pmid: "40420946"
title: "PCOS e Inositóis - Avanços e Lições que Estamos Aprendendo. Uma Revisão Narrativa."
authors: "Lentini G, Querqui A, Monti N, Bizzarri M"
journal: "Drug design, development and therapy"
pubdate: "2025"
doi: "10.2147/DDDT.S524718"
source: "PMC Full Text"

PCOS e Inositóis - Avanços e Lições que Estamos Aprendendo. Uma Revisão Narrativa.

Autores

Lentini G, Querqui A, Monti N, Bizzarri M

Periodico

Drug design, development and therapy (2025)

Conteudo

SOP e Inositóis – Avanços e Lições que Estamos Aprendendo. Uma Revisão Narrativa

Introdução
Esta Opinião de Especialista aborda atualizações recentes no uso de Inositol na síndrome dos ovários policísticos (SOP), destacando os efeitos específicos desencadeados sobre a esteroidogênese ovariana.

Áreas Abordadas
Um impressionante conjunto de evidências, obtidas a partir de estudos moleculares, animais e clínicos, demonstrou a notável associação entre SOP e o metabolismo do mio-Inositol (mio-Ins) e seu isômero D-Chiro-Inositol (DCI). As primeiras investigações focaram principalmente nas consequências metabólicas do inositol na modulação da transdução da insulina. No entanto, avanços recentes revelaram que os Inositóis desencadeiam efeitos diretos sobre a esteroidogênese. Níveis elevados de DCI exacerbam a síntese de andrógenos e reduzem a expressão da aromatase. O mio-Ins também modula os efeitos da insulina, mas exerce ações opostas na esteroidogênese, aumentando a expressão da aromatase e do receptor de FSH. Estudos clínicos demonstraram a eficácia do mio-Ins, sugerindo que uma proporção adequada entre mio-Ins/DCI (40:1) melhora a função reprodutiva em mulheres com SOP, mesmo na ausência de resistência à insulina.

Opinião de Especialista
Os tratamentos baseados em inositol na SOP estão ganhando força, demonstrando segurança e eficácia maiores do que as obtidas com outros agentes farmacológicos. A eficácia depende não apenas da modulação da sensibilidade à insulina, mas também dos efeitos esteroidogênicos diretos sobre os ovários. A adsorção adequada do Inositol é uma questão crítica, e a associação de α-Lactoalbumina pode superar significativamente esse problema. No entanto, se um tratamento baseado em inositol poderia ser igualmente eficaz em diferentes fenótipos de SOP requer uma avaliação específica.

Resumo em Linguagem Simples
O mio-inositol (mio-Ins) e o D-chiro-inositol (DCI) são dois isômeros do inositol que desempenham um papel fundamental na sinalização da insulina em todo o corpo, principalmente através de seus derivados fosfoglicanos. Eles atuam como importantes reguladores da produção hormonal nos ovários, modulando a esteroidogênese.

Estudos moleculares e clínicos mostraram que o mio-Ins aumenta a atividade do FSH e da aromatase, enquanto o DCI estimula a androgênese na teca. Esses isômeros parecem ter ações opostas, porém complementares, sobre a função ovariana. Nas últimas décadas, os inositóis surgiram para tratar a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), um dos distúrbios ovarianos benignos mais comuns que afetam mulheres jovens férteis.

