pmid: "35281490"
title: "Insights Mecanísticos sobre a Disbiose do Microbioma Intestinal Mediada por Desregulação Neuroimune e Enovelamento e Eliminação de Proteínas na Patogênese de Distúrbios Neurodegenerativos Crônicos."
authors: "Padhi P, Worth C, Zenitsky G, Jin H, Sambamurti K, Anantharam V, Kanthasamy A, Kanthasamy AG"
journal: "Frontiers in neuroscience"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fnins.2022.836605"
source: "PMC Full Text"

Insights Mecanísticos sobre a Disbiose do Microbioma Intestinal Mediada por Desregulação Neuroimune e Enovelamento e Eliminação de Proteínas na Patogênese de Distúrbios Neurodegenerativos Crônicos.

Autores

Padhi P, Worth C, Zenitsky G, Jin H, Sambamurti K, Anantharam V, Kanthasamy A, Kanthasamy AG

Periodico

Frontiers in neuroscience (2022)

Conteudo

Insights Mecanísticos sobre a Desregulação Neuroimune Mediada pela Disbiose do Microbioma Intestinal e o Enovelamento e Eliminação de Proteínas na Patogênese de Distúrbios Neurodegenerativos Crônicos
A microbiota intestinal humana é uma comunidade complexa, dinâmica e altamente diversa de microrganismos. Começando já no desenvolvimento fetal in utero e continuando desde o nascimento até a idade adulta avançada, a comunicação entre o microbioma intestinal e o cérebro é essencial para modular várias vias metabólicas, neurodesenvolvimentais e relacionadas ao sistema imunológico. Por outro lado, a disbiose microbiana – definida como alterações na riqueza e abundâncias relativas – do intestino está implicada na patogênese de vários distúrbios neurológicos e neurodegenerativos crônicos. Evidências de estudos de coorte de grande população sugerem que indivíduos com condições neurodegenerativas têm uma composição microbiana intestinal alterada, bem como perfis metabolômicos microbianos e séricos distintos daqueles da população saudável. A disbiose também está ligada a complicações psiquiátricas e gastrointestinais – comorbidades frequentemente associadas à fase prodrômica da doença de Parkinson (DP) e da doença de Alzheimer (DA). Estudos identificaram mediadores potenciais que ligam a disbiose intestinal e distúrbios neurológicos. Descobertas recentes também elucidaram os mecanismos potenciais da patologia da doença no sistema nervoso entérico antes do início da neurodegeneração. Esta revisão destaca as vias e mecanismos funcionais, particularmente inflamação crônica induzida por micróbios intestinais, enovelamento incorreto de proteínas, propagação de patologia específica da doença, eliminação defeituosa de proteínas e desregulação autoimune, ligando a disbiose microbiana intestinal e a neurodegeneração. Além disso, também discutimos como a transformação patogênica da composição microbiana leva ao aumento da produção de endotoxinas e a menos metabólitos benéficos, ambos os quais podem desencadear ativação de células imunológicas e disfunção neuronal entérica. Isso pode ainda mais perturbar a permeabilidade da barreira intestinal, agravar o estado pró-inflamatório sistêmico, prejudicar a permeabilidade da barreira hematoencefálica e recrutar mediadores imunológicos, levando à neuroinflamação e neurodegeneração. Os contínuos avanços biomédicos na compreensão do eixo microbiota-intestino-cérebro ampliarão a fronteira dos distúrbios neurodegenerativos e possibilitarão a utilização de novas estratégias diagnósticas e terapêuticas para mitigar a carga patológica dessas doenças.
Introdução
A evolução simbiótica harmoniosa dos micróbios é essencial para o neurodesenvolvimento normal, a maturação imunológica e a proteção contra patógenos em humanos e animais. Micróbios são detectados em todos os órgãos expostos, incluindo a pele, trato gastrointestinal (GI), cavidade oral, narinas e tratos brônquicos. No entanto, a maior densidade e diversidade de espécies microbianas são encontradas no trato GI. O número de micróbios GI em humanos é estimado em 10¹³–10¹⁴, consistindo principalmente de várias bactérias e quantidades menores de arqueias, fungos e vírus. Surpreendentemente, o número de bactérias presentes em nosso corpo mostra uma proporção quase igual à de células humanas (1,3:1). Ele possui capacidades metabólicas imensas, pois a microbiota intestinal pode conter até 23 milhões de genes – um número que supera o genoma humano. Uma vez que as bactérias residentes no intestino são vitais para a sobrevivência do hospedeiro, compreender sua influência pode ampliar o horizonte para diagnóstico e terapia de doenças multifatoriais complexas, incluindo doenças neurodegenerativas.
O microbioma intestinal humano é composto principalmente por dois filos bacterianos dominantes, Bacteroidetes e Firmicutes, que compõem 90% do total de bactérias intestinais, sendo os 10% restantes representados por outros filos, incluindo Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia. Apesar de um padrão predominante que emerge entre as categorias taxonômicas superiores, a microbiota intestinal é altamente dinâmica e individualizada com base na composição inicial da vida de uma pessoa, dieta, exercício, fatores de estilo de vida e estado de doença. Além disso, as variações regionais e temporais influenciam a diversidade microbiana e a resposta do hospedeiro a estados de doença. A composição microbiana se diversifica desde o útero até o início e meio da idade adulta, seguida por um colapso progressivo da microbiota saudável no final da vida adulta. Embora a existência de um microbioma placentário durante o estágio de desenvolvimento intrauterino seja controversa, evidências sugerem a presença de bactérias e ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) no mecônio e no líquido amniótico. Além disso, ao nascimento, o microbioma do lactente depende do modo de parto (ou seja, canal de parto ou cesariana). A assinatura do microbioma da pele ou vaginal da mãe é impressa, permitindo que colonizadores precoces moldem a composição microbiana de longo prazo, a diversidade e o desenvolvimento imunológico inicial do lactente. O envelhecimento, um importante fator de risco na progressão patológica de distúrbios neurodegenerativos, também está associado à modulação do ecossistema microbiano intestinal. Ele contribui para uma mudança composicional na microbiota intestinal caracterizada por uma diminuição drástica na diversidade e abundância de várias bactérias benéficas (revisado em). Além disso, a genética do hospedeiro e fatores ambientais, como dieta ou exposição a toxinas, podem aumentar ainda mais os estados de doença (revisado em). Um exemplo clássico de disbiose intestinal induzida por dieta foi registrado no início dos anos 70, quando indivíduos do sul da Índia que migraram para o Reino Unido na década de 1970 sofriam frequentemente de deficiência grave de vitamina B12. Os indivíduos que apresentavam níveis normais de vitamina B12 consumiam uma dieta semelhante à do sul da Índia, e uma investigação posterior relatou que a síntese de precursores da vitamina B12 era modulada pela flora microbiana no intestino delgado. Desde então, tornou-se evidente, a partir de vários estudos pré-clínicos em animais e coortes humanas, que o microbioma é crucial para moldar vários processos metabólicos, imunológicos e neurodesenvolvimentais homeostáticos, e que a exposição cumulativa a infecções, má alimentação e antibióticos pode desencadear disbiose e exacerbar a progressão de vários distúrbios crônicos relacionados à idade (revisado em).
As relações simbióticas e competitivas entre diversas comunidades bacterianas e hospedeiros são preservadas por redes entéricas que abrangem vários ambientes intestinais e o sistema nervoso central (SNC). A microbiota estabelece uma rede de comunicação bidirecional com o cérebro por meio de modalidades de sinalização neural, endócrina e metabólica, daí a referência popular ao eixo microbioma-intestino-cérebro (Figura 1). Um ambiente intestinal disfuncional e suas implicações em distúrbios do sistema nervoso são conhecidos há mais de duas décadas. Mais recentemente, um número crescente de estudos associativos e mecanicistas em neurocomportamento, inflamação, neurogênese e neurodegeneração tem implicado micróbios residentes no intestino como moduladores-chave de várias etiologias de doenças. Especificamente, em distúrbios neurodegenerativos, como doença de Parkinson (DP) e doença de Alzheimer (DA), descobertas recentes indicam que as alterações prejudiciais na composição microbiana aumentam a patologia específica da doença. Esta revisão tem como objetivo fornecer alguns insights mecanicistas sobre como uma mudança em populações específicas de micróbios e seus metabólitos derivados no intestino desencadeia e facilita vários processos de doença, incluindo inflamação intestinal e sistêmica crônica, dobramento e agregação incorretos de proteínas, depuração proteica disfuncional e uma resposta autoimune aumentada, contribuindo assim para a propagação da doença no cérebro. Esta revisão também discute como a microbiota influencia o sistema nervoso entérico (SNE) e o SNC e modula as sinapses neuroimunes e a neuropatia entérica.
Eixo microbioma-intestino-cérebro e doença neurodegenerativa. Vários fatores de risco têm sido associados à etiologia da disbiose microbiana e dos distúrbios neurodegenerativos. O equilíbrio entre normobiose e disbiose no microbioma intestinal é preservado pela presença ou ausência de espécies de alta abundância (Lachnospiracea, Clostridiaceae, Ruminococcaceae, Eubacterium, Butyriciccocaceae, Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Roseburia e Bacteroides) e espécies de baixa abundância (Enterobacteriaceae, Alistipes e Akkermansia). Na presença de micróbios benéficos, mecanismos homeostáticos, como síntese de neuropeptídeos, promoção da integridade da barreira intestinal e funções reguladoras de células imunes, são mantidos. Abundâncias mais altas de micróbios associados à disbiose degradam a mucina, desregulam a barreira intestinal e permitem que micróbios patogênicos e seus metabólitos e endotoxinas infiltrem, promovendo o recrutamento local de células imunes e desencadeando inflamação sistêmica.
Compreendendo a Disbiose Microbiana Intestinal no Contexto dos Distúrbios Neurodegenerativos – Uma Perspectiva Metagenômica
Avanços nas tecnologias genômicas permitiram a catalogação massiva de genomas de micróbios fecais para serem diretamente extraídos e avaliados por ferramentas de bioinformática de ontologia genética, a fim de compreender os processos biológicos do híbrido humano-micróbio. Estudos sobre o papel dos micróbios na saúde foram fomentados pela criação de projetos do microbioma humano patrocinados pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e pela Europa, que desenvolveram bases de dados publicamente disponíveis da microbiota saudável (veja o Projeto Microbioma Humano do NIH e o consórcio europeu MetaHIT).
