pmid: "37111094"
title: "Mio-Inositol e D-Chiro-Inositol como Moduladores da Esteroidogênese Ovariana: Uma Revisão Narrativa."
authors: "Bizzarri M, Monti N, Piombarolo A, Angeloni A, Verna R"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2023 Apr 13"
doi: "10.3390/nu15081875"
source: "PMC Full Text"
Mio-Inositol e D-Chiro-Inositol como Moduladores da Esteroidogênese Ovariana: Uma Revisão Narrativa.
Autores
Bizzarri M, Monti N, Piombarolo A, Angeloni A, Verna R
Periodico
Nutrients (2023 Apr 13)
Conteudo
Mio-Inositol e D-Chiro-Inositol como Moduladores da Esteroidogênese Ovariana: Uma Revisão Narrativa
O mio-inositol é um poliol natural, o mais abundante entre os nove possíveis isômeros estruturais disponíveis nos organismos vivos. O inositol confere algumas características distintivas que permitem uma distinção marcante entre procariontes e eucariontes, os agrupamentos básicos nos quais os organismos são particionados. O inositol coopera em inúmeras funções biológicas, seja pela participação do poliol ou fornecendo o arcabouço fundamental de diversos metabólitos derivados relacionados, obtidos principalmente pela adição sequencial de grupos fosfato (fosfatos de inositol, fosfoinositídeos e pirofosfatos). De modo geral, o mio-inositol e seus metabólitos fosfatados exibem uma rede emaranhada, que está envolvida no cerne dos processos bioquímicos que governam transições críticas dentro das células. Notavelmente, dados experimentais mostraram que o mio-inositol e seu epímero mais relevante, o D-chiro-inositol, são ambos necessários para permitir uma transdução fiel da insulina e de outros fatores moleculares. Isso melhora a degradação completa da glicose pelo ciclo do ácido cítrico, especialmente em tecidos ávidos por glicose, como o ovário. Em particular, enquanto o D-chiro-inositol promove a síntese de andrógenos na camada tecal e regula negativamente a expressão de aromatase e estrogênio nas células da granulosa, o mio-inositol fortalece a expressão de aromatase e do receptor de FSH. Os efeitos do inositol no metabolismo da glicose e na síntese de hormônios esteroides representam uma área intrigante de investigação, pois resultados recentes demonstraram que os metabólitos relacionados ao inositol modulam dramaticamente a expressão de vários genes. Por outro lado, tratamentos que incluem mio-inositol e seus isômeros demonstraram ser eficazes no manejo e alívio sintomático de várias doenças associadas à função endócrina do ovário, nomeadamente a síndrome dos ovários policísticos.
- Relevância do Inositol em Eucariontes
A abordagem baseada na granulação de informações identificou limites críticos e capturou diferenças significativas entre os organismos. Em um artigo anterior, realizamos uma análise das redes metabólicas em um conjunto de organismos vivos (5299), reconsiderando a relevância dos fatores taxonômicos. A primeira divergência marcante, a divisão mais 'fundamental' da vida, ocorre entre eucariontes e procariontes e emerge na arquitetura celular de cada agrupamento. Essas diferenças podem ser atribuídas a algumas arestas 'assinatura' significativas, que correspondem a um conjunto limitado de reações bioquímicas. Vale notar que todas essas reações envolvem inositol e suas principais vias metabólicas.
O inositol encontrado em procariontes está principalmente comprometido em preservar os valores fisiológicos de osmolaridade e um equilíbrio ácido-base correto. O inositol em eucariontes exibe um número impressionante de funções, não apenas como mio-inositol (mio-Ins), mas também como um bloco de construção de vários metabólitos relacionados (fosfatos de inositol, fosfoinositídeos e pirofosfatos) que estão envolvidos em múltiplas vias de sinalização. Nomeadamente, a presença de fosfatos de fosfatidil-inositol nas membranas de células, núcleos e organelas ligadas à membrana (por exemplo, retículo endoplasmático, complexo de Golgi, endossomos e lisossomos) sugere fortemente que moléculas conjugadas ao inositol desempenham um papel crítico na comunicação entre as células e seu ambiente.
As membranas nuclear e celular são os 'portões' que intermedeiam vias de sinalização cruciais. Seu substrato molecular faz a interface entre as células e o ambiente, e exerce suas restrições e efeitos direcionadores sobre as funções biológicas. A organização eucariótica torna as membranas o local favorecido para a troca de sinais entre as células e o meio externo. Além disso, muitas vias de diferenciação surgem das estruturas especializadas formadas pelas interações célula-célula e célula-substrato.
Dentro ou perto dessas estruturas, algumas moléculas complexas desempenham um papel crítico como 'transdutores' de vários estímulos. É notável que todas essas estruturas envolvem bordas de assinatura 'ligadas ao inositol'. Além disso, a remodelação da arquitetura celular de procariontes para eucariontes parece ter girado em torno de uma molécula muito versátil e 'simples', como o inositol. Portanto, o inositol se assemelha ao 'ponto de virada' evolutivo que permitiu uma transição crítica global, como seria de esperar para organismos complexos governados pela termodinâmica do não equilíbrio. Notavelmente, a inclusão do inositol nas membranas permite uma 'compartimentalização' entrelaçada de diferentes processos, adicionando assim maior complexidade ao sistema geral.
O inositol também desempenha um papel básico na regulação de várias vias bioquímicas em condições patológicas, como síndromes psiquiátricas, diabetes, distúrbios metabólicos, câncer, defeitos de morfogênese e doenças relacionadas à fertilidade. A descoberta de sua influência na transdução de sinais endócrinos contribuiu para melhorar os tratamentos de numerosas síndromes endocrinológicas e ginecológicas.
Aqui, fornecemos uma revisão das últimas três décadas de publicações dedicadas a esta fascinante área de estudo.
Estratégia de Busca
Utilizamos Google, Scopus, Web of Science, PubMed e CAB abstract para identificar estudos publicados entre 1990 e 2022 com base em seis palavras-chave (ver Tabela 1). Em seguida, selecionamos esses artigos quanto à relevância do escopo, abrangência das informações e qualidade da pesquisa. Uma busca adicional foi realizada para identificar cópias impressas de intercâmbios da biblioteca e da comunidade científica. Aqui, selecionamos todos os artigos que abordaram a seguinte pergunta: “O inositol e seus isômeros influenciam ou modificam a sinalização endócrina e as vias esteroidogênicas no ovário de mamíferos?”.
