pmid: "33260918"
title: "Inositóis na SOP."
authors: "Kamenov Z, Gateva A"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2020 Nov 27"
doi: "10.3390/molecules25235566"
source: "PMC Full Text"

Inositóis na SOP.

Autores

Kamenov Z, Gateva A

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2020 Nov 27)

Conteudo

Inositóis na SOP
(1) Contexto: O mio-inositol (MI) e o D-chiro-inositol (DCI) estão envolvidos em várias vias bioquímicas dentro dos oócitos, desempenhando um papel na maturação oocitária, fertilização, implantação e desenvolvimento pós-implantação. Ambos os inositóis têm um papel na sinalização da insulina e na síntese hormonal nos ovários. (2) Métodos: Foi realizada uma busca na literatura (com palavras-chave: inositóis, mio-inositol, d-chiro-inositol, SOP) no PubMed até setembro de 2020, sendo identificados 197 artigos, dos quais 47 eram ensaios clínicos (35 ensaios clínicos randomizados). (3) Resultados: Muitos estudos demonstraram que, em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP), o tratamento com MI melhorou a função ovariana e a fertilidade, reduziu a gravidade do hiperandrogenismo, incluindo acne e hirsutismo, afetou positivamente os aspectos metabólicos e modulou vários parâmetros hormonais profundamente envolvidos na função do eixo reprodutivo e na ovulação. Assim, o tratamento com MI tornou-se um novo método para amenizar os sintomas da SOP, melhorar a ovulação espontânea ou induzir a ovulação. A presente revisão está focada nos efeitos do MI e do DCI isoladamente ou em combinação com outros agentes sobre as características patológicas da SOP, com ênfase na resistência à insulina e nos desfechos metabólicos adversos. (4) Conclusões: Os dados clínicos disponíveis sugerem que o MI, o DCI e sua combinação na proporção fisiológica de 40:1, com ou sem outros compostos, podem ser benéficos para melhorar os aspectos metabólicos, hormonais e reprodutivos da SOP.

1. Visão Geral da Patogênese da SOP
   A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é o distúrbio endócrino mais prevalente em mulheres em idade reprodutiva, afetando aproximadamente 6–15% delas. É uma causa importante de distúrbios menstruais, hirsutismo e infertilidade anovulatória feminina. No entanto, mulheres com SOP também podem apresentar outras comorbidades, incluindo psicológicas (ansiedade, depressão, imagem corporal), metabólicas (obesidade, resistência à insulina, síndrome metabólica, pré-diabetes, diabetes tipo 2, fatores de risco cardiovascular (hipertensão, dislipidemia) e risco aumentado de apneia do sono, carcinoma endometrial e complicações relacionadas à gravidez (diabetes gestacional, pré-eclâmpsia, hipertensão induzida pela gravidez, hemorragia pós-parto e infecção, parto pré-termo, aspiração de mecônio, natimorto, partos operatórios e distocia de ombro). Assim, a SOP afeta negativamente não apenas a reprodução, mas também a saúde geral, a saúde sexual e a qualidade de vida.
   Atualmente, a SOP é diagnosticada com base nos critérios de Rotterdam—presença de dois em três critérios—(1) oligo ou anovulação, (2) sinais clínicos e/ou bioquímicos de hiperandrogenismo e (3) ovários policísticos e exclusão de outras etiologias (hiperplasia adrenal congênita, tumores secretores de andrógenos, síndrome de Cushing). O uso dos critérios de Rotterdam é recomendado pelas duas diretrizes recentes, ambas reconhecendo que os critérios da Sociedade de Excesso de Andrógenos (AES) podem corresponder melhor à patogênese desse distúrbio, pois a AES enfatiza a importância do hiperandrogenismo clínico e/ou bioquímico e atribui menor importância à morfologia ovariana policística.
   Nenhum dos critérios diagnósticos inclui, no entanto, as alterações metabólicas (resistência à insulina e sobrepeso/obesidade), que são frequentemente encontradas em pacientes com SOP e podem desempenhar um papel crucial na patogênese da síndrome.
   Os mecanismos fisiopatológicos pelos quais a SOP impacta negativamente a fertilidade são complexos e não completamente compreendidos. Sem dúvida, o hiperandrogenismo, a consequente hiperestrogenemia, a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória desempenham um papel importante atuando tanto no ovário quanto no endométrio.
   1.1. Síndrome dos Ovários Policísticos e Resistência à Insulina
   Evidências atuais sugerem que a resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória são uma característica central da SOP. Na maioria dos estudos, sua prevalência está entre 44% e 75%, o que é muito maior do que os 10–25% observados em indivíduos jovens saudáveis. As pacientes com SOP, tanto com quanto sem obesidade, apresentam maior prevalência de resistência à insulina em comparação com controles saudáveis, embora a resistência à insulina seja mais grave em indivíduos obesos. De acordo com nossos dados, também existem algumas diferenças no valor diagnóstico de diferentes métodos para diagnosticar resistência à insulina entre pacientes com SOP magras e obesas.
   Há muitas incertezas sobre a razão exata da resistência à insulina na SOP. Acredita-se que a resistência à insulina na SOP seja endógena, mas pode ser agravada pela presença de obesidade. Morin-Papunen L.C. et al. confirmam essa hipótese, embora não consigam demonstrar diminuição da sensibilidade à insulina em pacientes com SOP magras. Adipócitos derivados de pacientes com SOP obesas não mostram diminuição significativa no número e afinidade dos receptores de insulina, mas demonstram diminuição da utilização máxima de glicose e inibição atenuada da lipólise pela insulina. Resultados semelhantes são encontrados em mulheres com SOP sem obesidade, intolerância à glicose ou aumento da relação cintura-quadril (RCQ), o que apoia a gênese endógena da resistência à insulina.
   Embora a resistência à insulina seja considerada fundamental para a SOP, a obesidade tende a agravá-la, juntamente com os distúrbios metabólicos associados, e contribui para a prevalência da síndrome metabólica em pacientes com SOP. A prevalência de obesidade na SOP varia entre 30% e 70%, dependendo da etnia e dos critérios para o diagnóstico da SOP. A obesidade visceral tem um efeito maior sobre a resistência à insulina do que o aumento do IMC por si só e pode estar presente mesmo em pacientes com SOP e IMC normal.

A hiperandrogenemia bioquímica observada na SOP mostra correlação positiva com os índices de resistência à insulina em mulheres com SOP. Isso implica uma relação causal entre ambas as condições. A gravidade da hiperinsulinemia se correlaciona diretamente com a gravidade da SOP, mas não é certo se a hiperandrogenemia resulta da resistência à insulina ou vice-versa, ou se ambas as condições se desenvolvem de forma independente. A maioria dos autores, no entanto, compartilha a opinião de que a resistência à insulina é o defeito primário e a hiperandrogenemia é secundária a ele. A hiperinsulinemia parece desempenhar um papel patogênico importante no hiperandrogenismo e na anovulação de mulheres com SOP, tanto obesas quanto magras. A insulina pode estimular diretamente a secreção de andrógenos e/ou aumentar a secreção de andrógenos induzida pelo hormônio luteinizante (LH) nas células da teca, aumentar a amplitude da secreção pulsátil de LH e diminuir a produção hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) (Figura 1). Nas células da granulosa e da teca ovarianas, existem receptores de insulina que medeiam suas ações metabólicas, esteroidogênicas e mitogênicas.