Ecossistemas microbianos são impulsionados pela composição de grupos distintos e subgrupos de táxons bacterianos que coabitam e interagem em uma comunidade preferencial. Usando sequenciamento metagenômico fecal e perfilamento do gene 16S rRNA de indivíduos de três continentes, dois estudos marcantes em 2011 e 2018 estratificaram o microbioma intestinal humano em três agrupamentos distintos, denominados Enterotipos 1 a 3, cada um classificado por um gênero dominante: Bacteroides (Enterotipo 1) e Prevotella (Enterotipo 2) e um terceiro agrupamento dominante de Firmicutes com Ruminococcus (Enterotipo 3). Mais importante ainda, junto com os gêneros dominantes, foi detectada uma rede compartilhada de vários gêneros coocorrentes com propriedades funcionais semelhantes. Por exemplo, Bacteroides e seu gênero enriquecido coocorrente Parabacteroides compartilham vias sacarolíticas e proteolíticas, obtendo assim energia de dietas enriquecidas com gorduras de proteínas animais e alimentos ricos em carboidratos. Os atributos funcionais entre os 'perfis de agrupamentos microbianos' eram únicos, variando em diversidade, riqueza e estabilidade temporal, apoiando assim a noção de que os micróbios existem em nichos ecológicos dentro de um ambiente intestinal particular, e que os micróbios coabitantes compartilham ambientes metabólicos funcionalmente semelhantes. Além disso, análises de agrupamento revelaram que os gêneros dominantes, juntamente com seus micróbios altamente abundantes coocorrentes, influenciam mais funções macromoleculares (por exemplo, vias de produção de energia), e as espécies microbianas menos abundantes detectadas em todos os três agrupamentos apoiavam os gêneros dominantes por meio de seu envolvimento em funções mais especializadas (por exemplo, a arqueia Methanobrevibacter, produtora de hidrogênio e metanogênica, e Desulfovibrio, um redutor de sulfato). Aqui, espécies de alta e baixa abundância serão usadas para denotar micróbios com funções macromoleculares e especializadas, respectivamente. A normobiose do ecossistema intestinal depende de um equilíbrio crítico entre as espécies de alta e baixa abundância e do grau em que as pressões seletivas (por exemplo, fatores ambientais, predisposição genética e idade do hospedeiro) impactam as características composicionais (Figura 1). É evidente a partir de um número crescente de estudos que dietas ricas em gordura, drogas (antibióticos) e toxicantes induzem disbiose e melhoram a sobrevivência de espécies microbianas intestinais normalmente incomuns, levando a respostas funcionais aumentadas, infiltração de patógenos e maior deterioração da saúde intestinal.
Portanto, um mapeamento detalhado da rede de micróbios de alta e baixa abundância que coabitam pode gerar ‘perfis de agrupamentos microbianos’ que fornecem uma visão dinâmica das interações micróbio-micróbio e micróbio-hospedeiro e ajudam a estratificar os tipos heterogêneos de doenças multifatoriais. Em segundo lugar, as análises de agrupamento podem auxiliar na subtipagem clínica, ao mesmo tempo que identificam e diagnosticam assinaturas gênicas derivadas de micróbios como potenciais biomarcadores para doenças neurodegenerativas. E, finalmente, os resultados obtidos de metanálises de dados clínicos podem ser corroborados com uma avaliação mecanística mais ‘refinada’ em modelos animais para desvendar alterações fisiopatológicas mediadas por micróbios.
Eixo Microbiota-Entérico-Intestino-Cérebro
Ao contrário de outros sistemas orgânicos, o intestino está em um estado constante de inflamação, observado por uma vasta extensão de linfócitos na lâmina própria e no compartimento intraepitelial dos intestinos delgado e grosso (revisado em). Ele pode se defender de vários patógenos predominantes enquanto tolera imunologicamente micróbios comensais benéficos, densamente distribuídos por uma vasta e convoluta área de superfície. Juntamente com a presença de micróbios de alta e baixa abundância, a manutenção da barreira epitelial intestinal é ainda mantida por atores críticos, incluindo células imunes (macrófagos mononucleares, células T e células linfoides inatas), células gliais entéricas (EGCs) e os neurônios entéricos associados intrínsecos/extrínsecos (iEANs/eEANs) do ENS. As funções desses atores vitais foram revisadas por e e não serão abordadas nesta revisão. Dadas as lacunas de conhecimento na compreensão da etiologia da doença neurodegenerativa, pesquisas emergentes na modulação dependente de micróbios do ENS e do eixo micróbio-ENS-cérebro fornecem pistas sobre o surgimento da disfunção entérica e das doenças neurodegenerativas.

A Microbiota – Um Modulador da Fisiologia Intestinal
O ENS abrange vastas redes de circuitos neuronais extrínsecos e intrínsecos que controlam independentemente funções endócrinas, conduzem o movimento de fluidos transmucosos e regulam o fluxo sanguíneo local e a motilidade por meio de sistemas reflexos (revisado em). Além disso, sua conexão íntima com a microbiota intestinal é crucial para a neurogênese entérica e neuroproteção, enquanto sua colonização é essencial para a densidade populacional de células neuronais e reflexos de motilidade dependentes de neurônios. A depleção de micróbios por antibióticos reduz os reflexos de motilidade ex vivo, altera a motilidade colônica e os neuroquímicos e interrompe as redes neuronais entéricas em animais pós-desmame. Da mesma forma, uma dieta rica em gordura provoca disbiose microbiana em ratos juvenis, perda neuronal mi entérica e diminuição de neurônios nitrérgicos. Além dos neurônios entéricos, a colonização microbiana permite a maturação precoce pós-natal das EGCs e influencia a renovação e preservação da população glial entérica. Curiosamente, veteranos da Guerra do Golfo Pérsico experimentam distúrbios gastrointestinais semelhantes aos da síndrome do intestino irritável (IBS) e da doença do intestino irritável (IBD). Estudos em modelos animais da Síndrome da Guerra do Golfo sugerem que a disbiose microbiana intestinal provavelmente aumenta a ativação imune mediada pela via TLR4-S100β/RAGE-iNOS das EGCs, seguida por instabilidade redox e disfunção da barreira gastrointestinal, implicando ainda mais a microbiota como um importante regulador da fisiologia neuronal e glial entérica, independente da modulação do SNC.
Embora muitas funções do ENS sejam independentes da entrada do SNC, o ENS de fato funciona como uma interface para detectar pistas luminais intestinais que desencadeiam vias de sinalização a montante do SNC. Em um artigo marcante da Nature, neurônios entéricos aferentes externos (eEANs) em contato com células epiteliais intestinais foram identificados como capazes de detectar micróbios e seus metabólitos, especificamente ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), ácidos biliares e neuropeptídeos, por meio de aferentes vagais e, subsequentemente, modular a atividade intestinal simpaticamente por meio de um circuito direcionado ao SNC. Após a perda de sinais microbianos, modelada por roedores livres de germes, gnotobióticos e tratados com antibióticos de amplo espectro, os eEANs perceberam as mudanças nas áreas epiteliais e mucosas intestinais na lâmina própria, transmitiram sinais aos aferentes vagais sensoriais do gânglio nodoso e do complexo vagal dorsal, ativaram simpaticamente neurônios glutaminérgicos laterais ao núcleo paragigantocelular/medula ventrolateral rostral (LPGi/RVLM) e aos gânglios celíaco-mesentérico superior (CM-SMG) a jusante, por meio dos quais nervos eferentes reduziram o tempo de trânsito gastrointestinal. Como este estudo avaliou de forma abrangente como os micróbios e seus metabólitos derivados alteram a fisiologia intestinal por meio da modulação simpática intestinal mediada diretamente pelo SNC, pesquisas separadas implicam o papel do receptor de hidrocarboneto arílico (AHR) como um nó crítico na regulação da fisiologia intestinal e da neurogênese. O AHR, um fator transcricional diferencialmente expresso em vários segmentos intestinais e dominante em neurônios entéricos do cólon, integra os sinais do ambiente luminal e regula o peristaltismo intestinal após a colonização microbiana. Além disso, a sinalização do AHR também foi relevante na função de barreira intestinal e no sistema imunológico da mucosa, implicando ainda mais seu papel como um nó regulatório, central para a manutenção da homeostase intestinal e um possível biomarcador para distúrbios gastrointestinais. Além do ENS, este fator transcricional, quando seletivamente ativado pelo metabólito microbiano indol, produzido por micróbios intestinais que expressam triptofanase, curiosamente induz efeitos neurogênicos no hipocampo de camundongos adultos, conforme identificado pela expressão elevada de β-catenina, Neurog2 e VEGF-α. Embora a administração de antibióticos diminua a neurogênese adulta, a via de sinalização indol-AHR destaca a microbiota como um modulador direto da neurogênese hipocampal.
A Sinapse Neuro-Imune Microbiana
Além dos aferentes sensoriais e eferentes autonômicos do sistema entérico extrínseco, os eEANs simultaneamente se comunicam e transmitem informações aos iEANs. No entanto, os iEANs apresentam um perfil anatômico e de expressão gênica mais específico da região do que os eEANs, indicando seu papel funcional distinto na manutenção das funções gastrointestinais (GI). Evidências recentes destacam a importância dos micróbios na regulação da homeostase GI mediada pelos iEANs. À medida que a diversidade e abundância de micróbios aumentam do GI superior para locais distais, o número de iEANs também aumenta. A contagem total de células, a morfologia e o perfil de expressão gênica dos iEANs no duodeno, íleo e plexo mioentérico do cólon variam significativamente, com uma contagem neuronal mais alta em camundongos livres de patógenos específicos em comparação com animais livres de germes. A fisiologia GI necessita da presença de micróbios comensais. Em comparação com roedores livres de germes e aqueles tratados com antibióticos, a microbiota comensal leva a um aumento na síntese de neuropeptídeos, medido indiretamente pela proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico fosforilada (pCREB), transcritos de neuropeptídeos e expressão proteica da somatostatina (SST) e do transcrito regulado por cocaína e anfetamina (CART) no íleo e cólon. Além disso, a ausência de microbiota, ou a presença de disbiose induzida por antibióticos de amplo espectro, desencadeou a via do inflamassoma contendo o domínio pirina (PYD) da família de receptores do tipo NOD 6 (NLRP6)/Caspase 11 (Casp11) e a subsequente perda de iEANs e neuropatia entérica. Criticamente, isso é especialmente relevante para complicações mediadas pelo GI comumente associadas a distúrbios neurodegenerativos, nos quais comprometimento da motilidade GI, inflamação crônica de baixo grau e danos nos nervos intestinais são amplamente observados. Assim como a interação neurônio-glia no SNC, o ENS forma uma 'sinapse neuro-imune' com seus agentes imunes locais para limitar a neuropatia entérica e manter a saúde intestinal. Evidências recentes sugerem que os macrófagos residentes da muscular do intestino formam sinapses diretamente com os iEANs e desempenham um papel essencial na limitação da neuropatia dos iEANs e na mediação de seu mecanismo de resistência a patógenos. Diferentemente dos macrófagos residentes na lâmina própria, que detectam e respondem por meio de mecanismos fagocíticos induzidos por patógenos para eliminar células epiteliais intestinais senescentes ou em morte, os macrófagos da muscular apresentam um fenótipo de proteção tecidual por meio da ativação mediada por catecolaminas da via de sinalização do receptor β2-adrenérgico, desencadeada durante infecção entérica. Isso destaca ainda mais o papel essencial da composição microbiana na alteração dos mecanismos de resistência a patógenos intestinais por meio da modulação simpática nas junções sinápticas neuro-imunes.
