAC—Capacidade Antioxidante Total; LNP—Nanopartícula Lipídica; AUC—Área Sob a Curva; RTV—Volume Tumoral Relativo; DMSO—Dimetilsulfóxido; GnRH—Hormônio Liberador de Gonadotrofinas; AINEs—Anti-Inflamatórios Não Esteroides; rASRM—Classificação Revisada da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva; FAO/OMS—Organização das Nações Unidas para Alimentação e Agricultura/Organização Mundial da Saúde; EFSA—Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos; FDA—Food and Drug Administration.
Referências
Endometriose
Diagnóstico e manejo da endometriose
Endometriose
Repensando mecanismos, diagnóstico e manejo da endometriose
A endometriose é uma doença sistêmica crônica: Desafios clínicos e inovações recentes
Fisiopatologia, diagnóstico e manejo da endometriose
Endometriose: Parte I. Conceito básico
Elastografia Ultrassonográfica para o Diagnóstico de Endometriose e Adenomiose: Uma Revisão Sistemática com Metanálise
Classificação da endometriose de acordo com os sintomas de dor: A classificação ASRM pode ser melhorada?
Endometriose: Uma revisão de evidências e diretrizes recentes
Diagnóstico e Tratamento Baseados na Patogênese da Endometriose
Infertilidade associada à endometriose: Da fisiopatologia ao tratamento personalizado
Endometriose: Uma Doença com Poucas Opções de Tratamento Direto
Fitoterapia na endometriose: Uma revisão atualizada
Células endometriais contribuem para lesões de endometriose pré-existentes em um modelo murino de menstruação retrógrada†
Ciclooxigenase-2 na Endometriose
Efeitos da inibição seletiva dos receptores de prostaglandina E2 EP2 e EP4 no perfil de miRNA na endometriose
Funções patológicas da hipóxia na endometriose
A prostaglandina E2, via fator esteroidogênico-1, regula coordenadamente a transcrição de genes esteroidogênicos necessários para a síntese de estrogênio na endometriose
Micrometástase da endometriose para órgãos distantes em um modelo murino
Expressão e localização aberrantes da metiltransferase 3B do ácido desoxirribonucleico em células estromais endometrióticas
Nível de metilação do DNA do HOXA10 no endométrio de mulheres com endometriose: Uma revisão sistemática
Metilação das regiões reguladoras do ácido microrribonucleico Let-7b na endometriose
A perda de HDAC3 resulta em endométrio não receptivo e infertilidade feminina
Patogênese da endometriose: A origem da dor e da subfertilidade
Mulheres com endometriose melhoraram seus marcadores antioxidantes periféricos após a aplicação de uma dieta rica em antioxidantes
Curcumina, um componente ativo da cúrcuma (Curcuma longa), e seus efeitos na saúde
Cúrcuma (Curcuma longa) e seu principal constituinte (curcumina) como substâncias não tóxicas e seguras: Revisão
Uma revisão dos potenciais terapêuticos da cúrcuma (Curcuma longa) e seu constituinte ativo, curcumina, em distúrbios inflamatórios, dor e suas patentes relacionadas
Eficácia e segurança do extrato de curcumina e Curcuma longa no tratamento da artrite: Uma revisão sistemática e metanálise de ensaio clínico randomizado
Potenciais efeitos terapêuticos da curcumina no câncer gástrico
Curcumina: Uma revisão dos benefícios para a saúde
A curcumina atenua fatores pró-angiogênicos e pró-inflamatórios em células estromais endometriais eutópicas humanas através da via de sinalização NF-κB
Plantas como fonte de novas terapias para endometriose: Uma revisão de estudos pré-clínicos e clínicos
Extrato hexânico de alho negro envelhecido reduz a proliferação celular e atenua a expressão de ICAM-1 e VCAM-1 em células estromais endometriais humanas ativadas por TNF-α
O papel de fatores dietéticos selecionados no desenvolvimento e curso da endometriose
Curcumina e endometriose
Formulações de curcumina para melhor biodisponibilidade: O que aprendemos com ensaios clínicos até agora?