A resistência à insulina na SOP, no entanto, tende a ser seletiva em relação aos tecidos. Ela afeta o tecido muscular, o tecido adiposo e o fígado, mas não o próprio ovário policístico. As células da granulosa e da teca ovarianas, isoladas de pacientes com SOP anovulatória, mostram resposta normal à insulina. Em culturas de células, elas demonstram secreção normal de estradiol e progesterona em resposta a concentrações fisiológicas de insulina, o que implica sensibilidade normal à insulina. Apesar da resistência à insulina nos tecidos metabólicos, as células ovarianas permanecem sensíveis à insulina, o que leva à hiperandrogenemia induzida por hiperinsulinemia na SOP.

1.2. Síndrome dos Ovários Policísticos e Desequilíbrio Hormonal Sexual
O hiperandrogenismo é uma característica diagnóstica fundamental da SOP, afetando 60–100% das pacientes com a condição, manifestando-se tanto como hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, alopecia e acne) quanto bioquímico. O hiperandrogenismo induz anovulação crônica e distúrbios menstruais em pacientes com SOP. Bioquimicamente, a hiperandrogenemia é caracterizada por níveis circulantes aumentados de testosterona total e livre sérica, androstenediona e aumento do índice de androgênio livre (FAI). Atualmente, há dados suficientes que sustentam o fato de que o aumento da produção de androgênios se baseia em um defeito primário na produção de esteroides pelas células da teca. Também é possível que as células da teca na SOP sejam mais sensíveis aos hormônios gonadotróficos e produzam quantidades aumentadas de androgênios devido aos efeitos da insulina e do IGF-1. As avaliações dos níveis de testosterona livre (TL) são mais sensíveis do que a medição da testosterona total (TT) para estabelecer a existência de excesso de androgênio. O valor da medição dos níveis de androgênios diferentes da testosterona em pacientes com SOP é relativamente baixo. Embora os níveis de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) estejam aumentados em cerca de 30 a 35% das pacientes com SOP, sua medição não acrescenta significativamente ao diagnóstico e, na maioria das pacientes, a testosterona livre e total também estão aumentadas.
A principal característica neuroendócrina da SOP é o aumento crônico da frequência da secreção pulsátil de GnRH, o que leva ao aumento da secreção de LH e a alterações na relação LH/FSH típicas dessa síndrome. Independentemente de sua gênese primária ou secundária, os distúrbios neuroendócrinos têm um papel significativo na patogênese e progressão da SOP. Esses distúrbios se apresentam principalmente como um aumento da relação LH/FSH. Muitos estudos demonstram níveis plasmáticos elevados de LH e diminuídos de FSH em 30% a 90% dos casos.
Os fatores que regulam a função do eixo gonadotrófico no hipotálamo são muito complexos e ainda não totalmente compreendidos. Na maioria dos mamíferos, as vias dopaminérgicas e opioidérgicas inibem os neurônios secretores de GnRH, enquanto as vias noradrenérgicas os estimulam. A hipersecreção tônica de LH em pacientes com SOP poderia estar, pelo menos parcialmente, relacionada à diminuição do tônus dopaminérgico e opioide. O aumento dos níveis de insulina atua sinergicamente com o LH para estimular a produção ovariana de androgênios e suprime a produção de SHBG pelo fígado, o que leva ao aumento dos níveis de testosterona livre. Embora a resistência à insulina seja bem descrita como uma via importante da patogênese da SOP, seu papel nos distúrbios neuroendócrinos observados nessas pacientes ainda não é totalmente compreendido. A insulina aumenta tanto a secreção basal quanto a estimulada por GnRH de LH e FSH em culturas de células hipofisárias isoladas, mas não in vivo. Por outro lado, a diminuição dos níveis de insulina não tem efeito significativo sobre a secreção de LH. É possível que a hiperinsulinemia relacionada à SOP não induza diretamente distúrbios neuroendócrinos, mas seu efeito seja indireto, pelo aumento dos níveis de androgênios.
1.3. Síndrome do Ovário Policístico e Alterações Ovarianas

A presença de ovários policísticos grandes com alta contagem de folículos antrais (2–8 mm) é uma das principais características da SOP. Essa morfologia ovariana típica resulta do desenvolvimento folicular prejudicado e da cessação prematura do crescimento folicular, subsequentes às alterações endócrinas, incluindo hiperandrogenemia, hipersecreção de LH e hiperinsulinemia. Como resultado, 60–80% das pacientes apresentam menstruação irregular, combinada com infertilidade anovulatória. Parecem existir diferenças significativas no perfil metabólico entre pacientes ovulatórias e anovulatórias com SOP e hiperandrogenemia. A resistência à insulina e a hiperinsulinemia são mais prevalentes em pacientes anovulatórias. Pacientes magras com SOP, oligoanovulação e hiperandrogenemia podem ter sensibilidade normal à insulina, mas com mais frequência apresentam níveis elevados de LH do que aquelas com obesidade. É possível que fatores metabólicos possam piorar a anovulação, mas geralmente são adicionados a distúrbios independentes na foliculogênese.

2. Inositóis — Papel Biológico no Metabolismo da Glicose e na Função Ovariana

Os inositóis são quimicamente identificados como hexa-hidroxicicloexanos e incluem uma família de nove estereoisômeros. O mio-inositol (MI) é o mais amplamente distribuído na natureza, incluindo animais e mamíferos. O MI é ingerido com alimentos, principalmente de frutas, grãos, cereais e nozes. A ingestão diária de MI proveniente de alimentos ricos em fitato não excede 500–700 mg/dia na dieta ocidental. O MI também pode ser ativamente sintetizado (até 4 g/dia) no corpo humano (especialmente no fígado e no cérebro). O precursor celular do MI é a glicose-6-fosfato, que é isomerizada em inositol-3-fosfato (IP3) pela D-3-mio-inositol-fosfato sintase. O IP3 é então desfosforilado em MI livre pela inositol monofosfatase-1. O inositol livre também pode ser obtido pela reciclagem do inositol-1,4,5-trifosfato e do inositol-1,4-bifosfato. A biossíntese de MI varia entre os tecidos, dependendo das necessidades funcionais em alteração.

