pmid: "34407851"
title: "Eficácia comparativa dos sensibilizadores de insulina orais metformina, tiazolidinedionas, inositol e berberina na melhora dos perfis endócrino e metabólico em mulheres com SOP: uma metanálise em rede."
authors: "Zhao H, Xing C, Zhang J, He B"
journal: "Reproductive health"
pubdate: "2021 Aug 18"
doi: "10.1186/s12978-021-01207-7"
source: "PMC Full Text"

Eficácia comparativa dos sensibilizadores de insulina orais metformina, tiazolidinedionas, inositol e berberina na melhora dos perfis endócrino e metabólico em mulheres com SOP: uma metanálise em rede.

Autores

Zhao H, Xing C, Zhang J, He B

Periodico

Reproductive health (2021 Aug 18)

Conteudo

Eficácia comparativa dos sensibilizadores de insulina orais metformina, tiazolidinedionas, inositol e berberina na melhora dos perfis endócrino e metabólico em mulheres com SOP: uma metanálise em rede
Introdução
Múltiplos agentes sensibilizadores de insulina orais, como metformina, tiazolidinedionas, inositóis e berberina, demonstraram ser seguros e eficazes na melhora das anormalidades endócrinas, metabólicas e reprodutivas observadas na síndrome dos ovários policísticos (SOP), oferecendo mais opções para profissionais de saúde e pacientes. Esses sensibilizadores de insulina orais são mais convenientes, práticos e econômicos do que agentes que necessitam ser injetados. Uma comparação da eficácia clínica das quatro diferentes classes de sensibilizadores de insulina orais na SOP não foi explorada, gerando incerteza clínica sobre a via de tratamento ideal. O presente estudo tem como objetivo comparar os efeitos dos sensibilizadores de insulina orais nos perfis endócrino e metabólico em mulheres com SOP.
Métodos
Identificamos ensaios clínicos randomizados para SOP a partir de uma variedade de bases de dados, publicados de janeiro de 2005 a outubro de 2020. Os desfechos incluíram mudanças na frequência menstrual, melhorias no hiperandrogenismo e no metabolismo glicolipídico e efeitos colaterais adversos. Uma metanálise em rede de efeitos aleatórios foi realizada.
Resultados
Vinte e dois ensaios compreendendo 1079 pacientes com SOP foram incluídos neste estudo. Em comparação com a metformina, o tratamento com mio-inositol + d-quiro-inositol foi associado a uma melhora maior na frequência menstrual (razão de chances 14,70 [intervalo de confiança (IC) de 95% 2,31–93,58]). As terapias combinadas de mio-inositol + d-quiro-inositol e metformina + tiazolidinedionas foram superiores às respectivas monoterapias na redução dos níveis de testosterona total. Tiazolidinedionas, metformina + tiazolidinedionas e mio-inositol + d-quiro-inositol foram associadas a um menor índice de resistência à insulina (HOMA-IR) em comparação com a metformina isolada (diferenças médias: − 0,72 [IC 95% (− 1,11)–(− 0,34)] a − 0,89 [IC 95% (− 1,460)–(− 0,32)]). O tratamento com metformina + tiazolidinedionas foi associado a níveis mais baixos de triglicerídeos em comparação com a monoterapia com metformina e tiazolidinedionas, enquanto as tiazolidinedionas foram superiores à metformina no aumento da lipoproteína de alta densidade colesterol e na redução da glicemia de jejum, triglicerídeos, lipoproteína de baixa densidade colesterol e eventos adversos gastrointestinais.
Conclusões
Nosso é o primeiro estudo a relatar que, para mulheres com SOP, mio-inositol combinado com d-quiro-inositol e metformina combinada com tiazolidinedionas parecem superiores à metformina isolada na melhora da resistência à insulina e na redução da testosterona total. Mio-inositol combinado com d-quiro-inositol é particularmente eficaz na recuperação menstrual. Tiazolidinedionas e metformina combinada com tiazolidinedionas melhoram o metabolismo lipídico melhor do que a metformina isolada.
Registro do ensaio PROSPERO CRD42020211524
Informações Suplementares
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1186/s12978-021-01207-7.
Resumo em linguagem simples
Este estudo teve como objetivo comparar os efeitos de sensibilizadores de insulina orais nos perfis endócrino e metabólico em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP). Foi conduzida uma metanálise em rede de efeitos aleatórios incluindo 22 ensaios clínicos. Para mulheres com SOP, a combinação de mio-inositol com d-quiro-inositol e a combinação de metformina com tiazolidinedionas parecem superiores à metformina isolada na melhora da resistência à insulina e na redução do nível de testosterona total. O mio-inositol combinado com d-quiro-inositol é particularmente eficaz na recuperação menstrual. As tiazolidinedionas e a combinação de metformina com tiazolidinedionas melhoram o metabolismo lipídico de forma mais eficaz do que a metformina isolada.
Informações suplementares
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1186/s12978-021-01207-7.
Introdução
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma endocrinopatia comum e complexa que afeta 4–21% das mulheres em idade reprodutiva em todo o mundo. É caracterizada por disfunção ovulatória, hiperandrogenismo e morfologia ovariana policística. Essas características são acompanhadas por várias anormalidades metabólicas, como resistência à insulina, hiperinsulinemia e adiposidade. A SOP tem um impacto de longo prazo na saúde geral, como um risco aumentado de câncer endometrial, diabetes mellitus tipo 2 e eventos cardiovasculares. A metformina (Met), um sensibilizador de insulina reconhecido, tem sido amplamente utilizada em mulheres com SOP devido a benefícios como melhora da menstruação, hiperinsulinemia, hiperandrogenismo e metabolismo anormal, podendo também ter um efeito preventivo em doenças cardiovasculares de longo prazo. No entanto, o uso persistente de Met é acompanhado por efeitos colaterais adversos gastrointestinais, como diarreia e dor de estômago. Múltiplos agentes sensibilizadores de insulina orais, como tiazolidinedionas (TZDs), inositóis e berberina, demonstraram ser seguros e eficazes na melhora das anormalidades endócrinas, metabólicas e reprodutivas observadas na SOP, oferecendo mais opções para profissionais de saúde e pacientes. Esses sensibilizadores de insulina orais são mais convenientes, práticos e econômicos do que agentes que precisam ser injetados. No entanto, uma comparação da eficácia clínica das quatro diferentes classes de sensibilizadores de insulina orais na SOP não foi explorada, levando a incertezas clínicas sobre a via de tratamento ideal. Aqui, uma metanálise em rede (NMA) foi delineada usando metformina como controle para comparar a eficácia das quatro diferentes classes de sensibilizadores de insulina orais na melhora da menstruação, hiperandrogenismo e metabolismo anormal em pacientes com SOP, juntamente com uma avaliação de seus perfis de segurança relativos.