A proporção mio-Ins/DCI no sangue é em média 40:1, e este parâmetro tem sido usado como base para estabelecer uma fórmula farmacológica. Os tratamentos baseados nesta proporção mostraram-se bem-sucedidos no manejo de vários sintomas e sinais da SOP. Isto é particularmente evidente em pacientes obesas, onde as baixas doses de DCI ajudam a neutralizar a resistência à insulina.
Pesquisas mais aprofundadas, tanto em nível molecular quanto clínico, são necessárias para compreender melhor a biologia do inositol em mamíferos. Em particular, deve ser esclarecido como o mio-inositol modula o fator esteroidogênico nuclear-1 (SF-1) e outras enzimas-chave envolvidas na produção de esteroides. Isso poderia ser feito por meio de modificações epigenéticas.
Introdução: Uma Questão de Definição
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a doença endócrina mais comum em mulheres em idade reprodutiva. Identificada por Stein e Leventhal em 1935, a SOP é uma das principais causas de infertilidade em geral, afetando 10–20% dos casais inférteis. No entanto, a incidência epidemiológica depende dos critérios diagnósticos adotados e apresenta flutuações significativas: de 4–8% de acordo com os parâmetros do NIH/NICHD, a 18–20% segundo os critérios de Rotterdam. Notavelmente, a taxa de incidência diverge drasticamente entre diferentes países – refletindo diferenças na bagagem genética e na exposição a fatores ambientais/dietéticos – mostrando uma tendência crescente nos últimos dez anos. Esse quadro não é inesperado, já que a SOP é uma síndrome (do grego σύνδρOμOν, que significa "concorrência"), ou seja, um conjunto de sinais e sintomas médicos que se correlacionam entre si, mas que reconhecem diferentes causas e mecanismos patogênicos. A convergência de diferentes fatores «causais» – interagindo entre si de acordo com uma dinâmica não linear – ajuda a explicar as complexidades nosológicas que surgem ao reconhecer uma definição adequada, como apontado agudamente por Netter et al, que afirmaram: «a síndrome de Stein é uma síndrome fugidia, com limites menos definidos que os do Saara ou do Sudão».
Fenótipos Clínicos da SOP
Fenótipo A B C D Sinais clínicos e bioquímicos de hiperandrogenismo + + + – Disfunção Ovulatória + + – + Morfologia Ovariana Policística + – + + Resistência à Insulina + + +/? ?
Assim, as diferenças epidemiológicas observadas nos fenótipos e na incidência da SOP podem refletir diferenças nas causas patogênicas também. Curiosamente, a carga epidemiológica geral mostra um aumento significativo mundial de 1990 a 2019 (+54%), refletindo que sinais ambientais e mudanças nos estilos de vida provavelmente desempenham um papel relevante. Além disso, a complexa participação de distintos fatores patogênicos pode ajudar a explicar uma questão importante, ou seja, a presença de quatro fenótipos clínicos, identificados por agrupamentos de sinais bioquímicos e sintomas. De acordo com os Critérios de Rotterdam, a paciente deve apresentar pelo menos duas das três principais características: Disfunção Ovulatória (DO), Hiperandrogenismo (HA) e Morfologia Ovariana Policística (MOP). A divisão das pacientes com SOP de acordo com esses princípios resultou na identificação de quatro fenótipos distintos, denominados A, B, C e D (Tabela 1). As características mais frequentes incluem hiperandrogenismo com disfunção ovariana, oligoanovulação crônica e/ou morfologia policística do ovário. O fenótipo androgênico está associado a complicações metabólicas mais graves e é ainda mais resistente aos tratamentos convencionais. Ao contrário, o fenótipo de SOP sem HA apresenta menor risco de alterações metabólicas e mostra melhor prognóstico. No entanto, a identificação dos quatro fenótipos de Rotterdam não levou a tratamentos personalizados até agora. Além disso, os critérios de Rotterdam não incluem a resistência à insulina, uma característica apresentada pela maioria das mulheres com SOP. No geral, essas considerações levaram a reconsiderar o significado da síndrome, abrindo caminho para uma reinterpretação dos mecanismos patogenéticos básicos como chave para estabelecer um tratamento adequado e personalizado. De fato, essa questão permite colocar no lugar certo o avanço realizado na pesquisa básica nas últimas décadas, ou seja, integrando dados genéticos, bioquímicos e clínicos em um quadro diferente.
Fundamentos da Fisiologia da Reprodução; a Necessidade de uma Abordagem de Biologia de Sistemas
O comprometimento da função reprodutiva é uma característica comum a todos os fenótipos da SOP. Embora a SOP possa produzir oócitos em grande quantidade, eles são frequentemente de má qualidade, levando a menores taxas de fertilização, clivagem e implantação. A infertilidade é um denominador comum em quase todos (de 75 a 90%) os fenótipos da SOP. Por outro lado, a SOP é a causa predominante de infertilidade em mulheres jovens. É, portanto, obrigatório focar nos princípios básicos que regem o sistema reprodutivo em humanos.
O eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônada. O HPG está sujeito a um conjunto de regras regulatórias, envolvendo muitos níveis, desde o sistema nervoso central até os fatores locais produzidos pelos ovários. A rede integrada inclui também sinais estimuladores/inibidores fornecidos pelo ambiente e pelo metabolismo.
Esta não é uma tarefa fácil, pois o sistema reprodutivo se comporta como um processo complexo, governado por diferentes níveis de interação, que envolve várias vias e fatores moleculares que mudam ao longo do tempo, à medida que o ovário sofre mudanças cíclicas em coordenação com o útero e o ciclo menstrual (Figura 1). Por sua vez, o ciclo ovariano rege a preparação de vários aparatos endócrino-responsivos (incluindo mama e útero), enquanto orquestra a maturação e liberação do oócito.
Quando o folículo secundário é formado, ocorre o pico de LH para produzir a ovulação, com rápido crescimento do folículo, completando a primeira divisão meiótica, e ruptura do folículo maduro para ser liberado do ovário. Se a fertilização ocorrer nas próximas 24 horas, então a segunda divisão meiótica é concluída.
Esquematicamente, reconhecemos dois níveis principais de regulação, um central – representado pela liberação coordenada de hormônios hipotálamo-hipofisários – e um terminal (intra-ovariano), onde diversos citocinas, fatores endócrinos e sinais biofísicos concorrem. Dois grupos diferentes de sinais – distribuídos ao longo de uma árvore hierárquica de cima para baixo – constituem os principais impulsionadores do sistema global: o eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônada (HPG) produz o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), FSH e LH, enquanto os estrogênios (Estrona e 17β-Estradiol, E2) e a Progesterona (P4) são sintetizados pela via esteroidogênica ovariana. Os neurônios de GnRH liberam GnRH em pulsos discretos e a hipófise decodifica o ritmo de secreção para liberar seletivamente LH ou FSH. Por sua vez, LH e FSH regulam a síntese de E2 pelos ovários, bem como as mudanças cíclicas ao longo do ciclo menstrual. No entanto, este é um cenário simplificado, visto que outros neuropeptídeos e neurotransmissores – como Melatonina e Kisspeptina – participam dessa regulação complexa.
As mudanças sazonais da melatonina são fundamentais na inibição da função reprodutiva tanto em animais machos quanto fêmeas, enquanto, em humanos, além do efeito direto exercido no ovário para facilitar a maturação do oócito, a melatonina desempenha um papel significativo na regulação do ciclo ovulatório, visto que os picos de gonadotrofinas são controlados por fotoperíodos cíclicos claro-escuro. A kisspeptina, um produto do gene KISS1, é um neuropeptídeo que estimula a secreção de FSH e LH através do aumento da liberação de GnRH. A SOP foi associada ao aumento da liberação de kisspeptina, apoiando a hipótese de que uma hiperestimulação do sistema KISS1 leva à hiperestimulação do eixo HPG, causando períodos menstruais irregulares e secreção excessiva de andrógenos. No entanto, a influência da kisspeptina se estende além do hipotálamo e da hipófise, visto que o neuropeptídeo tem efeitos diretos nos ovários, regulando processos como desenvolvimento folicular, maturação do oócito e ovulação. Infelizmente, investigações realizadas tanto em pacientes com SOP quanto em modelos animais não exploraram essa área em profundidade.
Um tema central na pesquisa sobre SOP é a perturbação no padrão de liberação do GnRH, com consequente desregulação do LH e da razão LH/FSH. No ovário, a supressão relativa do FSH impede a maturação folicular adequada, e a predominância do LH contribui para a produção sustentada de andrógenos pelas células da teca (CTs). Inesperadamente, em mulheres com SOP, a frequência de pulsos de GnRH não é afetada pela progesterona (P4) (ao contrário do que ocorre em mulheres saudáveis), e esse efeito é independente dos andrógenos, pois a administração de flutamida (um antagonista androgênico) não reverte as anormalidades observadas. No entanto, as evidências experimentais disponíveis não ajudam a esclarecer se a desregulação do eixo HPG é primária ou secundária a outras causas, como o hiperandrogenismo concomitante e as complicações metabólicas associadas (obesidade e resistência à insulina). Além disso, a interação entre o eixo HPG e a liberação de andrógenos, por mais importante que seja, não pode fornecer uma explicação satisfatória para várias questões-chave, destacadas por investigações realizadas com modelos de roedores com SOP. Em particular, ratas Sprague-Dawley desenvolvem gradualmente anovulação crônica associada à doença SOP quando expostas à luz contínua, bem como características histológicas típicas que sugerem uma profunda desregulação na estrutura ovariana, com hiperplasia da camada de células da teca. A anovulação resultante é reversível quando os animais são transferidos para regimes de luz claro/escuro, embora a intensidade, duração e características espectrais da luz influenciem a taxa na qual a anovulação crônica ocorre. Os mecanismos subjacentes à anovulação nesses modelos ainda requerem uma investigação aprofundada. Além do estresse, que pode ativar o sistema nervoso simpático, resultando em hipertrofia da glândula adrenal, a melatonina também pode participar do processo patogênico, uma vez que a exposição à luz contínua suprime a síntese de melatonina. Como prova de princípio, a ovulação foi restaurada em 70% das ratas expostas a um regime de luz constante quando receberam melatonina. Além disso, ao alimentar ratas com uma refeição (polenta) desprovida de triptofano, que prejudica tanto a via serotoninérgica quanto a melatoninérgica, várias anormalidades ocorrem, incluindo redução da serotonina e aumento dos níveis de LH. No geral, esses dados demonstram que a condição anovulatória e várias características semelhantes à SOP podem resultar da manipulação experimental do eixo hipotálamo-hipofisário central. Notavelmente, a adição de andrógenos não é necessária nesses modelos para desencadear a síndrome, embora o hiperandrogenismo secundário possa ocorrer posteriormente.
É notável que o HPG apresente módulos alternativos de funcionamento, um fenômeno conhecido como bistabilidade, que é interrompido em alguns distúrbios reprodutivos. Por exemplo, na síndrome dos ovários policísticos (SOP), alterações no gerador de pulsos de GnRH e feedback anormal de andrógenos podem levar a um estado persistente de LH elevado. A alternância entre os dois mecanismos ocorre de acordo com a fase cíclica da atividade ovariana, tornando-se evidente especialmente durante a transição entre as fases folicular e lútea. Fisiologicamente, sob a influência de alças de feedback positivo/negativo envolvendo GnRH, LH, FSH, estrogênio e progesterona, o sistema da kisspeptina direciona a alternância para diferentes resultados alternativos, culminando em dois estados estáveis e distintos que orquestram o processo ovulatório cíclico. Na SOP, alterações no padrão normal da atividade do GnRH podem levar a um estado persistente de LH elevado, tornando-se então insensível ao feedback inibitório exercido por estrogênios e progesterona. Essa condição estabelece um estado hiperandrogênico. Por sua vez, o hiperandrogenismo participa na perpetuação de um padrão anormal de liberação endócrina, caracterizado por uma alta razão LH/FSH. O aumento da secreção de LH promove a síntese de andrógenos nas células da teca (CTs) que não podem ser adequadamente convertidos em estrogênios pelas células da granulosa (CGs). Finalmente, o aumento da disponibilidade de andrógenos compromete ainda mais a homeostase do HPG e sua capacidade de restaurar uma alça regulatória apropriada.

Durante os últimos anos, o papel crítico de alguns fatores – frequentemente subestimados – emergiu como relevante para fornecer direcionalidade e resiliência a essa transição. Especificamente, a Inibina A e B demonstraram desempenhar um papel específico em garantir a alternância entre os dois estados endócrinos. Na fase folicular, níveis sustentados de Inibina B – juntamente com níveis crescentes de estrogênio – contribuem para suprimir a secreção de FSH. Uma vez que o folículo terciário foi selecionado, a Inibina A – produzida pelo corpo lúteo – torna-se a forma dominante. Consequentemente, ao final da fase lútea, a Inibina A favorece o aumento de FSH, uma etapa obrigatória para o recrutamento de novos folículos ovarianos e o reinício de todo o ciclo ovariano.
Distúrbios na natureza bistável do eixo HPG têm sido implicados em vários distúrbios reprodutivos e reconhece várias causas patogênicas, incluindo genéticas, administração de medicamentos, desreguladores endócrinos, hábitos nutricionais, distúrbios psiconeurológicos e fatores ambientais. Curiosamente, mulheres com transtornos alimentares tendem a manifestar problemas ovulatórios (oligomenorreia e amenorreia), enquanto a inanição ou bulimia favorecem a desativação do HPG, bloqueando assim os ciclos ovarianos e uterinos. Da mesma forma, toxicantes e desreguladores endócrinos podem prejudicar dramaticamente o eixo HPG, especialmente quando a exposição ocorre em períodos pré-natais ou na infância. Interessantemente, a exposição pré-natal a andrógenos, desreguladores endócrinos ou deficiências nutricionais afeta o desenvolvimento da SOP na idade adulta, demonstrando que o momento em que ocorre a exposição é um determinante crítico para desencadear a síndrome. No entanto, muitos outros fatores endócrinos participam na modulação do eixo principal de controle, atuando em vários níveis interligados: prolactina, melatonina, hormônios tireoidianos, IGF-1, sem mencionar ACTH e andrógenos secretados pelas adrenais.