Existe uma relação complexa entre o metabolismo da glicose e do MI. Por um lado, o MI inibe a absorção duodenal de glicose e reduz o aumento da glicemia, sugerindo a existência de uma afinidade competitiva pelo mesmo sistema de transporte. Por outro lado, a glicose neutraliza significativamente a captação celular de inositol e pode induzir à depleção de MI pela ativação da via glicose-sorbitol. A inibição da aldose redutase em células cultivadas restaura os níveis de MI, neutralizando o efeito depletor do sorbitol. Inibidores dos transportadores de sódio-glicose (SGLT) 1/2 previnem a captação tanto de glicose quanto de inositol, sugerindo que as duas moléculas compartilham o(s) sistema(s) de transporte. Além disso, tanto a hiperglicemia quanto a resistência à insulina demonstraram modificar a proporção relativa em que diferentes isômeros de inositol estão presentes nesses tecidos.
MI e DCI têm um papel significativo no metabolismo da glicose—o MI participa da captação celular de glicose, induzindo a translocação do GLUT4 para a membrana celular; inibe a enzima adenilato ciclase; e reduz a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo, enquanto o DCI participa da síntese de glicogênio (Figura 2). Tanto o MI quanto o DCI apresentam propriedades insulinomiméticas e diminuem a glicemia pós-prandial, enquanto o metabolismo da glicose é direcionado para a síntese de glicogênio pelo DCI, e para o catabolismo da glicose pelo MI.
Os isômeros do inositol, mioinositol (MI) e D-quiroinositol (DCI), são abundantes nos ovários e no líquido folicular e possuem papéis específicos na sinalização da insulina e no desenvolvimento folicular. O MI estimula a sinalização do FSH como segundo mensageiro, enquanto o DCI é responsável pela síntese de andrógenos mediada pela insulina e pode atuar como inibidor da aromatase. No ovário normal, o equilíbrio entre esses dois isômeros sustenta a secreção hormonal normal e a função ovariana. Em condições fisiológicas, a razão MI/DCI é entre 100:1 no líquido folicular e 40:1 no plasma. Em pacientes com SOP e resistência à insulina, a hiperinsulinemia induz uma maior razão DCI/MI devido ao estímulo da atividade da epimerase, que transforma MI em DCI. Apesar das similaridades químicas entre MI e DCI e seu efeito sinérgico na sensibilidade à insulina, eles exercem funções diferentes no ovário. O MI pode afetar a atividade da aromatase de maneira oposta em relação ao DCI. Dessa forma, razões MI/DCI mais altas promovem a atividade da aromatase na granulosa, aumentando os níveis de estrogênio, enquanto razões MI/DCI mais baixas estimulam a produção de andrógenos nas células da teca. Isso pode explicar por que a suplementação com DCI produz um aumento nos níveis de testosterona e redução concomitante dos estrogênios. Isso leva ao hiperandrogenismo e à supressão da sinalização do FSH. Esse mecanismo está envolvido no chamado "paradoxo ovariano", definido em 2011 por Carlomagno et al., que hipotetizam que nos ovários de pacientes com síndrome dos ovários policísticos, a atividade aumentada da epimerase leva a uma deficiência local de MI, que por sua vez é responsável pela má qualidade oocitária. Nessas condições, a captação e o metabolismo da glicose nos oócitos e nas células foliculares são afetados negativamente, comprometendo assim a qualidade oocitária, que depende da disponibilidade de quantidades adequadas de MI. Esse paradoxo é ainda mais apoiado por estudos posteriores em animais e humanos que mostram efeito diferencial da suplementação apenas com MI e com MI + DCI em diferentes razões, provando que restaurar os níveis fisiológicos dos dois isômeros do inositol pode ser crucial para o funcionamento adequado do ovário.
Os diversos efeitos benéficos dos inositóis no desenvolvimento folicular, regulação hormonal e homeostase da glicose apoiam seu uso como agentes terapêuticos em pacientes com SOP. Muitos estudos confirmam seu efeito positivo nas alterações metabólicas, hormonais e reprodutivas na SOP, isoladamente ou em combinação com outras substâncias, potencializando seu efeito terapêutico e biodisponibilidade. Por outro lado, o tratamento com MI é seguro e com pouquíssimos efeitos colaterais em comparação com outras opções terapêuticas de indução da ovulação. Em 2015, a Conferência de Consenso Internacional sobre MI e DCI em Obstetrícia e Ginecologia reconhece que tanto o MI quanto o DCI estão envolvidos em diversas vias biológicas, envolvidas na patogênese da SOP, e há amplos dados clínicos demonstrando que a suplementação com inositóis pode ser benéfica para melhorar os aspectos metabólicos e reprodutivos desse transtorno. Nos últimos anos, vários estudos comprovaram sua eficácia em pacientes com SOP.
3. Inositóis e Resistência à Insulina na SOP
Um efeito crucial exercido pelo MI e DCI em pacientes com SOP é a ação sensibilizadora da insulina, que melhora a resistência à insulina, refletida pela diminuição do índice de avaliação do modelo homeostático (HOMA-IR).
Nestler et al. foram os primeiros a relatar a eficácia do D-chiro-inositol no tratamento de mulheres obesas com SOP, demonstrando aumento da ação da insulina, melhora da função ovulatória e diminuição das concentrações séricas de andrógenos, pressão arterial e concentrações plasmáticas de triglicerídeos. Poucos anos depois, os mesmos efeitos foram demonstrados em mulheres magras com SOP, onde a área sob a curva de insulina plasmática após administração oral de glicose diminuiu significativamente e a concentração de testosterona livre sérica diminuiu 73% em comparação com nenhuma alteração no grupo placebo.
Em estudos posteriores, o tratamento com MI comprovou sua eficácia na redução das anormalidades hormonais, metabólicas e oxidativas em pacientes com SOP, melhorando a resistência à insulina. Zacche et al. mostraram uma redução do índice HOMA de 2,9 ± 0,8 para 1,4 ± 0,5 (p < 0,01) em pacientes com SOP após três meses de tratamento com MI, e A. Genazzani et al. demonstraram o mesmo efeito em mulheres com SOP com sobrepeso — redução do HOMA de 2,8 ± 0,6 para 1,4 ± 0,3 (p < 0,01), enquanto Minozzi et al. mostraram uma redução de 2,9 ± 0,9 para 1,8 ± 1,0 (p < 0,05) após 12 meses de tratamento com uma combinação de MI e anticoncepcional oral combinado (ACO), que foi significativamente mais eficaz do que o anticoncepcional oral isolado. O efeito benéfico do MI na sensibilidade à insulina foi confirmado em outros estudos, onde os níveis plasmáticos de insulina, a relação glicose/insulina e o índice HOMA melhoraram significativamente após 12 semanas de tratamento, em combinação com a redução dos níveis plasmáticos de LH, prolactina, testosterona e da relação LH/FSH. A melhora da resistência à insulina e da função ovulatória também foi observada após o tratamento combinado de MI + DCI.
Uma meta-análise recente que avaliou a eficácia de tratamentos com MI, isolado ou combinado com DCI (proporção de 40:1 entre MI e DCI) por 12 a 24 semanas, em nove ensaios clínicos randomizados (ECRs) compreendendo 247 casos e 249 controles, mostrou reduções significativas na insulina em jejum (diferença média padronizada = −1,021 μU/mL, IC 95%: −1,791 a −0,251, p = 0,009) e no índice HOMA-IR (diferença média padronizada = −0,585, IC 95%: −1,145 a −0,025, p = 0,041) após a suplementação de inositol.

Recentemente, foi demonstrado que, de forma semelhante à metformina, o MI restaura os níveis reduzidos da proteína GLUT-4 e a captação de glicose por meio do cotransportador sódio-mioinositol-1 (SMIT-1) e de um mecanismo dependente de p-AMPK (proteína quinase ativada por AMP). Uma meta-análise de 10 estudos randomizados controlados (6 ECRs compararam MI com placebo, 1 ECR comparou MI + D-chiro-inositol com placebo e 3 estudos compararam MI com metformina ou ACO) confirmou ainda os efeitos benéficos dos inositóis na sensibilidade à insulina, mostrando uma melhora significativa no índice HOMA (diferença média ponderada = −0,65; IC 95%: −1,02 a −0,28; p = 0,0005) e níveis elevados de E2 (diferença média ponderada = 16,16; IC 95%: 2,01 a 30,31; p = 0,03), e apenas uma tendência na redução dos níveis de testosterona total.

Um estudo mais recente que compara inositóis com outras estratégias de tratamento (ACO e metformina) mostra que as terapias com inositol (MI + ácido fólico ou MI + DCI + ácido fólico) melhoraram significativamente a resistência à insulina e a hemoglobina glicada, reduzindo os níveis de colesterol e triglicerídeos e a pressão arterial (quando usadas por mais de 3 meses), enquanto o tratamento com ACO piorou a resistência à insulina e os parâmetros lipídicos (aumentando os níveis de colesterol e triglicerídeos), reduzindo significativamente, ao mesmo tempo, os níveis séricos de FSH, LH e SHBG.