Materiais e métodos
Os métodos e resultados são relatados seguindo a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. O protocolo foi registrado no PROSPERO como CRD42020211524.
Estratégia de busca e critérios de seleção
Pesquisas bibliográficas sistemáticas foram realizadas nas seguintes bases de dados, de janeiro de 2005 a 23 de outubro de 2020: PubMed, Embase, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trial (CENTRAL), CBM Database, CNKI Database, WanFang Database, WeiPu Database e ClinicalTrials.gov. Utilizamos diferentes combinações dos seguintes termos de busca: "síndrome dos ovários policísticos", "metformina", "tiazolidinedionas", "inositol" e "berberina". O framework PICO foi utilizado para identificar ensaios relevantes, sem restrições de idioma, etnia ou região. Incluímos ensaios clínicos randomizados (ECRs) em mulheres, com idade entre 18 e 49 anos, diagnosticadas com SOP com base no consenso de Rotterdam, nos critérios da Sociedade de Excesso de Andrógenos e SOP, no Instituto Nacional de Saúde e nas Diretrizes para diagnóstico e tratamento da SOP na China. Os ensaios elegíveis incluíram aqueles em que os tratamentos foram acompanhados por pelo menos 12 semanas, consistindo em pelo menos um dos desfechos predefinidos, a saber, menstruação, hiperandrogenismo e metabolismo, e comparação dos efeitos dos sensibilizadores de insulina. Além disso, foram excluídos tratamentos combinados com contraceptivos orais ou indutores de ovulação, e pacientes com outras doenças, como hiperplasia adrenal congênita não clássica, falência ovariana prematura, hiperprolactinemia, hipotireoidismo, hipertireoidismo, síndrome de Cushing e tumores secretores de andrógenos.
Desfechos
Os desfechos incluíram frequência menstrual, parâmetros de hiperandrogenismo [testosterona total (TT), globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), androstenediona (AND) e o escore de Ferriman–Gallwey modificado (escore mF-G)], parâmetros do metabolismo glicolipídico, incluindo glicemia plasmática em jejum (GPJ), insulina em jejum (INSj), Modelo de Avaliação Homeostática da Resistência à Insulina (HOMA-IR) e lipídios [triglicerídeos (TG), colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidade (HDL-C) e lipoproteína de baixa densidade (LDL-C)]. Índices relacionados à obesidade, como índice de massa corporal (IMC) e relação cintura-quadril (RCQ), e eventos adversos também foram considerados.
Extração de dados e avaliação da qualidade
Características dos estudos incluídos na metanálise em rede
Estudo Ano Região Medicamentos Tamanho Acompanhamento (sem) Eficácia
Ahmad 2008 Índia Met vs TZDs Met 850 mg bid 31 24 sem FPG, FINS, HOMA-IR, IMC, RCQ, TT, AND, escore mF-G, Frequência menstrual, Eventos adversos
Rosi 2 mg bid 30
Mohiyididden 2013 Reino Unido Met 500 mg bid 17 12 sem FPG, FINS, CT, TG, HDL, LDL, IMC, TT, SHBG, Frequência menstrual, Eventos adversos
Rosi 4 mg qd 18
Yilmaz 2005 Turquia Met 850 mg bid 25 12 sem IMC, RCQ, AND, HOMA-IR, CT, TG, LDL, HDL, Frequência menstrual, Eventos adversos
Rosi 4 mg qd 25
Sangeeta 2012 Índia Met 500 mg bid 50 24 sem FINS, HOMA-IR, CT, HDL, escore mF-G, TT, SHBG, Frequência menstrual, Eventos adversos
Pio 15 mg qd 50
Naka 2011 Grécia Met 850 mg bid 15 24 sem FPG, FINS, CT, TG, HDL, LDL, escore mF-G, TT, SHBG, IMC, RCQ, Eventos adversos
Pio 30 mg qd 14
Jensterl 2008 Eslovênia Met 850 mg bid 15 24 sem FPG, FINS, HOMA-IR, CT, TG, HDL, LDL, IMC, TT, AND, Frequência menstrual, Eventos adversos
Rosi 4 mg qd 11
Ortega 2005 México Met 850 mg tid 18 24 sem FPG, FINS, HOMA-IR, CT, TG, HDL, LDL, IMC, RCQ, escore mF-G, AND, Eventos adversos
Pio 30 mg qd 17
Zeng 2020 China Met vs Met + TZDs Met 500 mg tid 44 12 sem FPG, FINS, HOMA-IR, CT, TG, HDL, LDL, IMC, TT, Eventos adversos
Met + Pio 500 mg + 15 mg bid 44
Wang X 2014 China Met 1000 mg tid 43 24 sem FPG, FINS, HOMA-IR, HDL, LDL, IMC, RCQ, TT, SHBG, escore mF-G, Frequência menstrual, Eventos adversos
Met + Pio 1000 mg + 5 mg tid 43
Liang 2019 China Met vs TZDs vs Met + TZDs Met 500 mg tid 22 12 sem FPG, FINS, HOMA-IR, HDL, LDL, CT, TG, IMC, RCQ, TT, Frequência menstrual
Pio 30 mg tid 21
Met + Pio 500 mg + 30 mg tid 23
Sohrevardi 2016 Irã Met 500 mg tid 22 12 sem PFG, FINS, HOMA-IR, CT, TG, HDL, LDL, IMC, TT, RCQ, Frequência menstrual, Eventos adversos
Pio 30 mg qd 21
Met + Pio 500 mg + 30 mg tid/qd 23
Jamilian 2017 Irã Met vs MI Met 500 mg tid 30 12 sem IMC, SHBG, TT, escore mF-G
MI 2 g bid 30
Shokrpour 2019 Irã Met 500 mg tid 27 12 sem FPG, FINS, HOMA-IR, IMC, CT, TG, HDL-C, LDL-C
MI 2 g bid 26
Fruzzetti 2016 Itália Met 500 mg tid 22 24 sem HOMA-IR, IMC, escore mF-G, Frequência menstrual, Eventos adversos
MI 4 g qd 24
Nehra 2017 Índia Met 500 mg tid 30 12–24 sem FPG, FINS, HOMA-IR, CT, TG, HDL, LDL, TT, IMC, RCQ
MI 1 g bid 30
Du 2018 China Met vs MI + DCI Met 500 mg bid 32 24 sem FPG, FINS, HOMA-IR, CT, TG, HDL, LDL, AND, TT, SHBG, Frequência menstrual, Eventos adversos
MI + DCI 550 mg + 13.8 mg bid 32
Pizzo 2014 Itália MI vs DCI MI 4 g qd 25 24 sem HOMA-IR, IMC, escore mF-G, TT, AND,
