pmid: "36703143"
title: "Inositol é um tratamento eficaz e seguro na síndrome do ovário policístico: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados."
authors: "Greff D, Juhász AE, Váncsa S, Váradi A, Sipos Z, Szinte J, Park S, Hegyi P, Nyirády P, Ács N, Várbíró S, Horváth EM"
journal: "Reproductive biology and endocrinology : RB&E"
pubdate: "2023 Jan 26"
doi: "10.1186/s12958-023-01055-z"
source: "PMC Full Text"

Inositol é um tratamento eficaz e seguro na síndrome do ovário policístico: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados.

Autores

Greff D, Juhász AE, Váncsa S, Váradi A, Sipos Z, Szinte J, Park S, Hegyi P, Nyirády P, Ács N, Várbíró S, Horváth EM

Periodico

Reproductive biology and endocrinology : RB&E (2023 Jan 26)

Conteudo

Inositol é um tratamento eficaz e seguro na síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados

Contexto
Metformina é o sensibilizador de insulina padrão-ouro, amplamente utilizado para tratar resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos (SOP). No entanto, a metformina pode induzir efeitos colaterais gastrointestinais.

Objetivo
Inositóis têm sido debatidos há muito tempo como uma alternativa potencial à metformina no tratamento da SOP. Portanto, a presente revisão sistemática teve como objetivo avaliar a eficácia e segurança dos inositóis no tratamento da SOP.

Métodos
A presente busca sistemática foi realizada no CENTRAL, MEDLINE e Embase desde o início até 20 de outubro de 2021. Ensaios clínicos randomizados (ECRs) elegíveis incluíram mulheres diagnosticadas com SOP e compararam qualquer inositol com metformina ou placebo. Nosso desfecho primário foi a normalização do ciclo, enquanto os desfechos secundários foram índice de massa corporal (IMC), parâmetros do metabolismo de carboidratos e hiperandrogenismo clínico e laboratorial. Os resultados são relatados como razões de risco ou diferenças médias (DMs) com intervalos de confiança de 95% (ICs).

Resultados
Vinte e seis ECRs foram identificados, incluindo dados de 1691 pacientes (806 inositol, 311 com placebo e 509 grupos metformina). Em pacientes tratadas com inositóis, o risco (IC: 1,13; 2,85) de ter um ciclo menstrual regular foi 1,79 vezes maior do que no caso do placebo. Além disso, os inositóis mostraram não inferioridade em comparação com a metformina neste desfecho. No caso do IMC (DM = -0,45; IC: -0,89; -0,02), testosterona livre (DM = -0,41, IC: -0,69; -0,13), testosterona total (DM = -20,39, IC: -40,12; -0,66), androstenediona (DM = -0,69, IC: -1,16; -0,22), níveis de glicose (DM = -3,14; IC: -5,75; -0,54) e insulina AUC (DM = -2081,05, IC: -2745,32; -1416,78) o tratamento com inositol induziu uma diminuição maior em comparação com o placebo. O inositol aumentou significativamente a globulina ligadora de hormônios sexuais em comparação com o placebo (DM = 32,06, IC: 1,27; 62,85).

Conclusão
Inositol é um tratamento eficaz e seguro na SOP. Além disso, os inositóis mostraram não inferioridade na maioria dos desfechos em comparação com o tratamento padrão-ouro; metformina.

Registro do ensaio
Número de registro PROSPERO: CRD42021283275.

Informações Suplementares
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1186/s12958-023-01055-z.