A metformina é um medicamento antidiabético que não é apenas a primeira escolha para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, mas, devido às suas propriedades comprovadas de sensibilização à insulina, também tem sido amplamente utilizada em outras condições associadas à resistência à insulina, incluindo a SOP. Ela atua em diferentes tecidos e reduz os níveis de glicemia, diminui a produção ovariana de andrógenos e a concentração de andrógenos circulantes, e melhora a função ovulatória. Uma meta-análise recente de seis ensaios clínicos, com um total de 355 pacientes, tratadas com metformina (n = 178) ou inositóis (n = 177), demonstra um efeito semelhante da metformina e do MI na insulina em jejum, índice HOMA, testosterona, androstenediona, SHBG e índice de massa corporal (IMC), com menos efeitos colaterais registrados em pacientes que tomaram MI em comparação com metformina (RR = 5,17; IC 95%: 2,91–9,17; p < 0,001).
Em outro estudo, o efeito do MI sobre a glicemia de jejum, níveis séricos de insulina, triglicerídeos séricos, níveis de colesterol VLDL e o índice quantitativo de sensibilidade à insulina foi significativamente maior em comparação com a metformina. A suplementação com MI também aumentou a expressão gênica do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PPAR-γ) (p = 0,002) em comparação com a metformina. Os autores destacaram que o MI exerce sua atividade terapêutica por meio da ativação do PPAR-gama, sem afetar a expressão gênica de GLUT-1 e LDLR.
O MI e a metformina em combinação podem atuar de forma aditiva ou sinérgica, permitindo o uso de doses reduzidas de metformina em pacientes intolerantes à administração terapêutica normal de metformina. Confirmando essa hipótese, a combinação metformina + MI mostrou uma redução maior do HOMA-IR aos 3 meses de tratamento (p = 0,03) do que a metformina isoladamente, enquanto o efeito sobre a glicemia de jejum e os níveis de insulina não foi estatisticamente diferente. O tratamento combinado também levou a uma melhora maior nos ciclos menstruais (tanto na duração quanto no sangramento por ciclo), IMC, escore de acne e escore de Ferriman Gallway modificado, e os parâmetros hormonais melhoraram em ambos os grupos, com níveis comparáveis após 3 meses.
4. Inositóis e Outras Anormalidades Metabólicas na SOP
Embora alguns estudos encontrem uma diminuição significativa do IMC após o tratamento com MI, A. Genazzani et al. mostraram uma alteração não significativa do IMC, embora tenha havido melhora de outros parâmetros relacionados à SOP. Após 12 meses de tratamento combinado com MI e contraceptivo oral combinado (COC), também não houve diferença significativa no IMC, apesar do maior efeito sobre o perfil endócrino, metabólico e clínico em pacientes com SOP em comparação com o contraceptivo oral isoladamente. Em outro estudo, o tratamento com contraceptivo oral levou a um leve aumento de peso e IMC, sem efeito sobre os parâmetros metabólicos, enquanto a combinação MI + COC não induziu quaisquer alterações no peso e no IMC.
Em pacientes obesas mórbidas (IMC > 37 kg/m²), alguns dos efeitos benéficos do MI foram atenuados e houve uma relação inversa entre o IMC e o tratamento. Outros estudos, no entanto, mostram resultados opostos e demonstram que a administração de MI é mais eficaz em pacientes obesas com níveis plasmáticos elevados de insulina em jejum.
Alguns estudos também demonstram que a combinação de MI e D-quiro-inositol na sua proporção plasmática fisiológica de 40:1 é mais eficaz do que o MI isolado também na redução do LDL-colesterol, triglicerídeos e índice HOMA. Um estudo recente com 43 pacientes com SOP com sobrepeso e obesidade, divididas em três grupos e tratadas por seis meses: grupo 1 (n = 21) apenas com dieta (1200 Kcal); grupo 2 (n = 10) com dieta mais MI (2 g de MI e 200 μg de ácido fólico em pó, duas vezes ao dia); grupo 3 (n = 12) com dieta associada a MI e DCI na proporção de 40:1 (2 cápsulas de gel mole, contendo 550 mg de MI, 13,8 mg de DCI e 200 μg de ácido fólico, por dia) mostrou uma diminuição significativa no peso, IMC, circunferências da cintura e do quadril diminuíram significativamente em todas as pacientes. A adição de MI mais DCI à dieta parece acelerar a melhora do peso e da massa gorda, com um ligeiro aumento da massa magra. Os três grupos não mostraram nenhuma diferença significativa em relação à melhora do escore de Ferriman–Gallway. Em vez disso, as pacientes diferiram significativamente em relação à restauração da regularidade menstrual.
Outro estudo com uma proporção diferente de MI:DCI, 10:1 administrada por 6 meses também mostrou redução significativa do peso corporal e diminuições nos níveis de glicose sanguínea, testosterona livre, FSH, LH e insulina, bem como um aumento significativo nas concentrações séricas de SHBG.
5. Inositóis e Hiperandrogenismo na SOP
Em pacientes com hirsutismo leve e moderado, a administração de 2g de MI duas vezes ao dia por 6 meses levou a uma diminuição significativa na gravidade do hirsutismo e nos níveis de andrógenos totais, FSH, LH e LDL colesterol. Em outro estudo, os níveis plasmáticos de LH, prolactina, testosterona, insulina e LH/FSH foram significativamente reduzidos e a sensibilidade à insulina foi significativamente melhorada após 12 semanas de tratamento com MI. O escore de Ferriman–Gallway diminuiu, embora a redução não tenha sido estatisticamente significativa (22,7 ± 1,4 para 18,0 ± 0,8), enquanto a redução dos volumes ovarianos foi significativa (12,2 ± 0,6 mL para 8,7 ± 0,8 mL, p < 0,05). Isso foi confirmado por Ozay A. et al., que demonstram que a glicemia de jejum, LDL, DHEAS, colesterol total e níveis de prolactina diminuíram significativamente em pacientes tratadas com MI + ácido fólico.
Efeitos benéficos no perfil hormonal (diminuição dos níveis de testosterona livre e LH e aumento de estradiol e SHBG) também foram observados após a administração de MI + DCI na proporção de 40:1, em comparação com aquelas que receberam placebo.
Além dos efeitos benéficos na sensibilidade à insulina, a metanálise de Unfer et al. também demonstrou uma ligeira tendência à diminuição da testosterona em relação aos controles, enquanto os níveis de androstenediona permaneceram inalterados. O MI também foi capaz de aumentar significativamente os níveis de SHBG após pelo menos 24 semanas de administração (diferença média padronizada = 0,425 nmol/L, IC 95%: 0,050–0,801, p = 0,026).
Um estudo mais recente, conduzido por Regidor et al., demonstrou alterações no nível de testosterona de 96,6 ng/mL para 43,3 ng/mL, e no nível de progesterona de 2,1 ng/mL para 12,3 ng/mL, após tratamento com MI e ácido fólico em pacientes com SOP.
6. Inositóis e Distúrbios Menstruais/Ovulação na SOP
Alguns estudos demonstraram que o tratamento com MI em pacientes com SOP melhorou a função ovariana e a fertilidade, diminuiu a gravidade do hiperandrogenismo, acne e hirsutismo, e afetou positivamente os parâmetros metabólicos e modulou vários parâmetros hormonais profundamente envolvidos na função do eixo reprodutivo e na ovulação, tornando-se assim um novo método para melhorar a ovulação espontânea ou a indução da ovulação.
Em um estudo de Papaleo, houve um efeito benéfico na restauração e manutenção do ciclo menstrual normal durante 6 meses de tratamento com MI. Resultados semelhantes foram mostrados em outro estudo que demonstrou frequência de ovulação significativamente maior no grupo tratado com MI (25%) com menor tempo até a primeira ovulação em comparação com o placebo (15%). Raffone relatou que 65% das pacientes tratadas com MI restauraram a atividade ovulatória espontânea, em comparação com 50% das pacientes tratadas com metformina. Gerli et al. mostraram que a frequência de ovulação foi significativamente maior (p < 0,01) no grupo tratado com MI (23%) em comparação com o placebo (13%). A concentração de E2 aumentou apenas no grupo MI durante a primeira semana de tratamento, induzindo a maturação folicular. Em outro estudo, a ovulação foi restaurada em 69,5% das mulheres no grupo MI e 21% no placebo (p = 0,001). Após o tratamento, o nível máximo de progesterona foi maior nas pacientes MI (15,1 ± 2,2 ng/mL) em comparação com o placebo. Em outro estudo, os níveis de progesterona e AMH, volume ovariano, folículo antral ovariano e contagens totais de folículos antrais diminuíram significativamente tanto no grupo MI quanto no grupo de contraceptivos combinados em pacientes com SOP. Em um estudo observacional realizado em 3602 mulheres inférteis com SOP, o tratamento com MI + ácido fólico por média de 10,2 semanas resultou na restauração da ovulação em 70% das mulheres e 545 gestações (15,1% de todas as pacientes tratadas com MI).
A combinação de MI e metformina mostrou melhor efeito no ciclo menstrual do que a metformina isoladamente, apesar do efeito semelhante de ambos os tratamentos no peso, IMC, circunferências da cintura e do quadril.
Em comparação com o citrato de clomifeno, o MI mostrou uma tendência não significativa para menor taxa de resistência, menor taxa de ovulação e maior taxa de gravidez. A taxa de gravidez múltipla foi de 18,1% no grupo do clomifeno e 0% no grupo do MI. Em um estudo de Kamenov Z. et al., a monoterapia com MI resultou em 61,7% de taxa de ovulação (dos quais 37,9% engravidaram) durante três ciclos menstruais espontâneos. Nas pacientes resistentes ao MI, a combinação de MI e citrato de clomifeno foi usada nos três ciclos seguintes e, com essa combinação, 72,2% ovularam (42,6% destas engravidaram). A suplementação com MI também produziu resultados clínicos muito bons, com uma redução significativa na taxa de cancelamento (0 vs. 40%) e melhora na taxa de gravidez clínica em pacientes com SOP e resistência à insulina submetidas à indução da ovulação com gonadotrofinas.