Microbioma Intestinal e Doenças Neurodegenerativas
A doença de Parkinson é uma doença heterogênea com múltiplos subtipos. No entanto, antes do início dos sintomas motores clinicamente diagnosticáveis, a maioria dos pacientes apresenta vários sintomas não motores, incluindo depressão, apatia, demência, distúrbio comportamental do sono REM (movimento rápido dos olhos) e distúrbios associados ao trato gastrointestinal, incluindo esvaziamento gástrico reduzido e constipação. Embora ainda controverso, várias linhas de evidência de estudos metagenômicos em pacientes com DP e indivíduos saudáveis pareados por idade sugerem que a disbiose no microbioma intestinal de pacientes com DP pode modificar o risco e piorar progressivamente o estado da doença. Apesar das diferenças metodológicas entre os estudos, incluindo critérios de inclusão, coleta de amostras, estado da doença ou fatores de confusão adicionais, que contribuem para perfis microbianos divergentes, a evidência de disbiose microbiana na DP é consistente. Indivíduos com DP apresentam perfis microbianos drasticamente divergentes em comparação com controles saudáveis. Táxons dominantes (por exemplo, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Faecalibacterium, Roseburia e Butyricicoccaceae) que fazem parte da comunidade microbiana central especializada no metabolismo de carboidratos e energia e envolvidos na produção de butirato e outros AGCCs, diminuem em pacientes com DP, enquanto os gêneros Akkermansia, Lactobacillus e Bifidobacterium aumentam. Embora Lactobacillus e Bifidobacterium spp. sejam considerados probióticos e frequentemente associados à melhora da constipação na DP, não está claro se seu aumento na abundância se deve a uma resposta imune compensatória transitória em pacientes já imunocomprometidos.

Como a fibra alimentar é vital para manter a barreira de muco colônico, a deficiência de fibra favorece a proliferação de populações microbianas distintas que degradam a camada de muco colônico e permitem maior colonização e infiltração de patógenos oportunistas. Akkermansia spp., relativamente escassa em indivíduos saudáveis, está consistentemente enriquecida em amostras de DP em comparação com controles e é cada vez mais abundante no microbioma fecal de pacientes que sofrem de constipação, um sintoma não motor primário da DP. Este gênero foi implicado na progressão neuropatológica da DP por mecanismos de degradação de mucina. A degradação de mucina e a expressão alterada de O-glicanos intestinais contribuem para a erosão eventual das camadas mucosas colônicas, identificada pela diminuição de células caliciformes positivas para ácido periódico de Schiff (PAS), o que pode comprometer a barreira intestinal e aumentar a suscetibilidade à infiltração patogênica (Figura 1). De fato, uma abundância aumentada de Akkermansia em indivíduos com DP está correlacionada com uma presença aumentada de patógenos oportunistas coocorrentes, apoiando assim a noção de que níveis mais elevados de espécies microbianas tipicamente menos comuns representam um fator de risco na modificação da fisiopatologia da DP.
Doença de Alzheimer
Assim como na DP, a influência da disfunção microbiana está ainda mais implicada na etiopatogênese da DA. Embora exista variabilidade nas características composicionais em estudos separados de coortes clínicas, pacientes com DA demonstram uma abundância diferencial de vários gêneros, principalmente menos Lachnospiraceae, Clostridiaceae e Ruminococcaceae, e Eubacterium, com mais táxons de Bacteroides, Bifidobacterium, Enterobacteriaceae, Alistipes e Akkermansia. Além disso, gêneros selecionados, como Escherichia/Shigella isolados de amostras de fezes dos participantes, demonstraram desencadear diretamente um estado pró-inflamatório e acúmulo de amiloide-β. A deposição de amiloide e os mediadores inflamatórios periféricos são comumente associados à fisiopatologia da DA. O envolvimento da microbiota intestinal no desencadeamento de vias neuroinflamatórias foi previamente observado em roedores tratados com antibióticos. No modelo transgênico (Tg) APP (Swe)/[PS1(L166P)] de DA, o status livre de germes reduziu a carga cerebral de Aβ em comparação com roedores APP criados convencionalmente, implicando a microbiota como um modificador direto ou indireto da amiloidose periférica (discutido posteriormente na Seção “Formação de Fibrilas Mediada pelo Microbioma Intestinal”). Análises funcionais da microbiota intestinal em pacientes com DA revelam alterações metabólicas amplas, incluindo alterações na motilidade celular bacteriana, metabolismo do ácido lipoico e degradação de glicanos. Como as alterações funcionais globais estão implicadas na fisiopatologia da DA ainda não foi descoberto. Táxons bacterianos específicos, como Bacteriodetes spp., estão associados à demência da DA. No entanto, os relatos são conflitantes, pois alguns sugerem que pode aumentar o risco de demência, enquanto outros propõem o efeito oposto. Bacteriodetes são bactérias Gram-negativas comuns comensais do intestino humano e são responsáveis pela produção de SCFAs em ambientes gastrointestinais específicos. No entanto, em casos de disbiose microbiana crônica induzida pela exposição a toxicantes ambientais, a ingestão de uma dieta rica em gordura pode causar alterações no ambiente gastrointestinal que podem permitir que micróbios distintos proliferem e infiltrem ambientes intestinais vizinhos, e subsequentemente desencadeiem vias inflamatórias deletérias (Figura 1). Certas espécies dentro do táxon Bacteriodetes, como Bacteroides fragilis, contêm lipopolissacarídeo (LPS) em sua membrana externa, e a toxina fragilisina, uma metaloprotease de zinco pró-inflamatória, pode desencadear inflamação sistêmica e fibrilogênese amiloide. Como o envelhecimento é um fator de risco primário em doenças neurodegenerativas, é provável que a redução dependente da idade na diversidade de espécies microbianas, incluindo alterações nas abundâncias relativas de micróbios específicos de região, facilite ainda mais a degradação e danos persistentes das camadas mucosas e epiteliais intestinais e aumente as infiltrações de toxinas bacterianas. A hiperestimulação de mediadores inflamatórios de baixo grau desencadeia endotoxemia periférica e um estado inflamatório persistente, popularmente chamado de “inflammaging” (revisado em).
Insight Mecanístico sobre a Neurodegeneração Mediada pelo Microbioma Intestinal
Uma clara ligação fisiopatológica entre a desregulação imune e metabólica e os distúrbios neurodegenerativos no cérebro foi previamente estabelecida (revisado em). Mais recentemente, a avaliação da desregulação intestinal mediada pelo microbioma fornece insights sobre a etiologia periférica de distúrbios neurodegenerativos, como DP e DA.
Inflamação Intestinal Crônica e Disfunção da Barreira Intestinal Impactam o Status dos Distúrbios Neurodegenerativos – Relevância para a Doença Inflamatória Intestinal
A inflamação GI crônica aumenta o risco de DP e demência por DA. Estudos emergentes sugerem que a interação entre o microbioma entérico e o sistema neuroimune pode contribuir para uma nova etiopatogênese dos distúrbios neurodegenerativos. Das condições associadas ao GI comumente relacionadas a um risco aumentado de doença neurodegenerativa, a SII e a DII são as mais relevantes; no entanto, esta seção focará na DII. A sobreposição genética e fisiopatológica entre a DII e as doenças neurodegenerativas converge em mecanismos compartilhados, representando alvos precoces de terapia.
Evidências epidemiológicas recentes sugerem que uma incidência aumentada de DII está associada a um risco 20–90% maior de DP. Além disso, pacientes mais jovens com DII, com idade entre 40 e 65 anos, apresentam maior risco de desenvolver DP; no entanto, indivíduos que já possuem DP não correm risco de desenvolver DII. Se a inflamação intestinal crônica pode desencadear o início da DP, talvez estratégias de intervenção precoce possam prevenir ou retardar a patologia subsequente. De fato, em um estudo retrospectivo, a administração de anti-fator de necrose tumoral (anti-TNF) a pacientes com diagnóstico clínico de DII levou a uma redução de 78% no risco de desenvolver DP, em comparação com controles não tratados. Uma redução similar foi observada com a administração de outros agentes anti-inflamatórios, incluindo ácido 5-aminossalicílico, azatioprina e corticosteroides. É evidente que, assim como na DII, a inflamação intestinal e a disfunção da barreira intestinal são igualmente aparentes na DP. Marcadores inflamatórios aumentados, como CD8B e NFκB p65, foram identificados em biópsias de cólon de pacientes com DP, com expressão reduzida da proteína reguladora de sinalização da proteína G 10 (RSG10) em células imunes periféricas. A RGS10 é expressa em linhagens de células mieloides e está envolvida no mecanismo neuroprotetor de inibição da atividade do NFκB. A deficiência de RGS10 desencadeou inflamação intestinal em camundongos knockout (KO) para RGS10 e aumentou a degeneração dopaminérgica nigroestriatal induzida por MPTP. A ocorrência de alterações morfológicas e funcionais na camada epitelial intestinal de pacientes com DP também é evidenciada pelo aumento de alfa-1-antitripsina e zonulina em amostras fecais humanas e pela redução das proteínas de oclusão (ZO-1), conforme revelado por imunofluorescência. A microbiota intestinal desempenha um papel crítico na manutenção da barreira intestinal mucosa, e a exposição a agentes tóxicos ambientais pode exacerbar ainda mais o fenótipo da DP. A administração crônica de rotenona, um potente tóxico bem estudado da DP, desencadeou perda neuronal positiva para tirosina hidroxilase na substância negra tanto em animais criados convencionalmente quanto em animais livres de germes. No entanto, a diminuição do controle motor e da coordenação motora, bem como a ruptura da barreira epitelial intestinal, foram observadas em camundongos criados convencionalmente tratados com rotenona, mas não em camundongos livres de germes que receberam rotenona, ligando assim a microbiota intestinal à etiologia da DP. Curiosamente, uma microbiota intestinal alterada, uma barreira intestinal defeituosa e inflamação intestinal foram igualmente observadas no modelo de camundongo com DP induzida por MPTP. A administração subaguda e cronometrada de MPTP interrompeu a barreira intestinal, o estado imunológico e a microbiota intestinal após a primeira dose. Esses efeitos se recuperaram; no entanto, a segunda dose de MPTP exacerbou ainda mais a disbiose intestinal e a disfunção da barreira intestinal, possivelmente implicando ainda mais a microbiota como um modificador do desenvolvimento da DP.
