pmid: "37436646"
title: "Novos efeitos biofuncionais de saponinas triterpênicas do tipo oleanano."
authors: "Matsuda H, Morikawa T, Nakamura S, Muraoka O, Yoshikawa M"
journal: "Journal of natural medicines"
pubdate: "2023 Sep"
doi: "10.1007/s11418-023-01730-w"
source: "PMC Full Text"
Novos efeitos biofuncionais de saponinas triterpênicas do tipo oleanano.
Autores
Matsuda H, Morikawa T, Nakamura S, Muraoka O, Yoshikawa M
Periodico
Journal of natural medicines (2023 Sep)
Conteudo
Novos efeitos biofuncionais de saponinas triterpênicas do tipo oleanano
Nesta revisão, descrevemos os novos efeitos biofuncionais de saponinas triterpênicas do tipo oleanano, incluindo elatosídeos, momordinas, senegasaponinas, caméliasaponinas e escinas, obtidas de Aralia elata (casca, córtex radicular, broto jovem), Kochia scoparia (fruto), Polygala senega var. latifolia (raízes), Camellia japonica (sementes) e Aesculus hippocastanum (sementes), considerando as seguintes atividades biofuncionais: (1) efeitos inibitórios sobre níveis elevados de álcool e glicose no sangue em ratos submetidos à sobrecarga de álcool e glicose, respectivamente, (2) efeitos inibitórios sobre o esvaziamento gástrico em ratos e camundongos, (3) efeitos aceleradores sobre o trânsito gastrointestinal em camundongos e (4) efeitos protetores contra lesões da mucosa gástrica em ratos. Além disso, descrevemos (5) efeitos supressores do extrato e das chakasaponinas de Camellia sinensis (botões florais) sobre a obesidade, baseados na inibição da ingestão alimentar em camundongos. As saponinas ativas foram classificadas nos seguintes três tipos: (1) ácido olean-12-en-28-oico 3-O-monodesmosídeo, (2) olean-12-eno 3,28-O-bisdesmosídeo acilado e (3) polihidroxiolean-12-eno 3-O-monodesmosídeo acilado. Além disso, foram observados modos de ação comuns, como o envolvimento de nervos sensíveis à capsaicina, NO endógeno e PGs, e possivelmente nervos simpáticos, bem como requisitos estruturais comuns. Com base em nossas descobertas, um mecanismo de ação comum pode mediar os efeitos farmacológicos das saponinas ativas. Deve-se notar que o trato gastrointestinal é um importante local de ação das saponinas, e o papel das saponinas no trato gastrointestinal deve ser cuidadosamente considerado.
Introdução
A maioria das saponinas, caracterizadas por triterpenos ou esteroides com ligação oligoglicosídica, é bem conhecida por exercer espumação semelhante ao sabão, toxicidade para peixes e hemólise; no entanto, ervas com alto teor de saponinas têm sido usadas como medicamentos tradicionais, suplementos dietéticos e no desenvolvimento de cosméticos e medicamentos. Recentemente, o desenvolvimento de técnicas de isolamento, como HPLC preparativa, juntamente com instrumentos para elucidação de estruturas químicas, como RMN de alta resolução, EM e análises de raios-X, facilitaram o isolamento e a elucidação das estruturas químicas das saponinas em um curto período e a partir de quantidades mínimas. Portanto, as estruturas químicas de inúmeras saponinas foram elucidadas. No entanto, seus efeitos biofuncionais e o mecanismo de ação permanecem pouco explorados, exceto para saponinas contidas em vários medicamentos naturais importantes, como alcaçuz, ginseng e raiz de bupleuro.
Nós elucidamos anteriormente os constituintes ativos de medicamentos naturais considerando os aspectos da química e farmacologia, revelando atividades contra alergia e inflamação, diabetes, obesidade, e proliferação e metástase de células tumorais. Durante nossos estudos, exploramos um grande número de saponinas triterpênicas, compreendendo triterpeno como sapogenol, de vários medicamentos naturais e alimentos medicinais e identificamos efeitos biofuncionais interessantes.
Na presente revisão, resumimos as saponinas triterpênicas do tipo oleanano isoladas de Aralia elata Seem. (casca, córtex da raiz, broto jovem), Kochia scoparia (L.) Schrad. [Bassia scoparia (L.) A.J. Scott (fruto)], Polygala senega L. var. latifolia Torrey et Gray (raízes) (senega), Camellia japonica L. (sementes) e Aesculus hippocastanum L. (sementes) (castanha-da-índia), com efeitos supressores ou retardadores nos níveis elevados de etanol e glicose no sangue em ratos e no esvaziamento gástrico (EG) em ratos e camundongos, efeitos aceleradores no trânsito gastrointestinal (TGI) em camundongos, efeitos protetores em lesões da mucosa gástrica em ratos e atividade anti-inflamatória em camundongos. Além disso, descrevemos os efeitos anti-obesidade e supressores da ingestão de alimentos mediados por um extrato e chakasaponinas de Camellia sinensis (L.) O. Kuntze (botões florais) (chá-flor) em camundongos.
Efeitos sobre os níveis aumentados de etanol no sangue após a administração de etanol em ratos
O alcoolismo é um grande problema de saúde globalmente e tem sido associado a desafios fisiológicos e sociais consideráveis. O consumo rápido de bebidas alcoólicas ('Ikkinomi' em japonês) pode induzir toxicidade alcoólica aguda com acidose, insuficiência cardíaca e depressão respiratória causadas por disfunção do sistema nervoso autônomo e do cérebro. O consumo de álcool a longo prazo em grandes quantidades pode induzir numerosos distúrbios, como hepatopatia, distúrbios gastrointestinais, pancreatite crônica, distúrbio do nervo periférico e hipertensão. Portanto, inibidores da absorção de álcool podem exercer potenciais efeitos preventivos contra o alcoolismo agudo e crônico.
Para identificar compostos que pudessem suprimir os níveis elevados de etanol no sangue, realizamos a administração de etanol e exploramos o potencial de saponinas de vários medicamentos naturais, incluindo aqueles tradicionalmente empregados para desintoxicação contra envenenamento por etanol. Para triagem, as amostras teste foram administradas oralmente a ratos em jejum. Após 1 hora, etanol aquoso a 20% (5 mL/kg) foi administrado por via oral (v.o.) ou intraperitoneal (i.p.), e amostras de sangue foram coletadas em 1, 2 e 3 horas após a administração de etanol, seguido pela detecção dos níveis de etanol no sangue. Frações de saponinas de A. elata (casca, córtex da raiz e broto jovem), K. scoparia (fruto), senega, C. japonica (sementes) e castanha-da-índia (sementes) foram encontradas para suprimir os níveis elevados de etanol no sangue em ratos submetidos à administração de etanol.
Estruturas químicas dos elatosídeos A–D (1–4), E (26), F (27) e G–K (5–9), espiasaponina A (10) e seu 28-O-glicosídeo (11), e estipuleanosídeos R1 (12) e R2 (13) de A. elata, momordinas Ic (14) e IIc (15), coquianosídeos I–IV (28, 30, 32, 33) e escoparinosídeos A–C (29, 31, 34) de K. scoparia, e glicosídeos relacionados (16–25)
Usando separação guiada por bioensaio, 11 novas saponinas de A. elata (casca, córtex da raiz e broto jovem) [elatosídeos A–D (1–4), E (26), F (27), G–K (5–9)], juntamente com saponinas conhecidas [por exemplo, espinasaponina A (10) e seu 28-O-β-d-glucopiranosídeo (11), estipuleanosídeos R1 (12) e R2 (13), e 7 novas saponinas [coquianosídeos I (28), II (30), III (32) e IV (33) e escoparianosídeos A (29), B (31) e C (34)] e saponinas conhecidas [por exemplo, momordinas Ic (14) e IIc (15)] foram isoladas do fruto de K. scoparia (Fig. 1). As saponinas obtidas em quantidade suficiente a partir de medicamentos naturais foram submetidas a bioensaios.
Os 3-O-monodesmosídeos de ácido oleanólico [elatosídeos A (1) e B (2), espinasaponina A (10) e estipuleanosídeo R1 (12)] exibiram potentes efeitos inibitórios sobre os níveis elevados de etanol no sangue na dose de 100 mg/kg (v.o.), proporcionando uma inibição de 86,0–100% em 1 h. Particularmente, 1 e 10 inibiram os níveis elevados de etanol no sangue de forma dose-dependente a 25–100 mg/kg (inibição: 54,4–100% em 1 h). No entanto, os 3,28-O-bisdesmosídeos de ácido oleanólico [elatosídeos C (3) e D (4), espinasaponina A 28-O-glicosídeo (11), estipuleanosídeo R2 (13)] exerceram efeito fraco ou nenhum. Consequentemente, a estrutura de 3-O-monodesmosídeo de ácido oleanólico é essencial para a atividade.
A momordina Ic (14, 25–100 mg/kg) inibiu potentemente os níveis elevados de etanol (64,5–80,5% em 1 h). Além disso, seu 2′-O-β-d-glucopiranosídeo (100 mg/kg) inibiu os níveis elevados de etanol, mas sua ação foi mais fraca que a de 14 (60,0% em 1 h); a momordina IIc (15) e seu 2′-O-β-d-glucopiranosídeo não exerceram essa ação. Além disso, para confirmar o requisito estrutural, examinamos os efeitos inibitórios do ácido oleanólico, dos 3-O-monodesmosídeos de ácido oleanólico [ácido oleanólico 3-O-glicuronídeo (16), 28-O-desglicosil-quicetsusaponinas IV (19) e V (21)] e dos 3,28-O-bisdesmosídeos de ácido oleanólico [quicetsusaponinas IV (18) e V (20)] de vários medicamentos naturais sobre os níveis elevados de etanol. Os compostos 16 e 19 (25–100 mg/kg) exibiram potente atividade inibitória (65,6–100% em 1 h) semelhante a 1 e 2, enquanto 21 (50, 100 mg/kg) induziu menor inibição (18,0 e 90,2% em 1 h) do que 19. Essas descobertas implicam que o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil reduziu a atividade. Os compostos 18 e 20 com estrutura 3,28-O-bisdesmosídeo não apresentaram atividade, e o sapogenol comum, ácido oleanólico, também mostrou baixa atividade.
Seguindo a administração i.p. de etanol aquoso a 20% em ratos, 16 falharam em reduzir os níveis de etanol no sangue. Embora o mecanismo inibitório dos 3-O-monodesmosídeos de ácido oleanólico sobre os níveis sanguíneos elevados permaneça pouco compreendido, especulamos que esses monodesmosídeos diminuem a concentração de etanol no sangue ao suprimir a absorção através das membranas celulares do trato digestivo ou ao retardar a absorção pela inibição do GE, conforme descrito na seção do modo de ação, mas não pela aceleração do metabolismo do etanol. Com base nas avaliações farmacológicas, esses 3-O-monodesmosídeos de ácido oleanólico exerceram atividade inibitória mais potente do que os bisdesmosídeos 3,28-O-acilados de olean-12-eno (seneginas e senegasaponinas) e os 3-O-monodesmosídeos acilados de polihidroxiolean-12-eno (caméliasaponinas e escinas), conforme descrito nas seções seguintes.