Contexto
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é o distúrbio endócrino mais comum e uma das causas mais frequentes de infertilidade em mulheres. Afeta de 5% a 20% das mulheres em idade fértil. Diagnosticar a SOP é desafiador devido à variabilidade dos sintomas. Com base na diretriz clínica mais recente, a SOP deve ser diagnosticada de acordo com os critérios de Rotterdam, significando a presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: disfunção ovulatória, hiperandrogenismo ou morfologia ovariana policística.
A patogênese da SOP ainda não é completamente compreendida. Por outro lado, a resistência à insulina (RI) tem um papel central em sua patogênese. De acordo com um estudo transversal, a RI está presente em 75% das mulheres magras e em 95% das mulheres com sobrepeso com SOP. É importante enfatizar que 60–70% das mulheres com SOP apresentam sobrepeso. Além disso, a RI é mais grave em mulheres obesas. A RI e a hiperinsulinemia compensatória podem, direta e indiretamente, levar a ciclos menstruais irregulares e hiperandrogenismo. Níveis mais elevados de insulina reduzem a produção hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG). Níveis reduzidos de SHBG levam ao aumento dos níveis de testosterona livre, agravando os sintomas do hiperandrogenismo. Além disso, a hiperinsulinemia estimula a superprodução de andrógenos pelas células da teca ovariana.
No tratamento da SOP, a metformina é o tratamento metabólico padrão-ouro. No entanto, a metformina pode induzir efeitos colaterais gastrointestinais de leves a graves, como náusea, diarreia, vômito e flatulência. Portanto, um tratamento alternativo com menos efeitos colaterais seria benéfico no manejo dessas pacientes. Nos últimos anos, vários estudos analisaram os efeitos potenciais da suplementação de inositol, sugerindo que os inositóis são alternativas potentes à metformina no tratamento da SOP.
Os inositóis pertencem ao grupo do complexo vitamínico B, que é sintetizado no corpo humano. Existem nove estereoisômeros, dos quais os mais importantes são o mio-inositol e o D-quiro-inositol. Os inositóis são considerados sensibilizadores de insulina, pois modulam os membros das vias de sinalização da insulina. Eles influenciam positivamente a regularidade do ciclo menstrual, o metabolismo de carboidratos e os sintomas clínicos e laboratoriais do hiperandrogenismo (por exemplo, testosterona livre, testosterona total, SHBG). No entanto, até o momento, o nível de evidência não foi satisfatório para aceitá-los como terapia padrão nas diretrizes.
Assim, o objetivo do presente estudo foi revisar sistematicamente os ensaios clínicos randomizados (ECRs) disponíveis sobre a eficácia e segurança dos inositóis no tratamento da SOP, fornecendo evidências para as diretrizes subsequentes a esse respeito.
Métodos
A presente revisão sistemática e metanálise foi realizada de forma conclusiva com a diretriz PRISMA 2020 (ver Tabela S1), enquanto o Manual Cochrane foi seguido. O protocolo do estudo foi registrado no PROSPERO (número de registro CRD42021283275). Devido à falta de dados, o desfecho primário foi alterado de presença de ovulação e duração do ciclo menstrual para normalização do ciclo menstrual. Além disso, o número mínimo de estudos para a metanálise foi reduzido para dois.
Critérios de elegibilidade
RCTs foram incluídos comparando a eficácia e segurança dos inositóis ao placebo ou metformina em mulheres com SOP sem restrição de idade. Nos estudos elegíveis, a SOP foi diagnosticada de acordo com os critérios de Rotterdam. No entanto, estudos que não mencionaram os critérios de Rotterdam, mas diagnosticaram SOP com base em critérios correspondentes, também foram incluídos. A intervenção foi qualquer inositol em monoterapia, ou inositol em combinação com suplementos dietéticos ou inibidores da aromatase, independentemente da dosagem e duração do tratamento. Os comparadores foram placebo (C1) ou metformina (C2) em monoterapia; ou placebo ou metformina em combinação (C3) com suplementos dietéticos ou inibidores da aromatase.

O desfecho primário foi a melhora da função ovariana determinada pela taxa (número de mulheres com ciclo menstrual normal nos grupos do estudo) de normalização do ciclo menstrual. Os desfechos secundários foram taxa de gravidez (número de gestações nos grupos do estudo), índice de massa corporal (IMC), metabolismo de carboidratos (glicemia em jejum, insulina em jejum, teste oral de tolerância à glicose—TOTG, índice HOMA-IR de resistência à insulina), hiperandrogenismo clínico e laboratorial (hirsutismo, testosterona, androstenediona, sulfato de desidroepiandrosterona – DHEAS, SHBG) e os efeitos colaterais do tratamento.

Os seguintes estudos foram excluídos: (1) coorte, caso-controle, relatos de caso, estudos transversais, revisões e estudos animais, (2) estudos com combinação de inositóis e terapia com metformina, e (3) estudos relatando sobre mulheres grávidas.

Fontes de informação e estratégia de busca

A busca sistemática foi realizada no MEDLINE (via PubMed), Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) desde o início até 20 de outubro de 2021. Além disso, a lista de referências dos estudos foi examinada em busca de ECRs adicionais elegíveis.

A busca sistemática foi realizada com a seguinte chave de busca predefinida: (PCOS OU PCOD OU doença ovar* policística OU "síndrome dos ovários policísticos" OU síndrome ovar* policística) E (inositol OU inositóis OU metformina OU mioinositol OU quiroinositol). Filtros ou restrições de idioma não foram aplicados durante a busca.

Processo de seleção

Dois revisores independentes selecionaram os artigos por meio do programa gerenciador de referências EndNote X9 (Clarivate Analytics, Filadélfia, PA, EUA). As publicações foram triadas com base no título e resumo primeiro, e depois no texto completo com base nos critérios de elegibilidade. Um terceiro revisor independente resolveu discordâncias durante o processo de seleção.

