pmid: "40348378"
title: "O papel dos compostos venoativos no tratamento da doença venosa crônica."
authors: "Gloviczki ML, Kakkos SK, Urbanek T, Chuback J, Nicolaides A"
journal: "Journal of vascular surgery. Venous and lymphatic disorders"
pubdate: "2025 Sep"
doi: "10.1016/j.jvsv.2025.102258"
source: "PMC Full Text"

O papel dos compostos venoativos no tratamento da doença venosa crônica.

Autores

Gloviczki ML, Kakkos SK, Urbanek T, Chuback J, Nicolaides A

Periodico

Journal of vascular surgery. Venous and lymphatic disorders (2025 Sep)

Conteudo

O papel dos compostos venoativos no tratamento da doença venosa crônica
Introdução
A doença venosa crônica (DVC) é um importante problema de saúde global, afetando milhões de pessoas e contribuindo para morbidade significativa e esforço econômico. A fisiopatologia da condição é complexa, envolvendo processos mecânicos e bioquímicos que levam ao refluxo venoso, obstrução e inflamação crônica. Esta revisão enfoca o papel dos compostos venoativos (CVAs), também conhecidos como fármacos venoativos na Europa e em outras partes do mundo, no manejo da DVC. O objetivo foi revisar as evidências científicas e definir o papel dos CVAs dentro do algoritmo de tratamento abrangente para DVC, ao lado de terapias intervencionistas estabelecidas e amplamente adotadas e terapias não intervencionistas, como a compressão.
Métodos
A revisão das evidências científicas foi realizada sobre o mecanismo de ação e a eficácia dos CVAs em aliviar os sintomas da DVC, reduzir o inchaço ou edema venoso e melhorar a cicatrização de úlceras venosas de perna. Sempre que disponíveis, foram utilizadas revisões sistemáticas, meta-análises e ensaios clínicos randomizados. A avaliação da qualidade das evidências seguiu a metodologia GRADE, de A (alta), B (moderada) a C (baixa a muito baixa) qualidade.
Resultados
Fármacos ou compostos venoativos compartilham efeitos semelhantes, como selar a barreira endotelial, melhorar a drenagem linfática, reduzir o edema, melhorar o tônus venoso, inibir a adesão de leucócitos às paredes/valvas venosas e a liberação de mediadores inflamatórios, diminuir a viscosidade sanguínea e promover a flexibilidade dos glóbulos vermelhos. As evidências científicas sobre a eficácia dos CVAs nos sintomas da DVC (dor, cãibras e sensação de peso) e inchaço ou edema mostraram alguma variabilidade. A fração flavonóide purificada micronizada (FFPM) e o extrato de Ruscus combinado com hesperidina metil chalcona e ácido ascórbico tiveram a maior qualidade de evidência, principalmente nível A. Nas úlceras venosas de perna, a fração flavonóide purificada micronizada, a sulodexida e a pentoxifilina foram os tratamentos adjuvantes mais eficazes, com nível de evidência A.
Conclusões
As evidências científicas existentes fornecem uma forte justificativa para incorporar os CVAs em um plano de tratamento abrangente para DVC, ao lado de terapias intervencionistas estabelecidas e abordagens não intervencionistas, como a compressão, para otimizar os resultados dos pacientes e melhorar a qualidade de vida.
Doença venosa crônica (DVC) representa uma preocupação significativa de saúde global, afetando milhões de indivíduos e levando a considerável morbidade e ônus econômico. A DVC resulta da disfunção progressiva das estruturas venosas e da hipertensão venosa. Os sintomas variam de desconforto leve a complicações graves, como úlceras venosas e trombose venosa profunda. A fisiopatologia subjacente é multifatorial, com processos mecânicos e bioquímicos que culminam em refluxo venoso, obstrução venosa e inflamação crônica. Essa inflamação é fundamental, pois perpetua o dano tecidual e exacerba os sintomas clínicos experimentados pelos pacientes.

Vários fatores de risco bem estabelecidos contribuem para o desenvolvimento da DVC, incluindo idade avançada, obesidade, estilo de vida sedentário e histórico de gravidez ou terapia hormonal. A genética desempenha um papel crucial, com um forte componente familiar observado em muitos casos de DVC. O sistema de classificação CEAP—um acrônimo para Clínica, Etiológica, Anatômica e Patofisiológica—serve como uma estrutura padronizada para graduar a DVC. Esse sistema varia da classe C0 (sem sinais visíveis) à C6 (úlcera venosa ativa), permitindo que os clínicos avaliem e comuniquem o estágio da doença.

Além da classificação clínica, o Escore de Gravidade Clínica Venosa oferece uma avaliação da gravidade da DVC. O Escore de Gravidade Clínica Venosa quantifica sintomas clínicos como dor, inchaço e a presença de úlceras venosas, fornecendo um sistema de pontuação abrangente para monitorar a progressão da doença e a eficácia do tratamento.