Nanopartículas lipídicas na entrega de compostos bioativos para melhorar a eficácia terapêutica
Estudo cruzado farmacocinético randomizado comparando 2 preparações de curcumina no plasma e tecido retal de voluntários humanos saudáveis
Progresso da pesquisa sobre constituintes químicos do Zingiber officinale Roscoe
Efeito do gengibre em doenças inflamatórias
Potencial protetor e terapêutico do extrato de gengibre (Zingiber officinale) e [6]-gingerol no câncer: Uma revisão abrangente
Zingiber officinale var. rubrum: Usos medicinais do gengibre vermelho
Zingiber officinale Roscoe (Gengibre) como uma opção complementar para o tratamento clínico da endometriose: Um estudo experimental em ratos
Revistas científicas médicas francesas confrontadas com os desenvolvimentos na redação médica e a transformação da imprensa médica
Revisão das propriedades anticancerígenas do 6-shogaol: Mecanismos de ação em células cancerígenas e oportunidades de pesquisa futuras
Comparação do efeito da vitamina E, vitamina D e gengibre na gravidade da dismenorreia primária: Um ensaio clínico simples-cego
Gengibre (Zingiber officinale) pode melhorar a fertilidade feminina: Um modelo de rato
Usos Tradicionais, Constituintes Químicos Bioativos e Atividades Farmacológicas e Toxicológicas de Glycyrrhiza glabra L. (Fabaceae)
Efeitos Toxicológicos de Glycyrrhiza glabra (Alcaçuz): Uma Revisão
Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra): Uma revisão fitoquímica e farmacológica
Revisão—Glycyrrhiza glabra L. (Alcaçuz)
Glycyrrhiza glabra (Alcaçuz): Uma Revisão Abrangente sobre sua Fitoquímica, Atividades Biológicas, Evidências Clínicas e Toxicologia
Potencial Terapêutico dos Recursos Naturais Contra a Endometriose: Avanços Atuais e Perspectivas Futuras
Os efeitos da isoliquiritigenina na endometriose: estudo in vivo e in vitro
Comparação dos Efeitos do Extrato da Raiz de Glycyrrhiza glabra, de um Inibidor da Ciclooxigenase-2 (Celecoxibe) e de um Análogo do Hormônio Liberador de Gonadotrofina (Diphereline) em um Modelo de Endometriose em Ratos
O efeito de Glycyrrhiza glabra L. na Dismenorreia Primária comparado ao Ibuprofeno: Um Ensaio Clínico Randomizado, Triplo-Cego Controlado
Cardo de leite (Silybum marianum): Uma visão geral concisa sobre sua química, usos farmacológicos e nutracêuticos em doenças hepáticas
Tratamento com extrato de cardo de leite (Silybum marianum), ácido ursodesoxicólico ou sua combinação atenua a lesão hepática colestática em ratos: Papel das células-tronco hepáticas
Produção biotecnológica de silimarina em Silybum marianum L.: Uma revisão
Efeitos da silimarina, cabergolina e letrozol em modelo de endometriose em ratos
Um ensaio clínico randomizado avaliando a eficácia da Silimarina nas manifestações relacionadas ao endometrioma
Efeito da silimarina no nível de Interleucina-6 e no tamanho das lesões de endometrioma em mulheres com endometriose ovariana: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego controlado por placebo
Efeito da curcumina nos sintomas dolorosos da endometriose: Um ensaio clínico randomizado triplo-cego
Efeito adicional da curcumina ao dienogeste em pacientes com endometriose: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado
Glicirrizina (Ácido Glicirrízico)—Aplicações Farmacológicas e Mecanismos Moleculares Associados
A silimarina amplifica a apoptose no tecido endometrial ectópico em ratos com endometriose; implicação na expressão do fator de crescimento GDNF, ERK1/2 e Bcl-6b
Fitoterapia da Candidíase Vulvovaginal: Uma Revisão Narrativa
Compostos naturais para endometriose e dor pélvica crônica relacionada: Uma revisão
Efeitos de compostos herbais em vários aspectos do tratamento da endometriose: Uma revisão sistemática
Medicinas Herbais Ayurvédicas: Uma Revisão da Literatura de Suas Aplicações na Saúde Reprodutiva Feminina
Representação baseada em vias das ações anti-inflamatórias da Cúrcuma, Gengibre, Alcaçuz e Cardo-malhado. Abreviações: TNF-α—fator de necrose tumoral alfa, IL—interleucina, NF-κB—fator nuclear kappa B, ICAM-1—molécula de adesão intercelular 1, VCAM-1—molécula de adesão de células vasculares 1, miR-155—microRNA-155, COX-2—ciclooxigenase, ↓—regulação negativa.