- Fundamentos do Inositol
A história do inositol remonta a 1850, quando Johann Joseph Scherer extraiu um composto hexa-hidroxi-cicloexano de células musculares. Essa é a razão do nome “inositol” — do termo grego “is” (genitivo “inos”), que significa “músculo”. Somente mais tarde a estrutura do cicloexanol foi estabelecida, embora a conformação precisa dos isômeros só tenha sido descrita em tempos recentes. A estrutura básica do hexa-hidroxicicloexano permite o estabelecimento de nove isômeros (cis-, epi-, allo-, myo-, neo-, scyllo-, L-chiro-, D-chiro- e muco-inositol). O Myo-Ins é a forma mais abundante na natureza. Evidências científicas acumuladas nos últimos 30 anos mostraram que alguns desses isômeros (incluindo myo-, D-chiro- e scyllo-inositol) desempenham um papel biológico e médico significativo. No entanto, apesar das grandes conquistas nas décadas anteriores, o papel específico desempenhado pelos estereoisômeros do hexafosfato de inositol em organismos vivos (bem como em ecossistemas terrestres e aquáticos) ainda não foi compreendido. O Myo-Ins pode ser convertido em D-chiro-inositol sob a atividade enzimática de epimerases específicas de tecido. As epimerases são ativadas em resposta à insulina; no entanto, alguns outros fatores podem participar na modulação da sensibilidade tecidual, provavelmente de acordo com necessidades específicas. De fato, as concentrações de D-chiro-Ins mostram dissimilaridades relevantes entre diferentes tecidos, e a taxa de conversão de myo-Ins para D-chiro-Ins varia de 3% a aproximadamente 9%, conforme medido pela análise de [3H]-myo-Ins radiomarcado. Em contraste, a produção de outros isômeros é mínima e não excede 0,06% do total de myo-Ins radiomarcado87.
Em humanos, aproximadamente 1 g/dia de myo-Ins é fornecido pelo consumo alimentar, especialmente através do consumo de cereais, leguminosas, óleos de sementes e nozes. No entanto, uma grande fração de myo-Ins é sintetizada endogenamente — de 1 a 4 g/dia, dependendo das necessidades específicas e da dieta.
O Myo-Ins é sintetizado endogenamente a partir da glicose-6-fosfato (G6P), que então é submetida à epimerização, levando ao inositol-3-fosfato (Ins-(3)-P) pela D-3-mio-inositol fosfato sintase (inositol sintase, MIPS1). Isso é codificado em mamíferos pelo gene inositol-3-fosfato sintase 1 (ISYNA1). Em seguida, através da inositol monofosfatase-1 (IMPA1 ou IMPase), o Ins-(3)-P é desfosforilado em myo-Ins livre. O gene ISYNA1 é essencial para a replicação e diferenciação normais de mamíferos, uma vez que células knockout cultivadas em meio livre de inositol foram incapazes de proliferar. Em animais, ISYNA1−/− mostrou uma modificação dramática no perfil de expressão gênica global e um aumento significativo na letalidade embrionária. Em leveduras, a disponibilidade ambiental de inositol controla a transcrição do gene INO1 (o homólogo de MIPS1) através do complexo Ino2/Ino4, que detecta a depleção celular de inositol. Notavelmente, em células de mamíferos, a transcrição de ISYNA1 é amplamente independente da disponibilidade extracelular de inositol, pois o gene depende principalmente de sinais celulares internos. De fato, a ativação da AMPK a jusante da redução das concentrações intracelulares de glicose—juntamente com o aumento da liberação intracelular de ácido fosfatídico (PA) das membranas celulares—prejudica significativamente a expressão de ISYNA1, levando a níveis reduzidos de MIPS1. Vale ressaltar que esse efeito depende principalmente da translocação nuclear de IP6K1—a enzima que catalisa a transformação de hexakisfosfato de inositol (InsP6) em difosfoinositol pentakisfosfato (InsP7/PP-InsP5). Intrigantemente, a IP6K1 detecta mudanças na razão ATP/ADP e está envolvida na regulação do câncer e do metabolismo.
Essas descobertas sugerem que a homeostase endógena do inositol está intimamente ligada ao metabolismo da glicose e sua síntese é regulada de acordo; a produção de inositol pode ser reduzida se a necessidade de glicose aumentar, como ocorre em várias condições fisiológicas e patológicas, incluindo o câncer.
3. Inositol como um Transdutor Intermediário de Sinais Endócrinos
Myo-Ins constitui o bloco de construção de vários fosfatos de inositol derivados (InsPs), macromoléculas complexas como o fosfatidil inositol (PI), seus sete fosfoinositídeos derivados (fosfatidil inositol fosfato, PIP) e as proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI) que estão majoritariamente localizadas nas membranas celulares. Este sistema de rede complexo e inter-relacionado provavelmente é organizado para lidar com os desafios de um ambiente em constante mudança. Para lidar e reagir eficientemente a essas mudanças, preservando a homeostase da arquitetura viva, as células estabeleceram uma rede elaborada de "contramedidas" moleculares e biofísicas. Vale notar que a plasticidade das moléculas derivadas do inositol, simplesmente gerenciada pela ligação covalente de grupos fosfato (PO3−) ao anel de inositol, oferece uma vasta gama de estruturas, que podem ser utilizadas parcimoniosamente por esses processos de sinalização. A importância da rede complexa de sinalização do inositol já foi investigada na fisiologia vegetal. Estamos apenas no início de sua apreciação em mamíferos.
Myo-Ins é incorporado às membranas celulares eucarióticas como fosfatidil-mio-inositol. Portanto, o anel de inositol pode ser fosforilado por diferentes quinases nos grupos hidroxila três, quatro e cinco em sete combinações diferentes, levando a três principais fosfoinositídeos: PIP1, PIP2 e PIP3. O fosfatidil-inositol-4,5-fosfato (PIP2) desempenha uma função muito crítica porque a fosfolipase C (PLC) pode clivar o PIP2 em 1,2-diacilglicerol (DAG) e 1,4,5-trisfosfato (InsP3). Este último é um segundo mensageiro chave que, ao se ligar a receptores específicos de InsP3, induz a liberação de cálcio do retículo endoplasmático. Tanto em plantas quanto em protozoários, o myo-Ins pode ser diretamente fosforilado por uma inositol quinase para produzir InsP3. No entanto, em humanos, os InsPs são inicialmente obtidos a partir da hidrólise de fosfoinositídeos e a jusante da desfosforilação de formas mais altamente fosforiladas (incluindo InsP6) por fosfatases específicas. Um ponto crítico de transição no metabolismo intracelular do inositol é, portanto, representado pela hidrólise do PIP2 para liberar DAG e InsP3. Vale notar que o InsP3 tem meia-vida curta dentro da célula, pois é rapidamente metabolizado por uma das duas vias seguintes: remoção do 5-fosfato do anel de inositol por Ins-polifosfato 5-fosfatases, resultando na liberação de InsP2 e, sucessivamente, de InsP1, antes de ser desfosforilado para reconstituir o myo-Ins livre; uma via bioquímica muito diferente leva à fosforilação sucessiva do InsP3 para produzir InsP4, sob a ação da Ins(1,4,5)P3 3-quinase. Outros fosfatos de inositol (InsP5 e InsP6) são finalmente produzidos sob a ação da inositol 1,3,4,5,6-pentakisfosfato 2-quinase, embora outras quinases (IPK1 e IPK2) possam recapitular eficientemente a síntese de InsP6 a partir do Ins(1,4,5)P3. Recentemente, foi demonstrado que os InsPs gerados pela PLC são rapidamente reciclados para inositol, enquanto a enzima inositol tetrakisfosfato 1-quinase 1 (ITPK1) fosforila o Ins(3)P originado da glicose-6-fosfato e o Ins(1)P gerado a partir de esfingolipídeos, para sintetizar InsP6 (Figura 1).