Processo de coleta de dados e itens de dados

Uma ficha padronizada de coleta de dados foi criada com base no consenso de especialistas metodológicos e clínicos. Em seguida, dois revisores independentes extraíram dados dos artigos elegíveis usando a ficha padronizada de coleta de dados.
Os seguintes dados foram extraídos: título, primeiro autor, ano de publicação, países, número de centros, desenho do estudo, principais achados do estudo, dados demográficos dos pacientes, critérios de inclusão e exclusão, detalhes sobre o PICO (população, intervenção, comparador, desfecho) e as taxas de eventos ou as médias dos desfechos nos grupos examinados.
Para variáveis contínuas, foram extraídos os valores de média e desvio padrão (DP) no início e após o tratamento e, no caso de DP ausente, também foram coletados valores de p do teste t pareado.
Para dados dicotômicos, foram utilizados os eventos para os desfechos e o número total de pacientes em ambos os braços.
Avaliação do risco de viés do estudo
O risco de viés foi avaliado com base na recomendação da Colaboração Cochrane, utilizando a ferramenta de risco de viés da Cochrane para ensaios randomizados (RoB 2). Discordâncias entre os extratores de dados foram resolvidas com o envolvimento de um terceiro revisor.
Métodos de síntese
O efeito do tratamento com inositol em comparação com placebo ou metformina foi analisado. Quando possível, foi realizada análise de subgrupo com base em diferentes isômeros de inositol e suas combinações (D-chiro-inositol, mio-inositol ou uma combinação de ambos).
Os resultados contínuos foram apresentados calculando as diferenças médias (DM) com intervalos de confiança (IC) de 95% para variáveis contínuas a partir das mudanças entre o valor basal e o valor pós-tratamento. Devido à correlação ausente dos valores antes e depois, assumiu-se uma correlação de 0 para calcular o DP da mudança. No caso de DP ausente e presença de valor de p, seguiu-se a recomendação do manual da Cochrane. Para agrupar as DMs, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios com o método de variância inversa, e o método de máxima verossimilhança restrita foi utilizado para estimar a medida de variância τ². No caso de desfechos categóricos dicotômicos, as razões de risco (RRs) agrupadas foram calculadas com IC de 95% usando o modelo de efeitos aleatórios com o método de Mantel–Haenszel, e para obter τ², foi utilizado o estimador de Paule-Mandel.
Em todos os modelos, o valor de p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A heterogeneidade estatística foi avaliada pelas estatísticas I² e pelo teste Q de Cochran, onde p < 0,1 indica heterogeneidade significativa. Quando aplicável, os intervalos de predição (ou seja, a faixa esperada de efeitos de estudos futuros) dos resultados foram relatados seguindo as recomendações de IntHout et al.. Todos os resultados foram resumidos graficamente em gráficos de floresta. Para agrupar as DMs, foi utilizado metacont, e para RR, as funções metabin do pacote meta R v. 5.5–0. Todos os cálculos estatísticos foram realizados usando a linguagem R.
Avaliação do nível de evidência
A recomendação do grupo de trabalho "Grades de Recomendação, Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação (GRADE)" foi seguida para avaliar a qualidade da evidência.
Resultados
Busca e seleção
Fluxograma PRISMA 2020 representando o processo de seleção do estudo
De 4676 registros, 26 ECRs (Fig. 1) foram incluídos com 1691 mulheres com SOP. Vinte e quatro estudos foram incluídos na síntese quantitativa, mas dois estudos foram excluídos da meta-análise devido à apresentação inadequada dos dados.
Características básicas dos estudos incluídos
Características básicas dos estudos incluídos
Estudo (ano) País Período do estudo População (I/C)a Idadeb IMCb Intervenção Controle Desfechos Angik, 2015 Índia 09.2012–08.2014 50/50 NR 23,7 MI 1000 mg 24s MET 1000 mg norm. do ciclo, IMC, taxa de gravidez, FPI, FPG, HOMA, TT, escore m-FG, efeito colateral Benelli, 2016 Itália NR 21/25 24,1 31,5 MI (1100 mg) + DCI (27,6 mg) 24s AF 400mcg IMC, FPI, FPG, índice HOMA, FT, SHBG, DHEAS, A, efeito colateral Brusco, 2013 Itália 06.2012–05.2013 58/91 NR NR MI (2000 mg) + DCI (400 mg) 12s AF 400mcg taxa de gravidez Chirania, 2017 Índia 08.2015–07.2016 26/28 23,8 25,1 MI 1000 mg 16s MET 1000 mg norm. do ciclo, IMC, taxa de gravidez, FPI Chhabra, 2018 Índia NR 31/32 29,7 NR MI 4000 mg 12s MET 1700 mg norm. do ciclo, escore m-FG, acne Costantino, 2009 Itália e França NR 23/19 28,3 22,7 MI 4000 mg 12-16s AF 400 mcg IMC, FPI, FPG, AUC-glu, AUC-ins, TT, FT, SHBG, DHEAS, A Doná, 2012 Itália NR 18/8 23,5 21,7 MI 1200 mg 12s Placebo em pó IMC, FPI, FPG, AUC-ins, AUC-glu, HOMA, TT, A Donne, 2019 Itália 11.2015–06.2016 22/21 26,7 32 1. MI 4000 mg 24s dieta norm. do ciclo, IMC, escore FG 2. MI 1100 mg + DCI 27,6 mg 24s Fruzetti, 2016 Itália 2014–2015 24/22 21,9 27,8 MI 4000 mg 24s MET 1500 mg IMC, HOMA, AUC-ins, A, hirsutismo, acne Genazzani, 2008 Itália NR 10/10 NR 28,4 MI 2000 mg 12s AF 200mcg IMC, FPI, HOMA, relação glu/ins, TT, A, escore FG Gerli, 2007 Itália NR 45/47 29,4 34,4 MI 4000 mg 14s AF 400mcg IMC, taxa de gravidez, FPI, FPG, AUC-ins, H. Jamiliam, 2017 Irã 06.2016–12.2016 30/30 28,1 27,9 MI 4000 mg 12s MET 1500 mg IMC Iuorno, 2002 Venezuela NR 10/10 27,4 24,5 DCI 600 mg 7s NR IMC, FPI, FPG, AUC-glu, AUC-ins, TT, FT, SHBG, DHEAS, A, efeito colateral Leo, 2013c Itália NR 20/20 NR 27,5 MI 3000 mg 24s MET 1700 mg IMC, FPI, FPG, HOMA, TT, FT, SHBG, A, escore FG M.
