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pmid: "41373850"
title: "Papel Neuroimune Integrativo do Sistema Nervoso Parassimpático, Nervo Vago e Microbiota Intestinal na Modulação do Estresse: Uma Revisão Narrativa."
authors: "Kurhaluk N, Kołodziejska R, Kamiński P, Tkaczenko H"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2025 Dec 03"
doi: "10.3390/ijms262311706"
source: "PMC Full Text"

Papel Neuroimune Integrativo do Sistema Nervoso Parassimpático, Nervo Vago e Microbiota Intestinal na Modulação do Estresse: Uma Revisão Narrativa.

Autores

Kurhaluk N, Kołodziejska R, Kamiński P, Tkaczenko H

Periodico

International journal of molecular sciences (2025 Dec 03)

Conteudo

Papel Neuroimune Integrativo do Sistema Nervoso Parassimpático, Nervo Vago e Microbiota Intestinal na Modulação do Estresse: Uma Revisão Narrativa
Foi demonstrado que a exposição prolongada ao estresse gera uma infinidade de distúrbios neuropsiquiátricos, imunológicos e metabólicos. No entanto, sua fisiopatologia transcende o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) convencional. Esta revisão aborda a questão central de como as vias neurais e microbianas integradas regulam as respostas ao estresse e a resiliência. Apresentamos um modelo no qual o sistema nervoso parassimpático (particularmente o nervo vago) e a microbiota intestinal interagem para formar uma rede neuroimune bidirecional que modula o eixo HHA, a função imunológica, o equilíbrio de neurotransmissores e a adaptação metabólica. As principais vias moleculares incluem a síntese de óxido nítrico pelas vias clássica dependente da óxido nítrico sintase (NOS) e a via nitrato-nitrito mediada pela microbiota, a regulação da óxido nítrico sintase induzível (iNOS), a sinalização do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), a função lisossômica, a autofagia e o reflexo anti-inflamatório colinérgico. Outras vias incluem os sistemas do ácido gama-aminobutírico (GABA) e da serotonina (5-HT), a sinalização do NF-κB (fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas), o metabolismo das poliaminas e o receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPARγ). O treinamento de hipóxia intermitente (THI) melhora a função mitocondrial, as respostas ao estresse oxidativo, o equilíbrio autonômico e a composição da microbiota intestinal. Isso promove a atividade parassimpática e a resiliência ao estresse que são adaptadas ao indivíduo. Essas adaptações apoiam o conceito de perfis personalizados de resposta ao estresse baseados na adaptabilidade hipóxica. As implicações clínicas incluem a combinação do THI com estimulação do nervo vago, probióticos, estratégias dietéticas e técnicas de redução do estresse. O monitoramento do tônus vagal e da composição da microbiota também poderia servir como biomarcadores preditivos para intervenções personalizadas em distúrbios relacionados ao estresse. Este quadro integrativo destaca o potencial terapêutico de direcionar o sistema parassimpático e a microbiota intestinal para modular o estresse.

1. Introdução
   O estresse crônico é uma condição fisiológica generalizada e complexa que tem efeitos de longo alcance em múltiplos sistemas, incluindo os sistemas nervoso, imunológico, endócrino e gastrointestinal. Diferentemente do estresse agudo, que desempenha um papel adaptativo na sobrevivência, o estresse crônico tem um efeito prejudicial na homeostase celular e na função sistêmica. A ativação prolongada do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) resulta em elevação sustentada de glicocorticoides, como o cortisol. Isso contribui para a imunossupressão, neurodegeneração, disfunção mitocondrial e disbiose do microbioma intestinal. Essas alterações não apenas comprometem a resiliência fisiológica imediata, mas também criam vulnerabilidade de longo prazo a distúrbios inflamatórios e degenerativos crônicos.
   Partindo disso, Gershon e Margolis e Chang et al. ampliaram a visão tradicional do estresse como uma resposta neuroendócrina para incluir o eixo intestino–cérebro. Eles enfatizam os papéis críticos do sistema nervoso entérico e da microbiota intestinal na moldagem das respostas sistêmicas e neurais ao estresse. Enquanto isso, Claudino Dos Santos et al. (2023) demonstraram que o sistema nervoso parassimpático (SNP), particularmente o nervo vago, atua como um hub central para a comunicação bidirecional entre o cérebro e os órgãos viscerais. Isso modula não apenas as funções cardiovascular e digestiva, mas também possui efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios significativos. Isso foi observado em casos como tumores hepáticos. Em conjunto, esses achados destacam a importância de considerar fatores neurais, imunológicos e microbianos na biologia do estresse, uma vez que a sinalização vagal é agora reconhecida como um fator crítico na determinação da resiliência ou vulnerabilidade à patologia relacionada ao estresse.
   Além desses mecanismos neurais, Wessler e Kirkpatrick (2008) demonstraram que todos os componentes do sistema colinérgico, incluindo acetilcolina (ACh), receptores nicotínicos e muscarínicos e acetilcolinesterase, estão presentes em células não neuronais, como células epiteliais, endoteliais, imunológicas e-tronco. Nesses contextos, a ACh regula processos como proliferação, diferenciação, formação de barreira, migração e transporte de íons e água através de padrões distintos de receptores. Isso revela uma nova camada independente de regulação celular que é funcionalmente comparável à neurotransmissão clássica. Esses achados enfatizam o potencial do sistema colinérgico não neuronal como um novo alvo terapêutico para estresse, inflamação e doença, conectando níveis celulares e sistêmicos de adaptação.
   Além da sinalização neuroquímica, os avanços na ciência do microbioma e na neuroimunologia enfatizaram a importância da diversidade microbiana e da produção de metabólitos na moldagem da resposta ao estresse. Produtos microbianos, como ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), precursores de neurotransmissores e catabólitos do triptofano, influenciam a função e o comportamento cerebral por meio de vias neurais e humorais. Perturbações nessa rede dinâmica têm sido associadas a uma série de patologias relacionadas ao estresse, incluindo ansiedade, depressão, síndrome do intestino irritável e inflamação sistêmica. A redução da diversidade microbiana e a produção prejudicada de AGCCs estão sendo cada vez mais reconhecidas como biomarcadores de transtornos relacionados ao estresse, oferecendo perspectivas diagnósticas e terapêuticas promissoras.
   Uma crescente quantidade de evidências sugere que a desregulação do SNPS (especificamente, o tônus vagal) em conjunto com distúrbios no microbioma intestinal desempenha um papel significativo na fisiopatologia de várias doenças crônicas, conforme demonstrado por Han et al. e Tan et al.. Essas doenças incluem transtornos neuropsiquiátricos, gastrointestinais, metabólicos, cardiovasculares e imunomediados. O SNPS, por meio de seu principal nervo eferente, o nervo vago, modula a frequência cardíaca, a função digestiva, a inflamação, a neurotransmissão e a comunicação cérebro-intestino. Concomitantemente, a microbiota intestinal exerce uma influência profunda na fisiologia do hospedeiro por meio de metabólitos microbianos, como AGCC, análogos de neurotransmissores (p. ex., GABA e serotonina) e moléculas imunorreguladoras. A ruptura dessa interação finamente ajustada entre a sinalização vagal e os mediadores derivados da microbiota é agora reconhecida como um mecanismo patogênico central que liga o estresse à doença crônica. A desregulação desses dois sistemas, seja de forma independente ou por meio de sinalização bidirecional interrompida, pode desencadear uma cascata de respostas mal-adaptativas.
   Uma busca abrangente na literatura foi realizada em quatro grandes bases de dados: PubMed, Scopus, Web of Science e Embase. A busca abrangeu publicações de janeiro de 2005 a março de 2025, a fim de capturar a rápida evolução da pesquisa sobre o eixo microbiota–intestino–cérebro e os avanços na neuroimunologia. A busca foi limitada a artigos de pesquisa originais revisados por pares, meta-análises e revisões sistemáticas. Os artigos foram excluídos se estivessem escritos em um idioma diferente do inglês, não estivessem disponíveis na íntegra, fossem artigos de opinião ou focassem exclusivamente em vias simpáticas ou entéricas sem abordar o sistema nervoso parassimpático ou o envolvimento vagal. Todos os artigos recuperados foram triados de forma independente por todos os autores, com quaisquer divergências resolvidas por meio de discussão. Os estudos foram selecionados com base em evidências claras de interação ou desregulação entre o sistema parassimpático e o microbioma no contexto da doença. As seguintes palavras-chave foram utilizadas: “sistema nervoso parassimpático”, “nervo vago”, “eixo cérebro-intestino”, “comunicação microbiota–intestino–cérebro”, “disbiose”, “tônus vagal”, “neuroinflamação” e “reflexo inflamatório”. Após as revisões em resposta aos comentários dos revisores, a bibliografia foi expandida para incluir um total de 258 referências, refletindo a natureza abrangente e integrativa desta revisão.
   O objetivo principal desta revisão é fornecer uma síntese integrativa e mecanicista do conhecimento existente sobre a interação entre o sistema nervoso parassimpático (particularmente a atividade vagal) e o microbioma intestinal no contexto do estresse crônico e suas consequências fisiopatológicas. Ao integrar descobertas da neurobiologia, imunologia, ciência do microbioma e fisiologia clínica, este estudo visa elucidar como a modulação desses dois sistemas pode influenciar a resiliência sistêmica ao estresse e potencialmente reverter ou reduzir os distúrbios relacionados ao estresse.

Este estudo é particularmente pertinente à luz do crescente reconhecimento de que os modelos convencionais de fisiopatologia do estresse, que se concentram principalmente no eixo HPA, são incapazes de explicar totalmente a significativa variabilidade interindividual observada nas respostas ao estresse e na suscetibilidade a doenças. Consequentemente, há uma necessidade urgente de ir além das estruturas centradas no HPA e incorporar mecanismos parassimpáticos e relacionados ao microbiota para obter uma compreensão mais completa da biologia do estresse. Descobertas recentes sobre vias alternativas de síntese de óxido nítrico, sinalização anti-inflamatória mediada pelo vago e neuromoduladores derivados do microbiota destacam a profundidade molecular e a complexidade dessa interação bidirecional.

O eixo microbiota–intestino–cérebro, com o nervo vago atuando como um conduto bidirecional central, oferece uma abordagem mais sutil e sistêmica para entender como o estresse é percebido, processado e manifestado fisiológica e comportamentalmente. Esse conceito foi demonstrado em estudos anteriores pela equipe do Bonaz. Insights complementares de estudos moleculares demonstram como vias alternativas de síntese de óxido nítrico, mecanismos anti-inflamatórios mediados pelo vago e neuromoduladores derivados do microbiota contribuem para a modulação do estresse em níveis celular e sistêmico. Essa convergência de evidências clínicas e moleculares destaca o potencial translacional de direcionar o eixo vago-microbioma em estratégias terapêuticas.

Esta revisão é oportuna ao focar nos papéis duplos e interativos do sistema parassimpático e do microbioma na formação de respostas adaptativas e maladaptativas ao estresse. Embora esses domínios tenham sido extensivamente estudados isoladamente, relativamente poucos estudos os sintetizaram em um quadro conceitual unificado que considere o potencial prático. A revisão enfatiza as implicações terapêuticas da modulação do tônus vagal e da composição do microbioma por meio de intervenções de estilo de vida, farmacológicas, dietéticas ou neuromodulatórias como uma abordagem não invasiva e personalizada para mitigar os encargos fisiológicos e psicológicos das doenças relacionadas ao estresse.
A revisão é fortalecida por sua consideração da natureza em rápida evolução da pesquisa sobre microbioma e nervo vago, e da crise contínua de saúde mental exacerbada por estressores globais, como os efeitos persistentes da pandemia de COVID-19 e a incerteza relacionada ao clima. Além disso, a inclusão de abordagens de medicina de precisão, como perfil do microbioma e tecnologias de estimulação do nervo vago, posiciona esta revisão na interface entre a ciência básica e a aplicação clínica, tornando-a altamente relevante para abordar uma necessidade social e médica urgente. O presente estudo está alinhado com as tendências contemporâneas em biologia de sistemas e medicina de precisão ao defender uma mudança de paradigma em direção ao tratamento da 'interface neuro-microbiológica' como um eixo chave na saúde humana e na prevenção de doenças.
2. Base Fisiológica e Molecular da Atividade Parassimpática
2.1. Regulação Parassimpática da Homeostase Sistêmica: Inflamação, Metabolismo e Adaptação
O sistema nervoso parassimpático (SNPS) é uma das duas principais divisões do sistema nervoso autônomo (SNA). Ele opera de maneira complementar e frequentemente antagônica ao sistema nervoso simpático. Suas principais funções são conservar energia e manter a estabilidade fisiológica de longo prazo, que são frequentemente chamadas de funções de 'descansar e digerir'.
Anatomicamente, o efluxo parassimpático origina-se no tronco encefálico e na medula espinhal sacral. As fibras parassimpáticas cranianas emergem dos nervos cranianos III (oculomotor), VII (facial), IX (glossofaríngeo) e, mais notavelmente, X (nervo vago), sendo que este último inerva uma ampla gama de órgãos torácicos e abdominais. O efluxo sacral (S2–S4) inerva estruturas pélvicas, como bexiga, cólon e órgãos reprodutivos. Diferentemente do sistema simpático, a localização dos gânglios parassimpáticos próxima ou dentro dos órgãos efetores permite um controle preciso e localizado dos processos fisiológicos.
Conforme mostrado na Figura 1, o sistema nervoso autônomo compreende dois ramos funcionalmente distintos: os sistemas simpático e parassimpático. Esses ramos exercem efeitos fisiológicos opostos para manter a homeostase interna. A figura ilustra a organização distinta das projeções parassimpáticas em comparação com as vias simpáticas.
Está bem documentado que a ACh é o principal neurotransmissor do SNPS. A ACh é sintetizada a partir de colina e acetil-CoA pela enzima colina acetiltransferase. A liberação de ACh pelas fibras pré-ganglionares ativa receptores nicotínicos nos neurônios pós-ganglionares. Por outro lado, as fibras pós-ganglionares liberam ACh, que estimula receptores muscarínicos (predominantemente dos subtipos M2 e M3) nos tecidos-alvo. Os receptores M2 medeiam a inibição cardíaca, enquanto os receptores M3 estimulam a contração da musculatura lisa e a secreção glandular. Subtipos muscarínicos adicionais (por exemplo, M1 e M4) também são expressos no sistema nervoso central, conectando a sinalização parassimpática a processos de ordem superior, como cognição, excitação e regulação emocional.

Além da sinalização colinérgica, vários cotransmissores, incluindo óxido nítrico (NO), peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e trifosfato de adenosina (ATP), foram identificados como moduladores do tônus parassimpático, particularmente nos sistemas gastrointestinal e vascular. Esses mediadores secundários contribuem para o ajuste fino das respostas específicas de órgãos, incluindo vasodilatação, regulação imunológica e atividade secretomotora. Evidências recentes também implicam endocanabinoides e neuropeptídeos (por exemplo, substância P e neuropeptídeo Y) como moduladores da sinalização parassimpática, ampliando assim o espectro de moléculas envolvidas na regulação homeostática sistêmica.

A ativação parassimpática induz uma variedade de respostas anabólicas e restauradoras que são vitais para a manutenção da homeostase. Estas incluem bradicardia (frequência cardíaca reduzida), diminuição da contratilidade miocárdica, broncoconstrição, aumento da motilidade e secreção gastrointestinal, salivação, lacrimejamento e contração da bexiga urinária. Em contraste, a ativação simpática prioriza a sobrevivência imediata por meio da mobilização de energia. O nervo vago exerce uma influência particular sobre o controle autonômico no coração, pulmões, estômago, pâncreas, intestinos, fígado e rins. Isso garante que os processos metabólicos, a digestão e os mecanismos de recuperação sejam aumentados durante estados não estressantes, contribuindo assim para o equilíbrio fisiológico de longo prazo.
Pesquisas recentes forneceram evidências convincentes de que o SNPS desempenha um papel fundamental na organização de processos imunológicos e metabólicos. Além de suas funções autonômicas clássicas, o SNPS emergiu como um regulador-chave dos mecanismos imunomoduladores e de resposta ao estresse, conforme demonstrado anteriormente por Pavlov e Tracey. Uma característica central desses processos é o "reflexo inflamatório", definido como um circuito neuroimune no qual o nervo vago detecta sinais inflamatórios periféricos e modula a produção sistêmica de citocinas por meio de vias de sinalização colinérgica. A integridade funcional desse reflexo é cada vez mais reconhecida como um determinante da suscetibilidade a doenças inflamatórias crônicas e metabólicas. Isso destaca a relevância terapêutica de modular o tônus vagal por meio de neuromodulação, biofeedback e intervenções orientadas ao microbioma.
Um componente-chave da via colinérgica anti-inflamatória é a subunidade α7 do receptor nicotínico de acetilcolina (α7nAChR). A identificação dessa subunidade avançou significativamente nossa compreensão da regulação neuroimune da inflamação. Evidências experimentais sugerem que a ativação do α7nAChR é essencial para inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, particularmente o fator de necrose tumoral (TNF), em resposta à estimulação do nervo vago. Esse mecanismo desempenha um papel fundamental na preservação da homeostase imunológica e na prevenção de respostas inflamatórias excessivas. Essas descobertas estabelecem uma ligação direta e funcional entre a sinalização neural e a modulação imune, oferecendo uma nova estrutura conceitual através da qual o sistema nervoso central pode influenciar a função imune periférica. Dada a relação bem documentada entre estresse psicológico e fisiológico crônico e inflamação sistêmica elevada, a elucidação dessa via destaca seu potencial como alvo terapêutico para transtornos relacionados ao estresse. Especificamente, intervenções que estimulam o α7nAChR, seja farmacologicamente ou por meio da estimulação do nervo vago, têm se mostrado promissoras na redução dos efeitos inflamatórios do estresse. Isso contribui para o desenvolvimento de estratégias direcionadas anti-inflamatórias e de alívio do estresse.
A importância do α7nAChR na regulação imunológica é reforçada por sua expressão predominante em células imunes, particularmente macrófagos, conforme demonstrado por Pechlivanidou et al.. Essas descobertas contribuem para nossa compreensão mais ampla do sistema colinérgico não neuronal como um modulador crítico da função imune. Dentro desse sistema, a ACh é sintetizada por células T CD4+ através da atividade enzimática da colina acetiltransferase. A ACh atua de forma autócrina e parácrina tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos, com um papel notável atribuído aos α7nAChRs. Essa sinalização colinérgica resulta na supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias e na promoção da homeostase imune. A descoberta do SLURP-1, um ligante endógeno do α7nAChR produzido por células dendríticas que aumenta a síntese de ACh e apoia o desenvolvimento de células T, ilustra ainda mais a complexidade e a importância dessa rede colinérgica na modulação imune. Além disso, estudos recentes destacaram a interação entre a sinalização do α7nAChR e as vias intracelulares JAK2/STAT3 e NF-κB. Isso fornece insights sobre como a modulação colinérgica regula diretamente a transcrição de mediadores inflamatórios. Coletivamente, essas descobertas enfatizam o papel multifacetado da sinalização colinérgica. Elas também destacam seu potencial como alvo terapêutico para condições inflamatórias e relacionadas ao estresse, bem como sua função como uma ponte entre os sistemas nervoso e imune.
A estimulação vagal suprime a liberação de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-1β, vinculando assim a atividade neural à tolerância imune e ao controle da inflamação sistêmica. O sistema nervoso parassimpático mantém a homeostase mitocondrial, modula o estresse oxidativo e preserva a integridade epitelial intestinal – todos processos essenciais para a regulação metabólica e a resiliência ao estresse crônico. Juntos, esses mecanismos estabelecem o nervo vago como um regulador central na interseção da neuroimunologia e da gastroenterologia, integrando funções inflamatórias, metabólicas e de barreira.
Grande parte das pesquisas tem se concentrado na relevância funcional e nas implicações clínicas do tema. Em particular, o SNP (Sistema Nervoso Parassimpático) foi identificado como um fator crítico na determinação da resiliência fisiológica e da capacidade adaptativa de um indivíduo. Diversas condições clínicas têm sido associadas ao tônus parassimpático prejudicado, incluindo depressão, ansiedade, síndrome do intestino irritável (SII), doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e doenças autoimunes. A variabilidade da frequência cardíaca, um marcador substituto confiável e não invasivo da atividade vagal, é amplamente utilizada para avaliar o equilíbrio autonômico e a vulnerabilidade ao estresse. A baixa variabilidade da frequência cardíaca é agora considerada um preditor independente de morbidade e mortalidade, reforçando ainda mais seu valor diagnóstico e prognóstico na prática clínica. Estratégias terapêuticas voltadas para o aumento da atividade parassimpática, como a estimulação do nervo vago (ENV), o biofeedback, a respiração diafragmática, as intervenções baseadas em mindfulness e a modulação da microbiota, estão ganhando reconhecimento por seu potencial de restaurar o equilíbrio autonômico e melhorar os desfechos clínicos. Assim, uma compreensão aprofundada da fisiologia parassimpática é fundamental para o avanço da medicina integrativa e o desenvolvimento de intervenções personalizadas e não farmacológicas para o tratamento de doenças relacionadas ao estresse crônico. Essa perspectiva integrada sugere que o aumento do tônus vagal e da sinalização do α7nAChR pode representar estratégias terapêuticas convergentes que combinam modulação neural com imunorregulação para promover a resiliência sistêmica.
2.2. O Nervo Vago: Um Centro Central Conectando Redes Neurais, Imunes e Microbianas
Uma infinidade de estudos tem enfatizado que o nervo vago (nervo craniano X) é a principal via eferente do sistema nervoso parassimpático. Ele inerva muitos órgãos viscerais, como coração, pulmões, trato gastrointestinal, pâncreas, fígado e rins. Sua funcionalidade dupla, composta por fibras aferentes (sensoriais) e eferentes (motoras), possibilita a comunicação bidirecional entre o sistema nervoso central (SNC) e os tecidos periféricos. A maioria dessas fibras (cerca de 80%) são aferentes, transmitindo sinais dos órgãos periféricos para o tronco encefálico, particularmente o núcleo do trato solitário. A partir daí, os sinais são retransmitidos para centros superiores, como o hipotálamo, a amígdala e o córtex pré-frontal, onde integram respostas autonômicas, endócrinas e comportamentais. Essa extensa rede aferente é crucial para compreender o papel do nervo vago como mediador central do eixo intestino-cérebro. Ela conecta estados de órgãos periféricos a processos centrais como regulação do humor, cognição e resiliência emocional. A complexidade anatômica e funcional deste sistema estabelece o nervo vago como uma interface vital na regulação da homeostase sistêmica, especialmente em situações que envolvem estresse, inflamação e perturbação microbiana.
O papel da modulação neuroimune via via anti-inflamatória colinérgica continua atraindo considerável atenção, com um crescente corpo de evidências destacando sua relevância clínica e fisiológica. O nervo vago é um foco central desta pesquisa. Sua capacidade imunomoduladora por meio da via anti-inflamatória colinérgica (CAP) tem sido estudada em detalhes. Neste circuito reflexo, aferentes vagais detectam citocinas pró-inflamatórias e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Isso ativa vias de sinalização vagal eferentes, que atenuam as respostas inflamatórias e restauram o equilíbrio imunológico. Importante, os α7nAChRs expressos em macrófagos e células dendríticas são efetores críticos dessa via, traduzindo o input neural na supressão de citocinas.