Até o momento, papéis fisiológicos foram reconhecidos para 63 ésteres de fosfato de inositol, embora o InsP6 totalmente fosforilado constitua o fosfato derivado de inositol mais abundante. O InsP6 exibe diversas atividades relevantes dentro das células e representa o bloco de construção ao qual grupos fosfato sucessivos são adicionados para produzir pirofosfatos de inositol (PP-IPs). Aqui, uma ou duas ligações difosfato energéticas estão aglomeradas ao redor do anel de inositol de seis carbonos.
Pirofosfatos de inositol ganharam destaque na última década, à medida que investigações científicas revelaram muitas funções biológicas básicas dos PP-IPs e quinases relacionadas em mamíferos, incluindo processos de morfogênese, apoptóticos e de proliferação. Notavelmente, evidências crescentes sugerem que os pirofosfatos de inositol podem desempenhar um papel regulador chave no metabolismo da glicose e do fosfato, ajustando o equilíbrio entre a glicólise e a fosforilação oxidativa mitocondrial na produção de ATP. Como prova de conceito, o uso farmacológico do inositol demonstrou modular algumas condições patológicas de forma significativa.
Um conjunto impressionante de evidências sugere que o tratamento baseado em mio-Ins pode modificar dramaticamente vários processos-chave, incluindo dinâmica do citoesqueleto, transição epitélio-mesenquimal, esteroidogênese ovariana, maturação de oócitos e resistência à insulina, apenas para citar alguns. No entanto, é arriscado atribuir esses efeitos ao mio-Ins, uma vez que sua atividade pode depender tanto de metabólitos secundários quanto de mudanças induzidas pela adição de mio-Ins no equilíbrio entre diferentes isoformas de PIs. Infelizmente, a dinâmica intracelular que governa a transformação do mio-Ins sob diferentes circunstâncias fisiológicas e patológicas em células de mamíferos ainda precisa ser investigada. Esta é uma questão crítica, dado que mudanças significativas no metabolismo do mio-Ins foram observadas em diferentes condições patológicas, por exemplo, SOP, câncer e resistência à insulina, onde essas modificações são consideradas como desempenhando um papel patogenético.
Organismos possuem a capacidade de responder ao seu ambiente para se adaptar e sobreviver. Em resposta a estresses físicos e sinais bioquímicos, as células geralmente transduzem esses estímulos por meio de alterações no citoesqueleto (mecanotransdução) e ativação de receptores, modulando finalmente um número selecionado de segundos mensageiros. Os segundos mensageiros devem aumentar rapidamente e desaparecer em um curto período de tempo para permitir uma transmissão 'discreta' e ajustada do sinal. O módulo mais comum das vias de sinalização celular depende de processos de fosforilação/desfosforilação, que estão associados a mecanismos de ativação/desativação. O equilíbrio entre fosforilação e desfosforilação é de fato crítico na ativação enzimática, e é regulado principalmente pelas flutuações dinâmicas de enzimas específicas (quinases e fosfatases), bem como de seus substratos e cofatores. Uma maneira simples de desligar/ligar um sinal pode ser representada pela adição/remoção de um grupo fosfato, como ocorre no intenso tráfego no pool de InsPs e PP-IPs tanto do citosol quanto do núcleo. Da mesma forma, a fosforilação/desfosforilação de fosfoinositídeos — ou seja, a clivagem do PIP2 em DAG e InsP3 — representa um mecanismo adicional pelo qual moléculas relacionadas ao inositol podem modular a transdução de sinal através da interface dinâmica entre as células e o microambiente (membrana celular), bem como entre o citosol e o núcleo (membrana nuclear). Um papel crucial é desempenhado pelo PIP2, que regula uma série de intercomunicações através das membranas celular/nuclear, ao mesmo tempo que ocupa um ponto de bifurcação fundamental que controla direta ou indiretamente várias vias bioquímicas a jusante, incluindo a liberação de InsP3. Vale notar que o InsP3 não é apenas instrumental na liberação de Ca2+, mas é o bloco básico a partir do qual os estoques de myo-Ins podem ser reconstituídos através de etapas sucessivas de desfosforilação. Por outro lado, a fosforilação do PIP2 mediada pelas enzimas da família PI3K leva à formação de PIP3 e PIP4 e à ativação de uma série de eventos em cascata, incluindo a fosforilação de Akt. Além disso, o PIP2 serve como um suporte de ancoragem que se liga a domínios específicos, promovendo o recrutamento de proteínas para a membrana celular com subsequente ativação de uma quantidade vertiginosa de cascatas de sinalização.
4. D-Chiro-Inositol e Mio-Inositol
O mio-inositol participa na modulação de uma ampla gama de vias de sinalização através de seus derivados, incluindo fosfatos de inositol, pirofosfatos, fosfolipídios e proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol. No entanto, um de seus isômeros mais relevantes, ou seja, o D-chiro-inositol (D-chiro-Ins), não entra nessa intrincada rede. Em vez disso, ele provavelmente age como tal ou por meio de seus derivados fosfoglicanos (IPGs). Sob estimulação da insulina, enzimas epimerases tecido-específicas convertem mio-Ins em seu estereoisômero D-chiro-Ins. Essa reação irreversível sofre uma regulação fina que leva a concentrações muito diferentes dos dois isômeros em diferentes tecidos. Além disso, ambos os inositóis participam na constituição das âncoras de GPI, nas quais representam o núcleo de IPG. IPGs que incorporam mio-Ins (IPG-A) ou D-chiro-Ins (IPG-P) são liberados após a estimulação da insulina pela hidrólise de lipídios GPI localizados na camada externa da membrana celular. Os IPGs influenciam processos metabólicos intracelulares, especialmente modulando várias etapas do metabolismo oxidativo e não oxidativo da glicose, bem como exercendo várias ações semelhantes à insulina. Vale mencionar que o mio-Ins também promove a translocação do transportador de glicose GLUT4 para a membrana plasmática, para aumentar a captação de glicose, enquanto reduz a liberação de ácidos graxos livres do tecido adiposo.