Mudança aproximada nas concentrações das substâncias teste após tratamento com curcumina após 48 horas de observação.
Concentração de Substâncias (pg/mL) Controle Curcumina 5 µg/mL Curcumina 10 µg/mL IL-1α 50 20 10 IL-1β 1,1 0,6 0,4 IL-4 3,8 2,1 0,4 IL-6 7400 2000 800 IL-7 2,8 1,6 1,4 IL-8 10.000 6000 4000 IL-10 0,4 2,1 3,1 IL-12 - 18 40 IL-13 1,8 1,3 0,4 IL-15 10 7 5 TNF-α 7 3 1,5 IFNγ 62 30 10 FGF 24 16 10 VEGF 500 350 150
Lista de Abreviações (Tabela 1): IL-1α—Interleucina 1 Alfa; IL-1β—Interleucina 1 Beta; IL-4—Interleucina 4; IL-6—Interleucina 6; IL-7—Interleucina 7; IL-8—Interleucina 8; IL-10—Interleucina 10; IL-12—Interleucina 12; IL-13—Interleucina 13; IL-15—Interleucina 15; TNF-α—Fator de Necrose Tumoral Alfa; IFNγ—Interferon Gama; FGF—Fator de Crescimento de Fibroblastos; VEGF—Fator de Crescimento Endotelial Vascular; pg/mL—Picogramas por mililitro; µg/mL—Microgramas por mililitro.
Resultados indicando o efeito antiproliferativo da isoliquiritigenina (ISL).
Concentração de ISL Controle ISL 0 μM+ β-Estradiol 1 nM 10 μM+ β-Estradiol 1 nM 25 μM+ β-Estradiol 1 nM 50 μM+ β-Estradiol 1 nM 70 μM+ β-Estradiol 1 nM Número de células (105) 8 11 7 3 0,5 1
Lista de Abreviações (Tabela 2): ISL—Isoliquiritigenina; β-estradiol—Beta-Estradiol; μM—Micromolar; nM—Nanomolar.
Resultados mostrando os efeitos anti-inflamatórios da isoliquiritigenina (ISL).
Nível da Substância no Soro ou no Tecido (pg/mL) Controle Grupo Endometriose Dose Baixa 1 mg/kg Dose Alta 5 mg/kg VEGF (soro) 65 116 118 122 IL-1β (soro) 5,5 12 17,5 6 IL-6 (soro) 100 255 60 45 VEGF (tecido) 75 150 155 50 IL-1β (tecido) 8 160 25 6 IL-6 (tecido) 85 210 88 95
Lista de Abreviações (Tabela 3): VEGF—Fator de Crescimento Endotelial Vascular; IL-1β—Interleucina 1 Beta; IL-6—Interleucina 6; pg/mL—Picogramas por mililitro; mg/kg—Miligramas por quilograma.
Eficácia Farmacológica Comparativa de Compostos Naturais Selecionados no Tratamento da Endometriose.
