pmid: "37919282"
title: "Nanopartículas inteligentes para terapia do câncer."
authors: "Sun L, Liu H, Ye Y, Lei Y, Islam R, Tan S, Tong R, Miao YB, Cai L"
journal: "Signal transduction and targeted therapy"
pubdate: "2023 Nov 03"
doi: "10.1038/s41392-023-01642-x"
source: "PMC Full Text"
Nanopartículas inteligentes para terapia do câncer.
Autores
Sun L, Liu H, Ye Y, Lei Y, Islam R, Tan S, Tong R, Miao YB, Cai L
Periodico
Signal transduction and targeted therapy (2023 Nov 03)
Conteudo
Nanopartículas inteligentes para terapia do câncer
Nanopartículas inteligentes, que podem responder a sinais biológicos ou ser guiadas por eles, estão surgindo como uma plataforma promissora de entrega de medicamentos para o tratamento preciso do câncer. O campo da oncologia, nanotecnologia e biomedicina testemunhou um progresso rápido, levando a desenvolvimentos inovadores em nanopartículas inteligentes para uma terapia do câncer mais segura e eficaz. Nesta revisão, destacaremos os avanços recentes em nanopartículas inteligentes, incluindo nanopartículas poliméricas, dendrímeros, micelas, lipossomos, nanopartículas de proteína, nanopartículas de membrana celular, nanopartículas de sílica mesoporosa, nanopartículas de ouro, nanopartículas de óxido de ferro, pontos quânticos, nanotubos de carbono, fósforo negro, nanopartículas de MOF e outros. Focaremos em sua classificação, estruturas, síntese e características inteligentes. Essas nanopartículas inteligentes possuem a capacidade de responder a vários estímulos externos e internos, como enzimas, pH, temperatura, óptica e magnetismo, tornando-as sistemas inteligentes. Além disso, esta revisão explorará os estudos mais recentes sobre direcionamento tumoral por meio da funcionalização das superfícies de nanopartículas inteligentes com ligantes específicos de tumores, como anticorpos, peptídeos, transferrina e ácido fólico. Também resumiremos diferentes tipos de opções de entrega de medicamentos, incluindo pequenas moléculas, peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos e até células vivas, para seu uso potencial na terapia do câncer. Embora o potencial das nanopartículas inteligentes seja promissor, também reconheceremos os desafios e as perspectivas clínicas associados ao seu uso. Finalmente, proporemos um projeto que envolve o uso de nanopartículas alimentadas por inteligência artificial em aplicações de tratamento do câncer. Ao aproveitar o potencial das nanopartículas inteligentes, esta revisão tem como objetivo inaugurar uma nova era de terapia do câncer precisa e personalizada, fornecendo aos pacientes opções de tratamento individualizadas.
Introdução
O câncer é um problema significativo de saúde pública com incidência e mortalidade em rápido crescimento em todo o mundo, levando a cerca de 10 milhões de mortes anualmente. A quimioterapia é atualmente um dos tratamentos anticâncer mais comuns devido à sua alta eficiência atualmente. No entanto, sua falta de seletividade para células tumorais e os desafios na entrega eficiente de medicamentos ao local do tumor levaram a limitações práticas. Além disso, a resistência a múltiplos medicamentos representa outro obstáculo para a quimioterapia bem-sucedida. A complexidade do microambiente tumoral e as variações individuais contribuem ainda mais para a dificuldade de desenvolver opções de tratamento eficazes. Para superar esses problemas, o desenvolvimento de novas estratégias de entrega de medicamentos foi incentivado.
Nanopartículas inteligentes (NPs) surgiram como uma alternativa promissora às nanopartículas convencionais para a terapia do câncer. Ao contrário das nanopartículas convencionais, elas podem ser acionadas por estímulos específicos e atingir locais-alvo com distribuição precisa de medicamentos. Após modificação ou estimulação por fatores correspondentes, essas nanopartículas inteligentes se agregam eficientemente no local-alvo e liberam suas cargas, estabelecendo um modo de tratamento inteligente. Além disso, sua capacidade de co-administrar agentes terapêuticos e de diagnóstico tem promovido enormemente o desenvolvimento de teranósticos e nanopartículas inteligentes para a terapia do câncer.
Ilustração esquemática de nanopartículas inteligentes para o tratamento do câncer
Compreender as nanopartículas inteligentes requer uma variedade de perspectivas que se sobrepõem. Pode-se comparar uma nanopartícula inteligente a uma caixa de ferramentas nesta analogia. Ela tem a capacidade de modificar o tamanho, a forma, as qualidades superficiais, o direcionamento e a composição das nanopartículas inteligentes em resposta a estímulos endógenos e exógenos produzidos pela célula (Fig. 1). De acordo com o tipo e a aplicação das nanopartículas, podemos interpretar a partir dos diferentes tipos de nanocarreadores, fatores estimulantes, modificações de alvo e medicamentos de carga: 1) Diferentes nanocarreadores possuem diferentes estruturas e propriedades, e nanocarreadores adequados podem ser selecionados de acordo com a natureza do medicamento administrado e as necessidades do tratamento. Por exemplo, micelas são adequadas para a entrega de fármacos insolúveis em água e anfifílicos, e lipossomas podem aumentar a captação celular de uma variedade de fármacos. 2) Nanopartículas inteligentes baseadas em materiais e componentes específicos de nanocarreadores podem responder a estímulos externos e internos, como enzimas, pH, temperatura, bem como regulação óptica e magnética, etc. 3) Outra manifestação de nanopartículas inteligentes são suas características de direcionamento tumoral por meio da funcionalização de sua superfície com ligantes específicos de tumor (como anticorpos, peptídeos, aptâmeros e transferrina, etc.). 4) Diferentemente das nanopartículas tradicionais usadas para administrar agentes quimioterápicos, a nova geração de nanopartículas inteligentizadas também pode administrar diferentes tipos de fármacos, incluindo pequenas moléculas, peptídeos e proteínas, ácidos nucleicos e células vivas. Além disso, a proposta de nanopartículas inteligentes projetadas por computador, integrando a aplicação de ponta da inteligência artificial, eleva ainda mais o potencial e a sofisticação dessas engenhosas tecnologias em nanoescala. Esta revisão explora de forma abrangente a natureza multifacetada das nanopartículas inteligentes, semelhante a uma caixa de ferramentas versátil com capacidades dinâmicas, com potencial ilimitado para revolucionar a entrega de medicamentos e o tratamento do câncer, inaugurando uma nova era de medicina de precisão.
Tipo de nanocarreadores inteligentes
Nanocarreadores para nanopartículas inteligentes
Os transportadores de drogas em nanoescala são fundamentais para as nanopartículas inteligentes. Para serem qualificadas como uma nanopartícula inteligente ideal, elas devem atender a alguns critérios básicos, como material ou estrutura responsivos a estímulos, tamanho nanométrico estável, carga superficial ajustável, alta capacidade de encapsulamento, biocompatibilidade, degradabilidade e baixa toxicidade, etc. A seguir, enfatizam-se as estruturas, classificação, síntese e inteligência dos treze nanocarreadores mais relatados (Fig. 2): nanocarreadores inteligentes à base de polímeros, incluindo nanopartículas poliméricas, dendrímeros, micelas; nanocarreadores inteligentes à base de biomiméticos, incluindo lipossomas, nanopartículas proteicas, nanopartículas de membrana celular; nanocarreadores inteligentes à base de inorgânicos, incluindo nanopartículas de sílica mesoporosa, nanopartículas de ouro, nanopartículas de óxido de ferro, pontos quânticos, nanotubos de carbono; outros nanocarreadores inteligentes avançados, incluindo fósforo negro e estruturas metal-orgânicas.
Nanocarreadores inteligentes à base de polímeros
Nanopartículas poliméricas
As nanopartículas poliméricas com propriedades únicas desempenham um papel importante em aplicações biomédicas, reunindo biólogos, químicos, engenheiros e médicos de formas colaborativas únicas. O desenvolvimento de nanopartículas poliméricas representa uma revolução médica que levou a grandes avanços biotecnológicos na administração de medicamentos, engenharia de tecidos, biomateriais e desenvolvimento de dispositivos médicos. A revolução demonstrou a descoberta de tratamentos mais eficazes na forma de proteínas, ácidos nucleicos e outras moléculas biologicamente ativas. As nanopartículas poliméricas apresentam diversas vantagens sobre os fármacos não misturados, em termos de tempo de ciclo, estabilidade, decomposição estrutural, taxa de encapsulamento, liberação prematura e cinética de liberação inespecífica. Outros avanços envolvem a capacidade de combinar materiais com diferentes composições químicas, como materiais orgânico-orgânico e orgânico-inorgânico, para alcançar propriedades sinérgicas. Atualmente, as técnicas mais utilizadas para a preparação de nanopartículas poliméricas são polimerização por emulsão, evaporação de solvente, salting-out, diálise e tecnologias de fluido supercrítico.
A pesquisa e o desenvolvimento nos aspectos dos métodos de síntese, processo de fabricação e modelos matemáticos exigem a investigação dos mecanismos do processo de liberação controlada de medicamentos. Isso permite a criação de sistemas de administração de nanopartículas poliméricas ajustáveis que podem sustentar a liberação de medicamentos e contribuir para a melhoria dos índices de tratamento medicamentoso. A capacidade de controlar a liberação terapêutica de medicamentos e a pluripotência das plataformas de administração de medicamentos poliméricos proporcionam muitas vantagens importantes. Até agora, já testemunhamos as primeiras nanopartículas poliméricas baseadas em moléculas pequenas para direcionamento e liberação controlada de medicamentos, do laboratório ao leito do paciente, o que estabeleceu as bases para uma variedade de ensaios clínicos de fase II em andamento, progredindo da prova de conceito inicial in vitro para o estudo in vivo, e para testes em humanos.
Um sistema de liberação de fármacos pode ser desencadeado pelo controle da indução local de parâmetros físicos endógenos, como energia elétrica, térmica, ultrassônica ou magnética. Portanto, há um interesse crescente em adicionar elementos de resposta biológica ao design completo do polímero para alcançar melhores efeitos terapêuticos biologicamente controlados. Por exemplo, o poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) pode ser usado para interceptar a maioria dos tipos de fármacos terapêuticos de vários pesos moleculares e pode ser transformado em partículas de várias formas e tamanhos. A capacidade de liberação de fármacos do poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) pode ser ajustada alterando o peso molecular, a razão lactídeo para éster etílico e a concentração do fármaco. Grupos metila adicionais na cadeia lateral do ácido poliláctico tornam o polímero mais hidrofóbico que o ácido poliglutâmico. O aumento do teor de ácido poliláctico leva a uma menor absorção de água, reduzindo assim a taxa de degradação.
Nanopartículas poliméricas podem ser sintetizadas com uma combinação de componentes inorgânicos, como nanotubos de carbono, polímeros, sílica, nanopartículas de óxido metálico e grafeno. Por outro lado, compostos orgânicos (lipídios, proteínas e fosfolipídios) podem ser misturados com polímeros naturais ou sintéticos para produzir novas nanopartículas poliméricas, a fim de alcançar vantagens em relação aos fármacos não misturados. A combinação de múltiplos materiais pode alterar suas respectivas propriedades e produzir uma mistura de materiais com novas características únicas. Eles podem alterar a distribuição biológica, a solubilidade e melhorar a estabilidade do sistema. A capacidade dos materiais de se ligarem uns aos outros pode prolongar a circulação sanguínea, mantendo os efeitos biológicos. Por exemplo, a ajustabilidade sintética permite a criação de nanopartículas inteligentes que podem servir simultaneamente a vários objetivos terapêuticos ou de imagem, coencapsulando vários compostos terapêuticos com várias curvas de liberação. Além disso, as nanopartículas poliméricas inteligentes exibem uma combinação única de propriedades derivadas de materiais biológicos e sintéticos. Por exemplo, as proteínas têm meia-vida curta, baixa solubilidade e imunogenicidade, e baixa estabilidade. Os conjugados proteína-polímero de polietilenoglicol (PEG) melhoraram sua meia-vida, aumentaram a estabilidade física e os tornaram isentos de imunidade.
Dendrímeros são estruturas compactas, esféricas, radialmente simétricas e em escala nanométrica, com ramificações ou braços como árvores. Eles consistem em uma camada interna e uma camada externa. Grupos funcionais usados para conjugação e direcionamento de fármacos compõem a camada externa. A eficiência de encapsulamento de fármacos, a toxicidade dos fármacos e os mecanismos de liberação controlada são todos melhorados na camada interna. Dendrímeros podem ser projetados e modificados de diversas maneiras para produzir centenas de moléculas diferentes com propriedades e funções específicas. O método de preparação de dendrímeros é chamado de "métodos iterativos de síntese", que se desenvolveram ao longo do tempo. Existem duas abordagens principais: "divergente" e "convergente", que foram originalmente usadas para fazer estruturas dendríticas. No primeiro método, os dendrímeros crescem de dentro para fora e constroem camada após camada. Na outra abordagem, os dendrímeros crescem de fora para dentro até que o núcleo das dendrites seja unido. As propriedades controláveis dos dendrímeros no processo de síntese fazem com que eles tenham amplas perspectivas de aplicação em muitas preparações farmacêuticas. Devido às suas propriedades especiais, como tamanho uniforme em escala nanométrica, alta ramificação, solubilidade em água, cavidades internas, polivalência e biocompatibilidade, os dendrímeros são excipientes ativos ideais e podem melhorar a solubilidade de fármacos insolúveis, reduzir a toxicidade dos fármacos e aumentar a potência dos fármacos.