D-chiro-Ins aumenta a atividade da glicogênio sintase, e a disponibilidade de D-chiro-Ins é notavelmente aumentada em tecidos com grandes depósitos de glicogênio, como o fígado ou o músculo esquelético. Além disso, enquanto o IPG-P promove a ativação da piruvato desidrogenase (PDH) e das fosfatases da PDH (PDHP), o IPG-A inibe tanto a proteína quinase A quanto a adenilato ciclase (AC). Além disso, os IPGs aumentam a expressão de mRNA e proteína do substrato do receptor de insulina (IRS1), PI3K e AKT, regulando positivamente o nível da proteína p-AKT e regulando negativamente a proteína GSK3β. No geral, esses efeitos podem ser considerados atividades "insulino-miméticas". Além disso, o D-chiro-Ins aumenta a atividade da PDH e, assim, potencializa a transformação oxidativa da glicose ao longo do ciclo de Krebs. Isso resulta na produção de trifosfato de adenosina (ATP). Notavelmente, a escassez de ATP e a superestimulação da insulina levam à superativação da IP6K1, que por sua vez promove a síntese de 5-difosfoinositol pentafosfato (5-IP7). Esse pirofosfato reduz a sensibilidade à insulina ao impedir a interação entre Akt e PI3K e prejudicar as vias de sinalização de GSK3β e mTOR, ambas associadas à resistência à insulina e ao ganho de peso. Por outro lado, foi demonstrado que a deleção genômica ou a inibição enzimática da IP6K1 reduz a capacidade de invasão e migração celular, protegendo contra a carcinogênese química. Notavelmente, o mio-Ins pode regular negativamente de forma dramática a expressão da IP6K1 ao aumentar a disponibilidade de ATP (por meio do aumento do metabolismo oxidativo da glicose) e pela regulação positiva do miRNA 125a-5p. Consequentemente, o mio-Ins inibiu quase completamente o potencial metastático em um modelo de células invasivas de câncer de mama, ao mesmo tempo em que promoveu uma reversão do fenótipo canceroso.
Por meio de todos esses mecanismos, o mio-Ins e o D-chiro-Ins podem exercer seu efeito sensibilizador da insulina, diminuindo assim a necessidade de insulina. Isso foi confirmado por ensaios clínicos nos quais pacientes com resistência à insulina foram tratados com mio-Ins, D-chiro-Ins ou uma combinação dos dois.
5. Mio-Inositol e D-Chiro-Inositol no Ovário
No entanto, é aqui que as atividades dos dois isômeros divergem. De fato, essas moléculas exibem efeitos complementares e até opostos sobre a esteroidogênese ovariana (Figura 2).
Primeiramente, Nestler et al. observaram que, em células da teca, após a adição de insulina, a liberação de fosfoglicanos contendo D-chiro-Ins estimulou a biossíntese de testosterona. Notavelmente, um anticorpo direcionado contra o inositol fosfoglicano contendo D-chiro-Ins anulou esse efeito. Além disso, observou-se que o D-chiro-Ins regula diretamente genes de enzimas esteroidogênicas em células da granulosa humanas, reduzindo a expressão do mRNA dos genes da aromatase e do citocromo P450 de clivagem da cadeia lateral de forma dose-dependente. De fato, o D-chiro-Ins parece aumentar a síntese de andrógenos no ovário enquanto regula negativamente a liberação de estrogênio por meio da inibição da síntese de aromatase. Esses achados esclarecem alguns resultados clínicos controversos obtidos em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) tratadas com altas doses de D-chiro-Ins. Embora o D-chiro-Ins tenha sido capaz de normalizar diversos parâmetros metabólicos sistêmicos relacionados à resistência à insulina, essa investigação não pôde confirmar os efeitos benéficos sobre a função ovariana obtidos anteriormente com o uso de baixas doses de D-chiro-Ins em pacientes com SOP. Além disso, níveis elevados de D-chiro-Ins influenciam de forma indesejável a qualidade dos oócitos e blastocistos. Por outro lado, o tratamento de voluntários do sexo masculino com D-chiro-Ins (1 g/dia) levou a uma redução drástica nos níveis de estrona e 17β-estradiol (−85.0% e −14.4%, respectivamente), enquanto aumentou a testosterona e a dehidroepiandrosterona (+23.4% e +13.8%, respectivamente). Esses resultados sugerem que o D-chiro-Ins pode exercer atividade antiestrogênica apreciável no tratamento de condições clínicas masculinas e femininas que se beneficiariam do aumento de andrógenos e/ou da diminuição de estrogênios.
Ao contrário, a suplementação de mio-Ins (em doses farmacológicas de até 2 g/dia) demonstrou efeitos benéficos em indivíduos com SOP. O tratamento com mio-Ins diminui significativamente a relação LH/FSH no plasma de mulheres com SOP. Além disso, a suplementação com mio-Ins durante tratamentos de fertilização in vitro permitiu uma redução significativa na quantidade de FSH recombinante administrada. Resultados preliminares de estudos in vitro indicam que o mio-Ins aumenta a síntese do receptor de FSH e da aromatase nas células da granulosa, provavelmente por meio de um mecanismo de ação independente do FSH. Na verdade, o mio-Ins também aumentou a transcrição da aromatase em células de câncer de mama, mesmo na ausência de qualquer administração prévia de FSH. Esses resultados parecem indicar um papel oposto do mio-Ins e do D-quiro-Ins na esteroidogênese ovariana: enquanto o D-quiro-Ins regula negativamente a atividade da aromatase e aumenta a produção de andrógenos, o mio-Ins mitiga a síntese de andrógenos e aumenta a expressão tanto do receptor de FSH quanto da aromatase. Vale ressaltar que a regulação negativa do receptor de FSH e da aromatase nas células da granulosa constitui uma marca registrada da SOP. Portanto, deve-se esperar que a suplementação de D-quiro-Ins nessa condição piore o quadro clínico. De fato, conforme demonstrado por Bevilacqua et al., apenas os tratamentos com altas concentrações de mio-Ins (e baixo teor de D-quiro-Ins) foram eficazes no tratamento da SOP em camundongos. Em um estudo anterior, os animais foram tratados com diferentes fórmulas de mio-Ins/D-quiro-Ins (de 5:1 a 80:1), e apenas os camundongos que receberam mio-Ins/D-quiro-Ins na proporção molar de 40:1 apresentaram uma recuperação rápida e completa dos sinais e sintomas da SOP. Quando o tratamento compreendeu maiores concentrações de D-quiro-Ins — com proporções de mio-Ins/D-quiro-Ins variando de 5:1 a 20:1 —, paradoxalmente, os resultados indicaram características patológicas clínicas e bioquímicas piores da síndrome. Vários ensaios clínicos confirmaram esses resultados experimentais, indicando que o tratamento baseado em uma proporção de mio-Ins/D-quiro-Ins próxima aos valores normalmente encontrados no sangue (40:1) é eficaz no manejo dos sintomas da SOP. A inesperada e paradoxal sensibilidade da esteroidogênese ovariana ao D-quiro-Ins pode ser explicada de acordo com a sugestão proposta inicialmente por Unfer. Em condições fisiológicas, a proporção de mio-Ins/D-quiro-Ins varia de 40:1 no plasma a 100:1 no líquido folicular.