Bactérias benéficas, como os gêneros Ruminococcaceae e Lachnospiraceae, desempenham um papel essencial no fortalecimento da barreira intestinal ao produzir AGCCs. Pacientes com DP consistentemente apresentam menor abundância desses micróbios, reduzindo significativamente as concentrações de AGCCs, incluindo acetato, propionato e butirato. Como esses metabólitos dietéticos críticos foram previamente discutidos por regularem o sistema imune da mucosa e protegerem as camadas epiteliais intestinais na DII e nas DN, um relatório recente sugere que o propionato aumenta a expressão de ZO-1 e ocludina, melhorando assim a integridade epitelial intestinal por meio de uma via de sinalização da serina-treonina quinase (AKT). Além disso, certas bactérias comensais convencionalmente dominantes, como Faecalibacterium prausnitzii, que desempenha um papel crítico na manutenção da homeostase imune ao inibir a via de sinalização do NFκB e a produção de citocinas e aumentar as proteínas de junção estreita do epitélio colônico, estão significativamente reduzidas tanto na DII quanto na DP. Portanto, uma mudança na comunidade de micróbios benéficos diminui os mediadores microbianos anti-inflamatórios, contribuindo assim para uma perda persistente na integridade da barreira intestinal e um fenótipo de constipação frequentemente observado em pacientes com DP. Foi relatado que medicamentos comumente prescritos para DP, como inibidores da COMT, podem reduzir ainda mais a abundância de F. prausnitzii e as concentrações de AGCCs, aumentando assim a bioatividade e toxicidade do fármaco e danificando ainda mais a barreira epitelial intestinal, levando à infiltração de outros patógenos oportunistas (revisado em).
Além da exposição a tóxicos ambientais, vários fatores de risco genéticos são compartilhados entre pacientes com DII e DP (ROH3P, HLA, CCNY, LRRK2, MAPT, SYMPK, RSPH6A, GUCY1A3, HLA, BTNL2 e TRIM10). O mais significativo é a quinase 2 rica em repetições de leucina (LRRK2), uma proteína multimérica com atividade de quinase e GTPase associada à DP autossômica dominante. Uma mutação de sentido trocado (G2019S) no LRRK2 modifica a patologia da α-sinucleína em um modelo de DP em camundongos e aumenta a atividade da GTPase quinase para inibir a autofagia e aumentar a resposta pró-inflamatória em modelos de colite em camundongos. Da mesma forma, um gene autossômico recessivo associado ao parkinsonismo precoce, DJ-1 (PARK 7), é disfuncional em amostras de tecido colônico humano, bem como em modelos experimentais in vitro e in vivo de colite. Como tanto a DII quanto a DP apresentam funções de barreira intestinal comprometidas, a deficiência de DJ-1 promove inflamação mediada por citocinas (IL-1β, IL-6, TNFα e TGFB1) e apoptose de células epiteliais intestinais por meio de um mecanismo dependente de p53 in vitro, em sacos colônicos ex vivo e in vivo. Isso apoia ainda mais a hipótese de que o início, a progressão e a gravidade da DII e da DP são agravados por interações gene-ambiente que ocorrem tanto no nível do hospedeiro quanto no microbioma intestinal.
Existem também similaridades entre a incidência de DII e o aumento do risco de DA. Um estudo de coorte coreano recente identificou que pacientes com DII com idade ≥65 anos apresentam um risco aumentado de DA em comparação com controles. Esses achados foram corroborados por um estudo de coorte taiwanês que sugeriu que a incidência geral de demência por DA é significativamente elevada entre pacientes com DII. No entanto, diferentemente da DP, a idade média dos pacientes com DII com demência era ≥65 anos, possibilitando assim futuras pesquisas sobre a consequência funcional de uma redução dependente da idade na diversidade e riqueza microbiana comensal sobre a demência por DA. Em um estudo in vivo recente utilizando um modelo de envelhecimento murino de DII, a colite crônica desencadeou déficits espaciais e de memória. A colite induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS) causou acúmulo de placas amiloides, comprometeu a depuração glinfática e aumentou a infiltração de células T derivadas do intestino, e desencadeou degeneração cortical e hipocampal mediada pela expressão do inflamassoma NACHT-LRR e contendo PYD 3 (NLRP3). A ausência de NLRP3 protegeu contra processos neuroinflamatórios e neurodegenerativos na colite induzida por DSS em animais idosos. Embora uma avaliação mecanicista definida da patologia dependente de micróbios da demência por DA ainda não tenha sido descoberta, estudos anteriores indicam que a patogênese da DA está talvez associada à depleção dependente da idade de micróbios saudáveis, com um aumento concomitante da carga de bactérias e vírus oportunistas infecciosos enterotoxigênicos, ou seja, Bacteroides fragilis e vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1). Tanto B. fragilis quanto HSV-1 são comensais do hospedeiro humano e desempenham um papel crucial na estimulação da resposta imune inata pela via de sinalização NFκB – microRNA-146a. O HSV-1 é conhecido por desencadear infecção periférica e é relevante na progressão da DA (revisado em). Como mencionado anteriormente, uma forma enterotoxigênica de B. fragilis pode liberar um subtipo único de LPS pró-inflamatório e fragilisina, levando a uma barreira epitelial paracelular e transcelular intestinal prejudicada, permitindo assim que uma barreira já 'permeável' sirva como porta de entrada para o aumento da entrada de neurotoxinas e enterotoxinas derivadas do microbioma na circulação. A B. fragilis enterotoxigênica desencadeou inflamação GI em células epiteliais do cólon via ligação ao receptor acoplado à proteína G-35 (GPCR35). A colite desencadeada em modelos murinos por B. fragilis enterotoxigênica ligada ao GPCR35 foi revertida por um antagonista de GPCR35.
MicroRNAs (miRNA) são RNAs curtos de fita simples que regulam pós-transcricionalmente a expressão gênica ligando-se à região 3′ não traduzida (UTR) e silenciando os genes alvo. Eles podem ser detectados no cérebro, biofluidos [urina, líquido cefalorraquidiano (LCR) e sangue] e, mais recentemente, em amostras de fezes. Com um número crescente de estudos elucidando o papel dos miRNAs em vários processos de doenças, os micróbios residentes no intestino podem modular ainda mais a expressão de miRNAs e regular a fisiopatologia do hospedeiro. Trabalho empolgante de demonstrou que a B. fragilis enterotoxigênica reduziu a metilação N6-metiladenosina mediada por METTL14 (METTL14/m6A), bloqueando assim o processamento do miRNA-149-3p (miR-149-3p). A redução do miR-149-3p derivado de exossomos contribuiu para a diferenciação de células T helper tipo 17 (Th17), promovendo inflamação intestinal. O miR-149-3p exossomal plasmático foi similarmente reduzido em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), sugerindo que o miRNA é um potencial biomarcador para desregulação imune sistêmica. À medida que um número crescente de estudos implica espécies microbianas distintas no desencadeamento da inflamação intestinal, uma exploração mecanística adicional é necessária para provar causalidade em doenças neurodegenerativas.

Formação de Fibrilas Mediada pelo Microbioma Intestinal

Na DP, corpos de inclusão de α-sinucleína evidenciados no tronco encefálico, locus coeruleus e núcleo motor dorsal do vago (NMDV), também estavam presentes no estômago, duodeno, cólon e plexo submucoso entérico de Meissner tanto em pacientes com DP autopsiados quanto em amostras de biópsia do estágio prodrômico da DP. Embora a interação entre fatores de risco genéticos e toxinas ambientais provavelmente inicie a oligomerização, agregação e propagação da α-sinucleína, produtos derivados da microbiota intestinal podem potencializar o processo patológico e modificar ainda mais a biologia da doença. Quando a microbiota fecal de pacientes com DP foi transplantada para um modelo de camundongo com superexpressão de α-sinucleína (ASO), os camundongos exibiram corpos de inclusão de α-sinucleína exacerbados e déficits motores e gastrointestinais (GI) de DP em comparação com camundongos transplantados com o microbioma de doadores saudáveis. Uma vez que uma microbiota complexa foi considerada necessária para agravar a patologia da α-sinucleína, é provável que uma combinação do aumento de bactérias prejudiciais, diminuição de bactérias benéficas e mudanças similares em seus produtos derivados desencadeiem e facilitem a formação, propagação e patologia da doença das fibrilas de α-sinucleína (Figura 2).

Formação de fibrilas mediada por disbiose microbiana.
(A) Micróbios distintos secretam metabólitos que podem modular direta e/ou indiretamente a formação de fibrilas.
(B) Endotoxina e micelas de LPS podem interagir com a proteína amiloide monomérica, desencadeando oligomerização e agregação.
(C) Bactérias patogênicas com operon csgA/B produzem proteínas amiloides curli, que podem participar de semeadura cruzada, fibrilização e agregação.
O gênero Akkermansia está consistentemente enriquecido em pacientes humanos com DP em comparação com controles saudáveis, e os dados corroboram descobertas recentes em um modelo de primata não humano transgênico para α-sinucleína A53T. Os pesquisadores observaram uma maior diversidade da flora microbiana, com aumentos significativos na abundância de Akkermansia, Sybergistetes e Eggerthella lenta. Como uma bactéria degradadora de mucina, Akkermansia spp. é utilizada como um biomarcador microbiano para determinar a falha da bacterioterapia no tratamento da colite e está implicada na progressão da patologia da DP e da DA ao promover um estado pró-inflamatório. Embora uma caracterização definitiva de Akkermansia spp. em doenças neurodegenerativas ainda não tenha sido elucidada, estudos recentes no modelo de DP induzida por rotenona sob estresse crônico indicam que abundâncias elevadas de Akkermansia spp. podem modular a formação de fibrilas e exacerbar a expressão de α-sinucleína no cólon. Além disso, um relato não publicado sugere que a mucina extracelular modula a liberação do secretoma de proteínas da Akkermansia, o que desregula a homeostase do cálcio, levando à promoção da captação de cálcio nas mitocôndrias das células enteroendócrinas, desencadeando a formação de espécies reativas de oxigênio e subsequente fosforilação, agregação e deposição de α-sinucleína in vitro. Embora esses resultados sejam limitados à avaliação in vitro, eles destacam funções previamente desconhecidas de micróbios distintos na influência da formação de fibrilas patogênicas (Figura 2A). Além disso, é concebível que uma estrutura da comunidade microbiana já alterada na DP, causando uma superabundância de micróbios patogênicos e uma redução nos micróbios protetores residentes, possa facilitar a agregação de α-sinucleína e um fenótipo da doença de Parkinson. Uma metanálise recente em nível de cepa da microbiota intestinal de pacientes com DP apoia essa noção, pois foi observada uma abundância reduzida de Bacteroides ovatus. B. ovatus é um micróbio protetor residente que converte flavanóis dietéticos em ácidos fenólicos. Ácidos fenólicos como o ácido 3-hidroxibenzoico (3-HBA), o ácido 3,4-di-hidroxibenzoico (3,4-diHBA) e o ácido 3-(3-hidroxifenil)propiônico (3-HPPA), produzidos como consequência da fermentação microbiana, interferem na montagem das formas monoméricas de α-sinucleína em suas protofibrilas in vitro e, após administração, melhoraram a atividade locomotora em um modelo Drosophila A53T de sinucleinopatia.