Alguns ingredientes farmacêuticos ativos (IFA) anticancerígenos são insolúveis em água e geralmente possuem propriedades lipofílicas moderadas, como paclitaxel (PTX), doxorrubicina (Dox), 5-fluorouracil, camptotecina e metotrexato. A baixa solubilidade do fármaco também é considerada um dos principais problemas enfrentados pelos sistemas de liberação de fármacos. Quase 40% dos novos IFAs desenvolvidos são rejeitados pelas indústrias farmacêuticas sem desenvolvimento adicional, principalmente devido à baixa solubilidade em água. Quando moléculas dendríticas são combinadas com o fármaco, podem aumentar grandemente a solubilidade do fármaco em água, de modo que o fármaco possa desempenhar um melhor papel no corpo sem afetar sua eficácia. Por exemplo, Sandra et al. sintetizaram um dendrímero de carbossilano que aumenta a compatibilidade com carga lipofílica, bem como aprimora as nanoestruturas devido à natureza altamente estável, inerte e lipofílica dos arcabouços de carbossilano. Além disso, o aumento das dendrites pode dar ao fármaco efeitos adicionais. Na presença da barreira hematoencefálica, a liberação de fármacos no sistema nervoso central é muito difícil. No entanto, isso pode ser alcançado ligando o fármaco a um dendrímero de poliamidoamina para superar a barreira hematoencefálica. Dendrímeros de polilisina têm o potencial de serem transportadores biodegradáveis e liberar fármacos citotóxicos para tumores sólidos. Resistência a fármacos, toxicidade e a mecânica de liberação de fármacos em cápsulas podem ser todas superadas usando dendrímeros, o que os torna sistemas ideais como nanopartículas inteligentes para terapia do câncer.
Micelas
As micelas poliméricas geralmente variam em tamanho de dezenas a centenas de nanômetros. Elas são compostas por duas partes distintas: a região do núcleo, que é coloidalmente estável, e a região externa, composta por cadeias poliméricas hidrofílicas solvatadas (também conhecida como região da coroa ou casca). Embora em uma micela reversa essa disposição possa ser alterada para um núcleo hidrofílico e uma coroa hidrofóbica, a estrutura distintiva de núcleo e coroa das micelas e suas capacidades permitem que elas melhorem a solubilidade em água de compostos hidrofóbicos. Assim, as micelas poliméricas podem conter tanto medicamentos hidrofílicos quanto hidrofóbicos. Existem muitas aplicações em biomedicina, como arcabouços para engenharia de tecidos e nanocarreadores de fármacos. As micelas poliméricas podem simplesmente encapsular fisicamente (solubilizar) fármacos hidrofóbicos em seu núcleo hidrofóbico de forma eficaz, resultando nas seguintes vantagens: (i) eliminação dos efeitos colaterais do fármaco; (ii) aumento da solubilidade em água de fármacos hidrofóbicos e insolúveis; (iii) controle da taxa de liberação do fármaco; (iv) proteção das moléculas do fármaco contra degradação por meios específicos (pH, temperatura). Além disso, a química sintética moderna tornou possível ligar quimicamente fármacos no núcleo das micelas e o projeto de micelas poliméricas inteligentes com direcionamento molecular específico e estímulo para liberação reativa do fármaco. O uso de micelas poliméricas de longa circulação para direcionar tumores é uma estratégia potencial na terapia sistêmica do câncer. Pequenas moléculas antitumorais, como o paclitaxel, são geralmente transportadas por essas vesículas nanométricas modificadas na superfície. Numerosos estudos mostraram que os efeitos de permeabilidade e retenção aumentada (EPR) das micelas fazem com que elas se acumulem preferencialmente em leitos circulatórios permeáveis de tumores sólidos. A solubilização micelar pode melhorar a estabilidade e a biodisponibilidade de fármacos insolúveis e quase insolúveis. A estrutura de algumas micelas pode ser remontada por alterações no pH, resultando na liberação do fármaco. A diferença de pH entre o tecido/sangue normal e o ambiente extracelular do tumor é intrínseca, o que tem sido amplamente utilizado em sistemas de liberação sustentada de fármacos. Por exemplo, o sistema micelar sensível ao pH direcionado ao receptor de transferrina pode ser utilizado como nanopartículas inteligentes para superar a resistência a múltiplos fármacos e reduzir os efeitos colaterais do sistema, de modo a alcançar a entrega direcionada ao tumor.
A combinação de micelas de sistema sensíveis ao pH modificadas com folato carregadas com o fármaco antitumoral doxorrubicina pode reduzir efetivamente a toxicidade sistêmica da doxorrubicina, diminuir os danos aos tecidos cardíaco e pulmonar e melhorar sua eficácia antitumoral. No sistema de nanoentrega de fármacos reativo a estímulos, as micelas poliméricas sensíveis ao pH e termossensíveis podem aproveitar as condições ácidas de tumores sólidos e a hipertermia induzida fototermicamente para alcançar a liberação controlada do fármaco, sendo extremamente adequadas para a quimiofototerapia. A micela é um tipo de solubilizante anfifílico com baixa toxicidade e boa biocompatibilidade, que também possui grande potencial como nanopartícula inteligente na administração ocular de fármacos. As gotas oftálmicas micelares são materiais mais biodegradáveis e biocompatíveis, sendo ideais para resolver os problemas de irritação e toxicidade ocular. A micela de ginsenosídeo Rb1 é um novo sistema de administração ocular de fármacos que apresenta um bom efeito na melhora da biodisponibilidade do diclofenaco e de outros fármacos. A micela de estearato de polioxil 15 hidroxi pode melhorar significativamente a atividade antioxidante da miricetina in vitro e acelerar a permeabilidade da membrana para a liberação óptica da miricetina.
Nanocarreadores inteligentes biomiméticos
Lipossomas
Lipossomas são nanopartículas anfipáticas com estrutura semelhante à membrana, baseadas em fosfolipídios, que são compostos por uma cabeça hidrofílica à base de fosfato e uma cauda hidrofóbica à base de ácidos graxos. A estrutura semelhante a células dos lipossomas permite que eles se fundam com as membranas celulares, melhorando de forma inteligente a captação celular de medicamentos. Medicamentos lipossolúveis podem ser incorporados em membranas lipofílicas, enquanto medicamentos hidrossolúveis podem ser aprisionados no núcleo da bicamada. Vesículas multilamelares e vesículas unilamelares são duas formas diferentes de lipossomas, baseadas no número de bicamadas e no tamanho dos lipossomas. Vesículas unilamelares grandes e vesículas unilamelares pequenas são os outros dois subgrupos de vesículas unilamelares. Existem inúmeras maneiras de produzir lipossomas, incluindo técnicas de diálise com detergente, técnicas de injeção com solvente, técnicas de evaporação em fase reversa e técnicas de hidratação em filme fino. As técnicas convencionais apresentam inúmeras desvantagens. Algumas tecnologias inovadoras, como técnicas de fluidos supercríticos, técnicas antissolventes supercríticas e técnicas de evaporação em fase reversa supercrítica, foram desenvolvidas para superar essas limitações.
Os lipossomas tradicionais apresentam uma série de problemas, incluindo instabilidade, carregamento inadequado de fármacos, liberação rápida de fármacos e períodos de circulação sanguínea mais curtos. A funcionalização de lipossomas convencionais poderia torná-los mais inteligentes. A PEGuilação ajuda os lipossomas a escapar do sistema reticuloendotelial e a ter um tempo de circulação sanguínea mais longo. Lipossomas inteligentes que foram modificados funcionalmente também são sensíveis a uma variedade de estímulos internos e externos, como transformações enzimáticas, mudanças de pH, reações redox, micro-ondas, ultrassom e luz. Um lipossoma que foi funcionalizado com radioligante é denominado lipossoma radiomarcado. Lipossomas radiomarcados podem ser usados tanto para identificar o tumor quanto para tratá-lo, ao mesmo tempo em que determinam a biodistribuição dos lipossomas no corpo. Por exemplo, Hansen et al. prepararam um lipossoma marcado com 64Cu (lipossoma-64Cu) que pode ser usado para imageamento combinado PET/CT em ratos e cães, e pode alcançar o efeito quimioterápico de lipossomas carregados com Caelyx. Os lipossomas são promissores como nanopartículas inteligentes na coadministração de medicamentos quimioterápicos, agentes de imageamento, agentes gênicos ou metais anticancerígenos, além de administrar agentes de imageamento juntamente com quimioterápicos. Nanopartículas lipídicas (LNP) demonstraram coadministrar mRNA de Cas9, siRNA de quinase de adesão focal (FAK) e RNA guia (sgRNA) para melhorar tanto a entrega tumoral quanto a eficácia da edição gênica.
Além de estar presente na soja, no leite, nos cereais e nas proteínas, também pode ser encontrado na clara do ovo, no soro bovino e no soro humano. Nanopartículas à base de proteínas oferecem uma série de benefícios, incluindo síntese simples, alta capacidade de ligação para diferentes medicamentos, não toxicidade, não imunogenicidade, biocompatibilidade, biodegradabilidade e meia-vida plasmática. As superfícies das nanopartículas proteicas possuem grupos funcionais que facilitam a ligação de ligantes direcionados e outras alterações de superfície como nanopartículas inteligentes. A albumina é uma das proteínas mais importantes no plasma e tem sido utilizada em diversas aplicações terapêuticas nas últimas décadas. Quando usadas contra linhagens celulares de neuroblastoma, nanopartículas de albumina sérica humana carregadas com dox foram consideradas como tendo atividade anticancerígena in vitro superior à do fármaco puro. O direcionamento bem-sucedido de linhagens celulares de câncer de próstata humano por nanopartículas de albumina sérica bovina carregadas com PTX, que são criadas usando um processo de dissolução e decoradas com ácido fólico, foi observado. Por meio de ligação reversível não covalente vantajosa, as nanopartículas proteicas atuam como um transportador natural de compostos hidrofóbicos, facilitando seu trânsito nos fluidos corporais e a liberação na superfície celular. Além disso, a proteína pode interagir com o receptor de glicoproteína e facilitar a transcitose de moléculas ligadas à albumina. O primeiro medicamento comercialmente disponível licenciado pela Food and Drug Administration (FDA) que demonstrou eficácia notável no tratamento do câncer de mama metastático é chamado Abraxane, que tem um diâmetro de cerca de 130 nm.
Nanopartículas convencionais continuam enfrentando uma série de dificuldades, incluindo rápida depuração da circulação sanguínea, fácil reconhecimento pelo sistema imunológico e baixa acumulação no local alvo. Devido às inúmeras proteínas presentes na superfície das membranas celulares, o revestimento com membrana celular tornou-se reconhecido como um meio viável de superar essas limitações. Nanopartículas revestidas com membrana celular (CMCNPs) são uma técnica biomimética utilizada para criar dispositivos terapêuticos que possuem um núcleo de nanopartícula coberto por uma membrana gerada a partir de diversas fontes celulares, incluindo células cancerígenas, células-tronco, plaquetas ou glóbulos brancos. O método comum para a preparação de CMCNPs é o isolamento da membrana plasmática de diferentes fontes celulares e a incorporação de nanopartículas do núcleo em vesículas de membrana. Devido às propriedades de seus nanomateriais personalizados e nanopartículas inteligentes avançadas para terapia do câncer, essas CMCNPs biomiméticas recentemente atraíram muito interesse. Por exemplo, nanopartículas revestidas com membrana plaquetária com Dox carregada nas nanopartículas internas e ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL) colocado na membrana externa foram criadas com sucesso. Em um modelo animal com tumor subcutâneo e sítio metastático, os resultados demonstraram que as nanopartículas revestidas com membrana plaquetária exibiram a atividade anticancerígena mais forte.
Nanocarreadores inorgânicos inteligentes
Nanopartículas de sílica mesoporosa
Materiais mesoporosos contêm poros com diâmetros entre 2 e 50 nm, conforme definido pela União Internacional de Química Pura e Aplicada (IUPAC). Para se referir a composições de zeólita-gel de sílica com porosidade claramente definida e consistente, o termo nanopartícula de sílica mesoporosa (MSN) foi usado pela primeira vez há quarenta anos. Devido ao seu tamanho de poro homogêneo e ajustável (2–6 nm), tamanho de partícula ajustável (50–300 nm), grande área superficial, alto volume de poros e biocompatibilidade, as MSNs são extensivamente investigadas. Um nanocarreador inteligente deve ter tamanho de poro configurável e tamanho de partícula ajustável, que permitem o carregamento de fármacos com diversas formas moleculares. Para enxertar vários grupos funcionais nas MSNs, as altas áreas superficiais da superfície interna (poros) e da superfície externa são ideais. Os nanocarreadores são uma ótima opção, pois aderem às células cancerígenas através do efeito EPR e são biocompatíveis. Existem principalmente dois tipos de MSNs, nanopartículas de sílica mesoporosa e nanopartículas de sílica mesoporosa ocas ou do tipo chocalho. Tanto o método do molde mole quanto o método do molde duro podem ser usados para criar essas MSNs.
Devido à hemólise dos glóbulos vermelhos humanos, à ligação inespecífica às proteínas do soro humano e à fagocitose dos macrófagos produzidos a partir da linha de leucemia monocítica humana (THP-1), os MSNs convencionais têm meias-vidas curtas na circulação sanguínea. A PEGuilação pode produzir comportamento furtivo, ajudando a neutralizar tais efeitos. A enxertia de copolímeros nas superfícies de MSNs inteligentes permite o controle sobre suas aberturas de poros. Os guardiões (gatekeepers) são copolímeros enxertados. O MSN oco enxertado com poli(N-isopropilacrilamida) permite que os nanocanais acessem o reservatório interno oco para alternar entre os estados "aberto" e "fechado" regulando a temperatura, permitindo carregamento e liberação sob demanda de pequenas moléculas. As nanopartículas de sílica mesoporosa podem ter sua superfície alterada para direcionamento ativo pela adição de peptídeos, folato, manose e transferrina. Os MSNs inteligentes têm a capacidade de liberar os medicamentos carregados em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo reação redox, mudança de pH, campo magnético, mudança de temperatura, transformação enzimática e luz.