No modelo experimental (camundongos) de SOP, o tratamento com MI/DCI na proporção de 40:1 proporcionou uma rápida recuperação dos sinais e sintomas da SOP, enquanto outras proporções de MI/DCI foram menos eficazes ou tiveram efeitos negativos. Isso foi confirmado recentemente por um estudo em humanos com mulheres com SOP, no qual a proporção 40:1 foi a mais eficaz em restaurar a ovulação e normalizar parâmetros importantes nessas pacientes, enquanto foi observada atividade diminuída com outras formulações (1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 80:1), especialmente quando a proporção 40:1 foi modificada em favor do DCI. No entanto, alguns estudos mostram resultados diferentes — a combinação de 550 mg de MI + 150 mg de DCI duas vezes ao dia (3:1) apresentou taxas mais altas de gravidez e nascidos vivos e menor risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) em comparação com o grupo controle (GC) que recebeu 550 mg de MI + 13,8 mg de DCI duas vezes ao dia (40:1).

Um estudo mais recente, porém, em uma pequena coorte de pacientes, mostrou que a combinação de 550 mg de MI + 300 mg de DCI por dia (≈2:1) teve uma influência positiva na taxa de gravidez (4 vs. 1, p = 0,036), no citoplasma, no espaço perivitelino, na membrana plasmática e na injeção de cone em comparação com a combinação de dose mais baixa — 550 mg de MI com 27,6 mg de DCI (20:1). De acordo com uma análise multivariada usando modelos lineares de efeitos mistos, doses elevadas de DCI têm uma influência positiva no "citoplasma" (b = 1,631, valor de χ² = 7,42, g.l. = 1, p = 0,00645).

A eficácia reduzida encontrada no tratamento da SOP em alguns estudos quando as pacientes receberam doses elevadas de DCI pode ser explicada por diferentes mecanismos biológicos. Foi descoberto que a absorção intestinal de MI é reduzida pela administração simultânea de DCI, uma vez que os dois estereoisômeros competem entre si pelo mesmo transportador, que possui afinidade semelhante para cada um deles. Por outro lado, descobriu-se que o DCI é um inibidor da aromatase, o que aumenta os andrógenos e pode ter consequências prejudiciais para a função ovulatória normal.

Os principais efeitos dos inositóis sobre as anormalidades metabólicas, o hiperandrogenismo e a ciclicidade menstrual/ovulação são mostrados na Tabela 1.

7. Inositóis e Diabetes Gestacional na SOP
   A síndrome do ovário policístico é um fator de risco primário para desfechos gestacionais adversos. Uma metanálise conduzida por Kjerulff et al. indicou que a gestação em pacientes com SOP está associada a um risco aumentado de diabetes gestacional (DMG), hipertensão induzida pela gravidez, pré-eclâmpsia e outras complicações relacionadas à gravidez, sendo, portanto, a SOP um fator de risco estabelecido para diabetes gestacional.

Alguns estudos mostram que o MI reduziu o risco de diabetes gestacional em 50–67% entre mulheres com histórico familiar de diabetes tipo 2, bem como entre mulheres com sobrepeso e obesidade.

Existem poucos estudos que demonstram um possível papel do MI na prevenção primária do diabetes mellitus gestacional (DMG) em pacientes com SOP. Em um estudo de D’Anna R. et al., o MI foi administrado durante toda a gestação, e um grupo de mulheres tratadas com metformina interrompeu o medicamento após o diagnóstico de gravidez, sendo considerado como grupo controle. A prevalência de DMG no grupo MI foi de 17,4% versus 54% no grupo controle, com uma diferença altamente significativa. Consequentemente, no grupo controle, o risco de ocorrência de DMG foi mais que o dobro em comparação ao grupo MI, com uma razão de chances de 2,4 (intervalo de confiança de 95%, 1,3–4,4). Em pacientes com diabetes gestacional já diagnosticada, houve melhora nas medidas de homeostase da glicose (glicemia e insulina de jejum e, consequentemente, índice HOMA) após o tratamento com MI. A taxa de parto prematuro e hipertensão gestacional permaneceu inalterada.

8. Inositóis em Combinação com Outros Compostos no Tratamento da SOP

No tratamento da SOP, os inositóis são mais comumente utilizados em combinação com ácido fólico. Os ensaios que avaliam essa combinação mostram melhora nas alterações reprodutivas, hormonais e metabólicas em pacientes com SOP.