Composto/Estudo Modelo Experimental Efeito Farmacológico Potência (IC50/% Redução da Lesão) Limitações do Estudo Curcumina (Curcuma longa)—Gudarzi et al., Phytother. Res., 2024 Ensaio clínico randomizado (n = 60) Redução da dor pélvica e marcadores inflamatórios (IL-6, TNF-α) Redução de 45–50% na dor após 12 semanas Período de observação curto; sem comparação com farmacoterapia padrão Curcumina + Dienogeste—Sargazi-Taghazi et al., Phytomedicine, 2025 ECR, 3 grupos (n = 90) Efeito sinérgico com progestágeno; diminuição do volume da lesão endometrial ~60% de redução da lesão, maior que a monoterapia Falta de dados farmacocinéticos; efeito depende da biodisponibilidade da curcumina Silimarina (Silybum marianum)—Mirzaei et al., Sci. Rep., 2022 ECR (n = 70 mulheres com endometriose ovariana) Diminuição do tamanho do endometrioma e dos níveis de IL-6 Redução de 30–40% no volume do cisto Amostra pequena; sem dados sobre dosagem a longo prazo Glycyrrhiza glabra (Alcaçuz)—Namavar Jahromi et al., Int. J. Fertil. Steril., 2019 Modelo de endometriose em ratos Efeito anti-inflamatório; diminuição da expressão de COX-2 e VEGF ~65% de redução da lesão (comparável ao celecoxibe) Modelo animal; sem dados clínicos disponíveis Zingiber officinale (Gengibre)—Zhang et al., Molecules, 2022 Revisão e estudos in vivo Inibição da proliferação celular e expressão de ICAM-1/VCAM-1 IC50 para [6]-gingerol ≈ 20 µM em células endometriais Principalmente dados in vitro; falta de ensaios clínicos Curcumina—Revisão de Metanálise—Hegde et al., ACS Omega, 2023 Revisão de 18 estudos clínicos Melhora da biodisponibilidade e efeito anti-inflamatório Biodisponibilidade aumentada em até ~50× com formulações lipídicas Heterogeneidade das formulações limita a comparabilidade
Lista de Abreviaturas (Tabela 4): IC50—Concentração Inibitória Metade Máxima; ECR—Ensaio Clínico Randomizado; IL-6—Interleucina 6; TNF-α—Fator de Necrose Tumoral Alfa; VEGF—Fator de Crescimento Endotelial Vascular; COX-2—Ciclooxigenase-2; ICAM-1—Molécula de Adesão Intercelular 1; VCAM-1—Molécula de Adesão de Células Vasculares 1; µM—Micromolar; n—Número de sujeitos; In vivo—Conduzido em organismos vivos; In vitro—Conduzido em condições laboratoriais; Biodisponibilidade—Grau e taxa em que uma substância é absorvida na circulação sistêmica.
Visão geral comparativa de estudos sobre substâncias derivadas de plantas usadas na terapia da endometriose.
Fonte da Planta Composto Ativo Dose/Concentração Tempo de Exposição Tipo de Estudo Desfechos Medidos Referências Citadas Curcuma longa (açafrão-da-terra) Curcumina 20 e 50 µmol/L (in vitro); 5–10 µg/mL (in vitro); 4–8 g/dia (clínico) 24–48 h (in vitro); 12 semanas (ECR) In vitro (células endometriais), in vivo (camundongos), ECR (mulheres) ↓ proliferação celular (−40%), ↑ apoptose (28,4%), ↓ VEGF, ↓ TNF-α, ↓ IL-6, ↑ IL-10, melhora na qualidade de vida Zingiber officinale (gengibre) 6-shogaol, gingerol 0,5 mg/100 g (ratos); 500 mg/dia (mulheres); 100–200 mg/dia (estudo de fertilidade) 14 dias (animais); 5–10 dias (ciclos estrais); 2 ciclos (mulheres) In vivo (ratos, camundongos), clínico (mulheres) ↓ volume da lesão (−67%), ↓ dor (VAS −3,9), ↑ VEGF, ↑ eNOS, ↑ número de folículos antrais Glycyrrhiza glabra (alcaçuz) Isoliquiritigenina (ISL), glicirrizina 1–5 mg/kg (animais); 3000 mg/kg (ratos); 150 mg/mL xarope (mulheres) 28 dias (animais); 5 dias × 2 ciclos (mulheres) In vivo (camundongos, ratos), clínico (ECR) ↓ IL-1β, ↓ IL-6, ↓ VEGF, ↓ volume do implante (p < 0,05), ↓ dor (comparável ao ibuprofeno), sem efeitos adversos Silybum marianum (cardo-mariano) Silimarina/silibinina 100 mg/kg (animais); 280 mg/dia (mulheres) 21 dias (animais); 12 semanas (mulheres) In vivo (ratos), ECR (mulheres) ↓ IL-6 (−12%), ↓ volume da lesão (−42,8%), ↑ TAC, ↓ miR-155, ↑ apoptose, ↓ VAS (−2), sem efeitos adversos
Lista de Abreviações (Tabela 5): ECR—Ensaio Clínico Randomizado; IC50—Concentração Inibitória Média; IL-6—Interleucina 6; TNF-α—Fator de Necrose Tumoral Alfa; VEGF—Fator de Crescimento Endotelial Vascular; Biodisponibilidade (↑)—Aumento da absorção sistêmica; (↓)— Diminuição da absorção sistêmica; In vivo—Realizado em organismos vivos; In vitro—Realizado em condições laboratoriais.