pmid: "34638926"
title: "Inositóis: Do Conhecimento Estabelecido às Novas Abordagens."
authors: "Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, Soulage CO, Greene ND, Bizzarri M, Laganà AS, Chan SY, Bevilacqua A, Pkhaladze L, Benvenga S, Stringaro A, Barbaro D, Appetecchia M, Aragona C, Bezerra Espinola MS, Cantelmi T, Cavalli P, Chiu TT, Copp AJ, D'Anna R, Dewailly D, Di Lorenzo C, Diamanti-Kandarakis E, Hernández Marín I, Hod M, Kamenov Z, Kandaraki E, Monastra G, Montanino Oliva M, Nestler JE, Nordio M, Ozay AC, Papalou O, Porcaro G, Prapas N, Roseff S, Vazquez-Levin M, Vucenik I, Wdowiak A"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2021 Sep 30"
doi: "10.3390/ijms221910575"
source: "PMC Full Text"
Inositóis: Do Conhecimento Estabelecido às Novas Abordagens.
Autores
Dinicola S, Unfer V, Facchinetti F, Soulage CO, Greene ND, Bizzarri M, Laganà AS, Chan SY, Bevilacqua A, Pkhaladze L, Benvenga S, Stringaro A, Barbaro D, Appetecchia M, Aragona C, Bezerra Espinola MS, Cantelmi T, Cavalli P, Chiu TT, Copp AJ, D'Anna R, Dewailly D, Di Lorenzo C, Diamanti-Kandarakis E, Hernández Marín I, Hod M, Kamenov Z, Kandaraki E, Monastra G, Montanino Oliva M, Nestler JE, Nordio M, Ozay AC, Papalou O, Porcaro G, Prapas N, Roseff S, Vazquez-Levin M, Vucenik I, Wdowiak A
Periodico
International journal of molecular sciences (2021 Sep 30)
Conteudo
Inositóis: Do Conhecimento Estabelecido a Novas Abordagens
O mio-inositol (mio-Ins) e o D-chiro-inositol (D-chiro-Ins) são compostos naturais envolvidos em muitas vias biológicas. Desde a descoberta de seu envolvimento na transdução de sinal endócrino, a suplementação com mio-Ins e D-chiro-Ins tem contribuído para abordagens clínicas na melhora de muitas doenças ginecológicas e endocrinológicas. Atualmente, tanto o mio-Ins quanto o D-chiro-Ins são candidatos alternativos bem tolerados e eficazes aos sensibilizadores clássicos de insulina, e são tratamentos úteis na prevenção e no tratamento de distúrbios metabólicos e reprodutivos, como a síndrome dos ovários policísticos (SOP), o diabetes mellitus gestacional (DMG) e distúrbios de fertilidade masculina, como anormalidades espermáticas. Além disso, além da atividade metabólica, o mio-Ins e o D-chiro-Ins influenciam profundamente a esteroidogênese, regulando os pools de andrógenos e estrógenos, provavelmente de maneiras opostas. Dada a complexidade dos mecanismos de ação relacionados aos inositóis, muitos de seus efeitos benéficos ainda estão sob escrutínio. Portanto, a pesquisa contínua visa descobrir novos papéis e mecanismos emergentes que possam permitir que os clínicos personalizem a terapia com inositol e a utilizem em outras áreas médicas, até então inexploradas. O presente artigo delineia as evidências estabelecidas sobre os inositóis e atualiza sobre pesquisas recentes, nomeadamente no que diz respeito ao envolvimento do D-chiro-Ins na esteroidogênese. Em particular, o D-chiro-Ins medeia a biossíntese de testosterona induzida por insulina a partir de células da teca ovariana e afeta diretamente a síntese de estrógenos modulando a expressão da enzima aromatase. Os ovários, assim como outros órgãos e tecidos, são caracterizados por uma proporção específica de mio-Ins para D-chiro-Ins, que garante seu estado saudável e funcionalidade adequada. Proporções alteradas de inositóis podem ser responsáveis por condições patológicas, causando um desequilíbrio nos hormônios sexuais. Tais situações geralmente ocorrem em associação com condições médicas, como SOP, ou como consequência de alguns tratamentos farmacológicos. Com base no papel fisiológico dos inositóis e nas implicações patológicas das proporções alteradas de mio-Ins para D-chiro-Ins, a terapia com inositol pode ser projetada com dois objetivos diferentes: (1) restaurar a proporção fisiológica de inositóis; (2) alterar a proporção de forma controlada para alcançar efeitos específicos.
- Introdução: Uma Visão Geral dos Inositóis
1.1. Descoberta e Biologia do Inositol
Os inositóis despertaram o interesse dos clínicos, especialmente endocrinologistas e ginecologistas, apenas nos últimos vinte anos, embora sua história remonte a muito tempo. Tudo começou em 1850, quando o médico e químico alemão Johann Joseph Scherer isolou um hexa-hidroxicicloexano de células musculares e nomeou essa molécula como “Inositol” a partir da combinação dos termos gregos [ìς (is, in-, “tendão, fibra”), -ose (indicando um carboidrato), -ito (“éster”), -ol (“um álcool”)] e também por seu sabor adocicado. Apenas muitos anos depois, Maquenne estabeleceu a estrutura do cicloexanol do inositol, purificando-o a partir de folhas, enquanto um século depois o elegante trabalho de Posternak descreveu a configuração do principal isômero do inositol em tecidos eucarióticos: o mio-inositol (mio-Ins). A estrutura desse hexa-hidroxicicloexano permite a formação de nove isômeros diferentes: cis-, epi-, allo-, mio-, neo-, scyllo-, L-chiro-, D-chiro- e muco-inositol (Figura 1).
O mio-Ins é um osmólito orgânico que regula as respostas celulares a ambientes hipertônicos. Embora a absorção de mio-Ins possa ocorrer por um processo de difusão quando está altamente concentrado, a captação de inositóis pelas células é realizada principalmente por um sistema complexo de transportadores, que medeiam um transporte ativo. O transporte acoplado a Na+ é exercido pelo transportador de sódio/mio-inositol-1 (SMIT1) e pelo transportador de sódio/mio-inositol-2 (SMIT2), e o transporte acoplado a H+ é exercido pelo transportador de H+/mio-inositol (HMIT). Esses transportadores de mio-Ins foram encontrados em vários tecidos, incluindo rim, cérebro, fígado, pâncreas, placenta, coração e músculo esquelético. Em particular, a expressão do SMIT1 é regulada positivamente pela hipertonicidade extracelular por meio de mecanismos transcricionais, resultando em aumento da captação de mio-Ins nas células. Isso impede um aumento na concentração de íons inorgânicos sem perturbar a atividade das macromoléculas.
O inositol é um componente importante dos lipídios estruturais, nomeadamente o fosfatidil-inositol (PI) e seus vários fosfatos, incluindo os lipídios fosfatidil-inositol fosfato (PIP). O mio-Ins é basicamente incorporado às membranas celulares eucarióticas como fosfatidil-mio-inositol, o precursor do inositol trifosfato (InsP3), que atua como segundo mensageiro na transdução de vários sinais endócrinos, incluindo FSH, TSH e insulina.
Em humanos, uma grande quantidade de mio-Ins (cerca de 1 g/dia) é fornecida pela ingestão alimentar, com cereais, leguminosas, sementes oleaginosas e nozes representando as principais fontes, mas uma proporção significativa das necessidades diárias ainda é sintetizada endogenamente (cerca de 4 g/dia), sendo os rins os principais contribuintes.
Endogenamente, o mio-Ins é sintetizado a partir da glicose-6-fosfato (G6P), que é isomerizada em inositol-3-fosfato (InsP3) pela enzima D-3-mio-inositol-fosfato sintase (inositol sintase, Ino1 ou MIPS1). Em seguida, por meio da inositol monofosfatase-1 (IMPA-1 ou IMPase), o InsP3 é desfosforilado em mio-Ins livre. O mio-Ins livre também pode ser obtido através da desfosforilação do inositol-1,4,5-trisfosfato (InsP3) e do inositol-1,4-bisfosfato (InsP2).
Quando a produção endógena de mio-Ins é insuficiente para atender às necessidades biológicas humanas, torna-se necessária uma ingestão adequada de inositol por meio de alimentos específicos e/ou suplementos (Figura 2).
Intracelularmente, o mio-Ins promove a translocação do GLUT4 para a membrana plasmática para aumentar a captação de glicose, inibe a adenilato ciclase e reduz a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo. Isso pode explicar por que tecidos com alta utilização de glicose, como cérebro, coração e ovário, contêm uma grande quantidade de mio-Ins em comparação com outros tecidos.
Sob estimulação insulínica, enzimas epimerase tecido-específicas convertem o mio-Ins em seu estereoisômero D-chiro-inositol (D-chiro-Ins). Esta é uma reação unidirecional que permite que cada órgão e tecido se beneficiem de um equilíbrio específico e adequado entre o conteúdo de mio-Ins e D-chiro-Ins, garantindo as funções metabólicas corretas e o consequente estado fisiológico.
O D-chiro-Ins estimula a glicogênio sintase, e seus níveis estão relativamente aumentados naqueles tecidos envolvidos no armazenamento de glicogênio, como fígado ou músculo esquelético. Além disso, o D-chiro-Ins aumenta a expressão de mRNA e proteína de IRS2, PI3K e AKT, regulando positivamente o nível da proteína P-AKT e regulando negativamente o nível da proteína GSK3β (Figura 2); todos estes são participantes-chave na transdução de sinal da insulina e de outros hormônios.
Por meio dessas atividades, o D-chiro-Ins reduz a quantidade de glicose citosólica, criando um gradiente de glicose que facilita a captação adicional de glicose através da mobilização dos transportadores GLUT4, que são expressos em vesículas intracelulares que subsequentemente são translocadas para a membrana celular. Além disso, o D-chiro-Ins está envolvido na estimulação da piruvato desidrogenase, que induz a glicólise e o ciclo de Krebs, resultando na produção de adenosina trifosfato (ATP).
Através de todos esses mecanismos, o mio-Ins e o D-chiro-Ins podem exercer seu efeito sensibilizador da insulina, diminuindo assim as necessidades de insulina, o que consequentemente se reflete em concentrações circulantes de insulina mais baixas.
O Prof. Larner e seus colegas foram os primeiros a propor os inositóis como mediadores químicos da insulina. Seu grupo isolou e purificou dois glicanos contendo D-chiro-Ins e myo-Ins, respectivamente. Ambos os glicanos mostraram propriedades miméticas da insulina quando administrados in vivo. De fato, quando injetados por via intravenosa, esses compostos reduziram de forma dose-dependente a hiperglicemia em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina, enquanto quando injetados por via intraperitoneal, estimularam a incorporação de glicose marcada em glicogênio no músculo diafragma de ratos. De forma independente, Nestler e colaboradores confirmaram a ação mimética da insulina de um glicano contendo D-chiro-Ins (chamado INS-2) em células da teca ovariana humana. Nestler et al. observaram que tanto a insulina quanto o D-chiro-Ins estimularam a biossíntese de testosterona, que foi bloqueada por um anticorpo direcionado contra esse glicano (Figura 3).
Essas descobertas despertaram o interesse da comunidade científica nas propriedades miméticas da insulina dos inositóis, e a investigação de sua utilidade na prática clínica aumentou concomitantemente.
1.2. Inositóis e Reprodução Humana
Logo ficou claro que, além do metabolismo da glicose, os inositóis estão profundamente envolvidos na fisiologia da reprodução feminina e masculina. Nas mulheres, o inositol, especificamente o myo-Ins, atua como um segundo mensageiro do FSH (Figura 4) e está envolvido nas vias mediadas pelo FSH que regulam a proliferação e maturação das células da granulosa. Com base nesse papel, o myo-Ins modula a produção do hormônio antimülleriano (AMH) mediada pelo FSH, desempenhando um papel fundamental na determinação da maturação e do transporte do oócito no oviduto, bem como na garantia da boa qualidade dos embriões.
Os ovários, assim como outros órgãos e tecidos, são caracterizados por uma proporção específica de myo-Ins para D-chiro-Ins, que garante seu estado saudável e funcionalidade adequada (Tabela 1). De acordo com suas funções, pode-se supor que a concentração de myo-Ins no trato reprodutivo feminino saudável deve ser maior do que a de D-chiro-Ins, apoiando seu papel importante nos ovários. Por outro lado, níveis elevados de D-chiro-Ins podem impactar negativamente a qualidade dos oócitos e blastocistos, portanto, sua abundância precisa ser rigorosamente regulada.