Estruturas químicas de E,Z-seneginas II–IV (35–40) e E,Z-senegasaponinas a–c (41–46) da senega, e tenuifolina (47) e presenegina (48)
Nove novas saponinas, Z-seneginas II (36), III (38) e IV (40) e E,Z-senegasaponinas a (41, 42), b (43, 44) e c (45, 46) foram isoladas da fração de saponinas da senega capazes de suprimir os níveis elevados de etanol no sangue (Fig. 2). Dado que as estruturas isoméricas geométricas do grupo 4-metoxicinamoíla em cada senegasaponina exibem comportamento semelhante a tautômero em solução aquosa ácida, misturas E e Z de seneginas e senegasaponinas foram utilizadas para bioensaios. Os efeitos inibitórios de E,Z-seneginas II (mistura de 35 e 36), E,Z-senegasaponinas a (41 e 42) e b (43 e 44), e desacilsenegasaponinas a e b sobre os níveis elevados de etanol em ratos foram examinados. E,Z-Seneginas II (35, 36) e E,Z-senegasaponinas a (41, 42) e b (43, 44) inibiram potentemente os níveis elevados de etanol no sangue a 100 mg/kg, p.o. (91,3, 88,0 e 86,0% em 1 h). Desacilsenegasaponinas a e b também tenderam a inibir os níveis elevados de etanol no sangue a 100 mg/kg, p.o. (56,0 e 48,0% em 1 h); no entanto, seus efeitos foram mais fracos do que os de E,Z-senegasaponinas a (41, 42) e b (43, 44). Além disso, o prosapogenol comum e o sapogenol genuíno das senegasaponinas e seneginas, tenuifolina (47) e presenegina (48), careceram de atividade. E,Z-Seneginas III (37, 38) também mostraram alguma atividade, porém consideravelmente mais fraca que a de E,Z-seneginas II (35, 36). E,Z-Seneginas IV (39, 40) e desacilseneginas III e IV foram consideradas desprovidas de atividade inibitória.
Estruturas químicas de caméliasaponinas A1–C2 (49–54) de sementes de camélia e escinas Ia–VI (55–63) e isoescina Ia (64), Ib (65) e V (66) de sementes de castanha-da-índia
Seis novas saponinas [camelliasaponina A1–C2 (49–54)] das sementes de camélia (as sementes de C. japonica) e 12 novas saponinas [escins Ia–VI (55–63), isoescins Ia (64), Ib (65), V (66)] das sementes da árvore castanha-da-índia (A. hippocastanum, ‘Seiyou-tochinoki’ em japonês) foram isoladas (Fig. 3). Entre as camelliasaponinas isoladas, foram examinados os efeitos inibitórios das camelliasaponinas B1 (51), B2 (52), C1 (53) e C2 (54) sobre os níveis elevados de etanol no sangue. Todas as camelliasaponinas (51–54) exerceram efeitos inibitórios na dose de 100 mg/kg (24,6–82,5% em 1 h). Particularmente, 51 exibiu a atividade inibitória mais potente (82,5% em 1 h), e 52 exibiu a inibição mais fraca (24,6% em 1 h). Por outro lado, as desacil-camelliasaponinas B e C não apresentaram atividade.
Escins IIa (57) e IIb (58) exibiram efeitos inibitórios nas doses de 50 e 100 mg/kg (31,5–86,2% em 1 h), enquanto escins Ia (55) e Ib (56) mostraram apenas atividade fraca na dose de 100 mg/kg (7,4 e 20,4% em 1 h). Conforme isso, pode-se sugerir que o grupo 2′-O-β-d-xilopiranosil em 57 e 58 é essencial para exercer potente atividade inibitória, enquanto o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil poderia reduzir a atividade. Desacilescins I e II não apresentaram atividade.
Efeitos nos níveis elevados de glicose no sangue após sobrecarga de açúcar em ratos
A casca e o córtex da raiz de A. elata (‘Taranoki’ em japonês) têm sido utilizados para fins tônicos, antiartríticos e antidiabéticos na medicina tradicional chinesa. Foi sugerido que as saponinas isoladas desta planta medicinal poderiam reduzir os níveis de glicose no sangue. No teste de triagem, d-glicose (0,5 g/kg, p.o.) ou sacarose (1 g/kg, p.o.) foi administrada oralmente após a administração da amostra teste em ratos em jejum. Amostras de sangue foram coletadas em 0,5, 1,0 e 2,0 h após a administração do açúcar, e os níveis de glicose sérica ou plasmática foram determinados.
Os efeitos dos elatosídeos A (1), C (3), E (26) e F (27), e dos estipuleanosídeos R1 (12) e R2 (13) do córtex da raiz de A. elata e de outros glicosídeos do ácido oleanólico [ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16), chikusetsusaponina IV (18)] foram examinados nos níveis elevados de glicose plasmática em ratos com sobrecarga oral de sacarose. Os 3-O-monodesmosídeos do ácido oleanólico (1, 12, 16, 26) na dose de 100 mg/kg (p.o.) inibiram os níveis elevados de glicose plasmática (inibição: 56,8–75,9% em 0,5 h), enquanto os 3,28-O-bisdesmosídeos com um grupo 4′-O-α-l-arabinofuranosila (13, 18) tenderam a inibir os níveis elevados de glicose plasmática (25,3 e 51,3% em 0,5 h); esses efeitos foram distintos dos efeitos inibitórios dos glicosídeos do ácido oleanólico nos níveis elevados de etanol descritos anteriormente. O elatosídeo E (26) exerceu a atividade mais potente (75,9% em 0,5 h), enquanto os 3,28-O-bisdesmosídeos do ácido oleanólico com uma porção 2′,3′-O-diglicosídica (3, 27) e o ácido oleanólico mostraram menor atividade. Além disso, a fração de saponinas (200 mg/kg, p.o.) do broto jovem de A. elata inibiu o aumento dos níveis de glicose plasmática após a sobrecarga de glicose em ratos. Usando o fracionamento guiado por bioensaio, cinco novas saponinas, ou seja, elatosídeos G (5), H (6), I (7), J (8) e K (9), foram isoladas do broto jovem de A. elata. Os elatosídeos G (5), H (6) e I (7) exibiram atividade potente na dose de 100 mg/kg (62,1–77,1% em 0,5 h). Em contraste, o 3,28-O-bisdesmosídeo do ácido oleanólico, elatosídeo K (9), mostrou menor atividade.
Além disso, as momordinas do fruto de K. scoparia ('Tonburi' em japonês), as senegasaponinas da senega e as escinas das sementes de castanha-da-índia exerceram efeitos inibitórios sobre os níveis elevados de glicose sérica após a sobrecarga de glicose em ratos. As principais saponinas, momordina Ic (14) e seu 2′-O-β-d-glucopiranosídeo, ambas com o grupo 28-carboxila e a porção 3-O-glucuronídeo, mostraram efeitos inibitórios potentes contra os níveis elevados de glicose sérica em ratos com sobrecarga de glicose na dose de 100 mg/kg (p.o.), no entanto, 14 tendeu a exercer atividade mais forte do que seu 2′-O-β-d-glucopiranosídeo (81,2 e 65,3% em 0,5 h). Por outro lado, os 3,28-O-bisdesmosídeos, momordina Ilc (15) e seu 2′-O-β-d-glucopiranosídeo, não apresentaram essa atividade.
Além disso, isolamos 4 novas saponinas triterpênicas, calendasaponinas A–D, e saponinas principais conhecidas, como os glicosídeos A–D (22–25), das flores de Calendula officinalis L. (chamada 'Calêndula'), que tem sido usada para inflamação da mucosa oral e faríngea, feridas e queimaduras. Entre os 3-O-monodesmosídeos do ácido oleanólico, o glicosídeo D (25, 50 mg/kg) inibiu significativamente os níveis elevados de glicose sérica em ratos com sobrecarga de glicose (inibição: 66,6% em 0,5 h), mas o glicosídeo B (23, 50 mg/kg) com o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosila não o fez. Dois 3,28-O-bisdesmosídeos do ácido oleanólico, os glicosídeos A (22) e C (24), também não apresentaram o efeito.
Os efeitos inibitórios das E,Z-seneginas II (35, 36), III (37, 38) e IV (39, 40), das E,Z-senegasaponinas a (41, 42), b (43, 44) e c (45, 46) e de seus derivados desacilados foram examinados nos níveis elevados de glicose sanguínea em ratos submetidos à sobrecarga oral de glicose. As E,Z-seneginas II (35, 36) e III (37, 38) inibiram os níveis elevados de glicose plasmática na dose de 100 mg/kg (43,3 e 32,1% em 0,5 h), enquanto a E,Z-senegina IV (39, 40) apresentou efeito fraco. Nas mesmas condições, as desacilseneginas III e IV não apresentaram atividade. As E,Z-senegasaponinas a (41, 42) e b (43, 44) também exibiram atividade inibitória na dose de 100 mg/kg (65,9 e 42,2% em 0,5 h). As E,Z-senegasaponinas c (45, 46) mostraram efeitos inibitórios fracos (14,8% em 0,5 h). A desacilsenegasaponina a também exerceu efeitos inibitórios (27,8% em 0,5 h); no entanto, o efeito foi mais fraco do que o das E,Z-senegasaponinas a correspondentes (41, 42). Além disso, as E,Z-senegasaponinas a (41, 42) e a desacilsenegasaponina a mostraram atividade mais potente do que as E,Z-senegasaponinas b (43, 44) e a desacilsenegasaponina b, respectivamente. Deve-se notar que o grupo acila nas senegasaponinas e seneginas é importante para exercer atividade potente.
Os principais constituintes de saponinas, escinas Ia (55), Ib (56), IIa (57) e IIb (58) na fração de saponinas das sementes de castanha-da-índia, puderam suprimir os níveis elevados de glicose plasmática na dose de 100 mg/kg (inibição: 36,9–77,0% em 0,5 h), com a escina IIa (57) exibindo a atividade mais potente (77,0% em 0,5 h). Além disso, as escinas IIa (57) e IIb (58), que possuem o grupo 2′-O-β-d-xilopiranosil em sua parte de oligossacarídeo, mostraram atividade substancialmente mais potente do que as escinas Ia (55) e Ib (56), que possuem o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil. Por outro lado, as desacilescinas I e II não apresentaram atividade.
Além disso, as raízes e folhas frescas da beterraba açucareira (Beta vulgaris L.) mostraram efeitos inibitórios potentes nos níveis elevados de glicose sérica em ratos com sobrecarga de glicose. Isolamos 10 saponinas, denominadas betavulgarosídeos I–X, com novos substituintes do tipo dioxolano ou do tipo acetal, ambos presumivelmente biossintetizados por meio de um processo de degradação oxidativa de uma unidade de monossacarídeo terminal, e seus efeitos inibitórios nos níveis elevados de glicose plasmática foram relatados em ratos com sobrecarga de glicose. Seis novas saponinas triterpênicas do tipo oleanano (gimnemósido-a, -b, -c, -d, -e, -f) foram isoladas das folhas de Gymnema sylvestre R. Br. Os ácidos gimnêmicos III e V exibiram efeitos inibitórios fracos nos níveis elevados de glicose sérica em ratos com sobrecarga de glicose. Além disso, os efeitos inibitórios dos gimnemósidos-c, -d, -e e -f e dos principais glicosídeos triterpênicos (ácidos gimnêmicos I–V) foram examinados na captação de d-[U-14C]glicose (2 mM) em fragmentos do intestino delgado de ratos a 30°C por 6 min. Várias saponinas, incluindo os ácidos gimnêmicos II e IV, bem como o 3-O-glucuronídeo de ácido oleanólico (16) e a escina Ia (55), inibiram a captação de glicose a 0,5 mM.