Um estudo de Giri et al. (2019) mostrou que camundongos sem microbiota intestinal apresentaram liberação de epinefrina significativamente prejudicada em resposta ao estresse hipoglicêmico. Isso sugere que a colonização microbiana no início da vida é essencial para o desenvolvimento adequado da resposta ao estresse simpatoadrenal. Com base nisso, LaGamma et al. (2021) demonstraram que a suplementação oral com ácidos graxos de cadeia curta — metabólitos microbianos-chave — pode restaurar essa resposta prejudicada após a depleção da microbiota induzida por antibióticos, destacando o potencial terapêutico de direcionar o microbioma intestinal para apoiar a regulação do estresse. Esses achados integram a microbiota à rede reguladora vagal mais ampla, sugerindo que os metabólitos microbianos atuam não apenas localmente no intestino, mas também sistemicamente por meio de vias neuroimunes e neuroendócrinas mediadas pelo vago.

2.3. Acetilcolina Não Neuronal e Função Celular
Estudos de Wessler e Kirkpatrick e Mashimo et al. demonstraram que todos os componentes do sistema colinérgico—incluindo colina acetiltransferase (ChAT), os mecanismos de síntese e liberação de acetilcolina e receptores—são funcionalmente expressos em células não neuronais, independentemente da inervação colinérgica. Lá, eles modulam diversas funções celulares ao ativar receptores nicotínicos e muscarínicos de ACh. Esses receptores desencadeiam múltiplas vias de sinalização interconectadas, incluindo PI3K/Akt (metabolismo energético, proliferação, apoptose e migração), BAD (sinalização pró-apoptótica), cálcio intracelular/CaMKII (respostas dependentes de cálcio), DAG/IP3 (sinalização dependente de fosfolipase C), MAPK/ERK (proliferação e diferenciação), Jak/STAT (regulação transcricional), PKA/PKC/PKG (cascatas de quinases) e as pequenas GTPases Rac e Rho (dinâmica do citoesqueleto), além de quinases da família Src (sinais de adesão e sobrevivência). Marcadores como PCNA e p21 indicam efeitos sobre proliferação e parada do ciclo celular. Coletivamente, isso demonstra que a sinalização colinérgica não neuronal é um regulador versátil do fenótipo celular, integrando sinais ambientais para controlar sobrevivência, crescimento, migração e especialização funcional. Isso ressalta sua relevância tanto na fisiologia normal quanto em contextos patológicos, incluindo o câncer de pulmão de não pequenas células.

Um conjunto substancial de pesquisas indicou que o papel da ACh no sistema imunológico destaca sua importante função na modulação de respostas imunes, que se estende além de seu papel convencional como neurotransmissor. A supressão da inflamação mediada por fibras aferentes vagais é iniciada pela liberação de ACh dessas fibras, que se liga ao α7nAChR em macrófagos e outras células imunes. A presença de componentes colinérgicos, incluindo receptores muscarínicos (mAChRs) e nicotínicos (nAChRs), em células T, células B e macrófagos destaca a importância da ACh na regulação das vias de sinalização de cálcio, que são essenciais para a imunidade inata e adaptativa. Notavelmente, as próprias células imunes podem sintetizar e liberar ACh, estabelecendo um sistema de comunicação autócrino e parácrino que amplifica seu potencial regulatório.
De forma importante, a ACh demonstrou apoiar a funcionalidade das células T, células B e macrófagos. Isso contribui para nossa compreensão abrangente dos mecanismos imunes e potenciais intervenções terapêuticas, conforme demonstrado por Fujii et al.. Especificamente, a ACh não neuronal expressa em linfócitos desempenha um papel fundamental na regulação da função imunológica. Por meio de sua atividade colinérgica intrínseca, os linfócitos contribuem para processos como seleção, maturação de células T e modulação vascular local, que ocorrem independentemente dos nervos colinérgicos tradicionais. Evidências recentes sugerem que a ACh sintetizada pelas células T, juntamente com o ligante endógeno α7 nAChR SLURP-1, modula a produção de citocinas e promove o desenvolvimento de células T. Isso ocorre atuando na subunidade α7 dos receptores nicotínicos de acetilcolina expressos nas células imunes, contribuindo assim para a regulação imunológica. Esses mecanismos destacam a integração do sistema colinérgico na regulação imunológica e enfatizam sua importância na manutenção da homeostase imunológica. Essa regulação dupla — tanto via ACh neuronal quanto não neuronal — destaca a existência de um 'sistema colinérgico não neuronal' como um componente distinto, porém complementar, da interface imune-neural.

Além disso, foi demonstrado que ligantes peptídicos como SLURP-1 e HCNP influenciam a atividade colinérgica nas células imunes. Isso cria uma base para pesquisas inovadoras em imunomodulação. Conforme demonstrado por Mashimo et al., o papel multifacetado da ACh pode ser fundamental no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para doenças relacionadas ao sistema imunológico. A ligação resulta na inibição da síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-1β e IL-6. Esse mecanismo funciona independentemente dos glicocorticoides e representa uma resposta anti-inflamatória rápida e localizada. Consequentemente, a desregulação do CAP é agora reconhecida como uma marca característica da fisiopatologia de uma série de distúrbios, desde doenças autoimunes até síndrome metabólica. A desregulação do CAP tem sido implicada em inúmeras doenças inflamatórias crônicas, incluindo artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (DII), sepse e efeitos de longo prazo da infecção por SARS-CoV-2.
Evidências recentes transformaram nossa compreensão do sistema imunológico ao demonstrar que as células imunes possuem um sistema colinérgico não neuronal funcional. Nesse sistema, linfócitos produtores de ACh (particularmente células T CD4+ que expressam colina acetiltransferase, ou ChAT+) sintetizam e liberam ACh. Essa ACh então atua por meio de receptores muscarínicos e nicotínicos, especialmente α7 nAChRs, em várias células imunes. Isso modula a inflamação, a produção de citocinas e os mecanismos de defesa antimicrobiana. Linfócitos positivos para ChAT demonstraram ser mediadores cruciais do "reflexo inflamatório", uma via de comunicação neuroimune que liga a atividade do nervo vago eferente à modulação imune no baço e intestino. Importante, as células T ChAT+ atuam como mensageiras, transmitindo sinais neurais para macrófagos esplênicos. Esse processo mostrou suprimir a produção de TNF-α via ativação de α7 nAChR, contribuindo assim para a atenuação da inflamação sistêmica. Camundongos deficientes nessas células T apresentam vasodilatação prejudicada, pressão arterial elevada, controle viral reduzido e microbiota intestinal alterada, destacando sua importância na manutenção do equilíbrio vascular e imune. Essas descobertas sugerem que os linfócitos colinérgicos servem como um elo celular crucial entre os inputs neurais e os efetores imunes periféricos.

Além disso, dentro do sistema imunológico intestinal, as células T ChAT+, que são predominantemente do fenótipo Th17, demonstraram coexpressar IL-17A e IL-22. Essas células contribuem para a regulação da secreção de peptídeos antimicrobianos (AMPs) e da composição microbiana. A deleção de ChAT em células T CD4+ resultou em expressão diminuída de AMPs, incluindo lisozima, defensina A e angiogenina-4. Isso leva ao aumento da diversidade bacteriana no lúmen intestinal. Isso destaca o papel dual dos linfócitos produtores de ACh na defesa da mucosa e na manutenção da simbiose hospedeiro-microbiota.

A pesquisa demonstrou que a presença funcional da maquinaria colinérgica — incluindo ACh, ChAT, AChE e múltiplos subtipos de receptores (mAChRs M1-M5 e nAChRs α7, α2, α5 e α9) — em células T e B, macrófagos e células dendríticas apoia a visão de uma rede reguladora colinérgica amplamente distribuída e intrínseca às células. De fato, a ativação desses receptores mostrou aumentar ou suprimir respostas imunes dependendo do subtipo de receptor e do tipo celular envolvido. Por exemplo, a sinalização de mAChR M1/M5 promove a produção de citocinas pró-inflamatórias, enquanto a ativação do α7 nAChR limita a inflamação e a superprodução de anticorpos. Essa divergência específica do receptor na sinalização colinérgica ressalta a complexidade e plasticidade da regulação imune pela ACh.
Assim, o significado dessas descobertas reside no potencial terapêutico de direcionar o sistema colinérgico imune. A modulação da sinalização de ACh usando agonistas ou antagonistas específicos de receptores pode levar a novos tratamentos para doenças inflamatórias crônicas, condições autoimunes e até câncer. Além disso, entender como as células imunes participam de arcos reflexos neurais, particularmente na ausência de inervação vagal direta — como no baço — pode levar a modelos mais sofisticados de integração neuroimune e ao desenvolvimento da medicina bioeletrônica. Consequentemente, o sistema colinérgico imune é cada vez mais reconhecido como um regulador fundamental da homeostase imune e um alvo promissor para estratégias terapêuticas de próxima geração.

3. Mecanismos que Ligam a Função Parassimpática à Regulação do Estresse

3.1. Vias Anti-Inflamatórias Vagais e Modulação do Eixo HPA

A dependência em questão está relacionada à interação com o eixo HPA e à responsividade ao estresse. Isso ocorre porque o nervo vago modula as respostas neuroendócrinas ao estresse influenciando o eixo HPA. Tsigos e Chrousos enfatizaram a função fundamental do nervo vago na regulação das respostas imunes por meio da integração com o eixo HPA e o sistema nervoso autônomo. O nervo vago transmite sinais de estresse e regula a inflamação ativando mecanismos neuroendócrinos, incluindo glicocorticoides e catecolaminas, que modulam diretamente a função imune e suprimem a inflamação. Essa via anti-inflamatória colinérgica, que é mediada por receptores nicotínicos nas células imunes, demonstra a influência do sistema nervoso na homeostase imune. Importante, a desregulação dessa via tem sido associada a doenças inflamatórias crônicas e distúrbios relacionados ao estresse, destacando a relevância clínica das interações vago–HPA. Esses achados enfatizam a importância do nervo vago em aliviar a inflamação patológica crônica induzida pelo estresse e em manter o equilíbrio fisiológico. A Figura 2 mostra as importantes interações entre o sistema colinérgico vagal e o eixo HPA.
Aferentes vagais que se projetam ao núcleo do trato solitário (NTS) modulam a atividade do núcleo paraventricular (PVN) e a secreção do hormônio liberador de corticotropina (CRH), regulando assim a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e a síntese de cortisol. O tônus vagal atenua a ativação excessiva do eixo HPA e suas consequências metabólicas, neurodegenerativas e imunossupressoras associadas. O tônus vagal reduzido, frequentemente indicado pela diminuição da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), tem sido associado ao aumento da responsividade ao estresse e a condições como ansiedade, depressão e TEPT. Isso sugere que as respostas ao estresse são influenciadas pela atividade vagal e que esta pode servir como um indicador de resiliência e vulnerabilidade. Estudos recentes também enfatizaram a importância da comunicação molecular com a microbiota intestinal na determinação dessas dependências. Um crescente corpo de pesquisas destaca o papel fundamental do nervo vago na mediação da comunicação intestino-cérebro, particularmente por meio de sua sensibilidade aos metabólitos microbianos. Portanto, pode-se levantar a hipótese de que o nervo vago, como principal componente do SNPS, desempenha um papel crucial na modulação das respostas ao estresse ao influenciar o eixo cérebro-intestino. Conforme mostrado na Figura 3, a sinalização do intestino para o cérebro ocorre via nervo vago. Os inputs aferentes de células enteroendócrinas, epiteliais e imunes formam uma rede bidirecional na qual vias neurais, endócrinas e imunes convergem, ligando estados emocionais à saúde gastrointestinal e metabólica.

Como Breit et al. enfatizaram, a estimulação do nervo vago demonstrou aumentar o tônus vagal. Isso inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias e impacta os sistemas monoaminérgicos cerebrais que são críticos para transtornos de humor e ansiedade. O aumento do tônus vagal mostrou-se fortemente associado a uma melhor regulação do estresse. Práticas como meditação e ioga, que aumentam a atividade vagal, demonstraram promover resiliência e aliviar sintomas de ansiedade e depressão. Além disso, os efeitos favoráveis da microbiota intestinal no humor e na ansiedade, que são parcialmente mediados pelo nervo vago, destacam a natureza interconectada do eixo cérebro-intestino nos mecanismos de adaptação ao estresse.
Ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como butirato e propionato, que são produzidos pela fermentação de fibras alimentares por micróbios, demonstraram modular a atividade aferente vagal ao interagir com receptores de ácidos graxos livres (FFARs) e influenciar a sinalização enteroendócrina. Além disso, o ácido gama-aminobutírico (GABA) derivado de micróbios, a serotonina (5-HT) e os metabólitos do triptofano (por exemplo, quinurenina e derivados do indol) podem modular a sinalização vagal diretamente ou por meio de células epiteliais e imunes. Por exemplo, a serotonina produzida pelas células enterocromafins ativa terminais vagais que expressam receptores 5-HT3. Isso influencia a motilidade gastrointestinal, o humor e a função cognitiva. Essa diversidade neuroquímica ilustra a interação complexa entre a microbiota, os aferentes vagais e os circuitos neurais centrais envolvidos na regulação do estresse. Disrupções na composição da microbiota (disbiose) demonstraram interferir nessa comunicação, contribuindo assim para a fisiopatologia de distúrbios gastrointestinais funcionais, condições do neurodesenvolvimento (por exemplo, transtorno do espectro autista) e transtornos de humor (por exemplo, depressão).
Em conclusão, os linfócitos produtores de ACh são reguladores centrais tanto da produção de citocinas quanto da resposta imune aos micróbios. Eles também servem como uma ponte entre os sistemas nervoso e imunológico, representando um eixo crítico para a manutenção do equilíbrio imune e oferecendo alvos promissores para futuras terapias imunomoduladoras. Juntamente com as interações vagal-HPA e a comunicação intestino-cérebro, esses mecanismos destacam uma estrutura integrada através da qual o sistema parassimpático governa a adaptação ao estresse e a homeostase sistêmica.
3.2. Influência Parassimpática na Flexibilidade Metabólica e Adaptação ao Estresse
É importante notar que o SNP, particularmente através do nervo vago, atua como um mecanismo contrarregulador chave para o eixo HPA. Enquanto o sistema nervoso simpático orquestra a resposta aguda ao estresse, caracterizada por maior estado de alerta e mobilização de recursos energéticos, o SNP promove processos restauradores e homeostáticos, incluindo recuperação metabólica, sinalização anti-inflamatória e regulação emocional. O tônus vagal, que reflete a atividade parassimpática, demonstrou estar inversamente correlacionado com os níveis de cortisol e marcadores de estresse psicológico. Um tônus vagal mais elevado tem sido associado a uma maior resiliência emocional e uma recuperação mais rápida do estresse, particularmente em situações que enfatizam a importância da sinalização do nervo vago gastrointestinal na regulação de processos neurocognitivos que sustentam várias respostas comportamentais adaptativas. Além disso, o tônus vagal reduzido, frequentemente observado em pessoas com síndrome metabólica e obesidade, tem sido associado a uma flexibilidade metabólica prejudicada e a uma menor resiliência ao estresse. Isso destaca ainda mais o papel importante da regulação parassimpática na saúde mental e física.
Estudos anteriores demonstraram que as vias de transformação metabólica intracelular são significativamente modificadas pela ACh exógena em um modelo de rato. O efeito desse neurotransmissor está associado a um aumento na concentração de cálcio intracelular (Ca2+), resultante tanto de seu influxo do espaço extracelular quanto de sua liberação de reservas intracelulares, principalmente do retículo endoplasmático. Também foi demonstrado que a ligação da ACh a receptores colinérgicos aumenta a concentração de Ca2+ mitocondrial. Esse transporte de cálcio mitocondrial é ativado por hormônios como glucagon e adrenalina e está relacionado à sua capacidade de promover a oxidação do succinato (SC) e a subsequente geração de gradiente de prótons. Sob a influência da adrenalina, a capacidade de tamponamento de cálcio mitocondrial — ou seja, a quantidade máxima de Ca2+ que as mitocôndrias podem captar sem comprometer sua integridade funcional — aumenta.

Como principal neurotransmissor do SNPS, a ACh afeta o metabolismo celular ao estimular enzimas mitocondriais e potencializar processos bioenergéticos, conforme demonstrado em vários modelos animais, incluindo o zebrafish. Esses achados destacam que, além de regular as respostas imunes e neuroendócrinas, a sinalização colinérgica influencia diretamente a eficiência mitocondrial, o equilíbrio redox e a alocação de energia. Esses processos são essenciais para a adaptação a condições estressantes. Conforme mostrado na Figura 4, surge uma relação bidirecional entre metabolismo energético, sinalização hormonal e atividade de receptores sob estresse hipóxico. Isso destaca os mecanismos colinérgicos e metabólicos que governam a adaptação mitocondrial.

Foi demonstrado que existe uma interação dinâmica entre metabolismo energético, sinalização hormonal e sistemas de receptores celulares, particularmente em condições hipóxicas. Isso é consistente com a hipótese de um ciclo de retroalimentação funcional, no qual a oxidação do SC é regulada por catecolaminas e, por sua vez, o SC exógeno estimula o metabolismo das catecolaminas. Essa relação bidirecional sugere que o succinato desempenha um papel direto na regulação da transmissão sináptica. Além disso, a ACh pode ativar a oxidação do α-cetoglutarato nas mitocôndrias ao estimular reações de aminotransferase, enquanto inibe simultaneamente a atividade da succinato desidrogenase (SDH). Esse mecanismo sustenta o conceito de um 'ciclo rápido' dentro do ciclo de Krebs, que é ativado sob vários tipos de carga funcional (por exemplo, hipóxia, estresse, adaptação) e está alinhado com descobertas sobre as propriedades colinomiméticas do α-cetoglutarato. É importante ressaltar que essas interações destacam a convergência da sinalização de neurotransmissores e do metabolismo intermediário, proporcionando uma vantagem adaptativa em condições de suprimento limitado de oxigênio.
Estudos anteriores mostraram que a ACh ativa vias oxidativas que não estão diretamente ligadas aos processos de fosforilação oxidativa. Sob condições hipóxicas, por exemplo, deslocar a respiração celular em direção à respiração alternativa de nitrato-nitrito aumenta a sobrevivência de animais expostos à hipóxia aguda (7% O2). Portanto, o estado funcional dos receptores colinérgicos é crítico para a remodelação metabólica celular e mitocondrial envolvendo não apenas a ACh, mas também o óxido nítrico (NO). A concentração de NO aumenta significativamente durante a adaptação à deficiência de oxigênio. A interação sinérgica entre ACh e NO garante a preservação do equilíbrio redox, do tônus vascular e da eficiência mitocondrial, todos cruciais para a adaptação ao estresse hipóxico.

Foi demonstrado que a ACh otimiza a captação e utilização de oxigênio sob estresse hipóxico extremo, e que a regulação parassimpática modula a resistência individual em animais. Com base nessas descobertas, Kurhaluk et al. (2024) propuseram um quadro abrangente para explicar como a função mitocondrial e celular é regulada. Esse quadro abrange compostos de alta energia, hormônios, cofatores metabólicos e segundos mensageiros. A atividade coordenada dessas redes regulatórias é essencial para sustentar o consumo de oxigênio e maximizar a eficiência dos processos de produção de ATP nas mitocôndrias, de acordo com o estado funcional da célula. Tal regulação integrativa demonstra como os inputs parassimpáticos podem ajustar a plasticidade metabólica para garantir tanto a sobrevivência imediata quanto a resiliência ao estresse a longo prazo.

Wessler et al. (1999, 2001) propuseram o conceito de acetilcolina como uma 'armadilha colinérgica', referindo-se à sua natureza ubíqua, evolutivamente conservada e multifuncional, o que torna difícil intervir nas vias de sinalização colinérgica de forma direta e direcionada. A ACh é uma molécula celular universal presente em todos os sistemas biológicos, incluindo o corpo humano, e funciona como um neurotransmissor proeminente que é amplamente expresso tanto em células neuronais quanto não neuronais, bem como em organismos procarióticos e eucarióticos. Isso sugere que a ACh se originou no início da evolução. Em humanos, a ACh e sua enzima sintetizadora, a colina acetiltransferase, estão presentes em células epiteliais, mesoteliais, endoteliais e musculares, bem como em células imunes como leucócitos e micróglia, que produzem ativamente ACh. Isso destaca o papel crítico da ACh na regulação neuroimune.
As funções não neuronais da ACh são reguladas pela atividade das colinesterases e mediadas por receptores nicotínicos e muscarínicos. Esses receptores influenciam processos celulares chave, incluindo mitose, diferenciação, organização do citoesqueleto, secreção, absorção e respostas imunes. Coletivamente denominadas "propriedades tróficas", essas funções ressaltam a necessidade de investigação adicional sobre os efeitos celulares da ACh e seu envolvimento em doenças inflamatórias crônicas, com o objetivo de elucidar novas estratégias terapêuticas. De particular interesse, o papel duplo da ACh como neurotransmissor e modulador metabólico sugere que sua desregulação na sinalização pode contribuir para o início de patologias sistêmicas, incluindo neurodegeneração e distúrbios metabólicos.

Evidências adicionais apoiam o papel da ACh como um agente vasoativo endógeno que estimula a produção de NO, destacando sua contribuição para respostas adaptativas sob condições hipóxicas e outras condições extremas. A variabilidade fisiológica na resposta ao estresse hipóxico se reflete na respiração mitocondrial: animais com alta ou baixa resistência à deficiência de oxigênio apresentam diferentes perfis de atividade nas vias da alanina/aspartato aminotransferase e succinato desidrogenase, bem como diferentes eficiências de acoplamento entre respiração e síntese de ATP. Apesar da eficiência reduzida da fosforilação mitocondrial—indicando uma menor quantidade de ATP produzida por unidade de oxigênio consumido—animais de alta resistência mantêm um forte acoplamento entre respiração e produção de ATP. Isso sugere uma utilização mais eficaz do oxigênio e da conversão de energia. Essa variabilidade interindividual pode depender, pelo menos em parte, da modulação vagal da dinâmica mitocondrial e de sinais derivados da microbiota, que juntos moldam as respostas sistêmicas ao estresse.