Jamiliam, 2017 Irã 11.2016–02.2017 30/30 26,8 26,5 MI 4000 mg 12s MET 1500 mg IMC, TT, SHBG, escore mFG Nehra, 2017 Índia NR 30/30 23,5 26,3 MI 2000 mg 24s MET 1500 mg IMC Nehra J., 2017 Índia NR 30/30 23,5 26,3 MI 2000 mg 24s MET 1500 mg FPI, FPG, razão Glu/ins, HOMA, TT Nestler, 1999 Venezuela NR 22/22 27,5 31,2 DCI 1200 mg 7s Placebo IMC, AUC-glu, AUC-ins, TT, FT, SHBG, DHEAS, A, efeito colateral, presença de ovulação Pourghasem, 2018 Irã 2015–2016 50/50/50 30,9 28,3 MI 4000 mg 12s 1.MET 1500 mg norm. ciclo, taxa de gravidez, efeito colateral 2.FA 400mcg Raffone, 2010 Itália 06.2006–06.2008 60/60 29,4 25 MI 4000 mg 24s MET 1500 mg norm. ciclo, taxa de gravidez Rajasekaran, 2021 Índia 05.2018–03.2020 50/50 30,5 26,5 MI 4000 mg 12s MET 1700 mg norm. ciclo, IMC, taxa de gravidez, FPI, FPG, HOMA, TT, SHBG, efeito colateral Schihalli, 2012 Itália 01.2010–09.2010 9/8 30,6 NR MI 4000 mg NR s FA 400mcg taxa de gravidez Shokrpour, 2021 Irã 09.2017–12.2017 26/27 28 27,7 MI 4000 mg 12s MET 1500 mg IMC, FPG, Insulina, HOMA Singh, 2020 Índia 04.2013–08.2014 66/66 NR 31,8 MI 4000 mg 12s FA 500mcg IMC, FPI, FPG, TT Soldat-Stankovic, 2021 Bósnia-Herzegovina 11.2017–05.2019 30/30 NR 26,1 MI 4000 mg 24s MET 1500 mg IMC, FPI, FPG, AUC-glu, AUC-ins, HOMA, TT, SHBG, DHEAS, escore FG, efeito colateral Tagliaferri, 2017c Itália NR 14/20 25,6 32,6 MI 1000 mg 24s MET 1700 mg IMC, taxa de gravidez, AUC-ins, AUC-glu, TT, SHBG, DHEAS, A, escore FG, efeito colateral
NR: não relatado. Norm. ciclo: normalização do ciclo; TT: testosterona total; FT: testosterona livre; SHBG: globulina ligadora de hormônios sexuais; A: androstenediona; DHEAS: sulfato de deidroepiandrosterona; Escore FG: escore de Ferriman-Gallwey; Escore mFG: escore de Ferriman-Gallwey modificado; AUC-Glu: área sob a curva – glicose; AUC-ins: área sob a curva – insulina; GJP: glicemia de jejum plasmática; IJP: insulina de jejum plasmática; Relação G/I: relação glicose/insulina
aI/C intervenção/controle
bIdade (anos) e IMC (kg/m2) são expressos em média
cestudos incluídos apenas na parte da revisão sistemática
As características basais das análises incluídas estão detalhadas na Tabela 1. A maioria dos estudos incluiu mulheres na faixa dos 30 anos, com IMC médio abaixo de 30 kg/m2. No caso de dois estudos, o IMC também foi um critério de inclusão, ou seja, eles investigaram mulheres com sobrepeso e obesidade com SOP. Na Tabela S2, os critérios de inclusão e exclusão dos estudos incluídos foram resumidos. A Tabela S3 resume os detalhes do tratamento de intervenção e controle em cada estudo. Os estudos elegíveis utilizaram mio-inositol ou D-chiro-inositol como a intervenção investigada. No entanto, a dose e a duração da administração foram diferentes entre os estudos. Um ensaio comparou combinações de mio-inositol e inositol com dieta. Um único ensaio de três braços foi incluído, comparando mio-inositol com metformina e placebo.
O tratamento com inositol promove a normalização do ciclo ovariano e contribui para a perda de peso
Gráficos de floresta representando o risco de normalização do ciclo nos grupos tratados com inositóis em comparação com placebo ou metformina
Resumo dos estudos comparando estereoisômeros de inositol com placebo
Desfechos Inositol vs Placebo Mio-Inositol vs Placebo DCI vs Placebo Combinação de Inositol vs Placebo Nº de estudos (Nº de pacientes) RR/DM (IC 95%) GRADE Nº de estudos (Nº de pacientes) RR/DM (IC 95%) GRADE Nº de estudos (Nº de pacientes) RR/DM (IC 95%) GRADE Nº de estudos (Nº de pacientes) RR/DM (IC 95%) GRADE Testosterona total (ng/dl) 6 (284) -20,39 (-40,12; -0,66) moderado 4 (220) -11,38 (-29,48; 6,72) moderado 2 (64) -41,71 (-70,09; -13,34) alto - - - Testosterona livre (ng/dl) 4 (152) -0,41 (-0,69; -0,13) moderado 1 (42) -0,57 (-1; -0,14) alto 2 (64) -0,58 (-0,89; -0,28) alto 1 (46) -0,12 (-0,28; 0,04) baixo SHBG (nmol/L) 4 (152) 32,06 (1,27; 62,85) moderado 1 (42) 37,6 (-43,97; 119,17) moderado 2 (64) 55,45 (25,99; 84,91) alto 1 (46) 10,82 (-1,7; 23,34) moderado Androstenediona (ng/ml) 6 (198) -0,69 (-1,16; -0,22) moderado 3 (88) -0,89 (-1,56; -0,22) muito baixo 2 (64) -0,52 (-1,13; -0,09) baixo 1 (46) 0,12 (-1,3; 1,54) baixo DHEAS (µg/dl) 4 (152) -92,54 (-206,31; 21,22) baixo 1 (42) -114 (-294,53; 66,53) alto 2 (64) -168,48 (-281,15; -55,82) moderado 