O impacto dos inositóis na fisiologia reprodutiva deve considerar outro efeito dos inositóis, a saber, sua influência na esteroidogênese, embora essa ainda seja uma via pouco explorada. De fato, tanto o myo-Ins quanto o D-chiro-Ins afetam profundamente os pools androgênicos e estrogênicos, provavelmente em direções opostas.
Larner e Nestler concentraram-se principalmente no D-chiro-Ins, concluindo que este inositol específico influencia a esteroidogênese estimulando a produção ovariana de andrógenos pelas células da teca. Recentemente, Sacchi e colaboradores propuseram um segundo mecanismo pelo qual o D-chiro-Ins poderia influenciar a esteroidogênese, nomeadamente, modulando a expressão da enzima aromatase e regulando negativamente diretamente a síntese de estrogênios. Considerando que o estado fisiológico saudável dos tecidos depende de uma proporção adequada das concentrações de inositol, é provável que uma alteração na proporção de myo-Ins para D-chiro-Ins possa explicar o desequilíbrio nos hormônios sexuais observado em algumas condições patológicas, como a síndrome dos ovários policísticos (SOP), ou secundário a tratamentos farmacológicos, má absorção ou competição com a glicose em alimentos e bebidas.
No geral, considerando o crescente interesse no uso clínico dos inositóis, e com base nas novas descobertas sobre a atividade do D-chiro-Ins, o presente documento de posicionamento visa reunir as evidências mais estabelecidas sobre o uso de inositóis na prática clínica, bem como introduzir algumas abordagens terapêuticas inovadoras, para permitir que os clínicos personalizem a terapia com inositol para uso em outras áreas médicas, até então inexploradas.
Foi realizada uma revisão não sistemática por meio de uma busca nas seguintes bases de dados: MEDLINE, EMBASE, Global Health, The Cochrane Library (Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Methodology Register), Health Technology Assessment Database e Web of Science.
Selecionamos artigos escritos em inglês, sem restrições de tempo quanto ao ano de publicação. As palavras-chave utilizadas para esta busca foram: myo-inositol; D-chiro-inositol; epimerase; FSH; SOP; esteroidogênese; aromatase; testosterona; DMG e defeitos do tubo neural.
Os títulos e/ou resumos dos estudos recuperados usando a estratégia de busca, e aqueles de fontes adicionais, foram triados de forma independente por dois revisores para identificar estudos que potencialmente atendessem aos objetivos desta revisão não sistemática. O texto completo desses artigos potencialmente elegíveis foi recuperado e avaliado independentemente quanto à elegibilidade por outros dois membros da equipe de revisão. Qualquer discordância entre eles sobre a elegibilidade dos artigos foi resolvida por meio de discussão com um terceiro colaborador (externo). Dois autores extraíram dados de forma independente dos artigos sobre as características do estudo e populações incluídas, tipo de intervenção e desfechos. Quaisquer discrepâncias foram identificadas e resolvidas por meio de discussão (com um terceiro colaborador externo, quando necessário). Devido à natureza dos achados, optamos por uma síntese narrativa dos resultados dos artigos selecionados.
De acordo com o papel fisiológico dos inositóis e as implicações patológicas das proporções alteradas de myo-Ins para D-chiro-Ins, a terapia com inositol pode ser projetada com dois objetivos diferentes: restaurar uma proporção fisiológica de inositol ou alterar essa proporção de forma controlada para alcançar efeitos específicos.
2. Efeitos Baseados em Evidências da Suplementação com Inositóis na Reprodução Humana
2.1. Suplementação com Inositóis e Reprodução Feminina (Metabolismo da SOP e Ovulação)
A SOP é o distúrbio endócrino mais prevalente em mulheres em idade reprodutiva. De acordo com os critérios de Rotterdam, sua definição atual requer pelo menos duas das seguintes manifestações clínicas: distúrbio ovulatório crônico (oligo-ovulação a anovulação e amenorreia), presença de ovários policísticos ao exame ultrassonográfico e hiperandrogenismo.
A resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensatória parecem ter um papel central na patogênese da SOP, contribuindo tanto direta quanto indiretamente para o desenvolvimento do hiperandrogenismo e das características clínicas relacionadas. De fato, a insulina estimula diretamente as células da teca ovariana a produzirem níveis aumentados de andrógenos e inibe a síntese hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), aumentando assim indiretamente os andrógenos livres circulantes.
A eficácia de medicamentos sensibilizadores de insulina, como metformina e tiazolidinedionas, em melhorar a função ovulatória e reduzir o excesso de andrógenos em pacientes com SOP forneceu evidências adicionais para apoiar o papel patogênico da resistência à insulina em pacientes com SOP.
Nesse contexto, os inositóis, por suas funções metabólicas e hormonais, podem ser propostos como abordagens alternativas eficazes e bem toleradas a esses medicamentos.
Em 2013, uma Conferência Internacional de Consenso sobre mio-Ins e D-chiro-Ins em Obstetrícia e Ginecologia reconheceu que ambos os inositóis estão envolvidos na patogênese da SOP e um conjunto convincente de evidências clínicas demonstrou que sua suplementação poderia ser benéfica na melhora das características metabólicas e reprodutivas. Notavelmente, condições patológicas, como diabetes tipo 2, apresentam sensibilidade diminuída à insulina em muitos tecidos, levando à redução da atividade da epimerase e menor produção de D-chiro-Ins. No entanto, ao contrário da maioria dos tecidos, os ovários podem manter a sensibilidade normal à insulina, apesar da presença de resistência à insulina. De fato, de acordo com o chamado "paradoxo ovariano", os ovários nunca se tornam resistentes à insulina e, portanto, a hiperinsulinemia compensatória estimula excessivamente a atividade da epimerase ovariana, causando síntese excessiva de D-chiro-Ins em detrimento da concentração de mio-Ins (Figura 5).
A resultante proporção prejudicada de mio-Ins para D-chiro-Ins no ovário pode explicar a patogênese da SOP em pacientes com resistência à insulina. De fato, o aumento na concentração de D-chiro-Ins promove a síntese de andrógenos, enquanto a depleção de mio-Ins piora a sinalização do FSH e a qualidade oocitária. Ambos os estudos levaram a resultados semelhantes, ou seja, que os ovários de mulheres saudáveis apresentavam níveis mais elevados de mio-Ins e concentrações mais baixas de D-chiro-Ins (com uma proporção em torno de 100:1); ao contrário, os ovários em pacientes com SOP demonstraram ter depleção acentuada de mio-Ins e aumento do conteúdo de D-chiro-Ins (com uma proporção caindo para 0,2:1).
Esta “hipótese do paradoxo ovariano” pode ajudar a explicar por que a suplementação apenas com D-chiro-Ins, especialmente em doses altas (>1200 mg) e por tempo prolongado (>3 meses), não pode ser considerada uma abordagem eficaz para tratar a SOP, apesar de alguns resultados encorajadores em 1999. De fato, naquele estudo, a administração de 1200 mg/dia de D-chiro-Ins por seis a oito semanas em mulheres obesas e hiperinsulinêmicas com SOP reduziu o nível sérico de testosterona e melhorou tanto a função ovulatória quanto os parâmetros metabólicos. Nesses casos, o tratamento com D-chiro-Ins presumivelmente reduziu os níveis sistêmicos de insulina, levando a um aumento do mio-Ins intraovariano, o que melhorou a sensibilidade ao FSH e restaurou a ovulação em curto prazo. O mesmo grupo tentou reproduzir seus achados suplementando mulheres com SOP com 2400 mg de D-chiro-Ins por 6 semanas. Os autores descobriram que, embora a sensibilidade à insulina e os parâmetros metabólicos tenham melhorado significativamente, os níveis de testosterona não apresentaram a mesma tendência observada anteriormente. De fato, após o tratamento com D-chiro-ins, a testosterona não diminuiu, apresentando, em vez disso, um aumento não significativo nos níveis médios (testosterona total +14,7% em relação ao nível basal; testosterona livre +29%).
Quando a dosagem de D-chiro-Ins foi aumentada para até 2400 mg/dia, as melhorias no quadro metabólico e hormonal encontradas no primeiro estudo de Nestler e no de Cheang não foram confirmadas, evidenciando que diferenças cruciais podem surgir quando diferentes dosagens de D-chiro-Ins são utilizadas.
Em contraste, diversas evidências comprovaram a eficácia e segurança do mio-Ins no manejo dos sintomas da SOP e na melhora dos desfechos, com os resultados clínicos mais promissores observados em mulheres obesas e resistentes à insulina com SOP, quando combinando mio-Ins e D-chiro-Ins na proporção de 40:1. Embora outras proporções tenham sido analisadas, essas combinações não tinham fundamentação científica; por outro lado, a proporção de 40:1, que pode parecer arbitrária, na verdade é semelhante à proporção plasmática relatada em mulheres saudáveis, apoiando assim sua suplementação para restaurar as concentrações fisiológicas de mio-Ins e D-chiro-Ins. Por outro lado, um estudo considera a quantidade de DCI na proporção de 40:1 muito baixa e propõe combinar os dois inositóis utilizando D-chiro-Ins em altas doses. No entanto, algumas preocupações surgem quando o D-chiro-Ins é usado em altas doses e por tempo prolongado, conforme demonstrado em um artigo recente de Bevilacqua et al. e discutido abaixo.
2.2. Desenvolvimento da Gravidez (DTNs em Mulheres Resistentes ao Ácido Fólico, Profilaxia de DMG)
O aumento da resistência à insulina e a hiperglicemia que ocorrem durante a gravidez configuram um quadro clínico de diabetes mellitus gestacional (DMG). Esta condição pode predispor a mãe a vários riscos, como hipertensão gestacional, cesariana e desenvolvimento posterior de diabetes tipo 2, e o bebê a parto prematuro, anomalias congênitas, macrossomia, ser grande para a idade gestacional (GIG), hipoglicemia neonatal e síndrome do desconforto respiratório. Além disso, bebês nascidos de mulheres com diagnóstico de DMG apresentam um risco aumentado de regulação prejudicada da glicose na vida adulta, estendendo ainda mais o ciclo intergeracional de obesidade e diabetes. Portanto, o rastreamento do DMG deve ser universal e idealmente realizado entre 24–28 semanas de gestação. Em pacientes de alto risco, o rastreamento precoce para regulação prejudicada da glicose deve ser fortemente considerado.
Com o surgimento de mais evidências, é necessária a atualização contínua das diretrizes clínicas para a prevenção/tratamento do DMG. A literatura científica atual fornece essencialmente três abordagens amplas para o manejo do DMG: mudanças no estilo de vida (dieta e exercícios), tratamento com metformina ou insulina (farmacêutico) e suplementação de inositol (nutracêutico). Uma dieta de qualidade adequada e exercícios são as terapias de primeira linha para normalizar a glicemia. No entanto, quando a adesão às mudanças no estilo de vida é baixa ou as metas glicêmicas não podem ser alcançadas, uma intervenção é aconselhável. O uso de metformina na gravidez está aumentando rapidamente, especialmente por sua capacidade de atravessar a placenta. No entanto, as evidências não apoiam outros efeitos benéficos para esta molécula além da promoção da euglicemia. De fato, para fins de prevenção do DMG, estudos observacionais anteriores sugeriram que a administração de metformina poderia estar associada a um menor risco de desenvolvimento de DMG, mas esses resultados não foram confirmados por estudos subsequentes. Além disso, apesar de a metformina ser geralmente considerada segura durante a gravidez, ainda faltam dados de segurança a longo prazo na prole.
Por outro lado, vários estudos clínicos demonstraram a eficácia e tolerabilidade dos inositóis, principalmente o mio-Ins, na prevenção e tratamento do DMG.
Duas revisões recentes resumiram esses estudos, concluindo que o mio-Ins, em vez do D-chiro-Ins ou de sua combinação, pode reduzir as taxas de DMG, melhorar a glicemia gestacional e os parâmetros lipídicos e de resistência à insulina, além de reduzir a necessidade de terapia com insulina caso o DMG se desenvolva posteriormente. Além disso, outras revisões independentes mais recentes confirmaram o potencial da suplementação de mio-Ins na prevenção do DMG em grupos selecionados de mulheres.