Além disso, o Bacillus subtilis, um micróbio comensal, pode inibir a agregação de α-sinucleína em modelos jovens e idosos de Caenorhabditis elegans de sinucleinopatia por diferentes vias. O B. subtilis induziu a formação de biofilme (mediada pela proteína da matriz TasA), produziu óxido nítrico e regulou positivamente inúmeras vias protetoras, incluindo a via metabólica de esfingolipídios responsável por inibir e reverter a agregação de α-sinucleína. Nematoides adultos que se alimentaram de B. subtilis vegetativo ativam fatores de transcrição a jusante DAF-16/FOXO na via do receptor semelhante à insulina DAF-2 para reduzir a agregação de α-sinucleína. A doença de Parkinson familiar causada por uma mutação na glicocerebrosidase (GBA1) leva à desregulação metabólica do importante lipídio bioativo ceramida e ao desequilíbrio do seu intermediário glicosilceramida. Verificou-se que o B. subtilis exibia propriedades anti-agregação ao regular a via metabólica de esfingolipídios, envolvendo a regulação positiva de LAGR-1/CERS1 (ceramida sintase), ASM-3/SMPD1 (esfingomielinase ácida) e a regulação negativa de SPTL-3/SPTLC2 (serina palmitoiltransferase), reduzindo, assim, a glicosilceramida. No geral, esses estudos destacam as abundâncias dinâmicas de micróbios patogênicos e protetores e seus produtos metabólicos na propagação ou limitação da agregação de α-sinucleína.
Em indivíduos com DP e DA, uma abundância aumentada de táxons de Enterobacteriaceae, particularmente Escherichia coli, está associada a concentrações aumentadas de LPS e da proteína amiloide bacteriana curli. O LPS é um componente principal da parede celular de bactérias Gram-negativas e é a endotoxina mais bem caracterizada e compreendida que desencadeia inflamação crônica e neurodegeneração, sendo encontrada em altas concentrações no sangue, intestino, pele e gengivas durante infecções bacterianas. Vários estudos mostram que o LPS promove a agregação de amiloide periférico, tau e α-sinucleína, acelerando assim a fibrilogênese. Notavelmente, estudos de RMN revelam que a cinética de agregação da α-sinucleína depende da interação heteromolecular direta com o motivo estrutural do LPS, levando a eventos de nucleação a jusante e formas fibrilares estáveis (Figura 2B). Além disso, a proteína curli bacteriana é produzida endogenamente por espécies microbianas (E. coli/Salmonella spp.) à medida que contêm o operon csgA/B para expressão de CsgA/B para formação de biofilme. A formação de biofilme permite que E. coli comensal persista na camada externa de muco do cólon. No entanto, outras cepas de E. coli que são mais invasivas, agregativas, patogênicas, hemorrágicas e toxigênicas podem aderir ao epitélio intestinal e desencadear uma resposta imune. Como a proteína curli é um dos principais componentes da matriz extracelular bacteriana, foi demonstrado que ela acelera a fibrilização por cross-seeding e agregação de α-sinucleína e β-amiloide. Embora o gatilho que contribui para a fibrilização e cross-seeding patológico da proteína curli não seja claro, uma análise de triagem genômica identificou que o amiloide curli bacteriano foi o fator distintivo para promover a agregação de α-sinucleína por cross-seeding e disfunção da respiração celular mitocondrial tanto em uma linhagem celular de neuroblastoma in vitro quanto em um modelo de C. elegans superexpressando α-sinucleína A53T in vivo. Esses achados foram posteriormente confirmados em um modelo de camundongo Thy1-ASO, onde bactérias produtoras de curli (cepa MC4100 de E. coli) amplificaram a neuropatologia da α-sinucleína no mesencéfalo e exacerbaram déficits motores e gastrointestinais. A proteína amiloide bacteriana nativa monomérica CsgA aumentou a agregação de protofibrilas de α-sinucleína, mas não desencadeou a aceleração do monômero de α-sinucleína para sua forma oligomérica, pois não ocorreu interação entre CsgA e o monômero de α-sinucleína in vitro. Possivelmente, outros mecanismos transitórios, como a interação de CsgA e α-sinucleína com o receptor Toll-like 2, estão envolvidos no desencadeamento da oligomerização de CsgA ou α-sinucleína. Embora estudos adicionais sejam necessários, a proteína curli também é conhecida por promover agregação e neurodegeneração de amiloide-β, SOD1-G85R e huntingtina em modelos de DA, ELA e doença de Huntington, respectivamente. Assim, o status pró-fibrilogênico da proteína amiloide curli é uma consequência funcional da alteração da composição microbiana e metabólica intestinal (Figura 2C).
Disbiose Microbiana Modula Mecanismos de Clivagem de Proteínas, Funções Autoimunes e Recrutamento Imune no Sistema Nervoso Central

Proteínas mal enoveladas agregadas e as vias autofagolisossomal-proteassômica participam de um ciclo vicioso que causa citotoxicidade e exacerba as patologias características dos distúrbios neurodegenerativos. Estudos anteriores no SNC apontam mediadores inflamatórios como gatilhos da via disfuncional de autofagia-lisossomo. Estudos recentes relatam vias mecanísticas semelhantes contribuindo para a semeadura precoce e formação de corpos de inclusão periféricos no intestino. Após injeção intramuscular direta de fibrilas pré-formadas de α-sinucleína no duodeno de camundongos ASO, os pesquisadores relatam uma resposta inflamatória elevada (IL-6) no duodeno 7 dias pós-inoculação (dpi), o que provavelmente sugere uma resposta protetora precoce para manter a saúde entérica. A resposta inflamatória preliminar foi seguida por níveis aumentados de fractalkina (um marcador de recrutamento de macrófagos), níveis elevados do fator estimulador de colônias de macrófagos (MCSF, um marcador de recrutamento e diferenciação de macrófagos) e recrutamento de macrófagos Iba1+ de maneira dependente do tempo. Além disso, nenhuma alteração na contagem de neurônios mioentéricos foi observada; no entanto, o volume das células neuronais diminuiu significativamente aos sete dpi, recuperando-se aos 21 dpi. Por outro lado, a contagem e o volume de CGE mioentéricos GFAP+ mostraram um aumento sustentado ao longo do tempo, refletindo gliose reativa. O acúmulo de agregados patológicos de α-sinucleína e um estado elevado de gliose indicam comprometimento das vias relevantes de clivagem de proteínas. Dentre várias proteínas lisossomais, variantes da principal enzima lisossomal GBA1 estão implicadas no aumento do risco de DP. Agregados de α-sinucleína podem inibir diretamente a atividade da GCase e estabelecer um ciclo vicioso inútil para aumentar tanto os níveis de α-sinucleína quanto a neurotoxicidade. No intestino, as fibrilas de α-sinucleína inibiram a função da GBA1, levando à perda de conectividade do SNE e déficits funcionais gastrointestinais em camundongos ASO idosos, mas não em camundongos jovens. Assim, a perda dependente da idade da função da GBA1 e a maior suscetibilidade à patologia periférica da α-sinucleína podem depender da perda de micróbios 'saudáveis'. Como discutido anteriormente, micróbios como B. subtilis podem reduzir a carga de α-sinucleína diretamente ao ativar a via de sinalização DAF-2 e indiretamente ao regular a via metabólica de esfingolipídios. Como a abundância de B. subtilis é reduzida de maneira dependente da idade, o suporte da função da GBA1 por suplementação microbiana poderia limitar a patologia da α-sinucleína.
A falha das funções autofagossomais-proteassomais é responsável por uma porcentagem substancial dos casos esporádicos de DP (revisado em). Curiosamente, relatos recentes sugerem que apendicectomias reduziram o risco de DP, enquanto indivíduos com apêndice vermiforme intacto apresentaram níveis aumentados de α-sinucleína solúvel truncada, capaz de oligomerização e propagação. Como um órgão vestigial, o apêndice é de fato um reservatório de micróbios benéficos, e sugere-se que esteja envolvido na repopulação do intestino grosso com flora comensal após diarreia e, em geral, mantém a saúde intestinal. Além disso, o apêndice contém mucosa e submucosa ricas em macrófagos, células dendríticas foliculares e linfócitos, que auxiliam na detecção e tolerização do corpo a antígenos próprios e estranhos. Mas um número crescente de estudos identificou que o apêndice vermiforme também pode contribuir para o desenvolvimento de um estado inflamatório intestinal crônico. A presença do apêndice correlaciona-se significativamente com o desenvolvimento de colite ulcerativa, enquanto uma associação inversa é observada em indivíduos com apendicectomias. Achados semelhantes foram observados em modelos murinos de colite. Além disso, ao analisar o papel da placa cecal em camundongos GF, revelou-se que a remoção do tecido linfoide cecal em animais diminuiu o acúmulo de células IgA+ colônicas no intestino grosso e alterou a composição da microbiota fecal. Embora falte uma perspectiva mecanicista clara, pode-se conceituar que a disbiose microbiana intestinal (e seus metabólitos) modula os componentes imunes inatos e adaptativos ao recrutar células secretoras imunes do apêndice, preparando assim o sistema imunológico para uma resposta inflamatória aumentada e uma possível fonte de enovelamento incorreto da α-sinucleína. Embora seja bem caracterizado que a α-sinucleína patológica se propaga de forma semelhante a um príon do estômago e duodeno para o cérebro via nervo vago, como o apêndice facilita a disseminação patológica permanece sem resposta, uma vez que as evidências mostram níveis aumentados de α-sinucleína com enriquecimento significativo nas varicosidades axonais do plexo mucoso. Além disso, as formas patológicas de α-sinucleína truncada também foram identificadas dentro de um apêndice humano saudável. Curiosamente, o acúmulo de α-sinucleína foi encontrado em sítios intralisossomais dentro de macrófagos CD68+ da mucosa apendicular.