Inúmeras nanopartículas feitas de vários elementos em massa, incluindo ouro, prata, cobre, ferro, platina, cobalto, etc., foram geradas como resultado do desenvolvimento contínuo da nanotecnologia e da ciência médica. Esses elementos são sintetizados por métodos biológicos ou físico-químicos. Devido à sua produção simples, alta área superficial específica, ressonância de plasmon de superfície, características estáveis, química de superfície e multifuncionalização, as nanopartículas de ouro são consideradas com enorme potencial no diagnóstico de muitas neoplasias malignas e na administração de medicamentos. Além disso, os efeitos não tóxicos, não imunológicos, altamente permeáveis e de retenção das nanopartículas de ouro as tornam mais propensas a infiltrar-se no local do tumor e a produzir melhores efeitos terapêuticos. Técnicas físicas (ablação a laser, irradiação por micro-ondas e ultravioleta (UV)), químicas e biológicas são as principais formas de criar nanopartículas de ouro. Sob circunstâncias específicas (pH, temperatura), os procedimentos químicos geralmente utilizam produtos químicos e solventes que são perigosos para o ambiente e para a saúde das pessoas. A biossíntese (mediada por plantas e microrganismos) de nanopartículas de ouro tem uma perspectiva muito ampla, e muitas plantas medicinais e microrganismos têm o potencial de produzir nanopartículas em massa. Uma variedade de nanopartículas de ouro, incluindo nanobastões de ouro, nanoestrelas, nanocubos, nanocápsulas e nanoesferas, entre outras, possuem qualidades ópticas e físicas excepcionais que as tornam particularmente úteis na detecção e tratamento do câncer. Elas são atraentes para administração direcionada de medicamentos, terapia fototérmica (PTT), terapia fotodinâmica (PDT), fotoimagem, biossensores e terapia fototérmica. Devido à sua inércia biológica e capacidade de fornecer resolução espacial e temporal superior para imagem, as nanopartículas de ouro (nanobastões, nanocápsulas e nanocascas) são consideradas as melhores nanopartículas de imagem óptica para tratamento do câncer. Injeta milhões de nanopartículas de ouro funcionais nos tumores em momentos específicos. Após a injeção, as nanopartículas de ouro se ligam especificamente às células cancerígenas e dispersam o brilho, permitindo que os médicos identifiquem facilmente tumores e células saudáveis. Como resultado da absorção no infravermelho próximo das nanopartículas de ouro, o interesse pela PTT cresceu recentemente. Chang et al. propuseram uma nanoplataforma multifuncional baseada em nanocompósito de Ti3C2-MXene Au, que realizou a tríade de PTT/terapia de cinética enzimática/terapia imune antitumoral, e acompanhada por imagem fotoacústica (PA) e térmica de modo duplo in vivo.
As nanopartículas de ouro possuem uma grande área de superfície e podem ser utilizadas para carregar ou se ligar a qualquer parte genética ou biológica, sendo amplamente utilizadas para sensoriamento/imagem/terapia de diversos alvos, como proteínas, células e ácidos nucleicos. Além disso, as nanopartículas de ouro são passíveis de modificação devido à sua carga negativa na superfície, facilidade de síntese, controlabilidade do tamanho e forma, e capacidade de regular a química de superfície. Como resultado, elas podem ser facilmente funcionalizadas pela adição de uma variedade de biomoléculas, como fármacos, ligantes direcionados, aminoácidos e genes, tornando-as nanopartículas inteligentes úteis para aplicações biomédicas. Por exemplo, nanopartículas de ouro co-modificadas com glutamina e lisina podem gerar terapia fototérmica específica para tumores por meio da geração in situ de agentes fototérmicos através de uma reação enzimática intratumoral. Nanopartículas de ouro marcadas com peptídeo homing tumoral contendo isoDGR podem ser direcionadas para a entrega de agentes terapêuticos aos tumores e melhorar seu índice terapêutico. É crucial notar que as características de superfície e núcleo das nanopartículas de ouro podem ser ajustadas para aplicações específicas e variadas, como reconhecimento molecular, sensoriamento químico, administração de fármacos e imagem.
Nanopartículas de óxido de ferro
Nanopartículas de óxido de ferro com tamanhos de núcleo entre 10 e 100 nm incluem os pequenos minerais artificiais magnetita e maghemita. Nanopartículas de óxido de ferro que foram misturadas com metais de transição, incluindo cobre, cobalto e níquel, também estão incluídas neste grupo. O superparamagnetismo é um fenômeno peculiar que ocorre quando nanopartículas magnéticas são reduzidas a 10–20 nm. As nanopartículas de óxido de ferro são magnetizadas até sua saturação quando um campo magnético é aplicado, mas não há magnetismo residual após a remoção do campo magnético. Portanto, as nanopartículas de óxido de ferro têm sido aplicadas para melhorar o contraste na ressonância magnética. Existem várias maneiras de produzir nanopartículas de óxido de ferro, incluindo decomposição térmica, coprecipitação, hidrotérmica, sonoquímica, microemulsão e técnicas de síntese assistida por micro-ondas. A que domina entre elas é a síntese química.
A administração direcionada de medicamentos usando nanopartículas de óxido de ferro revestidas com polímeros responsivos a estímulos é um tópico quente de pesquisa. Mudanças de conformação de fase, solubilidade e hidrofobicidade são exemplos de transições físicas e químicas experimentadas por polímeros responsivos. Nanopartículas de óxido de ferro revestidas com polímeros respondem de forma diferente a variações de temperatura e gradientes de pH, de acordo com um estudo recente. Um campo magnético externo tem a capacidade de regular essas nanopartículas inteligentes. Como os ácidos nucleicos possuem carga negativa devido à presença do grupo fosfato, lipídios catiônicos e polímeros podem ser adicionados às nanopartículas de óxido de ferro para transportar material genético. Portanto, as nanopartículas de óxido de ferro fazem parte do grupo de nanopartículas inteligentes com capacidades teranósticas.
Pontos quânticos
Com suas propriedades fotofísicas distintas, os pontos quânticos (QDs) são frequentemente construídos a partir de centenas a milhares de átomos de moléculas dos grupos II e VI. O tumor pode ser visualizado enquanto o medicamento está sendo liberado no local desejado usando essa nanopartícula. Três componentes compõem a maioria dos QDs disponíveis comercialmente: um núcleo, uma casca e uma substância de revestimento. Materiais utilizados em semicondutores constituem o núcleo. As cascas são construídas ao redor do núcleo semicondutor usando ZnS. Os QDs de duas camadas são envoltos em uma capa feita de vários materiais. Por várias razões, nanopartículas inteligentes baseadas em QDs geraram muita atenção. Primeiro, o tamanho do núcleo de um QD é bastante pequeno, medindo entre 2 e 10 nm de diâmetro. Pode ser usado como traçador em outros sistemas de liberação de medicamentos devido a essa característica. Segundo, a química de superfície flexível permite uma variedade de métodos para modificação da superfície dos QDs. Terceiro, os QDs podem monitorar a liberação e o transporte de medicamentos em tempo real devido às suas capacidades fotofísicas. Tanto uma estratégia top-down quanto uma estratégia bottom-up podem ser usadas para sintetizar QDs. Técnicas de processamento top-down incluem epitaxia por feixe molecular, implantação iônica, litografia por feixe de elétrons e litografia por raios X. No entanto, QDs coloidais são produzidos por um método bottom-up chamado automontagem em solução após redução química.
A funcionalização de QDs convencionais, como a de outras nanopartículas inteligentes, é de igual importância. QDs também são capturados pelo sistema reticuloendotelial de forma não específica, como observado para outras nanopartículas. Sem um ligante de direcionamento, QDs adequadamente PEGuilados podem se acumular em locais tumorais por meio do efeito EPR. Vários ligantes, incluindo peptídeos, folato e grandes proteínas, podem ser enxertados na superfície do QD para direcionar ativamente um local tumoral. Devido à sua fluorescência inata, os QDs são particularmente conhecidos para imagem do câncer. Com CISe como núcleo, ZnS como casca, dopagem com manganês e funcionalização com ácido fólico, um QD multifuncional foi recentemente produzido. Ele possui alta eficiência de fluorescência no infravermelho próximo (NIR)-II de até 31,2% e alto contraste em imagem por ressonância magnética (MRI).
Na forma de esferas ocas, elipsoides, tubos e muitas outras formas, os nanotubos de carbono (CNTs) são um tipo de fulereno, uma classe de alótropos de carbono. Um CNT é uma folha de grafeno que foi enrolada em um tubo cilíndrico sem costura. CNTs de parede única (SWCNTs) e CNTs de paredes múltiplas (MWCNTs) são as duas variedades de CNTs. Como resultado da significativa absorção óptica do CNT na região do infravermelho próximo (NIR), esta partícula é uma excelente candidata para ablação fototérmica. Além disso, nanopartículas com diâmetros entre 50 e 100 nm são facilmente absorvidas. Os MWCNTs são capazes de atravessar as barreiras de diferentes compartimentos celulares. Um compartimento celular específico pode ser localizado usando SWCNTs PEGuilados. Negro de fumo e grafite podem ser aquecidos em um ambiente de chama controlada para criar CNTs. No entanto, o tamanho, a resistência mecânica, a qualidade e a pureza dos CNTs sintetizados não podem ser controlados por este procedimento. Técnicas de descarga por arco elétrico, deposição química de vapor e ablação a laser foram descritas para lidar com as limitações do ambiente de chama controlada. Os SWCNTs são mais eficazes na entrega de fármacos do que os MWCNTs porque suas paredes são mais claramente definidas e os MWCNTs tendem a ter mais defeitos estruturais. Devido às suas excelentes propriedades termodinâmicas e ópticas, eles são agora considerados um dos materiais mais promissores para detecção de câncer, bioimagem e terapêutica.
Para fornecer propriedades inteligentes aos CNTs, eles podem ser funcionalizados química ou fisicamente. Para aumentar a solubilidade, contornar o sistema reticuloendotelial e reduzir a toxicidade, a PEGuilação é uma etapa crucial. Por exemplo, a ciclosporina A (CsA) foi conjugada a uma cadeia de fosfolipídeo-PEG terminalizada com amina ligada a SWCNTs por meio de uma ligação éster clivável e demonstrou o potencial possível de sistemas baseados em SWCNTs PEGuilados para a liberação de CsA. Estudos recentes mostraram que CNTs funcionalizados podem superar a barreira hematoencefálica. Os CNTs mostraram potencial no transporte de DNA plasmidial, ácido ribonucleico de interferência pequena (siRNA), oligonucleotídeos antissenso e aptâmeros. Eles podem ser utilizados para ablação térmica de áreas cancerígenas, além da entrega de genes. Como instrumentos de diagnóstico para a identificação precoce do câncer, CNTs funcionalizados também podem ser utilizados.
Outras nanopartículas inteligentes avançadas
Exceto pelas nanopartículas inteligentes acima que poderiam ser benéficas para a terapia do câncer, existem também algumas nanopartículas inteligentes avançadas desenvolvidas recentemente, como fósforo negro (BP), estruturas metal-orgânicas (MOF), nanopartículas topologicamente heterogêneas e assim por diante, que têm atraído cada vez mais atenção devido às suas propriedades únicas e grande potencial para a terapia do câncer.
Fósforo negro
Devido às suas distintas qualidades físicas, químicas e biológicas, o BP foi originalmente criado em 1914 e, desde então, tem atraído muito interesse. O alótropo mais estável do fósforo é o BP. Átomos individuais de fósforo estão no estado de hibridização sp3 no BP, o que resulta em camadas enrugadas que são empilhadas verticalmente e atraídas umas pelas outras por interações fracas de van der Waals. Tradicionalmente, o BP pode ser preparado por rotas de mineralização, rotas de alta pressão e técnicas de moagem mecânica. A moagem mecânica de alta energia (HEMM) é o método mais utilizado para a fabricação de nanopartículas de BP, que possuem excelente biocompatibilidade e biodegradabilidade para a biomedicina. É amplamente conhecido que o BP possui propriedades fototérmicas excepcionais quando exposto à radiação NIR, o que abre uma ampla gama de aplicações para ele como nanopartículas inteligentes para imageamento fotoacústico (PA) do câncer e PTT. Por exemplo, a abordagem HEMM sem solvente foi usada para preparar com sucesso nanopartículas de BP PEGuiladas solúveis em água e biocompatíveis com alto rendimento. As nanopartículas de BP PEGuiladas resultantes possuem tamanho homogêneo, alta biocompatibilidade, fotoestabilidade e a capacidade de gerar calor a partir da luz NIR, tornando-as adequadas como um novo agente nanotranóstico para terapia fototérmica e imageamento PA do câncer.
MOFs são feitos de moléculas orgânicas que atuam como ligantes e um ou mais tipos de íons metálicos. Devido à versatilidade de sua composição química, existem muitos tipos de MOFs, como estruturas do tipo zeólita (ZIF) usando imidazóis como ligantes, polimorfismo em MOFs (MIL), MOFs com metais alcalino-terrosos (AEPF) e MOFs com terras raras como centro metálico (RPF) usando ácidos benzenocarboxilados (HKUST). O método solvotérmico, métodos de coprecipitação, métodos mecanoquímicos, micro-ondas e métodos sonoquímicos são os métodos comuns para a preparação de MOFs. Como biomateriais cristalinos porosos híbridos, muitas tentativas foram feitas para utilizar MOFs como nanopartículas inteligentes em sistemas de liberação de fármacos devido à sua forma e tamanho de poro ajustáveis, área superficial ultra-alta e funcionalidades versáteis. No entanto, as limitações da instabilidade fisiológica e da citotoxicidade dos MOFs provenientes de íons metálicos tóxicos limitaram suas aplicações na liberação de fármacos. Como resultado, a combinação de MOFs com materiais funcionais fornece uma abordagem inovadora para criar híbridos multifuncionais para terapias contra o câncer, como PDT, PTT, imunoterapia, quimioterapia e terapia combinada, entre outras. Uma nanoenzima endógena de estrutura metal-orgânica de cobre demonstrou mediar a interação sinérgica entre PTT ativado por H2S no infravermelho próximo e terapia quimiodinâmica no tratamento bem-sucedido do câncer de cólon, de acordo com um estudo recente. Ao evitar a introdução de carga, essa técnica de "ativação" desencadeada por biomarcador endógeno para produzir moléculas terapêuticas in situ poderia simplificar enormemente a construção de nanomedicina e ter grande potencial para o tratamento direcionado do câncer de cólon.