Finalmente, resultados interessantes foram derivados do estudo mais recente de D’Anna e colegas sobre o tratamento do DMG. Os autores inscreveram 120 pacientes com diagnóstico de DMG e as randomizaram em dois grupos: 60 mulheres (grupo tratado) receberam suplementação de 2 g de mio-Inositol mais 50 mg de α-lactalbumina (α-LA) e 200 µg de ácido fólico (AF) duas vezes ao dia, enquanto outras 60 mulheres (grupo controle) receberam 200 µg de AF duas vezes ao dia. Após dois meses, as mulheres do grupo tratado que tomaram a combinação de mio-Ins e α-LA apresentaram redução da resistência à insulina, da proporção de mulheres que necessitaram de insulina, da circunferência abdominal fetal e da espessura do tecido adiposo subcutâneo neonatal em comparação com o grupo controle. Além disso, não ocorreram casos de parto pré-termo no grupo tratado, em comparação com 15,2% no grupo controle.
Quase simultaneamente, foi publicado o ensaio clínico randomizado controlado duplo-cego internacional multicêntrico NiPPeR, atuando como uma voz externa entre os estudos anteriores. Neste estudo, os autores investigaram o efeito sobre a glicemia gestacional de uma formulação nutricional contendo mio-Ins, probióticos e múltiplos micronutrientes, tomada no período pré-concepcional e durante toda a gestação. Os resultados registrados por estudos anteriores não foram replicados, pois não houve diferença significativa na glicemia gestacional, na incidência de DMG e de bebês GIG. Os autores sugeriram que essa formulação complexa não conseguiu reduzir a glicemia devido ao desenho do estudo, que recrutou mulheres geralmente saudáveis (muitas das quais não apresentavam risco aumentado de DMG), iniciou a intervenção antes da gravidez (em vez de iniciar na parte final do primeiro trimestre de gestação) e à possibilidade de efeitos contrários de outros componentes do suplemento. É também o único ensaio que teve uma proporção substancial de mulheres não brancas, particularmente chinesas e de outras etnias asiáticas.
É possível que o mio-Ins tomado isoladamente possa ter tido um efeito mais consistente com estudos anteriores.
No geral, apesar dos achados encorajadores em diferentes categorias de mulheres em risco, nomeadamente com sobrepeso, obesas e aquelas com SOP, ainda há evidências insuficientes para que a suplementação rotineira de mio-Ins seja incluída como recomendação nas diretrizes clínicas atuais para o manejo do DMG. De qualquer forma, considerando o consenso geral entre um grupo de especialistas de que o mio-Ins administrado no início da gravidez previne efetivamente o início do DMG, a incorporação de tais recomendações poderia acontecer em breve.
O status do inositol parece estar associado à suscetibilidade a defeitos do tubo neural (DTNs), um grupo de malformações congênitas que afetam o cérebro e a medula espinhal em desenvolvimento. Evidências sugerem uma necessidade direta de inositol no fechamento do tubo neural, enquanto o status prejudicado de inositol está implicado no mecanismo potencial pelo qual o diabetes materno está associado a DTNs.
Uma exigência direta de inositol no fechamento do tubo neural foi demonstrada em roedores, nos quais a deficiência de inositol em cultura de embriões inteiros resultou em DNTs cranianos. Em humanos, foi identificada uma associação entre baixos níveis séricos maternos de mio-Ins e a ocorrência de espinha bífida, sugerindo uma possível ligação entre inositol insuficiente e DNTs, conforme relatado em modelos de roedores. Foi levantada a hipótese de que defeitos genéticos da mio-inositol sintase ISYNA1, que também é expressa na placenta e no saco vitelino, podem resultar em baixos níveis intracelulares maternos e/ou embrionários de mio-Ins, predispondo à patogênese dos DNTs. No entanto, um estudo de caso-controle não confirmou essa correlação. Por outro lado, durante as primeiras semanas da gravidez humana, a concentração de inositol no compartimento embrionário já é significativamente maior do que no soro materno. Isso sugere que mecanismos de transporte ativo mediados por carreadores para o inositol são estabelecidos no início da gravidez e/ou há uma produção substancial de inositol placentário/fetal.
Evidências de um potencial efeito protetor do inositol para DNTs espinhais vêm de estudos na linhagem de camundongos de cauda encaracolada, nos quais os DNTs não são preveníveis por AF, modelando DNTs resistentes a AF em humanos. A suplementação com inositol reduz a incidência de espinha bífida nesses camundongos (Figura 6), seja por suplementação materna ou em embriões cultivados. De fato, tanto o mio-Ins quanto o D-chiro-Ins podem prevenir DNTs no modelo de cauda encaracolada, com o envolvimento de isoformas específicas da proteína quinase C.
O alto teor de mio-Ins no sistema nervoso central em desenvolvimento, nos músculos esquelético e cardíaco enfatiza a alta demanda embrionária por esse nutriente. O mio-Ins atua como precursor para a geração de fosfoinositídeos que medeiam a sinalização intracelular. O mio-Ins, assim como outros polióis, pode ter múltiplas outras funções durante a embriogênese, atuando como osmólitos para promover a expansão das cavidades amniótica e celômica, fornecendo precursores de componentes da membrana celular e fornecendo substratos para a via da pentose fosfato necessária para a síntese de ácidos nucleicos. Além disso, a alta concentração de polióis no compartimento embrionário pode refletir uma dependência precoce das vias metabólicas de polióis que servem para manter as concentrações de ATP e o potencial redox enquanto o embrião se desenvolve em um ambiente de baixo oxigênio.
Além da exigência direta de mio-Ins na formação do tubo neural, um status subótimo de inositol também pode desempenhar um papel na associação conhecida de diabetes materna e obesidade com DTNs. Embora os mecanismos precisos que levam a DTNs relacionados ao diabetes ou à obesidade ainda não estejam claros, é provável que uma desregulação no metabolismo da glicose esteja envolvida. Como tal, a hiperinsulinemia tem sido proposta como um mecanismo putativo que determina o risco de DTNs em mulheres obesas com diabetes. Além disso, DTNs foram significativamente correlacionados com um aumento da ingestão de açúcar pelas mães, mesmo que elas não sofressem de diabetes franca, e com características maternas da síndrome metabólica.
Tecidos diabéticos são propensos a serem deficientes em inositol e mostram alta concentração de glicose e depleção de inositol, bem como DTNs, também são encontrados em embriões de roedores expostos à hiperglicemia ou diabetes induzida. Nesses modelos, a suplementação com mio-Ins restaurou o conteúdo tecidual de mio-Ins e reduziu a incidência de DTNs, sugerindo o envolvimento da redução de mio-Ins no mecanismo da embriopatia diabética.
No geral, acredita-se que a suscetibilidade a DTNs seja influenciada pela interação entre fatores de risco genéticos e fatores ambientais, incluindo a nutrição materna. Há evidências convincentes de que concentrações sanguíneas subótimas de folato materno podem predispor a DTNs e a suplementação materna com ácido fólico no período periconcepcional, por meio de suplementos ou fortificação de alimentos, reduz significativamente esse risco. No entanto, o AF sozinho não proporciona prevenção completa da recorrência ou ocorrência de DTNs, levando à descrição de 'DTNs resistentes ao ácido fólico'.
Devido à prevenção de DNTs no modelo de camundongo de cauda enrolada resistente ao AF, 12 mulheres com histórico de DNTs resistentes ao AF foram aconselhadas a tomar suplementação de mio-Inositol como possível meio de prevenir a recorrência de DNTs em uma gravidez subsequente. Todos os bebês nasceram sem DNTs, o que incentivou a visão de que estudos randomizados maiores deveriam ser realizados. Um ensaio clínico fase I/II duplo-cego, caso-controle (o estudo PONTI) recrutou mulheres com uma ou mais gestações anteriores com DNTs que planejavam engravidar novamente. Quarenta e sete participantes foram randomizadas para receber um suplemento periconcepcional diário contendo 1 g de mio-Inositol mais 5 mg de AF, ou placebo mais AF. Além disso, outras mulheres não randomizadas foram acompanhadas. No geral, nenhuma DNT recorreu entre as 35 gestações suplementadas com mio-Inositol, em comparação com três DNTs entre as 22 gestações nas quais apenas suplementos de AF foram utilizados. Coletivamente, esses estudos sugerem fortemente o benefício potencial da suplementação combinada de mio-Inositol e AF no período periconcepcional, particularmente para aquelas mulheres com gestações anteriores resistentes ao AF. No entanto, considerando o bom perfil de segurança da molécula de mio-Inositol, o uso de suplementos de mio-Inositol juntamente com AF poderia ser recomendado para toda mulher com alto risco de DNTs. Além disso, os achados dos estudos clínicos até o momento apoiam a necessidade de um ensaio clínico adicional com poder estatístico completo para confirmar definitivamente se a suplementação combinada de mio-Inositol e AF previne mais DNTs do que apenas AF.
2.3. Reprodução Masculina (Impacto nos Parâmetros Espermáticos)
Conforme observado em mulheres, nos órgãos reprodutivos masculinos o mio-Inositol é mais abundante do que na corrente sanguínea, indicando que esse composto também exerce uma função fundamental na reprodução masculina. De fato, camundongos transgênicos com baixo mio-Inositol no epidídimo apresentaram fertilidade reduzida. Nos espermatozoides, o mio-Inositol atua como segundo mensageiro modulando os níveis intracelulares de Ca2+ que regulam o metabolismo oxidativo mitocondrial e a produção de ATP. Como representam uma fonte de energia, as mitocôndrias são organelas-chave para a motilidade espermática, reação acrossômica e fertilização. Portanto, um estado mitocondrial saudável e, consequentemente, um alto potencial de membrana mitocondrial (PMM) são considerados características importantes e/ou desfechos de tratamento recomendáveis para espermatozoides de boa qualidade. Como o mio-Inositol está envolvido na regulação da motilidade espermática, capacitação e reação acrossômica dos espermatozoides, ele foi usado com sucesso para tratar homens com disfunção de fertilidade, especialmente oligoastenoteratozoospermia (OAT), um distúrbio resultante de baixa contagem de espermatozoides (oligozoospermia), motilidade espermática reduzida (astenozoospermia) e anormalidades morfológicas nos espermatozoides (teratozoospermia).
Estudando os espermatozoides de pacientes com OAT, descobriu-se que a enzima inositol monofosfatase-1 (IMPA-1) estava superexpressa, desregulando a cascata de sinalização do fosfatidil inositol. Além disso, essas células exibiram motilidade reduzida, sugerindo que as vias do inositol são cruciais para sustentar o movimento dos espermatozoides.
Um estudo in vitro correlacionou a baixa mobilidade espermática com a presença de um material fibroso amorfo cobrindo os espermatozoides de homens com OAT, resultando em um aumento na viscosidade do seu fluido seminal. Além disso, as cristas mitocondriais no trato intermediário desses espermatozoides foram danificadas. A incubação com mio-Ins dissolveu o material fibroso amorfo e reduziu as cristas danificadas. Além disso, o mio-Ins aumentou o MMP e melhorou parâmetros espermáticos, incluindo motilidade e capacidade de fertilização.
No entanto, alguns pacientes não puderam se beneficiar da administração de mio-Ins isoladamente, em termos de aumento da motilidade espermática. A esse respeito, Condorelli et al. observaram que o D-chiro-Ins in vitro melhora a função mitocondrial dos espermatozoides, avaliada em termos de aumento do MMP. De fato, tanto em amostras normozoospérmicas quanto astenozoospérmicas, o D-chiro-Ins diminuiu a porcentagem de espermatozoides com MMP baixo de forma dose-dependente, enquanto aumentou a porcentagem de espermatozoides com MMP alto. Este estudo piloto, embora sugira uma melhor qualidade para os espermatozoides tratados com D-chiro-Ins, apresenta algumas limitações. Em particular, conforme evidenciado pelos próprios autores, o MMP é apenas um parâmetro preditivo de motilidade adequada e não pode ser representativo da função mitocondrial geral. Além disso, um valor de MMP excessivamente alto pode piorar a motilidade e a qualidade dos espermatozoides, levando a um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Vários estudos em pacientes submetidos a procedimentos de fertilização in vitro (FIV) relataram que, após incubação com mio-Ins, a contagem e a motilidade dos espermatozoides melhoraram, assim como a porcentagem de fertilização aumentou, tanto em pacientes normais quanto com OAT. Além de melhorar as características do sêmen, a administração de mio-Ins também reequilibrou os níveis de hormônios reprodutivos chave, como LH, FSH e Inibina-B.
Outros resultados interessantes vieram dos estudos realizados por Montanino Oliva e colegas. No primeiro, os autores suplementaram homens com síndrome metabólica e baixa mobilidade espermática com uma mistura de mio-Ins, L-carnitina, L-arginina, vitamina E, Selênio e ácido fólico duas vezes ao dia. Após 3 meses desse tratamento, eles observaram efeitos benéficos na sensibilidade à insulina e nos parâmetros do sêmen. De fato, anormalidades na concentração, motilidade e morfologia dos espermatozoides foram significativamente melhoradas.