Como as células imunes da mucosa contêm proteínas endolisossomais responsáveis pela degradação da α-sinucleína, investigações mais aprofundadas no apêndice de pacientes com DP identificaram silenciamento epigenético por metilação do DNA de genes relacionados à produção de proteínas autofágicas e vias de degradação lisossomal. Embora os fatores que promovem essa desregulação sejam pouco compreendidos na DP, dados recentes sugerem que o aumento dos níveis de α-sinucleína pode reduzir o fluxo autofágico ao diminuir a proteína LC3 associada à membrana autofagossomal, resultando em maior acúmulo de α-sinucleína e citotoxicidade (Figura 3A). Além disso, a mudança nas espécies microbianas desencadeia vias inflamatórias intestinais e enfraquece as funções autofagossomais-proteassomais homeostáticas (necessárias para suprimir a inflamação). O mecanismo de depuração deteriorado leva ao acúmulo e sensibilização da α-sinucleína in vivo, aumentando assim o risco de desenvolver DP. Da mesma forma, a microbiota intestinal modula a patologia do β-amiloide e tau na DA. Em um estudo no modelo de camundongo 5XFAD para DA, observou-se que a disbiose microbiana estava associada à ativação da via endolisossomal CCAAT/proteína de ligação ao intensificador-β (C/EBP-β) – asparagina endopeptidase (AEP). A AEP está presente no endolisossomo e está implicada na clivagem aberrante da proteína precursora amiloide (APP N585) e tau N368, levando a placas e emaranhados neurofibrilares (NFTs), enquanto a C/EBP-β está envolvida na indução da expressão de moléculas sinalizadoras pró-inflamatórias em micróglias e astrócitos, participando de um ciclo de feedback vicioso que piora de forma dependente da idade. O implante de microbiota intestinal de camundongos 3xTg AD envelhecidos (APP Swedish, MAPT P301L e PSEN1 M146V) em camundongos 3xTg jovens aumentou a permeabilidade intestinal e aumentou temporalmente a ativação de C/EBPβ/AEP. Esses achados apoiam a perda neuronal entérica temporal, o aumento da inflamação no intestino e o aumento da expressão de AEP e C/EBPβ no cérebro. Curiosamente, a administração de antibióticos diminuiu a via de sinalização C/EBP-β/AEP no cérebro, reduziu os sinais pró-inflamatórios de micróglias Iba+, aboliu a agregação de fibrilas Aβ medida pelo ensaio de tioflavina S e restaurou as funções cognitivas.
Como esses achados não implicam diretamente uma população microbiana específica, reduções dependentes da idade na diversidade e riqueza de espécies microbianas, com aumento da permeabilidade intestinal e infiltração de metabólitos microbianos tóxicos como LPS e amiloides, provavelmente estimulam a sinalização periférica de C/EBP-β/AEP e, consequentemente, patologias progressivas de Aβ e NFT.
Mecanismos proteicos modulados por disbiose microbiana e funções autoimunes. (A) A geração de agregados proteicos mediada por micróbios reduz o fluxo autofágico e, assim, desregula a via autofagossomo-lisossomal. (B) A infecção entérica desencadeia o recrutamento imune periférico para o SNC ao obter acesso através da barreira hematoencefálica, desencadeando assim um ataque autoimune a subconjuntos de neurônios (por exemplo, neurônios dopaminérgicos).
A etiologia periférica das doenças neurodegenerativas relaciona o papel da microbiota intestinal na influência da diferenciação de células T e na regulação autoimune. Os subconjuntos de células T CD4+, T auxiliares 17 (Th17) e células T reguladoras (Treg) desempenham um papel vital ao limitar a ativação microglial mediada por α-sinucleína e reduzir a atividade das células T citotóxicas CD8+ e das células natural killer (NK) durante os processos de neuroinflamação na DP. Curiosamente, a infiltração de células T CD8+ na substância negra pars compacta foi observada no cérebro em estágios iniciais pré-sintomáticos da DP, o que se correlacionou com o acúmulo de agregados de α-sinucleína e, eventualmente, com a perda de neurônios dopaminérgicos. A flora microbiana desempenha um papel crucial na regulação e diferenciação dos subconjuntos de células T CD4+. Desequilíbrios críticos de Th17/Treg têm sido associados à patogênese da DP. A compreensão da imunomodulação mediada pelo microbioma surge de estudos em B. fragilis, uma importante bactéria residente no intestino que expressa uma proteína capsular, o polissacarídeo A (PSA). O PSA pode se ligar às células B, desencadeando a liberação de IL-10 pelas células Treg e, assim, protegendo contra a encefalite por herpes simplex. Além disso, o PSA protegeu contra infecções patogênicas, doenças inflamatórias intestinais e desencadeou vias de sinalização anti-inflamatórias por meio de células dendríticas plasmocitoides e do mecanismo de sinalização CD9 mediado pelo receptor Toll-like 2. Um estudo longitudinal de coorte japonês sobre DP relatou uma redução gradual nas abundâncias absolutas de B. fragilis quantificadas por qRT-PCR de rRNA direcionado. Embora limitado pelo tamanho da amostra, os achados sugerem que a disbiose intestinal pode desencadear uma resposta autoimune e participar da patogênese da DP. De fato, camundongos Pink1-KO, um modelo tipicamente assintomático para DP e sem degeneração dopaminérgica, exibiram uma redução pronunciada na densidade de neurônios positivos para tirosina hidroxilase no estriado dorsal e ventral e nos transportadores de dopamina após infecção por uma bactéria Gram-negativa patogênica, Citrobacter rodentium. A mutação nos genes da ubiquitina ligase PINK1 e PRKN prejudica o processo de mitofagia e está associada ao início precoce da DP.
A infecção exclusiva por C. rodentium levou ao aumento da apresentação da proteína antigênica mitocondrial 2-oxoglutarato desidrogenase (OGDH) em sua matriz, à expressão da molécula de MHC classe I na superfície dos neurônios dopaminérgicos, à infiltração de linfócitos T CD8+ específicos para mitocôndrias no cérebro, à disfunção neuronal dopaminérgica e ao comprometimento motor (Figura 3B). Uma investigação de acompanhamento relatou que a diversidade microbiana pós-infecção por C. rodentium foi semelhante tanto em camundongos Pink1-KO quanto em seus controles de mesma ninhada; no entanto, a resposta de ativação imune foi variada. No pico da infecção, o nível de ácido butírico, um SCFA, foi desproporcionalmente aumentado em camundongos Pink1-KO, possivelmente indicando uma resposta compensatória na patologia inicial da DP. No entanto, uma avaliação mecanicista mais detalhada é necessária para compreender os papéis genéticos e ambientais da imunomodulação microbiana e da imunidade adaptativa na etiologia da DP.
Como mencionado, um estado pró-inflamatório é necessário para recrutar células imunes periféricas para o parênquima cerebral, e a desregulação nesse processo pode promover neurodegeneração. Como o intestino é uma porta de entrada para patógenos ambientais, e o SNC e o ENS participam dos mecanismos de resistência a patógenos, a flora microbiana e seus metabólitos são essenciais para promover a expressão de junções estreitas e manter a função da barreira hematoencefálica (BHE). De fato, a disbiose microbiana, induzida por infecção enterobacteriana, permitiu o recrutamento de hemócitos imunes periféricos ao desencadear espécies reativas de oxigênio cerebrais e agravar a neurodegeneração em um modelo de Drosophila para DA. Além disso, como as células T são ativamente recrutadas para o cérebro durante uma resposta pró-inflamatória, os astrócitos modulam a resposta anti-inflamatória ao ativar o ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL). Como astrócitos que expressam TRAIL já demonstraram induzir apoptose de células T e inflamação no SNC a jusante, notavelmente, a expressão desse receptor dependia da expressão de IFNγ meníngeo por células NK, e a microbiota era conhecida por induzir a expressão de IFNγ por células NK. A infecção entérica diminui a expressão de TRAIL, promovendo assim que subconjuntos de astrócitos se tornem patogênicos na encefalomielite autoimune experimental, um modelo para esclerose múltipla. As células NK normalmente são impedidas de atravessar a BHE; no entanto, as células T podem alterar seu fenótipo para aumentar a expressão de moléculas de adesão celular, receptores de quimiocinas e citocinas e enzimas degradadoras da matriz para adesão à BHE e ganhar entrada. Assim, a normobiose na microbiota permite uma resposta imune fisiológica homeostática basal ao modular os sítios efetores imunes no SNC. A infecção bacteriana ou a disbiose microbiana pode limitar a atividade imunorregulatória nas células neurogliais, exacerbando assim a neuroinflamação e a neurodegeneração. Além do recrutamento imune periférico, os SCFAs derivados de micróbios e os metabólitos do triptofano obtêm prontamente acesso através da BHE e entram no SNC, agindo diretamente em astrócitos e micróglia via AHR, SCFAs e receptor FFAR2, respectivamente, para modular maturação, função e inflamação.
Conclusão
Em resumo, a microbiota é um modulador vital para diversas etiologias de doenças, incluindo doenças neurodegenerativas. Enquanto estudos correlacionais em populações de grandes coortes fornecem uma visão global, a elucidação mecanicista permite a identificação de vias moleculares bem definidas que têm imensas implicações para a descoberta precoce de biomarcadores e o desenvolvimento de novas terapias. Esta revisão tenta fornecer alguns insights mecanísticos (Figuras 1–3) sobre como a rede bidirecional entre a microbiota intestinal e o cérebro pode não apenas proteger, mas também desencadear e auxiliar a inflamação intestinal crônica, promover um estado pró-inflamatório global, modificar e contribuir para processos de dobramento incorreto de proteínas, desregular o mecanismo de eliminação de proteínas por autofagia-lisossomal, diferenciar subconjuntos de células T para facilitar uma resposta autoimune deletéria e, finalmente, modular o recrutamento imune e o status da BHE. Também discutimos como a microbiota intestinal e o SNE mantêm a fisiologia intestinal e limitam a neuropatia entérica por meio de circuitos mediados pelo SNC e sinapses neuroimunes. Como este campo está evoluindo rapidamente, e um número crescente de estudos apoia a noção de que alterações no microbioma e patologias específicas de doenças ocorrem vários anos antes do início da neurodegeneração, um procedimento diagnóstico mais refinado e o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção (por exemplo, terapêuticas baseadas no microbioma) direcionadas ao microbioma beneficiarão enormemente os esforços translacionais de descoberta em neurodegeneração.
Contribuições dos Autores
PP concebeu e escreveu o manuscrito com a ajuda de CW e AGK. KS, GZ, HJ, VA e AK editaram e forneceram feedback crítico para aprovação do manuscrito final. AGK supervisionou, concebeu os tópicos com PP e forneceu contribuição crucial para apoiar o manuscrito final. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
Conflito de Interesses
AGK possui participação acionária na PK Biosciences Corporation e na Probiome Therapeutics localizadas em Ames, IA, Estados Unidos. Os termos deste acordo foram revisados e aprovados pela Iowa State University e pela University of Georgia, de acordo com suas políticas de conflito de interesses. Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Nota do Editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
Financiamento
Este trabalho foi financiado pelo NIH R61NS112441, R01 NS100090, R01 ES026892, R21 AG062378 e R01 EB026533.
Referências
Síntese de vitamina B12 por bactérias do intestino delgado humano
Microbiota intestinal humana: as ligações com o desenvolvimento de demência
O secretoma de Akkermansia muciniphila promove a agregação de α-sinucleína em células enteroendócrinas
Aumento da suscetibilidade à colite e tumores colorretais em camundongos sem O-glicanos derivados do core 3
Enterotipos do microbioma intestinal humano
Atividade reduzida de glicocerebrosidase em monócitos de pacientes com doença de Parkinson
Mutualismo hospedeiro-bactéria no intestino humano
Capacidade de produção de ácidos graxos de cadeia curta em pacientes com doença de Parkinson após fermentação fecal in vitro de fibras.