Modo de ação dos efeitos inibitórios sobre os níveis elevados de glicose sanguínea
Em seguida, o modo de ação através do qual as saponinas ativas mediaram seus efeitos inibitórios na elevação da glicose sanguínea foi examinado utilizando monodesmosídeos do ácido oleanólico 3-O [momordina Ic (14), ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16)].
Efeitos nos níveis de glicose sanguínea de ratos normais, ratos com sobrecarga intraperitoneal de glicose e camundongos diabéticos induzidos por aloxana
A regulação da glicose sérica é controlada por diversos fatores, como a secreção e liberação de hormônios (ex.: insulina e glucagon), o transporte de açúcar no trato digestivo e a absorção de glicose através das membranas do intestino delgado.
A tolbutamida pode aumentar a secreção de insulina para reduzir os níveis séricos de glicose em ratos normais e com sobrecarga de glicose. Ambas as saponinas (14, 16) inibiram de forma dose-dependente os níveis elevados de glicose sérica em ratos com sobrecarga oral de glicose. No entanto, 14 e 16 na dose de 50 mg/kg não reduziram os níveis séricos de glicose em ratos não tratados com glicose (normais), nem a elevação da glicose sérica em ratos com sobrecarga intraperitoneal de glicose. A insulina (1 U/kg, i.p.) reduziu fortemente os níveis séricos de glicose 1 e 3 h após a injeção intraperitoneal em camundongos diabéticos induzidos por aloxana. No entanto, 14 e 16 (l00 mg/kg) não apresentaram efeitos hipoglicêmicos. Esses resultados indicam que 14 e 16 não possuem atividade semelhante à insulina nem atividade de liberação de insulina como a tolbutamida, e especulamos que elas impactam na absorção de glicose no trato gastrointestinal.
Efeitos no GE em ratos
Os efeitos no GE de ratos foram examinados utilizando o método do vermelho de fenol. O fármaco de referência, sulfato de atropina (10 mg/kg, p.o.), pode inibir significativamente o GE em ratos 0,5, l e 2 h após a administração oral. A momordina Ic (14) e o ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16) (50 mg/kg, p.o.) inibiram fortemente o GE. A supressão do GE mediada por 14 e 16 parece ser crucial para suprimir os níveis aumentados de glicose sérica após a sobrecarga oral de glicose.
Captação de glicose em fragmentos de intestino delgado de ratos in vitro
Em seguida, foram examinados os efeitos na captação de d-[U-14C]glicose (2 mM, 1,0–1,5 × 105 cpm/mL) em pequenos fragmentos (0,1–0,15 g) de jejuno evertido de rato a 30°C por 6 min. A florizina (1–100 µM), como composto de referência, inibiu a captação de glicose no intestino delgado de rato de forma concentração-dependente. A momordina Ic (14, 5–500 µM) e o ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16, 50 e 500 µM) também inibiram a captação de forma concentração-dependente.
A florizina é bem conhecida como inibidora do sistema de cotransporte de Na+/glicose na membrana da borda em escova intestinal. Ambas as saponinas inibiram a captação de glicose em fragmentos de intestino delgado de rato in vitro, similarmente à florizina. Com base nas evidências acima, saponinas, como 14 e 16, podem inibir os níveis elevados de glicose sérica em ratos com sobrecarga oral de glicose ao suprimir a transferência de glicose do estômago para o intestino delgado, principal local de absorção de glicose, e parcialmente ao inibir o transporte de glicose na membrana da borda em escova intestinal.
Em relação ao modo de ação das escinas Ia (55) e Ila (57) e das E,Z-seneginas II (mistura de 35 e 36) na mediação dos efeitos inibitórios sobre os níveis elevados de glicose sérica em ratos submetidos a sobrecarga oral de glicose, os resultados foram semelhantes aos dos 3-O-glicosídeos do ácido oleanólico (14 e 16).
Não há evidências suficientes para apoiar que as saponinas ativas inibem potentemente a absorção intestinal in vivo, embora elas diminuam os níveis aumentados de glicose sanguínea em ratos ao retardar a absorção de glicose, principalmente pela inibição do esvaziamento gástrico (EG) e, em parte, pela supressão do sistema de transporte intestinal de glicose. Foi relatado que a redução da hiperglicemia pós-prandial é uma estratégia eficaz para prevenir e tratar o diabetes mellitus não insulino-dependente. Portanto, essas saponinas ativas também poderiam prevenir e tratar eficazmente o diabetes.
Em seguida, exploramos a ação detalhada dos glicosídeos do ácido oleanólico e das escinas Ia–IIb (55–58) sobre o EG em camundongos.
Efeitos sobre o EG em camundongos
Examinamos os efeitos dos glicosídeos do ácido oleanólico sobre o EG em camundongos submetidos a refeição teste não nutritiva ou nutritiva. As amostras teste foram administradas por via oral a camundongos em jejum 0,5 h antes da administração das refeições teste. Os 3-O-monodesmosídeos do ácido oleanólico [3-O-glucuronídeo do ácido oleanólico (16, 12,5–50 mg/kg), momordinas Ic (14, 25–50 mg/kg) e I (17, 12,5–50 mg/kg), e 28-O-desglicosil-saponinas de chikusetsu IV (19, 12,5–50 mg/kg) e V (21, 50 mg/kg)] exerceram efeitos inibitórios sobre o EG em camundongos submetidos a refeição teste com sal de sódio de carboximetilcelulose (CMC-Na) a 1,5% (o EG no grupo controle foi de aproximadamente 90% e as inibições foram de 13,0–57,4, 23,4–63,2, 28,6–87,1, 16,0–65,3 e 20,3%, respectivamente).
Momordinas Ic (14) e I (17) e 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina IV (19) (50 mg/kg, p.o.) também inibiram o EE em camundongos que receberam refeição teste de glicose a 40% (EE no grupo controle foi de aproximadamente 65% e as inibições foram de 34,1, 45,7 e 26,3%, respectivamente), refeição teste de leite (EE no grupo controle foi de aproximadamente 70% e as inibições foram de 39,9, 43,5 e 40,5%, respectivamente) e refeição teste de etanol a 60% (EE no grupo controle foi de aproximadamente 55% e as inibições foram de 37,4, 38,5 e 37,6%, respectivamente). Além disso, o ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16) suprimiu o EE em camundongos que receberam refeição teste de leite e refeição teste de etanol a 60% (57,5 e 37,2%, respectivamente), mas não conseguiu inibir significativamente o EE em camundongos que receberam refeição teste de glicose a 40% (10,5%). A 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina V (21, 50 mg/kg) também inibiu ligeiramente o EE em camundongos que receberam refeição teste de leite (12,5%), mas não apresentou inibição significativa em camundongos que receberam refeição teste de glicose a 40% ou etanol a 60%. Por outro lado, os 3,28-O-bisdesmosídeos do ácido oleanólico [momordina IIc (15), chikusetsusaponinas IV (18) e V (20)], um 28-O-monodesmosídeo do ácido oleanólico (composto O) e seu sapogenol comum (ácido oleanólico) não demonstraram efeitos inibitórios do EE em 50 mg/kg, e a 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina V (21) mostrou menor inibição nesses experimentos. Da mesma forma, o glicosídeo B (23, 100 mg/kg), que possui o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil, exibiu atividade mais fraca que o glicosídeo D (25) (26,8, 48,5% em 0,5 h).
A capsaicina é amplamente utilizada para ablacionar fibras C sensoriais. Ela tem sido usada sistematicamente para ablacionar todas as fibras C sensíveis à capsaicina. A hiperglicemia em ratos hipoinsulinêmicos induzidos por estreptozotocina pode reduzir a sensibilidade do sistema nervoso simpático. Em nosso estudo, o efeito inibitório sobre o EE em camundongos que receberam refeição teste de CMC-Na a 1,5% foi potencializado pela glicose [2 g/kg, intravenosa (i.v.) ou 5 g/kg, i.p.], mas acentuadamente atenuado pelo pré-tratamento com aloxana (50 mg/kg, i.v.) e estreptozotocina (100 mg/kg, i.v.), nos quais a atividade do sistema nervoso simpático pode estar diminuída, ou pela insulina [1 ou 3 U/kg, subcutânea (s.c.)]. O efeito da insulina (1 U/kg) foi acentuadamente reduzido pela glicose (2 g/kg, i.v.), que pode ser diretamente utilizada pelo cérebro, mas não pela frutose (2 g/kg, i.v.), que não pode ser utilizada pelo cérebro. O EE também é potencializado por sinais de quimiorreceptores em hipoglicemia grave, permitindo a passagem rápida de nutrientes através do estômago para digestão e absorção imediatas. O pré-tratamento com capsaicina (75 mg/kg no total, s.c.) atenuou o efeito da momordina Ic (14). Esses resultados sugerem que a inibição do EE mediada por 14 está relacionada aos níveis séricos de glicose e é parcialmente mediada por nervos sensoriais sensíveis à capsaicina e pelo sistema nervoso central.
Escins Ia–Ilb (55–58) (12,5–200 mg/kg) inibiram o EG de uma refeição teste de CMC-Na a 1,5% (11,1–52,8%). O tratamento com 55–58 (50 mg/kg) também inibiu o EG de uma refeição teste de glicose a 40% (21,1–23,5%), exceto para escina Ia (55), uma refeição teste de leite (18,4–33,1%) e uma refeição teste de etanol a 30% (EG no grupo controle foi de aproximadamente 70% e as inibições foram de 13,5–15,9%). O pré-tratamento com estreptozotocina (100 mg/kg, i.v.), capsaicina (75 mg/kg no total, s.c.) ou insulina (1 U/kg, s.c.) atenuou os efeitos de 55–58 sobre o EG da refeição teste de CMC-Na. O efeito da insulina foi reduzido pela glicose (2 g/kg, i.v.), que pode ser diretamente utilizada pelo cérebro, mas não pela frutose (2 g/kg, i.v.), que não pode ser utilizada pelo cérebro. Os efeitos inibitórios de 55–58 (50 mg/kg) não foram observados sobre o EG da refeição teste de etanol a 60%, na qual o sistema nervoso central foi suprimido pelo etanol. Dessa forma, os nervos sensoriais sensíveis à capsaicina e o sistema nervoso central podem mediar parcialmente os efeitos de 55–58. Além disso, os efeitos inibitórios do EG mediados por 55–58 (25 mg/kg) foram marcadamente atenuados após o pré-tratamento com indometacina, um inibidor da biossíntese de prostaglandinas (PGs), sugerindo o envolvimento de PGs endógenas na inibição do EG.