No segundo estudo, Montanino Oliva avaliou o impacto do mio-Ins na motilidade espermática na vagina. Oitenta e seis casais foram inscritos: 43 foram tratados com supositórios vaginais contendo mio-Ins, enquanto outros 43 casais, representando o grupo controle, receberam supositórios de placebo. Os autores concluíram que o tratamento com mio-Ins melhorou a motilidade espermática total (54,42% ± 8,72) em relação ao valor basal (46,48% ± 4,05) e ao grupo placebo (46,21% ± 5,33). Além disso, o tratamento com mio-Ins aumentou a porcentagem de espermatozoides com motilidade progressiva, considerado o melhor marcador para identificar células espermáticas saudáveis e de boa qualidade, sendo essencial quando a gravidez é o objetivo de uma relação sexual. Curiosamente, o tratamento com mio-Ins teve um impacto benéfico não apenas nos parâmetros seminais, mas também na qualidade do muco cervical, reduzindo sua viscosidade. Como resultado, 18,60% dos casais tratados alcançaram uma gravidez, em comparação com apenas 6,97% no grupo controle.
Recentemente, a eficácia da suplementação com mio-Ins em homens com OAT foi confirmada e apoiada por Santoro et al.. Em seu estudo, os autores investigaram, in vitro e in vivo, vários parâmetros espermáticos, como motilidade, sobrevivência e capacitação, bem como os metabolismos da glicose e lipídios. Eles concluíram que, além do aumento da motilidade e da melhora na sobrevivência espermática, o mio-Ins influenciou positivamente os metabolismos da glicose e lipídios, melhorando o desempenho espermático.
Por fim, deve-se mencionar que o mio-Ins também é capaz de proteger o esperma de homens inférteis submetidos a técnicas de reprodução assistida (TRA) de alterações que ocorrem durante o procedimento de criopreservação. De fato, a suplementação com mio-Ins poderia aumentar significativamente a taxa de criossobrevivência em amostras com características seminais anormais antes do congelamento. Em conjunto, esses achados reforçam mais uma vez o efeito benéfico desse inositol na fertilidade humana.
3. Papéis Emergentes para os Tratamentos com Inositol
3.1. A Importância da Relação Mio- para D-chiro-Inositol na Esteroidogênese
À medida que a pesquisa avança, torna-se mais claro que, além de constituírem os segundos mensageiros intracelulares da sinalização da insulina, os inositóis também funcionam como moduladores endócrinos, influenciando a esteroidogênese. Em 1998, Nestler observou pela primeira vez que o D-chiro-Ins aumentava os níveis de testosterona em células da teca de mulheres com SOP, embora o mecanismo subjacente a esse efeito permanecesse desconhecido. Recentemente, novos experimentos sugeriram que o D-chiro-Ins regula diretamente a expressão gênica de enzimas envolvidas na esteroidogênese em células da granulosa humana, reduzindo de forma dose-dependente a expressão dos genes da aromatase e do citocromo P450 de clivagem da cadeia lateral. Portanto, o D-chiro-Ins modula os níveis de estrogênio sem bloquear completamente sua biossíntese.
Por outro lado, ainda são necessárias evidências sobre o efeito do mio-Ins e especulamos que esse isômero possa afetar a atividade da aromatase de forma oposta ao D-chiro-Ins. Em apoio a essa ideia, o mio-Ins está envolvido na modulação da sinalização do FSH, e o FSH estimula a síntese de aromatase, uma etapa fundamental para a conversão de andrógenos em estrogênios e para a maturação folicular. A regulação negativa do FSH e a consequente diminuição da aromatase sintetizada pelas células da granulosa constituem uma marca da SOP. Assim, enquanto o D-chiro-Ins inibe a aromatase, o mio-Ins parece aumentar a síntese de aromatase nas células da granulosa. Além disso, o mio-Ins pode modular a esteroidogênese ovariana reorganizando as proteínas do citoesqueleto.
Nesse sentido, razões mais altas de mio-Ins/D-chiro-Ins devem aumentar a atividade da aromatase na granulosa, promovendo a biossíntese de estrogênio, enquanto razões mais baixas de mio-Ins/D-chiro-Ins promovem a produção de andrógenos nas células da teca.
De fato, em condições homeostáticas normais, a razão ovariana mio-Ins/D-chiro-Ins varia de 70:1 a 100:1, enquanto em mulheres com SOP essa razão diminuiu patologicamente em favor do D-chiro-Ins. O aumento da concentração de D-chiro-Ins promove a síntese de andrógenos, enquanto a depleção de mio-Ins piora o estado energético dos oócitos, prejudicando a sinalização do FSH e a qualidade oocitária.
Bevilacqua et al. contribuíram para a primeira demonstração em modelo pré-clínico de como a razão mio-Ins para D-chiro-Ins influencia a fisiologia ovariana. Neste estudo, os autores investigaram a suplementação com diferentes razões mio-Ins para D-chiro-Ins (nomeadamente 5:1; 20:1; 40:1 e 80:1) quanto à sua capacidade de reverter o fenótipo da SOP de volta ao normal. Entre as várias razões, a 40:1 alcançou os resultados mais significativos. De fato, camundongos suplementados com essa razão mio-Ins/D-chiro-Ins se recuperaram rápida e quase completamente dos sinais e sintomas da SOP. As outras razões foram menos eficazes ou até produziram efeitos prejudiciais, especialmente com a formulação contendo o maior teor de D-chiro-Ins.
Esses resultados foram confirmados em um ensaio clínico por Nordio et al.. Neste estudo, cinquenta e seis pacientes com SOP foram suplementadas com diferentes razões mio-Ins/D-chiro-Ins (nomeadamente 0:1; 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1 e 80:1) com o objetivo de restaurar a função ovulatória, conforme evidenciado pelo ensaio de progesterona, e melhorar anormalidades nos parâmetros metabólicos, como FSH, LH, SHBG, E2, testosterona livre, índice HOMA e insulina basal e pós-prandial. Os autores observaram que a combinação 40:1 produziu as melhorias mais significativas, seguida pelas 20:1 e 80:1, enquanto as outras razões mostraram resultados menos relevantes. Apesar desses resultados promissores, é claro, estudos futuros são obrigatórios para esclarecer os aspectos moleculares da atividade do inositol ovariano e investigar os efeitos benéficos de uma formulação ideal de mio-Ins/D-chiro-Ins em coortes maiores de pacientes, possivelmente com diferentes fenótipos de SOP.
3.2. Suporte de Mio-Inositol às Técnicas de Reprodução Assistida (TRA)
Em 1992, Chiu e colegas demonstraram pela primeira vez o papel benéfico do mio-Ins no tratamento de FIV. Eles descobriram que pacientes que engravidaram com sucesso por meio da FIV apresentavam níveis mais elevados desse inositol no soro (no dia anterior à injeção de hCG) e postularam que o mio-Ins poderia participar na facilitação das fases iniciais da FIV, bem como no desenvolvimento embrionário adequado.
Dez anos depois, o mesmo grupo descobriu que existe uma correlação entre a concentração de mio-Ins no líquido folicular (LF) e a qualidade dos oócitos. De fato, eles observaram que folículos com níveis mais elevados de mio-Ins continham oócitos de boa qualidade, sugerindo uma associação potencial entre o mio-Ins e a maturação oocitária, com a perspectiva de usar o mio-Ins como um marcador da qualidade oocitária. Esses achados entraram em conflito com a teoria de Nestler, que hipotetizou que uma atividade diminuída da epimerase de mio-Ins para D-chiro-Ins seria um fator crucial na patogênese da SOP. De fato, de acordo com a teoria de Nestler, esperava-se que a suplementação de mio-Ins fosse ineficaz em pacientes com SOP.
A correlação entre os níveis de mio-Ins e D-chiro-Ins no LF e a qualidade dos blastocistos só recebeu uma elucidação mais clara com o estudo de Ravanos e colaboradores. Eles observaram que blastocistos de boa qualidade estavam associados a uma maior razão mio-Ins/D-chiro-Ins no LF, em comparação com aqueles classificados como de má qualidade, que exibiam uma grande quantidade de D-chiro-Ins. Esse resultado impressionante sugere que a razão entre mio-Ins e D-chiro-Ins pode ser um biomarcador valioso para a qualidade dos blastocistos, especialmente na previsão da obtenção da gravidez.
A partir dessa evidência, o uso de mio-Ins para apoiar a TRA em mulheres com SOP tem se destacado na literatura científica, uma vez que pacientes com SOP frequentemente enfrentam infertilidade. Em um estudo retrospectivo, Wdowiak demonstrou a eficácia do mio-Ins em mulheres com SOP submetidas à injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), concluindo que 2 g de mio-Ins mais 200 µg de ácido fólico duas vezes ao dia aumentaram a dinâmica do desenvolvimento embrionário e aceleraram o tempo de alcance do estágio de blastocisto.
Demonstrações adicionais da eficácia do mio-Ins vieram de outros dois estudos: o primeiro é um ensaio clínico de FIV em 133 mulheres com SOP, no qual os autores relataram que a suplementação com 1 g de mio-Ins e 400 µg de ácido fólico aumentou significativamente o número de oócitos maduros em comparação com o grupo controle, tratado com ácido fólico e cianocobalamina. No segundo ensaio prospectivo, controlado e randomizado de Özay e colegas, os clínicos forneceram um suplemento de 4 g de mio-Ins e 400 µg de ácido fólico a 98 pacientes inférteis com SOP submetidas à hiperestimulação ovariana controlada com rFSH e inseminação intrauterina. Eles observaram que o grupo tratado com mio-Ins apresentou uma diminuição significativa na dose total de rFSH necessária e na duração do ciclo, bem como uma maior taxa de gravidez, quando comparado aos controles.
A revisão sistemática de Laganà et al., incluindo oito ECRs e um total de 812 pacientes, concluiu que o myo-Ins oral é capaz de reduzir a quantidade de FSH tanto em mulheres com SOP quanto sem SOP submetidas à FIV, ao mesmo tempo em que diminui a duração da hiperestimulação ovariana controlada apenas em pacientes com SOP.
Da mesma forma, outra revisão sistemática confirmou a eficácia da suplementação de myo-Ins na melhora da taxa de gravidez clínica e na redução das unidades de rFSH em pacientes inférteis sem SOP submetidas à indução da ovulação para ICSI ou FIV e transferência de embriões.
Por fim, um estudo duplo-cego randomizado e controlado muito recente de Mohammadi et al. forneceu evidências da eficácia do myo-Ins em pacientes com baixa resposta ovariana. De fato, a suplementação com myo-Ins nessas pacientes melhorou significativamente os resultados da TRA, como taxa de fertilização, índice de sensibilidade ovariana e gonadotrofinas, evidenciado por uma redução significativa nas unidades necessárias de gonadotrofina.
No geral, com base nesses achados, pode ser interessante fazer algumas considerações farmacoeconômicas sobre a possível redução de custos relacionados às técnicas de reprodução assistida, com a suplementação de myo-Ins e menor uso de gonadotrofinas, antes ou durante esses procedimentos.
3.3. Efeitos Duais do D-chiro-Inositol (Redução de Estrógenos em Distúrbios Femininos Sensíveis a Estrógenos; Aumento de Andrógenos no Hipogonadismo Masculino)
A descoberta de que o D-chiro-Ins modula a expressão da enzima aromatase, influenciando a esteroidogênese e, consequentemente, o equilíbrio andrógeno/estrógeno, levou à consideração de que a suplementação com D-chiro-Ins pode ser uma abordagem válida para condições clínicas masculinas e femininas que se beneficiariam do aumento de andrógenos e/ou da diminuição de estrógenos (Figura 4).
Curiosamente, o estudo de Monastra et al. mostrou que a suplementação com 1 g/dia de D-chiro-Ins por 1 mês em voluntários do sexo masculino com glicemia e/ou status hormonal alterados reduziu os níveis séricos de estrona e estradiol (−85,0% e −14,4%, respectivamente) e aumentou a testosterona e a deidroepiandrosterona (+23,4% e +13,8%, respectivamente). Além de normalizar o equilíbrio hormonal, o tratamento com D-chiro-Ins também diminuiu a glicemia, a insulinemia e o índice HOMA.
Esses resultados parecem confirmar que o D-chiro-Ins funciona como um modulador negativo da aromatase, abrindo claramente novas perspectivas de pesquisa e aplicações terapêuticas com este inositol.