Vale notar que, após a estimulação por insulina, a maior taxa de conversão de mio-Ins em D-quiro-Ins se aproximou de 9% em órgãos/tecidos altamente dependentes de insulina, enquanto em áreas menos sensíveis à insulina — como o cérebro e o coração — a conversão mal atingiu 2%. Essas diferenças destacam que a necessidade de D-quiro-Ins muda de forma acentuada de acordo com a sensibilidade tecidual e as demandas metabólicas. No entanto, a resistência à insulina pode reduzir drasticamente a síntese de D-quiro-Ins em órgãos dependentes de insulina, resultando em baixos níveis intracelulares desse isômero do inositol. Por outro lado, a administração de D-quiro-Ins mostrou-se capaz de melhorar vários sintomas e parâmetros metabólicos associados ao diabetes ou à resistência à insulina, diminuindo, portanto, as necessidades de insulina e, consequentemente, o estímulo dependente de insulina na síntese de andrógenos. No entanto, a resistência à insulina não está associada a uma deficiência no sinal de transdução da insulina no nível ovariano, visto que a hiperinsulinemia ainda estimula a produção de andrógenos ovarianos na SOP. Portanto, a insulina aumenta a conversão ovariana de mio-Ins em D-quiro-Ins. O aumento resultante nos níveis de D-quiro-Ins induzido pela insulina (ou obtido após a administração do isômero em altas concentrações) prejudica a disponibilidade ovariana de mio-Ins, conforme demonstrado pelo artigo seminal de Larner, determinando um desequilíbrio na razão mio-Ins/D-quiro-Ins. Consequentemente, o D-quiro-Ins, embora melhore os parâmetros metabólicos sistêmicos relacionados à SOP, exacerba a esteroidogênese anormal no ovário, fornecendo assim uma justificativa mecanicista que apoia o chamado paradoxo de Unfer. Esses achados também ajudam a explicar por que o tratamento com medicamentos antidiabéticos (metformina) melhora vários marcadores metabólicos associados à SOP (incluindo a produção de andrógenos), mas ainda é pouco eficaz na melhora da função ovariana. Isso é observado pela redução registrada no número e na qualidade dos folículos. Conclusivamente, a resistência à insulina isoladamente como um distúrbio metabólico não pode explicar a complexidade da SOP. É errado assumir um modelo de patogênese da SOP no qual o “defeito” metabólico (isto é, transdução de insulina deficiente devido à disponibilidade prejudicada de fosfoglicanos de inositol) desempenhe um papel causal. De fato, essa estrutura subestima os efeitos esteroidogênicos diretamente desencadeados pelo D-quiro-Ins.
Consequentemente, a normalização da relação mio-Ins/D-chiro-Ins seria benéfica para restaurar a função ovariana fisiológica, mesmo na ausência de resistência à insulina. Esse ponto foi corroborado por ensaios clínicos realizados em mulheres jovens e magras com SOP, mas sem resistência à insulina, nos quais o tratamento à base de mio-Ins ainda mantém sua eficácia. Portanto, sugerimos que os defeitos patogenéticos primários na SOP poderiam ser uma síntese alterada de andrógenos intrinsecamente dentro do ovário, eventualmente complicada por outros fatores sistêmicos (por exemplo, resistência à insulina, desregulação do eixo hipotálamo-hipófise e obesidade), com consequente redução da sensibilidade ao FSH, dos níveis de aromatase e da biodisponibilidade do estradiol. Dentro desse modelo, o desequilíbrio entre mio-Ins e D-chiro-Ins, resultando em um excesso relativo deste último componente, pode representar um fator causal relevante. De fato, análises do fluido folicular obtido de mulheres com SOP registraram uma diminuição significativa na relação mio-Ins/D-chiro-Ins; enquanto a proporção normal de mio-Ins/D-chiro-Ins é de quase 100:1, no fluido folicular de mulheres com SOP, esse valor diminui para 0,2:1. A redução da disponibilidade intraovariana de mio-Ins também pode explicar por que uma fração dos casos de SOP (30–40%) é "refratária" aos tratamentos à base de mio-Ins, visto que essa "resistência" pode ser atribuída à captação insuficiente de inositol. De fato, quando a coadministração de α-lactalbumina (que abre reversivelmente as junções oclusivas) melhora significativamente a absorção de inositol pelo intestino, a ovulação é restaurada em mulheres com SOP, e várias características da SOP se recuperam após o tratamento com mio-Ins.
Em resumo, tanto o mio-Ins quanto o D-chiro-Ins modulam notavelmente a transdução de insulina e o metabolismo da glicose, ao mesmo tempo que exercem um papel oposto na esteroidogênese ovariana (Figura 3). Isso destaca o quão relevante um componente nutricional pode ser no ajuste fino de uma rede endócrina crítica.