A dopamina (DA) é um importante neurotransmissor no sistema nervoso central. A DA também é encontrada em grandes concentrações no estômago e sugere-se que esteja envolvida no controle do EG em ratos. A inibição do EG mediada por escina Ib (56, 25 mg/kg, v.o.) foi atenuada após o pré-tratamento com uma dose única de dl-α-metil-p-tirosina metil éster (um inibidor da tirosina hidroxilase), reserpina (um depletor de catecolaminas) e 6-hidroxidopamina (um depletor de dopamina). Além disso, o pré-tratamento com antagonistas dos receptores DA2 de ação central (p. ex., espiperona, haloperidol, metoclopramida) atenuou o efeito de 56. No entanto, um antagonista DA2 de ação periférica, domperidona, exerceu fraca atenuação, enquanto SCH23390 (um antagonista do receptor DA1) não exerceu nenhuma. Esses achados sugerem que 56 pode inibir o EG, pelo menos em parte, mediado por nervos sensoriais sensíveis à capsaicina, para estimular a síntese e/ou liberação de DA, agindo através do receptor DA2 central, que, por sua vez, causa síntese ou liberação de PGs.
Efeitos sobre o trânsito gastrointestinal em camundongos
Íleo é uma complicação comum induzida por diversos fatores, como laparotomia com manipulação e irritação peritoneal. Devido à falta de terapia específica, o íleo permanece um desafio clínico importante. Pacientes com íleo acumulam gás e secreções, levando a distensão abdominal, estufamento, vômito e dor. Fármacos pró-cinéticos, como cisaprida, metoclopramida, eritromicina e octreotida, são comumente usados para combater o íleo crônico. No entanto, nenhuma terapia medicamentosa oferece alívio notável em casos avançados. Anti-inflamatórios não esteroides, como a indometacina, são conhecidos por bloquear a biossíntese de PG e são amplamente utilizados para dor pós-operatória. Esses fármacos demonstraram proporcionar efeitos benéficos no tratamento do íleo pós-operatório em roedores, embora efeitos colaterais indesejáveis também tenham sido documentados. Recentemente, uma preparação Kampo, daikenchuto (大建中湯), tem sido usada clinicamente para tratar íleo após cirurgia abdominal, e os constituintes eficazes e mecanismos de ação detalhados foram revelados.
O rastreamento pode ser realizado usando uma suspensão de carvão a 5% em uma solução de CMC-Na a 1,5% administrada por via intragástrica (0,2 mL/camundongo) a camundongos conscientes. Trinta minutos depois, os camundongos foram sacrificados por deslocamento cervical. A cavidade abdominal foi aberta e o trato gastrointestinal foi removido. A distância percorrida pela frente da suspensão de carvão a partir do piloro foi medida e expressa como uma porcentagem do comprimento total do intestino delgado, do piloro ao ceco. Nessa condição, o TGI no grupo controle foi de aproximadamente 50%. As amostras teste foram administradas por via oral 60 min antes da administração da suspensão de carvão.
Primeiramente, os efeitos dos glicosídeos do ácido oleanólico sobre o TGI do íleo foram examinados em camundongos normais em jejum. Uma hora após a administração oral, três 3-O-monodesmosídeos do ácido oleanólico [ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16), momordinas Ic (14) e I (17)] (50 mg/kg) aceleraram significativamente o TGI com taxas de aceleração de 42,6, 44,4 e 37,3%, enquanto dois 3-O-monodesmosídeos do ácido oleanólico [28-O-desglicosil-chikusetsusaponinas IV (19) e V (21)], 3,28-O-bisdesmosídeos do ácido oleanólico [momordina IIc (15), chikusetsusaponinas IV (18) e V (20)] e sua sapogenina comum (ácido oleanólico) (50 mg/kg, p.o.) não produziram qualquer efeito notável. Por outro lado, um 28-O-monodesmosídeo do ácido oleanólico (composto O) (50 mg/kg, p.o.) inibiu o TGI em 24,8%.
O íleo foi induzido por irritação peritoneal ou por laparotomia com manipulação. Em nossos experimentos, o TGI pôde ser suprimido pela injeção peritoneal de ácido acético a 1% e laparotomia com manipulação; os TGIs nos grupos controle foram de aproximadamente 14 e 23%, respectivamente. As momordinas Ic (14, 5–25 mg/kg) e I (17, 25 mg/kg) também aceleraram significativamente o TGI reduzido induzido pela injeção intraperitoneal de ácido acético, com taxas de aceleração de 109,2–246,8 e 63,4%, respectivamente. Em contraste, o composto O e a chikusetsusaponina V (20) (50 mg/kg) potencializaram o TGI suprimido em 36,4 e 40,3%, enquanto o ácido oleanólico, o ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16), a momordina IIc (15), as chikusetsusaponinas IV (18) e V (20) e as 28-O-desglucosil-chikusetsusaponinas IV (19) e V (21) (50 mg/kg) não mostraram efeito significativo. O ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16), as momordinas Ic (14) e I (17) e a 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina V (21) (50 mg/kg) aceleraram significativamente o TGI reduzido induzido por laparotomia com manipulação, com taxas de aceleração de 52,3–63,7%, enquanto o ácido oleanólico, o composto O, a momordina IIc (15), as chikusetsusaponinas IV (18) e V (20) e a 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina IV (19) (50 mg/kg) não mostraram efeito significativo.
A aceleração do TGI mediada pelos 3-O-glicosídeos do ácido oleanólico (14, 16 e 17) foi completamente abolida pelo pré-tratamento com estreptozotocina (100 mg/kg, i.v.), mas não pelo pré-tratamento com capsaicina (75 mg/kg no total, s.c.). Esses resultados sugerem que o sistema nervoso simpático, e não os nervos sensoriais sensíveis à capsaicina, pode mediar o aumento do TGI induzido pelos 3-O-glicosídeos do ácido oleanólico (14, 16 e 17).
Os efeitos das escinas Ia–IIb (55–58) no TGI e no íleo, conforme descrito acima, foram investigados em camundongos. Os compostos 55–58 (25–50 mg/kg) aceleraram de forma dose-dependente o TGI em camundongos normais (taxa de aceleração: 19,6–38,8%). Os compostos 55–58 (25–50 mg/kg) aceleraram de forma dose-dependente o TGI reduzido induzido por irritação intraperitoneal com ácido acético (taxa de aceleração: 69,0–213,0%) e o TGI reduzido mediado por laparotomia com manipulação (taxa de aceleração: 37,3–89,0%). As desacilescinas I e II (50 mg/kg) não mostraram tais efeitos.
Neste experimento utilizando camundongos normais, o intervalo aplicado entre a fração de saponina e a suspensão de carvão foi definido de 5 a 300 min. Curiosamente, a fração de saponina (25 mg/kg) demonstrou efeitos significativos 5 min após a administração oral, que persistiram até 240 min. Esses achados sugerem que a saponina age imediatamente após a administração oral, com ações com duração de 4 h.
A aceleração do GIT induzida por 55–58 em camundongos normais foi completamente abolida pelo pré-tratamento com estreptozotocina, mas não pelo pré-tratamento com capsaicina (75 mg/kg no total, s.c.) ou atropina (10 mg/kg, s.c.). Consequentemente, esses resultados sugerem que o sistema nervoso simpático, mas não os nervos sensoriais sensíveis à capsaicina nem o mecanismo colinérgico, medeia as acelerações do GIT induzidas por 55–58, de forma semelhante aos 3-O-glicosídeos do ácido oleanólico (14, 16 e 17). A aceleração do GIT induzida por 55–58 pode ser mediada pela liberação de PGs endógenos e óxido nítrico (NO), conforme determinado pelos resultados do pré-tratamento com indometacina e inibidor da NO sintase (NOS) [éster metílico de NG-nitro-l-arginina (l-NAME)]. Além disso, a aceleração do GIT mediada pela escina Ib (56, 25 ou 50 mg/kg, p.o.) foi atenuada após o pré-tratamento com antagonistas do receptor 5-HT2 (por exemplo, ritanserina, cetanserina, haloperidol, spiperona), mas não com antagonistas dos receptores 5-HT3 ou 5-HT4 (MDL72222, metoclopramida ou tropisetrona). Um bolus de éster metílico de dl-p-clorofenilalanina (um inibidor da enzima sintetizadora de 5-HT, triptofano hidroxilase) e reserpina (um depletor de 5-HT), mas não 6-hidroxidopamina (um depletor de dopamina), pôde atenuar os efeitos de aceleração do GIT de 56. Além disso, relatamos que a chakasaponina II (78), classificada como poli-hidroxiolean-12-eno 3-O-monodesmosídeo acilado, como as escinas, estimulou a liberação de 5-HT de fragmentos intestinais in vitro, conforme descrito na seção sobre flor de chá.
Coletivamente, essas saponinas estimulam a síntese ou liberação de 5-HT para atuar através dos receptores 5-HT2, possivelmente o receptor 5-HT2A, que, por sua vez, causa a liberação de NO e PGs, acelerando assim o GIT no trato intestinal. Os potenciais efeitos terapêuticos das saponinas devem ser explorados em contextos clínicos para prevenir a inibição do GIT, incluindo íleo induzido por irritação peritoneal.
Efeitos protetores gastromucosais em ratos
Como um efeito benéfico contra a toxicidade do álcool, examinamos os efeitos dos glicosídeos do ácido oleanólico nas lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol em ratos. Além disso, os efeitos dos glicosídeos do ácido oleanólico nas lesões gástricas induzidas por indometacina e na secreção gástrica em ratos com ligadura pilórica foram examinados. As lesões foram caracterizadas por múltiplas faixas (manchas) hemorrágicas vermelhas de diferentes tamanhos ao longo do eixo longo do estômago glandular. O comprimento total (mm) ou escore das lesões de cada rato foi medido 1 h após a administração de etanol 99,5% (1,5 mL/rato, p.o.) ou 4 h após a administração de indometacina (30 mg/kg, s.c.). As amostras teste foram administradas oralmente a ratos em jejum 1 h antes do tratamento com etanol, indometacina ou ligadura pilórica.
Os monodesmosídeos 3-O de ácido oleanólico [momordin Ic (14, 10–50 mg/kg), 3-O-glucuronídeo de ácido oleanólico (16, 20–50 mg/kg), e 28-O-desglucosil-chikusetsusaponinas IV (19, 10–50 mg/kg) e V (21, 10–50 mg/kg), e glicosídeos B (23, 20 mg/kg) e D (25, 20 mg/kg)] proporcionaram efeitos protetores contra lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol (inibição: 76,7–99,7, 71,3–96,4, 62,6–94,3, 80,4–100,0, 80,8 e 82,4%, respectivamente), enquanto os bisdesmosídeos 3,28-O de ácido oleanólico [momordin IIc (15), chikusetsusaponinas IV (18) e V (20)], exceto pelo glicosídeo C (24, 20 mg/kg) (inibição: 44,9%), um monodesmosídeo 28-O de ácido oleanólico (composto O) e seu sapogenol comum (ácido oleanólico) não conseguiram induzir tais efeitos. Além disso, os monodesmosídeos 3-O de ácido oleanólico [14 (2,5–50 mg/kg), 16 (20–50 mg/kg) e 19 (20–50 mg/kg)] exerceram efeitos protetores contra lesões da mucosa gástrica induzidas por indometacina (inibição: 46,2–97,4, 47,4–83,5 e 48,6–85,5%, respectivamente). No entanto, a 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina V (21) e o glicosídeo B (23) não proporcionaram gastroproteção, enquanto a chikusetsusaponina V (20, 20–50 mg/kg) e o glicosídeo A (22, 20 mg/kg) induziram efeito gastroprotetor (inibição: 67,9–80,5 e 75,2%). Com base nos achados da lesão induzida por indometacina, o mecanismo de ação de 20 e 22, que possuem o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil, pode diferir do das outras saponinas ativas.