A relevância da exposição pré-natal a andrógenos tem sido extensivamente investigada, desde que foi constatado que macacos pseudo-hermafroditas fêmeas expostos à testosterona no útero resultaram em sintomas semelhantes à SOP e hiperandrogenemia na idade adulta. Da mesma forma, ovelhas expostas à testosterona durante a gestação desenvolvem oligo-ovulação, morfologia da SOP, desregulação do LH e hiperandrogenismo. Notavelmente, a obesidade fomentada pela superalimentação amplifica os defeitos reprodutivos nesses animais, que também apresentam resistência à insulina. Resultados semelhantes foram obtidos em modelos de roedores, nos quais a administração de testosterona causa aumento de LH e testosterona e redução de FSH, além de irregularidades no ciclo estral e cistos ovarianos. Além disso, nesta espécie, mesmo uma pequena dose de 5 mg/dia de testosterona pré-natal pode levar a distúrbios metabólicos, incluindo aumento do peso corporal, hiperinsulinemia e dislipidemia. Dados acumulados mostram, portanto, que as perturbações no padrão de liberação do GnRH podem ser parcialmente preparadas durante o período pré-natal, particularmente através da exposição ao excesso de andrógenos, que pode alterar permanentemente os mecanismos reguladores de feedback negativo e positivo dos esteroides por meio de alterações que afetam a rede neural e os receptores de esteroides (revisado em).
Essas evidências gerais indicam que fatores sistêmicos e níveis mais elevados de controle regulam tanto a esteroidogênese ovariana quanto a função reprodutiva. A regulação exibe bistabilidade e é sensível até mesmo a flutuações leves de parâmetros críticos, de acordo com uma dinâmica não linear, variando no espaço e no tempo, tanto em humanos quanto em animais. Notavelmente, o eixo HPG estabelece uma interação complexa com fatores intra-ovarianos que contribuem significativamente para moldar a esteroidogênese e a função reprodutiva. Como níveis privilegiados de «causalidade» não são reconhecíveis em sistemas complexos, a dinâmica intrínseca do aparato ovariano pode ser capturada apenas considerando a interação entre os dois níveis mencionados: sistêmico e intra-ovariano, de acordo com uma abordagem de biologia de sistemas. Infelizmente, além de algumas tentativas preliminares, esse campo não recebeu a atenção que merece.
Fatores Intra-Ovarianos na Patogênese da SOP
Esteroidogênese Ovariana. A esteroidogênese no ovário abrange duas fases principais. Primeiro, o LH (em associação com a insulina (IN)) promove a síntese de andrógenos e a expressão de receptores de andrógenos (AR), principalmente por meio da regulação positiva da CYP17A1. IGF-1, AMH e Inibina-B aumentam progressivamente, amplificando a estimulação induzida pelo LH, enquanto bloqueiam a ativação da CYP19A1. A superexpressão/hiperativação da PI3K é necessária. Correspondentemente, o folículo primordial progride até atingir o estágio antral pequeno. Essa fase é amplamente independente de gonadotrofinas. O ponto de bifurcação ocorre quando, sob o aumento do FSH (e de seu receptor), a aromatase é ativada. Os níveis de aromatase aumentam e desencadeiam a síntese de estrogênios, seguidos rapidamente por um aumento paralelo de progesterona (P4) e Activina, que contribui para melhorar a maturação do oócito. O folículo progride até atingir a condição pré-ovulatória. Esta fase secundária é considerada dependente de gonadotrofinas.
O folículo único é a unidade fundamental do ovário e é composto por um oócito cercado por células endócrinas especializadas, divididas nas camadas de células da teca e da granulosa, respectivamente. A síntese de esteroides ocorre em um sistema compartimentalizado no qual as CTs produzem andrógenos (principalmente testosterona), que são então convertidos em estrogênios pelas CGs. A ação coordenada dos hormônios esteroides sexuais, em associação com a participação concertada de vários outros fatores moleculares e citocinas – incluindo Proteínas Morfogenéticas Ósseas (BMPs), Inositol (mio-Ins), Activina, AMH, IGF-1, Inibina A e B – modulam a regulação do crescimento das células foliculares e a maturação do oócito (Figura 2). A arquitetura do citoesqueleto (CSK) fornece um suporte crítico na realização dessas tarefas, permitindo o transporte de colesterol para as células ovarianas sob o estímulo do ACTH, e é notável que alguns fatores envolvidos na regulação ovariana podem influenciar as mudanças dinâmicas do CSK.
A configuração adequada do CSK é necessária para garantir a comunicação entre os dois compartimentos funcionais do ovário (CTs e CGs), resultando na modulação recíproca da morfologia, estrutura, crescimento e função. De fato, as interações celulares parecem ser um dos principais fatores que controlam o destino das células foliculares durante a maturação folicular. Por outro lado, quando as células da teca e da granulosa são deixadas para crescer isoladamente – com consequente ruptura das interações recíprocas – elas perdem várias características críticas, enquanto isso, as CGs cultivadas sozinhas in vitro sofrem luteinização, com aumento da produção de progesterona. A arquitetura do citoesqueleto e as interações célula-célula desempenham um papel crítico durante a fase inicial do crescimento ovariano, caracterizada pela montagem do folículo primordial, durante a qual ocorre uma transição de ninhos para folículos primordiais. Vários fatores parácrinos/autócrinos governam essa transição, incluindo ligante (KL), fator inibidor de leucemia (LIF), BPMs, fator de crescimento de queratinócitos (KGF) e fator de crescimento fibroblástico básico (bFGF). Vale ressaltar que anormalidades no desenvolvimento desse estágio muito inicial da especialização ovariana resultam em falência ovariana prematura, SOP e infertilidade feminina (revisado em).
O processo geral prossegue através de duas fases distintas. A primeira – do desenvolvimento do folículo primordial ao secundário – é substancialmente independente da estimulação por gonadotrofinas, enquanto a seguinte é estritamente dependente da secreção de gonadotrofinas (Figura 2). Em nível molecular, a via da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) parece ser central na regulação das decisões de destino nos folículos primordiais, e a ativação da PI3K permite o recrutamento de folículos no processo de maturação. A via PI3K-FOXO3 é promovida pela testosterona por meio de um mecanismo não genômico, permitindo que folículos primordiais entrem no processo de maturação. Esse efeito depende da ativação da PI3K e da regulação negativa concomitante de GDF-9. Da mesma forma, o IGF-1 atua em sinergia com os andrógenos, exercendo uma proteção mediada por receptor contra a apoptose por meio da ativação da PI3K. Durante a primeira fase, andrógenos, receptores de andrógenos (RAs) e AMH aumentam gradualmente até o momento em que estrógenos e FSH começam a aumentar. A zona pelúcida se desenvolve, as CGs adquirem uma segunda camada, estabelecendo contato célula-célula tanto com as CTs quanto com as CGs. Os andrógenos são necessários para o estabelecimento de junções comunicantes através das quais o oócito se comunica tanto com as CTs quanto com as CGs. No geral, a transição para a segunda fase é apoiada pelos andrógenos, dado que a administração de Flutamida diminui a expressão de conexina 43 e prejudica a conectividade entre as CGs. Curiosamente, esse efeito é estritamente dependente da fase de diferenciação da granulosa, pois o excesso de andrógenos que ocorre após a ovulação está associado a um efeito oposto, ou seja, com expressão reduzida de conexina-43. Este exemplo mostra claramente que o grau de diferenciação das CGs restringe o resultado funcional a jusante da estimulação estrogênica (dependência de contexto). Nesse momento, um antro começa a se desenvolver no folículo e as CGs se diferenciam, levando ao aparecimento de células murais e do cumulus que fornecerão suporte estrutural e nutricional ao oócito.
Quando a fase secundária começa, as CTs participam no fornecimento de uma rede vascular ao folículo em crescimento, ao mesmo tempo que aumentam a atividade de várias enzimas esteroidogênicas (Star, CYP11A1, Cyp17A1 e HSD3β), bem como a expressão do receptor de LH (LHr), permitindo uma síntese sustentada de andrógenos. Nesta fase, as CTs são extremamente sensíveis ao controle auto/parácrino fornecido principalmente por membros da superfamília do fator de crescimento tumoral-β (TGFβ), incluindo GDF-9 e as proteínas morfogenéticas ósseas (BMP-4, BMP-6 e BMP-7). O GDF-9 é essencial para a diferenciação da camada de CTs e subsequente síntese de andrógenos em folículos pré-antrais. Notavelmente, o GDF-9 contribui para inibir a maturação induzida por FSH das CGs e a atividade da aromatase. Concomitantemente, a insulina, em sinergia com o LH, induz a Cyp17A1 e estimula a produção tecal de andrógenos, bem como de estrogênios pelas CGs. Ao contrário, as proteínas BMP atenuam a síntese de andrógenos ao reduzir a expressão de Cyp17A1. Nas CGs, a activina modula negativamente a síntese de andrógenos, enquanto, sob a estimulação exercida pelo FSH, a síntese de aromatase aumenta. O aumento de andrógenos proveniente das CTs também é necessário para preparar a receptividade das CGs à estimulação por FSH, dado que a testosterona amplifica a expressão de AR e FSHr, bem como a sinalização de c-AMP após a estimulação por FSH.
O Papel Central do Inositol
Os andrógenos produzidos pelas CTs são quantitativamente convertidos em estrogênios em indivíduos saudáveis, promovendo a transição da primeira para a segunda fase de maturação. A aromatase (Cyp19A1) é a enzima-chave que catalisa essa transição, principalmente através da conversão de testosterona em 17β-Estradiol. Notavelmente, em folículos de mulheres com SOP, tanto os estrogênios quanto a expressão da aromatase são drasticamente reduzidos em comparação com os controles saudáveis. Outro artigo evidenciou que as CGs de pacientes com SOP têm pouca ou nenhuma atividade da enzima aromatase, como evidenciado pela sua incapacidade de converter o substrato da aromatase em estrogênios. No entanto, elas recuperam sua capacidade de aromatização quando estimuladas com FSH. Portanto, a ativação da aromatase identifica o ponto crítico de bifurcação que marca a transição, direcionando o processo de maturação para as etapas finais. A síntese de estrogênios em coordenação com a atividade do FSH e seu receptor desempenha um papel central nesse processo. O aumento de estrogênios mediado pela Cyp19A1 é ainda seguido pelo aumento dos receptores de progesterona (P4Rs) e da progesterona. Embora subestimada, a progesterona desempenha um papel crítico nessas últimas etapas, como evidenciado pela amplitude do aumento em suas concentrações: enquanto os níveis de estradiol aumentam em 200%, as concentrações de progesterona variam em mais de 1200%.
Neste ponto, a participação de fatores reguladores intra-ovarianos – nomeadamente o AMH e o Inositol – torna-se crítica, pois eles orquestram a mudança da síntese de esteroides, de andrógenos para estrógenos. O Hormônio Antimülleriano (AMH), um membro da família TGFβ, é exclusivamente sintetizado pelas CGs e sua liberação aumenta (em associação com a Inibina) quando o folículo progride para a fase secundária; então o AMH diminui durante as últimas etapas. A convergência do aumento tanto do AMH quanto da Inibina B é consistente com o papel inibitório sustentado por ambos sobre a atividade do FSH, ajudando a promover a seleção do folículo maduro, deixando o AMH para inibir a transição de folículos primordiais para os primários. O AMH também antagoniza a expressão de Cyp19A1 dependente de FSH e atenua a sensibilidade dos folículos ao FSH. Notavelmente, o AMH é 75 vezes maior nas CGs de mulheres com SOP anovulatórias, em comparação com ovários normais. Além disso, esse aumento é insensível à regulação negativa do FSH, conforme observado em controles saudáveis, sugerindo um comprometimento drástico do controle das CGs sobre a esteroidogênese. Esse efeito combinado aumenta significativamente a razão andrógeno/estrógeno dentro dos ovários. Uma correlação positiva foi registrada entre os níveis circulantes de testosterona e AMH, enquanto a expressão de AMH e RA mostrou uma correlação linear nas CGs obtidas de mulheres com SOP. Curiosamente, o AMH sérico aumenta tanto em pacientes com SOP quanto com diabetes mellitus tipo 1, sugerindo uma ligação entre a desregulação do metabolismo de insulina/glicose e o perfil do AMH. A sensibilidade ovariana ao andrógeno é ainda mais aumentada pela insulina, mesmo na ausência de resistência à insulina (RI). No entanto, a insulina isoladamente não aumenta a expressão de enzimas androgênicas (CYP17A1) nas células da teca da SOP, e outros fatores – incluindo o LH – são necessários para sustentar um fenótipo «hiperandrogênico». Vale notar que a insulina aumenta a síntese de FSH sem afetar a secreção de estradiol, dado que um mecanismo de desacoplamento leva à diminuição da atividade da aromatase. Uma falta de aumento no FSHr poderia provavelmente explicar por que o aumento de FSH não se traduz em uma atividade aumentada de CYP19A1. Todos esses fatores participam no aumento da liberação de andrógenos. Portanto, é obrigatório garantir uma estimulação adequada para aumentar tanto a síntese quanto a ativação de Cyp19A1 em tal condição. O ovário depende do FSH (nomeadamente através da superexpressão de seu receptor, FSHr) para cumprir tais tarefas. No entanto, outros fatores demonstraram participar no ajuste fino do processo, enquanto modulam qualquer excesso de andrógeno que possa ocorrer.
Na última década, vários estudos evidenciaram que o mio-Inositol (myo-Ins) e o D-Quiro-Inositol (DCI) estão ambos envolvidos na modulação da esteroidogênese ovariana. Esse papel foi hipotetizado há muito tempo, quando um efeito benéfico na função ovariana foi obtido em mulheres com SOP tratadas com baixas doses de DCI. Esse resultado clínico foi atribuído à melhora da resistência à insulina, uma vez que a superestimulação da insulina altera a proporção ovariana de myo-Ins/DCI. Intrigantemente, um estudo anterior observou que a redução farmacológica da secreção de insulina em mulheres com SOP (sem sinal de doença metabólica e níveis normais de insulina) induz uma diminuição significativa nos níveis sanguíneos de testosterona e LH, reforçando assim a hipótese de uma ligação patogenética entre insulina e SOP.