Portanto, a literatura existente enfatiza o papel central da ACh na regulação do metabolismo celular e mitocondrial, particularmente em condições de estresse oxidativo e hipóxia. A ACh modula vias de sinalização intracelular envolvendo cálcio, nucleotídeos cíclicos e fosforilação oxidativa. Isso influencia não apenas processos bioenergéticos localizados, mas também a resposta adaptativa sistêmica. As interações observadas entre neurotransmissão, atividade enzimática mitocondrial e sinalização hormonal enfatizam a existência de uma rede regulatória recíproca e complexa que garante flexibilidade metabólica em resposta a desafios ambientais. Coletivamente, esses insights reforçam a ideia da ACh como um mediador integrador chave na interseção da regulação neural, imune e metabólica, oferecendo uma direção promissora para futuras intervenções bioeletrônicas e farmacológicas.

4. Modulação Estratégica da Atividade Parassimpática

4.1. Intervenções Baseadas no Estilo de Vida: Hipóxia Intermitente, Exercício e Dieta
Embora existam fortes evidências pré-clínicas que apoiem o potencial terapêutico da hipóxia intermitente, a validação clínica por meio de ensaios clínicos randomizados controlados em larga escala é limitada. Portanto, as conclusões atuais devem ser interpretadas com cautela até que protocolos terapêuticos padronizados e parâmetros de segurança tenham sido estabelecidos. O treinamento de hipóxia intermitente (IHT) tem sido mecanicamente associado à regulação do sistema nervoso parassimpático devido ao seu impacto multifacetado na função mitocondrial, na dinâmica do óxido nítrico e na modulação do estresse oxidativo. É importante entender a diferença entre o IHT leve e controlado, que pode ter efeitos fisiológicos benéficos e moduladores do estresse, e a hipóxia intermitente crônica ou grave, que pode ter consequências prejudiciais.

Dados experimentais de modelos animais de hipóxia aguda (AH; exposição a 7% de O2 em N2 por 30 min) mostraram que o treinamento de hipóxia intermitente (IHT; exposição a 11% de O2 em N2 em sessões de 15 min com intervalos de descanso de 15 min, cinco vezes ao dia durante 14 dias) preveniu a ativação do estresse oxidativo, reduziu a peroxidação lipídica e limitou os danos oxidativos às proteínas. Sob condições de AH, um aumento no conteúdo de epinefrina foi acompanhado por uma mudança na utilização de substratos mitocondriais em direção à oxidação de SC e diminuição da utilização de α-cetoglutarato. Após o curso de IHT, a oxidação mitocondrial dependente de SC foi normalizada, os níveis de ânion nitrito aumentaram e o metabolismo energético melhorou. Esses achados sugerem que a hipóxia leve controlada induz mecanismos adaptativos que aumentam a resiliência metabólica e oxidativa. No entanto, esses achados requerem validação em ambientes clínicos controlados para confirmar sua relevância clínica.

O aumento da biodisponibilidade de NO observado após o IHT melhora a vasodilatação e a oxigenação tecidual, e desempenha um papel central na promoção do tônus vagal, um determinante chave da atividade parassimpática. O aumento do fluxo parassimpático resulta em uma frequência cardíaca mais lenta, melhora da sensibilidade do barorreflexo e redução da inflamação sistêmica. Além disso, a ativação induzida pelo IHT dos fatores induzíveis por hipóxia (HIFs) e a modulação das vias de fosforilação oxidativa aumentam a resiliência celular e a neuroproteção, processos inerentemente apoiados pela dominância parassimpática. Portanto, a adaptação à hipóxia intermitente, particularmente por meio da suplementação de L-arginina para aumentar os níveis endógenos de NO, poderia incentivar uma mudança em direção à regulação parassimpática, oferecendo benefícios à saúde cardiovascular, metabólica e cognitiva. Essas dependências moleculares estão ilustradas na Figura 4.
Além disso, o IHT parece modular significativamente a microbiota intestinal via sinalização mediada por NO e equilíbrio redox sistêmico. Pesquisas recentes destacam a óxido nítrico sintase (NOS) como um mediador chave na manutenção da homeostase da microbiota intestinal por meio de vias de sinalização relacionadas à imunidade em espécies aquáticas, tanto invertebradas quanto vertebradas. Hong et al. demonstraram em camarões (Marsupenaeus japonicus) que uma infecção oral com Vibrio anguillarum induz a expressão de NOS e a produção de NO, ativando a via ERK-NF-κB-like (dorsal) e promovendo a expressão de peptídeos antimicrobianos (AMPs) e a eliminação bacteriana eficaz. O RNA de interferência de NOS ou a inibição química via L-NMMA resultaram em níveis de NO significativamente reduzidos e um aumento da carga bacteriana no intestino. No entanto, a suplementação de NO reverteu esses efeitos, destacando o NO como uma molécula sinalizadora central que conecta a atividade parassimpática, a regulação imunológica e a homeostase da microbiota intestinal. Pesquisas adicionais usando peixes-zebra geneticamente modificados revelaram que a eliminação da forma indutível de NOS (iNOS ou NOS2) alterou significativamente a diversidade e a composição dos micróbios intestinais. Huang et al. relataram uma diminuição significativa em Vibrio e um aumento em Aeromonas spp. em peixes-zebra deficientes em iNOS, particularmente em linhagens com dupla eliminação. Embora tenha havido impacto mínimo na integridade do tecido intestinal, a análise transcriptômica revelou mudanças substanciais nas vias imunológicas e metabólicas, incluindo a sinalização do complemento e do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR). Isso implica a iNOS como um modulador chave da ecologia microbiana intestinal e do imunometabolismo do hospedeiro.
O exercício físico regular é um potente modulador da atividade parassimpática, ativando uma complexa rede de vias metabólicas e de sinalização que se estendem do músculo esquelético aos circuitos autonômicos centrais. Durante a atividade muscular sustentada, a ativação da proteína quinase ativada por AMP e do coativador 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama (PGC-1α) estimula a biogênese mitocondrial e potencializa a fosforilação oxidativa. Esse processo também remodela o ambiente redox celular, limitando o acúmulo de espécies reativas de oxigênio, reduzindo assim o dano oxidativo nos tecidos periféricos e centrais. Esses ajustes bioquímicos reverberam através das vias aferentes vagais, melhorando a sensibilidade do barorreflexo e restaurando o equilíbrio autonômico. Enquanto isso, as miocinas induzidas pelo exercício, incluindo irisina e fator neurotrófico derivado do cérebro, penetram a barreira hematoencefálica e facilitam a plasticidade nos núcleos do tronco encefálico que controlam a saída parassimpática. Esse processo fortalece o tônus vagal e atenua a hiperatividade simpática crônica, associada a distúrbios cardiometabólicos. Esses efeitos demonstram como a atividade física pode reforçar o domínio parassimpático e aumentar a resiliência sistêmica ao estresse e distúrbios metabólicos.
Intervenções dietéticas caracterizadas pela moderação calórica e pela presença de compostos bioativos, como ácidos graxos ômega-3 e polifenóis, podem complementar os benefícios autonômicos do exercício. Isso é alcançado ao influenciar as vias bioquímicas de detecção de nutrientes e resposta ao estresse que determinam a resiliência celular. Restringir a ingestão de energia ou modular estrategicamente a composição de macronutrientes aumenta a atividade das sirtuínas e promove a disponibilidade de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+). Juntos, esses processos combatem a disfunção mitocondrial e prolongam a saúde celular. Enquanto isso, suprimir cascatas inflamatórias mediadas por NF-κB e ativar defesas antioxidantes dependentes de Nrf2 reduz a inflamação sistêmica e estabiliza a excitabilidade neuronal no núcleo motor dorsal do vago. Dessa forma, a dieta apoia sinergicamente a atividade parassimpática e o reflexo anti-inflamatório colinérgico, integrando vias metabólicas, imunes e neurais.
Em conjunto, esses estudos fornecem evidências convincentes de que a atividade da NOS regula as interações hospedeiro–microrganismo por meio de mecanismos moleculares conservados, particularmente o eixo ERK-NF-κB, bem como pela ativação de defesas antioxidantes dependentes de Nrf2 e modulação imunometabólica. Portanto, intervenções baseadas no estilo de vida, incluindo hipóxia intermitente, exercício e dieta, convergem mecanicamente na regulação parassimpática, flexibilidade metabólica e homeostase imune, destacando seu potencial em estratégias preventivas e terapêuticas para a saúde humana.
4.2. Novas Abordagens para Melhorar o Tônus Vagal e a Resiliência Fisiológica
A redução da inflamação crônica de baixo grau e da lipoperoxidação nos tecidos periféricos sugere melhora na função de barreira intestinal e uma possível mudança na composição microbiana em direção a bactérias anti-inflamatórias produtoras de butirato. Embora as espécies reativas de oxigênio (ERO) estejam elevadas durante a HIT, elas podem atuar como moléculas sinalizadoras em doses controladas para promover a mitofagia e manter a homeostase epitelial no intestino. Ao mesmo tempo, níveis elevados de NO e nitrito circulantes podem influenciar o metabolismo microbiano, favorecendo comensais redutores de nitrato e alterando o potencial redox luminal. Devido à comunicação bidirecional do eixo cérebro-intestino, que inclui vias mediadas pelo vago e sinalização de metabólitos microbianos via AGCCs, as adaptações sistêmicas induzidas pela HIT podem fornecer feedback para apoiar o equilíbrio neuroimune e o tônus parassimpático. Isso destaca uma possível ligação sinérgica entre adaptação mitocondrial, homeostase da microbiota intestinal e regulação autonômica.
Pesquisas recentes começaram a elucidar as conexões intricadas entre TIH e a microbiota intestinal, revelando implicações significativas para o metabolismo, inflamação e função cognitiva. Por exemplo, Van Meijel et al. (2022) demonstraram que a exposição à hipóxia intermitente leve pode alterar significativamente a composição da microbiota intestinal em homens com sobrepeso e obesos. Eles descobriram que a abundância de táxons microbianos associados à saúde metabólica aumentou, sugerindo que mesmo exposições hipóxicas de baixa dose podem deslocar as comunidades microbianas em direção a um perfil anti-inflamatório e metabolicamente favorável. Um estudo complementar apoia ainda mais a hipótese de que exposições hipóxicas de baixa dose podem induzir essas mudanças, mostrando que a TIH causou remodelação proteômica no tecido adiposo subcutâneo, favorecendo vias ligadas ao metabolismo lipídico e à função mitocondrial. Esses efeitos sistêmicos são provavelmente mediados, pelo menos em parte, por sinais derivados da microbiota que interagem com as redes neuroimunes e metabólicas do hospedeiro.

Evidências de modelos animais e humanos corroboram ainda mais o conceito de que a microbiota intestinal desempenha um papel mediador central nos efeitos sistêmicos induzidos por hipóxia. Por exemplo, Moreno-Indias et al. (2016) investigaram se as mudanças na microbiota intestinal e na endotoxemia circulante induzidas por hipóxia intermitente (HI) em camundongos, que mimetiza a apneia obstrutiva do sono, são reversíveis após um período de normóxia. Embora a riqueza e diversidade bacterianas parecessem semelhantes após a recuperação, os camundongos expostos à HI apresentaram uma composição alterada da microbiota intestinal (aumento de Firmicutes e Deferribacteres, e diminuição de Bacteroidetes), bem como níveis elevados de lipopolissacarídeo (LPS) plasmático. Isso estabelece uma conexão entre estresse hipóxico e disbiose intestinal. De forma semelhante, Guo et al. (2024) descobriram que pacientes adultos com apneia obstrutiva do sono—uma condição clínica caracterizada por hipóxia intermitente crônica—apresentaram alterações na microbiota associadas a maior carga inflamatória e disfunção metabólica.
Notavelmente, embora a hipóxia crônica ou grave frequentemente leve à disbiose e inflamação sistêmica, a hipóxia intermitente leve controlada demonstrou ter efeitos protetores, potencialmente por meio de mecanismos horméticos. Em um estudo seminal, Olson et al. (2021) demonstraram que as alterações microbianas induzidas pela hipóxia podem modular a cognição e o comportamento do hospedeiro, implicando o eixo intestino-cérebro nos resultados mediados pela hipóxia. Eles descobriram que mudanças microbianas específicas sob condições hipóxicas podem influenciar a função neurocognitiva por meio da sinalização de metabólitos e modulação imunológica. Isso é consistente com os achados de Zhou et al. (2021), que demonstraram que a microbiota intestinal modula as respostas transcricionais cardíacas à hipóxia intermitente, enfatizando assim o alcance sistêmico das adaptações hipóxicas mediadas pelo microbioma. Esses estudos, em conjunto, apoiam a noção de que a IHT leve funciona como um estressor hormético que otimiza a fisiologia do hospedeiro por meio de interações intestino-cérebro-imune.

Estudos adicionais esclareceram a natureza dose-dependente das interações entre a IHT e a microbiota. Dong et al. (2024) demonstraram que a reoxigenação controlada após hipóxia intermitente mitiga a disbiose intestinal e a inflamação sistêmica em ratos obesos, enfatizando assim a importância da dinâmica cíclica do oxigênio. Enquanto isso, Li e Shi (2024) observaram mudanças significativas na microbiota e no metaboloma de ratos expostos à hipóxia intermitente crônica, revelando uma conexão entre disbiose e perfis alterados de lipídios e ácidos biliares que podem contribuir para a progressão da síndrome metabólica. Bodkin et al. (2022) relataram que a hipóxia intermitente nos estágios iniciais da vida altera a colonização de micróbios intestinais em ratos neonatais. Esse efeito pode ser modificado pela suplementação com antioxidantes ou óleo de peixe, sugerindo que contextos dietéticos e farmacológicos podem influenciar a eficácia da IHT na modelagem do microbioma.

Os achados dos presentes estudos indicam que os efeitos da hipóxia intermitente na funcionalidade da microbiota intestinal como ferramenta antiestresse são altamente dependentes do contexto. Eles são moldados por fatores como duração e intensidade da exposição, estado metabólico do hospedeiro e fatores concomitantes do estilo de vida, incluindo dieta e atividade física. Notavelmente, quando incorporada a um estilo de vida estruturado e promotor de saúde, a IHT leve pode atuar como um estímulo hormético, melhorando a flexibilidade metabólica, apoiando a diversidade microbiana e reduzindo a inflamação sistêmica. Isso reforça a noção discutida anteriormente de que, quando combinada com exercícios, estados emocionais positivos e ativação parassimpática, a hipóxia intermitente pode modular o eixo intestino-cérebro-imune de forma sinérgica, promovendo a homeostase de todo o corpo e a resiliência fisiológica.

4.3. Integração com Estratégias Direcionadas à Microbiota
O eixo cérebro–intestino–microbioma é cada vez mais reconhecido como um mediador chave da comunicação entre o sistema nervoso central e o trato gastrointestinal. Esse sistema depende de uma combinação de vias neurais (particularmente o nervo vago), sinalização imune, AGCCs e a regulação da disponibilidade de neurotransmissores. Um crescente corpo de pesquisas demonstrou que a microbiota intestinal pode influenciar os níveis de serotonina, dopamina e GABA, que são vitais para regular as respostas emocionais e cognitivas ao estresse. Alterações na composição microbiana, frequentemente denominadas disbiose, podem prejudicar a produção desses metabólitos neuroativos, alterando assim as respostas neuroendócrinas e os resultados comportamentais. A Figura 5 ilustra as complexas interações bidirecionais entre o eixo HPA e a microbiota intestinal sob condições de estresse. Ela demonstra os esforços colaborativos dos metabólitos microbianos, da sinalização imune e dos fatores neuroendócrinos na modulação das respostas ao estresse e na influência sobre as adaptações fisiológicas e comportamentais do hospedeiro.

Nos últimos anos, os pesquisadores têm se concentrado na contribuição desse eixo para a regulação psicológica e emocional. Há evidências crescentes de que certas cepas microbianas ou seus metabólitos podem aumentar a resiliência ao estresse modulando o tônus vagal, regulando o eixo HPA e influenciando vias neuroinflamatórias. Por outro lado, outras podem contribuir para comportamentos do tipo ansiedade ou depressão. Isso tem levado à exploração de intervenções baseadas na microbiota, como probióticos direcionados, prebióticos ou transplante de microbiota fecal, como ferramentas potenciais para modular a função cerebral por meio do intestino. Essas intervenções são particularmente promissoras quando combinadas com estratégias de estilo de vida que promovem a ativação parassimpática, como treinamento de hipóxia intermitente, exercícios físicos e dieta, pois isso cria um ambiente sinérgico para a regulação neuroimune.

Um aspecto saliente é a responsividade diferencial desse eixo a diversos estressores, particularmente os psicológicos e sociais. Por exemplo, modelos animais, como os que envolvem separação materna ou derrota social, têm mostrado consistentemente que o estresse pode modificar a composição da microbiota de uma forma que reflete mudanças no comportamento e na fisiologia. Em humanos, indivíduos expostos ao estresse social crônico frequentemente exibem sinais de disbiose, destacando um ciclo de feedback no qual a tensão emocional pode prejudicar ainda mais a homeostase intestinal, potencialmente exacerbando disfunções fisiológicas e cognitivas relacionadas ao estresse. Muitos achados fornecem evidências substanciais para apoiar a hipótese de que o microbioma deve ser considerado tanto uma consequência quanto um impulsionador causal de resultados relacionados ao estresse, enfatizando seu papel central nas disfunções fisiológicas e cognitivas integradas, neuroimunes e relacionadas ao estresse.
Foi demonstrado que o eixo HPA desempenha um papel fundamental no sistema de resposta ao estresse do corpo, orquestrando a secreção de hormônios do estresse, como o cortisol. A pesquisa inicial que demonstrou essa conexão foi conduzida usando modelos animais. Huo et al. (2017) observaram que camundongos isentos de germes (GF), caracterizados pela ausência de microbiota intestinal, exibiram uma resposta exagerada do eixo HPA a estressores leves. Esses camundongos apresentaram níveis significativamente mais altos de CRH, ACTH e corticosterona do que os controles livres de patógenos específicos. Essa resposta aumentada ao estresse pode ser revertida pela colonização de camundongos GF com cepas microbianas específicas. Por exemplo, Saturio et al. (2021) descobriram que o Bifidobacterium infantis normaliza os níveis de ACTH e corticosterona quando administrado durante o desenvolvimento inicial. Isso sugere que existe um período crítico durante o qual a microbiota pode influenciar a reatividade neuroendócrina. Essas descobertas destacam que a contribuição microbiana durante as janelas de desenvolvimento afeta não apenas a função neuroendócrina imediata, mas também programa a resiliência ao estresse a longo prazo.
Um conjunto crescente de evidências enfatiza o importante papel do SNPS, particularmente o nervo vago, na mediação da comunicação entre a microbiota intestinal e órgãos distantes, como o cérebro, o fígado e o pâncreas endócrino. Conforme resumido na Tabela 1, estudos pré-clínicos e clínicos selecionados investigaram como os sinais derivados do intestino, incluindo metabólitos microbianos e táxons bacterianos específicos, afetam os processos fisiológicos por meio de vias parassimpáticas. Em conjunto, esses estudos demonstram que a ativação ou disrupção parassimpática impacta várias funções do hospedeiro, incluindo reatividade ao estresse, sinalização imunológica, regulação metabólica e comportamento cognitivo e emocional. Isso enfatiza a importância de considerar os ramos simpático-HPA e parassimpático-vagal como reguladores integrados da adaptação ao estresse.
A literatura existente mostra claramente que vários mecanismos foram propostos em nível molecular para explicar como os sinais microbianos influenciam o eixo HPA. Um desses mecanismos envolve os AGCCs, particularmente o butirato, produzido pela fermentação bacteriana da fibra alimentar. O butirato atua como um inibidor das histonas desacetilases (HDACs), modificando assim a estrutura da cromatina e aumentando a transcrição de genes como o Crh no núcleo paraventricular do hipotálamo. Essa regulação epigenética estabelece uma ligação direta entre o metabolismo microbiano e a expressão gênica neuroendócrina central. Além da regulação epigenética, os AGCCs também servem como substratos energéticos para os colonócitos e moduladores do metabolismo sistêmico, ligando ainda mais a atividade da microbiota à fisiologia do estresse do hospedeiro.
Outro mecanismo de ação foca na sensibilidade dos receptores de glicocorticoides (GRs) no cérebro. Sorrells e Sapolsky (2007) destacaram esse mecanismo pelo qual os mediadores do estresse influenciam as interações neuroimunes. Eles demonstraram que os glicocorticoides, tradicionalmente considerados anti-inflamatórios, podem ter efeitos pró-inflamatórios dependendo do contexto. Enquanto a exposição aguda a glicocorticoides em certos ambientes periféricos mostrou facilitar a ativação imune, a exposição crônica dentro do sistema nervoso central promove processos como o aumento da migração de células imunes, a amplificação da liberação de citocinas e a ativação de fatores de transcrição, incluindo o NF-κB. Em conjunto, essas descobertas redefinem os glicocorticoides como reguladores duais da função imune, capazes de atenuar ou intensificar a atividade inflamatória dependendo do momento, dos alvos celulares e do estado fisiológico. Isso tem implicações profundas para nossa compreensão da neuropatologia relacionada ao estresse e para o desenho de estratégias terapêuticas voltadas à modulação da sinalização glicocorticoide.

Citocinas inflamatórias, como a IL-6, cujos níveis aumentam em casos de disbiose, demonstraram prejudicar a função dos GRs ao ativar a via JAK/STAT3. Isso resulta em expressão diminuída de GRs e translocação nuclear reduzida em neurônios hipocampais, enfraquecendo a retroalimentação negativa do eixo HPA e prolongando a secreção de cortisol em resposta ao estresse. Assim, a interação entre citocinas pró-inflamatórias e a sensibilidade aos glicocorticoides fornece uma explicação molecular para como a disbiose intestinal pode exacerbar respostas adaptativas ao estresse desadaptativas.