SHGB, Frequência Menstrual DCI 1 g qd 25 Donne 2019 Itália MI vs MI + DCI MI 4 g qd 10 12–24 w escore mF-G, WHR, IMC, Frequência Menstrual MI + DCI 1.1 g + 27.6 mg qd 12 Nordio 2012 Itália MI 2 g bid 24 12–24 w IMC, WHR, FPG, FINS, HOMA-IR, TT, SHBG, AND, Frequência Menstrual MI + DCI 550 mg + 13.8 mg bid 26 Li 2017 China Met vs BBR Met 500 mg bid 29 12 w FPG, FINS, HOMA-IR, TC, TG, HDL, LDL, IMC, TT, Eventos adversos BBR 300 mg tid 26 Wang P 2016 China Met vs Met + BBR Met 500 mg tid 42 12 w HOMA-IR, IMC, WHR Met + BBR 500 mg + 500 mg tid 42 Wang L 2011 China Met 500 mg tid 28 12 w FPG, FINS, HOMA-IR, IMC, TT Met + BBR 500 mg + 500 mg tid 28
Met Metformina, TZDs tiazolidinedionas, Rosi rosiglitazona, Pio pioglitazona, MI mio-inositol, DCI d-chiro-inositol, BBR berberina, TT testosterona total, SHBG globulina de ligação de hormônios sexuais, AND androstenediona, escore mF-G escore de Ferriman–Gallwey modificado, IMC índice de massa corporal, RCQ relação cintura-quadril, GJP glicemia de jejum plasmática, INJ insulina de jejum, HOMA-IR Modelo de Avaliação Homeostática da Resistência à Insulina, TG triglicerídeo, CT colesterol total, HDL-C colesterol de lipoproteína de alta densidade, LDL-C colesterol de lipoproteína de baixa densidade
Dois revisores independentes (H.Z. e C.X.) selecionaram os títulos e resumos e avaliaram os textos completos dos relatos potenciais. Os dados extraídos dos ensaios originais incluíram estudo, ano, região, intervenção, tamanho da amostra, duração do acompanhamento e desfechos de interesse (Tabela 1). A avaliação do risco de viés foi atribuída por dois investigadores independentes (H.Z. e J.Z.) usando a ferramenta revisada de risco de viés da Colaboração Cochrane RoB 2.0 em cinco domínios. Cada ensaio foi avaliado por dois revisores (H.Z. e C.X.), quaisquer discrepâncias foram resolvidas por discussão baseada em consenso com outro autor (B.H.).
Síntese e análises dos dados
A eficácia de diferentes regimes de tratamento foi comparada simultaneamente usando uma metanálise pareada tradicional (TMA) e metanálise em rede (NMA). Inicialmente, conduzimos uma TMA de efeito aleatório usando o Review Manager 5.4 (Colaboração Cochrane, Londres, Reino Unido). As variáveis contínuas foram representadas pelas diferenças médias ponderadas (DMPs) com intervalos de confiança (ICs) de 95%, e para variáveis dicotômicas, calculamos as razões de chances combinadas (ORs) com ICs de 95%. A heterogeneidade entre estudos foi determinada usando o teste qui-quadrado, combinando valores de I2 e P, para os quais I2 > 50% ou P < 0,05 indicaram heterogeneidade substancial. A NMA de efeito aleatório foi subsequentemente realizada para combinar as comparações diretas e indiretas dos agentes em uma única análise com o software Stata (versão 15.1, Stata Corp LLC, 4905 Lakeway Drive, College Station, TX, EUA). Calculamos as estimativas agrupadas das DMPs ou ORs com ICs de 95% a fim de comparar múltiplas intervenções entre si. A inconsistência da rede foi avaliada usando o método de divisão de nós e modelos de inconsistência, e a significância foi avaliada ao nível de 0,05. Finalmente, para resumir as probabilidades, calculamos a área sob a curva de classificação cumulativa (SUCRA) para fornecer uma estatística resumida para a classificação cumulativa. A eficácia de cada intervenção foi expressa como uma porcentagem. Conduzimos gráficos de funil ajustados por comparação usando o software Stata para examinar o viés de publicação.
Resultados
Busca de estudos e características dos estudos
Diagrama de fluxo Prisma do processo de seleção dos estudos. ECR ensaio clínico randomizado
Gráfico de evidência de todos os agentes. O tamanho dos círculos é proporcional ao tamanho da amostra, e a largura das linhas é proporcional ao número de ensaios. Met Metformina, TZDs tiazolidinedionas, MI mio-inositol, DCI d-chiro-inositol, BBR Berberina
Um total de 8645 publicações foi recuperado; destas, 22 ECRs (n = 1079 participantes) foram incluídos na presente metanálise em rede. Um fluxograma representando o processo de busca na literatura com base no PICO é apresentado na Fig. 1. No geral, dois estudos avaliaram e compararam o tratamento com mio-inositol (MI) e a combinação de mio-inositol + d-quiro-inositol (MI + DCI) (72 mulheres), um estudo comparou MI e DCI (50 mulheres), e os demais ECRs ofereceram uma comparação entre Met (19 ensaios; 455 mulheres) e as seguintes intervenções: tiazolidinedionas (TZDs) (dez ensaios; 280 mulheres), Met + TZDs (três ensaios; 89 mulheres), MI (quatro ensaios; 110 mulheres), MI + DCI (um ensaio; 32 mulheres), berberina (BBR) (um ensaio; 26 mulheres) e Met + BBR (dois ensaios; 70 mulheres). O mapa de evidências para as intervenções mencionadas é mostrado na Fig. 2.
A Tabela 1 apresenta as características dos estudos incluídos. Esses ECRs foram conduzidos em diversos países, publicados em inglês ou chinês, e os participantes foram recrutados em ambulatórios ou hospitais. Os ensaios foram geralmente semelhantes em relação às características basais dos pacientes para a maioria dos desfechos. Em resumo, um total de 1079 mulheres com SOP foram randomizadas para receber oito intervenções diferentes (Met, TZDs, BBR, MI, DCI, MI + DCI, Met + TZDs e Met + BBR).