Evidências terapêuticas recentes abordaram a importância da associação entre ácido alfa-lipoico e MI ou DCI. O ácido α-lipoico (ALA) é um poderoso antioxidante e cofator enzimático da cadeia respiratória mitocondrial, capaz, por sua vez, de aumentar a sensibilidade à insulina. Acredita-se que ele elimine diretamente as ERO e as espécies reativas de nitrogênio (ERN), tanto in vitro quanto in vivo. Tanto o MI quanto o ALA têm um papel independente na ativação do GLUT-4, crucial para a captação de glicose pelas células, podendo, portanto, exercer efeitos pleiotrópicos no metabolismo de carboidratos.
A combinação entre DCI e ALA não melhorou significativamente as alterações clínicas e metabólicas em pacientes com SOP, embora outros estudos mostrem alguns benefícios da ALA na captação de glicose em pacientes com SOP magras. Um estudo que avaliou os efeitos da combinação de DCI e ácido alfa-lipoico (1000 mg de DCI e 600 mg de ácido alfa-lipoico diariamente) no ciclo menstrual e na sensibilidade à insulina em 41 mulheres com síndrome dos ovários policísticos e 31 controles descobriu que a associação de DCI e ácido alfa-lipoico melhora a duração do ciclo menstrual, restaurando a ovulação na maioria das mulheres. Durante o tratamento, o IMC diminuiu significativamente de 26,2 ± 5,3 (IC 95%: 24,7–27,3) para 25,1 ± 5,2 (IC 95%: 23,5–26,4) (p < 0,002), enquanto o índice HOMA diminuiu de 2,6 ± 2,0 (IC 95%: 2,21–3,07) para 2,2 ± 1,6 (IC 95%: 1,96–2,53), mas sem atingir significância estatística (p < 0,22). No entanto, quando as pacientes foram divididas com base na presença de resistência à insulina (RI) (HOMA > 2,5), o índice HOMA diminuiu significativamente de 4,7 ± 2,1 (IC 95%: 3,24–5,70) para 3,2 ± 2,1 (IC 95%: 2,02–4,23) (p < 0,05) apenas no grupo com RI, permanecendo inalterado no grupo sem RI. Um estudo recente demonstrou que, em pacientes com SOP com sobrepeso/obesidade e parentes diabéticos submetidas à FIV, a combinação de 500 mg de DCI e 300 mg de ALA leva a uma dose menor de gonadotrofina, menos dias de estimulação, maior número de oócitos MII e maior número de oócitos fertilizados.
Em uma coorte pequena de pacientes (n = 40), De Cicco et al. demonstraram que a combinação de MI + ALA por 6 meses diminuiu o IMC, a relação cintura-quadril, o escore de hirsutismo, o AMH, o volume ovariano e a contagem de folículos antrais, além de aumentar o número de ciclos menstruais. Um estudo de maior duração com MI e ALA (2000 mg + 800 mg por dia) demonstrou melhora na duração do ciclo em 6 (p < 0,001), 12 e 24 meses de tratamento (p < 0,01), a partir de uma duração basal de 69,25 ± 35,24 dias, reduzindo-se progressivamente para 34,89 ± 11,53 dias após 24 meses. O IMC mostrou redução em 75% das pacientes apenas aos 6 meses (de 27,05 ± 4,17 kg/m² para 25,36 ± 4,06 kg/m², p < 0,05), retornando posteriormente a valores semelhantes aos basais. Após um ano de tratamento, nenhuma alteração no hirsutismo foi relatada por 53% das pacientes, melhora por 31% e piora por 16% das mulheres investigadas. Não foram observadas alterações no HOMA-IR, insulina de jejum, testosterona e volume ovariano, enquanto a resposta insulínica ao TOTG de 3 horas foi melhorada após 6 (p < 0,01) e 18 meses (p < 0,05) de tratamento.
Outro estudo teve como objetivo avaliar os efeitos de um tratamento com ácido α-lipóico (800 mg por dia) em combinação com duas doses diferentes de MI sobre características clínicas e metabólicas em 71 mulheres com SOP—43 pacientes receberam 2000 mg de MI e 28 receberam 1000 mg de MI por dia. Mulheres com RI apresentaram redução significativa do IMC, insulina em jejum e do HOMA-IR (p < 0,01) e aumento do E2 (p < 0,05). A duração do ciclo foi melhorada em 80,0% das pacientes com RI e em 70,8% daquelas sem RI (NS). Os efeitos benéficos observados foram mais evidentes com a dose mais alta de MI. 85,7% das mulheres que tomaram 2000 mg de MI relataram uma melhora maior da regularidade menstrual do que aquelas que tomaram 1000 mg de MI (p < 0,01).

Um estudo retrospectivo recente avaliou os efeitos do MI (1 g/dia por via oral), ácido alfa-lipóico (400 mg/dia por via oral) e uma combinação de ambos em 90 pacientes com SOP com sobrepeso/obesidade. O MI melhorou as alterações hormonais e a resistência à insulina principalmente em pacientes com SOP sem diabetes familiar; o ALA melhorou a resistência à insulina e os parâmetros metabólicos em todos os pacientes, sem efeitos sobre os hormônios reprodutivos; enquanto a combinação MI + ALA melhorou os aspectos hormonais e metabólicos e a resposta da insulina ao TOTG em todos os pacientes. O MI foi menos eficaz quando o diabetes familiar estava presente, enquanto a combinação MI + ALA foi eficaz em todas as pacientes com SOP, independentemente do diabetes familiar.

Em pacientes adolescentes com SOP, foi demonstrada uma elevação da high-mobility-group-box-1 (HMGB1), associada à resistência à insulina e inflamação. Após 6 meses de tratamento com MI + ALA, foi observada uma redução significativa no nível de HMGB1, insulina sérica, HOMA-IR e 17-hidroxiprogesterona.

Um estudo recente mostrou que a combinação de agentes sensibilizadores de insulina (MI, DCI e picolinato de cromo), antioxidantes e vitaminas leva a melhorias na ciclicidade menstrual, acne e hirsutismo em pacientes com SOP tanto obesas quanto magras. Redução significativa no peso corporal foi observada apenas em indivíduos obesos.

Outra combinação que mostrou resultados positivos no ciclo menstrual, taxa de ovulação e peso corporal em pacientes com SOP é 2 g de mio-inositol, 0,5 mg de L-Tirosina, 0,2 mg de ácido fólico, 55 mcg de selênio, 40 mcg de cromo .