O corpo principal deste artigo aborda o papel crítico, mas muitas vezes subestimado, que os compostos venoativos (CVAs) ou drogas venoativas, um termo usado na Europa e em outras partes do mundo para alguns deles, desempenham no manejo da DVC. Esses compostos demonstraram eficácia no alívio dos sintomas associados à DVC e na melhora da cicatrização de úlceras venosas de perna (UVP). Além das intervenções farmacológicas, outras terapias são eficazes no tratamento da DVC. Técnicas como ablação venosa térmica, flebectomia e microflebotomia, e ablações venosas não térmicas usando escleroterapia com espuma e selante adesivo são componentes integrais de uma estratégia de tratamento abrangente.
À medida que a pesquisa continua a elucidar o mecanismo de ação dos VACs, fica claro que esses agentes proporcionam alívio sintomático para dor ou desconforto, cãibras, peso e fadiga. Além disso, os VACs ajudam a reduzir e prevenir o edema de membros inferiores e, até certo ponto, melhorar as alterações cutâneas crônicas associadas. Talvez o mais importante, alguns VACs também demonstraram acelerar e melhorar o processo de cicatrização das Úlceras Venosas de Perna (ULV), uma das complicações mais desafiadoras da Doença Venosa Crônica (DVC). Este artigo teve como objetivo destacar a importância de integrar os VACs no algoritmo de tratamento abrangente para a DVC, juntamente com terapias intervencionistas estabelecidas e bem adotadas e terapias não intervencionistas, como a terapia de compressão, para otimizar os resultados dos pacientes e melhorar a qualidade de vida (QV). Os autores acreditam que os VACs nos Estados Unidos são sub-reconhecidos, mal compreendidos e amplamente descartados pelos clínicos no cuidado contemporâneo do paciente com DVC. Nosso objetivo é fornecer evidências de que os VACs deveriam ser incorporados de forma muito mais ampla nos regimes de tratamento diário.

Mecanismo de ação dos diferentes VACs

Categorias dos compostos venoativos (VACs) (modificado de Ramelet et al), sua presença nos EUA e dosagens

DVC, Doença Venosa Crônica; HCSE, extrato de semente de castanha-da-índia; LSU, unidades lipasêmicas; MPFF, fração flavonoide purificada micronizada; ULV, úlcera venosa de perna.
A terapia farmacológica, juntamente com as mudanças no estilo de vida, eliminação de fatores de risco, compressão e outras modalidades de tratamento, continua sendo uma das medidas importantes no manejo sintomático da DVC. De acordo com o Glossário de Veias publicado em 2020, os fármacos venoativos são “um grupo heterogêneo de produtos medicinais de origem vegetal, animal ou sintética que têm efeitos sobre o edema e os sintomas associados aos distúrbios venosos crônicos.” Além disso, os autores observam que os fármacos venoativos compartilham efeitos semelhantes, como selar a barreira endotelial, melhorar a drenagem linfática, reduzir o edema ortostático, melhorar o tônus venoso, inibir a adesão de leucócitos às paredes/válvulas das veias e a liberação de mediadores inflamatórios, diminuir a viscosidade sanguínea e promover a flexibilidade dos glóbulos vermelhos. Os VACs podem ser usados como monoterapia ou em combinação com outras moléculas (por exemplo, fração flavonoide purificada micronizada [FFPM], combinação de extrato de Ruscus com hesperidina metil chalcona [HMC] e ácido ascórbico [AA]). Os principais grupos de VACs com seus representantes são apresentados na Tabela I.

Uma das propriedades mais importantes dos VACs é o aumento do tônus venoso. Isso pode estar relacionado a efeitos no metabolismo da norepinefrina (FFPM), ação agonista nos receptores adrenérgicos alfa-1 (extrato de Ruscus + HMC + AA), atividade de contração relacionada a íons de cálcio (extrato de semente de castanha-da-índia [ESCI]) ou expressão e metabolismo de metaloproteinases (sulodexida). Várias outras ações devem ser mencionadas, incluindo inibição da inflamação, proteção das células endoteliais e diminuição da geração de radicais livres, bem como aumento da drenagem linfática. Ao descrever os potenciais efeitos anti-inflamatórios, diferentes estágios da inflamação podem ser modulados ou regulados negativamente, desde a expressão de moléculas de adesão de leucócitos e ativação das células endoteliais até o extravasamento de células inflamatórias, produção de radicais livres de oxigênio e expressão e ativação de metaloproteinases com liberação de fatores de crescimento. Entre os mecanismos relacionados ao efeito dos VACs no edema, a selagem da barreira endotelial foi documentada em vários ensaios sobre FFPM, Ruscus, rutosídeos, escina, dobesilato de cálcio ou sulodexida. Outro fator importante que leva à redução do edema venoso é o aumento da drenagem linfática, comprovado em pesquisas sobre FFPM, Ruscus, dobesilato de cálcio ou alfa-benzopironas.