As escinas Ia–IIb (55–58) também exerceram um potente efeito protetor contra lesões gástricas induzidas por etanol em ratos, reduzindo de forma dose-dependente os escores de lesão em doses de 5–50 mg/kg (inibição: 41,8–99,0%) e melhorando as alterações patogênicas. Por outro lado, as desacilescinas I e II (50 mg/kg) não tiveram tal efeito.
A ligadura pilórica por 3 h resultou em acúmulo de ácido gástrico. A momordin Ic (14), o 3-O-glucuronídeo de ácido oleanólico (16), a 28-O-desglucosil-chikusetsusaponina IV (19) e V (21) e a chikusetsusaponina V (20) não diminuíram a secreção gástrica nas doses examinadas. Em contraste, 14 e 16 (20–50 mg/kg) aumentaram significativamente a secreção gástrica (volume, produção de ácido e pepsina). Esses achados indicaram que as atividades protetoras dessas saponinas ativas são independentes de ácido. Notavelmente, as escinas Ia–IIb (55–58) (10 e 20 mg/kg) não diminuíram a secreção gástrica, mas tenderam a aumentar a secreção gástrica sem alterar o valor do pH do suco gástrico.
Foi demonstrado que as PGs e o NO, bem como os neurônios sensíveis à capsaicina, participam do mecanismo de defesa gástrica. Os radicais livres derivados de oxigênio e a peroxidação lipídica estão associados a lesões gastrointestinais, e os antioxidantes previnem as lesões por vários ulcerogênicos. Os sulfidrilas (SHs) da mucosa gástrica, incluindo a glutationa (GSH), atuam como antioxidantes e são importantes para a manutenção da integridade da mucosa no estômago. O dano gástrico induzido por etanol também está associado a uma diminuição significativa no nível de SHs da mucosa, como a GSH, e o pré-tratamento com bloqueadores de SH impede a gastroproteção de compostos contendo SH.
Os efeitos gastroprotetores de 16 e 55–58 foram atenuados após pré-tratamento com capsaicina, L-NAME (70 mg/kg, i.p.) e indometacina (10 mg/kg, s.c.), mas não por N-etilmaleimida (10 mg/kg, s.c.), um bloqueador de SHs. Os efeitos de 55–58 também foram atenuados em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina. Com base nesses achados, pode-se sugerir que os efeitos gastroprotetores de 55–58 sobre lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol são independentes de ácido, potencialmente mediados por PGs endógenas, NO e nervos sensoriais sensíveis à capsaicina. Além disso, o sistema nervoso simpático medeia parcialmente esses efeitos, embora o mecanismo subjacente permaneça incerto.
Efeitos antipruriginosos e anti-inflamatórios
O fruto de K. scoparia tem sido usado para tratar doenças de pele e prurido cutâneo na medicina tradicional chinesa. Matsuda et al. relataram que o extrato aquoso etanólico a 70% deste medicamento natural e seu principal constituinte saponínico, momordina Ic (14), exercem efeitos antialérgicos, anti-inflamatórios e antinociceptivos. Além disso, o extrato aquoso etanólico a 70% e 14 apresentaram atividade antipruriginosa, conforme determinado pelo seu efeito inibitório no modelo de prurido em camundongos induzido pelo composto 48/80. Como estudo contínuo, examinamos a atividade antipruriginosa dos glicosídeos de ácido oleanólico.
Os 3-O-monodesmosídeos de ácido oleanólico [ácido oleanólico 3-O-glucuronídeo (16, 0,2 mmol/kg), momordina Ic (14, 0,2 mmol/kg) e seu 2′-O-β-d-glucopiranosídeo (0,1 mmol/kg), e momordina I (17) (0,13 mmol/kg)] suprimiram o coçar induzido pelo composto 48/80 em camundongos (inibição: 52,4, 51,8, 43,7 e 58,9%); no entanto, o 3,28-O-bisdesmosídeo de ácido oleanólico [momordina IIc (15, 0,11 mmol/kg), chikusetsusaponina V (20, 0,2 mmol/kg)] não apresentou essa atividade. Além disso, entre os 3-O-monodesmosídeos de ácido oleanólico, o ácido oleanólico 3-O-β-d-glucopiranosídeo mostrou menor atividade que 16.
A mistura de saponinas ‘escina’ obtida das sementes de castanha-da-índia poderia proporcionar atividade anti-inflamatória; no entanto, os efeitos anti-inflamatórios de cada saponina pura da escina não haviam sido examinados, devido ao isolamento e determinação estrutural incompletos dos constituintes saponínicos.
Exploramos os efeitos das escinas Ia–Ilb (55–58) e das desacilescinas I e II na inflamação aguda em animais. Todas as escinas (50–200 mg/kg, via oral) suprimiram o aumento da permeabilidade vascular induzido tanto pela injeção intraperitoneal de ácido acético a 1% em camundongos (inibição: 12,1–56,5%) quanto pela injeção intracutânea (i.c.) de histamina (100 µg/sítio) em ratos (25,0–74,3%). Além disso, as escinas Ib–IIb (56–58) (50–200 mg/kg) inibiram a permeabilidade vascular induzida por serotonina (2,5 µg/sítio, s.c.) em ratos (36,1–86,2%), mas 55 não apresentou inibição significativa. Todas as escinas (200 mg/kg) inibiram o edema de pata traseira induzido por carragenina durante a primeira fase em ratos. A escina Ia (55) (200 mg/kg) e 56–58 (50–200 mg/kg) inibiram o comportamento de coçar induzido pelo composto 48/80 em camundongos (inibição: 39,2–80,5%), embora 55 tenha proporcionado a inibição mais fraca (42,4% a 200 mg/kg). As desacilescinas I e II (200 mg/kg) não apresentaram efeitos inflamatórios.
Nossa hipótese sobre o possível mecanismo de ação das saponinas foi estabelecida com base nos resultados experimentais utilizando vários inibidores e ativadores de receptores, inibidores da biossíntese de NO e PG, e uma dose elevada de capsaicina para danificar principalmente os nervos vagais aferentes; no entanto, esses agentes agem sistemicamente e não seletivamente em cada tecido e nervo. Portanto, experimentos adicionais, como a determinação das concentrações de catecolaminas no cérebro e intestino por métodos de microdiálise-HPLC e a detecção seletiva dos nervos vagais aferentes, precisam ser considerados. A interpretação de nossos resultados experimentais deve ser reconsiderada, visto que a regulação dos movimentos gastrointestinais foi atualizada em detalhes.
Relação estrutura–atividade
Aqui, resumimos os requisitos estruturais das saponinas ativas para suprimir os níveis elevados de álcool e glicose no sangue em ratos, inibir o GE e acelerar o GIT em camundongos, e proporcionar proteção gastromucosa em ratos, bem como atividades antipruriginosas e anti-inflamatórias; no entanto, relações estrutura–atividade detalhadas das saponinas permanecem pouco esclarecidas com base em nossos resultados relatados.
Inibição dos níveis elevados de álcool e glicose no sangue
Com relação à inibição dos níveis elevados de álcool no sangue, a porção 3-O-glicosídeo e o grupo 28-carboxila nos glicosídeos de ácido oleanólico são essenciais para mediar essa atividade. O grupo 28-O-glucopiranosil ou o grupo 2′-O-β-D-glucopiranosil podem reduzir a supressão dos níveis elevados de álcool no sangue.
Grupos acila, como o grupo 4-metoxicinamoil na porção 28-O-oligoglicosídeo das senegasaponinas e seneginas, o grupo 22-O-tigloil ou angeloil das caméliasaponinas, os grupos 21-O-tigloil ou angeloil e 22-O-acetil das escinas, são essenciais para a inibição, pois seus derivados desacil não apresentaram atividade.
Comparando as estruturas de 28-oligoglicosídeos e as atividades inibitórias de E,Z-senegina II (35, 36) e E,Z-senegasaponinas a (41, 42) e b (43, 44) com aquelas das inativas E,Z-seneginas III (37, 38) e IV (39, 40), especulamos que o grupo α-l-ramnopiranosil ligado à porção fucopiranosil nas seneginas poderia reduzir a atividade inibitória. O grupo 2′-O-β-d-xilopiranosil na porção 3-O-oligoglicosídica das escinas é necessário para uma atividade inibitória potente, e o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil poderia reduzir a atividade inibitória.
Em relação aos efeitos inibitórios dos glicosídeos do ácido oleanólico sobre os níveis elevados de glicose no sangue, os 3-O-monodesmosídeos e 3,28-O-bisdesmosídeos do ácido oleanólico, como 13 e 18, compostos por um grupo 4′-O-l-arabinofuranosil, tendem a inibir os níveis plasmáticos elevados de glicose; essa ação parece distinta dos efeitos inibitórios mediados pelos glicosídeos do ácido oleanólico sobre os níveis elevados de etanol no sangue. O grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil de um 3-O-monodesmosídeo do ácido oleanólico [glicosídeo B (23)] também poderia reduzir a atividade inibitória, de forma semelhante à inibição dos níveis elevados de etanol no sangue.
Semelhantemente à inibição dos níveis elevados de etanol no sangue, os grupos acila das senegasaponinas, seneginas e escinas são essenciais para inibir os níveis elevados de glicose no sangue, e o grupo 2′-O-β-d-xilopiranosil das escinas é responsável por mediar uma atividade inibitória potente; o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil reduz essa atividade inibitória.
Inibição do GE e aceleração do GIT
A estrutura 3-O-monodesmosídeo e o grupo 28-carboxila são essenciais para a inibição do GE em camundongos, e a porção 28-éster glicosídico e o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil reduzem essa atividade inibitória, de forma semelhante aos efeitos inibitórios sobre os níveis elevados de etanol e glicose no sangue em ratos. Todas as escinas Ia–IIb (55–58) puderam inibir o GE em camundongos alimentados com uma refeição teste de CMC-Na a 1,5%, uma refeição teste de glicose a 40%, uma refeição teste de leite e uma refeição teste de etanol a 30%, exceto pelo efeito da escina Ia (55), que possui o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil, sobre o GE em camundongos alimentados com a refeição teste de glicose a 40%. A presença do grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil não reduziu marcadamente a atividade.