Dentro da população masculina, um alvo potencial para a administração de D-chiro-Ins pode ser homens idosos que sofrem de hipogonadismo de início tardio (LOH), que apresentam uma produção prejudicada de níveis adequados de testosterona pelos testículos e células espermáticas, resultando em deficiência androgênica. Diminuição da atividade sexual, perda de pelos corporais, subfertilidade e disfunção erétil representam os principais sintomas que esses pacientes experimentam, seguidos por um declínio inevitável em sua qualidade de vida.
A terapia de reposição de testosterona (TRT) é amplamente utilizada para o tratamento da HIT, embora ainda haja um amplo debate sobre se ela deve ser administrada a homens com essa condição.
Importante, em 2015, o FDA emitiu um alerta sobre potenciais riscos cardiovasculares decorrentes da TRT. Além disso, outra preocupação deriva do fato de que a testosterona exógena pode suprimir o eixo hipotálamo-hipófise-gonadal através de feedback negativo, e a TRT pode levar a falência espermatogênica secundária e subsequente infertilidade.
Como eles normalizam a relação testosterona/estradiol e melhoram a concentração, motilidade e morfologia espermática, os inibidores da aromatase (IAs) e os moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs) podem representar opções off-label à TRT, especialmente para indivíduos obesos ou com alto risco de TRT. No entanto, esses medicamentos ainda não foram estabelecidos como prática clínica comum.
Com base nessas premissas e devido à sua segurança comprovada, o D-chiro-Ins representa uma abordagem alternativa valiosa para esses pacientes.
Como tal, resultados encorajadores foram obtidos em um estudo piloto recente de Nordio e colaboradores. Os autores relataram que, após 1 mês de suplementação diária com 1800 mg de D-chiro-Ins, 10 pacientes apresentaram níveis séricos de testosterona e androstenediona significativamente aumentados. Por outro lado, os níveis de estradiol e estrona foram reduzidos, fornecendo assim uma importante demonstração de que o D-chiro-Ins se comportou como uma molécula que poderia afetar a atividade da aromatase. Além disso, o tratamento com D-chiro-Ins impactou positivamente na resistência à insulina e na circunferência da cintura, melhorando o desempenho sexual e a força física dos pacientes.
Claramente, mais estudos com coortes maiores de pacientes devem ser incentivados para confirmar esses dados empolgantes, mas resultados tão promissores não devem ser negligenciados.
Notavelmente, a deficiência de estrogênio predispõe os homens ao aumento da adiposidade e disfunção metabólica. Paradoxalmente, no entanto, a obesidade em homens tem sido associada ao hiperestrogenismo. Além disso, a estimulação excessiva de estradiol tem sido postulada como tendo um papel exacerbador na progressão da obesidade e desregulação metabólica. Homens obesos são frequentemente caracterizados por baixos níveis de andrógenos circulantes, mas níveis elevados de estrona e 17β-estradiol circulantes. As razões para essa co-ocorrência de obesidade com hiperestrogenemia em homens não são bem definidas, mas podem incluir polimorfismo no gene da aromatase CYP19A. Foi proposto que o aumento da aromatização periférica da testosterona em homens obesos pode aumentar a sinalização central de estradiol, suprimindo a produção de gonadotrofinas e contribuindo para um estado sustentado de hipogonadismo hipogonadotrófico.
A partir dessas observações, fica claro que homens obesos se beneficiariam muito da suplementação com D-chiro-Ins, já que este inositol otimiza o metabolismo da glicose, reduz os níveis plasmáticos de insulina e, concomitantemente, ao modular a atividade da aromatase, promove a produção de andrógenos.
Além disso, em mulheres, a diminuição dos níveis de estrogênio representa um alvo terapêutico interessante, particularmente no manejo clínico dos leiomiomas uterinos, também chamados de miomas. De fato, os estrogênios, assim como a progesterona, desempenham um papel fundamental na promoção da proliferação celular e no crescimento dos miomas, que representam a forma mais frequente de neoplasia benigna que afeta os órgãos reprodutivos femininos. Embora os leiomiomas sejam em sua maioria assintomáticos e tendam a regredir espontaneamente após a menopausa, algumas mulheres podem apresentar sintomas graves, como dor pélvica, dismenorreia e sangramento.
Infelizmente, ainda faltam tratamentos específicos e seguros para miomas, especialmente após o acetato de ulipristal (UPA) ter sido retirado do mercado em setembro de 2020 devido ao efeito colateral raro, mas grave, de insuficiência hepática.
Por outro lado, tratamentos farmacológicos off-label, incluindo progestágenos, andrógenos, antagonistas dos receptores de estrogênio, moduladores seletivos dos receptores de progesterona (SPRM) e agonistas do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRHa), mostraram-se eficazes na redução do tamanho do tumor e dos sintomas antes da cirurgia ou, possivelmente, para evitar completamente o procedimento cirúrgico.
Além disso, é digno de nota que os tecidos neoplásicos expressam níveis elevados da enzima aromatase em comparação com a expressão mais baixa observada em tecidos não neoplásicos (normais). De acordo com isso, vários grupos relataram que a aromatase é significativamente superexpressa nas células do mioma em comparação com o miométrio normal adjacente, levando a um alto nível de estrogênios in situ que pode contribuir para a vantagem de crescimento dos miomas por meio de um mecanismo intracrino/autócrino. Portanto, a redução dos níveis de estrogênio pode ser claramente considerada uma abordagem terapêutica válida para o manejo dos miomas. De fato, os inibidores da aromatase, como o Letrozol, mostraram-se eficazes na redução do tamanho e volume do mioma, melhorando os sintomas das pacientes e a qualidade de vida.
Como o D-chiro-Inositol afeta a expressão da aromatase, ele pode ser uma opção clínica promissora para o manejo dos miomas uterinos. Montanino Oliva relatou o caso de duas pacientes com leiomiomas associados a sangramento menstrual intenso, que buscavam engravidar por meio de Técnicas de Reprodução Assistida (TRA). Essas mulheres foram suplementadas diariamente com uma combinação de galato de epigalocatequina (EGCG), vitamina D e uma dose baixa de D-chiro-Inositol por 3 meses.
Vários estudos demonstraram, de fato, que compostos naturais, como EGCG e vitamina D, foram eficazes na redução do tamanho do mioma e, nesse contexto, o D-chiro-Inositol pode melhorar sua eficácia em interromper o crescimento das células do mioma. Montanino Oliva observou uma redução no volume do mioma de 73,8% e 68,4%. Além disso, foi registrada uma diminuição na perda de sangue menstrual (−42,1% e −48,7%). Curiosamente, 3 meses após o término do tratamento, ambas as pacientes foram submetidas ao procedimento de TRA sem a necessidade de intervenção cirúrgica.
Esses resultados sugeriram uma alta eficácia potencial dessa combinação na redução do volume do mioma e do sangramento menstrual, de modo que a cirurgia pôde ser evitada. A ação do D-chiro-Ins na modulação da atividade da aromatase pode ajudar a explicar a importante redução de volume relatada em ambos os casos, e é tentador especular que a vitamina D e o EGCG exerceram seus efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos, potencializados pela atividade do D-chiro-Ins.
Certamente, esses resultados excepcionais precisam de confirmação adicional em uma amostra maior de mulheres.
Finalmente, a suplementação com D-chiro-Ins pode ser usada com sucesso para diminuir a produção de estrogênio e induzir a ovulação em mulheres anovulatórias. Nessas pacientes, o tratamento de primeira linha inclui agentes indutores de ovulação orais, como o modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) citrato de clomifeno, e Letrozol ou Anastrozol, ambos inibidores da aromatase. Esses agentes diminuem a biossíntese de estrogênio e reduzem o feedback hipotalâmico negativo sobre o GnRH e o FSH, mas não sem efeitos colaterais. De fato, especialmente para o Letrozol, parece ser contraindicado para o tratamento de mulheres na pré-menopausa, pois há um risco aumentado de malformações cardíacas e esqueléticas fetais associadas à sua administração.
A regulação negativa na expressão da enzima aromatase pelo D-chiro-Ins, semelhante à ação do Letrozol, pode ser considerada uma abordagem válida para restaurar a ovulação. No entanto, devido à sua atividade sobre a aromatase e ao consequente efeito de aumento de andrógenos, a condição clínica basal das pacientes, bem como a duração da suplementação, devem ser cuidadosamente avaliadas antes de iniciar a terapia com D-chiro-Ins, a fim de evitar um impacto negativo nos ovários.
Quando mulheres anovulatórias hiperinsulinêmicas são suplementadas com D-chiro-Ins, ele restaura a ovulação, funcionando principalmente como um sensibilizador de insulina ao melhorar a sinalização da insulina e diminuir a hiperinsulinemia sistêmica de acordo. Infelizmente, resultados em pacientes não hiperinsulinêmicas ainda são escassos na literatura.
Um relato de caso mostrou que, após seis semanas de suplementação com D-chiro-Ins (1200 mg/dia), ocorreu ovulação em duas mulheres jovens não PCOS e magras com anovulação. De fato, nessas pacientes, a progesterona aumentou de 0,5 para 12 ng/mL, acompanhada de espessamento endometrial e menstruação cerca de 50 dias após o início do tratamento.
Com base nessa descoberta e considerando que os casos examinados eram normoinsulinêmicos, é improvável que a regulação da insulina tenha desempenhado um papel fundamental na restauração da função ovulatória. Os autores concluíram, em vez disso, que, nesses casos específicos, o D-chiro-Ins provavelmente atuou principalmente na expressão da aromatase, prejudicando a biossíntese de estrogênio e contribuindo para a liberação de FSH.
Espera-se que estudos controlados com uma amostra adequada de pacientes possam confirmar essa observação preliminar.
3.4. Suplementação com D-chiro-Inositol: Tudo é uma Questão de Dose e Tempo de Administração com Foco na SOP
Embora as evidências científicas indiquem que o mio-Ins e o D-chiro-Ins podem ser integrados de forma sinérgica no manejo clínico da SOP, exercendo efeitos terapêuticos e representando uma alternativa confiável aos medicamentos convencionais, o papel emergente do D-chiro-Ins como modulador da aromatase e molécula elevadora de andrógenos claramente exige uma reflexão adicional sobre seu uso clínico. Em particular, quando o D-chiro-Ins é suplementado isoladamente, a dosagem adequada e o momento do tratamento devem ser cuidadosamente avaliados e adaptados aos diferentes quadros clínicos. De fato, como discutido anteriormente, após tratamentos de longo prazo ou com altas doses, o D-chiro-Ins pode afetar predominantemente a esteroidogênese, aumentando os níveis de andrógenos e piorando o quadro clínico das pacientes, especialmente no caso de pacientes com SOP, que já se caracterizam por hiperandrogenismo.
Assim, Bevilacqua e colaboradores levantaram a hipótese de que, como o inibidor da aromatase Letrozol, altas doses de D-chiro-Ins administradas em camundongos fêmeas normais gerariam um modelo androgênico semelhante à SOP ou outras lesões ovarianas.
Para testar essa hipótese, os autores suplementaram camundongos fêmeas selvagens com 250, 500 e 1000 mg/kg/dia de D-chiro-Ins por 3 semanas. Essas doses forneceram quantidades diárias aproximadas de 5, 10 e 20 mg de D-chiro-Ins/camundongo, correspondendo a doses humanas de 1200, 2400 e 4800 mg/dia, respectivamente.
Como resultado, 250 mg/kg/dia de D-chiro-Ins contribuíram para o desenvolvimento de características morfológicas da SOP humana, semelhantes às observadas em camundongos tratados com Letrozol, usado como controle positivo. Além disso, os úteros murinos tratados com D-chiro-Ins macroscopicamente se assemelhavam aos de animais não ciclantes e os níveis de testosterona aumentaram várias vezes em comparação com os camundongos controle negativos não tratados. Consequentemente, foi registrada uma diminuição na expressão da aromatase ovariana, fornecendo a primeira evidência de uma regulação negativa específica da aromatase mediada pelo D-chiro-Ins em um sistema in vivo e corroborando as observações em células da granulosa humanas cultivadas por Sacchi.
A ruptura da organização ovariana constituiu o principal resultado nos camundongos tratados com 500 e 1000 mg/kg/dia de D-chiro-Ins, enquanto eles exibiram níveis séricos mínimos de testosterona e o conteúdo ovariano de aromatase foi semelhante tanto nos controles negativos quanto nos positivos. Os autores especularam que esses tratamentos poderiam bloquear as vias hormonais ovarianas normais, provavelmente ao inibir a expressão/atividade do citocromo P450scc que catalisa a primeira etapa da cascata esteroidogênica. No geral, essas descobertas devem incentivar os médicos a identificar a intervenção mais apropriada com D-chiro-Ins, mantendo em mente sua função dupla, bem como as condições basais metabólicas e hormonais das pacientes.