Mecanismo de hiperfosforilação da Tau envolvendo a enzima lisossomal asparagina endopeptidase em um modelo de isquemia cerebral em camundongos
Dinâmica da microbiota intestinal humana e dos ácidos graxos de cadeia curta em resposta a intervenções dietéticas com três fibras fermentáveis
Lipopolissacarídeo da microbiota intestinal modula a agregação de alfa-sinucleína e altera sua função biológica
Papel da microbiota intestinal na regulação da disfunção gastrointestinal e dos sintomas motores em um modelo de doença de Parkinson em camundongos
LRRK2 modifica a patologia e a disseminação de alfa-sinucleína em modelos de camundongos e neurônios humanos
O receptor acoplado à proteína G 35 (GPR35) regula a resposta das células epiteliais do cólon ao Bacteroides fragilis enterotoxigênico.
O microbioma intestinal envelhecido e seu impacto na imunidade do hospedeiro
Inclusões imuno reativas de alfa-sinucleína gástrica nos plexos de Meissner e Auerbach em casos estadiados para patologia cerebral relacionada à doença de Parkinson
A microbiota intestinal influencia a permeabilidade da barreira hematoencefálica em camundongos
Anemia megaloblástica entre indianos na Grã-Bretanha
Deficiência de vitamina B12 em imigrantes asiáticos
Anemia perniciosa em imigrantes indianos na área de Londres
A hipótese da endotoxina na neurodegeneração
O sistema imunológico na trilha da doença de Alzheimer
Fatores de risco modificáveis para demência: o papel da microbiota intestinal
Caracterização da microbiota intestinal durante a infecção por Citrobacter rodentium em um modelo de camundongo de doença de Parkinson desencadeada por infecção.
A disbiose contribui para o desenvolvimento de constipação crônica através da regulação do transportador de serotonina no intestino.
Bacteroides fragilis enterotoxigênico promove inflamação intestinal e malignidade ao inibir o miR-149-3p empacotado em exossomos.
Associação de amiloidose cerebral com táxons bacterianos intestinais pró-inflamatórios e marcadores de inflamação periférica em idosos com comprometimento cognitivo
Manifestações do sistema nervoso entérico em doenças neurodegenerativas
Fibrilas de alfa-sinucleína semeadas no intestino promovem disfunção intestinal e patologia cerebral especificamente em camundongos idosos
Sintomas não motores da doença de Parkinson: diagnóstico e manejo
A disbiose intestinal contribui para a patologia amiloide, associada à ativação da sinalização C/EBPbeta/AEP em modelo de camundongo da doença de Alzheimer
Correlação clínica de subconjuntos de células CD4+ periféricas, seu desequilíbrio e doença de Parkinson
O papel das células T na patogênese da doença de Parkinson
O MicroRNA-298 reduz os níveis da proteína precursora de amiloide-beta humana (APP), da enzima de conversão do sítio beta da APP 1 (BACE1) e de frações específicas da proteína tau
Análise comparativa do pirosequenciamento e de um microarray filogenético para explorar as estruturas das comunidades microbianas no intestino distal humano
A microbiota intestinal influencia o desenvolvimento pós-natal precoce do sistema nervoso entérico
Enterotipos no panorama da composição da comunidade microbiana intestinal
Neuropatias inflamatórias do sistema nervoso entérico
Macrófagos intestinais autossustentáveis são essenciais para a homeostase intestinal
A microbiota intestinal regula a maturação do sistema nervoso entérico adulto por meio das redes de serotonina entérica.
Alterações na motilidade intestinal induzidas por antibióticos sugerem modulação direta do sistema nervoso entérico
Uma microbiota intestinal privada de fibras alimentares degrada a barreira de muco colônico e aumenta a suscetibilidade a patógenos
Instintos intestinais: a microbiota como reguladora chave do desenvolvimento cerebral, envelhecimento e neurodegeneração
A disfunção intestinal induzida por estresse crônico exacerba o fenótipo e a patologia da doença de Parkinson em um modelo murino de doença de Parkinson induzido por rotenona
A microbiota do hospedeiro controla constantemente a maturação e a função da micróglia no SNC
Os simbiontes exploram a sinalização complexa para educar o sistema imunológico
O microbioma como modificador do risco de doenças neurodegenerativas
Migração preferencial de células CD62L para o apêndice em camundongos com colite crônica experimental
Disfunção gastrointestinal na doença de Parkinson
Disfunção glial na patogênese das alfa-sinucleinopatias: conceitos emergentes
Atividade migratória e alterações funcionais de células efetoras fluorescentes verdes antes e durante a encefalomielite autoimune experimental
Inflammaging: uma nova perspectiva imuno-metabólica para doenças relacionadas à idade
Interações neuroimunes direcionam a programação tecidual em macrófagos intestinais
A infiltração nigral de células T CD8 precede a sinucleinopatia nos estágios iniciais da doença de Parkinson
Controle de qualidade mitocondrial de PINK1 e Parkin: uma fonte de vulnerabilidade regional na doença de Parkinson
Butyricicoccus pullicaecorum, um produtor de butirato com potencial probiótico, é intrinsecamente tolerante às condições do estômago e intestino delgado
Modulação microbiana das respostas de células T auxiliares intestinais e implicações para doença e terapia.
Análise metagenômica do microbioma intestinal distal humano
Inativação epigenética do sistema autofagia-lisossomal no apêndice na doença de Parkinson
O Bacillus subtilis probiótico protege contra a agregação de alfa-sinucleína em C. elegans.
Alfa-sinucleína na mucosa apendicular de indivíduos neurologicamente intactos
Impacto dos inibidores orais da COMT na microbiota intestinal e nos ácidos graxos de cadeia curta na doença de Parkinson
Composição microbiana de apêndices humanos de pacientes após apendicectomia
O espectro e o panorama regulatório das células linfoides inatas intestinais são moldados pelo microbioma
Sinalização imunológica na neurodegeneração
Erratum: redução da patologia amiloide abeta em camundongos transgênicos APP/PS1 na ausência de microbiota intestinal
Colite crônica exacerba a neuroinflamação dependente de NLRP3 e o comprometimento cognitivo em cérebro de meia-idade
Doença de Parkinson e medicamentos para doença de Parkinson apresentam assinaturas distintas do microbioma intestinal
Acumulação de alfa-sinucleína no intestino de pacientes na fase pré-clínica da doença de Parkinson
Heterogeneidade na microbiota intestinal impulsiona o metabolismo de polifenóis que influencia o dobramento incorreto e a toxicidade da alfa-sinucleína
Colite experimental promove neuroinflamação sustentada, dependente do sexo, associada a células T e neuropatologia parkinsoniana
O propionato, metabólito da microbiota intestinal, melhora a disfunção da barreira epitelial intestinal mediando a doença de Parkinson via via de sinalização AKT
Exposição a antibióticos pós-desmame interrompe a neuroquímica e a função dos neurônios entéricos que medeiam a atividade motora colônica
Monoterapia com Bacteroides ovatus ATCC 8483 é superior ao transplante fecal tradicional e à bacterioterapia multi-cepa em modelo murino de colite
O apêndice pode proteger contra recorrência de Clostridium difficile
Homeostase das células gliais mucosas no intestino humano é independente da microbiota
Processos biofísicos subjacentes ao cross-seeding na agregação amiloide e implicações na patologia amiloide
Compreendendo as interações hospedeiro-micróbio usando modelagem metabólica
IL-18 derivada do sistema nervoso entérico orquestra a imunidade da barreira mucosa
Papel potencial dos probióticos no inflamaging: uma revisão narrativa
Microbiota controla a homeostase das células gliais na lâmina própria intestinal
Neurodegeneração dopaminérgica induzida por neurotóxico ambiental: uma possível ligação com mecanismos neuroinflamatórios prejudicados
O apêndice vermiforme impacta o risco de desenvolver doença de Parkinson
Risco de doenças neurodegenerativas em pacientes com doença inflamatória intestinal: um estudo de coorte populacional em âmbito nacional
Propagação transneuronal de alfa-sinucleína patológica do intestino para o cérebro modela a doença de Parkinson
Desequilíbrio microbiano associado à disbiose, ativação imune de células gliais entéricas e desequilíbrio redox modulam a expressão de proteínas de junção oclusiva na patologia da doença da Guerra do Golfo
Avaliação de sintomas gastrointestinais crônicos após exposição à Guerra do Golfo Pérsico
Imunologia do apêndice vermiforme: uma revisão da literatura
Eixo cérebro-intestino-microbiota na doença de Alzheimer
Fibrilas pré-formadas de alfa-sinucleína prejudicam a expressão de proteínas de junção oclusiva sem afetar a função das células endoteliais cerebrais
Doença de Parkinson e megacólon: inclusões hialinas concêntricas (corpos de Lewy) em células ganglionares entéricas
O modelo LEARn: uma explicação epigenética para doenças neurobiológicas idiopáticas
Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 e a bactéria comensal Faecalibacterium prausnitzii A2-165 exibem efeitos protetores semelhantes na hiperpermeabilidade induzida da barreira
Desenvolvendo e validando subtipos da doença de Parkinson e sua progressão motora e cognitiva
Doença inflamatória intestinal e doença de Parkinson: ligações fisiopatológicas comuns
Desenvolvimento e otimização de um imunoensaio colorimétrico rápido em membrana para Porphyromonas gingivalis.
Regulador da sinalização da proteína G-10 regula negativamente o NF-kappaB na microglia e neuroprotege neurônios dopaminérgicos em ratos hemiparkinsonianos
A neuroinflamação induzida por lipopolissacarídeo causa comprometimento cognitivo através do aumento da geração de beta-amiloide
A alfa-sinucleína mutante A30P prejudica o fluxo autofágico ao inativar a sinalização JNK para aumentar a atividade de ZKSCAN3 em neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo
O comprometimento cognitivo leve tem alterações semelhantes às da doença de Alzheimer na microbiota intestinal
Os papéis da interação microbiota intestinal-miRNA na fisiopatologia do hospedeiro
Disbiose estrutural e funcional da microbiota fecal em pacientes chineses com doença de Alzheimer
Papel imunomodulador da doença de Parkinson 7 na doença inflamatória intestinal
Síndrome do intestino irritável e risco de doença de Parkinson: estudos baseados em registros
Microbiomas alterados distinguem a doença de Alzheimer do comprometimento cognitivo leve amnéstico e da saúde em uma coorte chinesa
Mudanças na abundância dos filogrupos I e II de Faecalibacterium prausnitzii na mucosa intestinal de pacientes com doença inflamatória intestinal e câncer colorretal.
Lipopolissacarídeo de Bacteroides fragilis e sinalização inflamatória na doença de Alzheimer.