Avaliação do risco de viés nos ECRs
A avaliação do risco de viés é mostrada na Fig. 3. Dos 22 ensaios incluídos, sete apresentaram baixo risco de viés em todos os domínios, quatro estudos apresentaram alto risco de viés, e julgamos que os onze ensaios restantes apresentaram algumas preocupações. No geral, as preocupações em relação ao processo de randomização e aos dados de desfecho ausentes foram a principal causa de viés potencial. O gráfico de funil ajustado por comparação para os desfechos mostrou assimetria menor ou ausência de viés de publicação (mostrado no Arquivo adicional 1: Apêndice S1.1). Além disso, as análises de inconsistência foram identificadas na metanálise em rede do triglicerídeo, e o modelo de inconsistência foi ajustado na metanálise em rede; os resultados detalhados da avaliação da inconsistência são mostrados no Arquivo adicional 1: Apêndice S1.
Desfechos de eficácia
(A) Resultados da NMA e TMA para frequência menstrual, testosterona total, IMC e glicometabolismo; (B) Resultados da NMA e TMA para níveis lipídicos e eventos adversos gastrointestinais
Desfechos Estudos Participantes Metanálise pareada tradicional (TMA) Metanálise em rede (NMA) Heterogeneidade Estimativa de efeito (IC 95%) Estudos Estimativa de efeito (IC 95%) (A) Frequência menstrual  TZDs vs Met 6 299 (P = 0,002); I² = 74% 1,17 [0,43, 3,17] 7 1,20 [0,52, 2,76]  TZDs + Met vs Met 3 167 (P = 0,88); I² = 0% 3,91 [1,75, 8,72] 3 2,41 [0,75, 7,71]  MI vs Met 1 46 Não aplicável 1,11 [0,24, 5,11] 4 0,89 [0,14, 5,56]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável 11,67 [2,37, 57,36] 3 14,70 [2,31, 93,58]  MI + DCI vs MI 2 44 (P = 0,38); I² = 0% 21,92 [2,99, 160,44] 3 16,51 [2,56, 106,64] TT  TZDs vs Met 7 322 (P = 0,22); I² = 27% 5,27 [0,98, 9,55] 8 3,90 [1,10, 6,71]  TZDs + Met vs Met 4 307 (P = 0,44); I² = 0% − 3,14 [− 6,19, − 0,09] 4 − 3,66 [− 6,60, − 0,72]  MI vs Met 2 120 (P = 0,66); I² = 0% 0,31 [− 0,69, 1,32] 6 0,37 [− 0,63, 1,37]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 5,48 [− 10,27, − 0,69] 3 − 6,72 [− 10,24, − 3,20]  BBR + Met vs Met 2 140 (P = 1,00); I² = 0% − 11,53 [− 16,91, − 6,15] 2 − 11,53 [− 16,91, − 6,15]  MI + DCI vs MI 2 72 (P = 0,63); I² = 0% − 8,50 [− 13,60, − 3,40] 3 − 7,09 [− 10,62, − 3,56] IMC  TZDs vs Met 8 322 (P = 0,42); I² = 1% 1,26 [0,78, 1,75] 7 1,23 [0,75, 1,70]  TZDs + Met vs Met 4 171 (P = 0,68); I² = 0% − 0,03 [− 1,02, 0,95] 3 0,22 [− 0,71, 1,14]  MI vs Met 5 279 (P = 0,47); I² = 0% 0,28 [0,06, 0,50] 8 0,29 [0,09, 0,49]  MI + DCI vs Met / / / / 3 − 0,19 [− 1,61, 1,23]  BBR + Met vs Met 2 140 (P = 0,32); I² = 0% − 1,85 [− 2,76, − 0,94] 2 − 1,85 [− 2,76, − 0,94]  MI + DCI vs MI 3 80 (P = 0,98); I² = 0% − 0,48 [− 1,89, 0,93] 3 − 0,48 [− 1,89, 0,93] GJ  TZD vs Met 7 272 (P < 0,00001); I² = 86% − 0,10 [− 0,21, 0,01] 5 − 0,12 [− 0,21, − 0,02]  TZD + Met vs Met 5 307 (P = 0,79); I² = 0% − 0,05 [− 0,15, 0,06] 5 0,00 [− 0,14, 0,15]  MI vs Met 3 173 (P = 0,22); I² = 34% − 0,05 [− 0,12, 0,02] 5 − 0,05 [− 0,19, 0,09]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 0,09 [− 0,17, − 0,01] 6 − 0,18 [− 0,37, 0,02]  MI + DCI vs MI 2 72 (P = 0,22); I² = 35% − 0,25 [− 0,56, 0,05] 3 − 0,13 [− 0,33, 0,08] INSJ  TZDs vs Met 8 357 (P < 0,00001); I² = 97% − 2,50 [− 6,23, 1,23] 7 − 2,38 [− 4,94, 0,19]  TZDs + Met vs Met 4 259 (P = 0,19); I² = 37% − 1,83 [− 3,12, − 0,55] 4 − 2,56 [− 6,03, 0,92]  MI vs Met 3 173 (P = 0,23); I² = 32% − 0,22 [− 0,75, 0,32] 5 − 0,40 [− 4,08, 3,27]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 1,37 [− 1,56, − 1,18] 3 − 1,38 [− 6,14, 3,38]  MI + DCI vs MI 2 72 (P = 0,36);