Modo de ação dos compostos venoativos (VACs) (modificado com base nas referências Nicolaides et al, Raffeto et al, Nicolaides et al, Monjotin et al e Carroll et al)
Efeitos sobre o tônus venoso Efeito sobre as alterações na parede do vaso e nas válvulas venosas Efeito sobre o selamento da barreira endotelial na microcirculação (diminuição da permeabilidade da barreira endotelial) Melhora da drenagem linfática Melhora das anormalidades hemorreológicas Efeito sobre a geração de radicais livres de oxigênio Flavonoides  MPFF + + + + + +  Rutina e rutosídeos + + + + +  Antocianinas/extrato de folha de videira vermelha + +  Proantocianidinas/extrato de folha de videira vermelha/ + Saponinas  HCSE, Escina + + +  Extrato de Ruscus + + + + + + Produtos sintéticos  Dobesilato de cálcio + + + + + Glicosaminoglicanos  Sulodexida + + + + +
HCSE, extrato de semente de castanha-da-índia; MPFF, fração flavonoide purificada micronizada.
Podem ser observadas várias diferenças entre os VACs e nem todos os compostos classificados como venoativos funcionam da mesma forma; além disso, nem todos apresentam atividade em todas as direções potencialmente benéficas (Tabela II). Para alguns, propriedades adicionais foram identificadas, como a restauração da camada de glicocálix ou a atividade antitrombótica da sulodexida. A falta de homogeneidade do grupo dos VACs em termos de suas características biológicas e moleculares corresponde às possíveis diferenças em sua eficácia clínica também.
Evidência científica sobre a eficácia clínica dos VACs na DCV
Sintomas
Eventos adversos dos compostos venoativos (VACs) mais comumente usados
Eventos adversos Taxas (%) vs placebo  MPFF Distúrbios gastrintestinais (diarreia, indigestão, náuseas e vômitos), tontura, cefaleia, desconforto, erupção cutânea e prurido 10-15,9 vs 13,9 (NS)  Diosmina e hidrosmina Distúrbios gastrintestinais (azia e náuseas) 11,36-13,75 vs 14,95 (NS)  HR Distúrbios gastrintestinais (dor abdominal, constipação, diarreia, boca seca, desconforto epigástrico, flatulência, náuseas, vômitos), cefaleia 20 vs 16 (NS)  Extrato de folha de videira vermelha Constipação, gastralgia, cefaleia, reação alérgica 11 vs 20  Extrato de Ruscus + HMC + AA Acidez, epigastralgia, diarreia 7,89  HCSE Leves e infrequentes; queixas gastrintestinais, tontura, náuseas, cefaleia e prurido 1-36  Sulodexida Erupção cutânea, diarreia, dor epigástrica e cefaleia 17,14 vs 13,07 (NS)  Dobesilato de cálcio Eventos gastrintestinais (desconforto epigástrico, vômitos), agranulocitose (prevalência menor que na população geral) 9,7 vs 7,6 (NS)
HCSE, extrato de semente de castanha-da-índia; HR, hidroxietilrutosídeos; MPFF, fração flavonoide purificada micronizada; NS, não significativo; Extrato de Ruscus + HMC + AA, extrato de Ruscus combinado com hesperidina metil chalcona (HMC) e ácido ascórbico (AA).
A doença venosa crônica (CVD) pode causar uma série de sintomas nas pernas, totalmente descritos pelo documento de consenso venoso SYM. Metanálises sobre a eficácia da maioria dos VACs, apresentadas abaixo, mostraram que eles podem melhorar alguns desses sintomas. A eficácia relativa dos vários VACs é variável e nem todos são eficazes para um sintoma específico, conforme demonstrado por ensaios clínicos randomizados (RCTs) e metanálises, incluindo uma revisão Cochrane. Esta revisão confirmou que os fármacos venoativos têm efeitos benéficos sobre os sintomas, com alguns efeitos adversos para o dobesilato de cálcio e hidroxietilrutosídeos (HRs), em sua maioria menores e geralmente gastrointestinais (Tabela III). Em relação à eficácia clínica mais especificamente, a mesma revisão relatou que a dor foi reduzida com aminaftona, dobesilato de cálcio, extrato da casca do pinheiro marítimo francês e HR, assim como diosmina e hidrosmina consideradas como um grupo. Cãibras foram reduzidas com aminaftona, dobesilato de cálcio, HR, assim como diosmina e hidrosmina consideradas como um grupo. Os sintomas da síndrome das pernas inquietas foram reduzidos apenas com dobesilato de cálcio. O prurido foi reduzido com aminaftona e HR. A sensação de peso nas pernas foi reduzida com aminaftona, extrato da casca do pinheiro marítimo francês e HR, assim como diosmina e hidrosmina consideradas como um grupo. O inchaço foi reduzido com dobesilato de cálcio, extrato da casca do pinheiro marítimo francês e HR, assim como também diosmina e hidrosmina consideradas como um grupo. O HR foi o único VAC a reduzir a parestesia.
MPFF
Uma revisão sistemática e meta-análise de sete ECRs duplo-cegos controlados por placebo em 1692 pacientes com DCV estudou a eficácia do MPFF em todo o espectro de sintomas venosos definidos, QV e avaliação do tratamento pelo médico. Na análise qualitativa, o MPFF, em comparação com o placebo, melhorou significativamente nove sintomas definidos nas pernas, incluindo dor, peso, sensação de inchaço, cãibras, parestesia, sensação de queimação e prurido, bem como desconforto funcional e QV. Na análise quantitativa, o MPFF em comparação com o placebo, avaliado como variável categórica, mostrou uma redução estatisticamente significativa da dor nas pernas (razão de risco [RR], 0,53; número necessário para tratar [NNT], =4,2), peso (RR, 0,35; NNT, 2,0), sensação de inchaço (RR, 0,39; NNT, 3,1), cãibras (RR, 0,51; NNT, 4,8), parestesia (RR, 0,45; NNT, 3,5) e desconforto funcional (RR, 0,41; NNT, 3,0). Da mesma forma, o MPFF em comparação com o placebo, avaliado como variável contínua, mostrou uma redução estatisticamente significativa da dor (diferença média padronizada [DMP], −0,25), peso (DMP, −0,80), sensação de inchaço (DMP, −0,99), sensação de queimação (DMP, −0,46), cãibras (DMP, −0,46) e desconforto funcional (DMP, −0,87). Em relação às avaliações objetivas do edema nas pernas, o uso de MPFF em comparação com o placebo mostrou uma melhora clínica estatisticamente significativa conforme avaliado pelo médico (RR, 0,28; NNT, 2,5) e também melhora da QV (DMP, −0,21). A heterogeneidade foi principalmente mínima, embora a evidência existente, onde suficiente, fosse principalmente de alta certeza, indicando que é muito improvável que novas pesquisas alterem a confiança na estimativa do efeito. Estudos de mundo real, como o VEIN STEP (Avaliação do Manejo de Distúrbios Venosos Crônicos e da Eficácia do Tratamento na Doença Venosa Crônica, um Programa Internacional), confirmaram a eficácia clínica do MPFF. Em uma área emergente para melhorar os sintomas do paciente após a intervenção, um efeito benéfico foi demonstrado e reconhecido pelas diretrizes.
A Diosmina tem informações limitadas de ECRs, talvez porque, nos últimos 30 anos, o MPFF como uma forma melhorada esteja amplamente disponível com melhor biodisponibilidade devido à absorção gastrointestinal aprimorada, melhores resultados clínicos e redução dos efeitos colaterais gastrointestinais. Uma reanálise da diferença na eficácia clínica entre MPFF e diosmina por Cospite e Dominici mostra uma superioridade do MPFF para as medidas de desfecho de peso nas pernas (P = 0,007), sensação de inchaço (P = 0,0058) e sensação de queimação (P = 0,030) no dia 30, com resultados mantidos no dia 60 (P = 0,007, P = 0,0007 e P = 0,030), respectivamente, e também superioridade do MPFF para a melhora da dor nas pernas no dia 60 (P = 0,0058).
Preparações de Diosmina ainda estão disponíveis, embora evidências de mundo real mostrem menor eficácia para os sintomas de dor (P = 0,002), peso nas pernas (P < 0,001) e sensação de inchaço (P = 0,008), e também para QV (P < 0,001), em comparação com o MPFF.
HRs
Uma revisão sistemática e meta-análise de 15 ensaios envolvendo 1.643 pacientes estudou a eficácia da HR para melhora dos sintomas de DCV. Estes mostraram que a HR reduziu significativamente os sintomas de dor (DMP, −1,07) e cãibras (DMP, −1,07) quando avaliados como variável contínua, e também peso nas pernas (razão de chances, 0,50). No entanto, os autores reconhecem que nem todos os resultados puderam ser inseridos na meta-análise devido à heterogeneidade nos relatos e à qualidade moderada dos ECRs devido ao risco de viés pouco claro no sigilo de alocação e em outros domínios.
Extrato de folha de videira vermelha