Conforme observado para os efeitos inibitórios do GE, a estrutura 3-O-monodesmosídeo e o grupo 28-carboxila dos glicosídeos do ácido oleanólico são essenciais para acelerar o GIT em camundongos, exceto para a 28-O-desglicosil-chikusetsusaponina IV (19) e V (21). As escinas puderam acelerar a redução do GIT mediada pela administração intraperitoneal de ácido acético e pela laparotomia com manipulação, e os grupos 21,22-acila são essenciais para a atividade.
Proteção gastromucosa
A porção 3-O-glicosídica dos glicosídeos do ácido oleanólico foi considerada essencial para suprimir lesões gástricas induzidas por etanol, e o glicosídeo 28-éster poderia reduzir essa atividade inibitória. Além disso, o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil da parte do ácido glucurônico diminuiu a atividade, semelhante aos efeitos sobre os níveis elevados de álcool e glicose no sangue. Os grupos 21,22-acila das escinas são cruciais para conferir proteção contra lesões gástricas induzidas por etanol, de forma semelhante à sua função na mediação dos outros efeitos observados, enquanto o grupo 2′-O-β-d-glucopiranosil não reduziu acentuadamente a atividade, conforme descrito na seção sobre GE e GIT.
Efeitos antipruriginosos e anti-inflamatórios
Em relação à relação entre suas estruturas químicas e atividades, a porção 3-O-glicosídica e o grupo 28-carboxila do glicosídeo do ácido oleanólico foram considerados essenciais para exercer os efeitos antipruriginosos, de forma semelhante aos efeitos descritos em outras seções, e o 3-O-glucuronídeo apresentou atividade mais potente que o correspondente 3-O-glicosídeo.
Os grupos acila das escinas são essenciais para exercer efeitos anti-inflamatórios, conforme descrito em outras seções. Além disso, as escinas Ib–IIb (56–58) com o grupo 21-O-angeloil ou o grupo 2′-O-d-xilopiranosil apresentaram atividades mais potentes do que a 55, com ambos os grupos 21-O-tigloil e 2′-O-β-d-glucopiranosil.
Três tipos de saponinas triterpênicas ativas do tipo oleanano
Conforme descrito anteriormente, os requisitos estruturais dos glicosídeos do ácido oleanólico e das escinas são semelhantes para conferir inibição da GE, aceleração do GIT, gastroproteção e anti-inflamação, embora algumas exceções tenham sido observadas. Com base nos requisitos estruturais comuns, as saponinas triterpênicas ativas do tipo oleanano podem ser classificadas nos seguintes três tipos: 1) olean-12-en-28-óico ácido 3-O-monodesmosídeo, 2) olean-12-eno 3,28-O-acilado bisdesmosídeo e 3) acilado polihidroxiolean-12-eno 3-O-monodesmosídeo (Fig. 4).
Além disso, modos de ação comuns, como o envolvimento dos nervos sensíveis à capsaicina, NO endógeno e PGs endógenos, e possivelmente nervos simpáticos, bem como requisitos estruturais comuns, foram observados. Com base nesses achados, um mecanismo de ação comum pode mediar os efeitos farmacológicos das saponinas ativas.
Efeitos anti-obesidade da flor de chá e inibição do apetite em camundongos
O chá preparado a partir das folhas da planta C. sinensis (folhas de chá) é utilizado desde a antiguidade para fins medicinais e atualmente é consumido como uma bebida popular. O chá tem sido extensivamente estudado por seus efeitos benéficos à saúde, como redução do peso corporal, alívio da síndrome metabólica, prevenção de doenças cardiovasculares e câncer, e proteção contra a neurodegeneração. Em relação aos mecanismos responsáveis pelos benefícios contra a síndrome metabólica, os polifenóis do chá, como a (-)-epigalocatequina 3-O-galato, podem reduzir a absorção intestinal de lipídios, bem como ativar a proteína quinase ativada por AMP no fígado, músculo esquelético e tecidos adiposos. A ativação da proteína quinase ativada por AMP diminui a gliconeogênese e a síntese de ácidos graxos e aumenta o catabolismo, resultando na redução do peso corporal e no alívio da síndrome metabólica.
Embora os efeitos biofuncionais das folhas de chá tenham sido amplamente investigados, as flores e sementes da planta do chá permanecem pouco exploradas. Relatamos várias saponinas do chá e assamsaponinas, classificadas como oligoglicosídeos de triterpeno do tipo oleanano acilados, a partir das sementes de C. sinensis e C. sinensis var. assamica. Entre elas, as teassaponinas E1, E2, E5 e a assamsaponina C (em uma dose baixa de 5,0 mg/kg) exerceram efeitos protetores contra lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol em ratos, e a teassaponina E1 inibiu o GE e acelerou o TGI, de forma semelhante às escinas. As foliateassaponinas, derivadas das folhas de C. sinensis japonesa (Tencha), exerceram um efeito antialérgico in vitro.
Estruturas químicas das florateassaponinas A–J (67–76), chakasaponinas I–VI (77–82), floraassamsaponinas I–VIII (83–90) e assamsaponina E (91) da flor do chá. Esta figura foi retirada da referência com modificação.
Em relação aos efeitos biofuncionais da flor do chá ('Chaka' em japonês), relatamos os efeitos anti-hiperlipidêmicos, anti-hiperglicêmicos, inibitórios do GE, gastroprotetores, anti-obesidade e aceleradores do TGI in vivo, juntamente com os efeitos antialérgicos e inibitórios sobre a lipase pancreática e a agregação do amiloide β (Aβ) do extrato. No geral, identificamos 24 novas saponinas, florateassaponinas A–J (67–76), chakasaponinas I–VI (77–82) juntamente com a assamsaponina E (91) da flor do chá coletada nas províncias de Anhui, Sichuan e Fujian (Anhui, Sichuan e Fujian Chaka) e no Japão (Chaka Japonês), e floraassamsaponinas I–VIII (83–90) dos botões florais de C. sinensis var. assamica na Índia (Assam Chaka Indiano) (Fig. 5). Além disso, isolamos vários glicosídeos de flavonol de cada flor do chá e analisamos quantitativamente as saponinas e os glicosídeos de flavonol.
Aqui, focamos nos efeitos anti-obesidade da flor do chá coletada na província de Fujian, na China (Fujian Chaka), e nos constituintes de saponinas com efeitos anti-apetite.
Efeitos do extrato metanólico (MeOH) de Fujian Chaka no ganho de peso corporal e na ingestão alimentar em camundongos alimentados com dieta rica em gordura e camundongos TSOD. A Efeitos no peso corporal (g) de camundongos ddY alimentados com dieta rica em gordura (45 kcal% de gordura, D12451; Research Diet, Inc.) ou dieta normal (10 kcal% de gordura, D12450B; Research Diet, Inc.) por 14 dias. B Efeitos na ingestão alimentar da dieta rica em gordura em camundongos ddY. C Efeitos no peso corporal (g) de camundongos TSOD alimentados com ração laboratorial padrão (MF, Oriental Yeast Co., Ltd.). D Efeitos na ingestão alimentar da ração laboratorial padrão em camundongos TSOD.A amostra teste foi administrada por via oral uma vez ao dia. Cada valor representa a média com o erro padrão da média (E.P.M.) (n = 6–10, *p < 0,05 **p < 0,01). Este gráfico foi retirado da referência com modificação.
Os efeitos do extrato metanólico (MeOH) no ganho de peso corporal em camundongos alimentados com dieta rica em gordura e em um animal experimental de síndrome metabólica, camundongos TSOD (Tsumura Suzuki Obeso Diabético), foram examinados. O extrato MeOH (500 mg/kg/dia, p.o.) inibiu marcadamente o ganho de peso corporal 9–14 dias após a administração em camundongos alimentados com dieta rica em gordura (Fig. 6A). Após duas semanas, o tratamento com o extrato (500 mg/kg/dia, p.o.) suprimiu significativamente o peso do fígado (p < 0,05, 1,06 g vs. controle 1,23 g), os triglicerídeos hepáticos (p < 0,01, 30,2 mg/g de tecido úmido vs. controle 62,1 mg/g de tecido úmido) e o peso da gordura visceral (p < 0,05, 1,70 g vs. controle 2,73 g). Após uma semana de administração, o extrato (500 mg/kg/dia, p.o.) também suprimiu significativamente o ganho de peso corporal em camundongos TSOD (Fig. 6C). Três semanas depois, um teste de tolerância à glicose foi realizado por injeção intraperitoneal de glicose. O extrato MeOH (250 e 500 mg/kg/dia, p.o.) suprimiu significativamente o aumento dos níveis plasmáticos de glicose 2 h após a carga de glicose. Após quatro semanas, o tratamento com o extrato (500 mg/kg, p.o./dia) suprimiu significativamente o peso do fígado (p < 0,01, 1,27 g vs. controle 1,48 g), o peso da gordura visceral (p < 0,01, 3,67 g vs. controle 5,23 g) e os níveis plasmáticos de colesterol total (p < 0,05, 210,4 mg/dL vs. controle 254,3 mg/dL).
Especulamos que a potente redução no peso corporal dentro de uma semana de tratamento com o extrato poderia ser atribuída principalmente à redução da ingestão alimentar. Portanto, o efeito do extrato na ingestão alimentar foi examinado em camundongos alimentados com dieta rica em gordura e camundongos TSOD (Figs. 6B, D). O extrato inibiu a ingestão alimentar de forma dose-dependente, e esse efeito também foi observado em camundongos alimentados com dieta normal; a ingestão total por 5 dias no grupo tratado com extrato MeOH (500 mg/kg/dia, p.o.) foi de 19,3 g (p < 0,01) vs. 21,0 g no grupo controle, embora nenhum efeito tóxico óbvio tenha sido observado, exceto o ganho de peso corporal.
A fração solúvel em n-BuOH inibiu a ingestão alimentar na dose de 250 mg/kg/dia, p.o., mas as frações solúveis em EtOAc e H2O não tiveram tal efeito quando administradas por via oral de acordo com o rendimento.
Em relação ao efeito da fração solúvel em n-BuOH sobre os sinais de apetite, foram examinados os efeitos na expressão de mRNA hipotalâmico do neuropeptídeo Y (NPY) e da proteína relacionada ao agouti (AgRP). O NPY é um importante regulador do peso corporal que medeia seus efeitos na ingestão alimentar e no gasto energético. Vários neurônios que expressam NPY no hipotálamo são encontrados no núcleo arqueado (ARC), com a maioria coexpressando AgRP. A ablação de neurônios NPY/AgRP em camundongos jovens mostrou reduzir a ingestão alimentar e o peso corporal, e a injeção intracerebroventricular (i.c.v.) de NPY estimulou potentemente a ingestão alimentar em ratos adultos. Em nosso estudo, a fração solúvel em n-BuOH administrada a 250 mg/kg por 4 dias suprimiu significativamente a expressão de mRNA de NPY. Esses achados sugerem que a fração solúvel em n-BuOH inibiu a ingestão alimentar ao suprimir os sinais de apetite.