Um estudo piloto mostrou uma redução significativa no IMC, melhora modesta na regularidade do ciclo menstrual e algumas alterações no perfil metabolômico após 3 meses de tratamento combinado com MI (1,75 g/dia), DCI (0,25 g/dia) e glucomanano (uma fibra solúvel em água derivada da raiz de konjac) (4 g/dia).
Uma nova combinação, usada principalmente para o tratamento de distúrbios reprodutivos em pacientes com SOP, é a que inclui melatonina. A adição de melatonina parece melhorar a atividade do MI e do ácido fólico, melhorando a qualidade oocitária e o resultado da gravidez em mulheres com histórico de baixa qualidade oocitária. Esse efeito foi confirmado em um estudo mais recente, no qual o MI e a melatonina mostraram melhorar sinergicamente a qualidade dos oócitos e embriões. Resultados semelhantes foram encontrados quando o MI foi combinado com melatonina nos primeiros 3 meses antes da captação de oócitos e com vitamina D3 nos 3 meses seguintes, quando foram observadas melhorias significativas na qualidade dos blastocistos e oócitos, alcançando 42% de gestações clínicas vs. 24% no grupo controle, que recebeu apenas 200 µg de ácido fólico duas vezes ao dia.
9. Resistência ao Mioinositol em Pacientes com SOP
Apesar do efeito muito bom do MI nos parâmetros metabólicos, hormonais e reprodutivos de pacientes com SOP, de 25% a 75% delas podem ser resistentes a esse tratamento. A razão para essa resistência ainda não está clara, mas pode estar relacionada ao estado de obesidade, resistência à insulina e hiperandrogenemia ou diferenças na biodisponibilidade do composto. A causa da resistência ao inositol ainda não é bem compreendida. Na maioria dos ensaios que avaliam a taxa de ovulação induzida pelo MI, as diferenças em termos de perfil hormonal e metabólico entre respondedoras e não respondedoras não foram avaliadas.
Um estudo que comparou 12 pacientes que responderam ao MI estabelecendo frequência de ovulação normal (n = 6) e/ou gravidez (n = 6) com aquelas pacientes que não responderam (menos de três ovulações em 16 semanas; n = 9) mostrou que os dois grupos apresentaram IMC, RCQ e concentrações circulantes de E2 e inibina B semelhantes. No entanto, as respondedoras ao tratamento com MI apresentaram níveis significativamente mais baixos de testosterona (2,3 nmol/L vs. 3,4 nmol/L, respectivamente), SHBG mais elevado (35,9 nmol/L vs. 25,8 nmol/L; p < 0,05) e, portanto, menor índice de androgênios livres (6,9 vs. 11,6; p = 0,01). As concentrações de insulina ou glicose em jejum ou as respostas ao TOTG não foram diferentes. Os autores concluem que as pacientes menos androgênicas tinham maior probabilidade de responder ao tratamento com MI com o estabelecimento do ritmo menstrual normal.
No estudo de Kamenov Z. et al., a maioria das pacientes resistentes ao MI eram obesas. Em comparação com uma mulher com peso normal, as obesas tinham quase metade da probabilidade de ovular e um quarto da chance de engravidar.
Em um estudo recente de Olivia M et al., pacientes resistentes ao MI não apresentaram aumento nos níveis plasmáticos de MI, levantando a questão sobre o papel da biodisponibilidade do MI nas não respondedoras. A biodisponibilidade do MI é afetada por muitos fatores diferentes, incluindo absorção intestinal, transporte do plasma para os tecidos, síntese endógena e catabolismo, excreção renal, etc. Em pacientes resistentes ao MI, que não ovulam em monoterapia, alguns agentes diferentes podem ser adicionados para melhorar a taxa de ovulação e gravidez (clomifeno, rFSH, lactoalbumina).
O citrato de clomifeno é um modulador do receptor de estrogênio que bloqueia o mecanismo de feedback negativo, resultando no aumento da secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH). Em um estudo de Kamenov Z. et al., as pacientes resistentes ao MI (38,3%) foram tratadas com uma combinação de MI e citrato de clomifeno durante os próximos três ciclos e, com essa combinação, 13 das 18 pacientes (72,2%) ovularam e cinco (10,6%) não alcançaram a ovulação. Seis das 13 mulheres ovulatórias (42,6% ou 12,8% de todas as mulheres) engravidaram e sete (53,8% ou 14,9% de todas as mulheres) não engravidaram. Os autores concluíram que, em pacientes que não ovulam ou não engravidam após o tratamento com MI, uma combinação com citrato de clomifeno pode ser útil para alcançar o objetivo de ovulação/gravidez.
Em um estudo de Raffone E. et al., as pacientes tratadas com MI que não engravidaram (n = 38) continuaram o uso de MI e foram submetidas à indução da ovulação com FSH recombinante por no máximo três tentativas. Um protocolo de dose muito baixa (37,5 U/dia) a partir do segundo dia do ciclo menstrual em regime de aumento gradual foi selecionado. A gravidez ocorreu em um total de 11 mulheres (28,9%). Oito dessas gestações ocorreram em pacientes resistentes ao MI (n = 17), enquanto três ocorreram no grupo que teve a ovulação restaurada apenas com MI.
A α-lactalbumina é uma proteína encontrada no leite (20–25% do soro) que desempenha um papel não apenas como nutriente, mas como fator para a absorção de outros nutrientes, como vitaminas e microelementos. Em um estudo muito recente (Olivia et al. 2018), 14 pacientes com SOP resistentes ao MI foram tratadas com uma combinação de 2 MI mais 50 mg de α-lactalbumina, duas vezes ao dia, por três meses. Entre essas 14 pacientes, 12 (86%) ovularam. Seus níveis plasmáticos de MI ao final do tratamento melhoraram significativamente em comparação com a linha de base (35,0 ± 3,8 μmol/L versus 17,0 ± 3,5 μmol/L) e foram semelhantes aos das pacientes que responderam positivamente ao tratamento apenas com MI (38 ± 2,9 μmol/L). A adição de α-lactalbumina pode desempenhar um papel benéfico na biodisponibilidade do MI por meio de alterações na permeabilidade das junções apertadas, aumentando assim a concentração plasmática na administração simultânea.
10. Conclusões
Os dados clínicos disponíveis sugerem que o mio-inositol, o D-quiro-inositol e sua combinação na proporção fisiológica de 40:1, com ou sem outro composto, podem ser benéficos para melhorar os aspectos metabólicos, hormonais e reprodutivos da SOP.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
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A Patogênese da Síndrome do Ovário Policístico (SOP): A Hipótese da SOP como Hiperandrogenismo Ovariano Funcional Revisitada
Função Uterina: Das Alterações Normais à Síndrome do Ovário Policístico
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Níveis baixos de globulina ligadora de hormônios sexuais em crianças obesas
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A administração de mio-inositol afeta positivamente a hiperinsulinemia e os parâmetros hormonais em pacientes com sobrepeso com síndrome do ovário policístico
O efeito de uma terapia combinada com mio-inositol e pílula anticoncepcional oral combinada versus pílula anticoncepcional oral combinada isoladamente sobre parâmetros metabólicos, endócrinos e clínicos na síndrome do ovário policístico
Efeitos endócrinos e clínicos da administração de mio-inositol na síndrome do ovário policístico. Um estudo randomizado
Uma Terapia Combinada de Mio-Inositol e D-Quiro-Inositol Melhora Parâmetros Endócrinos e Resistência à Insulina em Mulheres Jovens com Sobrepeso e SOP
Efeitos do mio-inositol em mulheres com SOP: Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados
Eficácia do mio-inositol para a síndrome do ovário policístico: Uma revisão sistemática e metanálise
Ángel Impacto metabólico das estratégias terapêuticas atuais na Síndrome do Ovário Policístico: Um estudo preliminar
Efeitos de curto prazo da metformina e do mio-inositol em mulheres com síndrome do ovário policístico (SOP): Uma metanálise de ensaios clínicos randomizados
Comparação do mio-inositol e da metformina no controle glicêmico, perfis lipídicos e expressão gênica relacionada ao metabolismo da insulina e lipídios em mulheres com síndrome do ovário policístico: Um ensaio clínico randomizado controlado
Comparação de metformina mais mio-inositol vs metformina isolada em mulheres com SOP submetidas a ciclos de indução da ovulação: Ensaio clínico randomizado
Mio-Inositol no Tratamento de Adolescentes Afetadas pela SOP
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego controlado por placebo: Efeitos do mio-inositol na função ovariana e fatores metabólicos em mulheres com SOP
Resposta diferencial da insulina à administração de mio-inositol em pacientes obesas com síndrome do ovário policístico