De fato, vários resultados experimentais e clínicos sugeriram uma estreita conexão entre inositóis e insulina. A sinalização da insulina depende da fiel transdução assegurada pelo receptor de insulina (IRS), que por sua vez desencadeia uma série de cascatas bioquímicas críticas, incluindo a ativação da via PI3K. A transdução do sinal do IRS requer um equilíbrio apropriado de myo-Ins/DCI dentro da célula. A insulina promove a conversão mediada por epimerase de myo-Ins em DCI, que é posteriormente incorporado em proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol (GPI), das quais é liberado como DCI-inositol-fosfoglicano (IPG-P), um metabólito intermediário que exibe um papel crítico na transdução dos efeitos da insulina. Note que o myo-Ins também é encontrado como derivado de fosfoglicano (IGP-A), exibindo efeitos semelhantes na transdução da insulina. Consequentemente, a resistência à insulina e o diabetes – duas condições nas quais a atividade da epimerase é severamente prejudicada devido à eficácia reduzida da transdução da insulina – mostram uma liberação reduzida de DCI dos tecidos muscular e adiposo. A disponibilidade limitada de DCI está, por sua vez, associada a alguns defeitos na utilização adequada da glicose. Essas descobertas levaram a considerar a proporção myo-Ins/DCI como um parâmetro confiável de RI. No entanto, como os ovários retêm sua sensibilidade à insulina mesmo na presença de RI, o aumento persistente de insulina durante a RI provavelmente promove a conversão de myo-Ins em DCI, levando a um aumento «paradoxal» de DCI no ovário, em contraste com o registrado em outros tecidos. Os níveis aumentados tanto de epimerase quanto de DCI nas TCs documentaram a «hipersensibilidade» das células ovarianas à insulina, mostrando que a proporção myo-Ins/DCI era significativamente menor do que a registrada em mulheres normais. Além disso, essa hipótese recebeu uma confirmação decisiva por análises do conteúdo de inositol do líquido folicular, mostrando que a proporção média myo-Ins/DCI era de 0,2:1 em pacientes com SOP, enquanto no controle saudável o valor era de aproximadamente 100:1.
O aumento da concentração de DCI nas células ovarianas poderia, portanto, amplificar a ação da insulina nas células da teca na SOP, levando assim ao aumento da síntese intracelular de testosterona. Inesperadamente, constatou-se que o fosfoglicano derivado do DCI (IPG-P) é necessário para a síntese de andrógenos a jusante da estimulação da insulina.