Além disso, uma saponina principal, a chakasaponina II (78) (50 mg/kg/dia, p.o.), induziu um efeito supressor na ingestão alimentar e na expressão hipotalâmica dos níveis de mRNA de NPY, semelhante à fração solúvel em n-BuOH. Esses resultados sugerem que as saponinas são constituintes ativos do extrato. Além disso, o derivado desacil de 78, desacil-floratheasaponina B, não conseguiu exercer esses efeitos supressores, sugerindo que os grupos acil 21 e 22 são críticos para a atividade, conforme observado para os outros efeitos descritos na seção de relação estrutura-atividade.
Efeitos da fração solúvel em n-BuOH e da chakasaponina II (78) sobre a ingestão alimentar de ração padrão de laboratório em camundongos normais e/ou camundongos pré-tratados com capsaicina. Camundongos machos ddY foram alimentados com ração padrão de laboratório (MF, Oriental Yeast Co., Ltd.) por 8 dias. A amostra teste foi administrada por via oral uma vez ao dia. Cada valor representa a média de 5 ou 6 camundongos. Significativamente diferente do controle, **p < 0,01, e do grupo correspondente tratado com capsaicina, †p < 0,05. Este gráfico foi retirado de referência com modificação.
Recentemente, um fármaco anticancerígeno, a cisplatina, e os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) foram descobertos por inibirem a ingestão alimentar, e o envolvimento dos receptores 5-HT2 no controle do apetite foi relatado. A ativação do receptor 5-HT2B na musculatura lisa gástrica e do receptor 5-HT2C no hipotálamo pode suprimir o apetite. A 5-HT produzida durante o tratamento com cisplatina ou ISRSs liga-se a vários subtipos de receptores e provavelmente estimula os receptores 5-HT2B e 5-HT2C. A estimulação do receptor 5-HT2B diminui os níveis plasmáticos de grelina, suprimindo os sinais de apetite por meio dos nervos vagais aferentes. Em concordância com relatos anteriores, a 5-HT (1 mg/kg, i.p.) inibiu a ingestão alimentar em camundongos. Investigamos a liberação de 5-HT de íleos isolados de camundongos e sua retenção tecidual in vitro. A chakasaponina II (78) a 1,0 mM aumentou significativamente a liberação de 5-HT no meio e reduziu a retenção tecidual. A concentração de 78 foi relativamente alta para experimentação in vitro, mas as concentrações de saponinas são tipicamente consideradas elevadas no trato intestinal, visto que esse tipo de composto é mal absorvido. Em nossa investigação preliminar, mais de 30% de 78 foi retido no intestino delgado 1 h após administração oral em camundongos. Além disso, os efeitos da fração solúvel em n-BuOH e da chakasaponina II (78) sobre a ingestão alimentar foram notavelmente reduzidos em camundongos pré-tratados com capsaicina, nos quais os nervos sensoriais sensíveis à capsaicina foram dessensibilizados pelo pré-tratamento com altas doses de capsaicina (Fig. 7), de forma semelhante ao observado com as escinas (55–58).
Sinais de apetite no sistema gastrointestinal-cerebral. NPY neuropeptídeo Y, AgRP proteína relacionada ao agouti, MSH hormônio estimulante de melanócitos, POMC proopiomelanocortina, NTS núcleo do trato solitário, ARC núcleo arqueado, PVN núcleo paraventricular, LHA área hipotalâmica lateral, CCK colecistoquinina, GLP-1 peptídeo semelhante ao glucagon 1. Esta figura foi retirada da referência com modificação.
A colecistocinina (CCK) e o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) secretados pelas células I e L intestinais estimulam cada receptor, e os sinais são mediados através dos nervos vagais aferentes e do núcleo do trato solitário (NTS) para reduzir a expressão de NPY e AgRP, suprimindo em última instância o apetite. A estimulação do receptor 5-HT2B no estômago via 5-HT liberada pelas células cromafins intestinais inibe a liberação de grelina, que estimula o apetite através dos nervos vagais aferentes, e a estimulação do receptor 5-HT2C no hipotálamo estimula os neurônios da proopiomelanocortina (POMC) para reduzir o apetite. Em nosso exame preliminar, a chakasaponina II (78) aumentou os níveis plasmáticos de CCK e GLP-1 em camundongos. Esses achados sugerem que seus efeitos inibitórios sobre a ingestão de alimentos foram iniciados pela excreção de CCK e GLP-1, e mediados através de nervos sensoriais sensíveis à capsaicina, provavelmente os nervos vagais aferentes (Fig. 8). As chakasaponinas I–III (77–79) (50–100 mg/kg) inibiram os níveis plasmáticos de glicose após sobrecarga de sacarose em camundongos sem inibir a α-glicosidase intestinal e suprimiram o GE, de forma similar às escinas. Demonstrou-se que CCK e GLP-1 inibem o GE, sugerindo que a liberação de CCK e GLP-1 também participa da inibição do GE mediada por saponinas como as chakasaponinas e escinas.
Conforme descrito na seção sobre efeitos no GE em camundongos, os efeitos inibitórios das escinas sobre o GE envolveram a liberação de DA e os receptores DA2 através de mecanismos envolvendo nervos sensoriais sensíveis à capsaicina, provavelmente certos nervos vagais aferentes. Tominaga et al. relataram que a 5-HT inibe o GE em ratos. Consistentemente, a 5-HT (10 mg/kg, i.p.) inibiu significativamente o GE em nossas condições experimentais, embora a dose eficaz de 5-HT tenha sido maior do que aquela para a ingestão de alimentos. O pré-tratamento com capsaicina reduziu parcialmente os efeitos inibitórios das chakasaponinas I (77) e II (78) sobre o GE, sugerindo que certos nervos vagais aferentes, pelo menos em parte, participam da inibição do GE e da ingestão de alimentos. Bugajski et al. observaram que a estimulação elétrica vagal de longo prazo poderia reduzir a ingestão de alimentos e o peso corporal em ratos. Portanto, além da liberação de 5-HT, CCK e GLP-1, outros mecanismos de ação, incluindo a estimulação direta dos nervos vagais aferentes por saponinas, devem ser explorados.
Com base em nossas evidências experimentais, diversos alimentos/bebidas funcionais e saudáveis preparados a partir da flor do chá foram recentemente desenvolvidos no Japão. Estudos clínicos recentes demonstraram que alimentos contendo o extrato da flor do chá podem efetivamente reduzir os níveis de triglicerídeos pós-prandiais no sangue e a gordura corporal.
Em relação aos efeitos anti-obesidade do extrato rico em glicosídeos de ácido oleanólico, Han et al. relataram que o extrato etanólico do fruto de K. scoparia preveniu a obesidade induzida por uma dieta rica em gordura por 9 semanas em camundongos. Resumidamente, o extrato etanólico do fruto de K. scoparia preveniu os aumentos no peso corporal e no peso do tecido adiposo parametrial induzidos pela dieta rica em gordura. Além disso, o consumo de uma dieta rica em gordura contendo 1% ou 3% de extrato aumentou significativamente o conteúdo fecal e os níveis de triglicerídeos fecais no dia 3. O extrato etanólico (250 mg/kg/dia) e as saponinas totais (100 mg/kg/dia) de K. scoparia inibiram o aumento dos níveis plasmáticos de triglicerídeos 2 ou 3 horas após a administração oral da emulsão lipídica. As saponinas totais, momordina Ic (14), 2′-O-β-d-glucopiranosil momordina Ic e 2′-O-β-d-glucopiranosil momordina IIc inibiram a atividade da lipase pancreática (in vitro). Eles concluíram que as ações anti-obesidade do extrato de K. scoparia em camundongos alimentados com dieta rica em gordura podem ser parcialmente mediadas pelo retardo da absorção intestinal de gordura dietética através da inibição da atividade da lipase pancreática.
Deve-se notar que o trato gastrointestinal é um importante local de ação das saponinas, com ação rápida observada antes da absorção após hidrólise por bactérias intestinais; no entanto, outros efeitos farmacológicos de vários sapogenóis de saponinas devem ser investigados. Conforme descrito nos relatos de que vários glicosídeos flavonoides, mas não a aglicona, e certas cadeias de carboidratos em polissacarídeos ativaram a imunidade no trato intestinal, o papel dos glicosídeos, incluindo saponinas, no trato gastrointestinal deve ser cuidadosamente considerado.
Na versão online original do artigo, foi feita uma revisão devido à figura 4 ter sido publicada incorretamente e corrigida nesta versão.
Nota do Editor
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Histórico de alterações
27/07/2023
Na figura 1, o estilo negrito foi aplicado incorretamente aos parênteses e corrigido nesta versão.
Histórico de alterações
03/08/2023
Uma Correção a este artigo foi publicada: 10.1007/s11418-023-01736-4
Contribuições dos autores
HM escreveu o manuscrito com base nas informações de todos os autores. TM e SN contribuíram para a correção do manuscrito. OM e MY supervisionaram o projeto.
Financiamento
Este trabalho foi parcialmente apoiado pelo JSPS KAKENHI, Japão (Números de concessão 22K06688 [T.M.]).
Declarações
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Revisão dos constituintes e atividades biológicas de saponinas triterpênicas de Glycyrrhizae Radix et Rhizoma e suas características de solubilização
Estruturas químicas e perfis farmacológicos de saponinas de ginseng
Uma revisão abrangente e perspectivas sobre farmacologia e toxicologia de saikosaponinas
Pesquisa de novos efeitos biofuncionais de saponinas triterpênicas
Saponinas e glicosídeos bioativos. VI. Elatosídeos A e B, potentes inibidores da absorção de etanol, da casca de Aralia elata Seem. (Araliaceae): a exigência estrutural em saponinas glucuronídeo de ácido oleanólico para a atividade inibitória
Alimentos medicinais. I. Constituintes hipoglicemiantes de um alimento de guarnição "Taranome", o broto jovem de Aralia elata Seem.: elatosídeos G, H, I, J e K
Elatosídeo E, um novo princípio hipoglicemiante do córtex da raiz de Aralia elata Seem.: atividade hipoglicemiante relacionada à estrutura de glicosídeos de ácido oleanólico
Saponinas e glicosídeos bioativos. VII. Sobre os princípios hipoglicemiantes do córtex da raiz de Aralia elata Seem.: atividade hipoglicemiante relacionada à estrutura de oligoglicosídeos de ácido oleanólico
Estudos sobre Kochiae Fructus. II. Sobre os constituintes saponínicos do fruto de Kochia scoparia chinesa (Chenopodiaceae): estruturas químicas dos kochianosídeos I, II, III e IV
Alimentos medicinais. VII. Sobre os constituintes saponínicos com atividade inibidora da absorção de glicose e álcool de uma guarnição alimentar "Tonburi", o fruto de Kochia scoparia (L.) Schrad. japonesa: estruturas dos scoparianosídeos A, B e C
Saponinas e glicosídeos bioativos. I. Senegae radix. (1): E-senegasaponinas a e b e Z-senegasaponinas a e b, seu efeito inibidor na absorção de álcool e atividade hipoglicemiante
Saponinas e glicosídeos bioativos. II. Senegae Radix. (2): estruturas químicas, atividade hipoglicemiante e efeito inibidor da absorção de etanol da E-senegasaponina c, Z-senegasaponina c e Z-seneginas II, III e IV
Saponinas e glicosídeos bioativos. V. Oligoglicosídeos triterpênicos acilados polihidroxiolean-12-eno, caméliasaponinas A1, A2, B1, B2, C1 e C2, das sementes de Camellia japonica L.: estruturas e atividade inibidora na absorção de álcool
Saponinas e glicosídeos bioativos. III. Castanha-da-índia. (1): As estruturas, efeitos inibidores na absorção de etanol e atividade hipoglicemiante de escinas Ia, Ib, IIa, IIb e IIIa das sementes de Aesculus hippocastanum L.