O extrato de folha de videira vermelha foi avaliado em dois ECRs duplo-cegos controlados por placebo envolvendo um total de 510 pacientes. O extrato de folha de videira vermelha reduziu significativamente os sintomas relacionados à DCV em comparação com placebo; mais especificamente, o primeiro ensaio randomizou 260 pacientes e mostrou uma diminuição altamente significativa na intensidade de peso nas pernas, aperto, parestesias e dor. É importante notar que apenas a redução da dor foi significativa em 6 semanas e que os outros sintomas foram significativamente reduzidos no acompanhamento de 12 semanas. O segundo estudo randomizou 250 pacientes. O peso nas pernas melhorou, mas não significativamente, o aperto foi significativamente reduzido no dia 42, e a dor melhorou significativamente no dia 84.
Extrato de Ruscus combinado com HMC e AA
Uma revisão sistemática e meta-análise de 10 ECRs duplo-cegos controlados por placebo envolvendo 719 pacientes (classe clínica CEAP variando entre 2 e 5) estudou a eficácia dos extratos de Ruscus + HMC + AA. Na análise qualitativa, Ruscus + HMC + AA melhorou significativamente dor, peso, fadiga, sensação de inchaço, cãibras, coceira e parestesia. Na análise quantitativa, Ruscus + HMC + AA em comparação com placebo, para sintomas avaliados como variável categórica, mostrou uma redução estatisticamente significativa de dor nas pernas (RR, 0,35; NNT, 5), peso (RR, 0,26; NNT, 2,4), sensação de inchaço (RR, 0,53; NNT, 4), parestesia (RR, 0,27; NNT, 1,8), sintomas globais (RR, 0,54; NNT, 4,3) e o número total de sintomas venosos (RR, 0,41). Da mesma forma, quando os sintomas foram avaliados como variável contínua, houve uma redução estatisticamente significativa de dor (DMP, −0,80), peso (DMP, −1,23), fadiga (DMP, −1,16), sensação de inchaço (DMP, −2,27) e parestesia (DMP, −0,86). A evidência existente era principalmente de alta qualidade.
HCSE
Uma revisão da Cochrane sobre HCSE identificou 17 ECRs envolvendo 1593 pacientes. Dez ECRs foram controlados por placebo, dois ECRs compararam HCSE com meias de compressão e placebo, e cinco compararam HCSE com outro VAC. A dor na perna foi avaliada em sete ECRs, com seis estudos (n = 543) relatando uma redução estatisticamente significativa na dor na perna com HCSE vs placebo. O prurido foi avaliado em oito ECRs controlados por placebo, com quatro deles (n = 407) mostrando uma redução estatisticamente significativa com HCSE vs placebo e dois deles mostrando uma redução estatisticamente significativa em comparação com o valor basal. O edema foi avaliado em seis ECRs controlados por placebo, com quatro deles (n = 461) mostrando uma redução estatisticamente significativa vs placebo, e um deles mostrando uma melhora em comparação com o valor basal.
Sulodexida
Uma revisão sistemática da literatura e meta-análise em rede da sulodexida identificou 11 estudos observacionais com 1267 pacientes, avaliando dor e sensação de inchaço, peso, cãibras e parestesias. As estimativas gerais do efeito das meta-análises mostraram que a sulodexida diminuiu significativamente a dor em −1,60 pontos de escore (intervalo de confiança [IC] de 95%, −2,47 a −0,72) em uma escala Likert de 4 pontos (I² = 86%, P < 0,01) e a sensação de inchaço em −1,64 pontos de escore (IC de 95%, −1,90 a −1,38). A sulodexida também foi eficaz em diminuir significativamente o peso em −1,56 pontos de escore (IC de 95%, −1,87 a −1,25) e as parestesias em −1,54 pontos de escore (IC de 95%, −2,21 a −0,83) em escalas Likert, com heterogeneidade zero e alta heterogeneidade (I² = 82%), respectivamente. Uma meta-análise anterior de 13 estudos observacionais incluindo 1901 pacientes relatou que a sulodexida diminuiu significativamente a intensidade da dor, cãibras, peso, parestesias e o escore total de sintomas.
Dobesilato de cálcio
Uma revisão sistemática e meta-análise de 2004 de 10 ECRs duplo-cegos controlados por placebo em 778 pacientes estudou a eficácia do dobesilato de cálcio. Na análise quantitativa, o dobesilato de cálcio melhorou significativamente as cãibras noturnas (NNT, 8; IC de 95%, 4-50) e o desconforto (NNT, 4; IC de 95%, 3-7). Na análise qualitativa, também houve melhora nas medidas de desfecho de dor, peso dos membros inferiores, edema e opinião do investigador sobre a melhora dos sintomas. Devido à heterogeneidade estatisticamente significativa, seus resultados não foram agrupados. Uma análise de subgrupo mostrou maiores melhorias na dor, peso e parestesia no grupo de pacientes com sintomas graves em comparação com aqueles com sintomas leves. Na análise de metarregressão, uma maior eficácia do dobesilato foi correlacionada com maior gravidade da doença. Durante os últimos 20 anos, quatro ECRs duplo-cegos controlados por placebo adicionais foram conduzidos e incluíram 1165 pacientes. Estes relataram que o dobesilato de cálcio melhorou a dor, a QV e o desconforto.
Interpretação das evidências sobre a eficácia dos VACs nos sintomas venosos
Eficácia relativa dos compostos venoativos (VACs) mais comumente utilizados
Sintoma MPFF Ruscus + HMC + AA HR HCSE Dobesilato de cálcio Dor (NNT) A (4,2) A (5) B A (5,1) B (1,4) SMD −0,25 −0,80 −1,07 Peso (NNT) A (2,9) A (2,4) B (17) A (1) SMD −0,80 −1,23 −1,00 Desconforto funcional/desconforto (NNT) A (3) B (4) SMD −0,87 Fadiga nas pernas (NNT) NS B SMD −1,16 Cãibras (NNT) B (4,8) B/C B SMD −0,46 −1,7 Parestesias (NNT) B/C (3,5) A (1,8) B (2) SMD −0,11 −0,86 Queimação (NNT) B/C NS SMD −0,46 Prurido/coceira (NNT) B/C A (6,1) Sensação de aperto (NNT) NS Pernas inquietas (NNT) NS QV A NS SMD −0,21
AA, Ácido ascórbico; HMC, hesperidina metil chalcona; HCSE, extrato de castanha-da-índia; HR, hidroxietilrutosídeos; MPFF, fração flavonoica purificada micronizada; NNT, número necessário para tratar; NS, não significativo; QV, qualidade de vida; SMD, diferença média padronizada.
Nível de evidência que merece grau A ou B para o efeito dos principais fármacos venoativos sobre sintomas individuais e QV com magnitude de efeito: NNT para beneficiar um paciente ou SMD também são mostrados. Apenas ensaios clínicos randomizados controlados por placebo e meta-análises foram considerados.
Modificado de Nicolaides et al, com permissão da editora.
A sensação de inchaço é apresentada na Tabela IV com o edema.
Os resultados dos estudos apresentados foram a base para as recomendações feitas pelas diversas diretrizes. A eficácia relativa dos VACs mais comumente utilizados, de acordo com as diretrizes do Fórum Venoso Europeu/União Internacional de Angiologia, é mostrada na Tabela IV. Está claro que os dois VACs com maior evidência científica são MPFF e extratos de Ruscus, e que existem diferenças relativas na eficácia dos diversos VACs. Usando a classificação de Cohen que definiu um SMD de 0,8 ou maior como grande, o leitor pode perceber que o efeito dos VACs em vários sintomas mostrados na Tabela III é clinicamente significativo, fato também apoiado por um NNT muito baixo. Além disso, esses dois VACs são os únicos com múltiplos sintomas que receberam alta certeza de evidência de acordo com o sistema GRADE. Uma distinção semelhante foi feita recentemente pelas diretrizes de prática clínica de 2023 da Society for Vascular Surgery, American Venous Forum e American Vein and Lymphatic Society para o manejo de varizes dos membros inferiores, a favor dos extratos de MPFF e Ruscus, que foram estudados mais extensivamente em ensaios clínicos randomizados duplo-cegos controlados por placebo e meta-análises. Para pacientes com DVC sintomática, que não estão em tratamento intervencionista, estão aguardando intervenção ou apresentam sintomas persistentes após a intervenção, as diretrizes de DVC da European Society for Vascular Surgery sugerem que, com base nas evidências disponíveis para cada medicamento individual, o tratamento medicamentoso com fármacos venoativos deve ser considerado.
Inchaço e edema
Uma revisão Cochrane de 2020, incluindo 69 ECRs, relatou apenas evidências de certeza moderada de que os VACs reduzem o edema nas pernas inferiores em comparação com o placebo (RR, 0,70). No entanto, meta-análises e ECRs para VACs individuais forneceram evidências de alta qualidade de benefício para alguns compostos.