De fato, como reiterado, o D-chiro-Ins pode melhorar algumas condições clínicas, mas ao mesmo tempo também pode piorar outras. Essas descobertas levaram Gambioli et al. a recomendar doses diárias específicas e horários de administração de D-chiro-Ins para várias condições médicas diferentes. É claro que essas observações e especulações precisam ser apoiadas e confirmadas, idealmente por meio de estudos randomizados, controlados por placebo e duplo-cegos com tamanhos amostrais maiores.
3.5. Melhorando a Absorção Sistêmica de Inositóis (Horário e Dose de Administração, Técnicas Farmacêuticas)
Estudos farmacocinéticos demonstraram que, para otimizar a absorção de myo-Ins, ele deve ser suplementado duas vezes ao dia, longe das refeições, na dose de 2 g. No entanto, 25% a 75% dos pacientes tratados com myo-Ins ainda podem ser resistentes ao tratamento. Essas mulheres são designadas como "resistentes ao inositol". A etiologia do fenômeno da resistência ao inositol não é totalmente compreendida. Em um estudo de Gerli et al., as pacientes que responderam à suplementação com myo-Ins apresentaram níveis de testosterona significativamente mais baixos, SHBG mais alto e índice de androgênios livres mais baixo, enquanto em outro estudo de Kamenov e colegas, a maioria dos pacientes resistentes à terapia com myo-Ins eram mulheres obesas. Portanto, o estado de obesidade, a presença de resistência à insulina, hiperandrogenismo, disbiose ou diferenças na biodisponibilidade do composto certamente representam fatores de risco potenciais relacionados à resistência ao inositol, uma vez que podem prejudicar a biodisponibilidade oral do myo-Ins.
Portanto, melhorar a absorção oral de myo-Ins representa um dos principais desafios na prática clínica.
Conforme relatado para muitos medicamentos, o encapsulamento em cápsulas de gel mole é uma técnica farmacêutica atualmente utilizada para promover a absorção de alguns compostos, em comparação com outras formas farmacêuticas orais convencionais.
Com base nessa evidência, o myo-Ins foi fabricado na forma de cápsula de gel mole, resultando em uma absorção gastrointestinal melhorada que permite uma redução da dose administrada em um terço em comparação com a forma em pó para atingir o mesmo nível circulante de inositol e, ao mesmo tempo, superar os efeitos colaterais gastrointestinais dependentes da dose, melhorando assim a adesão do paciente.
Recentemente, pesquisadores propuseram a administração concomitante de mio-Ins e da proteína do leite α-LA, já conhecida por suas propriedades como nutriente, bem como por melhorar a absorção de íons metálicos e vitaminas. Um estudo farmacocinético de Monastra et al. realizado em 18 voluntários saudáveis forneceu evidências de que a combinação de mio-Ins mais α-LA garante uma maior biodisponibilidade de mio-Ins, em comparação com quando o mio-Ins é administrado isoladamente. Conforme relatado pelos autores, a análise das concentrações plasmáticas de mio-Ins medidas com ou sem a administração concomitante de α-LA produziu resultados interessantes de parâmetros farmacocinéticos para a formulação combinada. Em apoio à eficácia desse tratamento combinado, em 2018 o estudo de Montanino Oliva e colaboradores constatou que 23 das 37 mulheres (62%) ovularam após o tratamento com mio-Ins, enquanto 14 (38%) foram identificadas como resistentes. Assim, neste grupo, os níveis plasmáticos de mio-Ins não aumentaram. Quando essas pacientes resistentes ao mio-Ins receberam o tratamento combinado com mio-Ins e α-LA, 86% delas ovularam e seus níveis plasmáticos de mio-Ins foram significativamente maiores do que os valores basais. Seus perfis lipídico e hormonal também melhoraram. No mesmo ano, o mecanismo por trás desse efeito foi elucidado. Monastra et al. descobriram que, na presença de α-LA, o mio-Ins aumentou sua passagem através da monocamada de células Caco-2, usada como modelo in vitro padrão do epitélio intestinal. Especificamente, a presença de α-LA desencadeou uma abertura transitória das junções estreitas entre as células, permitindo que o mio-Ins fosse transportado passivamente através dessa camada celular (Figura 7). O mesmo efeito, devido à α-LA, também foi encontrado com D-chiro-Ins.
Alguns anos depois, com o objetivo de ampliar e explorar ainda mais os resultados obtidos por Montanino Oliva, Hernandez-Marin et al. realizaram um estudo clínico multicêntrico comparando a eficácia da combinação de mio-Ins com α-LA em dois grupos de mulheres com SOP do México e da Itália. Após 3 meses de suplementação, todas as pacientes apresentaram melhora geral, que se manteve aos 6 meses. De fato, o IMC diminuiu, os níveis de progesterona aumentaram significativamente, e a glicose, a insulina, o FSH e o LH também melhoraram, embora nem sempre de forma significativa.
Em conjunto, esses resultados confirmam que a absorção oral de mio-Ins representa um fator limitante para o tratamento bem-sucedido da SOP, mas, por meio do uso de várias medidas, esse problema pode ser superado.
3.6. As Consequências da Deficiência de Inositol Devido a Tratamentos Farmacológicos, Má Absorção ou Competição com a Glicose Dietética
Deve-se também salientar que, quando altas doses de D-chiro-Inositol ou outras moléculas semelhantes a açúcares são suplementadas concomitantemente com mio-Inositol, elas parecem impactar negativamente sua disponibilidade no corpo humano. De fato, Garzon et al. observaram que D-chiro-Inositol, sorbitol e maltodextrina, quando fornecidos junto com mio-Inositol, diminuíram significativamente sua absorção e concentração plasmática, em comparação com quando o mio-Inositol foi suplementado isoladamente. Como possível explicação, os autores postularam uma ação competitiva entre essas moléculas nos transportadores de inositol, principalmente o SMIT2. De fato, essa proteína apresenta afinidade semelhante para ambos os estereoisômeros do inositol, conforme demonstrado pelos valores de Km (120–150 µM para mio-Inositol e 110–130 µM para D-chiro-Inositol). No entanto, considerando que, sob condições fisiológicas, a concentração sérica de D-chiro-Inositol é inferior a 100 nM, é improvável que possa interferir na absorção do mio-Inositol, uma vez que as concentrações séricas de mio-Inositol geralmente variam de 26,8 a 43,0 µM, o que é significativamente maior. O mesmo se aplica às formulações em que mio-Inositol e D-chiro-Inositol são combinados em uma proporção adequada, como a fórmula 40:1.
Por outro lado, quando D-chiro-Inositol ou outros açúcares dos alimentos são consumidos em altas doses (≥1 g) e/ou concomitantemente com mio-Inositol, pode ocorrer uma forte competição pelos transportadores SMIT2, diminuindo a absorção de mio-Inositol no intestino e consequentemente alterando a relação plasmática mio-Inositol/D-chiro-Inositol, que possivelmente contribui para condições patológicas.
Além disso, não se deve subestimar que alguns tratamentos farmacológicos, particularmente os fármacos antiepilépticos (FAEs), como o valproato de sódio (VPA), e os estabilizadores de humor para transtorno bipolar, como o lítio (Li+), podem causar depleção de mio-Inositol. Todos esses medicamentos compartilham a "hipótese de depleção de inositol", proposta para explicar seu mecanismo terapêutico. De acordo com essa teoria, o Li+ atua principalmente inibindo a monofosfatase (IMPase) e a inositol polifosfatase (IPP), enzimas-chave na síntese de inositol, enquanto o VPA inibe a mio-inositol-fosfato sintase (MIPS).
Embora esses medicamentos pareçam superficialmente benéficos para os pacientes, pois são capazes de controlar convulsões e desequilíbrios de humor, sua administração crônica não é totalmente segura e pode expor os pacientes a efeitos colaterais principalmente associados à depleção de inositol nos tecidos periféricos. Entre esses efeitos estão hipotireoidismo, ganho de peso, hiperinsulinemia, dislipidemia, comprometimento da função renal e efeitos dermatológicos adversos, que são bastante comumente relatados. Notavelmente, a SOP é um dos efeitos colaterais mais graves relatados por mulheres tratadas com FAEs, que apresentam redução de estradiol e progesterona e aumento de testosterona, levando a hipogonadismo, amenorreia ou oligomenorreia, juntamente com disfunção sexual e infertilidade.
Importante ressaltar que, embora essas condições possam, por vezes, resolver-se espontaneamente após algumas semanas de tratamento, ou reverter ao estado basal com a descontinuação da medicação, elas certamente pioram a qualidade de vida dos pacientes, enfraquecendo sua adesão aos protocolos terapêuticos.
Vários estudos científicos documentaram a suplementação de mio-Ins como uma abordagem segura e eficiente no tratamento dos sintomas da SOP, melhorando o perfil hormonal, o hiperandrogenismo, o ciclo menstrual, a qualidade dos oócitos e as perturbações psicológicas. Além disso, a combinação de mio-Ins com Selênio tem sido relatada como eficaz na restauração do eutireoidismo em pacientes com hipotireoidismo subclínico ou tireoidite autoimune. Portanto, a suplementação com este inositol pode ser uma opção válida para neutralizar os efeitos colaterais periféricos associados ao tratamento do transtorno bipolar e da epilepsia. Claramente, a dose de mio-Ins suplementada deve ser adequadamente estabelecida para não aumentar seus níveis no cérebro e interferir no efeito terapêutico farmacológico central. Alguns estudos relataram que uma dose de 3–6 g/dia de mio-Ins poderia promover efetivamente a recuperação dos efeitos adversos periféricos sem ultrapassar a barreira hematoencefálica e prejudicar a ação central benéfica dos tratamentos farmacológicos. Além disso, como o D-chiro-Ins é obtido a partir do mio-Ins, deve-se considerar que a depleção induzida por fármacos deste último também influencia os níveis de D-chiro-Ins. Dessa forma, administrar a combinação de mio-Ins e D-chiro-Ins parece ser terapeuticamente mais eficaz em relação à suplementação apenas com mio-Ins. De fato, mesmo que o mio-Ins seja naturalmente convertido em D-chiro-Ins, suplementar esses dois isômeros em combinação permitirá reequilibrar a depleção de inositol e suas consequências de forma mais eficiente e em menor tempo.
A possível proporção entre mio-Ins e D-chiro-Ins pode variar fisiologicamente de 10:1 a 100:1, sendo a proporção de 80:1 em favor do mio-Ins particularmente incentivada.
A partir dessas premissas, a suplementação concomitante com inositol em pacientes em terapia com Li+ ou FAE poderia representar uma proposta intrigante. Curiosamente, esse tratamento combinado reduziria com segurança os efeitos colaterais periféricos, melhorando a adesão dos pacientes e a qualidade de vida.
4. Conclusões
Ao longo do tempo, a visão científica dos inositóis passou por uma importante evolução, permitindo perceber que esses isômeros, embora bastante semelhantes do ponto de vista químico, na verdade desempenham vários papéis diferentes, às vezes até funções opostas.
Durante esses últimos vinte anos de pesquisa sobre os inositóis, aprendemos muito: que uma proporção adequada de mio-Ins para D-chiro-Ins governa o estado saudável de órgãos e tecidos, enquanto um desequilíbrio nos níveis de inositol ou sua depleção nos tecidos periféricos pode ser responsável por condições patológicas. Portanto, restaurar a proporção fisiológica de inositol ou alterar essa proporção de forma controlada estão se mostrando dois objetivos razoáveis para alcançar efeitos específicos.
Descobertas consolidadas forneceram evidências convincentes sobre a eficácia terapêutica dos inositóis no tratamento da SOP e para apoiar a reprodução feminina e masculina, bem como sobre a eficácia do myo-Ins na prevenção de DMG e DTN.
Apesar das evidências, a validade da proporção de myo-Ins para D-chiro-Ins de 40:1 deve ser melhor elucidada e apoiada por ensaios clínicos de grande escala, bem como por estudos farmacocinéticos.