Saponinas e glicosídeos bioativos. XII. Castanha-da-índia. (2): estruturas das escinas IIIb, IV, V e VI e isoescinas Ia, Ib e V, oligoglicosídeos triterpênicos acilados polihidroxioleano, das sementes de castanha-da-índia (Aesculus hippocastanum L., Hippocastanaceae)
Flores medicinais. III. Calêndula. (1): princípios hipoglicemiantes, inibidores do esvaziamento gástrico e gastroprotetores e novos oligoglicosídeos triterpênicos do tipo oleanano, calendasaponinas A, B, C e D, de Calendula officinalis egípcia
Betavulgarosídeos I, II, III, IV e V, saponinas glucuronídeo hipoglicemiantes das raízes e folhas de Beta vulgaris L. (beterraba sacarina)
Alimentos medicinais. III. Beterraba sacarina. (1): oligoglicosídeos hipoglicemiantes de ácido oleanólico, betavulgarosídeos I, II, III e IV, da raiz de Beta vulgaris L. (Chenopodiaceae)
Alimentos medicinais. XV. Beterraba açucareira. (2): estruturas dos betavulgarosídeos V, VI, VII, VIII, IX e X das raízes e folhas da beterraba açucareira (Beta vulgaris L., Chenopodiaceae)
Alimentos medicinais. IX. Os inibidores da absorção de glicose das folhas de Gymnema sylvestre R. Br. (Asclepiadaceae): estruturas dos gimnemósidos A e B
Alimentos medicinais. X. Estruturas de novos glicosídeos triterpênicos, gimnemósidos C, D, E e F, das folhas de Gymnema sylvestre R. Br.: influência dos glicosídeos de Gymnema na captação de glicose em fragmentos de intestino delgado de rato
Princípios antidiabéticos de medicamentos naturais. III. Atividade inibitória relacionada à estrutura e modo de ação dos glicosídeos do ácido oleanólico na atividade hipoglicêmica
Modo de ação das escinas Ia e IIa e E, Z-senegin II na absorção de glicose no trato gastrointestinal
Atividade inibitória relacionada à estrutura dos glicosídeos do ácido oleanólico no esvaziamento gástrico em camundongos
Atividade simpática (SNS) diminuída no tecido adiposo marrom interescapular (IBAT) de ratos tratados com estreptozotocina
Redução do turnover de noradrenalina em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina
Inibição do esvaziamento gástrico pela saponina triterpênica, momordina Ic, em camundongos: papéis da glicemia, nervos sensoriais sensíveis à capsaicina e sistema nervoso central
Inibição do esvaziamento gástrico
Efeitos das escinas Ia, Ib, IIa e IIb da castanha-da-índia no esvaziamento gástrico em camundongos
Papéis das prostaglandinas endógenas e do óxido nítrico nas inibições do esvaziamento gástrico e acelerações do trânsito gastrointestinal pelas escinas Ia, Ib, IIa e IIb em camundongos
Possível envolvimento da dopamina e dos receptores de dopamina2 nas inibições do esvaziamento gástrico pela escina Ib em camundongos
Uma revisão das prescrições Kampo frequentemente utilizadas parte 1. Daikenchuto
Efeitos dos glicosídeos do ácido oleanólico no trânsito gastrointestinal e íleo em camundongos
Efeitos das escinas Ia, Ib, IIa e IIb da castanha-da-índia no trânsito gastrointestinal e íleo em camundongos
Possível envolvimento dos receptores 5-HT e 5-HT2 na aceleração do trânsito gastrointestinal pela escina Ib em camundongos
Efeitos protetores dos oligoglicosídeos do ácido oleanólico nas lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol ou indometacina em ratos
Gastroproteções das escinas Ia, Ib, IIa e IIb nas lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol em ratos
"Citoproteção gástrica" ainda é relevante
Papéis dos nervos sensoriais sensíveis à capsaicina, óxido nítrico endógeno, sulfidrilas e prostaglandinas na gastroproteção pela momordina Ic, um oligoglicosídeo do ácido oleanólico, nas lesões da mucosa gástrica induzidas por etanol em ratos
Estudos sobre Kochiae Fructus III. Efeitos antinociceptivos e anti-inflamatórios do extrato etanólico 70% e seu componente, momordina Ic, dos frutos secos de Kochia scoparia L
Estudos sobre Kochiae Fructus. V. Efeitos antipruriginosos dos glicosídeos do ácido oleanólico e a exigência estrutural
Escina: uma revisão de suas propriedades antiedematosa, anti-inflamatória e venotônica
Efeitos das escinas Ia, Ib, IIa e IIb da castanha-da-índia, as sementes de Aesculus hippocastanum L., na inflamação aguda em animais
Avanços na fisiologia do esvaziamento gástrico
5-Hidroxitriptamina (serotonina) no trato gastrointestinal
Polifenóis do chá na promoção da saúde humana
Funções de saúde e mecanismos moleculares relacionados dos componentes do chá: uma revisão atualizada
Mecanismos de redução do peso corporal e alívio da síndrome metabólica pelo chá
Estruturas de novos oligoglicosídeos de triterpeno do tipo oleaneno acilados, teasaponinas E1 e E2, das sementes da planta do chá, Camellia sinensis (L.) O
Saponinas e glicosídeos bioativos. XV. Constituintes saponínicos com efeito gastroprotetor das sementes da planta do chá, Camellia sinensis L. var. assamica Pierre, cultivada no Sri Lanka: estruturas das assamsaponinas A, B, C, D e E
Saponinas e glicosídeos bioativos. XVII. Efeito inibitório no esvaziamento gástrico e efeito acelerador no trânsito gastrointestinal das saponinas do chá: estruturas das assamsaponinas F, G, H, I e J das sementes e folhas da planta do chá
Saponinas e glicosídeos bioativos. XXIII. Saponinas triterpênicas com efeito gastroprotetor das sementes de Camellia sinensis –teasaponinas E3, E4, E5, E6 e E7–
Saponinas triterpênicas com efeitos gastroprotetores da semente do chá (as sementes de Camellia sinensis)
Saponinas e glicosídeos bioativos. XXVI. Novas saponinas triterpênicas, teasaponinas E10, E11, E12, E13 e G2, das sementes da planta do chá (Camellia sinensis)
Saponinas e glicosídeos bioativos. XXV. Saponinas triterpênicas do tipo oleanano aciladas das sementes da planta do chá (Camellia sinensis)
Saponinas e glicosídeos bioativos parte 29. Saponinas triterpênicas do tipo oleanano aciladas: teasaponinas A6, A7 e B5 das sementes de Camellia sinensis
Saponinas e glicosídeos bioativos. XXVIII. Novas saponinas triterpênicas, foliateasaponinas I, II, III, IV e V, de Tencha (as folhas de Camellia sinensis)
Florateasaponinas A-C, oligoglicosídeos triterpênicos do tipo oleanano acilados com atividades anti-hiperlipidêmicas das flores da planta do chá (Camellia sinensis)
Flores medicinais. XXXIII. Efeitos anti-hiperlipidêmicos e anti-hiperglicêmicos das chakasaponinas I-III e estrutura da chakasaponina IV dos botões florais da planta do chá chinês (Camellia sinensis)
Saponinas funcionais na flor do chá (botões florais de Camellia sinensis): efeitos gastroprotetores e hipoglicêmicos das florateasaponinas e análise qualitativa e quantitativa por HPLC
Efeitos anti-obesidade do extrato metanólico e das chakasaponinas dos botões florais de Camellia sinensis em camundongos
Saponinas triterpênicas do tipo oleanano aciladas com aceleração do trânsito gastrointestinal e efeito inibitório sobre a lipase pancreática dos botões florais da planta do chá chinês (Camellia sinensis)
Flores medicinais. XIV. Novos oligoglicosídeos triterpênicos do tipo oleanano acilados com atividade antialérgica dos botões florais da planta do chá chinês (Camellia sinensis)
Glicosídeos oligoglicosídeos triterpênicos do tipo oleanana acilados dos botões florais de Camellia sinensis var. assamica
Flores medicinais. XXV. Estruturas da florateasaponina J e do chakanosídeo II da flor do chá japonês, botões florais de Camellia sinensis
Flores medicinais. XXII. Estruturas das chakasaponinas V e VI, chakanosídeo I e chakaflavonósido A dos botões florais da planta do chá chinês (Camellia sinensis)
Análise quantitativa de saponinas triterpênicas do tipo oleanana aciladas, chakasaponinas I–III e florateasaponinas A–F, nos botões florais de Camellia sinensis de diferentes origens regionais
Glicosídeos de flavonol com atividade inibitória de acúmulo de lipídios e análise quantitativa simultânea de 15 polifenóis e cafeína nos botões florais de Camellia sinensis de diferentes regiões por LCMS
Análise quantitativa de constituintes de catequina, flavonoides e saponinas em "flor de chá", os botões florais de Camellia sinensis, de diferentes regiões de Taiwan
Regulação hipotalâmica da ingestão alimentar e aplicações terapêuticas clínicas
Rikkunshito, um fitoterápico, suprime a anorexia induzida por cisplatina em ratos via antagonismo do receptor 5-HT2
Rikkunshito e antagonista do receptor 5-HT2C melhoram a anorexia induzida por cisplatina via interação com a grelina hipotalâmica
Rikkunshito e grelina
A farmacocinética da escina
Sinalização hormonal no intestino
LiCl e CCK inibem o esvaziamento gástrico e a alimentação e estimulam a secreção de OT em ratos
Um circuito neural interorgânico para supressão do apetite
O medicamento tradicional japonês rikkunshito promove o esvaziamento gástrico via ação antagonista da via do receptor 5-HT3 em ratos
Efeito da estimulação vagal de longo prazo na ingestão alimentar e no peso corporal durante obesidade induzida por dieta em ratos
Efeitos de alimentos contendo extrato de flor de chá nas elevações pós-prandiais de triglicerídeos – Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado
Efeitos da ingestão de alimentos contendo extrato de flor de chá com chakasaponina padronizada na redução da gordura corporal humana – um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos
Redução do armazenamento de gordura em camundongos alimentados com dieta rica em gordura a longo prazo pelo tratamento com saponinas preparadas do fruto de Kochia scoparia
Supressão do tipo R5 do HIV-1 em células CD4+ NKT por células Vδ1+ T ativadas por glicosídeos flavonoides, hesperidina e linarina
Elucidação de estruturas e funções através das placas de Peyer das cadeias de carboidratos responsáveis em polissacarídeos moduladores do sistema imunológico intestinal de ervas medicinais japonesas
Novos efeitos biofuncionais dos botões florais de Camellia sinensis e seus oligoglicosídeos triterpênicos do tipo oleanana acilados bioativos