Evidências também estão surgindo de que o nervo vago desempenha um papel significativo nas interações microbiota–HPA. Foi observado que certas bactérias comensais estimulam as fibras aferentes do nervo vago ao ativar receptores do tipo Toll (TLRs) e receptores do domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD) em células epiteliais intestinais e enteroendócrinas. Esse input sensorial então modula a atividade hipotalâmica. De fato, a vagotomia demonstrou eliminar os efeitos ansiolíticos e moduladores do HPA da administração de probióticos em modelos animais, o que confirma ainda mais o papel crítico do nervo vago. Por exemplo, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como o butirato, foram encontrados para regular a expressão de receptores de glicocorticoides em regiões cerebrais envolvidas na regulação do HPA, conforme demonstrado em modelos de ratos exibindo comportamentos semelhantes ao autismo após tratamento com butirato de sódio. Existem também indicações de que sinais relacionados à microbiota afetam a liberação do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) no hipotálamo, que ativa a cascata do HPA. Isso foi demonstrado por Herman et al. Em conjunto, esses mecanismos ilustram que a microbiota é um regulador ativo da homeostase neuroendócrina, e não um espectador passivo.
Esta afirmação adquire particular importância quando considerada no contexto do estresse crônico, que pode ser vivenciado por meio de cuidados de longo prazo, trabalho em ambientes de alta pressão ou exposição a traumas contínuos. Sabe-se que o eixo HPA desempenha um papel em inúmeros problemas de saúde, que vão desde disfunção imunológica até declínio cognitivo. Alguns achados sugerem que a microbiota intestinal pode tanto amortecer quanto exacerbar esses efeitos. Por exemplo, o aumento da diversidade microbiana e a presença de metabólitos anti-inflamatórios, como butirato e derivados de indol, têm sido associados a uma regulação mais adaptativa do eixo HPA e à redução da carga alostática. Portanto, levanta-se a hipótese de que promover a diversidade microbiana e a produção de metabólitos poderia restaurar a sinalização adaptativa do eixo HPA e mitigar os efeitos fisiológicos de longo prazo do estresse.

5. O Microbioma Intestinal como Alvo Terapêutico no Estresse

5.1. Regulação das Respostas ao Estresse Mediada pelo Microbioma

O nervo vago integra sinais imunológicos, metabólitos microbianos e atividade de neurotransmissores em um canal de comunicação coerente. Isso serve como uma ponte fisiológica, conectando a atividade do microbioma intestinal aos circuitos cerebrais relacionados ao estresse. Metabólitos microbianos, como AGCCs, GABA, serotonina e derivados de indol, atuam sobre células enteroendócrinas e enterocromafins no epitélio intestinal. Isso estimula a liberação de moléculas sinalizadoras, incluindo 5-HT (serotonina), peptídeo YY (PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), que se ligam a terminais aferentes vagais na mucosa (Figura 5). A ativação desses aferentes envia sinais para o núcleo do trato solitário no tronco encefálico, que se projeta para regiões superiores envolvidas na regulação do estresse, incluindo o hipotálamo e a amígdala. O GABA derivado de microrganismos e outros análogos de neurotransmissores podem ativar diretamente receptores GABAérgicos nos aferentes vagais, modulando assim sua excitabilidade e influenciando a reatividade ao estresse e o comportamento emocional. O nervo vago também regula a inflamação intestinal por meio da via colinérgica anti-inflamatória, através de suas projeções eferentes. A ACh ativa receptores nicotínicos α7 em macrófagos, suprimindo citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-6.
Saturio et al., Tette et al., Lei et al. e Savulescu-Fiedler et al. demonstraram de forma convincente que a composição do microbioma intestinal exerce forte influência na regulação do estresse, modulando respostas imunes e o metabolismo de compostos neuroativos. Em contraste, Huo et al. (2017) demonstraram que a disbiose pode resultar na ativação excessiva de células imunocompetentes e na liberação de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, TNF-α e IFN-γ. Essas citocinas ativam cascatas intracelulares, incluindo as quinases MAPK e NF-κB. Isso amplifica a inflamação e afeta a atividade neuronal, seja diretamente ou por meio da ativação do eixo HPA. Além da sinalização imune, a microbiota intestinal regula o metabolismo do triptofano, essencial para a produção de serotonina. Em condições homeostáticas, o triptofano é processado pela via da serotonina por meio da TPH1/TPH2 e AADC para produzir 5-HT, conforme demonstrado por Savelieva et al. Sob estresse crônico ou ativação imune, no entanto, a via da quinurenina predomina: IDO1/IDO2 e TDO convertem o triptofano em N-formilquinurenina, que é então metabolizada pela KMO para produzir quinurenina e, subsequentemente, 3-hidroxiquinurenina. Em última análise, isso leva à produção de ácido quinolínico, um agonista do receptor NMDA com propriedades neurotóxicas. Alternativamente, as KATs produzem ácido quinurênico, um antagonista neuroprotetor do NMDA. Essa via é um mecanismo-chave pelo qual o equilíbrio entre neuroproteção e neurotoxicidade é mantido sob estresse.
Shaw et al., Kaufman et al. e Yunes et al. enfatizaram o papel central das bactérias intestinais na modulação das respostas imunes e neuroimunes do hospedeiro ao metabolizar o triptofano por vias enzimáticas alternativas, particularmente a via do indol. A enzima bacteriana triptofanase, produzida por espécies como Escherichia coli, Clostridium e Bacteroides, converte triptofano em indol. Este pode então ser transformado em ácido indol-3-propiônico, ácido indol-3-acético e indol-3-aldeído. Esses metabólitos atuam como ligantes para o receptor de hidrocarboneto arílico (AhR), um fator de transcrição que regula a imunidade da mucosa e a comunicação neuroimune. Isso liga o metabolismo microbiano diretamente à resposta inflamatória do hospedeiro. Essa sinalização é ainda complementada pela síntese microbiana direta de neurotransmissores. Por exemplo, certas cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium utilizam a descarboxilase do glutamato (GAD) para produzir ácido gama-aminobutírico (GABA), que é um neurotransmissor inibitório primário que modula a atividade neuronal através dos receptores GABA_A e GABA_B. Outras enzimas microbianas estão envolvidas na síntese de dopamina, norepinefrina e acetilcolina, embora sua bioquímica permaneça pouco compreendida. Estudos de Kaufman (1991) e Yunes (2016) demonstraram que esses metabólitos derivados de micróbios podem influenciar a função cerebral no hospedeiro, seja através de vias neuronais, como o nervo vago, ou pela circulação. Isso destaca o papel integrativo da microbiota como geradora de moléculas de sinalização e reguladora da neurobiologia do estresse do hospedeiro, estabelecendo-a como um potencial alvo terapêutico para transtornos relacionados ao estresse.
Esses mecanismos são particularmente relevantes em situações que envolvem estresse físico e fisiológico, como doença, desnutrição e esforço prolongado. Isso foi demonstrado por Dantzer et al.. Os aumentos induzidos pelo estresse na permeabilidade intestinal (‘intestino permeável’) permitem que produtos microbianos entrem na corrente sanguínea e promovam inflamação sistêmica, o que pode exacerbar fadiga, comprometimento cognitivo e baixo humor. Saturio et al., Tette et al., Lei et al. e Savulescu-Fiedler et al. enfatizaram a importância de compreender essas interações moleculares para desenvolver estratégias que fortaleçam a barreira intestinal e promovam um ambiente microbiano neuroprotetor e anti-inflamatório. Intervenções como fibra alimentar, probióticos e prebióticos demonstraram aumentar a produção de proteínas de junção estreita (como ocludina e claudina), reduzindo assim a permeabilidade intestinal e aliviando a inflamação sistêmica induzida pelo estresse.
Pesquisas demonstraram que certos gêneros e classes bacterianas estão consistentemente associados a impactos positivos ou negativos na regulação do estresse, dependendo de sua taxonomia microbiana. Por exemplo, bactérias benéficas como Lactobacillus e Bifidobacterium (classificadas nas classes Bacilli e Actinobacteria, respectivamente) são reconhecidas por sua capacidade de produzir GABA e ácidos graxos de cadeia curta, que possuem propriedades anti-inflamatórias e podem melhorar o humor. Por outro lado, uma super-representação de bactérias potencialmente nocivas, incluindo Escherichia, Shigella e certas espécies de Clostridium (pertencentes às classes Gammaproteobacteria e Clostridia), tem sido associada ao aumento da inflamação intestinal, produção de endotoxinas e alteração do metabolismo do triptofano. Estudos de Madison e Kiecolt-Glaser (2019) mostraram que o equilíbrio entre esses grupos microbianos desempenha um papel crítico na determinação da resposta imune intestinal e na sua capacidade de apoiar ou dificultar as respostas centrais ao estresse. Notavelmente, investigações clínicas sugerem que a disbiose induzida pelo estresse é frequentemente acompanhada por reduções em bactérias produtoras de butirato, como Faecalibacterium prausnitzii. Isso enfraquece ainda mais a integridade intestinal e exacerba a hiperatividade do eixo HPA. Consequentemente, identificar mudanças nessas populações microbianas pode ser útil tanto para diagnosticar quanto para tratar distúrbios relacionados ao estresse.

Assim, essas vias convergentes ilustram o papel multifacetado do microbioma intestinal na modelagem da comunicação neuroimune e da adaptação ao estresse, conforme analisado por Brun et al. O microbioma influencia a função do sistema nervoso central ao equilibrar a neurotransmissão serotoninérgica com metabólitos neurotóxicos ou neuroprotetores derivados da via da quinurenina, ligantes de AhR derivados do indol e produção microbiana direta de neurotransmissores. Esses metabólitos podem atravessar a barreira hematoencefálica e modular a plasticidade sináptica, a ativação microglial e a neurogênese. Isso demonstra o amplo alcance dos sinais derivados do microbioma, estabelecendo a microbiota intestinal como um centro integrador que combina ativação imune, bioquímica enzimática e sinalização de neurotransmissores para influenciar a resposta do cérebro ao estresse e a suscetibilidade a transtornos neuropsiquiátricos. Táxons benéficos como Lactobacillus e Bifidobacterium podem influenciar a resiliência versus a vulnerabilidade ao modular a sinalização inflamatória, a disponibilidade de neurotransmissores e a integridade da barreira intestinal, em comparação com cepas pró-inflamatórias como Escherichia ou Clostridium. Essas descobertas fornecem uma justificativa para intervenções direcionadas ao microbioma em condições relacionadas ao estresse, apoiando abordagens personalizadas guiadas por perfil microbiano para otimizar os resultados terapêuticos.
5.2. O Eixo Microbioma–Nervo Vago e Suas Vias Neuroimunes e Metabólicas
O SNS e a microbiota intestinal trabalham juntos para regular a resiliência ao estresse modulando respostas neurais, hormonais e imunológicas. Um mecanismo particularmente bem definido envolve os receptores de reconhecimento de padrões, notavelmente os receptores Toll-like (TLRs), que podem identificar moléculas microbianas conservadas (PAMPs), conforme demonstrado por estudos anteriores. Estudos mostraram que o engajamento do TLR4 pelo LPS, um componente das paredes celulares de bactérias Gram-negativas, ativa a sinalização de NF-κB em células dendríticas e macrófagos intestinais. Isso leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, IL-1β e IL-6. Essas citocinas podem entrar na circulação sistêmica e chegar ao cérebro de duas maneiras. Primeiramente, elas podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) em regiões com vazamentos. Em segundo lugar, podem atuar nos órgãos circumventriculares. Em ambos os casos, níveis elevados de citocinas periféricas demonstraram aumentar a expressão de CRH no hipotálamo e potencializar a ativação do eixo HPA.
Outra via imunorreguladora crítica envolve o receptor de hidrocarboneto arílico (AhR), que é um fator de transcrição ativado por ligante, expresso em diversas subpopulações de células imunológicas, conforme demonstrado por uma equipe de pesquisa. O metabolismo microbiano do triptofano produz derivados de indol, incluindo indol-3-aldeído, que atuam como ligantes do AhR. A ativação da sinalização do AhR em células linfoides inatas (ILCs) demonstrou promover a secreção de interleucina-22 (IL-22), uma citocina vital para manter a integridade da barreira epitelial. O aumento da produção de IL-22 fortalece as defesas mucosas, reduzindo a translocação microbiana e a ativação imunológica sistêmica. Estudos em camundongos demonstraram que aqueles que não possuem o gene AhR exibem aumento da permeabilidade intestinal e respostas inflamatórias exacerbadas, destacando o papel protetor dessa via na manutenção da homeostase neuroimune.
Outra classe importante de metabólitos derivados da microbiota com propriedades imunomoduladoras são os AGCCs, particularmente butirato e propionato. Esses AGCCs são reconhecidos por receptores acoplados à proteína G, como GPR43 e GPR109A, encontrados em células T, células dendríticas e células epiteliais. Pesquisas demonstraram que os AGCCs promovem a diferenciação de células T reguladoras (Tregs), essenciais para manter a tolerância imunológica. Mecanicamente, os AGCCs inibem as histonas desacetilases (HDACs), levando ao aumento da acetilação na região promotora de Foxp3 e à subsequente regulação positiva desse fator de transcrição específico de Treg. O aumento da população de Tregs contribui para a supressão da inflamação sistêmica ao secretar citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e TGF-β. Estas, por sua vez, moderam o eixo do estresse, reduzindo assim a hiperativação do HPA.
Conforme mencionado anteriormente, o nervo vago desempenha um papel fundamental na comunicação entre o microbioma e o cérebro. Fibras aferentes transmitem sinais microbianos e imunológicos ao núcleo do trato solitário (NTS), que regula estruturas hipotalâmicas e límbicas envolvidas nas respostas ao estresse. Vias eferentes vagais medeiam o reflexo anti-inflamatório colinérgico ao liberar acetilcolina, que se liga aos receptores nicotínicos α7 nos macrófagos, reduzindo assim a produção de TNF-α. Isso liga a atividade microbiana intestinal à regulação central do estresse e ao tônus imunológico sistêmico.

Em resumo, a microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na imunorregulação, influenciando os perfis de citocinas, a integridade da barreira, as populações de células reguladoras e a sinalização vagal. Isso liga a inflamação periférica ao controle neuroendócrino central. A ruptura desse equilíbrio, causada por fatores como antibióticos, dieta ou estresse, pode desencadear um ciclo de retroalimentação de inflamação e disfunção do eixo HPA. Isso pode contribuir para o desenvolvimento de transtornos de humor, síndrome metabólica e doenças autoimunes.

5.3. Mediadores Microbianos do Diálogo Cruzado Neuroendócrino e Imunológico

Pesquisas demonstraram que a integração da regulação parassimpática com a dinâmica da microbiota intestinal é amplamente aceita como um fator-chave na homeostase neuroimune e metabólica. O sistema nervoso periférico, principalmente através dos aferentes vagais, modula a função intestinal, a sinalização imunológica e a composição microbiana por meio do reflexo anti-inflamatório colinérgico. A liberação de ACh dos terminais vagais ativa os α7 nAChRs nas células imunológicas intestinais, particularmente macrófagos e células dendríticas. Isso leva à supressão de citocinas pró-inflamatórias através da inibição do NF-κB. Esse processo de sinalização neural-imune serve para reduzir a inflamação local, preservando assim a integridade da barreira epitelial e apoiando um perfil simbiótico da microbiota.
Células T CD4+ ChAT+, que expressam colina acetiltransferase e são responsivas à entrada vagal, atuam como intermediárias-chave ao sintetizar ACh nos tecidos linfoides associados ao intestino, propagando assim sinais anti-inflamatórios. Foi demonstrado que essas células T influenciam a secreção de AMPs, moldando assim a paisagem microbiana ao limitar o crescimento excessivo de bactérias patogênicas e promover a diversidade microbiana. Além disso, metabólitos microbianos, como AGCCs e poliaminas, regulam reciprocamente vias do hospedeiro, incluindo a ativação do Nrf2, a indução da autofagia e o metabolismo mitocondrial. Isso ajusta finamente o tom imunometabólico do hospedeiro. Dhawan et al. (2016) demonstraram que a maioria das células T que expressam ChAT no intestino humano e de camundongos exibe características semelhantes às Th17. Essas células coexpressam as citocinas IL17A e IL22, bem como o fator de transcrição RORC. Sua produção também é influenciada por células dendríticas após a ativação do receptor β2-adrenérgico. Estudos em camundongos CD4ChAT−/−, que não possuem ChAT especificamente nas células T CD4+, mostraram níveis reduzidos de peptídeos antimicrobianos (AMPs) epiteliais, como lisozima, defensina A e angiogenina 4. Isso foi acompanhado por um aumento na diversidade bacteriana. Isso indica que as células T que expressam ChAT no intestino são estimuladas por meio da sinalização do receptor adrenérgico nas células dendríticas. Essas células desempenham um papel fundamental na regulação da secreção de peptídeos antimicrobianos e na homeostase microbiana.