Neurotoxinas derivadas do microbioma do trato gastrointestinal (GI) e sua potencial contribuição para a neurodegeneração inflamatória na doença de Alzheimer (DA)
Impacto da microbiota no sistema nervoso central e doenças neurológicas: o eixo intestino-cérebro
Epigenética da demência: compreendendo a doença como uma transformação, não como um estado
Ácidos graxos de cadeia curta e lipopolissacarídeo como mediadores entre disbiose intestinal e patologia amiloide na doença de Alzheimer
Eventos na primeira infância, incluindo modo de parto e tipo de alimentação, irmãos e sexo, moldam o desenvolvimento da microbiota intestinal
Avaliação experimental da importância da história de colonização na montagem da microbiota intestinal no início da vida
Geração de células secretoras de IgA colônicas na placa cecal
Cinética da ligação de cobamidas ligadas ao fator intrínseco aos receptores ileais
A sinalização adrenérgica em macrófagos da muscular limita a perda neuronal induzida por infecção
Infecção intestinal desencadeia sintomas semelhantes à doença de Parkinson em camundongos Pink1(-/-)
Exercício voluntário de corrida altera a composição da microbiota e aumenta a concentração de n-butirato no ceco de ratos
A glucocerebrosidase da doença de Gaucher e a alfa-sinucleína formam um ciclo patogênico bidirecional nas sinucleinopatias
Papel da neuroinflamação na neurodegeneração: novos insights
Dieta rica em gordura durante o período perinatal induz perda de neurônios nitrérgicos do plexo mioentérico e aumenta a densidade glial entérica, antes do desenvolvimento de um fenótipo diabético
O sensor ambiental AHR protege contra danos inflamatórios ao manter a homeostase das células-tronco intestinais e a integridade da barreira
A disbiose da microbiota intestinal no início da vida agrava o dismetabolismo induzido por dieta rica em gordura em camundongos adultos
A progressão da doença de Parkinson está associada à disbiose intestinal: estudo de acompanhamento de dois anos
Perturbações induzidas por antibióticos na diversidade microbiana intestinal influenciam a neuroinflamação e a amiloidose em um modelo murino da doença de Alzheimer
O modo de parto afeta a estabilidade da microbiota intestinal infantil precoce
Papel do apêndice no desenvolvimento da doença inflamatória intestinal em camundongos mutantes para TCR-alfa
Monócitos Ly6C(hi) fornecem uma ligação entre alterações induzidas por antibióticos na microbiota intestinal e a neurogênese hipocampal adulta
Agregação de proteínas e disfunção da via autofagia-lisossomal: um ciclo vicioso nas doenças de armazenamento lisossomal
Formação de ácidos graxos de cadeia curta pela microbiota intestinal e seu impacto no metabolismo humano
Neurônios entéricos CART(+) modulados pela microbiota regulam autonomamente a glicemia
A microbiota modula neurônios simpáticos através de um circuito intestino-cérebro.
Vesículas da membrana externa de Porphyromonas gingivalis como o principal impulsionador e explicação para a neuropatogênese, a hipótese colinérgica, a desregulação do ferro e a lactoferrina salivar na doença de Alzheimer.
A estrutura de base do sistema nervoso entérico e seu papel na doença de Parkinson.
Metanálise da disbiose intestinal na doença de Parkinson
A programação neuronal pela microbiota regula a fisiologia intestinal
Regulação epitelial e imune intestinal mediada por ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) e sua relevância para doenças inflamatórias intestinais
Pacientes com doença inflamatória intestinal apresentam risco aumentado de doença de Parkinson: um estudo populacional nacional sul-coreano
Interação entre microbiota intestinal, barreira da mucosa intestinal e sistema neuroimune entérico: um caminho comum para doenças neurodegenerativas?
O envelhecimento prejudica as defesas protetoras do hospedeiro contra a infecção por Clostridioides (Clostridium) difficile em camundongos ao suprimir a imunidade mediada por neutrófilos e IL-22
Terapia anti-fator de necrose tumoral e incidência de doença de Parkinson entre pacientes com doença inflamatória intestinal
O Projeto Microbioma Humano do NIH
Microbiota intestinal: papel na colonização por patógenos, respostas imunes e doença inflamatória
Associação da doença de Parkinson e tratamento com aminossalicilatos na doença inflamatória intestinal: um estudo transversal em registros de dispensa de medicamentos da Espanha
Ceramidas na doença de Parkinson: de evidências recentes a novas hipóteses
O sistema imune da mucosa: regulador mestre das comunicações bidirecionais intestino-cérebro
Genes derivados da metagenômica intestinal como potenciais biomarcadores da doença de Parkinson
LPS sistêmico causa neuroinflamação crônica e neurodegeneração progressiva
Sinalização PINK1/PARKIN na neurodegeneração e neuroinflamação
O polissacarídeo A de Bacteroides fragilis induz células B e T secretoras de IL-10 que previnem a encefalite viral
Biofilmes no intestino grosso sugerem uma função aparente do apêndice vermiforme humano
O intestino e além: o sistema nervoso entérico em distúrbios neurológicos
Status de vitamina B12 na gravidez entre imigrantes na Grã-Bretanha
Meta-análise do microbioma intestinal na doença de Parkinson sugere alterações ligadas à inflamação intestinal
Análise sistemática do microbioma intestinal revela o papel do metabolismo bacteriano de folato e homocisteína na doença de Parkinson
“É uma sensação intestinal” - Formação de biofilme de Escherichia coli no ambiente do trato gastrointestinal.
Controle microglial de astrócitos em resposta a metabólitos microbianos
Interferons tipo I e metabólitos microbianos do triptofano modulam a atividade dos astrócitos e a inflamação do sistema nervoso central através do receptor de hidrocarboneto arílico.
O receptor de hidrocarboneto arílico: um sensor ambiental que integra respostas imunológicas na saúde e na doença
A ligação entre o apêndice e a colite ulcerativa: relevância clínica e potenciais mecanismos imunológicos
Relação entre demência e metabólitos associados ao microbioma intestinal: um estudo transversal no Japão
Uma amiloide bacteriana intestinal promove agregação de alfa-sinucleína e comprometimento motor em camundongos
A microbiota intestinal regula déficits motores e neuroinflamação em um modelo de doença de Parkinson
Detecção gástrica in vivo de inclusões de alfa-sinucleína na doença de Parkinson.
Células NK IFN-gama(+) licenciadas pelo intestino conduzem astrócitos anti-inflamatórios LAMP1(+)TRAIL(+)
A proteína de fusão IL-6/sIL-6R hyper-IL-6 promove crescimento de neuritos e sobrevivência neuronal em neurônios entéricos cultivados
A neurodegeneração desencadeia o recrutamento de células imunes periféricas para o prosencéfalo
A microbiota intestinal está relacionada à doença de Parkinson e ao fenótipo clínico
Estimativas revisadas para o número de células humanas e bacterianas no corpo
Atualização da revisão de medicina baseada em evidências da Sociedade de Distúrbios do Movimento: tratamentos para os sintomas não motores da doença de Parkinson
Alfa-sinucleína na submucosa do cólon na doença de Parkinson inicial não tratada
Supressão mediada pelo receptor Toll-like 2 da patogênese do câncer colorretal pelo polissacarídeo A de Bacteroides fragilis.
A microbiota intestinal modula o neurocomportamento através de mudanças na sensibilidade e metabolismo da insulina cerebral
Resposta da deficiência dietética de vitamina B12 a doses orais fisiológicas de cianocobalamina
O útero não tão estéril: evidências de que o feto humano é exposto a bactérias antes do nascimento
Os prós, contras e muitas incógnitas dos probióticos
Efeitos neuroprotetores do transplante de microbiota fecal em camundongos com doença de Parkinson induzida por MPTP: microbiota intestinal, reação glial e via de sinalização TLR4/TNF-alfa
Um aumento em LRRK2 suprime a autofagia e aumenta a imunidade induzida por Dectin-1 em um modelo de colite em camundongos
Probióticos para a doença de Parkinson: evidências atuais e direções futuras
Perfis de microRNA nas fezes refletem diferentes padrões dietéticos e do microbioma intestinal em indivíduos saudáveis
O panorama do conteúdo genético no microbioma intestinal e oral
Respostas a amiloides de origem microbiana e do hospedeiro são mediadas através do receptor Toll-like 2
O papel controverso das Lachnospiraceae do intestino humano
Evidências de propagação parassimpática e simpática bidirecional e trans-sináptica da alfa-sinucleína em ratos
A barreira intestinal na doença de Parkinson: estado atual do conhecimento
Fenótipos clínicos da doença de Parkinson associam-se a distintos microbiomas intestinais e enterótipos do metaboloma
Alterações no microbioma intestinal na doença de Alzheimer
Doença de Parkinson: a presença de corpos de Lewy nos plexos de Auerbach e Meissner
Caracterização da disbiose do microbioma intestinal na DP: evidência de superabundância de patógenos oportunistas
Varredura genômica identifica a fibrila amiloide curli como um componente bacteriano que promove neurodegeneração no hospedeiro
Ativação espaço-temporal do eixo C/EBPbeta/delta-secretase regula a patogênese da doença de Alzheimer
O butirato derivado da microbiota regula dinamicamente a homeostase intestinal através da regulação da proteína associada à actina sinaptopodina
A contribuição do microbioma intestinal para o neurodesenvolvimento e transtornos neuropsiquiátricos
Interação entre medicamentos e o microbioma intestinal
Micróbios intestinais metabolizadores de triptofano regulam a neurogênese adulta através do receptor de hidrocarboneto arílico.
Autoimunidade cerebral e microbiota intestinal: 100 trilhões de agentes transformadores
A disbiose microbiana intestinal agrava a progressão da doença de Alzheimer em Drosophila
Duas administrações subagudas de MPTP induziram neurodegeneração e inflamação dependentes do tempo no mesencéfalo e íleo, bem como distúrbios da microbiota intestinal em camundongos com DP
Progressão do envelhecimento da microbiota intestinal humana
A desregulação metabólica contribui para a progressão da doença de Alzheimer
Microbiota intestinal e metabólitos de modelos de macacos transgênicos para alfa-sinucleína com estágio inicial da doença de Parkinson
Assinaturas dinâmicas da microbiota intestinal e influências dos modos de parto e alimentação durante os primeiros 6 meses de vida
Doença inflamatória intestinal está associada a maior risco de demência: um estudo longitudinal nacional
A deficiência na proteína antiapoptótica DJ-1 promove apoptose de células epiteliais intestinais e agrava a doença inflamatória intestinal via p53.
Produtos secretores do microbioma do trato gastrointestinal humano e seu impacto potencial na doença de Alzheimer (DA): detecção de lipopolissacarídeo (LPS) no hipocampo da DA
Regulação mediada pelo microbioma do MicroRNA-146a na doença de Alzheimer esporádica
Interação entre microbiota e imunidade na saúde e na doença
Desregulação do sistema ubiquitina-proteassoma em doenças neurodegenerativas
Regulação da patogênese mediada pelo sistema imunológico na doença de Parkinson