Nanopartículas topologicamente heterogêneas
Nanopartículas topologicamente heterogêneas incluem muitos tipos diferentes, como nanopartículas caroço-casca, nanopartículas Janus, nanopartículas híbridas e assim por diante. As nanopartículas caroço-casca têm uma região de caroço e uma região de casca, onde cada região pode ter propriedades diferentes. Por exemplo, o caroço pode encapsular o agente terapêutico, enquanto a casca pode fornecer estabilidade, controlar a liberação ou oferecer ligantes de direcionamento. As nanopartículas Janus são compostas por duas regiões ou materiais distintos, frequentemente com diferentes propriedades físico-químicas. Essas nanopartículas podem ser projetadas para ter diferentes capacidades de carregamento de fármacos, funcionalidades de superfície ou perfis de liberação em cada lado. As nanopartículas híbridas combinam diferentes materiais ou estruturas para criar heterogeneidade topológica. Por exemplo, um nanocarreador pode incorporar componentes poliméricos e lipídicos, cada um com características únicas para otimizar o carregamento de fármacos, estabilidade e direcionamento. As nanopartículas com heterogeneidade topológica oferecem várias vantagens para a liberação de fármacos na terapia do câncer. Elas permitem controle preciso sobre o carregamento de fármacos, cinética de liberação e eficiência de direcionamento. Essas nanopartículas avançadas com estruturas topologicamente heterogêneas têm potencial para superar barreiras biológicas, melhorar a eficácia terapêutica e minimizar efeitos colaterais na terapia do câncer.
Estímulos
Os estímulos endógenos e exógenos das nanopartículas inteligentes para a terapia do câncer
A nanopartícula inteligente funciona como um kit de ferramentas. As nanopartículas inteligentes podem modificar sua forma, estrutura, solubilidade, carga superficial, comportamentos de autoassociação ou dissociação em resposta a estímulos internos e externos (Fig. 3), o que pode aumentar a fuga endossomal, promover a captação celular ou causar a liberação da carga. Existem duas maneiras de fazer as nanopartículas responderem a estímulos internos ou externos: primeiro, usar nanomateriais com efeitos responsivos, como nanopartículas de ouro sensíveis à luz e ao calor; segundo, modificar as nanopartículas polimerizando ou ligando grupos funcionais com efeitos responsivos. A seguir, explicaremos os princípios de uma variedade de estímulos endógenos e exógenos usados em nanopartículas inteligentes.
Estímulos endógenos
pH
As nanopartículas responsivas ao pH contra os estímulos extracelulares e intracelulares do tumor são as mais investigadas até o momento. Quase todos os tumores sólidos são propensos a acelerar a taxa de glicólise gerando uma grande quantidade de ácido lático para fornecer energia adequada às células tumorais. Essa via truncada também é conhecida como efeito Warburg de converter glicose diretamente em ácido lático. Portanto, o microambiente ácido do tumor é a origem do design de nanopartículas inteligentes responsivas ao pH.
O pH extracelular da massa tumoral é ligeiramente ácido, entre 6,5 e 7, e o pH intracelular é ligeiramente mais elevado do que o dos tecidos normais e outros fluidos biológicos. No entanto, alguns compartimentos intracelulares são mais ácidos, como os endossomos (pH ~5–6,5) e os lisossomos (pH ~4,5–5). Portanto, o gradiente de pH significativo entre o tumor e outros tecidos fisiológicos é uma abordagem possível para sintetizar e modificar nanopartículas inteligentes responsivas ao pH. Geralmente, duas percepções básicas definem o mecanismo das nanopartículas responsivas ao pH, como a clivagem de ligações químicas e a protonação do nanocarreador. As ligações químicas de ligantes responsivos ao pH se desmontam em pH ácido e liberam o fármaco no microambiente tumoral. Até agora, vários ligantes ou ligações sensíveis ao pH foram relatados, como hidrazonas, amidas, ortoésteres e vinilésteres. Os ligantes sensíveis ao pH permitem a conjugação de fármacos e polímeros por meio de mudanças conformacionais dependentes do pH para liberar de forma inteligente o agente terapêutico no local desejado e evitar toxicidade sistêmica. Além disso, nanopartículas inteligentes sensíveis ao pH também podem alterar sua carga superficial em diferentes níveis de pH, e o processo é conhecido como estratégia de reversão de carga, que pode aumentar a absorção celular de fármacos no ambiente tumoral de baixa acidez.
Enzima
As enzimas estão amplamente presentes nos tecidos e órgãos para manter o funcionamento normal do corpo humano. O microambiente tumoral exibe expressão aberrante de enzimas como metaloproteinases da matriz, catepsinas, fosfolipases e oxidorredutases, pois as células tumorais crescem mais rapidamente do que outros órgãos normais e requerem mais enzimas para suporte funcional. A regulação positiva ou negativa das enzimas tem atraído a atenção dos pesquisadores. O desenvolvimento de nanopartículas responsivas a enzimas para terapia direcionada ao microambiente tumoral é outra estratégia eficaz para a inteligência de nanopartículas, que poderia liberar a carga no alvo desejado. A seguir, serão apresentadas várias enzimas típicas utilizadas em estratégias nano-terapêuticas inteligentes responsivas a enzimas.
A invasão e metástase de células cancerígenas têm sido facilitadas há muito tempo pelas metaloproteinases da matriz (MMPs), cuja expressão e ativação aumentaram em quase todas as malignidades humanas. Portanto, as MMPs são alvos viáveis para o design de nanopartículas inteligentes responsivas a enzimas. A MMP é uma das proteases mais estudadas no sistema de liberação inteligente de fármacos antitumorais. No entanto, nem todas as metaloproteinases da matriz têm efeitos promotores de tumor. Por exemplo, foi descoberto que a MMP-3 e a MMP-8 inibem a angiogênese tumoral no câncer de pele. Se as MMPs forem usadas como uma estratégia inteligente para o tratamento da terapia do câncer, é necessário compreender claramente a expressão e o papel de MMPs individuais em um contexto específico de câncer.
A catepsina B é uma protease de cisteína amplamente expressa em lisossomos e está envolvida na conversão de proteínas nesses locais. No entanto, estudos indicam que pacientes com câncer apresentam níveis elevados de sua proteína e atividade. O papel da catepsina B nas células é induzir a apoptose dependente de caspase e promover invasão tumoral, metástase e angiogênese. De acordo com pesquisas anteriores, as catepsinas são mais ativas em ambiente ácido e são liberadas em estado ativo quando o pH do ambiente ao redor da célula está abaixo de um determinado nível. Isso fornece uma direção para o design de nanopartículas inteligentes com dupla resposta a pH e enzima. Além disso, as catepsinas E, L, S e K também podem ser usadas como alvos para a resposta enzimática de nanopartículas inteligentes.
A uroquinase é uma protease de serina, também conhecida como ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA). A ligação do uPA ao seu receptor (uPAR) ajudará a ativar a protease de serina plasminogênio para se tornar plasmina. Em seguida, inicia-se uma série de reações proteolíticas em cascata para degradar os componentes da matriz extracelular e estimular a invasão e metástase tumoral. Além disso, a conexão uPA-uPAR desencadeia sinais que promovem a expressão gênica promotora de tumor, bem como a sobrevivência e proliferação celular. Ao contrário dos tecidos normais, os níveis de uPA e uPAR estão constitutivamente aumentados na maioria dos tipos de câncer. Portanto, uPA e uPAR são frequentemente considerados alvos atrativos de resposta a estímulos enzimáticos para nanopartículas inteligentes.
A fosfolipase pode hidrolisar fosfolipídios em ácidos graxos e outras substâncias lipofílicas. Ela é superexpressa em doenças infecciosas, inflamações e áreas periféricas de invasão tumoral. A fosfolipase A2 secretória (sPLA2) é a mais estudada; a expressão aberrante das sPLA2s humanas do grupo IIA (hGIIA), III (hGIII) e X (hGX) tem sido associada à patologia de cânceres colorretal, de mama, gástrico, esofágico, ovariano e de próstata, o que fornece o potencial para que a fosfolipase seja projetada como um estimulador na liberação responsiva de fármacos. Além disso, hialuronidase, γ-glutamiltranspeptidase, antígeno específico da próstata, tripsina, β-galactosidase, azorredutase, etc., também são utilizados em sistemas inteligentes de nanoentrega com resposta a estímulos enzimáticos.
Redox
O sistema redox-responsivo é outra abordagem promissora para a liberação inteligente de agentes terapêuticos baseada em estímulos endógenos. As células tumorais apresentam estresse oxidativo relativamente maior em comparação com as células saudáveis devido à presença de espécies reativas. As espécies reativas de oxigênio (ROS) são subprodutos do metabolismo aeróbico, incluindo superóxido dismutase, glutationa (GSH) e peróxido de hidrogênio. Em particular, a GSH é quatro vezes maior nos tumores do que nos tecidos saudáveis, e sua concentração intracelular (2-10 mM) é milhares de vezes maior do que no compartimento extracelular. Esse ambiente interno único oferece a viabilidade de um sistema de nanoentrega inteligente redox-responsivo. O sistema de liberação inteligente atualmente construído contém principalmente estimulantes redox, como ligações dissulfeto, ligações disseleneto, ligações succinimida-tioéter e benzoquinona “trimethyl-locked”. Entre eles, o sistema de liberação redox-responsivo contendo ligações dissulfeto que podem ser clivadas pela GSH é amplamente estudado.
Para a entrega de fármacos quimioterápicos no tratamento do câncer, muitas nanopartículas redox-responsivas foram investigadas recentemente, incluindo polímeros, micelas, MSNs, siRNA, proteínas e lipossomas para sistemas de liberação controlada na terapia do câncer.
Estímulos exógenos
Temperatura
Como os tecidos doentes/tumorais apresentam características fisiológicas de temperatura mais elevada (40–42 °C) do que os tecidos normais (37 °C). Um dos fatores de estimulação exógena para o tratamento do câncer que tem sido objeto de maior pesquisa é o sistema de liberação de medicamentos termo-responsivo ou sensível à temperatura. A carga de um dispositivo transportador de medicamentos inteligente termo-responsivo geralmente permanece em temperatura ambiente e é liberada apenas quando exposta a altas temperaturas.
A temperatura crítica inferior de solução (LCST) e a temperatura crítica superior de solução (UCST) são as duas principais propriedades dos materiais termossensíveis empregados em nanossistemas inteligentes termicamente responsivos. Polímeros termicamente responsivos são um componente chave desses sistemas, que sofrem uma transição de volume de fase característica para se tornarem hidrofóbicos ou hidrofílicos em diferentes temperaturas. Quando abaixo da LCST, o polímero se torna insolúvel; acima da LCST, nanopartículas poliméricas responsivas à temperatura com derivados de celulose, como carboximetilcelulose (CMC), podem causar uma transição de hidrofílico para hidrofóbico e desencadear a liberação da carga.
As nanopartículas inteligentes responsivas à temperatura que utilizam materiais poliméricos, nanogéis e materiais orgânicos ou inorgânicos para terapia anticâncer ganharam atenção nos últimos anos. A poli N-isopropilacrilamida (PNIPAM) é o polímero responsivo à temperatura mais amplamente utilizado, com a vantagem de baixa LCST (32 °C) em solução aquosa e se torna hidrofóbico acima da LCST. E a copolimerização do PNIPAM com outros monômeros, como N,N-dimetilacrilamida (DMAAm), ajustará a LCST, ajustando assim a interação hidrofóbica e otimizando o transportador sensível à temperatura.
Luz
O uso da luz no tratamento de doenças é uma descoberta muito significativa. A fototerapia é um método de prevenção e cura de doenças utilizando luz visível e invisível da luz solar e de fontes de luz artificial.
Como podem fornecer controle geográfico e temporal da liberação dos medicamentos encapsulados sob demanda por meio de irradiação luminosa, as nanopartículas inteligentes fotossensíveis ganharam interesse significativo como sistemas de liberação controlada de fármacos no campo da terapia de nanopartículas inteligentes para o câncer. E as fontes de luz incluem luz visível, UV ou NIR. O método de realização dos parâmetros críticos para o controle das estruturas e funções dos nanomateriais depende precisamente da intensidade da luz, comprimento de onda e tempo de exposição.
As nanopartículas inteligentes fotossensíveis são principalmente por carregamento de componentes fotossensíveis. De acordo com o diferente mecanismo de resposta à luz, existem quatro tipos de grupos fotossensíveis: 1) grupo de fotoclivagem, como grupos o-nitrobenzil e cumarina, etc. 2) grupo de fotoisomerização, como azobenzenos e espiropirano. 3) grupo de fotorrearranjo induzido, como 2-diazo-1,2-naftoquinona. 4) grupo de fotorreticulação, como cumarina, cinamoíla, antraceno, etc.
O sistema de liberação de fármacos do tipo fotoclivagem contém um grupo de fotofragmentação, que sofre uma reação de clivagem de ligação química sob irradiação UV ou NIR, o que faz com que a estrutura do sistema de liberação de fármacos se altere e libere o fármaco.
O sistema de liberação de fármacos do tipo fotoisomerização contém um grupo de fotoisomerização. O azobenzeno é um representante típico das moléculas de fotoisomerização. Sob estimulação de luz UV (300–400 nm), o azobenzeno pode ser transformado da conformação trans para cis, e sob estimulação de luz visível (>400 nm), a transformação de cis para conformação trans. A transição conformacional trans-cis dessa molécula fotoisomerizada pode causar mudanças na estrutura interna dos nanocarreadores carregados com fármaco correspondente e alcançar o efeito de liberação de fármaco controlada por luz.