Conforme discutido anteriormente, a entrada parassimpática é crucial para regular a motilidade intestinal, a secreção e a permeabilidade, o que, por sua vez, molda o habitat microbiano e a disponibilidade de nutrientes. A desregulação, observada em condições como estresse crônico ou neuropatia autonômica, interrompe a comunicação intestino-cérebro, promovendo assim disbiose, inflamação crônica e disfunção metabólica. Aferentes vagais transmitem sinais microbianos e imunes ao núcleo do trato solitário, influenciando os circuitos hipotalâmicos e límbicos que governam o estresse e o comportamento emocional. Isso destaca o potencial da sinalização parassimpática como alvo para terapias bioeletrônicas e modulação microbiana.
Uma complexa rede de vias moleculares interconectadas serve como sistema regulador da função neuroimune, da adaptação metabólica e das interações hospedeiro-microbiota. O NO é produzido tanto por vias clássicas dependentes da óxido nítrico sintase (NOS) quanto pela redução de nitrato-nitrito mediada pelo microbioma. Ele exerce efeitos pleiotrópicos sobre o tônus vascular, a respiração mitocondrial e a modulação imune. Foi demonstrado que o NO inibe significativamente a sinalização pró-inflamatória, particularmente ao suprimir a ativação do NF-κB. Além disso, observou-se que o NO atua em sinergia com respostas antioxidantes coordenadas pelo Nrf2, um fator de transcrição sensível ao redox que regula a expressão de genes citoprotetores como HO-1 e NQO1. A ativação do Nrf2 também se cruza com as vias autofágicas e lisossomais, essenciais para o controle de qualidade celular, processamento de antígenos e remoção de mitocôndrias danificadas por meio da mitofagia. Esses sistemas degradativos mantêm a tolerância imune e a eficiência metabólica, particularmente sob estresse inflamatório ou oxidativo.
Ao mesmo tempo, o reflexo anti-inflamatório colinérgico funciona estimulando o nervo vago. Isso libera ACh de fibras eferentes ou células T ChAT+. A ACh então se liga aos α7 nAChRs nas células imunes. Isso reduz a liberação de citocinas e previne a superativação do NF-κB. Outros sistemas de neurotransmissores, incluindo os eixos GABAérgico e serotoninérgico, também modulam as respostas imunes. O GABA limita a sinalização inflamatória e promove fenótipos reguladores, enquanto a serotonina regula o tráfego de células imunes e a defesa da mucosa, em parte por meio de interações com a microbiota intestinal. Além disso, metabólitos microbianos, como catabólitos do triptofano, atuam como precursores para a síntese periférica de serotonina, fortalecendo assim o papel do microbioma na ligação da atividade metabólica com a sinalização neuroimune.
Além disso, o metabolismo das poliaminas, particularmente o da espermidina, demonstrou promover a resiliência celular ao induzir autofagia e modular a função das células T, conforme demonstrado em um estudo de Ning et al.. Adicionalmente, estabeleceu-se que o receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPARγ), um receptor nuclear, funciona como um regulador transcricional fundamental do metabolismo lipídico e da inflamação. Após ativação, ele reprime a transcrição mediada por NF-κB, aumenta a biogênese mitocondrial e promove a polarização de macrófagos anti-inflamatórios (M2), acoplando assim a reprogramação metabólica com a homeostase imune. Juntas, essas vias formam uma rede dinâmica que permite ao organismo responder a estressores internos e externos, coordenando respostas imunes, flexibilidade metabólica e simbiose microbiana.
Em resumo, a homeostase imune–metabólica é governada pela sinalização do óxido nítrico, pela regulação redox mediada por Nrf2, pelos processos lisossomais–autofágicos e pelas vias neuroimunes colinérgicas. Eles regulam a inflamação, o estresse oxidativo e a qualidade mitocondrial. O reflexo anti-inflamatório colinérgico e a modulação GABAérgica/serotoninérgica sustentam a comunicação neuroimune em locais de barreira, como o intestino. Reguladores metabólicos, incluindo poliaminas e PPARγ, também ajudam a manter o equilíbrio imunometabólico. Isso fornece uma estrutura molecular que integra sinais nervosos, imunes e microbianos para sustentar a resiliência fisiológica.
5.4. Modulação Parassimpática da Sinalização GABAérgica e Serotoninérgica no Eixo Intestino–Cérebro
Conforme demonstrado anteriormente, o SNP, principalmente via nervo vago, media a comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e o SNC, integrando a sinalização de GABA e serotonina para moldar as respostas neuroquímicas, imunes e ao estresse. A presença de micróbios produtores de GABA, como espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium, no trato gastrointestinal pode influenciar a função do SNC através do nervo vago, que contém receptores de GABA que respondem a neurotransmissores e peptídeos encontrados no lúmen. Os receptores GABA_A e GABA_B nos neurônios sensoriais vagais modulam suas taxas de disparo, retransmitindo assim sinais microbianos e metabólicos para o núcleo do trato solitário e outros núcleos autonômicos centrais. Essa entrada aferente então influencia a regulação hipotalâmica do eixo HPA e modula a atividade de interneurônios GABAérgicos em regiões sensíveis ao estresse, como amígdala e córtex pré-frontal. Deve-se notar também que a transmissão aferente vagal prejudicada pode enfraquecer a inibição GABAérgica, aumentando assim a excitação nessas regiões cerebrais.
Além disso, a ativação do nervo vago aumenta o tônus GABAérgico central, reduzindo a excitotoxicidade e facilitando o controle inibitório necessário para a plasticidade adaptativa. Estudos em animais demonstraram que a integridade vagal é essencial para os efeitos ansiolíticos e antidepressivos de probióticos produtores de GABA, destacando a dependência parassimpática desse circuito modulatório do intestino para o cérebro. Estudos clínicos também sugerem que a estimulação do nervo vago pode replicar alguns desses efeitos, apoiando seu uso como tratamento adjuvante para depressão refratária e transtornos de ansiedade.
O SNP exerce uma influência significativa na sinalização serotoninérgica em múltiplos níveis. Primeiramente, a atividade vagal modula a secreção de 5-HT pelas células enterocromafins da mucosa intestinal. Essas células são responsáveis por produzir mais de 90% do suprimento total de serotonina do corpo. Esse processo é parcialmente impulsionado por SCFAs e ácidos biliares derivados de microrganismos, cuja ação sobre as células EC é transmitida por vias vagais. Em segundo lugar, o input vagal afeta os circuitos serotoninérgicos centrais, particularmente os núcleos da rafe. Esses núcleos regulam o comportamento emocional e a plasticidade sináptica por meio dos receptores 5-HT1A e 5-HT3. A ativação dos receptores 5-HT1A, que é facilitada pelo tônus vagal e pela sinalização microbiana, demonstrou promover neurogênese e remodelamento dendrítico por meio de vias dependentes de BDNF. Essas vias são cruciais para manter a resiliência sob estresse crônico. Por outro lado, os receptores 5-HT3, localizados nas aferências vagais e nos circuitos do tronco encefálico, modulam respostas sinápticas rápidas a estímulos viscerais e afetivos. Isso liga a serotonina derivada do intestino à percepção rápida de estresse e dor. Assim, o nervo vago atua como uma ponte funcional entre os reservatórios serotoninérgicos periféricos e centrais, bem como entre os sistemas neuromoduladores inibitórios e excitatórios.
Os sistemas GABAérgico e serotoninérgico fornecem a base neuroquímica pela qual o sistema nervoso parassimpático afeta todo o corpo. A modulação vagal melhora a neurotransmissão inibitória, reduz a ativação do eixo HPA e promove a plasticidade cerebral em resposta ao estresse. No entanto, a disfunção vagal, induzida por fatores como inflamação crônica, desequilíbrio metabólico ou estresse psicológico, interrompe essas vias. Isso aumenta a vulnerabilidade a transtornos de humor e prejudica a homeostase intestino-cérebro. Portanto, manter a integridade funcional do SNP é crucial para uma sinalização GABAérgica e serotoninérgica eficaz mediada pela microbiota. Essa sinalização influencia a adaptação ao estresse, a regulação emocional e a neuroplasticidade por meio de vias aferentes vagais. Consequentemente, estratégias terapêuticas que visam o tônus vagal, como probióticos, intervenções dietéticas, biofeedback e estimulação direta do nervo vago, mostram-se promissoras para restaurar a homeostase intestino-cérebro e tratar condições associadas à desregulação intestino-cérebro, incluindo depressão, ansiedade e distúrbios gastrointestinais funcionais.
6. Fisiopatologia e Implicações de Doenças
6.1. Consequências da Disfunção Parassimpática e do Desequilíbrio Microbiano
Dentre os transtornos neuropsiquiátricos, o transtorno depressivo maior (TDM), o transtorno de ansiedade generalizada (TAG), o transtorno do espectro autista (TEA) e a doença de Alzheimer (DA) foram associados à hipoatividade vagal, alteração da diversidade microbiana intestinal, neuroinflamação e distúrbio do metabolismo do triptofano. No contexto dos distúrbios gastrointestinais funcionais (DGIFs), incluindo a síndrome do intestino irritável (SII), a dispepsia funcional e o supercrescimento bacteriano no intestino delgado (SBID), evidências crescentes relacionam a retirada vagal e a disbiose intestinal ao aumento da sensibilidade visceral, comprometimento da motilidade e inflamação intestinal de baixo grau (Tabela 2). Tais descobertas sugerem que a patologia do sistema nervoso central e a disfunção gastrointestinal periférica podem convergir em um mecanismo comum de comprometimento vagal.
O SNP, particularmente por meio do nervo vago, desempenha um papel central na regulação da microbiota intestinal e na manutenção da homeostase entre o hospedeiro e o microbioma. Isso é alcançado por meio da comunicação bidirecional ao longo do eixo microbiota–intestino–cérebro, envolvendo vias neurais, endócrinas e imunológicas. A atividade parassimpática influencia a motilidade gastrointestinal, a secreção e a imunidade local, moldando assim o ambiente microbiano. Em contraste, a redução do tônus vagal tem sido associada ao aumento da permeabilidade intestinal, carga de endotoxinas sistêmicas e ativação de citocinas pró-inflamatórias. Isso exacerba os processos neuroinflamatórios e perpetua a inflamação sistêmica e a disbiose, o que pode contribuir para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos e gastrointestinais. Intervenções que restauram a atividade vagal, como mudanças no estilo de vida, modificações dietéticas, probióticos ou estimulação do nervo vago, podem, portanto, oferecer benefícios terapêuticos.
6.2. Interações Vagal–Microbiota em Transtornos Neuropsiquiátricos, Metabólicos e Inflamatórios
Estudos clínicos forneceram evidências de que a modulação da microbiota intestinal por meio de probióticos, dieta e terapias direcionadas à microbiota pode afetar os resultados neuropsiquiátricos por meio de mecanismos serotoninérgicos e imunológicos, que podem ser mediados por vias parassimpáticas. Por exemplo, o Bifidobacterium breve CCFM1025 demonstrou aliviar sintomas depressivos ao restaurar o metabolismo do triptofano e a diversidade microbiana. Isso sugere uma associação funcional entre a microbiota e o sistema serotoninérgico, que provavelmente envolve aferências vagais. Da mesma forma, probióticos multicepas foram observados reduzindo sintomas gastrointestinais e emocionais em pacientes diagnosticados com transtorno depressivo maior, apoiando ainda mais o conceito de um circuito regulatório intestino–cérebro. Além disso, a atividade vagal alterada foi identificada como um biomarcador preditivo de resposta ao tratamento em transtornos depressivos e de ansiedade, indicando que o tônus parassimpático pode servir tanto como mediador quanto como marcador clínico.
Doenças cardiometabólicas, incluindo hipertensão, síndrome metabólica e diabetes mellitus tipo 2, estão associadas à redução do tônus parassimpático e à inflamação sistêmica. Essas doenças são frequentemente acompanhadas por translocação microbiana e endotoxemia, que prejudicam ainda mais a regulação metabólica. Doenças imunes e inflamatórias, incluindo artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e esclerose múltipla, têm sido relacionadas à interrupção da sinalização anti-inflamatória vagal e à perda da tolerância imunológica microbiana. Evidências acumuladas sugerem que a sinalização vagal prejudicada pode facilitar um ambiente pró-inflamatório ao aumentar as respostas Th17 e reduzir a atividade das células T reguladoras. Há agora um interesse emergente na estimulação do nervo vago e em terapias direcionadas à microbiota, como probióticos, prebióticos e potenciais moduladores da progressão da doença. Finalmente, síndromes pós-infecciosas, como encefalomielite miálgica, síndrome da fadiga crônica e disautonomia pós-COVID-19, apresentam disfunção vagal e alterações no microbioma co-ocorrentes. Estas resultam em instabilidade autonômica, estresse mitocondrial e inflamação crônica de baixo grau. Esses mecanismos sobrepostos destacam o papel unificador das interações vago-microbianas em condições psiquiátricas, metabólicas, inflamatórias e pós-infecciosas.

Modelos experimentais confirmaram o envolvimento do sistema parassimpático na imunomodulação mediada pelo microbioma. Por exemplo, em um modelo murino de esclerose múltipla, o jejum intermitente resultou em mudanças favoráveis nas comunidades microbianas e na redução de respostas de células T pró-inflamatórias. Esses efeitos puderam ser transferidos através do transplante de microbiota fecal, indicando que as alterações na microbiota podem modular funções neuroimunes por meio de mecanismos parassimpáticos. Similarmente, na síndrome metabólica, intervenções análogas demonstraram melhorar tanto os desfechos cardiometabólicos quanto a composição microbiana, indicando uma influência parassimpática sistêmica na regulação metabólica e microbiana. Estudos adicionais também demonstraram que a restauração da sinalização vagal melhora a bioenergética mitocondrial e reduz o estresse oxidativo, ambos fatores críticos para a resiliência em condições de estresse crônico.
Esses achados, portanto, ressaltam a importância da regulação parassimpática na formação do microbioma intestinal e na mediação de seus efeitos sobre a fisiologia do hospedeiro. À medida que a pesquisa avança, terapias que visam as vias parassimpáticas – incluindo estimulação do nervo vago, estratégias comportamentais e nutrição personalizada – podem oferecer uma forma promissora de restaurar o equilíbrio entre a microbiota e o hospedeiro em casos de condições neuropsiquiátricas, metabólicas e inflamatórias. Importante, tais intervenções abordam não apenas os sintomas, mas também os mecanismos fisiopatológicos subjacentes, oferecendo potencial para efeitos modificadores da doença. Esses resultados destacam a importância de considerar tanto os fatores parassimpáticos quanto os microbianos na patogênese, diagnóstico e tratamento de doenças crônicas.
6.3. Mecanismos Celulares: Função Lisossomal, Autofagia e Homeostase Microbiana
Um corpo substancial de pesquisas demonstrou que os lisossomos são organelas multifuncionais que degradam macromoléculas e atuam como centros de sinalização que integram sinais ambientais, incluindo aqueles derivados da microbiota intestinal. Além de seu papel bem estabelecido na degradação de produtos bacterianos e detritos celulares, foi demonstrado que os lisossomos podem regular respostas imunes por meio de vias como mTORC1, programas transcricionais mediados por TFEB e sinalização de cálcio lisossomal. Metabólitos microbianos, particularmente AGCCs como o butirato, demonstraram aumentar a biogênese e acidificação lisossomais ao modular a acetilação de histonas e a translocação nuclear de TFEB. Além disso, alterações induzidas por disbiose nos perfis de ácidos biliares demonstraram interromper o metabolismo lipídico lisossomal, resultando no acúmulo de colesterol e lipofuscina. Isso, por sua vez, prejudica a função enzimática lisossomal. Essa disfunção está fortemente associada à inflamação crônica e ao comprometimento da apresentação de antígenos via moléculas de MHC classe II. Em macrófagos intestinais, a atividade lisossomal defeituosa compromete a eliminação bacteriana e promove um fenótipo pró-inflamatório, sustentando assim a inflamação da mucosa. Importante, a sinalização lisossomal também interage com o controle de qualidade mitocondrial por meio da mitofagia, ligando a integridade das organelas às respostas imunes sistêmicas. Notavelmente, certas bactérias intestinais, como Bacteroides fragilis, foram observadas modular diretamente a função lisossomal ao secretar polissacarídeo A, que potencializa a atividade de células T reguladoras e a tolerância imunológica.
Em particular, a autofagia e suas formas seletivas, como a xenofagia e a mitofagia, desempenham um papel fundamental na manutenção da integridade da barreira mucosa e na regulação das populações bacterianas intracelulares. Esse processo celular está intimamente associado à degradação lisossômica e é influenciado por fatores como o estado nutricional e os sinais microbianos. Fatores derivados do intestino, incluindo SCFAs e poliaminas como a espermidina, ativam a autofagia ao estimular a AMPK e inibir a mTORC1. No entanto, patógenos bacterianos, incluindo Salmonella e Shigella, evoluíram mecanismos para evadir ou subverter o direcionamento da autofagia. Variantes genéticas em genes relacionados à autofagia, notadamente o polimorfismo ATG16L1 T300A, demonstraram prejudicar a exocitose dos grânulos das células de Paneth e a liberação de peptídeos antimicrobianos. Isso altera a composição da microbiota e promove disbiose, conforme demonstrado por Cheng et al.. Além disso, a autofagia prejudicada demonstrou interromper o processamento de antígenos e a apresentação cruzada, comprometendo assim a imunidade mucosal. Descobertas recentes indicam que a autofagia prejudicada em células dendríticas e macrófagos resulta na ativação descontrolada do inflamassoma e na secreção de IL-1β, impulsionando ainda mais a inflamação intestinal crônica. Isso sugere que a autofagia não é apenas uma via degradativa, mas também um regulador crucial da tolerância imunológica e da simbiose da microbiota. Notavelmente, estratégias terapêuticas que visam restaurar o fluxo autofágico estão sendo investigadas como potenciais intervenções para doenças inflamatórias intestinais e distúrbios metabólicos ligados ao desequilíbrio da microbiota. Essas estratégias incluem o uso de agentes farmacológicos como rapamicina e resveratrol, bem como compostos derivados de microrganismos.
Com base nesses achados, é igualmente importante considerar o papel das vias neuroimunes na manutenção da homeostase do eixo intestino–cérebro–imune. Se o reflexo anti-inflamatório colinérgico no eixo intestino–cérebro–imune existe de forma totalmente conservada entre as espécies ainda precisa ser elucidado. Essa via constitui um ciclo de feedback neuroimune que modula a inflamação sistêmica e local através do sistema nervoso parassimpático, principalmente por meio do nervo vago. A microbiota intestinal exerce uma influência profunda nesse reflexo ao modular a sensibilidade aferente vagal, a biossíntese de neurotransmissores e a saída autonômica central. Certas espécies comensais, como Lactobacillus reuteri e Bifidobacterium longum, demonstraram aumentar o tônus vagal e elevar a expressão de enzimas sintetizadoras de ACh em neurônios entéricos.
A ACh liberada via aferentes vagais liga-se aos α7nAChRs em macrófagos, células dendríticas e micróglia. Isso suprime a transcrição mediada por NF-κB de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-6. Essa sinalização mediada por receptor também inibe a montagem do inflamassoma NLRP3, reduzindo assim a ativação da caspase-1 e a maturação de IL-1β, conforme demonstrado por Chen et al.. Han et al. (2019) demonstraram que a presença de Lactobacillus mucosae NK41 e Bifidobacterium longum NK46 alivia significativamente os sintomas de ansiedade, depressão e colite induzidos pelo estresse de imobilização. Esse alívio é alcançado através da modulação da disbiose intestinal e dos marcadores inflamatórios. Esses agentes reduzem a ativação de NF-κB no hipocampo, aumentam a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e diminuem os níveis de citocinas pró-inflamatórias e lipopolissacarídeos bacterianos intestinais. Esses dados fornecem uma explicação mecanicista para os efeitos psicobióticos dos probióticos, ligando a sinalização colinérgica vagal à melhora da neuroplasticidade e da tolerância imunológica.

Concomitantemente, a microbiota modula vias metabólicas cruciais do triptofano-cinurenina, influenciando assim a inflamação do SNC e a neuroplasticidade. Metabólitos como derivados de indol e GABA, produzidos por micróbios intestinais, podem agir sinergicamente com a ativação vagal para regular a comunicação neuroimune. Em conjunto, esses achados enfatizam o papel central da microbiota intestinal na modulação do eixo intestino–cérebro–imune, com potenciais implicações para o tratamento de sepse, DII e doenças neuroinflamatórias como esclerose múltipla e doença de Parkinson.

A Figura 6 mostra a rede neuroimune–metabólica integrada que mantém a homeostase entre o hospedeiro e a microbiota. Ela mostra como as vias neurais, imunes e metabólicas interagem com as comunidades microbianas para regular o equilíbrio fisiológico, o metabolismo energético e as respostas adaptativas a estressores ambientais e internos.

Em resumo, está claro que a microbiota intestinal influencia as respostas imunes e mantém a homeostase do hospedeiro através dos mecanismos moleculares centrais da função lisossomal, autofagia e do reflexo anti-inflamatório colinérgico. O impacto dos metabólitos microbianos e dos componentes estruturais na sinalização lisossomal, autofagia e vias anti-inflamatórias mediadas pelo nervo vago é crucial na modulação da inflamação local e sistêmica. Quando esses mecanismos se tornam desregulados, o desequilíbrio resultante contribui para a patologia intestinal local e condições sistêmicas, incluindo síndrome metabólica, doenças autoimunes e neurodegeneração. A desregulação desses processos, frequentemente associada à disbiose, desempenha um papel no desenvolvimento de doenças inflamatórias, metabólicas e neurodegenerativas.

7. Implicações Clínicas e Oportunidades Terapêuticas

7.1. Terapias Emergentes: Neuromodulação, Probióticos, Prebióticos e Otimização do Estilo de Vida
Devido ao seu papel central nos sistemas nervoso, imunológico e microbiano, o nervo vago é um alvo terapêutico promissor. A estimulação não invasiva do nervo vago, como a estimulação auricular transcutânea, demonstrou reduzir biomarcadores inflamatórios, melhorar o humor e restaurar o equilíbrio autonômico em condições como epilepsia, depressão, enxaqueca e síndrome do intestino irritável, provavelmente por meio do aumento da sinalização colinérgica anti-inflamatória, modulação do eixo HPA e melhora da composição da microbiota intestinal. Intervenções indiretas, como redução do estresse baseada em mindfulness, respiração diafragmática e suplementação com prebióticos/probióticos, oferecem formas acessíveis de aumentar o tônus vagal e a resiliência ao estresse crônico. Há evidências emergentes de que combinar a estimulação vagal com a modulação direcionada do microbioma pode proporcionar benefícios sinérgicos ao influenciar simultaneamente as vias neuroimunes, a produção de metabólitos microbianos (por exemplo, SCFAs e GABA) e a sinalização central de neurotransmissores. Pesquisas futuras devem personalizar as terapias de modulação vagal de acordo com os fenótipos vagais individuais, perfis de microbiota e biomarcadores específicos da doença. Isso avançará as abordagens integrativas em neurogastroenterologia e psiconeuroimunologia, com potencial para aliviar sintomas, restaurar a homeostase sistêmica e prevenir a progressão de condições crônicas.

Estratégias terapêuticas que modulam o sistema nervoso parassimpático e o microbioma intestinal estão surgindo como ferramentas promissoras para mitigar os efeitos fisiológicos e psicológicos do estresse. Essas estratégias visam mecanismos individuais enquanto combinam múltiplas abordagens complementares. Intervenções neuromoduladoras, incluindo a estimulação do nervo vago tanto invasiva quanto não invasiva, demonstraram aumentar a atividade parassimpática, diminuir a inflamação sistêmica e melhorar o equilíbrio autonômico. Isso conecta efetivamente a regulação neural com a homeostase imunológica e metabólica de forma quantificável. Essas intervenções também podem influenciar indiretamente a composição do microbioma intestinal por meio da modulação da sinalização aferente e eferente vagal, impactando assim as vias neuroimunes mediadas pela microbiota. Paralelamente a essas abordagens, estratégias direcionadas ao microbioma envolvendo o uso de probióticos e prebióticos cuidadosamente selecionados apoiam a comunicação intestino-cérebro, modulam vias neuroimunes e mantêm o equilíbrio microbiano. Isso contribui para uma melhor adaptação e resiliência ao estresse. A otimização de fatores do estilo de vida, incluindo programas de exercícios estruturados, modificações dietéticas personalizadas, higiene do sono e THI, pode reforçar ainda mais esses efeitos ao melhorar a atividade vagal, a flexibilidade metabólica e a composição e função do microbioma. Portanto, integrar neuromodulação, terapias direcionadas ao microbioma e intervenções no estilo de vida estabelece uma estratégia sinérgica e multidimensional para aumentar a resiliência ao estresse por meio de vias neurais, imunológicas e metabólicas convergentes.
Enquanto isso, evidências crescentes indicam que a TIH pode impactar a microbiota intestinal por meio de vias de sinalização mediadas por NO, homeostase redox e modulação de respostas inflamatórias. Um estudo de Van Meijel et al. (2022) mostrou que a exposição à hipóxia intermitente leve em homens com sobrepeso e obesos induz mudanças modestas na composição da microbiota intestinal, resultando em um aumento na abundância de bactérias anaeróbicas produtoras de butirato. Essas alterações microbianas foram associadas a modificações no metabolismo da glicose e lipídios, sugerindo uma possível ligação entre a hipóxia intermitente leve, a modulação da microbiota intestinal e a regulação do metabolismo do hospedeiro.

É importante distinguir entre a TIH leve e controlada, que possui efeitos terapêuticos potenciais, e a hipóxia intermitente crônica e grave, observada na apneia obstrutiva do sono (AOS), que tem consequências patológicas bem documentadas. No entanto, estudos de hipóxia intermitente em pacientes com AOS demonstraram que o estresse hipóxico pode causar disbiose da microbiota intestinal. Isso é evidenciado pela redução da diversidade microbiana e pela diminuição da produção de AGCC. Esses achados sugerem que a gravidade da dessaturação de oxigênio se correlaciona com a disbiose da microbiota, enfatizando a importância de monitorar parâmetros relacionados à hipóxia no manejo da AOS. O estudo de Moreno-Indias et al. (2015) também mostrou que a hipóxia intermitente crônica em um modelo de camundongo de apneia do sono altera significativamente a composição da microbiota intestinal, aumentando a diversidade geral e alterando o equilíbrio em nível de filo para uma proporção maior de Firmicutes e menor de Bacteroidetes e Proteobacteria. Esses resultados sugerem que os padrões de hipóxia-reoxigenação típicos da AOS podem interromper as interações entre o hospedeiro e a microbiota e levar a alterações metabólicas associadas à doença. Isso enfatiza a natureza dual da hipóxia intermitente: enquanto a TIH controlada pode ser benéfica, a hipóxia patológica crônica contribui para a disbiose e inflamação sistêmica.

Além disso, fatores de estilo de vida, como atividade física e bem-estar emocional, demonstraram moldar o microbioma intestinal de forma independente, sugerindo um mecanismo convergente pelo qual a TIH interage com fatores comportamentais e psicológicos para melhorar a homeostase microbiana e sistêmica. Coletivamente, essas evidências apoiam um modelo no qual, quando aplicada em um contexto controlado e promotor da saúde, a hipóxia intermitente modula redes regulatórias chave, incluindo função mitocondrial, equilíbrio autonômico e composição da microbiota intestinal, aumentando assim a resiliência ao estresse e promovendo a saúde fisiológica integrada.