Além disso, o papel recentemente descoberto do D-chiro-Ins como modulador da aromatase impôs a necessidade de refletir sobre o uso adequado desse isômero na terapia, uma vez que o D-chiro-Ins pode influenciar a esteroidogênese e, consequentemente, alterar a proporção estrogênio/andrógeno em favor dos andrógenos. Assim, o uso de D-chiro-Ins na prática clínica deve ser adaptado às características basais dos pacientes para os quais é destinado. Claramente, mulheres com SOP que já apresentam hiperandrogenismo não se beneficiariam do tratamento isolado com D-chiro-Ins, especialmente como suplementação de longo prazo e em altas doses. Por outro lado, o D-chiro-Ins seria útil para aquelas pacientes que poderiam se beneficiar de um aumento nos níveis de andrógenos em detrimento dos estrogênios.
Claramente, ainda há muito a entender e aprender sobre os inositóis, que ao longo dos anos se aproximaram discretamente dos tratamentos farmacológicos clássicos, ganhando um papel de prestígio por sua eficácia, segurança e adesão.
Nota da Editora: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, S.D., V.U., F.F.; metodologia, A.S.L., D.B., M.A., C.A., M.S.B.E.; preparação do rascunho original, S.D.; escrita — revisão e edição, C.O.S., N.D.G., M.B., S.-Y.C., A.B., L.P., S.B., A.S., T.C., P.C., T.T.C., A.J.C., R.D., D.D., C.D.L., E.D.-K., I.H.M., M.H., Z.K., E.K., G.M., M.M.O., J.E.N., M.N., A.C.O., O.P., G.P., N.P., S.R., M.V.-L., I.V. e A.W.; supervisão, V.U., F.F. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Simona Dinicola e Vittorio Unfer são empregados da Lo.Li. Pharma srl, Roma, Itália. Os demais autores declaram não haver conflito de interesse.
Abreviações
AEDs Medicamentos antiepilépticos AIs Inibidores da aromatase AMH Hormônio antimülleriano ART Tecnologia de Reprodução Assistida BBB Barreira hematoencefálica BMI Índice de massa corporal D-chiro-Ins D-chiro-inositol E2 Estradiol EGCG Galato de epigalocatequina FF Líquido folicular FSH Hormônio Folículo-Estimulante G6P Glicose-6-fosfato GDM Diabetes Mellitus Gestacional ICSI Injeção intracitoplasmática de espermatozoides IMPA-1 Inositol monofosfatase-1 IMPase Inositol monofosfatase-1 InsP2 Inositol-bifosfato InsP3 Inositol-3-fosfato IVF Fertilização In Vitro LH Hormônio Luteinizante MIPS mio-inositol-fosfato sintase myo-Ins mio-inositol NTDs Defeitos do Tubo Neural OAT Oligoastenoteratozoospermia PCOS Síndrome do Ovário Policístico SBGH Globulina de Ligação de Hormônios Sexuais SERMs Moduladores Seletivos do Receptor de Estrogênio SMIT Transportador de sódio/mio-inositol TRT Terapia de Reposição de Testosterona UPA Acetato de ulipristal VA Ácido valproico α-LA α-lactalbumina
Referências
Ueber eine neue, aus dem Muskelfleische gewonnene Zuckerart
Préparation, proprietés et constitution se l’inosite
Análise de inositol por cromatografia líquida de alta eficiência
Estrutura e nomenclatura de fosfatos de inositol, fosfoinositídeos e glicosilfosfatidilinositóis
Clonagem do cDNa para um cotransportador de Na+/mio-inositol, uma proteína de estresse por hipertonicidade
Sequência de cDNA para rkST1, um novo membro da família de cotransportadores de glicose dependentes de íons sódio
Risco de absorção intestinal reduzida de mio-inositol causada por D-chiro-inositol ou por inibidores do transportador de glicose
O gene humano do cotransportador de Na+/mio-inositol osmoregulatório (SLC5A3): Clonagem molecular e localização no cromossomo 21
Proteína de ligação ao enhancer responsiva à tonicidade, uma proteína tipo rel que estimula a transcrição em resposta à hipertonicidade
Biologia dos inositóis e fosfoinositídeos
Deficiências Nutricionais e Adquiridas na Biodisponibilidade de Inositol. Correlações com Distúrbios Metabólicos
A coloração imuno-histoquímica e as medições da atividade enzimática mostram que a mio-inositol-1-fosfato sintase está localizada na vasculatura do cérebro
Estereoquímica da reação da mio-inositol-1-fosfato sintase
Farmacodinâmica e farmacocinética do(s) inositol(is) na saúde e na doença
Regulação da sinalização da insulina e da exocitose do transportador de glicose 4 (GLUT4) pela fosfatase de fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), músculo esquelético e fosfatase de inositol polifosfato enriquecida no rim (SKIP)
Reflexões sobre o(s) inositol(is) para a terapia da SOP: Passos para o sucesso
Inositóis na Sinalização da Insulina e no Metabolismo da Glicose
Tanto as atividades da epimerase de mio-inositol para quiro-inositol quanto as razões de quiro-inositol para mio-inositol são diminuídas nos tecidos de ratos diabéticos tipo 2 GK em comparação com controles Wistar
Efeitos do D-Quiro-Inositol no Metabolismo da Glicose em Camundongos db/db e os Mecanismos Subjacentes Associados
Miótubes L6 de rato como sistema modelo in vitro para estudar a captação de glicose dependente de GLUT4 estimulada por derivados de inositol
Razões diminuídas de mio-inositol para quiro-inositol (M/C) e aumento da atividade da epimerase M/C em células da teca de SOP demonstram aumento da sensibilidade à insulina em comparação com controles
Mediadores da insulina: Estrutura e formação
O mecanismo sensibilizador da insulina do mio-inositol está associado à ativação da AMPK e à expressão de GLUT-4 em células endometriais humanas expostas a um ambiente de SOP
Dualidade no mecanismo de ação da insulina
Isolamento, estrutura, síntese e bioatividade de um novo mediador putativo da insulina. Um quelato de Mn2+ de pseudodissacarídeo de galactosamina quiro-inositol com atividade semelhante à insulina
Deficiência de quiroinositol e resistência à insulina. III. Efeitos glicogênicos e hipoglicêmicos agudos de dois mediadores de insulina inositol fosfoglicano em ratos normais e diabéticos por estreptozotocina in vivo
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A insulina estimula a biossíntese de testosterona por células tecais humanas de mulheres com síndrome dos ovários policísticos ativando seu próprio receptor e usando mediadores de inositolglicano como sistema de transdução de sinal
Inositol e reprodução humana. Do metabolismo celular ao uso clínico
Níveis elevados de D-quiro-inositol no fluido folicular podem exercer efeitos prejudiciais na qualidade do blastocisto?
Modulação de enzimas esteroidogênicas induzidas por gonadotrofinas em células da granulosa pelo d-quiroinositol
D-quiro-inositol — Seu papel funcional na ação da insulina e seu déficit na resistência à insulina
Consenso revisado de 2003 sobre critérios diagnósticos e riscos à saúde a longo prazo relacionados à síndrome dos ovários policísticos (SOP)
Papel da hiperinsulinemia na patogênese da síndrome dos ovários policísticos e suas implicações clínicas
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Resultados da Conferência de Consenso Internacional sobre Mio-inositol e D-quiro-inositol em Obstetrícia e Ginecologia: A ligação entre síndrome metabólica e SOP
Baixa excreção urinária de quiro-inositol no diabetes mellitus não insulino-dependente
O paradoxo do D-quiro-inositol no ovário
A hiperinsulinemia altera a razão mioinositol para d-quiroinositol no fluido folicular de pacientes com SOP
Efeitos ovulatórios e metabólicos do D-quiro-inositol na síndrome dos ovários policísticos
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A razão plasmática de 40:1 mio-inositol/D-quiro-inositol é capaz de restaurar a ovulação em pacientes com SOP: Comparação com outras razões
Um estudo comparativo da combinação de Mio-inositol e D-quiro-inositol versus Metformina no manejo da síndrome dos ovários policísticos em mulheres obesas com infertilidade
Mio-inositol e D-chiro-inositol (40:1) revertem características histológicas e funcionais da síndrome dos ovários policísticos em um modelo de camundongo
Uma terapia combinada com mio-inositol e D-chiro-inositol melhora parâmetros endócrinos e resistência à insulina em mulheres jovens com sobrepeso e SOP
A terapia combinada de mio-inositol mais D-chiro-inositol, em uma proporção fisiológica, reduz o risco cardiovascular ao melhorar o perfil lipídico em pacientes com SOP
A terapia combinada com mio-inositol e D-chiro-inositol reduz o risco de doença metabólica em pacientes com SOP com sobrepeso em comparação com a suplementação isolada de mio-inositol
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O tratamento combinado com mio-inositol e D-chiro-inositol (40:1) é eficaz na restauração da função ovariana e do equilíbrio metabólico em pacientes com SOP
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Posicionamento conjunto sobre triagem universal para DMG na Europa pela FIGO, EBCOG e EAPM
Terapia com metformina e diabetes na gravidez
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Desfechos maternos e neonatais em gestantes com diabetes mellitus gestacional tratadas com dieta, metformina ou insulina
Metformina versus Placebo em Gestantes Obesas sem Diabetes Mellitus
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Prevenção do diabetes mellitus gestacional pela continuação da terapia com metformina durante toda a gestação em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
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Prevenção do diabetes gestacional por metformina mais dieta em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Metformina versus placebo do primeiro trimestre ao parto na síndrome dos ovários policísticos: Um estudo multicêntrico randomizado e controlado
Suplementação com Inositol na Prevenção do Diabetes Mellitus Gestacional
Uma atualização sobre o uso de inositóis na prevenção do diabetes mellitus gestacional (DMG) e defeitos do tubo neural (DTNs)
Efeito da suplementação dietética de mio-inositol na resistência à insulina e na prevenção do diabetes mellitus gestacional: Protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado
Suplementação de mio-inositol para prevenir diabetes gestacional em mulheres com sobrepeso não obesas: Análise de bioimpedância elétrica, aspectos metabólicos, desfechos obstétricos e neonatais - um ensaio clínico randomizado e aberto, controlado por placebo
Mio-Inositol como um Suporte Fundamental para a Fertilidade e a Gestação Fisiológica
Suplementação de Mioinositol mais α-lactalbumina, resistência à insulina e desfechos ao nascimento em mulheres com diabetes mellitus gestacional: Um estudo randomizado e controlado
Mio-Inositol, Probióticos e Suplementação de Micronutrientes desde a Pré-Concepção para a Glicemia na Gravidez: Ensaio Clínico Randomizado Duplo-Cego Multicêntrico Internacional NiPPeR
Inositol, fechamento do tubo neural e a prevenção de defeitos do tubo neural
Mudanças com a idade gestacional nos requisitos nutricionais de embriões de rato pós-implantação em cultura
A deficiência de inositol aumenta a suscetibilidade a defeitos do tubo neural de embriões de camundongo geneticamente predispostos (cauda enrolada) in vitro
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RNA-seq revela conservação de função entre os sacos vitelinos de humanos, camundongos e galinhas
Clonagem de cDNA e análise de expressão gênica da sintase humana de mio-inositol 1-fosfato
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Status Materno de Inositol e Defeitos do Tubo Neural: Um Papel para o Saco Vitelino Humano na Liberação de Inositol Embrionário?
Genes Grainyhead e fechamento do tubo neural em mamíferos
O inositol previne defeitos do tubo neural resistentes ao folato em camundongos
Isoformas específicas da proteína quinase C são essenciais para a prevenção de defeitos do tubo neural resistentes ao folato pelo inositol
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A concentração livre de mio-inositol em tecidos adultos e fetais de várias espécies
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Embriopatia diabética
Obesidade materna e risco de defeitos do tubo neural: Uma metanálise
Efeitos da hiperinsulinemia e obesidade no risco de defeitos do tubo neural entre mexicano-americanos
Características da síndrome metabólica e risco de defeitos do tubo neural
Defeitos do tubo neural associados à ingestão dietética materna periconcepcional de açúcares simples e índice glicêmico
Ingestão glicêmica dietética materna e o risco de defeitos do tubo neural
Sorbitol, mio-inositol e ATPase sódio-potássio no nervo periférico diabético
Efeito da hiperglicemia no conteúdo de sorbitol e mio-inositol do conceptus de rato cultivado: Falha dos inibidores da aldose redutase em modificar a depleção de mio-inositol e a dismorfogênese
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Defeitos do tubo neural
Prevenção de defeitos do tubo neural com ácido fólico na China. Projeto Colaborativo China-EUA para Prevenção de Defeitos do Tubo Neural
Fortificação de alimentos com ácido fólico – seu histórico, efeito, preocupações e direções futuras
Prevenção de defeitos do tubo neural: Resultados do Estudo de Vitaminas do Medical Research Council
Defeitos do tubo neural e ingestão materna de folato entre gestações concebidas após a fortificação com ácido fólico nos Estados Unidos
Defeitos do tubo neural resistentes ao inositol e ao folato
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Inositol para a prevenção de defeitos do tubo neural: Um ensaio clínico randomizado controlado piloto
Efeitos de supostos osmólitos epididimários na regulação do volume espermático de camundongos transgênicos c-ros férteis e inférteis
Estresse Oxidativo e Fertilidade Masculina: Papel dos Antioxidantes e Inositóis
Mioinositol: Melhora a função mitocondrial e a motilidade espermática?