As consequências do aumento do DCI não se restringem à síntese de andrógenos nas CTs e também envolvem as CGs. O isômero DCI apresenta efeitos específicos sobre a disponibilidade de estrogênios, provavelmente através da inibição da atividade da aromatase. De fato, em camundongos com SOP, a administração de DCI levou a profundas alterações histológicas ovarianas e inibe a atividade da aromatase. Além disso, altas concentrações de DCI influenciam negativamente a qualidade dos oócitos, prejudicando assim a eficiência geral do sistema reprodutivo. No entanto, o aumento da disponibilidade de andrógenos promovido pelo DCI favoreceria uma maior transformação em estrogênios, pelo menos em princípio, uma vez que os andrógenos, insulina e IGF-1 sinergizam com a testosterona no aumento da transdução do FSH e da atividade da aromatase. Portanto, é evidente que o DCI não apenas promove a liberação de andrógenos, mas também prejudica a resposta estrogênica das células da granulosa ao FSH e aos andrógenos.

Dados Clínicos

Por um tempo, supôs-se que os efeitos do inositol poderiam ser explicados pela modulação exercida sobre a transdução da insulina. O primeiro estudo, de autoria de Nestler et al., tratou com DCI (1200 mg/dia) um grupo de mulheres com SOP hiperandrogênica (22% com resistência à insulina). Após 8 semanas de tratamento, uma notável recuperação da capacidade ovariana foi registrada na maioria das mulheres (86% vs 27% no grupo controle). Esses resultados foram posteriormente confirmados por estudos adicionais realizados em mulheres magras, bem como em pacientes com resistência à insulina, nos quais o DCI foi capaz de reduzir tanto a testosterona quanto a insulina. Essas descobertas anteriores foram recebidas com frieza, pois alguns estudos não confirmaram a eficácia do DCI. De fato, esse resultado não é surpreendente, dado que o DCI inibe a expressão da aromatase, conforme mencionado anteriormente, prejudicando assim a liberação de estrogênio pelos ovários. Além disso, foi demonstrado que o DCI estimula a síntese de testosterona através de seu fosfoglicano (IPG-P), conforme também confirmado pelo aumento nos níveis de testosterona registrado quando voluntários saudáveis foram tratados com 1200 mg de DCI por um curto período de tempo. Conclusivamente, altas doses de DCI paradoxalmente aumentarão a síntese de andrógenos nas CTs e consequentemente prejudicarão a ovulação ao diminuir a atividade da aromatase.
A superestimulação de insulina – como ocorre durante a resistência à insulina – prejudica significativamente a conversão de mio-Ins em DCI em muitos tecidos (particularmente músculo e coração), resultando em baixa concentração intracelular de DCI. Por outro lado, a administração de DCI em doses farmacológicas demonstrou melhorar algumas características metabólicas relacionadas ao diabetes/resistência à insulina, diminuindo, a partir de então, a liberação de insulina e, consequentemente, o estímulo dependente de insulina na síntese de andrógenos. No entanto, a resistência à insulina não está associada ao comprometimento do sinal de transdução da insulina no nível ovariano, pois a hiperinsulinemia ainda estimula a produção ovariana de andrógenos na SOP. Portanto, no ovário, a insulina aumenta «paradoxalmente» a conversão de mio-Ins em DCI. Consequentemente, o DCI, embora melhore os parâmetros metabólicos sistêmicos relacionados à SOP, amplifica as anormalidades esteroidogênicas ovarianas, fornecendo assim uma justificativa mecanicista para explicar o «paradoxo do inositol». De fato, ao aumentar o DCI ovariano, a sinalização da insulina provavelmente seria amplificada, dado que os IPG-Ps aumentam a expressão de mRNA e proteína do substrato do receptor de insulina (IRS1), melhorando assim a transdução de insulina mediada pelo receptor, regulam positivamente a PI3K e aumentam a ativação de várias vias a jusante da PI3K, incluindo a Akt-mTOR.

Essas descobertas também ajudam a explicar por que o tratamento com medicamentos antidiabéticos (metformina) melhora vários marcadores metabólicos associados à SOP, embora seja ineficaz em melhorar a função ovulatória, conforme demonstrado por uma diminuição no número e na qualidade dos folículos após o tratamento com metformina. Sem dúvida, o mio-Ins pode neutralizar eficientemente algumas anormalidades associadas à resistência à insulina, conforme relatado por estudos realizados em animais e humanos. Investigações com um modelo de SOP em roedores mostraram, por exemplo, que a administração de mio-Ins reduz a liberação de andrógenos enquanto aumenta a síntese de estrogênios, levando, em última análise, à recuperação do ciclo estral e da função ovulatória. O mesmo estudo evidenciou que a resistência à insulina foi eficientemente antagonizada, como testemunhado pela normalização de vários parâmetros metabólicos e pela redução de marcadores inflamatórios (IL-6). No entanto, a resistência à insulina por si só não pode fornecer uma explicação satisfatória para a complexidade da SOP. Doravante, é errado hipotetizar um modelo de patogênese da SOP no qual o "defeito" metabólico (ou seja, transdução defeituosa da insulina devido à disponibilidade prejudicada de inositolfosfoglicanos) desempenhe um papel causal. Este modelo subestima os efeitos diretamente desencadeados pelo DCI e pelo mio-Ins sobre a esteroidogênese.
Essas descobertas levaram a reconsiderar o papel central desempenhado pela aromatase na patogênese da SOP, uma vez que o CYP19A1 ocupa uma posição central na transição da maturação folicular da fase primária para a secundária ao promover o pico de estrogênio em estreita coordenação com a estimulação do FSH. Intrigantemente, o mio-Ins induz efeitos muito diferentes sobre a esteroidogênese. O tratamento com mio-Ins diminui significativamente a proporção LH/FSH no plasma de mulheres com SOP, enquanto a suplementação com mio-Ins durante a fertilização in vitro permite reduzir as doses de FSH recombinante administradas e aumenta a expressão de CYP19A1 mesmo sem qualquer administração prévia de FSH. Além disso, o mio-Ins aumenta a expressão do receptor de FSH e da aromatase nas CG, ao mesmo tempo que reduz a síntese de andrógenos em um modelo murino de SOP. Adicionalmente, o mio-Ins regula negativamente a PI3K em diferentes tipos celulares. Esta é uma descoberta interessante, visto que a ativação da PI3K participa no aumento dos efeitos pró-androgênicos do LH e da insulina. Além disso, uma nova linha de evidências vem de estudos relacionados ao fator esteroidogênico nuclear 1 (SF-1), um efetor crítico envolvido na foliculogênese e na expressão da aromatase no ovário. O fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), um fosfoinositídeo modulado pelo mio-Ins exógeno, liga-se ao SF-1 e modula sua transcrição, deslocando-se para um estado fosforilado mediado pela inositol polifosfato multiquinase. Este conjunto de evidências sugere que o mio-Ins exerce efeitos diretos e significativos sobre a esteroidogênese.

Com base nos dados relatados, o uso associado de ambos os isômeros tem sido defendido por vários grupos. A lógica por trás desta estratégia baseia-se em duas premissas básicas: o DCI reduziria os níveis sistêmicos de insulina (ao melhorar o metabolismo da glicose em tecidos supostamente resistentes à insulina), enquanto o mio-Ins poderia melhorar a atividade do FSH e da aromatase. Por sua vez, a melhora da resistência à insulina atenua a estimulação exercida sobre a epimerase ovariana que converte mio-Ins em DCI, facilitando assim a normalização da proporção mio-Ins/DCI no líquido folicular. Para garantir esse resultado, é obrigatório combinar os isômeros de acordo com uma proporção adequada e fisiológica.

De fato, estudos pré-clínicos em camundongos com SOP com diferentes proporções mio-Ins/DCI mostraram que apenas fórmulas com altas concentrações de mio-Ins e baixo teor de DCI (40:1) se mostraram eficazes., Camundongos recebendo mio-Ins/DCI em uma proporção molar de 40:1 se recuperam completamente da SOP, enquanto tratamentos com maiores concentrações de DCI resultaram ineficazes ou mesmo prejudiciais. Notavelmente, os achados histológicos mostraram que a camada tecal sofre uma hiperplasia dramática em animais com SOP tratados com altas doses de DCI, enquanto os inositóis na proporção fisiológica (mio-Ins/DCI 40:1) restabelecem completamente a arquitetura normal.
Vários estudos e meta-análises forneceram uma confirmação sólida das investigações pré-clínicas, mostrando que a suplementação com mio-Ins – associada ao DCI na proporção de 40:1 – produziu efeitos benéficos ao melhorar diversos parâmetros endocrinológicos e metabólicos na SOP.