I2 = 0% − 0.76 [− 1.94, 0.42] 3 − 0.98 [− 5.28, 3.33] HOMA-IR  TZDs vs Met 6 317 (P < 0.00001); I2 = 97% − 0.92 [− 1.64, − 0.19] 4 − 0.72 [− 1.11, − 0.34]  TZDs + Met vs Met 4 259 (P = 0.04); I2 = 65% − 0.85 [− 1.21, − 0.49] 4 − 0.86 [− 1.29, − 0.43]  MI vs Met 4 219 (P = 0.004); I2 = 78% − 0.20 [− 0.42, 0.01] 6 − 0.28 [− 0.66, 0.10]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 1.15 [− 1.25, − 1.05] 3 − 0.89 [− 1.46, − 0.32]  BBR + Met vs Met 2 140 (P = 0.37); I2 = 0% − 0.25 [− 0.36, − 0.14] 2 − 0.25 [− 0.81, 0.31]  MI + DCI vs MI 2 72 (P = 0.97); I2 = 0% − 0.39 [− 0.83, 0.06] 3 − 0.61 [− 1.18, − 0.05] (B) TG  TZDs vs Met 7 261 (P = 0.0002); I2 = 77% − 0.01 [− 0.19, 0.16] 7 − 0.66 [− 1.00, − 0.32]  TZDs + Met vs Met 3 178 (P = 0.74); I2 = 0% − 0.24 [− 0.43, − 0.06] 3 − 0.08 [− 0.16, − 0.00]  MI vs Met 3 173 (P = 0.60); I2 = 0% − 0.03 [− 0.06, 0.00] 3 0.14 [0.07, 0.21]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 0.08 [− 0.16, − 0.00] 4 0.21 [− 0.26, 0.68]  TZDs + Met vs TZDs 2 88 (P = 0.10); I2 = 0% 0.15 [− 0.18, 0.48] 3 − 0.51 [− 0.88, − 0.14] TC  TZDs vs Met 8 346 (P < 0.00001); I2 = 93% − 0.06 [− 0.41, 0.29] 8 − 0.18 [− 0.46, 0.10]  TZDs + Met vs Met 3 178 (P = 0.98); I2 = 0% − 0.30 [− 0.53, − 0.07] 3 − 0.15 [− 0.57, 0.27]  MI vs Met 3 173 (P = 0.67); I2 = 0% 0.03 [− 0.01, 0.07] 3 0.19 [− 0.29, 0.66]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 0.07 [− 0.16, 0.02] 4 − 0.07 [− 0.69, 0.55] HDL  TZDs vs Met 8 346 (P < 0.00001); I2 = 96% 0.14 [− 0.03, 0.30] 8 0.13 [0.03, 0.24]  TZDs + Met vs Met 4 259 (P = 0.53); I2 = 0% − 0.00 [− 0.09, 0.09] 4 0.05 [− 0.10, 0.20]  MI vs Met 3 173 (P = 0.10); I2 = 57% 0.05 [0.03, 0.07] 3 0.02 [− 0.14, 0.17]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável 0.00 [− 0.11, 0.11] 4 0.00 [− 0.28, 0.28] LDL  TZDs vs Met 7 261 (P = 0.02); I2 = 59% − 0.11 [− 0.29, 0.08] 7 − 0.19 [− 0.27, − 0.11]  TZDs + Met vs Met 4 259 (P = 0.96); I2 = 0% − 0.10 [− 0.25, 0.05] 4 − 0.08 [− 0.24, 0.07]  MI vs Met 3 173 (P = 0.84); I2 = 0% 0.01 [− 0.03, 0.05] 3 0.01 [− 0.03, 0.05]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável − 0.07 [− 0.21, 0.07] 4 − 0.07 [− 0.21, 0.07] Eventos adversos gastrointestinais  TZDs vs Met 6 253 (P = 0.88); I2 = 0% 0.11 [0.03, 0.41] 6 0.13 [0.04, 0.46]  TZDs + Met vs Met 3 237 (P = 0.33);
I2 = 11% 0.67 [0.23, 1.93] 3 0.76 [0.25, 2.27]  MI vs Met 1 50 Não aplicável 0.13 [0.01, 2.58] 1 0.13 [0.01, 2.58]  MI + DCI vs Met 1 64 Não aplicável 0.08 [0.00, 1.45] 1 0.08 [0.00, 1.45]  BBR vs Met 1 60 Não aplicável 3.10 [0.12, 79.23] 1 3.10 [0.12, 79.23]
Resultados em negrito mostram significância estatística no nível de 0,05
Met Metformina, TZDs tiazolidinedionas, MI mio-inositol, DCI
d-quiro-inositol, BBR berberina, TT testosterona total, BMI índice de massa corporal, FPG glicemia plasmática em jejum, FINS insulina em jejum, HOMA-IR Modelo de Avaliação Homeostática da Resistência à Insulina, TG triglicerídeo, TC colesterol total, HDL-C colesterol de lipoproteína de alta densidade, LDL-C colesterol de lipoproteína de baixa densidade
A Tabela 2A, B resume os resultados da NMA e TMA para desfechos de eficácia positivos. Além disso, outros desfechos de eficácia, detalhes dos gráficos de Forest e curvas SUCRA são apresentados no Arquivo adicional 1: Apêndice S2.
Frequência menstrual
Com relação à melhora da frequência menstrual, nossa TMA mostrou que Met + TZDs (OR 3,91 [IC 95% 1,75–8,72]; P = 0,88, I2 = 0%) foi mais eficaz do que Met isoladamente, enquanto MI + DCI (OR 21,92 [IC 95% 2,99–160,44]; P = 0,38, I2 = 0%) foi mais eficaz do que MI isoladamente. A NMA revelou que MI + DCI foi mais eficaz do que Met (OR 14,70 [IC 95% 2,31–93,58]) e MI (OR 16,51 [IC 95% 2,56–106,64]). MI + DCI foi classificado como o melhor na melhora da frequência menstrual.
Hiperandrogenismo
Em termos de redução da TT, tanto a TMA quanto a NMA revelaram que Met + BBR [(TMA: DM − 11,53 [IC 95% (− 16,91)–(− 6,15)]; P = 1,00, I2 = 0%; NMA: DM − 11,53 [IC 95% (− 17,62)–(− 5,44)]) e Met + TZDs [(TMA: DM − 3,14 [IC 95% (− 6,19)–(− 0,09)]; P = 0,44, I2 = 0%; NMA: DM − 3,66 [IC 95% (− 6,60)–(− 0,72)]) foram superiores a Met isoladamente. A NMA revelou que MI + DCI foi mais eficaz do que Met, MI e DCI [DMs variando de − 6,72 [IC 95% (− 10,24)–(− 3,20)] para Met a − 7,70 [IC 95% (− 14,90)–(− 0,50)] para DCI]. O tratamento com TZDs foi menos eficaz do que Met (DM 3,90 [IC 95% 1,10–6,71]). Os valores de SUCRA foram os seguintes: Met + BBR (92,2%), MI + DCI (75,4%) e Met + TZDs (59,4%). Nenhuma diferença foi encontrada nas comparações dos escores de SHBG, AND e mF-G.