1 (46) 42,4 (-89,68; 174,48) baixo Escore de Ferriman-Gallwey 1 (43) -1,23 (-5,37; 2,92) baixo - - - - - - 1 (43)a -1,23 (-5,37; 2,92)a baixoa Glicose (mg/dl) 5 (266) -3,14 (-5,75; -0,54) moderado 3 (200) -4,03 (-6,59; -1,47) moderado 1 (20) -9 (-28,26; 10,26) baixo 1 (46) 2,47 (-3,96; 8,9) baixo Insulina (µU/ml) 6 (286) -2,78 (-7,13; 1,57) baixo 4 (220) 0,46 (-0,68; 1,59) baixo 1 (20) -13 (-41,03; 15,03) baixo 1 (46) -9,25 (-15,57; -2,93) alto Índice HOMA 3 (92) -0,23 (-1,19; 0,72) baixo 2 (46) -0,17 (-1,57; 1,23) moderado - - - 1 (46) -0,73 (-2,2; 0,74) baixo AUC Glicose (mg/dl/min) 4 (132) -763,3 (-1925,05; 398,45) moderado 2 (68) -550,98 (-2182,91; 1080,95) baixo 2 (64) -1502,41 (-3406,31; 401,48) baixo - - - AUC Insulina (µU/ml/min) 4 (132) -2081,05 (-2745,32; -1416,78) alto 2 (68) -2034,05 (-2706,3; -1361,81) alto 2 (64) -4027,17 (-8352,7; 298,33) moderado - - - IMC (kg/m²) 8 (419) -0,45 (-0,89; -0,02) alto 5 (312) -0,71 (-1,00; -0,43) alto 2 (64) 0,35 (-0,56; 1,27) baixo 1 (43)a -0,21 (-4,44; 4,01)a baixoa Normalização do ciclo 2 (118) 1,79 (1,13; 2,85) muito baixo 1 (85) 1,76 (1,06; 2,92) moderado - - - 1 (33)a 1,96 (0,63; 6,1)a baixoa Taxa de gravidez 4 (308) 1,24 (0,85; 1,81) muito baixo 3 (159) 0,92 (0,53; 1,61) muito baixo - - - 1 (149) 1,45 (1,06; 1,98) baixo Taxa de gravidez (sem outro tratamento) 1 (42) 3,3 (0,4; 27,13) baixo 1 (42) 3,3 (0,4; 27,13) muito baixo - - - - – -
Resultados significativos estão escritos em números em negrito
a significa que o grupo tratado com MYO e MYO + DCI foi agrupado em um único grupo
Resumo dos estudos comparando o tratamento com mio-inositol à metformina
Desfechos Inositol vs Metformina Nº de estudos(Nº de pacientes) RR/ DM(95% IC) GRADE Testosterona total (ng/dl) 4 (320) 0,2 (-5,72; 6,12) moderado Testosterona livre (ng/dl) - - - SHBG (nmol/L) 3 (220) 2,78 (0,02; 5,54) moderado Androstenediona (ng/ml) - - - DHEAS (µg/dl) 1 (60) 17,31 (-17,84; 52,46) baixo Escore de Ferriman-Gallwey 3 (220) 0,6 (0,24; 0,96) alto Glicose (mg/dl) 5 (373) -0,84 (-3,62; 1,93) baixo Insulina (µU/ml) 6 (427) -0,37 (-1,52; 0,78) alto Índice HOMA 6 (419) -0,18( -0,41; 0,06) alto AUC Glicose (mg/dl/min) 1 (60) 1218,76 (-812,79; 3250,3) moderado AUC Insulina (µU/ml/min) 1 (60) 1593,71 (-2802,06; 5989,5) moderado IMC (kg/m²) 9 (593) -0,11 (-0,25; 0,04) alto normalização do ciclo 6 (424) 1,42 (0,8; 2,53) muito baixo taxa de gravidez 5 (383) 1,22 (0,84; 1,78) muito baixo taxa de gravidez (sem outro tratamento) 3 (183) 1,38 (0,88; 2,15) muito baixo
Resultados significativos estão escritos com números em negrito
Os resultados da análise combinada estão incluídos na Tabela 2 e 3. Com base em dois estudos elegíveis, a taxa de normalização do ciclo foi maior no grupo inositol em comparação ao placebo (RR = 1,79, IC: 1,13; 2,85, Fig. 2).
A análise combinada de oito ECRs mostrou uma redução maior no IMC no grupo inositol em comparação ao placebo (DM = -0,45 kg/m², IC: -0,89; -0,02, Figura S2a). Particularmente, o mio-inositol parece ter um efeito benéfico na perda de peso DM = -0,71 kg/m² (IC: -1,00; -0,43 kg/m², Figura S2b).
O mio-inositol teve eficácia semelhante à metformina em relação à normalização do ciclo (RR = 1,42 IC: 0,8; 2,53, Fig. 2) e redução do IMC (DM = -0,11 kg/m², IC: -0,25; 0,04, Figura S2c).
Andrógenos na SOP
Em comparação ao placebo, os inositóis reduziram significativamente os níveis de testosterona total (DM = -20,39 ng/dl, IC: -40,12; -0,66, Figura S3a). Dois estudos mostraram um efeito vantajoso do DCI para este desfecho. Por outro lado, a testosterona livre foi significativamente reduzida pelo tratamento com inositol em comparação ao placebo (DM = -0,41 ng/dl, IC: -0,69; -0,13, Figura S4). Os níveis de SHBG foram significativamente aumentados pelos inositóis (DM = 32,06 nmol/l, IC: 1,27; 62,85, Figura S5a). A androstenediona também foi significativamente reduzida após o tratamento com inositol (DM = -0,69 ng/ml, IC: -1,16; -0,22, Figura S6). O mio-inositol, em comparação ao placebo, também parece ter um efeito benéfico na androstenediona (DM = -0,89 ng/ml, IC: -1,56; -0,22, Figura S6). O DCI reduziu os níveis de DHEAS (DM = -168,48 μg/dl, IC: -281,15; -55,82, Figura S7a). No entanto, a análise combinada de diferentes inositóis não atingiu o nível de significância. Finalmente, apenas um estudo investigou o efeito do inositol no escore FG.
Em comparação com a metformina, o mio-inositol aumentou significativamente os níveis de SHBG (DM = 2,78 nmol/l, IC: 0,02; 5,54, Figura S5a.). No entanto, a metformina pareceu ser mais eficaz na redução do escore FG (DM = 0,6, IC: 0,24; 0,96, Figura S8) do que o inositol. No caso dos níveis de testosterona total, o inositol foi não inferior em comparação com a metformina (Figura S3b.). No entanto, apenas um ECR relatou sobre DHEAS, e nenhum artigo comparou inositol com metformina em relação aos níveis de testosterona livre e androstenediona.