Essas descobertas indicam que os isômeros do inositol desempenham um papel conflitante no ovário. A liberação de andrógenos aumenta sob tratamento com DCI, enquanto a aromatase é significativamente regulada negativamente. Ao contrário, o mio-Ins aumenta tanto a expressão de aromatase quanto de FSHr. A disponibilidade prejudicada de FSHr e CYP19A1 são características específicas da SOP. De fato, foi demonstrado que o tratamento baseado em altas concentrações de DCI (com ou sem mio-Ins) deteriora ainda mais os sinais e sintomas da SOP. Essas descobertas foram corroboradas por estudos clínicos que utilizaram a combinação de mio-Ins/DCI na proporção de 40:1. Além disso, o fato de que o mio-Ins poderia modular diretamente o equilíbrio estrogênio/andrógeno coloca em dúvida que o mecanismo primário envolva a insulina. De fato, estudos realizados em mulheres jovens com SOP não afetadas por anormalidades metabólicas, incluindo resistência à insulina, evidenciaram que os tratamentos à base de mio-Ins são eficazes em qualquer caso. Adicionalmente, mesmo mulheres que se mostraram "refratárias" a tratamentos preliminares com mio-Ins recuperaram sua sensibilidade ao mio-Ins quando o inositol foi coadministrado com α-lactalbumina, o que favorece significativamente a absorção intestinal de inositol. Nessas pacientes, o mio-Ins foi capaz de recuperar uma função reprodutiva adequada em 86% das mulheres, enquanto uma melhora significativa no perfil endócrino foi alcançada na maioria dos casos. Recentemente, Kamenov et al forneceram uma confirmação dessas descobertas ao comparar os efeitos do mio-Ins versus mio-Ins mais α-lactalbumina em um ensaio de três meses envolvendo 50 pacientes. A terapia associada melhorou vários sintomas e características endócrinas, ao mesmo tempo em que alcançou altas taxas de ovulação.

Um Modelo Patogenético Integrado

Evidências cumulativas mostram que a função reprodutiva é severamente prejudicada nos ovários de mulheres com SOP, dado que os andrógenos (e enzimas relacionadas) aumentam, juntamente com o AMH, enquanto os estrogênios e a CYP19A1 são significativamente regulados negativamente. Notavelmente, conforme sugerido por observações histológicas de modelos murinos, os folículos ovarianos desenvolvem uma camada de células da teca significativamente aumentada, enquanto a camada de células da granulosa é reduzida, com a espessura das CTs/CGs mostrando uma proporção invertida. Essa descoberta é consistente com as características de uma atividade aumentada das CTs, sugerindo uma disposição hiperandrogênica intra-ovariana. No entanto, o hiperandrogenismo por si só é insustentável para explicar todas as características fundamentais da SOP. De fato, evidências acumuladas reforçam a hipótese de um desequilíbrio regulado no ovário – envolvendo tanto andrógenos quanto estrogênios – como um momento patogenético fundamental para o desenvolvimento da SOP.
Histologicamente, os ovários com SOP são caracterizados pelo acúmulo de pequenos folículos antrais, evidenciando que o desenvolvimento folicular fisiológico está comprometido, com uma parada correspondente ao início da fase secundária, ou seja, desde o estágio muito inicial, independente de gonadotrofinas, resultando finalmente em parada folicular sem a seleção de um folículo dominante. Os ovários com SOP contêm de três a seis vezes o número normal de folículos, particularmente no estágio de folículo primário, quando atingem 4–7 mm de diâmetro. O crescimento excessivo de folículos primários indica que ocorre um hiperandrogenismo intra-ovariano, mesmo que sinais de hiperandrogenismo clínico estejam ausentes. Em segundo lugar, a incapacidade de selecionar um folículo comprometido com a maturação completa demonstra que o FSH e a atividade da aromatase – necessários para promover o aumento de estrogênio – são ineficientes na SOP. Esses achados indicam que os ovários são parcialmente insensíveis ao controle exercido pelo LH e FSH. Por outro lado, a supressão do LH induzida pela administração de análogo do Gn-RH é incapaz de reduzir a síntese de androgênios. Além disso, estudos realizados em CTs em culturas de longo prazo obtidas de mulheres com SOP ou de modelos murinos demonstraram que as CTs exibem uma ativação sustentada de várias enzimas androgênicas (CYP17A1 e HSD3β), resultando em aumento da síntese de testosterona e DHEA, mesmo na ausência de estimulação pelo LH. Pode-se hipotetizar que o hiperandrogenismo intra-ovariano (ou seja, aumento da disponibilidade ovariana de androgênios, mesmo na ausência de sinais bioquímicos e clínicos de hiperandrogenismo) pode de fato desempenhar um papel causal na SOP. O hiperandrogenismo clínico não deve ser confundido com o hiperandrogenismo ovariano. Certamente, verificar o hiperandrogenismo intra-ovariano é uma tarefa difícil, e essa característica pode passar despercebida. No entanto, quando técnicas apropriadas de cromatografia/espectrometria de massa são usadas para investigar o padrão de esteroides nos fluidos foliculares, concentrações mais altas de androgênios individuais e totais, menores concentrações de estrogênios totais e uma menor razão estrogênio total/androgênio total são identificadas na maioria das mulheres com SOP em comparação com mulheres com menstruação regular. Esses resultados mostraram uma menor capacidade das mulheres com SOP de transformar um excesso intra-ovariano de androgênios em estrogênios via aromatase, levando assim à parada do crescimento folicular e à anovulação, como já observado em achados anteriores.
Aromatase nas CGs tem capacidade de conversão limitada, devido a defeitos enzimáticos (bloqueio do sítio ativo da enzima e diminuição da afinidade pelo substrato) ou à expressão reduzida. Notavelmente, alguns fatores locais – incluindo a disponibilidade de mio-Ins – podem desempenhar um papel significativo nesse nível, seja aumentando ou inibindo a atividade da aromatase. A comunicação cruzada dinâmica entre os fatores sistêmicos e os fatores intra-ovarianos pode ajudar a explicar como a convergência desses diferentes fatores pode, por sua vez, produzir diferentes fenótipos, embora o comprometimento da função reprodutiva represente o desfecho.
Efeitos do Mio-Inositol na célula ovariana. A figura mostra esquematicamente os principais efeitos relacionados ao tratamento com mio-Inositol. O mio-Ins modula a transdução da insulina (principalmente através da conversão dependente de epimerase em DCI; participa do remodelamento do CSK; modula a razão entre PIP2 e PIP3; antagoniza processos oxidativos e inflamatórios. No geral, esses mecanismos contribuem na modulação da esteroidogênese ovariana. O mio-Ins regula positivamente a expressão de CYP19A1 e FSHr, enquanto inibe algumas enzimas androgênicas. Ao contrário, o DCI favorece a androgenese e regula negativamente a expressão de CYP19A1.