Obesidade
Com relação à redução do IMC, a TMA mostrou que Met + BBR (DM − 1,85 [IC 95% (− 2,76)–(− 0,94)]; P = 0,32, I2 = 0%) foi superior à monoterapia com Met, enquanto a NMA revelou que Met + BBR foi mais eficaz do que Met, MI, TZDs e Met + TZDs (DMs variando de − 1,85 [IC 95% (− 2,76)–(− 0,94)] para Met a − 3,08 [IC 95% (− 4,10)–(− 2,05)] para TZDs). Met + BBR foi classificado como o melhor entre todos os tratamentos na redução do IMC. No entanto, tanto a TMA quanto a NMA revelaram que não houve diferença significativa entre os grupos em relação à redução da RCQ.
Glicometabolismo
Com relação à redução da FPG, a TMA revelou que não houve diferenças significativas entre cada um dos agentes investigados. A NMA revelou que TZDs (DM − 0,21 [IC 95% (− 0,21)–(− 0,02)]) foram mais eficazes do que Met. Além disso, com relação à redução da FINS, a TMA revelou que Met + TZDs (DM − 1,83 [IC 95% (− 3,12)–(− 0,55)]; P = 0,19, I2 = 37%) foi mais eficaz do que Met isoladamente. A NMA não revelou diferenças significativas entre os grupos.
Com relação à diminuição do HOMA-IR, a TMA mostrou que TZDs (DM −0,92 [IC 95% (−1,64)–(−0,19)]; P < 0,00001, I² = 97%), Met + TZDs (DM −0,85 [IC 95% (−1,21)–(−0,49)]; P = 0,04, I² = 65%) e Met + BBR (DM −0,25 [IC 95% (−0,36)–(−0,14)]; P = 0,37, I² = 0%) foram mais eficazes do que Met isoladamente. A NMA revelou que TZDs, Met + TZDs e MI + DCI foram todos superiores à Met (DMs variando de −0,72 [IC 95% (−1,11)–(−0,34)] para TZDs a −0,89 [IC 95% (−1,46)–(−0,32)] para MI + DCI), com MI + DCI sendo classificado como o melhor, com um valor de SUCRA de 80,8%. Os valores de SUCRA para os outros agentes foram os seguintes: 79,9% e 68,6% para Met + TZDs e TZDs, respectivamente.
Níveis lipídicos
Os parâmetros avaliados para melhora nos lipídios sanguíneos incluíram TG, CT, HDL-C e LDL-C. Em termos de redução dos níveis de TG e CT, a TMA revelou que Met + TZDs (TG: DM −0,24 [IC 95% (−0,43)–(−0,06)]; P = 0,74, I² = 0%; CT: DM −0,30 [IC 95% (−0,53)–(−0,07)]; P = 0,98, I² = 0%) foi mais eficaz do que Met isoladamente. Em termos de redução dos níveis de TG, a NMA mostrou que Met + TZDs foi superior à Met (DM −0,08 [IC 95% (−0,16)–(0,00)]) e TZDs (DM −0,51 [IC 95% (−0,88)–(−0,14)]), e foi a melhor intervenção entre os tratamentos. A NMA também mostrou que BBR (DM −0,03 [IC 95% (−0,06)–(0,00)]) foi mais eficaz do que Met. No entanto, para o CT, não foram encontradas diferenças significativas na NMA.
Além disso, a TMA também sugeriu que MI (DM 0,05 [IC 95% 0,03–0,07]; P = 0,10, I² = 57%) foi associado a um HDL-C mais elevado do que Met. A NMA revelou que o tratamento com TZDs foi superior à Met no aumento do HDL-C (DM 0,13 [IC 95% 0,03–0,24]) e na diminuição do LDL-C (DM −0,19 [IC 95% (−0,27)–(−0,11)]) e foi a melhor intervenção entre os diferentes tratamentos.
Eventos adversos
Em termos da frequência de eventos adversos gastrointestinais durante o tratamento, tanto a TMA quanto a NMA revelaram que o tratamento com TZDs (TMA: OR 0,11 [IC 95% 0,03–0,41]; P = 0,88, I² = 0%; NMA: OR 0,13 [IC 95% 0,04–0,46]) foi inferior à Met. Com relação à incidência de edema periférico, a TMA revelou que TZDs foram mais frequentes do que Met (OR 67,89 [IC 95% 3,96–1163,28]; P e I² NA), não foram encontradas diferenças significativas na NMA. Além disso, tanto a TMA quanto a NMA não mostraram diferenças significativas entre os diferentes regimes de tratamento para a taxa de incidência de espasmos musculares, enquanto nenhum fármaco aumentou as chances de anormalidades nas transaminases. Vale ressaltar que esses resultados devem ser interpretados com cautela, uma vez que os resultados para MI, MI + DCI e BBR foram baseados em um único ensaio clínico e, em alguns dos ensaios, a descrição dos eventos adversos foi subjetiva e pouco clara.
Discussão
Até onde sabemos, este é o primeiro relato sobre uma NMA utilizada para avaliar a eficácia e segurança de sensibilizadores de insulina orais (metformina, tiazolidinedionas, inositol e berberina) como terapia adjuvante para melhorar a irregularidade menstrual, o hiperandrogenismo e as anormalidades do metabolismo glicolipídico em mulheres com SOP. Os resultados obtidos baseiam-se em 22 ensaios que incluíram 1079 mulheres, alocadas aleatoriamente a oito intervenções diferentes. No geral, o tratamento com MI + DCI foi associado à melhor melhora na frequência menstrual. MI + DCI, Met + TZDs e Met + BBR foram superiores à Met para redução da TT, enquanto MI + DCI, Met + TZDs e TZDs reduziram significativamente o HOMA-IR em comparação com Met isolada. As TZDs foram superiores à Met na redução dos níveis de FPG, TG, LDL-C e no aumento do nível de HDL-C, enquanto Met + TZDs foi associada a níveis mais baixos de TG em comparação com a monoterapia com Met e TZDs. Além disso, Met + BBR foi mais eficaz do que Met isolada na redução do IMC.
A metformina é um sensibilizador de insulina clássico, que inibe a produção hepática de glicose, diminuindo assim os níveis de glicose. Muitos estudos já demonstraram sua capacidade de melhorar a frequência menstrual, reduzir o excesso de andrógenos e diminuir a resistência à insulina na SOP. No entanto, também está frequentemente associada a efeitos colaterais gastrointestinais, como diarreia, náusea e desconforto abdominal. No presente estudo, em quatro dos ECRs, um total de 12 mulheres desistiram devido à intolerância decorrente de efeitos colaterais gastrointestinais. Houve outros relatos de leve desconforto estomacal que se resolveram espontaneamente dentro de algumas semanas.