7.2. Abordagens Personalizadas: Integrando Fisiologia, Microbioma e Perfis de Estresse Específicos do Paciente
Abordagens personalizadas para modulação do estresse reconhecem que as pessoas diferem muito em termos de sua fisiologia, composição do microbioma intestinal e sensibilidade ao estresse. Esses fatores influenciam criticamente a eficácia de qualquer intervenção. Evidências emergentes sugerem que a variabilidade entre indivíduos em termos de tônus vagal, diversidade microbiana e respostas metabólicas pode ter um impacto significativo nos resultados de intervenções neuromodulatórias, dietéticas e de estilo de vida.
Em nossos trabalhos, examinamos diferenças na tolerância à hipóxia em modelos animais e estudos humanos para demonstrar essas estratégias personalizadas, mostrando como a variabilidade nas respostas fisiológicas e bioquímicas pode informar intervenções direcionadas. Integrar avaliações do sistema nervoso autônomo, como tônus parassimpático e atividade vagal, junto com o perfil do microbioma e características da resposta ao estresse, permite que intervenções sejam projetadas sob medida para as necessidades específicas de cada sujeito e engajem os mecanismos mais relevantes. Essa abordagem também possibilita a identificação de potenciais biomarcadores de responsividade, como níveis de AGCC, perfis de citocinas inflamatórias e dinâmica dos hormônios do estresse. Esses biomarcadores podem então ser usados para orientar o tratamento personalizado.
Ambos os sistemas colinérgicos neuronal e não neuronal atuam de forma estritamente coordenada para regular respostas imunológicas, metabólicas e neurofisiológicas. O nervo vago medeia a sinalização parassimpática e interage com os sistemas imunológico e intestinal. Enquanto isso, a ACh não neuronal, produzida por células epiteliais e imunológicas, contribui para a modulação local da inflamação e do estresse oxidativo. Os produtos finais de glicação avançada (AGEs), formados por meio da reação não enzimática de açúcares redutores com grupos amino, podem desencadear estresse oxidativo e inflamação ao interagir com RAGE (receptores de AGEs). Isso relaciona o estresse carbonílico a processos neurodegenerativos. Os polifenóis dietéticos exercem efeitos protetores ao neutralizar espécies reativas de oxigênio, inibir a formação de AGEs, bloquear as interações RAGE–ligante e modular a microbiota intestinal. Isso apoia a função integrada dos sistemas colinérgicos neuronal e não neuronal, oferecendo potencial neuroproteção. Esse arcabouço permite o desenvolvimento de estratégias multidimensionais para melhorar a modulação vagal, apoiar a homeostase microbiana e fortalecer a resiliência ao estresse. Intervenções personalizadas podem incluir planos alimentares customizados, suplementação direcionada de prebióticos ou probióticos, adaptações no estilo de vida e técnicas neuromoduladoras, como estimulação do nervo vago ou treinamento de hipóxia intermitente controlada, quando apropriado. Combinar essas intervenções de acordo com os perfis fisiológicos e microbianos individuais pode otimizar os resultados neuroimunes e metabólicos, melhorar a adaptação ao estresse e reduzir a suscetibilidade a transtornos neuropsiquiátricos e metabólicos. Essa abordagem é tanto preditiva quanto preventiva, adaptada ao perfil único de resposta neuroimune, metabólica e de hipóxia de cada indivíduo. Ela fornece uma estratégia com base mecanicista e centrada no paciente para aumentar a resiliência e a saúde a longo prazo.

Várias controvérsias e questões em aberto permanecem no campo da pesquisa personalizada do eixo intestino–cérebro, que integra fisiologia, microbioma e perfis de estresse específicos do paciente. Os efeitos de cepas probióticas específicas podem variar significativamente dependendo de fatores como cepa, dose, modelo experimental e população. Isso destaca a necessidade de interpretação e comparação cuidadosas dos resultados de diferentes estudos. Da mesma forma, a eficácia terapêutica da estimulação não invasiva do nervo vago permanece debatida, com resultados inconsistentes atribuídos a diferenças na metodologia, parâmetros de estimulação e populações. Outras questões não resolvidas incluem como sexo, idade, estilo de vida e outros fatores individuais modulam o eixo intestino–cérebro e potencialmente moldam diferenças interindividuais na resiliência ao estresse. Nossa revisão analisa e sintetiza criticamente esses achados para enfatizar a importância de estratégias integrativas e específicas do paciente, que considerem tanto fatores fisiológicos quanto microbianos. Isso identifica áreas para pesquisas futuras otimizarem intervenções personalizadas.
8. Conclusões e Perspectivas Futuras
Os achados aqui apresentados contribuem significativamente para nossa compreensão científica do complexo sistema regulatório que governa como as células se adaptam a estressores fisiológicos e ambientais. De particular interesse é o papel central da ACh dentro dessa rede. Ao atuar na sinalização de cálcio, nas vias do NO e na bioenergética mitocondrial, a ACh atua tanto como neurotransmissor quanto como regulador metabólico. Sua influência se estende além da transmissão sináptica para abranger o controle respiratório mitocondrial, a homeostase redox e a modulação das respostas inflamatórias sistêmicas. Evidências recentes também sugerem que a ACh pode regular a autofagia e a função lisossomal, ligando assim a neurotransmissão ainda mais à adaptação celular ao estresse.
Foi demonstrado que o SNPS, e mais especificamente o nervo vago, desempenha um papel fundamental no aumento da resiliência ao estresse. Isso é alcançado modulando o eixo HHA, a inflamação e a comunicação intestino-cérebro. A THI demonstrou aumentar o tônus vagal e aumentar a disponibilidade de NO, apoiando assim o equilíbrio autonômico e os efeitos anti-inflamatórios. Notavelmente, sob condições hipóxicas, a redução de nitrato mediada pela microbiota surge como uma fonte alternativa significativa de NO, estabelecendo uma ligação entre a atividade microbiana intestinal e a adaptação sistêmica. Além disso, a THI demonstrou promover a flexibilidade mitocondrial ao ativar HIF-1α e Nrf2, aumentando assim a resistência ao estresse oxidativo e melhorando a eficiência energética. A THI também foi observada para estimular a mitofagia e melhorar as respostas vasculares mediadas por NO, garantindo a perfusão tecidual durante flutuações de oxigênio. Essa resposta multifacetada destaca a capacidade da THI de modular sistemas autonômicos e metabólicos, bem como remodelar a ecologia microbiana intestinal, fortalecendo assim a resiliência do microbioma do hospedeiro sob estresse.
A relação recíproca entre a composição da microbiota intestinal e o sistema fisiológico do hospedeiro introduz uma camada adicional de complexidade. O microbioma influencia os sistemas de neurotransmissores centrais, incluindo as vias GABAérgica e serotoninérgica, contribuindo para a biodisponibilidade de intermediários metabólicos como nitratos e poliaminas. Essas interações demonstraram afetar a regulação emocional, a neuroplasticidade e as respostas comportamentais ao estresse. Além disso, alterações nos metabólitos microbianos, como AGCCs e derivados de indol, foram diretamente ligadas à sinalização vagal e à modulação neuroimune central. Isso reforça o conceito do eixo intestino-cérebro-imune como uma rede regulatória unificada. Como demonstrado, a reatividade fisiológica individual, incluindo a suscetibilidade à hipóxia bioenergética, está intimamente ligada ao desempenho mitocondrial e à composição da microbiota intestinal.
Embora o direcionamento do sistema nervoso parassimpático e da microbiota intestinal seja promissor, a variabilidade interindividual deve ser considerada. Pesquisas futuras devem usar abordagens longitudinais e multi-ômicas que combinem sequenciamento do microbioma, metabolômica e avaliação do tônus vagal. Isso nos permitirá progredir da correlação para a causalidade e nos possibilitará desenvolver intervenções mecanicamente informadas e específicas para cada paciente.

Assim, a convergência das vias colinérgicas, metabólicas e mediadas pelo microbioma fornece uma visão abrangente da regulação do estresse. Adotar essa abordagem integrativa poderia avançar nossa compreensão da fisiologia do estresse e informar estratégias terapêuticas mais personalizadas e eficazes. Isso tem implicações clínicas significativas, e são necessárias mais pesquisas nessa área. Modular o SNPS e a microbiota intestinal por meio da estimulação do nervo vago, intervenções dietéticas ou probióticos representa uma abordagem terapêutica promissora para o manejo de distúrbios relacionados ao estresse. Essas abordagens poderiam aumentar a resiliência ao estresse, restaurar o equilíbrio neuroimune e melhorar a eficiência metabólica em pacientes com ansiedade, depressão e doenças crônicas relacionadas. Pesquisas futuras devem priorizar a identificação de biomarcadores da capacidade adaptativa individual (por exemplo, índices de tônus vagal, metabólitos derivados da microbiota e marcadores de estresse mitocondrial) e o desenvolvimento de algoritmos terapêuticos personalizados, adaptados aos perfis específicos dos pacientes.

9. Limitações

Apesar da estrutura integrativa apresentada, é importante reconhecer que os achados atuais são limitados pelas restrições do delineamento experimental e da extrapolação conceitual. Grande parte das evidências que apoiam os papéis da acetilcolina, da sinalização do óxido nítrico e da adaptação mitocondrial provém de estudos pré-clínicos ou de ensaios clínicos de pequena escala. Isso restringe a generalização desses resultados para populações com características genéticas, ambientais e de estilo de vida diversas.