Metabolismo da glicose na SOP
Os inositóis reduziram significativamente a glicemia plasmática em jejum em comparação com o placebo (DM = -3,14 mg/dl, IC: -5,75; -0,54, Figura S9a.). A análise mostrou que o mio-inositol tem o efeito mais pronunciado nos níveis de glicose (DM = -4,03 mg/dl, IC: -6,59; -1,47, Figura S9a.). No caso da insulina plasmática em jejum, HOMA-IR e AUC-glicose, os inositóis em comparação com o placebo não mostraram efeito favorável (Figura S10-12a.). Em geral, os inositóis reduziram significativamente os níveis de AUC-insulina (DM = -2081,05 μU/ml/min, IC: -2745,32; -1416,78, Figura S13a.). No entanto, de acordo com a análise de subgrupo, o mio-inositol parece beneficiar os níveis de AUC-insulina em comparação com o placebo (DM = -2034,05 μU/ml/min, IC: -2706,3; -1361,81, Figura S13a.).

Não foram encontradas diferenças significativas entre o tratamento com inositol e metformina em relação aos desfechos glicêmicos investigados, sugerindo a não inferioridade dos inositóis em relação à metformina (Figura S9-13b.).

Gravidez na SOP
A taxa de gravidez foi relatada em oito ECRs, enquanto em quatro artigos, a terapia com inositol foi seguida por terapia adicional, como letrozol ou uma combinação de rFSH e injeção de HCG. O desfecho geral de gravidez foi heterogêneo em relação à sua definição, apresentando um risco significativo de viés.
Apenas um estudo relatou a taxa de gravidez para a comparação inositol-placebo sem terapia adicional e não encontrou diferença (RR = 3,3 IC: 0,4; 27,13, Figura S14.). Da mesma forma, o conjunto de estudos com terapia com inositol, seguida de terapia adicional, não mostrou diferença significativa na taxa de gravidez em comparação com o placebo (RR = 1,24, IC: 0,85; 1,81, Figura S15a.).
Quando comparados à metformina, os inositóis mostraram resultados semelhantes com (RR = 1,22, IC: 0,84; 1,78, Figura S15b.) e sem (RR = 1,38, IC: 0,88; 2,15, Figura S14.) terapia adicional.

Efeitos colaterais
Quatro estudos comparando inositol com placebo não relataram efeitos colaterais para os inositóis. Além disso, quatro estudos comparando inositol com metformina mostraram uma menor taxa de efeitos colaterais no grupo inositol (7 vs 53%, RR = 0,16, IC: 0,09; 0,28, Figura S16.). Os efeitos colaterais no grupo metformina foram distensão abdominal, náusea e fraqueza generalizada.

Avaliação do risco de viés, qualidade da evidência
O resumo da avaliação do risco de viés RoB 2 pode ser encontrado na Tabela S4. Além disso, o nível de evidência está resumido nas Tabelas 2 e 3 e nas Tabelas S5-9. Para a maioria dos desfechos, o nível de evidência foi moderado.
Discussão
De acordo com a presente meta-análise, os inositóis têm um efeito benéfico em todos os aspectos da SOP. Primeiro, os inositóis reduzem os níveis séricos de testosterona total e livre e androstenediona, aumentam os níveis de SHBG e normalizam o comprimento do ciclo em comparação com o placebo. Por outro lado, em todos esses parâmetros, eles não foram inferiores à metformina. Além disso, foi encontrada uma diminuição significativa na glicemia de jejum, nos níveis de insulina AUC e no IMC nos grupos tratados com inositóis. Dos isômeros analisados, o mio-inositol tem o benefício mais apoiado. Finalmente, em comparação com a metformina, os inositóis apresentaram menos efeitos colaterais.