Identificação de diferenças proteômicas em amostras de sêmen de astenozoospérmicos
Atividade do inositol na oligoastenoteratozoospermia – um estudo in vitro
D-Chiro-Inositol Melhora o Potencial de Membrana Mitocondrial Espermático: Evidência In Vitro
Efeito in vitro do mio-inositol na motilidade espermática em pacientes normais e com oligoastenozoospermia submetidos à fertilização in vitro
Melhorando a taxa de fertilização em ciclos de ICSI adicionando mioinositol aos procedimentos de preparação do sêmen: Um estudo prospectivo, bicêntrico e randomizado em oócitos irmãos
Efeito do tratamento com mio-inositol nos parâmetros seminais de pacientes submetidos a um ciclo de FIV: Estudo in vivo
Tratamento Antioxidante In Vitro de Amostras de Sêmen em Tecnologia de Reprodução Assistida: Efeitos do Mio-Inositol nos Parâmetros Nemaspérmicos
Mioinositol melhora os parâmetros espermáticos e os hormônios reprodutivos séricos em pacientes com infertilidade idiopática: Um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo
Efeito do Mioinositol e Antioxidantes na Qualidade do Sêmen em Homens com Síndrome Metabólica
Impacto do mio-inositol na motilidade espermática na vagina e avaliação de seus efeitos no desenvolvimento fetal
O desempenho espermático em pacientes oligoastenoteratozoospérmicos é induzido por uma mistura nutracêutica, contendo principalmente mio-inositol
As causas da fertilidade reduzida com sêmen criopreservado
A suplementação do meio de congelamento de sêmen com mioinositol melhora os parâmetros espermáticos humanos e o protege contra fragmentação de DNA e apoptose
Fisiologia e patologia tecidual da aromatase
Estudos funcionais da atividade da aromatase em células da granulosa humana de ovários normais e policísticos
O uso de D-chiro-Inositol na prática clínica
SOP e Inositóis: Resultados Controversos e Esclarecimentos Necessários. Diferenças Básicas entre D-Chiro e Mio-Inositol
O efeito do mio-inositol nos folículos da SOP envolve a regulação do citoesqueleto?
Razões Alteradas de Inositóis Ovarianos Podem Explicar a Esteroidogênese Patológica na SOP
Uma correlação do resultado da fertilização in vitro clínica com o teor de inositol e as propriedades embriotróficas do soro humano
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Mioinositol Melhora o Desenvolvimento Embrionário em Pacientes com SOP Submetidas à ICSI
Melhora na qualidade dos oócitos na síndrome dos ovários policísticos em programas de fertilização in vitro
A administração de mio-inositol afeta positivamente a indução da ovulação e a inseminação intrauterina em pacientes com síndrome dos ovários policísticos: Um estudo prospectivo, controlado e randomizado
A suplementação com mio-inositol reduz a quantidade de gonadotrofinas e a duração da estimulação ovariana em mulheres submetidas à FIV: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
O suplemento de inositol melhora a taxa de gravidez clínica em mulheres inférteis submetidas à indução da ovulação para ICSI ou FIV-TE
O efeito do Mio-inositol nas taxas de fertilidade em mulheres com baixa resposta ovariana submetidas a técnicas de reprodução assistida: Um ensaio clínico randomizado
Novos alvos clínicos do d-chiro-inositol: Fundamentação e aplicações potenciais
D-chiro-inositol, um modulador negativo da aromatase, aumenta os andrógenos e reduz os estrógenos em voluntários do sexo masculino: Um estudo piloto
Terapia de reposição de testosterona: Para quem, quando e como?
Terapia com testosterona em homens com síndromes de deficiência androgênica: Uma diretriz clínica da Sociedade de Endocrinologia
Risco de Infertilidade Masculina Devido à Terapia de Reposição de Testosterona para Hipogonadismo de Início Tardio (HIT)
Uso Clínico de Inibidores da Aromatase em Homens Adultos
Segurança do inositol: Evidências clínicas
D-Chiro-inositol melhora os níveis de testosterona em homens hipogonádicos: Um estudo piloto
Estrogênio no homem: Uma perspectiva histórica
Aumento da produção de estrogênio em homens obesos
O impacto do índice de massa corporal nos parâmetros seminais e hormônios reprodutivos em homens: Uma revisão sistemática com meta-análise
Um polimorfismo da aromatase modula a relação entre peso e níveis de estradiol em homens obesos
Obesidade e função testicular
Nutracêuticos no manejo de miomas após administração de acetato de ulipristal: Um estudo observacional sobre a adesão dos pacientes
Miomas uterinos
Insuficiência hepática aguda necessitando de transplante causada pelo acetato de ulipristal
Aromatase na mama normal e no câncer de mama
A expressão da aromatase em leiomiomas uterinos é regulada principalmente pelos promotores proximais I.3/II
Alta expressão da aromatase em tecidos de leiomioma uterino de mulheres afro-americanas
Estrogênio sintetizado in situ pela aromatase P450 em células de leiomioma uterino promove o crescimento celular provavelmente por um mecanismo autócrino/intrácrino
1,25-di-hidroxivitamina D3 regula a expressão de receptores de esteroides sexuais em células de fibroma uterino humano
Terapia médica para miomas: uma visão geral
D-Chiro-Inositol, vitamina D e galato de epigalocatequina evitam cirurgia em mulheres com miomas uterinos: 2 relatos de caso
Tratamento de miomas uterinos sintomáticos com extrato de chá verde: um estudo clínico piloto randomizado controlado
Hipovitaminose D e miomas uterinos de "pequena carga": oportunidade para suplementação de vitamina D
Tratamento de miomas uterinos: temos uma nova alternativa válida? Experiência com a combinação de vitamina D mais galato de epigalocatequina em mulheres afetadas em idade fértil
Feedback negativo do estrogênio na secreção de gonadotrofinas: evidência de um efeito hipofisário direto em mulheres
Malformações congênitas entre 911 recém-nascidos concebidos após tratamento de infertilidade com letrozol ou citrato de clomifeno
D-chiro-inositol induz ovulação em mulheres jovens sem SOP e sem resistência à insulina, provavelmente modulando a expressão da aromatase: dois relatos de caso
Conversão de doses entre animais de laboratório e humanos nas fases pré-clínica e clínica do desenvolvimento de medicamentos
Mio-inositol em uma nova forma farmacêutica: um passo em direção a um uso clínico mais amplo
Inositóis na SOP
Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo: efeitos do mio-inositol na função ovariana e fatores metabólicos em mulheres com SOP
Indução da ovulação com mio-inositol isoladamente e em combinação com citrato de clomifeno em pacientes com síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina
A administração de L-tiroxina em cápsula mole ou solução líquida
Avanços no tratamento do hipotireoidismo com formulação líquida de L-T4 ou cápsula mole: uma atualização
Cápsula mole de saquinavir: uma revisão atualizada de seu uso no manejo da infecção pelo HIV
Cápsulas moles melhoram a biodisponibilidade da melatonina em humanos
Absorção in vitro de ferro de complexos de hidrolisado de α-lactalbumina-ferro e hidrolisado de β-lactoglobulina-ferro
α-lactalbumina: um novo carreador para enriquecimento alimentar com vitamina D3
Efeito da α-lactalbumina na absorção intestinal de mio-inositol: in vivo e in vitro
Efeitos do mio-inositol mais α-lactalbumina em mulheres com SOP resistentes ao mio-inositol
A linhagem celular Caco-2 como modelo de barreira intestinal: influência de fatores celulares e relacionados à cultura nas características funcionais das células Caco-2
Aumento do transporte de D-chiro-inositol através de células intestinais por peptídeos de α-lactalbumina
Um estudo clínico multicêntrico com mio-inositol e α-lactalbumina em pacientes com SOP mexicanas e italianas
Análise quantitativa de mio-inositol em urina, sangue e suplementos nutricionais por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem
Metabolismo do D-chiro-inositol no diabetes mellitus
Consequências celulares da depleção de inositol
Manejo dos efeitos adversos dos estabilizadores de humor
Efeitos colaterais e toxicidade do lítio: Prevalência e estratégias de manejo
Depleção e Resistência aos Inositóis: Principais Mecanismos e Estratégias Terapêuticas
Sobre a associação entre valproato e síndrome do ovário policístico
Síndrome do ovário policístico em mulheres em uso de valproato: Uma revisão
Uma metanálise da síndrome do ovário policístico em mulheres em uso de valproato para epilepsia
Síndrome do ovário policístico em pacientes em uso de fármacos antiepilépticos
Tratamento com inositol para sintomas psicológicos em mulheres com Síndrome do Ovário Policístico
Tratamento com Mio-Inositol e Selênio Garante Eutireoidismo em Pacientes com Tireoidite Autoimune
O efeito de suplementos de inositol na psoríase de pacientes em uso de lítio: Um ensaio randomizado controlado por placebo
Administração de inositol a um paciente com transtorno bipolar e psoríase: Um relato de caso
Estrutura dos nove isômeros do inositol. Mio-inositol e D-chiro-inositol são os isômeros mais comuns do inositol.
Síntese, fontes e papel do mio-inositol e D-chiro-inositol na via de sinalização da insulina. Abreviações: G6P, glicose-6-fosfato; MIPS1, mio-inositol-fosfato sintase; IMPase, inositol monofosfatase; IP3, inositol-trifosfato; IP2, inositol-bifosfato; MI, mio-inositol; DCI, D-chiro-inositol; GLUT4, transportador de glicose tipo 4; FFA, ácidos graxos livres; IRS2, receptor de insulina tipo 2; PI3K, fosfoinositídeo 3-quinase; GSK3β, glicogênio sintase quinase 3β.
Ação mimética da insulina do D-chiro-Ins (DCI). Tanto a insulina quanto o D-chiro-Ins estimulam a produção de testosterona pela célula da teca. Anticorpos, Ⓐ, contra este glicano bloqueiam a produção de testosterona.
Mio-inositol e D-chiro-inositol afetam a atividade da aromatase de maneira oposta. Abreviações: FSH, hormônio folículo-estimulante; FSHR, receptor de FSH; MI, mio-inositol; DCI, D-chiro-inositol; PKA, proteína quinase A; A, andrógeno; E, estrogênio; LOH, hipogonadismo de início tardio.
A insulina estimula a enzima epimerase a converter mio-inositol (MI) em D-chiro-inositol (DCI). Os tecidos-alvo clássicos da insulina em mulheres com SOP e resistência à insulina (RI) apresentam menor atividade da epimerase e, consequentemente, resultam em uma deficiência sistêmica de DCI. Os ovários de mulheres com SOP e RI mantêm a sensibilidade normal à insulina (“paradoxo ovariano”); a hiperinsulinemia superestimula a epimerase a converter MI em DCI, resultando em um aumento patológico de DCI.
O modelo de cauda enrolada (curly tail) não é geneticamente responsivo ao ácido fólico preventivo, expondo camundongos grávidas a uma alta taxa de defeitos do tubo neural (DTN). A suplementação pré-concepcional com mio-inositol (MI) pode prevenir a ocorrência de DTN, reduzindo a taxa de DTN.
α-lactalbumina (α-LA) aumenta a passagem de mio-inositol (MI) através da monocamada celular intestinal, causando uma abertura temporária das junções estreitas entre as células.
Razões de Mio-Ins (MI) para D-chiro-Ins (DCI) em diferentes tecidos, tanto em condições fisiológicas quanto de resistência à insulina. Dados foram recuperados e adaptados das referências.
Condições Fisiológicas Condições de Resistência à Insulina MI (%) DCI (%) MI (%) DCI (%) Gordura 65 35 98 2 Fígado 70 30 99.3 0.7 Músculo 74 26 98.1 1.9 Sangue 97 3 99.6 0.4 Rim 98 2 98.2 1.8 Intestino 98 2 98.2 1.8 Baço 98.8 1.2 99 1 Coração 99.5 0.5 99.3 0.7 Cérebro 99.5 0.5 99.2 0.8 Líquido folicular 99.02 0.98 15 85 ovário (Teca) 95.24 4.76 16.67 83.33