A terapia combinada com mio-inositol e D-quiro-inositol reduz o risco de doença metabólica em pacientes com SOP e sobrepeso em comparação com a suplementação isolada de mio-inositol
A terapia combinada de mio-inositol mais D-Quiro-inositol, em uma proporção fisiológica, reduz o risco cardiovascular ao melhorar o perfil lipídico em pacientes com SOP
Efeitos de três modalidades de tratamento (dieta, mio-inositol ou mio-inositol associado a D-quiro-inositol) nos desfechos clínicos e de composição corporal em mulheres com síndrome do ovário policístico
Efeitos metabólicos e hormonais de uma terapia combinada de Mio-inositol e D-quiro-inositol em pacientes com síndrome do ovário policístico (SOP)
Tratamento do hirsutismo com mio-inositol: Um estudo clínico prospectivo
Efeitos Diferentes do Mio-inositol mais Ácido Fólico versus Tratamento Oral Combinado nos Níveis de Andrógenos em Mulheres com SOP
Manejo de mulheres com SOP usando mio-inositol e ácido fólico. Novos dados clínicos e revisão da literatura
Mio-inositol em pacientes com síndrome do ovário policístico: Um novo método para indução da ovulação
O mio-inositol pode melhorar a qualidade oocitária em ciclos de injeção intracitoplasmática de espermatozoides. Um ensaio clínico prospectivo, controlado e randomizado
Agentes sensibilizadores de insulina isolados e em co-tratamento com rFSH para indução da ovulação em mulheres com SOP
Tratamento do hiperandrogenismo com mio-inositol
Administração de mio-inositol em pacientes com SOP após FIV
Indução da ovulação com mio-inositol isolado e em combinação com citrato de clomifeno em pacientes com síndrome do ovário policístico e resistência à insulina
Comparação de mio-inositol mais ácido fólico vs citrato de clomifeno para tratamento de primeira linha em mulheres com síndrome do ovário policístico
O papel da suplementação de inositol em pacientes com síndrome dos ovários policísticos, com resistência à insulina, submetidas ao regime de indução de ovulação com gonadotrofinas em baixa dose
Efeitos do inositol na função ovariana e fatores metabólicos em mulheres com SOP: Um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo
Efeitos metabólicos e hormonais do mio-inositol em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: Um ensaio duplo-cego
Mio-inositol como uma Abordagem Segura e Alternativa no Tratamento de Mulheres com SOP Inférteis: Um Estudo Observacional Alemão
Dieta, metformina e inositol em mulheres com sobrepeso e obesas com síndrome dos ovários policísticos: Efeitos na composição corporal
Mio-inositol e D-chiro-inositol (40:1) revertem características histológicas e funcionais da síndrome dos ovários policísticos em um modelo de camundongo
A proporção plasmática de 40:1 de mio-inositol/D-chiro-inositol é capaz de restaurar a ovulação em pacientes com SOP: Comparação com outras proporções
Comparação do efeito de duas combinações de mio-inositol e D-chiro-inositol em mulheres com síndrome dos ovários policísticos submetidas a ICSI: Um ensaio clínico randomizado controlado
Alta dose de d-chiro-inositol melhora a qualidade dos oócitos em mulheres com síndrome dos ovários policísticos submetidas a ICSI: Um ensaio clínico randomizado controlado
O Tratamento com Inositol para SOP Deve Ser Baseado em Evidências Científicas e Não Arbitrário
Resultados da gravidez em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: Uma metanálise
Síndrome dos ovários policísticos e fatores de risco para diabetes gestacional
Mio-inositol pode prevenir o início do diabetes gestacional em mulheres com sobrepeso: Um ensaio clínico randomizado controlado
Suplementação de Mio-inositol para Prevenção de Diabetes Gestacional em Mulheres Grávidas Obesas: Um Ensaio Clínico Randomizado Controlado
Efeito da suplementação dietética de mio-inositol na gestação sobre a incidência de diabetes mellitus gestacional materno e desfechos fetais: Um ensaio clínico randomizado controlado
Mio-inositol pode prevenir diabetes gestacional em mulheres com SOP
O efeito da suplementação de mio-inositol na resistência à insulina em pacientes com diabetes gestacional
Comparação de mio-inositol e metformina em parâmetros clínicos, metabólicos e genéticos na síndrome dos ovários policísticos: Um ensaio clínico randomizado controlado
Opinião de especialista: Tratamento integrativo com inositóis e ácido lipoico para resistência à insulina na SOP. Gynecol
Tratamento com D-chiro-inositol e ácido alfa-lipoico para distúrbios metabólicos e menstruais em mulheres com SOP
Efeitos do Ácido Alfa-Lipoico de Liberação Controlada em Pacientes Magras e Não Diabéticas com Síndrome dos Ovários Policísticos
Tratamento com d-chiro-inositol e ácido alfa-lipoico no manejo da síndrome dos ovários policísticos
Efeito da combinação de d-chiro-inositol e ácido alfa-lipoico nos resultados de COH em mulheres com SOP com sobrepeso/obesas
Mio-inositol combinado com ácido alfa-lipoico pode melhorar as características clínicas e endócrinas da síndrome dos ovários policísticos por meio de uma ação independente de insulina
O tratamento de longo prazo com ácido α-lipoico e mio-inositol afeta positivamente as características clínicas e metabólicas da síndrome dos ovários policísticos
Efeitos Clínicos e Metabólicos do Ácido Alfa-Lipóico Associado a Duas Doses Diferentes de Mio-Inositol em Mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos
Resposta diferencial da insulina ao teste oral de tolerância à glicose (TOTG) em pacientes com síndrome dos ovários policísticos com sobrepeso/obesidade submetidas a mio-inositol (MYO), ácido alfa-lipóico (ALA) ou combinação de ambos
HMGB1 está aumentado em adolescentes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) e diminui após tratamento com mio-inositol (MYO) em combinação com ácido alfa-lipóico (ALA)
Eficácia da terapia combinada de inositóis, antioxidantes e vitaminas em mulheres obesas e não obesas com síndrome dos ovários policísticos: Um estudo observacional
Eficácia da ação sinérgica de mio-inositol, tirosina, selênio e cromo em mulheres com SOP
Alteração metabolômica devido ao tratamento combinado com mio-inositol, D-chiro-inositol e glucomanana em pacientes com síndrome dos ovários policísticos: Um estudo piloto
Efeito do mio-inositol e melatonina versus mio-inositol, em um ensaio clínico randomizado controlado, para melhorar a fertilização in vitro de pacientes com síndrome dos ovários policísticos
O efeito do mio-inositol, vitamina D3 e melatonina na qualidade oocitária e na gestação em fertilização in vitro: Um ensaio clínico randomizado prospectivo controlado
Resistência ao inositol—Um problema e uma solução
Efeitos do mio-inositol mais alfa-lactalbumina em mulheres com SOP resistentes ao mio-inositol
Papel da resistência à insulina no desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos (SOP).
(a) Efeitos do mioinositol e D-chiroinositol no metabolismo da glicose na SOP (adaptado de). (b) Efeitos do mioinositol e D-chiroinositol na síntese hormonal na SOP.
Resumo dos efeitos benéficos do mio-inositol (MI), D-chiro-inositol (DCI) ou da combinação de ambos sobre as perturbações metabólicas, hormonais e ovulatórias na SOP.
Dosagem Efeitos sobre Anormalidades Metabólicas Efeitos sobre Hiperandrogenismo Efeito sobre Ciclicidade Menstrual/Ovulação MI 1200–4000 mg diários Melhora da sensibilidade à insulinaRedução do IMC Redução dos níveis de testosteronaRedução dos níveis plasmáticos de LH e da relação LH/FSHRedução do escore FG Melhora do ciclo menstrualMelhora da taxa de ovulação DCI 1200 mg diários Melhora da sensibilidade à insulinaRedução da PARedução das concentrações de TG Redução das concentrações séricas de andrógenos MI + DCI 40:1 550 mg + 13,8 mg diários Melhora da sensibilidade à insulinaRedução da PARedução das concentrações de TG e TColRedução do IMC e da massa gorda Redução das concentrações séricas de andrógenosAumento da SHBG Melhora do ciclo menstrualMelhora da taxa de ovulação MI + DCI em outras proporções 10:1—500 mg + 50 mg0:1; 1:3.5; 2.5:1; 5:1; 20:1; 80:1 (dose diária total 2000 mg)2:1 (500 mg + 300 mg)3:1 (550 mg+150 mg) Redução da glicemiaRedução dos níveis de insulinaRedução do IMC Redução dos níveis de testosteronaRedução dos níveis de FSH, LHAumento das concentrações de SHBG Maior taxa de gestaçãoefeito positivo no “citoplasma”Maiores taxas de gestação e nascidos vivosMenor risco de síndrome de hiperestimulação ovariana (OHSS)
BP—pressão arterial, FG score—escore de Ferriman–Galway, TChol—colesterol total, TG—triglicerídeos.