6. Conclusões
Os inositóis participam do controle endócrino da função ovariana modulando a sinalização de diversos hormônios críticos, incluindo FSH e insulina. Especificamente, observou-se que o D-chiro-Ins favorece a transdução do sinal da insulina e modula a liberação de andrógenos, ao mesmo tempo que inibe a síntese de aromatase no ovário. Por outro lado, o mio-Ins promove principalmente tanto a responsividade ao FSH quanto a síntese de aromatase. Enquanto o D-chiro-Ins provavelmente exerce seu efeito por si só ou, em última instância, através do inositol fosfoglicano (IGP-P), o mio-Ins é o bloco de partida de vários metabólitos relevantes que exibem uma infinidade de funções biológicas. Portanto, atribuir um papel causal ao mio-Ins na complexa rede de sinalização celular é uma tarefa difícil. Para obter uma imagem confiável, devemos ser capazes de capturar o destino metabólico geral do mio-Ins quando adicionado a um contexto tecidual/celular específico, e correlacionar as mudanças no metabolismo do inositol com as vias bioquímicas associadas. A pesquisa em fertilidade e câncer, por exemplo, mostrou algum progresso nesse sentido, mas ainda está longe de compreender os mecanismos básicos de interação do inositol. No entanto, evidências emergentes indicam que o mio-inositol, seus isômeros e metabólitos relacionados fornecem uma complexa rede de moléculas de 'sinalização'. Estas estão particularmente envolvidas na transdução de sinais endócrinos, o que enquadra as alterações do inositol no contexto das doenças endocrinológicas.
Infelizmente, a avaliação analítica dos fosfatos de mio-inositol e dos pirofosfatos de mio-inositol é uma tarefa desafiadora, pois enfrentamos um grande número de isômeros, frequentemente em níveis muito baixos detectáveis, com diferentes cargas. Além disso, a instabilidade química dos compostos derivados (nomeadamente ésteres, e derivados hidroxilados e anidrido) complica ainda mais o ensaio analítico. No entanto, o “reconhecimento” analítico de todo o mapa de metabólitos relacionados ao inositol é necessário para reconstruir a rede de sinalização geral. A complexidade do metabolismo do inositol, de fato, tem restringido severamente a possibilidade de fazer avanços substanciais no campo. Entre as tecnologias mais confiáveis atualmente disponíveis, a preferencialmente utilizada é baseada na marcação metabólica com inositol tritiado [3H], seguida de extração ácida, cromatografia líquida de alta eficiência de troca aniônica forte (SAX-HPLC) e contagem de cintilação manual das partes selecionadas. No entanto, esta é uma estratégia demorada e cara, que requer instrumentação e laboratórios radioativos especializados. Além disso, não pode fornecer nenhuma informação útil sobre o mio-Ins gerado endogenamente a partir da D-glicose-6-fosfato pela ISYNA1. Como consequência, técnicas baseadas na detecção UV por derivatização pós-coluna têm sido propostas como alternativa à radiotivação. Além disso, várias outras estratégias estão atualmente sob investigação para permitir uma avaliação confiável do mio-Ins e seus metabólitos. Técnicas analíticas aprimoradas são necessárias para abordar uma série de questões críticas, como as recentemente levantadas por Saiardi. Primeiro, por que a ISYNA1 exibe padrões específicos de expressão em cada tecido, e por que os passos iniciais da morfogênese (não restritos ao embrião) são tão sensíveis às consequências associadas à abolição da ISYNA1? Essas questões fundamentais podem ajudar a explicar o papel desempenhado pelo mio-Ins em vários processos morfogenéticos, não apenas aqueles limitados a processos fisiológicos, mas também abrangendo o desenvolvimento de tecidos cancerosos. Segundo, de acordo com o modelo de compartimentalização, a célula metaboliza de forma diferente o mio-Ins produzido endogenamente e aquele absorvido dos nutrientes? Isso questiona se esses dois inositóis “diferentes” podem ser direcionados para vias biossintéticas seletivas: uma levando a fosfo-inositol fosfatos e a outra a inositol fosfatos e pirofosfatos. Uma abordagem na qual novas técnicas analíticas, como HILIC-MS/MS e CE-MS, são acopladas à biologia molecular pode fornecer insights inestimáveis sobre a complexa rede de sinalização suportada pelo inositol e seus metabólitos.
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Contribuições dos Autores
Conceptualização, M.B., R.V.; metodologia, A.A.; análise formal, N.M.; recursos, M.B., A.A.; curadoria de dados, A.P.; preparação do rascunho original, M.B.; revisão e edição da escrita, R.V.; supervisão, A.A.; aquisição de financiamento, R.V. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados apresentados neste estudo estão disponíveis no artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Classificação de redes metabólicas e descoberta de conhecimento por granulação de informação
Inositol em bactérias e arqueias
Fosfoinositídeos: Reguladores lipídicos de proteínas de membrana
Fosfoinositídeos Nucleares: Sua Regulação e Papéis em Funções Nucleares
Interfaces Biodinâmicas São Essenciais para as Interações Humano-Ambiente
Perspectivas Paleobiológicas sobre a Evolução Eucariótica Inicial
Fosfoinositídeos na regulação celular e dinâmica de membranas
Mio-Inositol e seus Derivados: Seu Papel Emergente no Tratamento de Doenças Humanas
Inositóis: Do Conhecimento Estabelecido a Novas Abordagens
Inositol: História de uma terapia eficaz para a Síndrome dos Ovários Policísticos
Análise de inositol por cromatografia líquida de alta eficiência
Os "Outros" Inositóis e seus Fosfatos: Síntese, Biologia e Medicina (com Avanços Recentes na Química do Mio-Inositol)
Determinação de neo- e d-chiro-Inositol Hexafosfato em Solos por Espectroscopia de RMN de 31P em Solução
Bioflavonoides
D-mioinositol 1-fosfato como produto da ciclização da glicose 6-fosfato e substrato para uma fosfatase específica em testículo de rato
Regulações da homeostase do mio-inositol: Mecanismos, implicações e perspectivas
Estereoquímica da reação da mio-inositol-1-fosfato sintase
A depleção de inositol regula o metabolismo de fosfolipídios e ativa a sinalização de estresse em células HEK293T
Os produtos gênicos INO2 e INO4, reguladores positivos da biossíntese de fosfolipídios em Saccharomyces cerevisiae, formam um complexo que se liga ao promotor INO1
Clonagem de cDNA e análise de expressão gênica da mio-inositol 1-fosfato sintase humana
O ácido fosfatídico inibe a síntese de inositol induzindo a translocação nuclear da quinase IP6K1 e a repressão da mio-inositol-3-P sintase
Pirofosfatos de Inositol Medeiam a Quimiotaxia em Dictyostelium via Interações do Domínio Homólogo à Pleckstrina com PtdIns(3,4,5)P3
Biossíntese e biologia de proteínas âncoras de GPI em mamíferos
Fosfato, inositol e polifosfatos
A linguagem celular da sinalização por mio-inositol
A versatilidade dos fosfatos de inositol como sinais celulares
Liberação 'Quanta' de Ca2+ e o controle da entrada de Ca2+ por fosfatos de inositol — Um possível mecanismo
Uma atividade de mio-inositol d-3 hidroxiquinase em Dictyostelium
Os múltiplos papéis dos lipídios e fosfatos de inositol nos processos de controle celular
A via do inositol tris/tetraquis fosfato — Demonstração da atividade da Ins(1,4,5)P3 3-quinase em tecidos animais
A Síntese do Inositol Hexaquis fosfato. Caracterização da inositol 1,3,4,5,6-pentaquis fosfato 2-quinase humana
A ausência de expressão das três isoenzimas da inositol 1,4,5-tris fosfato 3-quinase não impede a formação de inositol pentaquis fosfato e hexaquis fosfato em fibroblastos embrionários de camundongos
ITPK1 medeia a síntese independente de lipídios de fosfatos de inositol controlada pelo metabolismo
De volta à água: O retorno dos fosfatos de inositol
Bioatividade dos Fosfatos de Inositol
A detecção, purificação, caracterização estrutural e metabolismo de difosfoinositol pentaquis fosfato(s) e bisdifosfoinositol tetraquis fosfato(s)
Identificação e Caracterização de uma Nova Inositol Hexaquis fosfato Quinase
Pirofosfatos de inositol: Entre sinalização e metabolismo
A apoptose mediada por p53 requer inositol hexaquis fosfato quinase-2
Influência dos Pirofosfatos de Inositol na Dinâmica Energética Celular
Como os pirofosfatos de inositol controlam a homeostase do fosfato celular?