No nível ovariano, as CTs mostram um compromisso com o aumento da síntese de andrógenos, devido à desregulação da transdução do LH (como evidenciado na presença de expressão reduzida de MAP2K1, alto conteúdo de DCI) e à superexpressão contemporânea do PI3K. O aumento da estimulação insulínica – em associação com o LH – amplifica a liberação de andrógenos. Por sua vez, a diminuição do FSH, eventualmente amplificada pela expressão reduzida de FSHr e na presença de altos níveis de AMH, reduz a atividade da aromatase, especialmente nas CGs deficientes em mio-Ins. Nesse contexto, a disponibilidade contínua de andrógenos reforça a inibição sobre a atividade da aromatase, levando a um déficit de estrogênios. Os inositóis participam de diferentes etapas do processo: altos níveis de DCI (juntamente com concentrações reduzidas de mio-Ins) podem piorar os efeitos da insulina sobre a síntese de andrógenos, enquanto diminuem a expressão da aromatase. O mio-Ins exerce ações opostas, modulando o PI3K e aumentando a expressão tanto da aromatase quanto do FSHr (Figura 3). Além disso, o mio-Ins apresenta outros efeitos relevantes sobre as vias metabólicas, a arquitetura do CSK e pelo antagonismo aos processos inflamatórios e oxidativos, que contribuem – pelo menos em parte – para a patogênese da SOP.
Conclusão
Conclusivamente, podemos inferir que a patogênese da SOP deve integrar tanto um aumento de andrógenos quanto uma redução na disponibilidade de estrogênio: esses dois aspectos patogenéticos são necessários para o aparecimento clínico da síndrome. Fatores sistêmicos (LH, Insulina, apenas para citar alguns) devem sinergizar para prejudicar a esteroidogênese ovariana, interagindo de maneira cooperativa com condições intracelulares específicas, incluindo alterações nas concentrações de BMP, activina e, especialmente, inositol. Considerando que a privação de LH/gonadotrofina não parece restaurar uma esteroidogênese normal dentro do ovário, é concebível que a influência sistêmica sobre a função ovariana possa predispor, mas não desencadear, as anormalidades observadas na SOP, até que um defeito intra-ovariano entre em ação. A participação seletiva desses fatores pode provavelmente explicar diferenças nos fenótipos clínicos resultantes. Se a SOP poderia ser um distúrbio ovariano primário ou uma consequência da desregulação sistêmica é, portanto, uma falsa questão, pois evidências cumulativas mostram que fatores sistêmicos e intra-ovarianos interagem de forma cooperativa na produção de sinais e sintomas da doença. Os tratamentos com Mio-Ins – especialmente quando associados a baixas doses de DCI na proporção de 40:1 – demonstraram melhorar alguns efeitos sistêmicos (nomeadamente ao combater a resistência à insulina) e modular processos intra-ovarianos, levando à reativação da aromatase e da sensibilidade ao FSH. Notavelmente, após o tratamento com mio-Ins, a recuperação da ovulação ocorre em animais e em mulheres com SOP, com uma alta taxa de sucesso (63–86% dos casos). Vale ressaltar que as terapias baseadas em inositóis são geralmente bem toleradas e podem ser estendidas ao longo do tempo sem efeitos colaterais relevantes.