As tiazolidinedionas (TZDs) diminuem a resistência à insulina hepática e periférica diretamente através da ativação do receptor nuclear hormonal PPARγ e têm um efeito bem documentado na melhora da hiperglicemia e da dislipidemia. As TZDs também melhoram o ciclo menstrual e a ovulação e reduzem os níveis de andrógenos em mulheres com SOP. No entanto, esses benefícios clínicos foram amplamente ignorados devido a questões de segurança e efeitos colaterais, como ganho de peso, edema periférico e até insuficiência cardíaca. Em nosso estudo, um ensaio com pioglitazona mostrou 40% das mulheres com edema periférico leve e 11% com espasmos musculares, embora outros eventos adversos não tenham sido encontrados e os eventos adversos gastrointestinais tenham sido menos frequentes com TZDs do que com Met. Além disso, em comparação com Met, as TZDs tiveram um efeito mais benéfico na melhora do metabolismo glicolipídico; nossa NMA revelou que o tratamento com TZDs foi associado a níveis mais baixos de FPG, TG, LDL-C e a um nível mais alto de HDL-C. A análise SUCRA revelou que o tratamento com TZDs foi o melhor (entre esses tratamentos) para diminuir o LDL-C e aumentar o HDL-C, indicando sua capacidade potencial de reduzir o risco de doenças cardiovasculares em pacientes com SOP.
Nossa NMA revelou que a combinação de Met + TZDs foi mais eficaz do que Met isoladamente em melhorar a frequência menstrual e reduzir TT, HOMA-IR e TG. O valor de SUCRA mostrou que Met + TZDs foi a melhor intervenção para reduzir o nível de TG. A TMA também demonstrou que Met + TZDs foi superior à monoterapia com Met na redução dos níveis de FINS e TC. Nossa NMA anterior em mulheres com SOP com sobrepeso revelou que Met + TZDs foi superior a Met na recuperação da função menstrual, enquanto não houve diferenças evidentes em TT e FINS. Diferentes critérios de inclusão podem explicar essas discrepâncias. Além disso, três ECRs relataram desconforto gastrointestinal no grupo Met + TZDs, que não foi significativamente diferente do grupo Met isoladamente.

O inositol atua como um segundo mensageiro com funções semelhantes à insulina e é seguro e bem tolerado. Os dois isômeros mais comuns do inositol são o MI, que demonstrou melhorar significativamente a função ovulatória, e o DCI, que é capaz de reduzir a resistência periférica à insulina em pacientes com SOP. Nossa NMA está alinhada com outras metanálises pareadas, mostrando que não há benefício aparente do MI ou DCI isoladamente em comparação com Met. Estudos recentes propuseram que uma combinação de ambos MI e DCI, em uma proporção plasmática de 40:1, pode restaurar a função hormonal normal mais rapidamente do que MI ou DCI isoladamente. Este é o primeiro relato sobre a análise da eficácia de Met e MI + DCI em mulheres com SOP; revelou que, entre todos os agentes investigados aqui, o MI + DCI pareceu ser a melhor intervenção para restaurar a menstruação regular e diminuir o HOMA-IR, enquanto a combinação também foi capaz de reduzir TT melhor do que Met. Nenhum efeito colateral foi descrito em estudos clínicos que examinaram o efeito do inositol.

A berberina (BBR), um alcaloide isoquinolínico natural, foi estudada em vários ensaios clínicos randomizados em pacientes com SOP e demonstrou ser segura e promissora para diminuir a resistência à insulina, reduzir os lipídios sanguíneos e restaurar a ovulação. Na única metanálise pareada anterior que comparou Met, BBR e sua combinação em pacientes com SOP resistentes à insulina, não houve diferenças significativas entre os diferentes grupos de tratamento. No presente estudo, apenas um ensaio que examinou BBR e Met foi incluído. Como visto na NMA, a BBR foi superior ao Met na redução de TG. Met + BBR foi associado a uma redução maior em TT e IMC do que Met isoladamente e foi a melhor intervenção entre os agentes investigados testados aqui. Esses achados devem ser interpretados com cautela, pois são baseados em dados de apenas dois ensaios head-to-head de baixa qualidade. Portanto, são necessários mais ensaios de alta qualidade para verificar esses potenciais efeitos favoráveis na SOP. Uma pessoa no grupo da berberina desistiu devido a efeitos colaterais gastrointestinais.

Pontos fortes e limitações
Nossos achados refletem a eficácia e segurança comparativas da monoterapia versus uma combinação de diferentes sensibilizadores de insulina orais (metformina, tiazolidinedionas, inositol e berberina) no tratamento da SOP. Metanálises anteriores relacionadas foram principalmente de desenho pareado, focando em agentes individuais e apresentando resultados inconsistentes. Nossa NMA incorporou tanto comparações diretas quanto indiretas das intervenções em uma única análise e forneceu um ranking das intervenções disponíveis. Por meio de uma busca abrangente e uma revisão rigorosa do desenho dos ensaios clínicos randomizados, buscamos reduzir a probabilidade de viés de seleção. Focamos na análise de anormalidades menstruais e de ovulação, hiperandrogenismo, obesidade, metabolismo glicolipídico e eventos adversos em mulheres com SOP para fornecer uma referência abrangente para seu tratamento clínico.

No entanto, o presente estudo ainda apresenta algumas limitações que devem ser observadas. Primeiro, pouquíssimos relatos na literatura atenderam aos critérios de inclusão de tratamento sem contraceptivos e/ou intervenção com drogas indutoras de ovulação para verificar efetivamente os efeitos independentes dos medicamentos na eficácia. Segundo, houve dosagens marcadamente diferentes, durações de tratamento e tamanhos amostrais pequenos que podem contribuir para viés amostral, viés de seleção e alta heterogeneidade. Terceiro, alguns ensaios não realizaram uma análise específica das mulheres que abandonaram o estudo ou perderam o acompanhamento.

Conclusões
Em conclusão, para mulheres com SOP, a combinação de MI com DCI e a combinação de Met com TZDs parecem ser superiores à Met isolada na melhora da resistência à insulina e na redução da testosterona total. A combinação de MI com DCI parece ser particularmente eficaz na recuperação menstrual. TZDs e TZDs combinadas com Met parecem oferecer a vantagem adicional de melhorar o metabolismo lipídico. No entanto, nossos achados são limitados pelo pequeno número e pela baixa qualidade dos estudos disponíveis e, portanto, são necessários ECRs mais rigorosos e de alto nível para orientar ainda mais o manejo clínico de mulheres com SOP, especialmente aquelas com resistência à insulina.