Além disso, as interações bidirecionais entre o nervo vago, a bioenergética mitocondrial e a microbiota intestinal não foram totalmente caracterizadas em nível mecânico, pois os dados existentes são frequentemente correlativos e não causais. A heterogeneidade da composição do microbioma entre indivíduos, aliada à natureza dinâmica do metabolismo microbiano, introduz variabilidade adicional que complica a tradução de observações experimentais controladas para contextos clínicos do mundo real.
Apesar de fornecer insights abrangentes, as evidências atuais permanecem majoritariamente pré-clínicas, portanto ainda não é possível estabelecer correlações ou causalidades firmes. Além disso, a variabilidade significativa na composição do microbioma e no tônus vagal observada entre indivíduos representa um desafio significativo para a tradução dos achados em intervenções personalizadas. Essa variabilidade dificulta a previsão de respostas terapêuticas e destaca a importância da avaliação individualizada ao aplicar estratégias direcionadas ao neuroimune-microbioma.
Além disso, a dependência de biomarcadores do tônus vagal ou da biodisponibilidade de óxido nítrico pode obscurecer as dinâmicas temporais e espaciais sutis dessas vias. Outra limitação importante é a escassez de ensaios clínicos randomizados controlados em larga escala que possam validar a eficácia e segurança de intervenções como treinamento de hipóxia intermitente, estimulação do nervo vago ou terapias direcionadas ao microbioma em condições relacionadas ao estresse, destacando a necessidade de abordagens longitudinais, multiômicas e em nível de sistemas que possam capturar a complexidade da regulação autonômica e da resiliência ao estresse in vivo.
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Contribuições dos Autores
N.K., H.T., R.K. e P.K.—conceberam o conceito da revisão; N.K., H.T. e R.K.—desenvolveram a estratégia de busca; N.K., H.T., R.K. e P.K.—coordenaram a seleção, extração, análise e interpretação dos dados; N.K., H.T. e R.K.—revisaram criticamente o manuscrito; N.K., H.T., R.K. e P.K.—redigiram o manuscrito final. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Institucional: Declaração do Conselho de Revisão
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Informado: Declaração de Consentimento
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Conflitos de Interesse
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.
Referências
O Papel do Cortisol no Estresse Crônico, Doenças Neurodegenerativas e Transtornos Psicológicos
A Microbiota Intestinal está Relacionada à Doença de Parkinson e ao Fenótipo Clínico
O Intestino, seu Microbioma e o Cérebro: Conexões e Comunicações
Alterações no Microbioma Intestinal e no Metaboloma de Aminoácidos Séricos no Transtorno do Espectro Autista
Eixo Intestino-Microbioma-Cérebro: A Interação entre o Nervo Vago, a Alfa-Sinucleína e o Cérebro na Doença de Parkinson
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Direcionamento da Atividade Parassimpática para Melhorar o Tônus Autonômico e os Resultados Clínicos
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O Reflexo Inflamatório
Inibição Neural da Inflamação: A Via Anti-Inflamatória Colinérgica
Nervo Vago como Modulador do Eixo Cérebro-Intestino em Transtornos Psiquiátricos e Inflamatórios
Efeitos Anti-Neuroinflamación da Estimulação do Nervo Vago Auricular Transcutânea Contra Comportamentos do Tipo Depressivo via Via α7nAchR/JAK2/STAT3/NF-κB Hipotalâmica em Ratos Expostos ao Estresse Leve Imprevisível Crônico
Modulação da Liberação de TNF pela Colina Requer Sinalização Mediada pelo Receptor Nicotínico de Acetilcolina da Subunidade Alfa7
Autoimunidade aos Receptores Nicotínicos de Acetilcolina Neuronais
Regulação das Funções Imunes pela Acetilcolina (ACh) Não Neuronal via Receptores de ACh Muscarínicos e Nicotínicos
Sistema Colinérgico Não Neuronal na Regulação da Função Imune com Foco nos nAChRs α7
Modulação Colinérgica do Sistema Imune em Doenças Neuroinflamatórias
O Nervo Vago: Um Jogador Velho, mas Novo na Comunicação Cérebro-Corpo
O Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro: Mecanismos Chave que Impulsionam a Glinfopatia e a Doença de Pequenos Vasos Cerebrais
Intermediários do Ciclo do Ácido Tricarboxílico e Envelhecimento Individual
Efeitos do Treinamento Físico no Sistema Cardiovascular: Abordagens Farmacológicas
Tônus Parassimpático no Diabetes Tipo 2 e Pré-Diabetes e Suas Implicações Clínicas
Análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca e Implicação de Diferentes Fatores na Variabilidade da Frequência Cardíaca
Variabilidade da Frequência Cardíaca e Tônus Vagal Cardíaco em Pesquisa Psicofisiológica—Recomendações para Planejamento de Experimentos, Análise de Dados e Relato de Dados
Variabilidade da Frequência Cardíaca na Fibrilação Atrial: O Equilíbrio entre o Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático
Estresse Crônico e Cefaleias: O Papel do Eixo HPA e do Sistema Nervoso Autônomo
Nervo Vago e Estimulação do Nervo Vago, uma Revisão Abrangente: Parte II
Sentidos Internos do Nervo Vago
Estimulação do Nervo Vago no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
Interação do Nervo Vago e Serotonina no Eixo Intestino-Cérebro
Fisiologia do Sistema Nervoso Autônomo
Interações Neuro-Imunes através da Via Anti-Inflamatória Colinérgica
Ausência de Colonização Microbiana Intestinal Atenua a Resposta Simpatoadrenal ao Estresse Hipoglicêmico em Camundongos: Implicações para Recém-Nascidos Humanos
Ácidos Graxos de Cadeia Curta Derivados de Bactérias Restauram a Responsividade Simpatoadrenal à Hipoglicemia após Depleção da Microbiota Intestinal Induzida por Antibióticos
O Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro: Da Motilidade ao Humor
Ativação de Receptores Muscarínicos pela Acetilcolina Não Neuronal
Acetilcolina Não Neuronal Envolvida na Reprodução em Mamíferos e Abelhas
Expressão de Acetilcolina Não Neuronal em Linfócitos e sua Contribuição para a Regulação da Função Imune
Expressão e Função do Sistema Colinérgico em Células Imunes
Receptores Nicotínicos de Acetilcolina Contendo α7 e α9 no Funcionamento do Sistema Imune e na Dor
Comunicação Neuroimune do Sistema Colinérgico na Inflamação Intestinal e Autoimunidade
SLURP-1, um Ligante Alostérico Endógeno do Receptor Nicotínico de Acetilcolina α7, É Expresso em Células Dendríticas CD205(+) em Tonsilas Humanas e Potencializa a Atividade Colinérgica Linfocitária
O Nervo Vago e o Reflexo Inflamatório—Ligando Imunidade e Metabolismo
Funções Fisiológicas do Sistema Colinérgico em Células Imunes
Papéis Distintos dos nAChRs α7 em Células Apresentadoras de Antígenos e Células T CD4+ na Regulação da Diferenciação de Células T
Funções dos Linfócitos Produtores de Acetilcolina na Imunobiologia
Potencial Terapêutico dos Agonistas do Receptor Nicotínico de Acetilcolina α7 para Combater Obesidade, Diabetes e Inflamação
Regulação da Pressão Arterial por Linfócitos CD4+ Expressando Colina Acetiltransferase
Mecanismos Imunes da Hipertensão
Células T Produtoras de Acetilcolina no Intestino Regulam a Expressão de Peptídeos Antimicrobianos e a Diversidade Microbiana
O Efeito Regulatório de α7nAChRs e M1AChRs na Inflamação e Imunidade na Sepse
O Papel do Estresse e do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal na Patogênese da Síndrome Metabólica: Causas Neuroendócrinas e Relacionadas aos Tecidos-Alvo
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal, Fatores Neuroendócrinos e Estresse
Modulação da Microbiota Intestinal no Comprometimento da Memória e na Doença de Alzheimer via Inibição do Sistema Nervoso Parassimpático
Aproveitando a Neuromodulação Vagal Não Invasiva: Biofeedback de VFC e SSP para Regulação Cardiovascular e Autonômica (Revisão)
O Papel do Nervo Vago no Controle do Apetite: Implicações para a Patogênese da Obesidade
Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro: Relações entre o Nervo Vago, Microbiota Intestinal, Obesidade e Diabetes
Nervo Vago e Comunicação Intestino-Cérebro
Ácidos Graxos de Cadeia Curta em Doenças
Ácidos Graxos de Cadeia Curta: Metabólitos Microbianos para Sinalização do Eixo Intestino-Cérebro
Metabólitos Derivados da Microbiota como Impulsionadores da Comunicação Intestino-Cérebro
O Papel da Neurotransmissão de Serotonina no Trato Gastrointestinal e na Farmacoterapia
O Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro e os Transtornos do Neurodesenvolvimento
O eixo microbiota-intestino-cérebro em distúrbios neurológicos
Microglia e Microbiota Intestinal: Uma Espada de Dois Gumes na Doença de Alzheimer
Quanto Maior o Tônus Vagal Basal, Melhor a Capacidade de Imaginação Motora
O Eixo Intestino-Cérebro e o Controle Cognitivo: Um Papel para o Nervo Vago
O Desafio Evolutivo da Obesidade: Visando o Nervo Vago e o Reflexo Inflamatório na Resposta
Correlação da Atividade do Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático durante o Repouso e Tarefas de Estresse Agudo
Suplementação com L-Arginina e Nitratos vs Idade e Reatividade Fisiológica Individual
A Eficácia da L-Arginina em Condições Clínicas Associadas à Hipóxia
Os Meandros do Cálcio Mitocondrial
Cetobacterium Intestinal e Acetato Modificam a Homeostase da Glicose via Ativação Parassimpática em Peixes-Zebra
Efeitos Adaptativos do Treinamento com Hipóxia Intermitente em Processos Dependentes de Oxigênio como uma Ferramenta Estratégica Terapêutica Potencial
L-Arginina e Hipóxia Intermitente São Fatores Limitantes de Estresse em Modelos de Ratos Wistar Machos
Alfa-Cetoglutarato como um Regulador Potente da Longevidade e da Saudabilidade: Evidências e Perspectivas
Pesquisa em Hipóxia Intermitente na Antiga União Soviética e na Comunidade de Estados Independentes: História e Revisão do Conceito e Aplicações Selecionadas
Nitrito como Regulador da Sinalização Hipóxica na Fisiologia de Mamíferos
Treinamento com Hipóxia Intermitente como Terapia Não Farmacológica para Doenças Cardiovasculares: Análise Prática sobre Métodos e Equipamentos
A 'Armadilha' Colinérgica: Acetilcolina, uma Molécula Celular Universal em Sistemas Biológicos, Incluindo Humanos
O Papel Biológico da Acetilcolina Não Neuronal em Plantas e Humanos
A Interação entre o Sistema Nervoso Autônomo e a Inflamação em Doenças Autoimunes Sistêmicas
Mitocôndrias Expressam Receptores Nicotínicos de Acetilcolina α7 para Regular o Acúmulo de Ca2+ e a Liberação de Citocromo c: Estudo em Mitocôndrias Isoladas
Receptores Nicotínicos de Acetilcolina em Mitocôndrias: Composição de Subunidades, Função e Sinalização
Efeito Neuroprotetor do Pré-Condicionamento à Hipóxia Hipobárica Intermitente na Isquemia/Reperfusão Cerebral em Ratos
Condicionamento à Hipóxia Intermitente: Uma Potencial Estratégia Terapêutica Protetora Multi-Órgãos
A Influência do Exercício e da Atividade Física na Função do Sistema Nervoso Autônomo Medida pela Variabilidade da Frequência Cardíaca em Indivíduos com Diabetes Mellitus Tipo 1—Uma Revisão Sistemática
Efeitos de Diferentes Intervenções de Exercício na Variabilidade da Frequência Cardíaca e Fatores de Saúde Cardiovascular em Adultos Mais Velhos: Uma Revisão Sistemática
Impactos Benéficos da Atividade Física na Variabilidade da Frequência Cardíaca: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
O Papel dos Nutracêuticos e Alimentos Funcionais na Mitigação da Senescência Celular e Seus Aspectos Relacionados: Uma Estratégia Chave para Atrasar ou Prevenir o Envelhecimento e Distúrbios Neurodegenerativos
Alimentos Funcionais Ricos em Antioxidantes e Exercício: Desbloqueando a Saúde Metabólica Através do Nrf2 e Vias Relacionadas
A Exposição à Hipóxia Intermitente Leve Altera a Composição da Microbiota Intestinal em Homens com Sobrepeso e Obesidade. Benef
Os Efeitos da Exposição à Hipóxia Intermitente Leve no Proteoma do Tecido Adiposo Subcutâneo Abdominal em Homens com Sobrepeso e Obesidade: Um Estudo Randomizado, Simples-Cego e Cruzado Pioneiro em Humanos
A Recuperação Normóxica Mimetizando o Tratamento da Apneia do Sono Não Reverte a Disbiose Bacteriana e a Endotoxemia de Baixo Grau Induzidas pela Hipóxia Intermitente em Camundongos
Associações da Carga de Hipóxia Intermitente com a Disbiose da Microbiota Intestinal em Pacientes Adultos com Apneia Obstrutiva do Sono
Alterações na Microbiota Intestinal Contribuem para o Comprometimento Cognitivo Induzido pela Dieta Cetogênica e Hipóxia
A Microbiota Modula as Respostas Transcricionais Cardíacas à Hipóxia Intermitente e Hipercapnia
A Reoxigenação Mitiga a Inflamação Sistêmica e a Disbiose da Microbiota Intestinal Induzidas pela Hipóxia Intermitente em Ratos Obesos Induzidos por Dieta Hiperlipídica
Microbiota Intestinal e Perfis Metabólicos em Ratos Induzidos por Hipóxia Intermitente Crônica: Disbiose Associada à Doença e Distúrbios Metabólicos
Hipóxia Intermitente Neonatal, Óleo de Peixe e/ou Suplementação Antioxidante na Microbiota Intestinal em Ratos Neonatos
Papel dos Antioxidantes na Modulação do Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro e Seu Impacto nas Doenças Neurodegenerativas
Interneurônios GABAérgicos no Neocórtex: Das Propriedades Celulares aos Circuitos
O Efeito Ansiolítico do Bifidobacterium longum NCC3001 Envolve Vias Vagais para a Comunicação Intestino-Cérebro
Transtornos Depressivos Associados ao Estresse Crônico: O Impacto da Desregulação do Eixo HPA e da Neuroinflamação no Hipocampo—Uma Mini Revisão
Efeitos Terapêuticos e Mecanismos do Transplante de Microbiota Fecal na EAE Parcialmente através da Regulação Neuroendócrina Mediada pelo Eixo HPA
Alterações Dinâmicas de Comportamentos do Tipo Depressivo, Microbioma Intestinal e Metaboloma Fecal em Camundongos com Estresse por Derrota Social
Uma Visão Geral Atualizada sobre a Relação entre Disbiose do Microbioma Intestinal Humano e Transtornos Psiquiátricos e Psicológicos. Prog. Neuro-Psicofarmacol
Perigos da Resposta ao Estresse Crônico no Contexto do Eixo Microbiota-Intestino-Imune-Cérebro e Saúde Mental: Uma Revisão Narrativa
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA): Desvendando os Mecanismos Potenciais Envolvidos na Doença de Alzheimer e na Depressão Induzidas por Estresse
A Microbiota Modula o Comportamento do Tipo Ansiedade e Anormalidades Endócrinas no Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
Papel das Bifidobactérias na Saúde Infantil
Circuitos Neurais Sensíveis ao Estresse Alteram o Microbioma Intestinal através das Glândulas Duodenais
O Acetato Medeia um Eixo Microbioma-Cérebro-Células β para Promover a Síndrome Metabólica
Eixo Microbiota Intestinal-Cérebro
Um Papel do Eixo Microbiota Intestinal-Cérebro via Nervo Vago Subdiafragmático em Fenótipos do Tipo Depressivo em Camundongos Knock-Out para Chrna7
Significado Evolutivo do Eixo Neuroendócrino do Estresse na Imunidade de Vertebrados e a Influência do Microbioma na Regulação do Estresse no Início da Vida e nos Resultados de Saúde
Ácidos Graxos de Cadeia Curta Derivados da Microbiota Intestinal Atuam como Mediadores do Eixo Intestino-Fígado-Cérebro
Os Efeitos Epigenéticos do Butirato: Implicações Terapêuticas Potenciais para a Prática Clínica
Papel dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta na Fisiologia do Hospedeiro
Estresse e Regulação do Receptor de Glicocorticoide da Expressão Gênica Mitocondrial
Uma Revisão Inflamatória das Ações dos Glicocorticoides no SNC
Efeitos dos Antipsicóticos no Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal em um Modelo Animal de Esquizofrenia com Fenciclidina
Glicocorticoides—Versáteis Enfrentando os Jogadores Versáteis do Sistema Imunológico
Papel da Inflamação Mediada por Interleucina-6 na Patogênese da Doença Inflamatória Intestinal: Foco nas Abordagens Terapêuticas Disponíveis e no Microbioma Intestinal
Envolvimento e Papel dos Antidepressivos no Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal e na Função do Receptor de Glicocorticoide
Sinalização da Cognição: A Microbiota Intestinal e o Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
Comunicação da Microbiota Intestinal e do Cérebro via Sinalização Imune e Neuroendócrina
O Butirato de Sódio Facilita a Expressão de CRHR2 para Aliviar a Hiperatividade do Eixo HPA em Ratos com Comportamento Semelhante ao Autismo Induzidos por Lipopolissacarídeos Pré-natais através da Inibição da Histona Desacetilase
O Sistema de Estresse no Cérebro Humano na Depressão e Neurodegeneração
Reconectando o Cérebro Através do Intestino: Insights sobre as Interações entre Microbiota e Sistema Nervoso
Células Enterocromafins 5-HT—Um Alvo Principal para GLP-1 e Metabólitos Microbianos Intestinais
A Estimulação do Nervo Vago Ativa Neurônios do Núcleo do Trato Solitário através de Vias Supramedulares
Bifidobacterium dentium Produtora de GABA Modula a Sensibilidade Visceral no Intestino
Potencial Terapêutico Antidepressivo do GABA Microbiano Produzido por Cepas de Lactobacillus rhamnosus para Restauração da Sinalização GABAérgica e Inibição da Hiperatividade do Eixo HPA Induzida por Vício
O Receptor Nicotínico de Acetilcolina Alfa7 como Alvo Farmacológico para Inflamação
Regulação da Microbiota Intestinal no Metabolismo do Triptofano na Saúde e na Doença
A Disrupção Genética de Ambos os Genes da Triptofano Hidroxilase Reduz Drasticamente a Serotonina e Afeta o Comportamento em Modelos Sensíveis a Antidepressivos
Disfunção da Via da Quinurenina na Fisiopatologia e Tratamento da Depressão: Evidências de Estudos Animais e Humanos
Metabolismo do Triptofano: Um Vínculo entre a Microbiota Intestinal e o Cérebro
Metabólitos do Triptofano Derivados de Microrganismos e Seu Papel na Doença Neurológica: Ácido Antranílico e Derivados do Ácido Antranílico
Duas Formas da Enzima Sintética do Ácido Gama-Aminobutírico Glutamato Descarboxilase Têm Distribuições Intraneuronais Distintas e Interações com Cofatores
Produção de GABA e Estrutura dos Genes gadB/gadC em Cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium da Microbiota Humana
Resiliência e Imunidade
Probióticos de Bifidobacterium e Lactobacillus e Disbiose Intestinal em Bebês Prematuros: O Ensaio Clínico Randomizado PRIMAL
Estresse, Depressão, Dieta e Microbiota Intestinal: Interações Humano-Bactérias no Núcleo da Psiconeuroimunologia e Nutrição
A Teoria da Interação Intestino-Cérebro Revela a Neurogênese Mediada pela Microbiota Intestinal e Estratégias de Pesquisa da Medicina Tradicional Chinesa
Editorial: A Microbiota Intestinal Orquestra o Sistema Neuronal-Imune
Micróbios Intestinais e Metabólitos como Moduladores da Integridade da Barreira Hematoencefálica e da Saúde Cerebral
O Papel dos Metabólitos Microbianos na Progressão de Doenças Neurodegenerativas — Abordagens Terapêuticas: Uma Revisão Abrangente
O Eixo Microbiota Intestinal-Imune-Cérebro: Implicações Terapêuticas
Papel dos Receptores Toll-Like no Reconhecimento de Patógenos
Receptores Toll-Like (TLRs): Estrutura, Funções, Sinalização e Papel de seus Polimorfismos na Suscetibilidade ao Câncer Colorretal
Regulação da Resposta Imune pelo Receptor de Hidrocarboneto Aromático
O Receptor de Hidrocarboneto Aromático na Imunidade: Ferramentas e Potencial
Ácidos Graxos de Cadeia Curta e Saúde Humana: Das Vias Metabólicas às Implicações Terapêuticas Atuais
O Papel da Interleucina 10 na Terapia de Queloides: Uma Revisão da Literatura
O Nervo Vago como Modulador da Inflamação Intestinal
O Nervo Vago Modula a Atividade das Células T CD4+
Regulação Colinérgica da Função Endotelial Vascular por Células T ChAT+ Humanas
Controle do Sistema Nervoso Central sobre a Motilidade e Secreção Gastrointestinais e Modulação das Funções Gastrointestinais
Nitrato da Dieta Pode Alimentar o Metabolismo da Microbiota Intestinal: Atentando para a Lacuna entre Sinalização Redox e Comunicação Inter-Reinos
Sulforafano Ativa um Programa Transcricional Dependente de Lisossomo para Mitigar o Estresse Oxidativo
Regulação de Neurotransmissores pela Microbiota Intestinal e Efeitos na Cognição em Distúrbios Neurológicos
A Correlação entre Microbiota Intestinal, Neurotransmissores e Transtornos Mentais: Uma Revisão Narrativa
Papel Potencial de Fatores Relacionados ao Intestino na Patologia da Cartilagem na Osteoartrite
Uma Revisão Narrativa: Interações Imunometabólicas entre a Microbiota Intestinal do Hospedeiro e Ingredientes Ativos Botânicos em Cânceres Gastrointestinais
Papel dos Neurotransmissores em Distúrbios Inflamatórios Imunomediados: Um Diálogo entre os Sistemas Nervoso e Imunológico
A Neurotransmissão Inibitória Regula a Atividade Eferente Vagal e a Motilidade Gástrica
Estimulação do Nervo Vago (VNS) e Tratamento da Depressão: Ao Tronco Encefálico e Além
Estimulação do Nervo Vago para Depressão Resistente ao Tratamento
O Mecanismo de Secreção e Metabolismo da 5-Hidroxitriptamina Derivada do Intestino
O Estresse Crônico está Ligado a Alterações nos Receptores 5-HT(1A) e à Desintegração Funcional das Redes Límbicas
Papel dos Receptores Centrais 5-HT3 do Vago na Fisiologia e Fisiopatologia Gastrointestinal
Relações Neuroanatômicas entre os Sistemas GABAérgico e Serotoninérgico na Medula Humana em Desenvolvimento
Uma Revisão das Configurações de Parâmetros para Estimulação do Nervo Vago (VNS) Invasiva e Não Invasiva Aplicada em Distúrbios Neurológicos e Psiquiátricos
O Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro em Transtornos Psiquiátricos
Efeito de Probiótico e Prebiótico vs Placebo nos Desfechos Psicológicos em Pacientes com Transtorno Depressivo Maior: Um Ensaio Clínico Randomizado
Bifidobacterium breve CCFM1025 Atenua o Transtorno Depressivo Maior através da Regulação do Microbioma Intestinal e do Metabolismo do Triptofano: Um Ensaio Clínico Randomizado
Multiprobióticos Melhoram o Transtorno Depressivo Maior e as Síndromes Gastrointestinais Acompanhantes através da Regulação do Sistema Serotoninérgico
Características do Microbioma Intestinal no Transtorno de Ansiedade Generalizada Comórbido e Doença Gastrointestinal Funcional: Correlação com Alexitimia e Traços de Personalidade
Metabólitos Fecais e Plasmáticos Distintos em Crianças com Transtornos do Espectro Autista e sua Modulação após Terapia de Transferência de Microbiota
Estudo de Metagenômica Shotgun Sugere Alteração no Metabolismo do Enxofre e Estresse Oxidativo em Crianças com Autismo e Melhora após Terapia de Transferência de Microbiota
Efeitos de Mudanças Intensivas no Estilo de Vida na Progressão do Comprometimento Cognitivo Leve ou Demência Inicial Devido à Doença de Alzheimer: Um Ensaio Clínico Randomizado e Controlado
O Genótipo APOE Influencia a Estrutura e Função do Microbioma Intestinal em Humanos e Camundongos: Relevância para a Fisiopatologia da Doença de Alzheimer
O Microbioma Intestinal Modula os Efeitos de uma Dieta Personalizada de Direcionamento Pós-Prandial (PPT) nos Marcadores Cardiometabólicos: Uma Intervenção Dietética no Pré-Diabetes
O Tratamento Medicamentoso Sustentado Altera a Microbiota Intestinal na Artrite Reumatoide
Efeitos da Dieta com Baixo Teor de FODMAP nos Sintomas, Microbioma Fecal e Marcadores de Inflamação em Pacientes com Doença Inflamatória Intestinal Quiescente em um Ensaio Randomizado
O Jejum Intermitente Confere Proteção na Autoimunidade do SNC através da Alteração da Microbiota Intestinal
O Jejum Intermitente Melhora os Fatores de Risco Cardiometabólicos e Altera a Microbiota Intestinal em Pacientes com Síndrome Metabólica
Controle Vagal Cardíaco na Gravidade e Curso da Depressão: A Importância da Heterogeneidade Sintomática
Tônus Vagal Reduzido em Mulheres com a Pré-mutação FMR1 Está Associado ao mRNA FMR1, mas Não à Depressão ou Ansiedade
A Estimulação do Nervo Vago Regula o Equilíbrio Th17/Treg e Ameniza a Lesão Pulmonar na Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo ao Regular Positivamente o α7nAChR
ME/SFC e COVID Longa Compartilham Sintomas e Anormalidades Biológicas Semelhantes: Roteiro para a Literatura
Avanços na Compreensão dos Mecanismos e Alvos Terapêuticos para Tratar Depressão Comórbida e Doença Cardiovascular
Impacto da Autofagia das Células Imunes Inatas na Doença Inflamatória Intestinal
A Deficiência de TXNIP Atenua a Fibrose Renal ao Modular a Autofagia Mediada por mTORC1/TFEB na Doença Renal Diabética
Albumina Sérica Humana Modificada por Ácido Hipocloroso Suprime a Apresentação de Antígeno Dependente de MHC Classe II em Macrófagos Pró-Inflamatórios
Direcionamento da Autofagia de Macrófagos para Resolução da Inflamação e Reparo Tecidual na Doença Inflamatória Intestinal
Crosstalk Lisossomo-Mitocondrial no Estresse Celular e na Doença
O Polissacarídeo A da Cápsula de Bacteroides fragilis Induz Expansão Clonal de Células T CD4+
Autofagia na Doença de Crohn: Convergindo para a Imunidade Inata Disfuncional
Poliaminas Dietéticas e da Microbiota Intestinal em Doenças Relacionadas à Obesidade e à Idade
Salmonella, Shigella e Yersinia
Polimorfismo T300A do ATG16L1 e Suscetibilidade a Doenças Inflamatórias Intestinais: Uma Metanálise
A Autofagia Prejudicada em Células Dendríticas CD11b+ Expande Células T Reguladoras CD4+ e Limita a Aterosclerose em Camundongos
Autofagia na Doença Inflamatória Intestinal: Imunização, Etiologia e Potencial Terapêutico
Modulação Farmacológica da Autofagia: Potencial Terapêutico e Obstáculos Persistentes
A Ingestão de Lactobacillus intestinalis e Lactobacillus reuteri Causa Fenótipos Semelhantes a Depressão e Anedonia em Camundongos Tratados com Antibióticos via Nervo Vago
Lactobacillus mucosae e Bifidobacterium longum Aliviam Sinergicamente a Ansiedade/Depressão Induzidas por Estresse de Imobilização em Camundongos ao Suprimir a Disbiose Intestinal
Metabólitos do Triptofano ao Longo do Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro: Um Sistema de Comunicação Inter-reinos que Influencia o Intestino na Saúde e na Doença
Avanços nas Interações Cérebro-Intestino-Microbioma: Uma Atualização Abrangente sobre Mecanismos de Sinalização, Distúrbios e Implicações Terapêuticas
Microbiota Intestinal, Permeabilidade Intestinal e Inflamação Sistêmica: Uma Revisão Narrativa
Estimulação Não Invasiva do Nervo Vago no Acidente Vascular Cerebral: Status Atual e Perspectivas Futuras
Estimulação Transcutânea do Nervo Vago: Uma Nova Estratégia para Intervenção na Doença de Alzheimer Através do Eixo Cérebro-Intestino-Microbiota?
Estimulação do Nervo Vago e Interações com a Microbiota Intestinal: Uma Nova Via Terapêutica para Transtornos Neuropsiquiátricos
Mecanismos Biocomportamentais da Atenção Plena como Tratamento para Estresse Crônico: Uma Perspectiva RDoC
Sopro de Vida: O Modelo de Estimulação Vagal Respiratória da Atividade Contemplativa
Suplemento Probiótico de Múltiplas Espécies Melhora a Função do Nervo Vago—Resultados de um Ensaio Clínico Randomizado em Pacientes com Depressão e Controles Saudáveis
Estimulação não invasiva do nervo vago melhora agudamente a sensibilidade espontânea do barorreflexo cardíaco em homens jovens saudáveis: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Estimulação não invasiva do nervo vago em humanos saudáveis reduz a atividade nervosa simpática
O papel dos probióticos e prebióticos na modulação do eixo intestino-cérebro
Revelando a sinfonia terapêutica de probióticos, prebióticos e pós-bióticos na harmonia imune-intestinal
O exercício modifica a microbiota intestinal com efeitos positivos para a saúde
Os efeitos do estilo de vida e da dieta na composição da microbiota intestinal, inflamação e desempenho muscular em nossa sociedade envelhecida
Neuromodulação e o eixo intestino-cérebro: mecanismos terapêuticos e implicações para distúrbios gastrointestinais e neurológicos
Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides faecis e Roseburia intestinalis atenuam os sintomas clínicos da colite experimental regulando o equilíbrio das células Treg/Th17 e a integridade da barreira intestinal
A hipóxia intermitente altera a diversidade da microbiota intestinal em um modelo murino de apneia do sono
A relação entre o microbioma intestinal e as doenças humanas: mecanismos, fatores predisponentes e intervenção potencial
Alterações no tônus vagal estão associadas a mudanças na microbiota intestinal de adultos com sintomas de ansiedade e depressão: análise de perfis de metabólitos fecais
Os efeitos dos intermediários do ciclo de Krebs nos processos dependentes de oxigênio na hipóxia mediados pelo sistema do óxido nítrico têm relações recíprocas ou competitivas?
Regulação dependente de óxido nítrico de processos relacionados ao oxigênio em um modelo de neurotoxicidade por chumbo em ratos: influência do fator de resistência à hipóxia
Elucidação do papel da L-arginina e Nω-nitro-L-arginina no tratamento de ratos com diferentes níveis de tolerância hipóxica e exposição ao nitrato de chumbo
O baixo tônus vagal amplifica a associação entre exposição ao estresse psicossocial e psicopatologia internalizante em adolescentes
Perspectiva: aproveitando a microbiota intestinal para prever respostas personalizadas a intervenções dietéticas, prebióticas e probióticas
Efeito de suplementos personalizados de prebióticos e probióticos nos sintomas da síndrome do intestino irritável: um ensaio clínico aberto, de braço único, multicêntrico
Polifenóis dietéticos: regulam o eixo produtos finais de glicação avançada-RAGE e o eixo microbiota-intestino-cérebro para prevenir doenças neurodegenerativas
Conjugados de polifenóis e fibras dietéticas de frutas e vegetais: natureza e destino biológico em uma perspectiva alimentar e nutricional
Polifenóis dietéticos regulam o mecanismo do apetite via eixo intestino-cérebro e homeostase intestinal
Avanços em polifenóis dietéticos: regulação da doença inflamatória intestinal (DII) via metabolismo de ácidos biliares e eixo intestino-cérebro
O sistema nervoso autônomo. O sistema nervoso autônomo compreende dois ramos funcionalmente distintos: os sistemas nervosos simpático e parassimpático. Esses ramos exercem efeitos fisiológicos opostos a fim de manter o equilíbrio interno. O sistema nervoso simpático é ativado em resposta ao estresse ou perigo, preparando o corpo para ‘luta ou fuga’. Isso resulta em dilatação pupilar, aumento da frequência cardíaca e do débito cardíaco, relaxamento das vias aéreas, dilatação dos vasos sanguíneos nos músculos esqueléticos, redução da motilidade gastrointestinal e restrição do fluxo sanguíneo para os órgãos digestivos. Esse estado permite que o corpo responda rápida e eficientemente a ameaças externas e auxilia na recuperação de eventos estressantes. Em contraste, o sistema nervoso parassimpático promove funções de ‘repouso e digestão’, apoiando a recuperação, a conservação de energia e a homeostase. Causa constrição pupilar, reduz a frequência cardíaca, estreita as vias aéreas, aumenta o peristaltismo intestinal, estimula a secreção de enzimas digestivas e saliva, promove o armazenamento de glicogênio no fígado e facilita a absorção de nutrientes. Juntos, esses sistemas equilibram dinamicamente as respostas fisiológicas do corpo a estímulos externos e internos. Abreviações: Nervo III—nervo craniano (perimotor); Nervo VII—nervo facial; Nervo IX—nervo glossofaríngeo; Nervo X—nervo vago. Esta figura foi criada usando Servier Medical Art (disponível em ) (acessado em 1 de maio de 2025).
A via colinérgica anti-inflamatória vagal e a regulação neuroendócrina do eixo HPA. As fibras aferentes do nervo vago detectam citocinas pró-inflamatórias (ex., TNF-α e IL-1β) e padrões moleculares associados a patógenos nos tecidos periféricos. Essa informação é transmitida ao núcleo do trato solitário (NTS) no tronco encefálico, onde é integrada e as fibras eferentes (motoras) do nervo vago são ativadas. Essas terminações eferentes então liberam acetilcolina (ACh) nos tecidos inflamados. Isso se liga aos receptores nicotínicos de acetilcolina α7 localizados em macrófagos e outras células imunes. A ativação desses receptores inibe a transcrição de genes de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1β e IL-6), em parte pela supressão do fator de transcrição NF-κB.

O nervo vago também modula as respostas neuroendócrinas ao estresse ao influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A entrada aferente vagal no NTS pode regular a atividade do núcleo paraventricular do hipotálamo, suprimindo ou aumentando sua produção. Isso, por sua vez, modula a secreção do hormônio liberador de corticotropina (CRH), que estimula a glândula pituitária anterior a secretar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Em última análise, isso leva à síntese e liberação de cortisol pelo córtex adrenal.