Direcionamento das Enzimas Biossintéticas de Pirofosfatos de Inositol em Doenças Metabólicas
Atividade Anticancerígena de Amplo Espectro do Mio-Inositol e do Inositol Hexaquis fosfato
Mio-inositol e D-quiro-inositol (40:1) revertem características histológicas e funcionais da síndrome do ovário policístico em um modelo de camundongo
O inositol induz reversão mesenquimal-epitelial em células de câncer de mama através do rearranjo do citoesqueleto
Deficiências Nutricionais e Adquiridas na Biodisponibilidade do Inositol. Correlações com Distúrbios Metabólicos
Farmacodinâmica e farmacocinética do(s) inositol(is) na saúde e na doença
Regulação de processos nucleares por polifosfatos de inositol
Fosforilação de Akt e associação de fosfoinositídeos nucleares medeiam a exportação de mRNA e as atividades de proliferação celular por ALY
Analisando fosfoinositídeos e suas proteínas interagentes
Os Lipídios PI(3,4,5)P3 e PI(4,5)P2 Direcionam Proteínas com Aglomerados Polibásicos para a Membrana Plasmática
Tanto as atividades de epimerase de mio-inositol para quiro-inositol quanto as razões de quiro-inositol para mio-inositol estão diminuídas em tecidos de ratos diabéticos tipo 2 GK em comparação com controles Wistar
Reflexões sobre inositol(is) para a terapia da SOP: Passos rumo ao sucesso
A insulina estimula a geração, a partir de membranas plasmáticas hepáticas, de moduladores derivados de um glicolipídio de inositol
Mediadores da Insulina São o Sistema de Transdução de Sinal Responsável pelas Ações da Insulina na Esteroidogênese Placentária Humana
Regulação da Sinalização da Insulina e da Exocitose do Transportador de Glucose 4 (GLUT4) pela Fosfatase de Fosfatidilinositol 3,4,5-Trifosfato (PIP3), Fosfatase de Inositol Polifosfato Enriquecida no Músculo Esquelético e Rim (SKIP)
Papel potencial e interesses terapêuticos do mio-inositol em doenças metabólicas
Inositóis na Sinalização da Insulina e no Metabolismo da Glucose
Efeitos do D-Chiro-Inositol no Metabolismo da Glucose em Camundongos db/db e os Mecanismos Subjacentes Associados
Miotubos L6 de rato como sistema modelo in vitro para estudar a captação de glucose dependente de GLUT4 estimulada por derivados de inositol
Mediadores da Insulina: Estrutura e Formação
Pirofosfatos de Inositol Inibem a Sinalização de Akt, Regulando Assim a Sensibilidade à Insulina e o Ganho de Peso
O Papel Chave da IP6K: Um Novo Alvo para Tratamentos Anticancerígenos?
miR-125a-5p prejudica o potencial metastático no câncer de mama via direcionamento de IP6K1
Uma atualização sobre o uso de inositóis na prevenção do diabetes mellitus gestacional (DMG) e defeitos do tubo neural (DTN)
Indução da ovulação com mio-inositol isoladamente e em combinação com citrato de clomifeno em pacientes com síndrome do ovário policístico com resistência à insulina
A insulina estimula a biossíntese de testosterona por células da teca humana de mulheres com síndrome do ovário policístico ativando seu próprio receptor e usando mediadores de inositolglicano como sistema de transdução de sinal
Modulação de enzimas esteroidogênicas induzidas por gonadotrofinas em células da granulosa pelo d-quiro-inositol
Liberação estimulada por insulina do mediador de inositolfosfoglicano contendo d-quiro-inositol correlaciona-se com a sensibilidade à insulina em mulheres com síndrome do ovário policístico
Efeitos do D-Chiro-Inositol em Mulheres Magras com Síndrome do Ovário Policístico
Níveis elevados de D-quiro-inositol no fluido folicular podem exercer efeitos prejudiciais na qualidade do blastocisto?