O sistema de liberação de fármacos do tipo fotorrearranjo contém um grupo de fotorrearranjo, e sua reação fotoquímica altera a estrutura interna do sistema de liberação de fármacos sob estimulação luminosa, fazendo com que as nanopartículas inchem e se desintegrem para liberar a carga.
O sistema de liberação de fármacos contendo moléculas fotorreticuladas pode sofrer reação de fotorreticulação ou fotólise sob iluminação adequada, o que destrói a estabilidade do sistema de liberação de fármacos para alcançar a liberação de fármaco desencadeada por luz.
Para concluir, a luz como um estímulo externo facilmente controlável para a liberação controlada de fármacos em sistemas de nanoentrega inteligentes é muito promissora.
O papel da tecnologia de ultrassom no diagnóstico e tratamento de doenças tem sido clinicamente reconhecido. Como pode focar com precisão em um local alvo, o ultrassom proporciona maior controle espaço-temporal e as qualidades inerentes de segurança, não invasividade, frequência ajustável e penetração profunda em tecidos. Como resultado, tornou-se uma abordagem comum de gatilho externo para o tratamento do câncer. Os efeitos biológicos do ultrassom incluem efeito térmico, mecânico, de cavitação, tixotrópico e de impulso acústico. O efeito térmico, o efeito mecânico e a força de radiação gerados pelo ultrassom aumentam a permeabilidade tecidual transitória e são as razões para estimular a liberação de fármacos carreadores. Além disso, o efeito térmico e mecânico são a base das nanopartículas inteligentes responsivas ao ultrassom.
As nanopartículas inteligentes responsivas ao ultrassom têm a capacidade de realçar o contraste ultrassônico, de modo que podem ser usadas para diagnóstico por imagem e para promover a liberação de fármacos guiada por imagem. Adicionalmente, a capacidade de liberar medicamentos de forma pulsátil sob demanda em resposta à estimulação ultrassônica e de aumentar a permeabilidade de barreiras fisiológicas como o estrato córneo, o endotélio vascular e a barreira hematoencefálica (BHE). Além disso, como o ultrassom possui características de resposta térmica, pode ser utilizado para a construção de nanossistemas inteligentes de dupla resposta, térmica e ultrassônica.
Campo elétrico
O campo elétrico é um fator estimulante não invasivo, que ajuda a melhorar a eficiência do tratamento medicamentoso. Campos elétricos têm sido usados clinicamente para o tratamento do câncer. Por exemplo, o tratamento de glioblastoma com campo elétrico foi aprovado pelo FDA dos EUA, indicando que é viável introduzir campos elétricos no tratamento do câncer. Portanto, o sistema de resposta a campo elétrico é um método promissor de estimulação exógena para a liberação inteligente de medicamentos no câncer.
Campos elétricos exógenos de alta intensidade têm a capacidade de afetar diretamente a permeabilidade das membranas celulares, podendo ser empregados como um estimulante para a administração de fármacos. Isso também inclui o acionamento do polímero condutor ou dispositivo de transporte de elétrons implantável quando um potencial elétrico é aplicado, como alterar as propriedades físicas do polímero condutor para liberar a carga. Polímeros condutores comuns incluem polipirrol (PPy), polianilina e seus derivados, poli(3,4-etilenodioxitiofeno) (PEDOT), que são amplamente utilizados devido à sua biocompatibilidade e capacidade de converter energia elétrica em energia mecânica. Outros compósitos poliméricos ou cargas condutoras, como nanotubos de carbono, grafeno e nanopartículas metálicas, também podem ser adicionados.
A detecção e o tratamento de distúrbios, incluindo o câncer, têm feito uso extensivo da ressonância magnética (RM). Devido à sua biocompatibilidade, biodegradabilidade, simplicidade na síntese como coprecipitados ou microemulsões, e facilidade de personalização e funcionalização para fins específicos, os sistemas magnéticos têm uma gama muito ampla de usos. Com o rápido desenvolvimento de nanomateriais funcionais, muitos métodos não invasivos e eficientes de diagnóstico e tratamento do câncer foram desenvolvidos. O local alvo pode ser facilmente alcançado por nanopartículas magnéticas (MNPs), que são minúsculas e possuem uma grande área superficial específica. Portanto, as MNPs são previstas para se desenvolverem em um possível mecanismo de liberação de medicamentos. O uso de estimulação magnética externa para controlar inteligentemente a liberação da carga útil em nanopartículas magnéticas é um ponto de pesquisa na área.
As MNPs nos tecidos tumorais atuam como transdutores no sistema de liberação de medicamentos por resposta à estimulação magnética, convertendo perda por histerese ou perda por relaxamento em calor quando um campo magnético alternado externo é aplicado. Como resultado, o nanosistema inteligente de resposta magnética possui dois procedimentos de tratamento. A primeira técnica utiliza campos magnéticos para auxiliar na direcionamento de medicamentos, enquanto a segunda utiliza campos magnéticos para causar hipertermia. Além disso, o nanosistema magnético pode ser utilizado como uma sonda de imagem em nanoescala, o que contribui para o diagnóstico precoce.
Os sistemas de liberação de medicamentos responsivos a campos magnéticos geralmente montam nanopartículas paramagnéticas e superparamagnéticas em arcabouços poliméricos para promover o acúmulo de medicamentos anticancerígenos em tumores sob um campo magnético permanente. Entre diferentes nanomateriais inorgânicos, as MNPs têm sido amplamente empregadas para o direcionamento tumoral. Em particular, as nanopartículas de óxido de ferro superparamagnéticas (SPIONs) têm sido amplamente utilizadas com magnetita (Fe3O4) ou maghemita (Fe2O3) como núcleo magnético e estrutura core-shell conjugada com polímero ou sílica na superfície externa. As nanopartículas de óxido de ferro (IONPs) têm atraído considerável interesse devido às suas excelentes propriedades magnéticas, biocompatibilidade, baixa toxicidade e biodegradabilidade. Essas SPIONs têm a vantagem de produzir calor no ambiente tumoral local pela aplicação de um campo magnético alternado (AMF) externo. Nos últimos anos, o papel do AMF como uma modalidade terapêutica promissora que eleva a temperatura local e, consequentemente, libera o fármaco carregado de maneira espaço-temporal, tem atraído significativa atenção científica.
Alvo
A modificação alvo-específica tumoral de nanopartículas inteligentes categorizadas por aptâmero, anticorpo, peptídeo, ácido fólico e transferrina
Até o momento, o acúmulo de agentes terapêuticos em nanoescala nos sítios tumorais depende em grande parte do efeito EPR causado pela extravasamento vascular tumoral. Um grande número de estratégias de direcionamento passivo baseadas no efeito EPR tem sido estudado para melhorar a eficácia do fármaco e reduzir a toxicidade sistêmica. No entanto, como o fluxo sanguíneo tumoral e a permeabilidade vascular variam significativamente entre si, o efeito EPR pode não ser benéfico para todos os tumores sólidos. Além disso, o efeito EPR em humanos não é tão eficaz quanto em roedores. Diferente da estratégia de direcionamento passivo, as nanopartículas 'tipo míssil' para direcionamento ativo de tumores são mais atraentes. Existem uma variedade de receptores específicos na superfície das células tumorais (como anticorpos, peptídeos, transferrina, ácido fólico, etc.). Ligantes específicos podem ser modificados na superfície das nanopartículas, e a ligação específica entre os receptores e seus ligantes correspondentes pode realizar a liberação ativa direcionada do fármaco (Fig. 4).
Modificação por anticorpos
Para o diagnóstico e terapia de doenças, os anticorpos são reagentes conhecidos por sua especificidade de alvo. No campo do direcionamento inteligente de fármacos, o direcionamento ativo baseado em anticorpos específicos da superfície tumoral sempre atraiu atenção, e anticorpos direcionados ao câncer foram clinicamente comprovados como bem-sucedidos. Nosso objetivo é fornecer uma visão geral abrangente dos anticorpos atualmente utilizados para modificação de superfície de nanocarreadores.
Anticorpo do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
O EGFR é um receptor de superfície celular expresso em muitos tipos diferentes de células, especialmente superexpresso em células cancerígenas. Pesquisadores demonstraram que a superexpressão do EGFR está intimamente relacionada à diferenciação e migração de células cancerígenas. O Cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga seletivamente ao EGFR, podendo bloquear efetivamente a ativação do EGFR e suas vias de sinalização downstream, inibindo assim o desenvolvimento relacionado ao EGFR e a progressão do câncer. O Cetuximabe é atualmente o anticorpo anti-EGFR mais utilizado para modificação de superfície de nanocarreadores. McDaid et al. utilizaram o cetuximabe como agente de direcionamento para nanopartículas poliméricas carregadas com camptotecina, atuando em células cancerígenas com superexpressão de EGFR e resistentes à ciclofosfamida (CTX). Os resultados confirmaram que o sistema de liberação de fármaco nanoacoplado à CTX aumentou a capacidade das NPs de direcionar a superfície celular por interação com o EGFR. Mais estudos também comprovaram que o sistema carreador de fármaco nano modificado por CTX possui melhor direcionamento e exerce um efeito supressor tumoral mais forte.
Anticorpo do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
No processo de progressão tumoral, a vascularização tumoral fornece suprimento sanguíneo para o rápido crescimento dos tumores e o potencial de metástase. Entre as estratégias de direcionamento ativo, o direcionamento da angiogênese tumoral tem sido um foco de pesquisa nos últimos anos. O VEGF é uma proteína angiogênica superexpressa em várias células tumorais para aumentar a vascularização e a permeabilidade vascular dos tecidos tumorais. Portanto, o direcionamento do VEGF tem atraído grande atenção. O ligante de VEGF é utilizado para acoplar ao sistema de liberação de fármacos, guiando o sistema de liberação para se acumular nos tecidos tumorais e aderir às células tumorais, visando aumentar o direcionamento e melhorar a eficiência do tratamento. Liu et al. prepararam nanopartículas poliméricas multibloco carregadas com paclitaxel modificadas com anticorpo VEGF (ab68334) (VPNP) e avaliaram a eficiência do acoplamento do ligante alvo. As nanopartículas modificadas pelo anticorpo VEGF podem promover a adesão do VPNP às células tumorais e mediar a internalização, apresentando maior captação celular e maior citotoxicidade.
O receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) é superexpresso na superfície de uma variedade de células tumorais e na neovascularização in situ, sendo também um alvo potencial para a terapia tumoral. Liu et al. desenvolveram um sistema de liberação de fármacos mediado por VEGFR. Eles modificaram o carreador lipídico com anticorpo anti-VEGFR-2, que pode liberar efetivamente docetaxel (DTX) para a vasculatura tumoral e o tumor, e inibir o crescimento tumoral.
Anticorpo do receptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER)
O receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) é um membro da família ErbB de tirosina quinases receptoras. É altamente expresso em cerca de 30% dos cânceres de mama e 20% dos cânceres de ovário, sendo um alvo eficaz para o tratamento clínico do câncer de mama. Chen et al. utilizaram o fragmento Fab' do anticorpo monoclonal humanizado anti-HER2 (rhuMAbHER2) para acoplar a nanopartículas de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) carregadas com PE38KDEL. O uso de fragmentos Fab' ajuda as NPs modificadas por anticorpos a penetrarem melhor em tumores sólidos. Os resultados também mostram que as nanopartículas modificadas apresentam melhor atividade antitumoral in vivo e in vitro contra câncer de mama com superexpressão de HER2.
O trastuzumabe (TAB) também é um anticorpo anti-HER2 típico. Niza et al. utilizaram TAB para modificar nanopartículas encapsuladas com dasatinibe visando células de câncer de mama com superexpressão de HER2. Fu et al. também utilizaram TAB para modificar nanopartículas híbridas de lipopolímero carregadas com cisplatina (CIS) e 5-fluoropirimidina (5-FU), fornecendo uma nova estratégia de tratamento tumoral com maior eficácia e menos efeitos colaterais.
Anticorpo do receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR3)
FGFR3 é uma proteína transmembrana que é superexpressa em cerca de 20% dos cânceres de bexiga avançados e leva ao desenvolvimento de tumores agressivos. Atualmente, o FDA aprovou vários inibidores de FGFR para o tratamento clínico do câncer. Além disso, o uso de anticorpos que se ligam ativamente ao antígeno FGFR3 pode não apenas alcançar efeitos terapêuticos, mas também direcionar eficazmente as células do câncer de bexiga. Por exemplo, Hortelao et al. usaram anti-FGFR3 acoplado a nanopartículas de sílica mesoporosa modificadas com PEG para mostrar maior eficiência de internalização em esferoides multicelulares de câncer de bexiga e induzir citotoxicidade mais forte.
Anticorpo da glicoproteína P (P-gp)
A resistência a múltiplos fármacos (MDR) das células tumorais é uma das principais razões que levam ao fracasso da quimioterapia. Atualmente, é reconhecido que o principal mecanismo de ação da MDR é o efluxo da glicoproteína P (P-gp). A P-gp é um transportador dependente de energia que pode transportar muitos compostos com diferentes estruturas para fora da célula na direção reversa. A P-gp é superexpressa em células tumorais resistentes a fármacos, e o sistema carreador de nanofármacos modificado com anticorpo P-gp fornece uma estratégia direcionada para capturar eficientemente essas células. Ma et al. propuseram uma partícula de hidrogel poroso modificada com anticorpo P-gp para capturar células tumorais resistentes a fármacos, e os resultados mostraram que ela pode adsorver mais células tumorais resistentes. Essa estratégia confere ao material de hidrogel a capacidade de capturar e detectar eficientemente células tumorais resistentes.
Antígeno de membrana específico da próstata (PSMA)
O PSMA é uma glicoproteína transmembrana que é superexpressa em células de câncer de próstata e é um biomarcador reconhecido para o câncer de próstata. Cho et al. desenvolveram um nanossistema multifuncional para modificar o nanocarreador composto carregado com paclitaxel com anti-PSMA. As nanopartículas compostas foram direcionadas com sucesso para as células LNCaP com o receptor alvo PSMA e para a área tumoral in vivo e in vitro.