Uma meta-análise de 10 ECRs com dobesilato de cálcio descobriu que as reduções no inchaço maleolar e no volume da perna foram mais pronunciadas em doenças graves em comparação com aquelas com doença leve. Outra meta-análise comparando os resultados de ECRs com dobesilato de cálcio com vários VACs descobriu que ele era o mais eficaz na redução do volume do pé (redução média de −85 cm³/mL vs placebo).

Para a diosmina, uma revisão de três ECRs descobriu que seus efeitos na sensação de inchaço nas pernas são comparáveis ao MPFF, em contraste com uma meta-análise de Allaert.

Uma revisão Cochrane analisou sete ECRs de HCSE vs placebo. O efeito antiedema do HCSE, com diferença média ponderada na redução do volume da perna de 32,1 mL, foi confirmado em seis dos sete ensaios. Um ensaio relatou reduções médias comparáveis no volume da perna entre o grupo HCSE e o grupo de compressão, com diminuições de 43,8 mL e 46,7 mL, respectivamente.

Uma meta-análise conduzida por Pompilio et al mostrou para os HRs a maior melhora na pontuação média da sensação de inchaço. No estudo de Allaert, a redução média na circunferência do tornozelo com HR foi de –0,58 ± 0,31 cm (P < 0,0001 vs placebo), comparável ao Ruscus, mas inferior ao MPFF.