O mio-inositol é sintetizado a partir da glicose-6-fosfato (G6P) de forma endógena. Por outro lado, pode ser encontrado nas membranas celulares como fosfatidil-mio-inositol, como precursor do trifosfato de inositol (PIP2), que desempenha um papel crucial na transdução de sinal de vários receptores, incluindo o FSH, promovendo a diferenciação das células da granulosa e a maturação folicular. Além disso, o mio-inositol pode melhorar a qualidade dos oócitos e embriões ao estimular a translocação do GLUT4 para a membrana plasmática, a fim de aumentar a captação de glicose e promover a atividade da aromatase. Durante os mecanismos de sinalização secundária, o trifosfato de inositol (IP3) também será liberado, que pode ser convertido em mio-inositol livre pela inositol-monofosfatase.

Os dados sobre a regularização do ciclo foram heterogêneos. A regularização do ciclo menstrual foi considerada se a paciente apresentava amenorreia ou oligomenorreia e, após o tratamento, apresentava eumenorreia. Os resultados de Genazzani et al. não foram incluídos na análise, pois relataram melhora se a paciente passasse de amenorreia para oligomenorreia Pundir et al. relataram resultados semelhantes. No entanto, em seus estudos incluídos, a normalização do ciclo foi heterogênea, e alguns deles não puderam ser incluídos no conjunto.