Opinião de Especialista
Evidências cumulativas de estudos básicos e clínicos sugerem que o mio-Inositol (especialmente quando associado ao DCI na proporção de 40:1) pode ser tão eficaz (e ainda mais manejável) quanto a Metformina, e provavelmente melhor do que outros tratamentos endócrinos. A proporção de 40:1 permite conjugar os benefícios do DCI sobre a resistência à insulina (que ocorre nos músculos e tecidos adiposos, especialmente em mulheres obesas) com aqueles relacionados ao mio-Ins (expressão aumentada de FSHr e CYP19A1). Uma questão crítica ainda é representada por pacientes que apresentam o fenótipo D (anovulação e cistos ovarianos sem evidência clínica de hiperandrogenismo), nas quais o benefício do tratamento com mio-Ins ainda está sob investigação.
A área se beneficiaria de pesquisas adicionais e extensas realizadas em nível molecular e clínico. Deveria ser esclarecido como o myo-Ins modula o fator esteroidogênico nuclear-1 (SF-1) e a área se beneficiaria de pesquisas adicionais e extensas realizadas em nível molecular e clínico. Deveria ser esclarecido como o myo-Ins modula o fator esteroidogênico nuclear-1 (SF-1) e se o inositol induz modificações epigenéticas em várias enzimas esteroidogênicas-chave. Esses estudos precisam ser complementados pela investigação de como a adição de myo-Ins modifica o metabolismo geral das células ovarianas (CTs e CGs). Do ponto de vista clínico, é obrigatório reconsiderar a nosologia da SOP, atualmente estabelecida pelos critérios de Rotterdam. As diferenças fenotípicas não podem se acomodar a um mecanismo patogenético unificado e provavelmente exigem uma estratégia de tratamento diferenciada. Reconhecer as características de cada fenótipo exigirá um estudo extenso que deve abranger estudos ômicos, incluindo metabolômica. A identificação do fenótipo específico seria seguida por uma terapia «personalizada», visando individualizar o tratamento. Os principais obstáculos na adoção desse novo quadro dependem da disponibilidade de procedimentos diagnósticos específicos e da habilidade do clínico. Além disso, reformular a definição de SOP de acordo com diferentes fenótipos ajudaria a racionalizar o manejo de mulheres com SOP. Para atingir esse objetivo, estudos farmacocinéticos são urgentemente necessários para estabelecer a biodisponibilidade do(s) inositol(is) e a dosagem correta. De fato, uma padronização da posologia é urgentemente necessária.
O aprofundamento dos estudos sobre inositol deve incluir a avaliação do destino e da dinâmica do myo-Ins dentro da célula. Os inositóis são metabolizados em fosfoinositídeos, fosfatos de inositol e pirofosfatos, de acordo com o contexto (tipo celular) e a demanda funcional/metabólica específica. Este estudo deve ser priorizado para adquirir uma compreensão completa dessa molécula. Tal avanço abrirá caminho para futuras descobertas sobre a utilidade potencial do myo-Ins em outros campos clínicos, como câncer, doenças relacionadas à morfogênese, problemas neurológicos e distúrbios metabólicos, incluindo diabetes.
Abreviaturas
CYP11A1, Enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol P450c11a1; CYP17A1, 17α-hidroxilase P450c17; HSD3β, 3β-Hidroxiesteroide desidrogenase; GDF-9, Fator de crescimento derivado do oócito; myo-Ins, myo-Inositol; DCI, D-Chiro-Inositol.
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
Amenorreia associada a ovários policísticos bilaterais
O Papel da Síndrome dos Ovários Policísticos na Saúde Reprodutiva e Metabólica: visão geral e abordagens para o tratamento
Pulsos patológicos na SOP
Incidência, prevalência e tendências no diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos: um estudo populacional nos Estados Unidos de 2006 a 2019
Tendências nacionais e regionais na prevalência da síndrome dos ovários policísticos desde 1990 na Europa: estimativas modeladas do Estudo de Carga Global de Doenças 2016
[Síndrome de Stein-Leventhal; 4 relatos de caso]
Carga global e predição epidemiológica da síndrome dos ovários policísticos de 1990 a 2019: uma análise sistemática do Estudo de Carga Global de Doenças 2019
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Programação Fetal: o Excesso de Testosterona Pré-natal Leva ao Retardo do Crescimento Fetal e ao Crescimento de Recuperação Pós-natal em Ovelhas
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Uma teoria da relatividade biológica: nenhum nível privilegiado de causalidade
Abordagens de bioinformática e biologia de sistemas para identificar a patogênese molecular da síndrome do ovário policístico, diabetes tipo 2, obesidade e doença cardiovascular que estão ligadas à progressão da infertilidade feminina
Evidência de um sistema funcional de proteína morfogenética óssea (BMP) no ovário suíno
Regulação da Biossíntese de Hormônios Esteroides pelo Citoesqueleto
O efeito do mio-inositol nos folículos da SOP envolve a regulação do citoesqueleto?
Papel das interações entre células da granulosa e da teca na maturação folicular ovariana
Formação do corpo lúteo bovino
Regulação da montagem e desenvolvimento do folículo primordial
Supressão da Ativação Folicular Ovariana em Camundongos pelo Fator de Transcrição Foxo3a
A Testosterona Induz a Redistribuição do Forkhead Box-3a e a Regulação Negativa da Expressão do Ácido Ribonucleico Mensageiro do Fator de Diferenciação e Crescimento 9 no Estágio Inicial da Foliculogênese Murina
Sinergia entre as vias PI3K/Akt e Raf/MEK/ERK na progressão do ciclo celular mediada por IGF-1R e prevenção da apoptose em células hematopoiéticas
A exposição in utero ao antiandrogênio flutamida influencia a expressão de conexina 43 e β-catenina em gônadas fetais suínas
O excesso de andrógenos regula negativamente a conexina43 em uma linhagem de células da granulosa humana
Início da Expressão Gênica de Enzimas Esteroidogênicas Durante o Desenvolvimento Folicular Ovariano em Ovelhas
O Fator de Diferenciação e Crescimento-9 Estimula a Proliferação mas Suprime a Diferenciação Induzida pelo Hormônio Folículo-Estimulante de Células da Granulosa Cultivadas de Folículos Antrais Pequenos e Pré-Ovulatórios de Ratas
Ação da insulina no ovário normal e policístico
Vínculo funcional entre proteínas morfogenéticas ósseas e sinalização do peptídeo semelhante à insulina 3 na modulação da produção de andrógenos ovarianos
Papéis intra-ovarianos das activinas e inibinas
A sinalização funcional do AR é evidente em um bioensaio in vitro de cultura de folículos de camundongos que abrange a maioria dos estágios da foliculogênese
História da aromatase: saga de um importante mediador biológico e alvo terapêutico
Expressão de mRNA da aromatase em folículos individuais de ovários policísticos
Estudos funcionais da atividade da aromatase em células da granulosa humanas de ovários normais e policísticos*
Alterações nos marcadores bioquímicos da atividade osteoblástica durante o ciclo menstrual*
Concentrações de AMH e inibina-B em relação ao diâmetro folicular em folículos antrais pequenos humanos normais
A substância inibidora mülleriana inibe a atividade da aromatase do citocromo P450 em cultura de células luteínicas da granulosa humana
A produção de hormônio anti-mülleriano pelas células da granulosa é aumentada em ovários policísticos
Os genes do hormônio anti-mülleriano, seu receptor, receptor de FSH e receptor de andrógeno são superexpressos pelas células da granulosa de folículos estimulados em mulheres com síndrome do ovário policístico
Concentração sérica de hormônio anti-mülleriano em mulheres com síndrome do ovário policístico e diabetes mellitus tipo 1
Sensibilidade das células da teca ao hormônio luteinizante e à insulina na síndrome do ovário policístico
A insulina altera os efeitos do hormônio folículo-estimulante sobre a aromatase em células da granulosa bovinas in vitro
O papel dos inositóis nos fenótipos hiperandrogênicos da SOP: uma releitura dos resultados de Larner
Efeitos ovulatórios e metabólicos do d-quiro-inositol na síndrome do ovário policístico
Papel da insulina na hiperandrogenemia de mulheres magras com síndrome do ovário policístico e sensibilidade normal à insulina
Sinalização insulina–PI3K: um condutor metabólico evolutivamente isolado do câncer
Razões diminuídas de mio-inositol para quiro-inositol (M/C) e aumento da atividade da epimerase M/C em células da teca da SOP demonstram aumento da sensibilidade à insulina em comparação com controles
Mediadores da insulina em humanos: efeitos da ingestão de glicose e resistência à insulina
Inositóis na sinalização da insulina e metabolismo da glicose
Razões urinárias de mio-inositol para quiro-inositol e resistência à insulina
Tanto as atividades da epimerase de mio-inositol para quiro-inositol quanto as razões de quiro-inositol para mio-inositol estão diminuídas em tecidos de ratos diabéticos tipo 2 GK em comparação com controles Wistar
A âncora de glicosilfosfatidilinositol: uma estrutura complexa de ancoragem à membrana para proteínas
Modulação de enzimas esteroidogênicas induzidas por gonadotrofinas em células da granulosa pelo d-quiro-inositol
Inositolfosfoglicanos (IPGs) como mediadores das ações esteroidogênicas da insulina
Altas doses de D-Quiro-Inositol isolado induzem uma síndrome semelhante à SOP e outras alterações em ovários de camundongos
D-quiro-inositol, um modulador negativo da aromatase, aumenta andrógenos e reduz estrógenos em voluntários do sexo masculino: um estudo piloto
Regulação do Ácido Ribonucleico Mensageiro e da Atividade da Aromatase do Citocromo P450 por Esteroides e Gonadotrofinas em Células da Granulosa de Ratas*
Inositóis na Síndrome do Ovário Policístico: uma Visão Geral sobre os Avanços
Efeitos do D-Chiro-Inositol em Mulheres Magras com Síndrome do Ovário Policístico
Papel Modulador do D-Chiro-Inositol (DCI) na Secreção de LH e Insulina em Pacientes Obesas com SOP
A Liberação Estimulada por Insulina do Mediador Inositolfosfoglicano Contendo D-Chiro-Inositol Correlaciona-se com a Sensibilidade à Insulina em Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico
A Insulina Estimula a Biossíntese de Testosterona por Células Tecais Humanas de Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico ao Ativar Seu Próprio Receptor e Usar Mediadores Inositolglicanos como Sistema de Transdução de Sinal
Terapias de Longa Duração com Altas Doses de D-Chiro-Inositol: o Lado Negativo
Deficiência de Chiro-Inositol e Resistência à Insulina: uma Comparação dos Mediadores de Insulina Contendo Chiro-Inositol e Mio-Inositol Isolados da Urina, Hemodiálise e Músculo de Indivíduos Controle e Diabéticos Tipo II
Insulina e Hiperandrogenismo em Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico
A Supressão da Insulina Sérica pelo Diazóxido Reduz os Níveis Séricos de Testosterona em Mulheres Obesas com Síndrome do Ovário Policístico*
O Paradoxo do D-Chiro-Inositol no Ovário
Miotubos L6 de Rato como um Sistema Modelo In Vitro para Estudar a Captação de Glicose Dependente de GLUT4 Estimulada por Derivados de Inositol
Efeito da Troglitazona no Desempenho Endócrino e Ovulatório em Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico Relacionada à Resistência à Insulina
A Metformina Afeta a Resposta Ovariana às Gonadotrofinas para o Tratamento de Fertilização In Vitro em Pacientes com Síndrome do Ovário Policístico e Reserva Ovariana Reduzida? Um Ensaio Clínico Randomizado
Mio-Inositol para Resistência à Insulina, Síndrome Metabólica, Síndrome do Ovário Policístico e Diabetes Gestacional
Uma Revisão do Papel dos Inositóis em Condições de Desregulação da Insulina e na Gravidez Não Complicada e Patológica
A Diminuição da Resistência à Insulina pelo Mio-Inositol Está Associada à Supressão da Sinalização de Interleucina 6/Fosfo-STAT3 em um Modelo de Síndrome do Ovário Policístico em Ratas
Um Mecanismo para a Supressão da Produção de Estrogênio na Síndrome do Ovário Policístico
Efeitos Metabólicos e Hormonais do Mio-Inositol em Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico: um Ensaio Duplo-Cego
A Administração de Mio-Inositol Afeta Positivamente a Indução da Ovulação e a Inseminação Intrauterina em Pacientes com Síndrome do Ovário Policístico: um Ensaio Prospectivo, Controlado e Randomizado
SOP e Inositóis: Resultados Controversos e Esclarecimentos Necessários. Diferenças Básicas entre D-Chiro e Mio-Inositol
O Inositol Restaura a Esteroidogênese Apropriada em Ovários com SOP Tanto em Modelos Experimentais de Camundongos In Vitro quanto In Vivo
O Inositol Induz a Reversão Mesenquimal-Epitelial em Células de Câncer de Mama Através do Rearranjo do Citoesqueleto
O Aumento da Atividade da 17α-Hidroxilase pela Insulina é Medido pela Fosfatidil Inositol 3-Quinase, mas não pela Quinase Regulada por Sinal Extracelular-1/2 em Células da Teca Ovariana Humana
Caracterização do gene FTZ-F1 de camundongo, que codifica um regulador chave da expressão do gene da esteroide hidroxilase
Modificação e Ativação Direta de um Complexo Receptor Nuclear–PIP2 pela Quinase de Lipídios Inositol IPMK
Reflexões sobre Inositol(is) para a Terapia da SOP: passos para o sucesso
Comparação entre os efeitos do mio-inositol e d-chiro-inositol na função ovariana e fatores metabólicos em mulheres com SOP
A proporção plasmática de 40:1 mio-inositol/D-chiro-inositol é capaz de restaurar a ovulação em pacientes com SOP: comparação com outras proporções
Tratamento de adolescentes magras com SOP: uma comparação de acompanhamento entre Mio-Inositol e contraceptivos orais
Efeitos do mio-inositol em mulheres com SOP: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
Perfis de esteroides no fluido folicular ovariano em mulheres com e sem síndrome do ovário policístico, analisados por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem
Concentrações no fluido folicular do fator de crescimento semelhante à insulina 1, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento transformador alfa e esteroides sexuais em folículos humanos normais e policísticos pareados por volume
Atividade da enzima aromatase em células da granulosa: efeitos do fluido folicular de pacientes com síndrome do ovário policístico, utilizando ensaios de conversão da aromatase e de ligação de [11C]vorozol
Efeito da Alfa-lactalbumina na Absorção Intestinal de Mio-inositol: in vivo e in vitro
Efeitos do mio-inositol mais alfa-lactalbumina em mulheres com SOP resistentes ao mio-inositol
A Produção Aumentada de Andrógenos é um Fenótipo Esteroidogênico Estável de Células da Teca Propagadas de Ovários Policísticos
Formação e desenvolvimento inicial de folículos no ovário policístico
Evidência de uma anormalidade primária da esteroidogênese das células da teca na síndrome do ovário policístico
Síndrome do ovário policístico: fisiopatologia, aspectos moleculares e implicações clínicas
Farmacodinâmica e farmacocinética do(s) inositol(is) na saúde e na doença