Uma meta-análise de Kakkos para MPFF incluiu sete ECRs de alta qualidade vs placebo na DCV. A avaliação da sensação de inchaço mostrou uma DMP de −0,99 (variável contínua) e RR de 0,39 (variável categórica). O NNT foi de 3,1. Para o efeito na circunferência do tornozelo, os autores relataram evidência de qualidade moderada, com DMP −0,59. Outra meta-análise de 10 ECRs vs placebo comparou os efeitos do MPFF, HR, Ruscus e diosmina no edema venoso avaliado pela circunferência do tornozelo. O MPFF demonstrou a maior eficácia na redução do edema (P < 0,00001 vs placebo e outros compostos). Uma análise de rede bayesiana de 45 ECRs e 18 estudos observacionais avaliou a eficácia do MPFF em comparação com outros compostos: dobesilato de cálcio, HCSE, HR, extrato de Ruscus, pentoxifilina e sulodexida. O MPFF foi considerado o VAC mais eficaz na melhora do volume da perna. A pletismografia de água foi utilizada em um ECR sobre edema venoso que incluiu 136 pacientes designados para quatro grupos de tratamento: MPFF, aminaphtona, cumarina + troxerutina e placebo. O grupo MPFF apresentou a maior frequência de redução de volume de 100 mL ou mais.