No caso de DHEAS e androstenediona, nenhuma diferença significativa foi encontrada. Os resultados são principalmente consistentes com os de Zeng et al., mas outros estereoisômeros de inositol também foram investigados no presente estudo Eles não encontraram diferença estatística entre o mio-inositol e o grupo placebo em relação aos níveis de testosterona total. No entanto, com base em dois artigos, eles encontraram uma diminuição na testosterona livre. Em comparação com Pundir et al., mais um ECR foi incluído na presente análise, e nenhuma diferença foi encontrada nos níveis de DHEAS após o tratamento com inositol em comparação com o placebo. Por outro lado, Kutenai et al. relataram que o mio-inositol reduziu os níveis de testosterona total e DHEA de forma mais eficaz do que a metformina. Esses resultados podem ser consequência da atividade mais eficaz da aromatase.
De acordo com nossa análise, os inositóis aumentam a concentração de SHBG, principalmente devido ao seu efeito na resistência à insulina. Além disso, como precursores do trifosfato de inositol (PIP2), eles desempenham um papel crucial na transdução do sinal da insulina. Os inositóis têm um efeito duplo na concentração de andrógenos livres: (1) através de sua contribuição para a maturação folicular, podem melhorar o mecanismo de seleção do folículo dominante, aumentando a atividade da aromatase e, assim, reduzindo efetivamente a produção total de andrógenos; (2) também induzem a produção de SHBG, levando a uma redução nos níveis de andrógenos livres. Os inositóis parecem reduzir os níveis de testosterona e androstenediona, mas não as concentrações de DHEA, sugerindo que seu efeito antiandrogênico se baseia principalmente na melhora da função ovariana. Por outro lado, o DCI é um inibidor da aromatase e promove a glicogênio sintase, o que inibe a conversão de andrógenos em estrogênios, resultando no acúmulo de andrógenos e na falta de estrogênios. É por isso que a administração de DCI a longo prazo ou em altas doses piorará os sintomas da SOP. No entanto, a curto prazo, pode melhorar os níveis de insulina, promovendo assim a produção de SHBG. De acordo com nossos dados, o tratamento de 6 a 8 semanas não teve efeitos adversos nos níveis de andrógenos.
Zeng et al. também analisaram o efeito dos inositóis na SHBG. No entanto, eles incluíram apenas dois artigos e mostraram que o mio-inositol pode ter um efeito melhor na SHBG em comparação com o placebo.
De acordo com nossos dados, os inositóis não são inferiores à metformina em relação ao seu efeito na testosterona livre e total, androstenediona e SHBG. Em concordância com nossos resultados, Zhang et al. encontraram melhora semelhante na testosterona total, SHBG, IMC, insulina em jejum (IJ) e glicemia de jejum (GJ), enquanto Fanchinetti et al. encontraram melhora nos níveis de testosterona, androstenediona e SHBG após o tratamento com inositol em comparação com a metformina.
Após o tratamento com inositol, foi encontrada uma melhora na hiperinsulinemia e no metabolismo de carboidratos em comparação com o placebo. Nossos dados mostram resultados semelhantes a meta-análises publicadas anteriormente. No entanto, os estudos incluídos se sobrepõem parcialmente aos de nossa análise. Por outro lado, Zeng et al. não conseguiram demonstrar um efeito benéfico dos inositóis na glicemia de jejum em comparação com o placebo. Em comparação com a metformina, o inositol também pareceu não ser inferior em relação ao metabolismo de carboidratos. Zhang et al. e Kutanei et al. mostraram resultados semelhantes aos da presente meta-análise. No entanto, Fanchinetti et al. não mostraram diferença significativa na eficácia do mio-inositol e da metformina em relação à insulina em jejum e ao índice HOMA.
Ao contrário de nossos resultados, a meta-análise de Zeng et al. relatou que o mio-inositol não teve efeito benéfico na perda de peso. No entanto, eles agruparam apenas os valores de IMC pós-tratamento e não a mudança. Por outro lado, os inositóis não foram inferiores à metformina em relação à redução do IMC, o que é semelhante a meta-análises anteriores publicadas por Fanchinetti et al. e Zhang et al..
Pontos fortes e limitações
A força do estudo foi a de que um protocolo rigoroso foi seguido. Os inositóis foram comparados não apenas ao placebo, mas também ao tratamento padrão-ouro com metformina. Diferentes estereoisômeros também foram investigados separadamente para examinar qual é o mais eficaz na SOP. Nenhuma restrição de idioma foi utilizada. Por fim, uma metodologia rigorosa foi aplicada.
As limitações desta análise foram o pequeno número de estudos com amostras pequenas e as populações heterogêneas. Além disso, o tempo de acompanhamento diferiu entre os estudos. Adicionalmente, estudos investigaram diferentes dosagens de inositóis na monoterapia com inositol em comparação com combinações de inositol. A generalização dos resultados das taxas de gravidez foi problemática, pois apenas um estudo analisou mulheres que desejavam engravidar. Além disso, gráficos de AUC-insulina e glicose estavam ausentes. Portanto, interpretar esses resultados foi complicado para julgar o efeito dos inositóis e da metformina nas respostas insulinêmicas precoces e tardias. Por último, a presença de risco moderado e alto de viés em alguns domínios foi outra limitação.
Implicações para a prática e pesquisa
Os inositóis devem ser incluídos no protocolo de tratamento da SOP, especialmente em mulheres que sofrem de efeitos colaterais da metformina. Mais ECRs bem delineados são necessários para avaliar o efeito benéfico na taxa de gravidez. Os pesquisadores também devem considerar examinar o efeito do tratamento conjunto com metformina e inositol.
Conclusão
Com base em nossos resultados, os inositóis têm um efeito benéfico em vários desfechos da SOP. Além disso, os inositóis mostraram não inferioridade em quase todos os desfechos em comparação com a metformina, representando uma alternativa promissora de tratamento na SOP. Portanto, recomenda-se que os inositóis sejam incluídos na diretriz para o tratamento da SOP.
Informações Suplementares
Abreviaturas
AUC
Área sob a curva
IMC
Índice de massa corporal
IC
Intervalo de confiança
DCI
D-chiro-inositol
DHEAS
Sulfato de deidroepiandrosterona
GJF
Glicemia de jejum
IJ
Insulina de jejum
FSH
Hormônio folículo-estimulante
G6P
Glicose-6-fosfato
GLUT4
Transportador de glicose tipo 4
Figura S
Figura no material suplementar
GRADE
Graus de Recomendação, Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação
HOMA-IR
Modelo de Avaliação Homeostática da resistência à insulina
IP3
Trifosfato de inositol
IR
Resistência à insulina
DM
Diferença média
TOTG
Teste oral de tolerância à glicose
SOP
Síndrome dos ovários policísticos
PICO
População, Intervenção, Comparador, Desfecho
PIP2
Trifosfato de inositol
ECR
Ensaio clínico randomizado
RoB 2
Ferramenta de risco de viés para ensaios randomizados
RR
Razão de risco
DP
Desvio padrão
SHBG
Globulina ligadora de hormônios sexuais
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
DG: conceituação, administração do projeto, metodologia, análise formal, redação – rascunho original; SzV: conceituação, análise formal, visualização, curadoria de dados, redação – original; supervisão; EMH: conceituação, análise formal, visualização, curadoria de dados, redação – original; supervisão; SzV: conceituação, análise formal, visualização, redação – revisão e edição; AV: conceituação, análise formal, visualização, redação – revisão e edição; ZS: conceituação, análise formal, visualização, redação – revisão e edição; AEJ: conceituação, curadoria de dados – revisão e edição; JSz: conceituação, curadoria de dados – revisão e edição; SP: conceituação, curadoria de dados – revisão e edição; NÁ: conceituação; revisão e edição; PNy: conceituação; revisão e edição; PH: conceituação; revisão e edição; Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
O financiamento de acesso aberto foi fornecido pela Universidade Semmelweis. O estudo foi apoiado pelo Escritório Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação (NKFIH-FK129206). Szabolcs Várbíró foi apoiado pela Sociedade Húngara de Hipertensão, pelo Decano da Faculdade de Medicina da Universidade Semmelweis e pela Universidade Semmelweis (STIA-OTKA-2021).
A agência financiadora não teve nenhum papel no desenho, coleta de dados, análise, interpretação e preparação do manuscrito.
Disponibilidade de dados e materiais
Os conjuntos de dados utilizados neste estudo podem ser encontrados nos artigos em texto completo incluídos na revisão sistemática e meta-análise.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Nenhuma aprovação ética foi necessária para esta revisão sistemática com meta-análise, pois todos os dados já foram publicados em periódicos revisados por pares. Nenhum paciente foi envolvido no desenho, condução ou interpretação do nosso estudo.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Referências
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