Receptor de efrina tipo A 3 (EPHA3)
O EPHA3 é um receptor associado à membrana que é superexpresso no estroma e na vasculatura de gliomas, mas não em tecidos normais. É um alvo funcional para o tratamento de glioblastoma (GBM). Chu et al. desenvolveram NPs de PLGA modificadas com anticorpo da tirosina quinase EPHA3 para direcionar o glioblastoma. A captação das NPs modificadas com anti-EPHA3 nas células foi significativamente aumentada e mostrou uma distribuição maior no cérebro, indicando que o anti-EPHA3 tem um efeito de direcionamento cerebral.
Anticorpo do glicano-3 (GPC3)
O GPC3 pertence à família dos proteoglicanos de sulfato de heparana. É uma glicoproteína de superfície celular na qual as cadeias de glicosaminoglicanos de sulfato de heparana estão covalentemente ligadas ao núcleo proteico. O GPC3 é superexpresso em tecidos de carcinoma hepatocelular (CHC), mas não no fígado de adultos saudáveis. Essa especificidade torna o GPC3 adequado como antígeno tumoral para terapia direcionada. Muitos anticorpos monoclonais anti-GPC3 têm como alvo a molécula de GPC3 que reconhece a estrutura da membrana celular do CHC, levando à endocitose mediada por anticorpos. Tang et al. desenvolveram um anticorpo monoclonal (mAb) anti-GPC3 (Clone 9C2) modificado com nanopartículas poliméricas (NPs) carregadas com sorafenibe. A molécula de GPC3 na superfície das células HepG2 pode mediar a endocitose das NPs, de modo que as células possam enriquecer mais efetivamente as NPs modificadas com mAb e exercer um efeito supressor tumoral maior.
Anticorpo da molécula de adesão celular epitelial (EpCAM)
O EpCAM é um marcador altamente expresso em câncer, especialmente em células tumorais circulantes (CTC), e está intimamente relacionado a um prognóstico ruim. Portanto, é uma estratégia interessante capturar CTC com base em nanomedicina modificada com anticorpo anti-EpCAM. Li et al. usaram anticorpo anti-EpCAM para modificar filmes de óxido de grafeno reduzido (rGO), que mostraram extrema sensibilidade às CTC, e puderam capturar eficientemente CTC de sangue total fresco, com alta especificidade e baixo background. Além das modificações de ligantes específicos acima, uma variedade de marcadores de superfície de células tumorais, como CD44, CD47, CD20, CD147, CD31, foram identificados como alvos eficazes para terapia antitumoral específica e seletiva. Essas proteínas estão envolvidas na proliferação, invasão e metástase tumoral, e desempenham um papel fundamental na ocorrência e desenvolvimento do tumor. Numerosos estudos usaram seus anticorpos correspondentes para modificar o sistema de nanocarreadores de fármacos para atingir células tumorais específicas ou células endoteliais vasculares, de modo que os fármacos possam ser mais acumulados e captados, e possam exercer um efeito antitumoral mais eficaz.
Modificação de peptídeos
Modificações representativas de peptídeos de nanopartículas inteligentes para terapia do câncer
Peptide type Ligand Peptide sequence Target receptor Nanocarrier Tumor type Ref. Peptídeo alvo RGD Arg-Gly-Asp αvβ3/αvβ5 Bissulfito-zincoII-dipicolilamina e nanopartículas ultrapequenas de Au-ICG GBM C16Y-L DFKLFAVYIKYR-GGC αvβ3 Lipossomas Tumor colon26 NLS GGGPKKKRKVGG Proteína nuclear (localização nuclear) Nanoesferas de ouro (Au NPs) Carcinoma de células escamosas orais humanas (HSC-3) Angiopep-2 TFFYGGSRGKRNNFKTEEY Receptores de lipoproteína de baixa densidade (LPRs) Membrana de eritrócitos GBM Her2 YCDGFYACYMDV Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano Micelas à base de ácido hialurônico (AH) Cânceres de mama IL-13 VDKLLLHLKKLFREGQFNRN FESIIICRDRTC Receptor de IL-13 Sílica mesoporosa (MSN) GBM G11 YHWYGYTPQNVI-GGGGC Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) Copolímeros dibloco PEG-PLGA Adenocarcinoma ovariano humano (SKOV3) T7 HAIYPRH Receptor de transferrina (TfR) Lipossomas/NPs de siRNA Câncer de mama MCF-7 Peptídeo DUP1 CFRPNRAQDYNT Antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) Micelas poliméricas Tumor de próstata G12 DHLASLWWGTEL Glicano-3 Lipossomas Carcinoma hepatocelular (CHC) Peptídeo NGR Asp-Gly-Arg CD13 QDs de PEG-CdSe/ZnS Glioma Peptídeo RVG YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG Receptor nicotínico de acetilcolina Nanopartículas de poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) (PLG) Neuroblastoma Peptídeo penetrante de células TAT YGRKKRRQRRR CPPs MSN Células de glioma de rato C6 (C6) TD ACSSSPSKHCG CPPs Lipossomas Melanoma Octaarginina (R8) RRRRRRRR CPPs Lipoplex Carcinoma colorretal Peptídeo terapêutico Tat-POSH-C Ac-GRKKRRQRRRPP-RPRKEDELELRKGEMFLVFER-C – Micela Linfoma não Hodgkin
No processo de ocorrência e desenvolvimento tumoral, muitos alvos moleculares importantes foram descobertos, e o desenvolvimento de medicamentos diagnósticos e terapêuticos específicos direcionados a tumores tem atraído muita atenção. O peptídeo é um ligante específico de tumor, geralmente composto por menos de 50 aminoácidos. Possui tamanho pequeno, alta afinidade, boa estabilidade, fácil modificação e baixa imunogenicidade. Tem atraído cada vez mais atenção no campo do diagnóstico e tratamento de tumores. Resumimos os peptídeos atualmente usados para modificar nanomedicamentos (Tabela 1) e apresentamos os principais peptídeos em detalhes. Peptídeo RGD.
O receptor de integrina αvβ3 desempenha um papel importante na transdução de sinal. O receptor é altamente expresso na superfície de células tumorais e células endoteliais ativadas e novos vasos sanguíneos em tumores, e foi comprovado ser um alvo eficaz para a terapia tumoral. Os peptídeos RGD possuem alta afinidade com os receptores de integrina αvβ3, o que torna o RGD um ligante molecular único direcionado a tumores. O uso de peptídeos RGD para modificar nanocarreadores é atualmente a modificação peptídica mais extensa. A sequência básica dos peptídeos RGD é arginina-glicina-ácido aspártico (Arg-Gly-Asp). Peptídeos usados como nanomodificações também incluem cRGD, c(RGDyK), c(RGDyC), c(RGDfK), RGDfC, RGDC, RGD-N3. Gao et al. usaram polipeptídeo RGD para modificar bissulfito-zincoII-dipicolilamina (Bis(DPA-Zn)-RGD). Devido às propriedades de direcionamento a novos vasos sanguíneos do RGD, o Bis(DPA-Zn)-RGD pode ser seletivamente entregue aos sítios tumorais. No ambiente tumoral, ele é montado com nanopartículas ultrapequenas de Au-ICG para formar nanoclusters R/Au-ICG in situ. Os nanoclusters de ouro recentemente desenvolvidos podem penetrar a barreira hematoencefálica e usar seu alto efeito fototérmico para inibir o crescimento de tumores cerebrais em camundongos. Liang et al. usaram peptídeos de ácido Arg-Gly-Asp cíclico (c(RGDyC)) para modificar nanoclusters de ouro fluorescentes para radioterapia do câncer. Com base nas propriedades de direcionamento do c(RGDyC) a células cancerosas positivas para integrina αvβ3 e na boa biocompatibilidade, ele evita danos graves aos tecidos normais circundantes causados pela radioterapia potencializada. Em suma, a modificação dos peptídeos RGD visa principalmente aumentar o direcionamento tumoral das cargas úteis.
Peptídeo C16Y
O peptídeo C16Y também é um peptídeo de direcionamento da integrina αvβ3. Negishi et al. usaram o peptídeo C16Y para modificar lipossomos (C16Y-L) e testaram sua capacidade de direcionamento em análises in vivo e in vitro. Sua captação celular em células de cólon 26 é maior que a dos lipossomos, e ele pode se ligar especificamente a cortes tumorais. Estudos in vivo descobriram que o C16Y-L não se acumula apenas em tecidos tumorais, mas também em vasos sanguíneos tumorais. Isso prova que o peptídeo C16Y possui direcionamento tumoral específico.
Peptídeo Angiopep-2
Angiopep-2 também é um peptídeo de direcionamento. Angiopep-2 possui alta afinidade com os receptores de lipoproteína de baixa densidade (LPRs) superexpressos na superfície de células endoteliais da barreira hematoencefálica e células de GBM, e é considerado um ligante alvo eficaz para glioma. Liu et al. usaram peptídeos Angiopep-2 para modificar a membrana de glóbulos vermelhos como casca externa, e anidrido citracônico enxertado em poli-L-lisina (PLL-CA) como camada intermediária para entrega de siRNA (Ang-RBCm-CA/siRNA). Este nanocompósito funcionalizado pode penetrar através da barreira hematoencefálica e aumentar o acúmulo e retenção de siRNA em tumores. Fornece uma plataforma eficaz e multifuncional para terapia gênica direcionada ao GBM.
Peptídeo A54
Em uma biblioteca de peptídeos aleatórios de exibição em fagos, o peptídeo A54 é um peptídeo que se liga ao carcinoma hepático. Para a linhagem celular de hepatoma humano BEL-7402, é o peptídeo mais eficaz. Portanto, o peptídeo A54 é usado como ligante alvo para câncer hepático. Zhang et al. sintetizaram A54-TPGS (succinato de polietilenoglicol 1000 vitamina E) por meio de esterificação, e combinaram com nanopartículas de fosfato de cálcio para formar um sistema multifuncional transportador de drogas, que possui maior capacidade de direcionamento a tecidos tumorais e maior tempo de residência no tecido tumoral. Du et al. desenvolveram uma micela de quitosana enxertada com ácido esteárico PEGuilada (PEG-CS-SA), e o peptídeo A54 foi usado como ligante alvo para funcionalizar a micela PEG-CS-SA. Ela exibe capacidade de internalização especial para células de câncer de fígado in vitro e possui alta capacidade de distribuição no fígado e em tecidos de câncer de fígado in vivo. Pode inibir o crescimento tumoral de forma mais eficaz e reduzir a toxicidade.
Peptídeo EGFR
O EGFR é superexpresso em uma variedade de tumores altamente agressivos e é um alvo promissor para a terapia tumoral. A modificação de ligantes alvo para EGFR tem atraído grande atenção. Chernenko et al. projetaram um peptídeo ligante alvo para EGFR, denominado G11, para modificar copolímeros dibloco de PEG-PLGA. Em comparação com a captação celular de nanopartículas não direcionadas, as nanopartículas modificadas com polipeptídeo EGFR são rapidamente internalizadas em células de câncer de ovário, levando a um acúmulo intracelular significativo.
O HER2 é um alvo útil para a terapia do câncer de mama e ovário, como já foi mencionado. O único medicamento direcionado ao HER2 para o tratamento do câncer de mama que recebeu aprovação da FDA é o peptídeo cíclico HER2. Ele pode reconhecer especificamente baixas concentrações de receptores HER2, portanto, os peptídeos HER2 podem ser usados como ligantes peptídicos específicos de células tumorais. Chen et al. prepararam uma micela mista responsiva ao pH à base de ácido hialurônico (HA), modificada com peptídeo Her2, que pode atingir o sítio tumoral de forma mais eficaz e possui boa atividade de morte tumoral.
Peptídeo de interleucina-13 (IL-13)
A IL-13 é uma citocina que se liga a duas cadeias receptoras. É altamente expressa em uma variedade de tumores malignos, mas o nível de expressão em tecidos normais é muito baixo ou indetectável. A IL-13 foi desenvolvida como um ligante alvo específico de tumor. Como ligante alvo, proteínas como IL-13 apresentam desvantagens como alto peso molecular, variabilidade e dificuldade de manipulação. O peptídeo IL-13 (IP) é um peptídeo de 32 aminoácidos que é fácil de sintetizar e é uma estratégia eficaz para direcionar receptores de IL-13. Pela primeira vez, Wang et al. usaram IP como ligante alvo de glioma para modificar MSN, como um novo tipo de transportador para liberar doxorrubicina, que pode aumentar significativamente a captação do fármaco pelas células U251 e acumular-se no núcleo, com direcionamento aprimorado.
Peptídeo T7
Receptor de transferrina (TfR) é altamente expresso na superfície de células cancerígenas. Portanto, o receptor de transferrina também é o receptor alvo mais comum para sistemas de liberação de fármacos. O peptídeo T7 é um heptapeptídeo com alta afinidade de ligação ao TfR. O transportador inteligente de fármacos modificado com peptídeo T7 tem atraído ampla atenção no campo da liberação de fármacos. Zhang et al. utilizaram lipossomos modificados com peptídeo T7 como transportador para administrar inibidores de HER2, que podem alvejar ativamente tumores de câncer de mama e reduzir a toxicidade para tecidos normais. Gao et al. também confirmaram que polímeros modificados com peptídeo T7 apresentaram maior eficiência de captação celular e rápida capacidade de escape endossomal/lisossomal em células MCF-7 de câncer de mama. A liberação direcionada mediada pelo receptor de transferrina produz o maior efeito supressor tumoral in vivo.
Peptídeo APRPG
A angiogênese está intimamente relacionada ao crescimento e metástase tumoral, e a angiogênese direcionada tem mostrado significativa eficiência antitumoral no tratamento do câncer. Portanto, a pesquisa de fármacos direcionados à angiogênese tem atraído muita atenção. Wang et al. prepararam nanopartículas de poli(etileno glicol) ácido polilático (PEG-PLA) modificadas com polipeptídeo APRPG para encapsular inibidores da angiogênese, utilizando peptídeos APRPG para alvejar especificamente a integrina αvβ3 superexpressa durante a angiogênese tumoral, e mais favoráveis para a carga eficaz na inibição da angiogênese tumoral.