Uma revisão sistemática de cinco ensaios avaliou os efeitos do extrato de folha de videira vermelha no edema. Embora melhorias significativas tenham sido relatadas em dois ensaios, os resultados não foram consistentes em todos os estudos.
Uma meta-análise do extrato de Ruscus + HMC + AA envolvendo 25 ECRs e 6 estudos observacionais não chegou a uma conclusão definitiva sobre a eficácia anti-edema do composto. No entanto, outra meta-análise de 10 ECRs constatou que Ruscus + HMC + AA, em comparação com placebo, reduziu significativamente a sensação de inchaço (RR, 0,53; P < 0,0001, NNT = 4), diminuiu a circunferência do tornozelo e o volume da perna/pé. O extrato de Ruscus + HMC + AA mostrou a maior eficácia na redução da circunferência do tornozelo entre os VACs em uma meta-análise comparativa, e ficou em segundo lugar, depois do MPFF, em outra.
Uma meta-análise de 64 estudos, que incluiu 13 ensaios (1901 pacientes com DVC), constatou que a sulodexida é eficaz na redução do edema. Outra meta-análise, envolvendo estudos observacionais de pacientes com DVC sem ULV, mostrou uma melhora significativa na sensação de inchaço.
Eficácia dos compostos venoativos (VACs) mais comumente usados na redução do inchaço e edema
MPFF Ruscus + HMC + AA HR HCSE Dobesilato de cálcio Sulodexida Sensação de inchaço (NNT) A (3,1) A (4) A A A B DMP −0,99 −2,27 Edema A DMP −0,59 A A Redução média da circunferência do tornozelo −0,58 ± 0,31 cm A DMP −32,1 mL A −85 cm3/mL vs placebo B
AA, Ácido ascórbico; HMC, hesperidina metil chalcona; HCSE, extrato de castanha-da-índia; HR, hidroxietilrutosídeos; MPFF, fração flavonóide purificada micronizada; NNT, número necessário para tratar; DMP, diferença média padronizada; DMP, diferença média ponderada.
Nível de evidência que merece grau A ou B para o efeito dos principais VACs na sensação de inchaço e edema com magnitude do efeito: NNT para beneficiar um paciente ou DMP também são mostrados. Apenas ensaios clínicos randomizados controlados por placebo e meta-análises foram considerados.
Um resumo dos níveis de evidência científica para eficácia na sensação de inchaço e edema é fornecido na Tabela V.
Úlceras e alterações cutâneas
A ulceração venosa de perna, sendo o estágio avançado da DVC, requer tratamento complexo e orientado para a doença. Um dos principais objetivos do tratamento é a redução da hipertensão venosa, que pode ser reduzida usando compressão médica e (se viável) ablação do refluxo venoso ou tratamento da obstrução venosa profunda. O tratamento da hipertensão venosa em pacientes com ULV deve ser combinado com o manejo local adequado da ferida e pode ser apoiado pela terapia médica adjuvante baseada em compostos com evidência documentada nesta indicação. De acordo com as Diretrizes do Fórum Venoso Europeu de 2018, três medicamentos com o mais alto nível de evidência na cicatrização de ULV podem ser especificados: pentoxifilina, MPFF e sulodexida. As diretrizes de 2022 da Sociedade Europeia de Cirurgia Vascular sugerem o uso de MPFF, HRs, pentoxifilina ou sulodexida como tratamento adjuvante em pacientes com ULV.
Eficácia dos compostos venoativos (VACs) mais comumente usados e da pentoxifilina nas úlceras venosas de perna (ULVs)
MPFF HR Pentoxifilina Sulodexida Alterações cutâneas C – – C ULVs A – A A Cicatrização de úlceras (%) vs grupo controle (valor P) 61,3% vs 47,7% (P = 0,03) – 63,1% vs 38,3% 49,4% vs 29,8% RR (IC) 1,36 (IC 95%, 1,07-1,74) C (P < 0,0001) (P < 0,0001) Tempo (semanas) para cicatrização vs controle (valor P) 16 vs 21 (P = 0,0034) 1,70 (IC 95%, 1,24-2,34) 1,70 (IC 95%, 1,30-2,24) 1,70 (IC 95%, 1,33-2,17) Nº de estudos (Nº de pacientes) 5 (723) 3 (279) 11 (864) 3 (438)
IC, Intervalo de confiança; HR, hidroxietilrutosídeos; MPFF, fração flavonoide micronizada purificada; RR, risco relativo.
A, B e C: nível de evidência científica.
O nível de evidência científica posiciona alguns dos VACs no arsenal terapêutico das terapias médicas para ULV (Tabela VI). As propriedades biológicas dos VACs interferem em diversos processos patológicos relacionados à hipertensão venosa e ao desenvolvimento de ULV. A presença de inflamação, geração de radicais livres, hiperpermeabilidade vascular, drenagem linfática prejudicada, expressão de metaloproteinases e ativação relatadas em pacientes com ULV podem ser potencialmente moduladas e reguladas negativamente pela terapia medicamentosa. No entanto, apesar do amplo embasamento teórico dessa abordagem, apenas alguns dos VACs confirmaram sua eficácia clínica no tratamento de ULV, apoiados por ensaios clínicos de boa qualidade.
MPFF
A MPFF atua em diversos fatores importantes para a manutenção da homeostase venosa, bem como para a cicatrização de ULV, como aumento do tônus venoso e da drenagem linfática, redução da inflamação, permeabilidade vascular e geração de radicais livres. Na metanálise de 5 ECRs prospectivos com 723 pacientes com ULV, a eficácia do tratamento padrão (compressão médica mais cuidados locais com a ferida) em conjunto com MPFF foi comparada ao tratamento padrão (três ensaios) ou tratamento padrão mais placebo. A duração do tratamento foi de 2 meses em um ensaio (500 mg duas vezes ao dia) ou 6 meses nos outros quatro ensaios. Em uma análise dos quatro ensaios que incluíram 616 pacientes que continuaram com MPFF por 6 meses, 61,3% dos pacientes no grupo MPFF cicatrizaram completamente vs 47,7% no grupo controle (redução do risco relativo [RRR], 32%; IC 95%, 3%-70%). Essa diferença foi associada a um tempo de cicatrização mais curto (16 semanas vs 21 semanas). Além disso, na análise após 2 meses, que incluiu 5 ECRs com 723 pacientes disponíveis, uma chance significativamente maior de cicatrização da úlcera foi observada no grupo com tratamento adjuvante com MPFF (P = 0,015). Os benefícios da MPFF foram observados especialmente em pacientes com tamanho da úlcera entre 5 e 10 cm² (RRR, 40%; IC 95%, 6%-87%) e com duração de 6 a 12 meses (RRR, 44%; IC 95%, 6%-97%). Em úlceras maiores que 10 cm² ou menores que 5 cm², não foi encontrado efeito significativo da MPFF em relação ao tratamento padrão.
Os benefícios do MPFF no tratamento de ULV foram confirmados em outras revisões também. Na metanálise Cochrane focada nos flavonoides no tratamento da ULV e em cinco ensaios clínicos com MPFF, uma maior taxa de cicatrização de ULV foi relatada no grupo MPFF em comparação com o grupo controle (RR, 1,36; IC 95%, 1,07-1,74).
Sulodexida
A sulodexida é um glicosaminoglicano e representa outro VAC pluripotencial que pode ter um efeito benéfico nos processos patológicos relacionados à DVC e na cicatrização de ULV. A esse respeito, a sulodexida possui forte atividade anti-inflamatória, e a permeabilidade da parede vascular diminui, assim como a geração de radicais livres. Uma influência na expressão e atividade da metaloproteinase parece ser especialmente interessante. No ECR controlado por placebo SUAVIS com 235 pacientes randomizados, o uso de sulodexida (juntamente com compressão e tratamento local) resultou em uma taxa de cicatrização completa da úlcera em 2 meses de 35% no grupo sulodexida e 20,9% no grupo placebo (P = 0,018). A taxa de cicatrização de ULV em 3 meses foi de 52,5% no grupo sulodexida versus 32,7% no grupo placebo (P = 0,004).