Informações Suplementares
Abreviaturas
SOP
Síndrome dos Ovários Policísticos
Met
Metformina
TZDs
Tiazolidinedionas
MI
Mio-inositol
DCI
D-quiro-inositol
BBR
Berberina
TT
Testosterona total
SHBG
Globulina ligadora de hormônios sexuais
AND
Androstenediona
mF-Gscore
Escore de Ferriman–Gallwey modificado
IMC
Índice de massa corporal
RCQ
Relação cintura-quadril
GJ
Glicemia de jejum
INSJ
Insulina de jejum
HOMA-IR
Modelo de Avaliação da Homeostase da Resistência à Insulina
TG
Triglicerídeo
CT
Colesterol total
HDL-C
Lipoproteína de alta densidade colesterol
LDL-C
Lipoproteína de baixa densidade colesterol
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
HZ, CX, JZ e BH conceberam o estudo. HZ, CX e BH delinearam o estudo. HZ redigiu o protocolo do estudo e o registrou. HZ e CX selecionaram os artigos e extraíram os dados. HZ, CX, JZ e BH desenvolveram os métodos estatísticos e analisaram os dados. HZ redigiu o primeiro rascunho do manuscrito. BH revisou criticamente seu conteúdo e aprovou sua versão final. Todos os autores concordaram com os resultados e conclusões deste artigo. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa da National Natural Science Foundation of China (Nº de concessão 81570765) e pelo Projeto 345 Talent do Hospital ShengJing da China Medical University.
Disponibilidade de dados e materiais
Os conjuntos de dados que sustentam as conclusões deste artigo estão incluídos no artigo e em seu arquivo adicional.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participação
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
Os autores declaram que não possuem interesses concorrentes.
Referências
Síndrome do ovário policístico
Critérios, prevalência e fenótipos da síndrome do ovário policístico
Recomendações da diretriz internacional baseada em evidências para a avaliação e manejo da síndrome do ovário policístico
Conceitos fundamentais e aspectos inovadores da síndrome do ovário policístico: resoluções de consenso de especialistas
McCartney CR, Marshall JC. PRÁTICA CLÍNICA. Síndrome do Ovário Policístico. N Engl J Med. 2016;375(1):54–64. 10.1056/NEJMcp1514916
Metformina em mulheres com SOP, Prós
Itens de relato preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises: a declaração PRISMA
Utilização da estrutura PICO para melhorar a busca no PubMed para questões clínicas
Consenso revisado de 2003 sobre critérios diagnósticos e riscos de longo prazo para a saúde relacionados à síndrome do ovário policístico (SOP)
Declaração de posicionamento: critérios para definir a síndrome do ovário policístico como uma síndrome predominantemente hiperandrogênica: uma diretriz da Androgen Excess Society
Consenso de endocrinologistas sobre o manejo da síndrome do ovário policístico
Zawadri J. Critérios diagnósticos para a síndrome do ovário policístico: em direção a uma abordagem racional. Síndrome do ovário policístico. Questões atuais em endocrinologia e metabolismo. 1992.
Comparação dos efeitos metabólicos da metformina e da rosiglitazona no manejo da síndrome do ovário policístico [SOP]: um estudo prospectivo, paralelo, randomizado e aberto
Efeitos da metformina em baixa dose e da rosiglitazona nos desfechos bioquímicos, clínicos, metabólicos e biofísicos na síndrome do ovário policístico
Os efeitos da rosiglitazona e da metformina sobre o estresse oxidativo e os níveis de homocisteína em pacientes magras com síndrome do ovário policístico
Metformina e pioglitazona na síndrome do ovário policístico: um estudo comparativo
Efeito dos sensibilizadores de insulina metformina e pioglitazona na função endotelial em mulheres jovens com síndrome do ovário policístico: um estudo prospectivo randomizado
Melhora da função endotelial com tratamento com metformina e rosiglitazona em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Medicamentos sensibilizadores de insulina aumentam o tônus dopaminérgico endógeno em mulheres obesas com resistência à insulina e síndrome dos ovários policísticos
Efeitos do cloridrato de pioglitazona e comprimidos de cloridrato de metformina sobre parâmetros metabólicos e hormônios na síndrome dos ovários policísticos
Metformina e pioglitazona mais metformina para pacientes com síndrome dos ovários policísticos combinada com resistência à insulina
Efeitos da metformina e pioglitazona sobre hormônios sexuais e nível metabólico em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Avaliação do efeito dos sensibilizadores de insulina metformina e pioglitazona isoladamente e em combinação em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ECR
Comparação de mio-inositol e metformina em parâmetros clínicos, metabólicos e genéticos na síndrome dos ovários policísticos: um ensaio clínico randomizado controlado
Comparação de mio-inositol e metformina no controle glicêmico, perfis lipídicos e expressão gênica relacionada ao metabolismo da insulina e lipídios em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio clínico randomizado controlado
Comparação de dois sensibilizadores de insulina, metformina e mio-inositol, em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP)
Um estudo comparativo de mio-inositol versus metformina no perfil bioquímico em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Efeito clínico do mio-inositol combinado com D-quiro-inositol na síndrome dos ovários policísticos com resistência à insulina
Comparação entre os efeitos do mio-inositol e D-quiro-inositol na função ovariana e fatores metabólicos em mulheres com SOP
Efeitos de três modalidades de tratamento (dieta, mioinositol ou mioinositol associado a D-quiro-inositol) nos desfechos clínicos e de composição corporal em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
A terapia combinada com mio-inositol e D-quiro-inositol reduz o risco de doença metabólica em pacientes com SOP com sobrepeso em comparação com a suplementação isolada de mio-inositol
Observação clínica da berberina na intervenção da resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos
Análise clínica da metformina combinada com berberina no tratamento da síndrome dos ovários policísticos obesa
Efeito terapêutico da berberina combinada com dfformina para mulheres com síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina
RoB 2: uma ferramenta revisada para avaliar o risco de viés em ensaios randomizados
Síntese de evidências para tomada de decisão 2: uma estrutura de modelagem linear generalizada para metanálise pareada e em rede de ensaios clínicos randomizados
Estimativa da média e variância a partir da mediana, amplitude e tamanho de uma amostra
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