D-quiro-inositol, um modulador negativo da aromatase, aumenta andrógenos e reduz estrógenos em voluntários do sexo masculino: Um estudo piloto
O uso do D-quiro-Inositol na prática clínica
Comparação entre os efeitos do mio-inositol e do D-quiro-inositol na função ovariana e fatores metabólicos em mulheres com SOP
Efeitos metabólicos e hormonais do mio-inositol em mulheres com síndrome do ovário policístico: Um ensaio duplo-cego
A administração de mio-inositol afeta positivamente a indução da ovulação e a inseminação intrauterina em pacientes com síndrome do ovário policístico: Um estudo prospectivo, controlado e randomizado
Estudos Funcionais da Atividade da Aromatase em Células da Granulosa Humanas de Ovários Normais e Policísticos
A razão plasmática de 40:1 mio-inositol/D-quiro-inositol é capaz de restaurar a ovulação em pacientes com SOP: Comparação com outras razões
O paradoxo do D-quiro-inositol no ovário
A hiperinsulinemia altera a razão mioinositol para D-quiroinositol no fluido folicular de pacientes com SOP
Conversão in vivo de [3H]mioinositol em [3H]quiroinositol em tecidos de rato
Deficiência de quiro-inositol e resistência à insulina: Uma comparação dos mediadores de insulina contendo quiro-inositol e mio-inositol isolados da urina, hemodialisado e músculo de indivíduos controle e com diabetes tipo II
Insulina e hiperandrogenismo em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Supressão da insulina sérica pelo diazóxido reduz os níveis séricos de testosterona em mulheres obesas com síndrome dos ovários policísticos
Razões diminuídas de mio-inositol para quiro-inositol (M/C) e aumento da atividade da epimerase M/C em células da teca de SOP demonstram aumento da sensibilidade à insulina em comparação com controles
Efeito da troglitazona no desempenho endócrino e ovulatório em mulheres com síndrome dos ovários policísticos relacionada à resistência à insulina
A metformina afeta a resposta ovariana às gonadotrofinas para tratamento de fertilização in vitro em pacientes com síndrome dos ovários policísticos e reserva ovariana reduzida? Um ensaio clínico randomizado
Tratamento de adolescentes magras com SOP: Um acompanhamento comparativo entre mio-inositol e contraceptivos orais
Efeitos do mio-inositol em mulheres com SOP: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
A produção aumentada de andrógenos é um fenótipo esteroidogênico estável de células da teca propagadas de ovários policísticos
Efeito da alfa-lactalbumina na absorção intestinal de mio-inositol: In vivo e In vitro
Efeitos do mio-inositol mais alfa-lactalbumina em mulheres com SOP resistentes ao mio-inositol
Utilizando mio-inositol marcado com 13C para interrogar mensageiros de fosfato de inositol por RMN
Importância da marcação radioativa para elucidar a sinalização de polifosfato de inositol
Um cassete metabólico responsivo ao ATP composto pela quinase 1 de inositol tris/tetrakisfosfato (ITPK1) e pela quinase 2 de inositol pentakisfosfato (IPK1) regula os níveis de difosfofosfoinositol fosfato
Análise do metabolismo do fosfato de inositol por espectrometria de massa com ionização por eletrospray acoplada à eletroforese capilar
Principais vias metabólicas relacionadas à transformação do mio-inositol dentro da célula. O Mio-Ins é obtido de fontes externas (alimentos) e produzido por uma via biossintética a partir da glicose (Glu) e da glicose-6-fosfato (Glu6p). Sob a atividade catalítica da mio-inositol-1-fosfato sintase 1 (MIPS1)—codificada pelo gene ISYNA1—a Glu6p é convertida em inositol-1-fosfato (InsP1) e, em seguida, desfosforilada em mio-Ins pela ação da inositol monofosfatase-1 (IMPA). O Mio-Ins ativa a síntese de p53, que por sua vez reforça a expressão de ISYNA1, de acordo com um loop regulatório positivo. O Mio-Ins pode ser convertido em scyllo-Ins (sINS) ou D-chiro-inositol (DCI) sob a ação de uma epimerase insulino-dependente e tecido-específica. O D-chiro-Ins e o mio-Ins são incorporados como inositol fosfoglicano (IPG) em proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI). O Mio-Ins pode ser convertido em fosfatidilinositol (PI) sob a atividade da fosfatidilinositol sintase (PIS) na presença de CDP-diacilglicerol—inositol 3-fosfatidiltransferase (CDP). A intervenção da fosfatidil-inositol quinase-4 (PI4K) leva à síntese de fosfatidil-inositol-4,5-fosfato (PIP2). O PIP2 é transformado pela fosfolipase-C (PLC) em 1,2-diacilglicerol (DAG)—que por sua vez ativa a proteína quinase C (PKC)–e 1,4,5-trifosfato (InsP3). Ao se ligar a receptores específicos de InsP3, o InsP3 induz a liberação de cálcio do retículo endoplasmático (RE). O PIP2 pode ser convertido em fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3) pela atividade das fosfoinositídeo 3-quinases de classe I (PI3K). A formação de PIP3 é antagonizada pelo homólogo da fosfatase e tensina (PTEN), que atua removendo um grupo fosfato. O PIP3 promove o recrutamento de (Akt) próximo à membrana, onde a atividade da proteína quinase-1 dependente de 3-fosfoinositídeo (PDK1) catalisa a fosforilação da proteína quinase B (PKB, também conhecida como Akt) para produzir pAkt. O InsP3 pode ser desfosforilado pela inositol polifosfato 1-fosfatase (INPP), gerando inositol-2-fosfato (InsP2) e provavelmente inositol-1-fosfato (InsP1). Alternativamente, o InsP3 pode ser fosforilado pela inositol polifosfato multiquinase (IPMK) em inositol-4-fosfato (InsP4), inositol-5-fosfato (Insp5) e, finalmente, em inositol-6-fosfato (InsP6). A partir daqui, pela intervenção sequencial de outras quinases (inositol hexaquisfosfato quinase 1-2-3, IP6K1-2-3; em levedura, DIPP = difosfoinositol polifosfato fosfoidrolase; inositol hexaquisfosfato e difosfoinositol-pentaquisfosfato quinase, PPIP5K) são produzidos vários pirofosfatos (difosfoinositol pentaquisfosfato, IP7 e bis-difosfoinositol tetraquisfosfato, IP8). Notavelmente, a IP6K1 inibe a p53.
Funções opostas exercidas pelo mio-inositol e D-chiro-inositol. O D-chiro-Ins inibe a síntese de aromatase e aumenta a síntese de andrógenos sob estimulação de insulina. O Myo-Ins modula a atividade da PI3K, enquanto potencializa a síntese de aromatase e do receptor de FSH nas células da granulosa. Além disso, o myo-Ins diminui a liberação de andrógenos das células da teca.
Principais vias mostrando o envolvimento do myo-Ins e D-chiro-Ins (DCI) nas vias de sinalização endócrina nas células da teca e da granulosa no ovário. Cyp-19A, aromatase; β-CAT, β-catenina; InsP3, inositol e-fosfato; ER, retículo endoplasmático; IP3R, receptor de InsP3; FSHr, receptor de FSH; IPG, inositol fosfoglicano contendo D-chiro-Ins (P) ou myo-Ins (A); IRS, proteínas substrato do receptor de insulina (IRS).
Critérios de revisão da busca.
Número Palavras-chave Anos 1 Lógica booleana como “AND”, “OR”, “NOT” foram usadas 1990–2022 2 Mio-inositol 3 D-chiro-inositol 4 Fosfatos de inositol 5 Pirofosfatos de inositol 6 Fosfoinositídeos 7 Sinalização endócrina