Kucharzewski et al. adicionaram sulodexida à terapia padrão e observaram cicatrização completa das ULV após 7 semanas em 70% dos pacientes, versus 35% no grupo com apenas terapia padrão. De acordo com uma análise Cochrane incluindo três ECRs com 438 pacientes, o uso de sulodexida em adição ao tratamento padrão melhora a cicatrização de ULV de 29,8% para 49,4% (RR, 1,66; IC 95%, 1,30-2,12). Outra metanálise realizada em quatro ensaios e 482 pacientes randomizados sugere melhora significativa na cicatrização da úlcera ao adicionar sulodexida à terapia padrão (RR, 1,70; IC 95%, 1,33-2,17). González Ochoa, em um estudo prospectivo não randomizado em uma coorte de pacientes com ULV, documentou que o tratamento combinado com sulodexida e MPFF foi mais eficaz em acelerar a cicatrização da úlcera e controlar a dor do que o uso de MPFF isoladamente (em ambos os grupos, o tratamento padrão incluindo compressão foi aplicado).
HRs
As evidências sobre a eficácia dos HRs são baseadas em dados limitados e pequenos ECRs. Na revisão sistemática sobre a eficácia do HR para a melhora dos sinais e sintomas da insuficiência venosa crônica, quatro ensaios focados em pacientes com ULV foram incluídos. Em dois ensaios controlados por placebo (HR + compressão vs placebo + tratamento compressivo) e em um estudo comparando compressão + HR vs compressão isolada, nenhum benefício adicional do tratamento com HR em termos de cicatrização da úlcera foi relatado. O quarto ensaio, que comparou troxerutina vs placebo no tratamento de ULV (com uso de compressão em ambos os grupos), encontrou uma diferença estatisticamente significativa com melhores resultados no grupo troxerutina (odds ratio, 2,91; IC 95%, 1,36-6,2).
Em uma análise da Cochrane sobre flavonoides para tratamento de ÚLVs, nove estudos, incluindo quatro com HR, foram relatados. Os autores desta análise enfatizaram o fato da qualidade limitada dos dados disponíveis e um risco de viés incerto. Agrupando três desses quatro ensaios (279 pacientes), o efeito favorável da HR em relação ao número de úlceras cicatrizadas foi identificado (RR, 1,70; IC 95%, 1,24-2,34).
Pentoxifilina
Pentoxifilina é um derivado da xantina com efeito pleomórfico. O papel benéfico da pentoxifilina foi objeto de vários ensaios realizados em ulcerações venosas e também mistas (venosas e arteriais), mostrando melhora significativa na cicatrização. Uma Revisão Cochrane de 2012 identificou 11 ensaios envolvendo 864 pacientes que compararam pentoxifilina com placebo ou sem tratamento. A pentoxifilina foi mais eficaz que o placebo em termos de cicatrização completa da ÚLV ou melhora significativa (RR, 1,7; IC 95%, 1,30-2,24) e foi mais eficaz que o placebo com compressão (RR, 1,56; IC 95%, 1,14-2,13). Isso se traduz em um NNT de 4,3 (IC 95%, 3,3-6,4). Os efeitos benéficos da pentoxifilina versus placebo foram confirmados na ausência de compressão médica em ambos os grupos de estudo (RR, 2,25; IC 95%, 1,49-3,39). O nível de evidência foi alto (grau A). Efeitos adversos, principalmente gastrointestinais, foram relatados em 19,5% dos pacientes recebendo pentoxifilina e em 11,3% no placebo (RR, 1,56; IC 95%, 1,10-2,22).
Efeito dos VACs nas alterações cutâneas
Em contraste com a evidência disponível em relação aos pacientes com ÚLV, os dados sobre a comprovação clínica da eficácia dos VACs para melhora das alterações cutâneas permanecem muito limitados. Apesar do embasamento teórico, que sugere a potencial eficácia dos VACs no controle da inflamação, as dificuldades na avaliação das alterações cutâneas como desfecho clínico, bem como a alta heterogeneidade das populações com DCV devem ser mencionadas. A evidência limitada sugere a eficácia do MPFF no tratamento da vermelhidão das pernas e alterações cutâneas relacionadas à DCV. De acordo com estudos com sulodexida, o uso de glicosaminoglicanos pode ter efeitos benéficos também no grupo de pacientes com lipodermatosclerose. São necessários estudos bem delineados para identificar o grupo de pacientes que mais se beneficia da terapia com VAC em termos de melhora das alterações cutâneas. A seleção dos compostos, bem como sua dosagem, também devem ser estudados para o tratamento da variedade de anormalidades cutâneas observadas em pacientes com DCV. Atualmente, as recomendações baseadas em evidências neste campo permanecem muito limitadas ou indisponíveis.
Conclusões
Atualmente, existem evidências consideráveis que apoiam o uso de FVAs em pacientes com DVC. As evidências são fortes para sintomas, edema, bem como para a cicatrização de úlceras de perna. Os sintomas são subjetivos e as investigações sobre a eficácia dos FVAs precisam de ECRs cegos e controlados por placebo para evitar o problema do efeito placebo. Os resultados desses ECRs agora estão disponíveis e, juntamente com revisões sistemáticas e meta-análises, contribuíram para o desenvolvimento de níveis de evidência (A e B) em diretrizes recentes para combinações específicas de medicamentos e sintomas. O conhecimento do efeito específico que cada fármaco individual tem sobre diferentes sintomas melhora o arsenal terapêutico do médico e sua confiança no uso deles. Os FVAs podem ser usados em todos os estágios da DVC. No entanto, a importância do tratamento eficaz de pacientes na classe C0s da CEAP é destacada pelo fato de que aproximadamente 20% de todos os pacientes que consultam seu clínico geral por qualquer motivo poderiam ser classificados como classe C0s. Este é um grupo de pacientes para o qual não há tratamento alternativo.
Várias ressalvas estão associadas ao uso de FVAs. Não se pode sempre confiar na habilidade do paciente para nomear os sintomas, que são sensações expressas de forma variável e com diferentes intensidades, e têm significados distintos na mente de cada paciente. Além disso, as palavras usadas para descrever os sintomas são influenciadas por fatores culturais e linguísticos. Os sintomas não são específicos da DVC. Por essas razões, o médico precisa de muito cuidado e experiência para interpretar a história do paciente e decidir sobre as investigações apropriadas para excluir condições que não sejam DVC que possam estar presentes ou serem comórbidas e responsáveis pelos sintomas. A ausência de tal abordagem pode levar ao uso inadequado de FVAs, causando falhas e eventual descrédito.
Sinais como edema ou úlceras podem ser medidos objetivamente e os estudos sobre a eficácia dos FVAs têm sido mais fáceis de realizar. A evidência de que certos FVAs são eficazes na redução do edema é forte. Além disso, a evidência de que a combinação de um FVA ou combinações de FVAs com compressão na aceleração da taxa de cicatrização de úlceras venosas também é forte.
Contribuições dos Autores
Concepção e design: MG, SK, TU, JC, AN
Análise e interpretação: Não aplicável
Coleta de dados: Não aplicável
Redação do artigo: MG, SK, TU, JC, AN
Revisão crítica do artigo: MG, SK, TU, JC, AN
Aprovação final do artigo: MG, SK, TU, JC, AN
Análise estatística: Não aplicável
Obtenção de financiamento: Não aplicável
Responsabilidade geral: MG
MG, SK, TU, JC e AN contribuíram igualmente para o conceito e preparação do manuscrito.
Financiamento
Nenhum.
Divulgações
M.G. é Consultor Científico da empresa VitasupportMD. J.C. é Fundador da empresa VitasupportMD.
Referências
A gravidade da doença venosa crônica: uma revisão de evidências do mundo real
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Uma estimativa do ônus econômico das úlceras venosas de perna associadas à doença venosa profunda
Progressão na patologia venosa
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