Mais peptídeos de direcionamento são apresentados na Tabela 1. Além disso, a modificação de peptídeos penetrantes de células é outra categoria em sistemas nanoentregadores inteligentes. Peptídeos penetrantes de células (CPPs) são peptídeos curtos catiônicos com sequências conservadas específicas, que têm a capacidade de transportar carga para dentro das células. A seguir, apresentamos vários peptídeos penetrantes de células.
Peptídeo TAT
O peptídeo TAT é o CPP mais amplamente utilizado na liberação de fármacos. O peptídeo TAT é derivado do domínio de transdução proteica da proteína Tat do vírus da imunodeficiência humana. Os 11 aminoácidos YGRKKRRQRRR do Tat são a menor sequência que leva à penetração celular. O TAT não só pode penetrar eficientemente as membranas celulares, mas também pode transportar fármacos macromoleculares até 100 vezes maiores que o Tat através das membranas celulares. Essa característica tem aplicações potenciais na liberação de moléculas grandes, como peptídeos ou fármacos proteicos. Kanazawa et al. utilizaram peptídeos TAT para modificar nanopartículas de sílica mesoporosa, formando um nanocompósito multicamadas para a co-liberação de doxorrubicina e siRNA. A modificação do peptídeo TAT confere ao fármaco a capacidade de penetrar várias barreiras biológicas, liberando assim de forma eficaz e seletiva o siRNA e a DOX no citoplasma e no núcleo, respectivamente.
TD é um peptídeo biologicamente estimulante usado para aumentar a penetração na pele. Comparado com peptídeos penetrantes celulares que promovem a ligação de fármacos através do estrato córneo nas células vivas da pele e mantêm os fármacos na pele, o TD tem a vantagem de poder abrir temporariamente a via paracelular e promover a passagem completa do fármaco pela pele. Zou et al. prepararam lipossomas carregados com vemurafenibe modificados com TD (Vem-TD-Lip). Após a modificação, a quantidade de penetração do Vem na célula aumentou significativamente. Isso mostra que o peptídeo TD promove a entrega do Vem-TD-Lip na pele.
Peptídeo octaarginina (R8)
O R8 é um peptídeo catiônico contendo resíduos de aminoácidos básicos. É um peptídeo penetrante celular promissor, que pode promover o transporte através da barreira de absorção formando uma ligação eletrostática com a parte carregada negativamente da membrana celular. Singh et al. sintetizaram um conjugado de octaarginina (RRRRRRRR)-oxaliplatina através de um ligante heterobifuncional específico, que pode entregar rapidamente e com sucesso a oxaliplatina às células de câncer de cólon, mostrando uma atividade tumoral bastante resistente.
Além de peptídeos de direcionamento e peptídeos penetrantes celulares, alguns peptídeos biologicamente ativos usados como peptídeos terapêuticos também oferecem alternativas empolgantes para o tratamento de tumores. Smith et al. lipidaram peptídeos bioativos modificados com peptídeos penetrantes celulares (Tat-POSH-C), e então eles se automontaram em micelas anfifílicas de polipeptídeos (PAMs) impulsionadas por hidrofobicidade, ou seja, os próprios peptídeos terapêuticos se montam em um feixe de nanogéis. Finalmente, o aptâmero C10.36 foi carregado na superfície da micela. Essa estratégia de peptídeo terapêutico induziu toxicidade peptídica significativa em células de linfoma humano.
Comparada com a modificação com um único peptídeo, a modificação com peptídeos duplos pode conferir mais funções aos nanocarreadores inteligentes, o que também despertou grande interesse. RGD-N3 (ciclo (Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lis(Azida))) pode direcionar o receptor de integrina αvβ3 do tumor, o peptídeo derivado da Beclina 1 é um peptídeo funcional que pode se ligar à fosfatidilinositol 3-quinase classe III (PI3KCIII)/Vps34, iniciando a autofagia das células cancerígenas. Zhou et al. prepararam nanopartículas de polidopamina semelhante à melanina modificadas com o peptídeo duplo RGD-N3 e Beclina 1 para o tratamento do câncer de mama, o que promoveu significativamente a atividade autofágica das células cancerígenas. Yang et al. usaram três peptídeos para modificar nanopartículas de ouro (GNP). O peptídeo de direcionamento RGD promove a absorção da NP na superfície celular. O peptídeo penetrante celular NLS tem um sinal de localização nuclear e promove a transmissão nuclear. O terceiro peptídeo (pentapeptídeo) cobre a superfície do GNP, protege o GNP de ser ligado por proteínas séricas e também estabiliza o complexo GNP. A modificação com o tripeptídeo mostrou uma absorção de NP 5 vezes maior e uma localização nuclear eficaz.
Modificação com aptâmero
Aptâmeros de ácido nucleico são oligonucleotídeos de fita simples (ssDNA ou ssRNA), que podem se dobrar em uma estrutura terciária única para identificar seu alvo. Desde 1990, os grupos de Tuerk e Szostak selecionaram primeiramente aptâmeros altamente específicos por meio de um processo chamado "evolução sistemática de ligantes por enriquecimento exponencial" (SELEX). A pesquisa sobre sistemas de administração de medicamentos direcionados mediados por aptâmeros causou um forte interesse. Atualmente, aptâmeros de alta afinidade reconhecem mais de 900 alvos diferentes, incluindo citocinas, fatores de crescimento, proteases, imunoglobulinas, receptores de superfície celular e moléculas de adesão celular.
O modo de direcionamento do aptâmero é semelhante ao da modificação por anticorpos, mas o aptâmero possui vantagens atrativas: 1) Baixa imunogenicidade: o aptâmero não possui região Fc, o que evita a interação com células imunes ou outras células específicas; 2) Pequeno peso molecular: o peso molecular do aptâmero está geralmente entre 6 e 30 kDa, muito menor que o peso molecular do anticorpo (cerca de 150 kDa), o que é mais favorável à penetração nas camadas profundas do tumor; 3) A produção de aptâmeros não necessita de nenhum sistema biológico, sendo mais fácil realizar produção em larga escala com baixa variação entre lotes; 4) Alta estabilidade: aptâmeros apresentam maior estabilidade que proteínas em fluidos biológicos, podendo ser desnaturados e renaturados várias vezes sem perder a atividade. Pode-se observar que os aptâmeros são uma alternativa menos restritiva aos anticorpos, com alta afinidade pelo alvo e grande potencial no tratamento do câncer. Vários sistemas promissores de nanomedicina baseados em aptâmeros de ácido nucleico foram relatados para terapia medicamentosa, terapia gênica e imageamento tumoral. Apresentaremos desenvolvimentos recentes de aptâmeros utilizados em sistemas de administração direcionada de medicamentos.
Aptâmero PSMA
O desenvolvimento e a aplicação de aptâmeros específicos para PSMA fornecem uma estratégia potencial para o diagnóstico e tratamento do câncer de próstata. Os aptâmeros A9 e A10 são aptâmeros PSMA selecionados por Lupold et al. Farokhzad et al. publicaram o primeiro relato de administração direcionada de medicamentos com bioconjugados de nanopartículas e aptâmeros. Eles utilizaram o aptâmero de RNA A10 do PSMA e nanopartículas poliméricas para formar bioconjugados, e provaram que esses bioconjugados podem direcionar eficazmente as células epiteliais do câncer de próstata e ser mais absorvidos. Em comparação com o A10, o aptâmero de RNA de segunda geração A10-3.2 possui maior eficiência de ligação ao PSMA. Os aptâmeros A9 também foram utilizados em vários estudos funcionais e foram modificados em diversos nanocarreadores, incluindo nanopartículas de ouro e lipossomas, para a administração direcionada de medicamentos terapêuticos ou genes. Para obter um aptâmero de RNA mais curto, William M. Rockey et al. truncaram o aptâmero A9 para obter o aptâmero A9g, o que melhorou a estabilidade do aptâmero e reduziu a dificuldade de síntese, mantendo a capacidade de ligação de alta afinidade ao PSMA.
No entanto, a PSMA é superexpressa apenas no câncer de próstata independente de andrógeno e não pode tratar especificamente linhagens celulares PSMA(−). Para tratar o câncer de próstata de forma mais completa, é importante atingir simultaneamente linhagens celulares PSMA(+) e PSMA(−). A estratégia de modificação com aptâmeros duplos proporciona um bom avanço para resolver esse problema. Um aptâmero peptídico (DUP-1) foi identificado como um aptâmero para PSMA(−). A equipe de Hunho Jo conjugou simultaneamente o aptâmero A10 e o aptâmero DUP-1 às nanoestrelas de ouro PEGuiladas (Dual-AuNS) por meio de ligações dissulfeto. Estudos mostraram que as Dual-AuNS podem atingir simultaneamente células PSMA(+) e PSMA(−) e apresentam alta seletividade. Coincidentemente, Jing et al. também prepararam um sistema de entrega modificado com aptâmero duplo (o aptâmero de RNA de segunda geração A10-3.2 e DUP-1) para entregar genes supressores de tumor e doxorrubicina. Esse sistema aumenta a captação do fármaco e a expressão gênica em células de câncer de próstata.
Além dos aptâmeros de PSMA acima, mais aptâmeros também foram encontrados e sintetizados para alvejar o tratamento do câncer de próstata por meio do acoplamento com nanopartículas.
Aptâmero da mucina 1 (MUC1)
MUC1 é uma glicoproteína de mucina superexpressa em algumas células de adenocarcinoma e é considerada um importante marcador de superfície tumoral, especialmente no câncer de mama. Tem sido usada como um alvo potencial para o tratamento do câncer de mama. Portanto, aptâmeros de MUC1, que possuem alta capacidade de reconhecimento específico com células cancerígenas que superexpressam MUC1, são agentes de entrega promissores para o desenvolvimento de nanopartículas direcionadas. A nanocápsula de DNA (nanoestrutura poliédrica de DNA) é um sistema de nanoentrega baseado em biomoléculas endógenas. Han et al. usaram o pareamento complementar de bases para modificar o aptâmero de MUC1 em nanocápsulas tetraédricas de DNA (Td) para automontagem e carregamento de doxorrubicina. O complexo reduz a taxa de captação em células normais e melhora a eficiência de captação em células de câncer de mama. Essa alta especificidade reduz a toxicidade sistêmica e possui um efeito supressor tumoral eficaz.
Aptâmero AS1411
O aptâmero AS1411 é um oligonucleotídeo de DNA de 26 moléculas descoberto acidentalmente por Bates et al. Ele pode se ligar especificamente à nucleolina, que é altamente expressa no núcleo e na superfície das membranas das células tumorais. He et al. usaram aptâmeros AS1411 para modificar a plataforma de entrega de automontagem de ciclodextrinas anfifílicas multiramificadas (CDEH) para entrega de proteínas. Esse nanocarreador pode se acumular preferencialmente em tumores e inibir efetivamente o crescimento tumoral. Liang et al. também usaram aptâmeros AS1411 para modificar micelas a fim de melhorar suas funções de direcionamento. O sistema entrega simultaneamente quimioterápicos e genes para superar a resistência a múltiplos fármacos dos tumores.
Os ligantes específicos usados para modificar o nanossistema direcionado aos alvos EGFR, além dos anticorpos e peptídeos descritos acima, aptâmeros de EGFR têm sido usados com sucesso para reconhecer células que expressam EGFR. Li et al. usaram aptâmeros anti-EGFR combinados com quitosana e ancorados em lipossomas para co-administrar erlotinibe e PFOB, o que pode reverter a resistência a medicamentos induzida por hipóxia. Esse complexo lipossomal pode se ligar especificamente ao câncer de pulmão de células não pequenas que superexpressa EGFR e entregar o medicamento de forma eficaz ao local alvo.
Aptâmero da proteína tirosina quinase (PTK) 7
PTK7 é um receptor transmembrana que é super-regulado em muitos cânceres comuns, incluindo leucemia linfocítica aguda de células T (LLA-T) e é um potencial biomarcador de LLA-T. O Sgc8 pode identificar especificamente células leucêmicas (CEM) ao reconhecer PTK-7. A entrega direcionada usando modificação com aptâmero Sgc8 tem atraído muita pesquisa no campo da liberação inteligente de medicamentos. Jin et al. usaram aptâmeros Sgc8 para modificar nanoestruturas de DNA biocompatíveis para carregar o fotossensibilizador azul de metileno. As células CEM mostram especificidade e alta captação do sistema de liberação de medicamentos modificado por aptâmero, o que pode induzir uma atividade antitumoral mais forte na terapia fotodinâmica.
A aplicação de aptâmeros tem atraído pesquisas mais extensas, e mais sistemas de liberação inteligentes direcionados modificados por aptâmeros para receptores de superfície do câncer foram desenvolvidos. Por exemplo, o aptâmero AptHER2 para o receptor HER2, o aptâmero AraHH001 para células endoteliais tumorais, o aptâmero para transportadores de glicose (GLUT-1).