Abreviaturas: ACh—acetilcolina; ACTH—hormônio adrenocorticotrófico; α7nAChRs—receptores nicotínicos de acetilcolina α7; β2AR—receptor adrenérgico beta-2; CAP—via colinérgica anti-inflamatória; CRH—hormônio liberador de corticotropina; DVMN—núcleo motor dorsal do vago; FoxP3+Treg—células T reguladoras FoxP3+ (Tregs)—subpopulação de linfócitos T caracterizada pela expressão do fator de transcrição FoxP3; HPA—eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; HPT—hipotálamo; IL-1β—interleucina 1β; IL-6—interleucina 6; IL-18—interleucina 18; NTS—núcleo do trato solitário; NE—noradrenalina; PAMPs—padrões moleculares associados a patógenos; Th17—células Th17—subpopulação de CD4+ T; TNF-α—fator de necrose tumoral alfa. Esta figura foi criada usando Servier Medical Art (disponível em ) (acessado em 1 de maio de 2025).
Sinalização intestino-cérebro via nervo vago. Sinais aferentes do intestino para o cérebro são transmitidos pelo nervo vago, com contribuições significativas das células enteroendócrinas (CEEs), células epiteliais e células imunes. Essas células detectam nutrientes e produtos microbianos e liberam hormônios e neuropeptídeos, como colecistocinina (CCK), peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), peptídeo YY (PYY) e serotonina. Esses hormônios ativam aferentes vagais. Durante a inflamação, as células imunes secretam citocinas como IL-1β e TNF-α, que influenciam ainda mais a sinalização vagal. A microbiota intestinal modula a atividade vagal ao produzir ácidos graxos de cadeia curta, como butirato e propionato, que interagem com receptores de ácidos graxos livres nas células intestinais. O butirato desempenha um papel particularmente importante na manutenção da integridade da barreira epitelial intestinal, regulando a expressão gênica por meio da inibição da histona desacetilase e modulando as respostas inflamatórias. Além dos AGCCs, os micróbios intestinais sintetizam compostos neuroativos, incluindo GABA, serotonina, dopamina e metabólitos do triptofano, como derivados de indol e quinurenina. Esses compostos podem atuar diretamente nos aferentes vagais ou indiretamente por meio da sinalização de células enteroendócrinas e imunes, contribuindo assim para a modulação neuroquímica e comportamental por meio do eixo microbiota–intestino–cérebro. Abreviações: BHE—barreira hematoencefálica; CCK—colecistocinina; GABA—ácido gama-aminobutírico; GLP1—peptídeo semelhante ao glucagon-1; CEC—células enterocromafins; RAGLs—receptores de ácidos graxos livres; HDAC—histona desacetilase; 5-HT—serotonina; iNOS—óxido nítrico sintase induzível; IL-1β—interleucina 1β; IL-6—interleucina 6; IL-12—interleucina 12; PYY—peptídeo YY; AGCCs—ácidos graxos de cadeia curta; TNF-α—fator de necrose tumoral alfa; Trp—triptofano. Esta figura foi criada usando Servier Medical Art (disponível em ) (acessado em 1 de maio de 2025).
Regulação colinérgica e metabólica da adaptação mitocondrial sob estresse hipóxico. Sob estresse hipóxico, surge uma relação bidirecional entre o metabolismo energético, a sinalização hormonal e a atividade dos receptores. A oxidação do succinato (SC) é modulada pelas catecolaminas, enquanto a presença de SC exógeno aumenta a renovação das catecolaminas, indicando que o SC desempenha um papel regulador na transmissão sináptica. A acetilcolina ativa a oxidação do α-cetoglutarato via estimulação da aminotransferase e inibe a succinato desidrogenase. Isso favorece um fluxo rápido no ciclo TCA independente da fosforilação oxidativa. A hipóxia também induz uma mudança metabólica em direção à respiração de nitrato/nitrito, aumentando a sobrevivência. Portanto, a função do receptor colinérgico é essencial para a adaptação mitocondrial e celular à deficiência de oxigênio, mediada em parte pelo aumento dos níveis de óxido nítrico. Abreviações: ACh—acetilcolina; ADP—adenosina difosfato; ATP—adenosina trifosfato; cAMP—adenosina monofosfato cíclico; Cyc C—citocromo C; α-KG—α-cetoglutarato; α-KGDH—α-cetoglutarato desidrogenase; FADH2—dinucleotídeo de flavina e adenina; NADH—dinucleotídeo de nicotinamida e adenina; NO—óxido nítrico; PKA—proteína quinase A; SC—succinato; SDH—succinato desidrogenase; TCA—ciclo do ácido tricarboxílico; UQ—ubiquinona; ΔΨm—potencial de membrana mitocondrial. Esta figura foi criada usando Servier Medical Art (disponível em ) (acessado em 1 de maio de 2025).
Interação entre o eixo HPA e a microbiota intestinal em situações de estresse. A secreção prolongada de cortisol em resposta ao estresse crônico pode perturbar a composição da microbiota intestinal, levando à disbiose. Isso promove o crescimento excessivo de bactérias Gram-negativas, que produzem níveis aumentados de LPS. O LPS então compromete a integridade da barreira intestinal ao aumentar a permeabilidade epitelial. Uma vez enfraquecida, o LPS pode ser translocado para a lâmina própria, onde se liga ao TLR4 nas superfícies de células dendríticas intestinais, macrófagos e células epiteliais. Essa interação ativa uma cascata de sinalização envolvendo proteínas adaptadoras como MyD88, levando, em última análise, à ativação do NF-κB. O NF-κB então desencadeia a transcrição de genes que codificam citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α, IL-6 e IL-1β. Isso resulta em inflamação crônica de baixo grau. Níveis elevados de IL-6 e outras citocinas podem prejudicar a expressão dos receptores de glicocorticoides através da sinalização JAK/STAT, enfraquecendo assim a regulação do feedback negativo do eixo HPA. Essa desregulação perpetua níveis elevados de cortisol durante o estresse crônico. No contexto da disbiose, citocinas como IL-6 e IFN-γ estimulam a atividade da IDO-1, desviando o metabolismo do triptofano para a via da quinurenina. Isso aumenta a produção de metabólitos neurotóxicos como KYN e QA, enquanto os níveis de serotonina e derivados protetores do indol diminuem. Consequentemente, a ativação do AhR, que desempenha um papel na manutenção da homeostase imune da mucosa, é reduzida. Abreviações: ACTH—hormônio adrenocorticotrófico; AhR—receptor de hidrocarboneto arílico; BBB—barreira hematoencefálica; CRH—hormônio liberador de corticotrofina; GR-α/β—receptores de glicocorticoides; HPA—eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; IDO-1—indoleamina 2,3-dioxigenase; IFN-γ—interferon-gama; IL-1β—interleucina 1β; IL-6—interleucina 6; JAK/STAT—Janus quinases/transdutor de sinal e ativador de transcrição; KA—ácido quinurênico; KP—via da quinurenina; KYN—quinurenina; LPS—lipopolissacarídeos; MyD88—resposta primária de diferenciação mieloide 88; NF-κB—fator nuclear kappa B; TLR4—receptor Toll-like 4; SOCS3—supressor de sinalização de citocinas 3; TNF-α—fator de necrose tumoral alfa; QA—ácido quinolínico. Esta figura foi criada usando Servier Medical Art (disponível em ) (acessado em 1 de maio de 2025).
Rede neuroimune–metabólica integrada na homeostase hospedeiro–microbiota. Esta rede envolve a modulação da inflamação (via inibição de NF-κB), a manutenção do equilíbrio redox (via Nrf2, ou fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2) e o controle da qualidade mitocondrial (autofagia/mitofagia) através da sinalização do óxido nítrico (NO), tanto por vias dependentes de NOS (óxido nítrico sintase) quanto mediadas pela microbiota. O reflexo anti-inflamatório colinérgico (α7 nAChR; receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7), a neurotransmissão GABAérgica e serotoninérgica, o metabolismo das poliaminas (espermidina) e o receptor nuclear PPARγ (receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama) coordenam a tolerância imunológica, a adaptação metabólica e as interações microbiota–hospedeiro, particularmente sob estresse oxidativo ou inflamatório. Abreviações: ACh—acetilcolina; α7nAChRs—receptores nicotínicos de acetilcolina α7; GABA—ácido γ-aminobutírico; HO-1—heme oxigenase-1; NF-κB—fator nuclear kappa B; NO—óxido nítrico; Nrf2—fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2; NQO1—NAD(P)H:quinona oxidoredutase 1; NOS—óxido nítrico sintase; PPARγ—receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama. Esta figura foi criada utilizando Servier Medical Art (disponível em ) (acessado em 1 de maio de 2025).
Um resumo de estudos selecionados que examinam o papel da microbiota intestinal e da sinalização parassimpática nos eixos intestino–cérebro e intestino–órgãos.
Modelos de Estudo Métodos e Doses Principais Descobertas Mecanismos Moleculares Referências 1 Camundongos transgênicos (Glp1r[GCamp6]) com janela abdominal para imageamento in vivo das glândulas de Brunner Injeção de colecistocinina a 10 µg/kg; vagotomia e denervação sensorial usadas para avaliar o papel vagal O estresse suprime a atividade vagal → reduz a secreção das glândulas de Brunner → altera o microbioma (↓ Lactobacillus) O estresse inibe a amígdala central → reduz a atividade do núcleo motor dorsal do vago → diminui a saída parassimpática para o duodeno → modifica a composição da microbiota intestinal 2 Ratos em dieta rica em gordura (HFD) por 3 dias ou 4 semanas; distúrbios metabólicos induzidos semelhantes à resistência à insulina e modelo de hiperfagia Infusão de acetato (2, 8 ou 20 µmol/kg/min); avaliações metabólicas O acetato derivado da microbiota ativa o nervo vago → ↑ secreção de insulina, ↑ grelina, ↑ apetite → síndrome metabólica O acetato estimula a sinalização parassimpática para as células β → promove hiperinsulinemia e obesidade 3 Revisão de estudos animais e humanos sobre o eixo intestino–microbiota–cérebro Revisão sistemática da literatura; sem intervenções experimentais ou dosagens A microbiota intestinal influencia a função cerebral por meio de múltiplos sistemas, incluindo o sistema nervoso autônomo, especialmente as vias parassimpáticas A sinalização parassimpática via nervo vago é uma das cinco principais rotas que ligam a microbiota intestinal ao cérebro, juntamente com mecanismos neuroendócrinos, imunes, de neurotransmissores e de barreira 4 Estudo caso-controle humano comparando microbiota fecal em 72 pacientes com doença de Parkinson e 72 controles saudáveis Pirosequenciamento do gene 16S rRNA (regiões V1–V3); análise estatística usando modelos lineares generalizados. Nenhum tratamento ou dosagem aplicada Pacientes com doença de Parkinson apresentaram uma redução de 77,6% na abundância de Prevotellaceae. A diminuição de Prevotellaceae foi associada ao diagnóstico de DP, enquanto a abundância de Enterobacteriaceae correlacionou-se com instabilidade postural e dificuldade de marcha A microbiota intestinal alterada pode influenciar a doença por meio de interações com o sistema nervoso entérico e o nervo vago, ambos alvos precoces da patologia da α-sinucleína na doença de Parkinson 5 Camundongos com carcinoma hepatocelular; vagotomia hepática, manipulação de células T CD8+, transferência de microbiota Vagotomia hepática; ativação vagal farmacológica; depleção de células T CD8+; knockout de Chrm3; transplante de microbiota de doadores com CHC Vagotomia → ↓ crescimento tumoral hepático, ↓ fadiga, ↓ ansiedade. Estimulação vagal → ↑ progressão tumoral via supressão imune.
Microbiota de doadores com CHC → comportamento e imunidade prejudicados Acetilcolina vagal → receptor CHRM3 em células T CD8+ → ↓ imunidade antitumoral. Microbiota intestinal + nervo vago → regulam a resposta imune hepática e o comportamento 6 Camundongos sem o gene do receptor nicotínico de acetilcolina α7 (nocaute de Chrna7), comparados a camundongos de tipo selvagem. A vagotomia subdiafragmática foi realizada para investigar o envolvimento do nervo vago Vagotomia subdiafragmática; testes comportamentais para depressão; análise de microbiota por efeito de tamanho de análise discriminante linear; metabolômica plasmática; análise de proteínas sinápticas no córtex pré-frontal medial Nocaute de Chrna7 → ↑ comportamentos do tipo depressivo, ↑ inflamação, ↓ proteínas sinápticas no mPFC. Vagotomia subdiafragmática → reverteu o comportamento depressivo e alterou a composição da microbiota (↑ Lactobacillus spp.). Deleção de Chrna7 → disbiose intestinal + inflamação sistêmica → afeta o cérebro via nervo vago. Vagotomia subdiafragmática → modifica a comunicação intestino-cérebro → normaliza o comportamento e a expressão de proteínas cerebrais 7 Dados combinados de microbiota intestinal humana de 410 indivíduos com comprometimento cognitivo leve ou doença de Alzheimer, e um modelo de rato de comprometimento da memória induzido por supressão parassimpática farmacológica Escopolamina foi injetada em ratos na dose de 2 mg por kg de peso corporal para suprimir a atividade do sistema nervoso parassimpático por seis semanas, combinada com uma dieta rica em gordura. Supressão do sistema nervoso parassimpático → associada à microbiota intestinal alterada em humanos e ratos → aumento da abundância de Blautia, Escherichia, Clostridium e Pseudomonas em grupos com comprometimento da memória → redução de Bacteroides e Bilophila A inibição parassimpática via nervo vago → contribui para a disbiose intestinal → afeta a cognição ao interromper a comunicação do eixo intestino-cérebro, potencialmente facilitando a progressão do comprometimento cognitivo leve para a doença de Alzheimer 8 Peixes-zebra alimentados com dietas onívoras, herbívoras ou carnívoras; modelo de peixe-zebra larval gnotobiótico usado para intervenção na microbiota Intervenção dietética com hábitos alimentares específicos; administração de Cetobacterium somerae e suplementação de acetato; avaliações de glicose e insulina Dietas onívoras e herbívoras → ↑ homeostase da glicose, ↑ abundância de C. somerae. Administração de C. somerae → ↑ expressão de insulina e melhora da regulação da glicose. Suplementação de acetato → mimetizou esses efeitos C.
somerae → ↑ produção de acetato → ativa a sinalização parassimpática → melhora a homeostase da glicose via um eixo microbiota–cérebro–pâncreas 9 Camundongos livres de germes e camundongos convencionais expostos à hipoglicemia induzida por insulina para avaliar as respostas dos hormônios do estresse Indução de hipoglicemia usando insulina; medição de catecolaminas no plasma e na urina; análise de ácidos graxos de cadeia curta no ceco; perfil de expressão gênica adrenal Ausência de microbiota intestinal → ↓ níveis basais e induzidos por estresse de epinefrina, apesar de respostas normais de corticosterona e glucagon. Camundongos livres de germes → expressão tardia de genes adrenais relacionados ao estresse Falta de microbiota e ácidos graxos de cadeia curta → prejudica a sinalização simpatoadrenal → reduz a síntese e liberação de epinefrina durante o estresse 10 Camundongos machos C57Bl6 adultos jovens tratados com antibióticos para depletar a microbiota intestinal, com ou sem recolonização; testados quanto à resposta ao estresse por hipoglicemia induzida por insulina Antibióticos de amplo espectro não absorvíveis na água de beber por duas semanas; injeção de insulina para induzir hipoglicemia; suplementação de AGCC; perfil do microbioma fecal via sequenciamento shotgun Tratamento com antibióticos → ↓ diversidade microbiana intestinal, ↓ ácidos graxos de cadeia curta → ↓ epinefrina basal e induzida por estresse. A recolonização restaurou a microbiota, mas não a resposta da epinefrina. A suplementação de AGCC → restaurou parcialmente a liberação de epinefrina induzida por estresse Depleção do microbioma intestinal → ↓ sinalização de AGCC → prejudica a liberação de epinefrina simpatoadrenal, enquanto as respostas parassimpáticas e do eixo HPA permanecem intactas
As setas indicam a direção da mudança: ↑—aumento/potencialização; ↓—diminuição/redução.
Evidências para a modulação do microbioma e seu papel funcional na patogênese e terapia de doenças crônicas.
Doença/Modelos Desenho do Estudo e Condições; Intervenção/Dosagem Principais Descobertas Mecanismos/Interação Microbioma–SNA Referências 1 Transtorno Depressivo Maior (TDM)/humano (in vivo, ensaio clínico) Ensaio clínico humano randomizado, controlado por placebo, com 45 pacientes com TDM ao longo de 4 semanas. Avaliações incluíram HDRS-24, MADRS, BPRS, GSRS e biomarcadores séricos (cortisol, TNF-α, IL-β) Administração oral diária de Bifidobacterium breve CCFM1025 (1010 UFC) vs. placebo de maltodextrina CCFM1025 melhorou significativamente os sintomas depressivos e gastrointestinais; reduziu o turnover da serotonina sérica e modulou o metabolismo do triptofano; essas alterações foram associadas ao aumento da diversidade alfa e mudanças na composição microbiana, implicando interações da via microbiota intestinal–serotonina através do eixo intestino-cérebro 2 Transtorno Depressivo Maior (TDM)/humano (in vivo) e camundongo (in vivo) Ensaio clínico humano combinado + modelo de camundongo deprimido induzido por estresse crônico. Análise do microbioma por rRNA 16S; avaliação clínica via HDRS, MADRS, BPRS, GSRS Mistura probiótica de 3 cepas: B. breve CCFM1025, B. longum CCFM687, P. acidilactici CCFM6432 (liofilizado, diariamente por 4 semanas) O probiótico multi-cepa reduziu a depressão e os sintomas gastrointestinais de forma mais eficaz que o placebo em humanos; efeitos psicotrópicos confirmados em camundongos. A modulação do sistema serotoninérgico foi identificada como o mecanismo primário. Possível envolvimento do nervo vago e metabólitos derivados de micróbios 3 Distúrbios gastrointestinais funcionais com ou sem transtorno de ansiedade generalizada/humano (in vivo) Estudo observacional (125 participantes). Microbiota intestinal analisada por sequenciamento do gene do RNA ribossômico 16S. Traços psicológicos medidos usando questionários validados (ex.: Escalas de Ansiedade e Depressão de Hamilton, Escala de Alexitimia de Toronto) Sem intervenção Pacientes com ambas as condições apresentaram níveis mais elevados de Clostridium. Haemophilus influenzae estava elevado naqueles com apenas sintomas gastrointestinais. Padrões de microbiota foram associados a traços emocionais e de personalidade; o aumento de Fusobacterium e Megamonas foi associado a dificuldade em identificar ou descrever sentimentos, personalidade neurótica e visões negativas da doença, sugerindo uma interação intestino-cérebro 4 Transtorno do espectro autista/humano (in vivo) Estudo controlado não randomizado em crianças (30 com autismo, 30 neurotípicas).
Microbiota intestinal avaliada por sequenciamento metagenômico; metabólitos séricos analisados por cromatografia líquida-espectrometria de massas Sem intervenção Crianças com autismo apresentaram menor riqueza microbiana, microbiota alterada (ex.: diminuição de Faecalibacterium prausnitzii, aumento de Veillonellaceae) e metabolismo de aminoácidos perturbado (baixa ornitina, alta valina). As mudanças microbianas afetaram vias metabólicas como o metabolismo da galactose e o sistema de transporte de peptídeos/níquel, potencialmente influenciando a função cerebral através da sinalização intestino-cérebro alterada 5 Transtorno do espectro autista/humano (in vivo, ensaio clínico aberto) Estudo aberto de terapia de transferência de microbiota em crianças com autismo. Perfis de metabólitos plasmáticos e fecais foram analisados antes e após o tratamento por espectrometria de massas Transplante intensivo de microbiota fecal (terapia de transferência de microbiota) Crianças com autismo apresentaram metabólitos plasmáticos alterados na linha de base (baixa nicotinamida ribosídeo, alta caprilato); a terapia de transferência de microbiota aproximou os perfis de metabólitos plasmáticos aos de crianças com desenvolvimento típico; as mudanças na microbiota influenciaram o metabolismo sistêmico, especialmente as vias do nicotinato e da purina.
Redução do sulfato de p-cresol correlacionada com a redução de Desulfovibrio, apoiando interações metabólicas intestino-cérebro 6 Transtorno do espectro autista/humano (in vivo) Análise metagenômica shotgun antes e após terapia de transferência microbiana; acompanhamento de 10 semanas e 2 anos Terapia de transferência microbiana (transplante fecal) Aumento de micróbios benéficos (ex.: Prevotella, Bifidobacterium); melhora da função gênica microbiana; restauração das vias de folato, enxofre e estresse oxidativo; efeitos duradouros intestino-cérebro 7 Doença de Alzheimer (estágio inicial)/humano (in vivo) Ensaio clínico randomizado, 51 participantes com comprometimento cognitivo leve ou demência inicial, duração de 20 semanas Mudanças intensivas no estilo de vida: dieta baseada em vegetais, exercícios, redução do estresse, apoio social Melhora da memória e funcionamento diário; redução do declínio cognitivo; aumento da razão beta-amiloide 42 para 40 no plasma; mudanças no estilo de vida melhoraram a função cerebral e a microbiota intestinal, sugerindo modulação do eixo intestino-cérebro e processamento amiloide 8 Risco de doença de Alzheimer (genótipo APOE)/humano e camundongo (in vivo) Estudo comparativo usando sequenciamento de microbiota fecal e metabolômica em humanos com diferentes genótipos de apolipoproteína E e em camundongos transgênicos com genes APOE humanos Sem intervenção Famílias bacterianas específicas (ex.: Prevotellaceae, Ruminococcaceae) e gêneros produtores de butirato variaram conforme o genótipo da apolipoproteína E; diferenças confirmadas em camundongos; o genótipo da apolipoproteína E influencia a composição microbiana intestinal e a produção metabólica (ex.: ácidos graxos de cadeia curta), sugerindo uma ligação entre genética do hospedeiro, microbiota intestinal e risco neurodegenerativo 9 Pré-diabetes/humano (in vivo) Ensaio randomizado de 6 meses (n = 200). Comparação da dieta mediterrânea vs. dieta personalizada direcionada à resposta pós-prandial, com monitoramento do microbioma intestinal e metabólico Dieta personalizada baseada na resposta glicêmica prevista vs. dieta mediterrânea padrão A dieta personalizada levou a maior diversidade do microbioma e melhores resultados clínicos (ex.: menor hemoglobina A1c, melhora dos lipídios sanguíneos); micróbios intestinais específicos mediaram a ligação entre dieta e melhorias metabólicas, apoiando a personalização da nutrição baseada no microbioma 10 Artrite reumatoide/humano (in vivo) Ensaio randomizado com 22 pacientes. Comparação de dois tratamentos ao longo do tempo; microbiota intestinal avaliada antes e durante a terapia Fórmula herbal Huayu–Qiangshen–Tongbi com metotrexato vs.
leflunomida com metotrexato Ambos os tratamentos melhoraram os sintomas, mas as alterações na microbiota intestinal foram mais pronunciadas com a terapia herbal (por exemplo, aumento de Clostridium celatum); o tratamento alterou espécies microbianas intestinais e vias ligadas à inflamação, incluindo biossíntese de vitamina K2 e metabólitos imunomoduladores 11 Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn ou colite ulcerativa, fase quiescente)/humano (in vivo) Ensaio randomizado simples-cego em 52 pacientes com sintomas intestinais persistentes apesar da remissão da doença; duração: 4 semanas Dieta low FODMAP vs. dieta controle com orientação dietética Mais pacientes na dieta low FODMAP relataram alívio dos sintomas e melhora na qualidade de vida. Nenhuma alteração significativa nos marcadores de inflamação; a dieta reduziu bactérias benéficas (Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium longum, Faecalibacterium prausnitzii) sem afetar a diversidade do microbioma ou a inflamação sistêmica 12 Esclerose múltipla/camundongo e humano (in vivo) Modelo de encefalomielite autoimune experimental em camundongos; ensaio piloto em humanos com esclerose múltipla Jejum intermitente/restrição energética intermitente Redução da gravidade da doença em camundongos; melhora dos perfis imunológico e de microbiota intestinal em camundongos e humanos; aumento da diversidade microbiana, aprimoramento de vias antioxidantes, redução de células T pró-inflamatórias e efeitos protetores transferidos via transplante de microbiota fecal
13 Síndrome metabólica/humano (in vivo) Ensaio clínico randomizado, 39 adultos com idade entre 30–50 anos. Duração: 8 semanas Jejum intermitente modificado: 2 dias/semana com redução calórica de ~69% Redução da massa gorda, estresse oxidativo, inflamação e melhora da função vascular; o jejum intermitente alterou a composição da microbiota intestinal, aumentou ácidos graxos de cadeia curta, reduziu lipopolissacarídeos e alterou vias do metabolismo de carboidratos