Outro ligante de direcionamento
Modificação com ácido fólico
O receptor de folato (FR) é superexpresso na superfície de uma variedade de cânceres, incluindo câncer de mama, rim, colorretal, cerebral e de ovário. O ácido fólico pode se ligar altamente especificamente ao FR, o que promove a internalização de nanopartículas (NPs) direcionadas ao folato no citoplasma por meio de endocitose mediada por receptor. O microambiente ácido do citoplasma causa a separação do FR e das NPs acopladas ao ácido fólico, e as NPs são liberadas no citoplasma para exercer efeitos antitumorais. Portanto, a terapia direcionada de nanopartículas modificadas com ácido fólico para tumores é um ponto quente no campo de nanopartículas inteligentes. Além disso, em sistemas de administração ativa de medicamentos direcionados por ligantes, em comparação com anticorpos, o ácido fólico possui as seguintes características: 1) maior permeabilidade tumoral; 2) maior autoestabilidade, inclusive em meios ácido, alcalino e solvente; 3) toxicidade relativamente baixa; 4) altamente econômico. Um grande número de sistemas inteligentes de administração de medicamentos baseados na modificação com ácido fólico foi desenvolvido. Cui et al. acoplaram o ácido fólico à quitosana anfifílica e o envolveram na superfície de nanopartículas de conversão ascendente (UCNPs), e depois o conectaram ao fotossensibilizador ZnPc por meio de interação hidrofóbica para construir um nanossistema multifuncional. As nanoestruturas multifuncionais possuem funções de imagem e podem observar visualmente sua agregação seletiva em células tumorais que superexpressam receptores de folato. Em tumores profundos, mais espécies reativas de oxigênio são geradas após excitação por luz infravermelha próxima de 980 nm. Em comparação com a TFD ativada por luz visível convencional, possui um efeito inibitório tumoral mais significativo. As nanopartículas modificadas com ácido fólico construídas por Luiz et al. também mostraram captação celular 3,6 vezes maior do que as nanopartículas não modificadas. Esses resultados provam que as nanopartículas modificadas com ácido fólico são uma excelente escolha no campo da nanoentrega inteligente.
Modificação com transferrina
O receptor de transferrina (TfR) é superexpresso em uma variedade de células tumorais metastáticas e resistentes a medicamentos (incluindo células cerebrais). Portanto, pode ser usado como um receptor alvo para reconhecer células tumorais, e o receptor de transferrina tem sido amplamente utilizado em estratégias de direcionamento. A transferrina (Tf) pode reconhecer especificamente o TfR e pode ser usada como uma porção de direcionamento para ser acoplada a um sistema de administração para alcançar a entrega direcionada de medicamentos. Os sistemas atuais de administração de medicamentos baseados na modificação com Tf podem alcançar captação celular seletiva, atravessar a barreira hematoencefálica, limitar a toxicidade sistêmica e reverter a resistência a múltiplos medicamentos.
Em tumores cerebrais, incluindo gliomas, os receptores de transferrina são altamente superexpressos na superfície das células endoteliais capilares cerebrais e das células tumorais. O ligante de direcionamento ao receptor de transferrina tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, que atualmente é o principal obstáculo para o tratamento de muitas doenças cerebrais, incluindo o glioma. A endocitose mediada por receptor e a endocitose são as principais formas pelas quais as nanopartículas atravessam a barreira hematoencefálica para atingir os gliomas. Liu et al. prepararam nanopartículas magnéticas modificadas com transferrina (Tf) para a entrega de siRNA (siPLK1). A absorção de siPLK1 por células U87 pode aumentar significativamente, melhorando a eficiência de penetração na barreira hematoencefálica do siPLK1 in vivo, e pode se acumular seletivamente no tecido cerebral, inibindo assim o crescimento de tumores de glioblastoma e prolongando o período de sobrevivência. A característica mais importante da transferrina é que ela pode transportar ferro, que é um importante regulador do crescimento celular. Estudos descobriram que o artesunato (AS) pode ser ativado pelo ferro nas células e exercer forte citotoxicidade sobre as células tumorais in vivo e in vitro. Portanto, Hou et al. ancoraram Tf na superfície de nanopartículas de sulfeto de cobre como uma molécula de direcionamento, carregadas com artesunato. O sistema pode atingir especificamente as células tumorais e ser absorvido por células de câncer de mama através da endocitose mediada por Tf, enquanto entrega As e íons de ferro ao tumor, aumentando assim a atividade antitumoral.
Mais estudos também provaram que nanopartículas acopladas ou covalentemente ligadas à transferrina conferem à NPs a função de direcionamento a tumores, o que pode realizar de forma mais eficaz o direcionamento ativo de fármacos e alcançar o objetivo de diagnóstico ou tratamento de tumores.
Payload
O objetivo final do desenvolvimento de nanopartículas inteligentes é que os payloads possam melhor atender os pacientes: aumentar o efeito curativo, reduzir a toxicidade e prolongar a sobrevivência. Para alcançar esses objetivos, pesquisadores e especialistas médicos estabeleceram vários métodos para superar os defeitos intrínsecos dos medicamentos atuais. Com o desenvolvimento da biomedicina moderna, o tipo de payloads que podem ser transportados por nanopartículas inteligentes também está se tornando mais diverso, incluindo fármacos de moléculas pequenas, ácidos nucleicos, peptídeos, proteínas e células vivas, etc.
Os medicamentos de moléculas pequenas eram principalmente o payload terapêutico das nanopartículas há décadas. Melhorar a solubilidade e biodisponibilidade do fármaco, controlar a liberação do fármaco, otimizar a atividade e ajustar as propriedades farmacocinéticas são os esforços iniciais da entrega de fármacos para moléculas pequenas. Posteriormente, com o surgimento de novas gerações de medicamentos, como proteínas e peptídeos, ácidos nucleicos e células vivas, surgiram também problemas de entrega, como a imunogenicidade e biodisponibilidade de proteínas e peptídeos, a estabilidade e eficiência de transfecção intracelular de ácidos nucleicos, e a taxa de sobrevivência e escalabilidade da entrega de células vivas. Portanto, a tecnologia de entrega de fármacos também precisa evoluir para atender às demandas emergentes no tratamento avançado do câncer.
Moléculas pequenas
Moléculas pequenas são fármacos químicos com peso molecular inferior a 900 Da. Medicamentos de moléculas pequenas podem se dispersar rapidamente em fluidos biológicos, ultrapassar várias barreiras biológicas e atravessar membranas celulares devido às suas características de tamanho minúsculo. Esses benefícios tornam possível que moléculas pequenas se movam rapidamente pelo intrincado sistema circulatório do corpo e se comuniquem com praticamente todos os tecidos e tipos celulares. Mas como esse método se baseia na dissolução fácil de medicamentos de moléculas pequenas em fluidos biológicos, a eficácia de fármacos de moléculas pequenas insolúveis é igualmente limitada. Cerca de 90% dos fármacos candidatos pré-clínicos de moléculas pequenas têm baixa solubilidade, portanto, a realização desse processo é muito desafiadora. Ajustar o microambiente local para melhorar a solubilidade do fármaco é uma estratégia importante para melhorar a biodisponibilidade, especialmente alterando a estrutura das moléculas pequenas para regular suas propriedades físico-químicas, de modo a melhorar as propriedades de dissolução, difusão ou absorção. Por exemplo, ligações químicas como pontes dissulfeto podem promover a automontagem de pró-fármacos hidrofóbicos de moléculas pequenas, melhorando assim a absorção e a biodisponibilidade dos fármacos.
Sistemas baseados em nanopartículas e partículas têm sido usados para superar o problema da solubilidade dos fármacos, permitir que moléculas pequenas sejam transportadas para seus locais de ação e reduzir efeitos colaterais fora do alvo. A terapia com nanopartículas foi aprovada para ser amplamente utilizada no tratamento do câncer, vacinação e outras indicações.
Cargas e materiais de superfície apropriados melhoraram muito o controle da liberação de fármacos terapêuticos baseados em nanopartículas. Pesquisas anteriores revelaram que o revestimento com PEG é uma tecnologia útil para aumentar a retenção de partículas em locais tumorais e prolongar a meia-vida circulatória das partículas. A listagem bem-sucedida do lipossoma peguilado Doxil, o primeiro fármaco terapêutico de nanopartículas, em 1995, comprovou a viabilidade dessa tecnologia. Desde então, pesquisas pré-clínicas substanciais têm sido conduzidas em nanopartículas inteligentes para resolver os problemas persistentes com a liberação específica ao alvo.
Proteínas e peptídeos
Embora a pesquisa sobre administração de fármacos de pequenas moléculas tenha estabelecido uma base sólida, o alvo dos fármacos de pequenas moléculas representa apenas 2–5% do genoma humano, sendo necessário o desenvolvimento de outras terapias alternativas. Peptídeos (2–50 aminoácidos) e proteínas (mais de 50 aminoácidos) possuem melhor seletividade para alvos humanos específicos. O maior tamanho molecular e a diversidade da estrutura quaternária melhoram sua interação com bolsos proteicos específicos, fazendo com que os fármacos peptídicos e proteicos tenham melhor atividade biológica e menor toxicidade do que as pequenas moléculas. A estrutura complexa não só melhora a atividade e a seletividade de peptídeos e proteínas, mas também aumenta a instabilidade. Sob condições convencionais de armazenamento, peptídeos e proteínas são facilmente degradados e são extremamente sensíveis ao sistema ubiquitina-proteassoma, à temperatura fisiológica e às alterações de pH in vivo. Por exemplo, fármacos de carnosina que podem ser usados para tratamento do câncer existem no sangue humano por menos de 2 min, mas após automontagem para formar nanofármacos, a meia-vida e a capacidade anticancerígena in vivo são significativamente aprimoradas.
A modificação com PEG provou ser o método mais eficaz para reduzir a imunogenicidade de proteínas e prolongar sua meia-vida. O PEG pode proteger epítopos imunogênicos e aumentar o diâmetro hidrodinâmico de um fármaco, reduzindo a depuração renal e prolongando a meia-vida do fármaco no sangue. Em um modelo de arcabouço “humanizado” da medula óssea, micelas poliméricas carregadas com carfilzomibe (CFZ-PM) baseadas em poli(etilenoglicol)-b-poli(N-2-benzoiloxipropil metacrilamida) (mPEG-b-p(HPMA-Bz) foram criadas para aumentar a dose máxima tolerável de carfilzomibe. Outra estratégia é introduzir inibidores de protease para interferir no processo de degradação de peptídeos e proteínas em fluidos biológicos e, em seguida, ajustar o microambiente para atingir o objetivo. Peptídeos e proteínas têm restrições claras de tamanho no processo de penetração de barreiras biológicas devido ao enorme tamanho da própria molécula. É evidente que isso incentiva a criação de promotores de penetração, que podem controlar o microambiente para tamponar o pH gástrico local ou acelerar ativamente a absorção transecular de peptídeos ou proteínas. O lançamento bem-sucedido do primeiro peptídeo semelhante ao glucagon oral (GLP-1) Rybelsus é o resultado da aplicação bem-sucedida dessa estratégia. A tecnologia de liberação controlada para terapia com pequenas moléculas também é aplicável a peptídeos. Por exemplo, a liberação sustentada do hormônio peptídico leuprorrelina a partir de uma biblioteca de fármacos particulados pode reduzir a necessidade de injeções subcutâneas, diminuir os efeitos colaterais e ser comercialmente bem-sucedida (Lupron Depot). No entanto, uma dificuldade proeminente de administração é o uso de sistemas de liberação responsivos a estímulos para simular a regulação natural da secreção de peptídeos e proteínas pelo hospedeiro, o que é particularmente importante para o uso de terapias apropriadas para substituir processos biológicos naturais.
Medicamentos peptídicos e proteicos expandiram significativamente o número de alvos farmacológicos. No entanto, como os medicamentos de ácido nucleico têm uma melhor capacidade de regular a expressão gênica, eles podem ser utilizados para silenciar ou reparar genes defeituosos e promover a produção de genes terapêuticos úteis. Devido à sua grande sensibilidade à degradação por nucleases, os ácidos nucleicos nus possuem meia-vida curta. O sistema imunológico humano também está eliminando e se adaptando ao RNA e DNA exógenos simultaneamente. A internalização celular e o escape endossômico são necessários para a entrega de medicamentos de ácido nucleico no citoplasma (RNA interferente pequeno e mRNA) ou no núcleo (ASOs, DNA, CRISPR) para que funcionem. Portanto, os químicos modificaram criativamente as bases de ácido nucleico, os anéis de açúcar, as extremidades 3' e 5'. Essas modificações são resistentes à degradação por nucleases, reduzem a imunogenicidade e melhoram a interação com as células-alvo. O controle ambiental demonstrou melhorar o direcionamento intramolecular de ácidos nucleicos em experimentos pré-clínicos. Para completar o escape endossômico e a distribuição citoplasmática, os carreadores de ácido nucleico, por exemplo, podem tamponar o pH endossômico ou formar interações lipídicas com as membranas endossômicas. Além disso, membranas endossômicas foram danificadas ou reconstruídas usando peptídeos penetrantes celulares para melhorar a entrega intracelular de ácidos nucleicos.
O sucesso dos medicamentos de ácidos nucleicos se beneficia em grande parte do desenvolvimento de sistemas de administração de medicamentos que utilizam nanopartículas inteligentes. Por exemplo, Onpattro, o primeiro medicamento de siRNA listado em 2019, utiliza nanopartículas lipídicas para administrar siRNA modificado quimicamente, que pode atingir direcionamento celular, captação e escape endossômico.
Estudos iniciais demonstraram a viabilidade da terapia gênica com vetores não virais com foco principal em lipossomos catiônicos e medicamentos de ácidos nucleicos lipídicos. Nanopartículas lipídicas podem carregar eficientemente ácidos nucleicos com carga negativa, e sua carga superficial aumenta a captação celular e o escape endossômico. Lipídios PEGuilados, neutros e ionizáveis são empregados como carreadores estáveis em sistemas de administração lipídica projetados especificamente para siRNA, apesar de toxicidade, ativação do complemento e distribuição biológica deficiente também incentivarem seu desenvolvimento.
Como mantêm as vantagens de alta eficiência de carregamento e escape endossômico dos lipossomos, os lipídios catiônicos ionizáveis são particularmente significativos. Eles também podem aumentar a eficiência de transporte do siRNA ao reduzir a toxicidade e melhorar a dispersão biológica. Atualmente, nanopartículas lipídicas também são amplamente utilizadas na administração de mRNA e outros medicamentos de ácidos nucleicos.
O ácido hialurônico foi anexado a nanopartículas lipídicas por Cohen et al. para o tratamento de gliomas. A administração por convecção aprimorada (CED) local das nanopartículas lipídicas funcionalizadas com ácido hialurônico aumentou dramaticamente a sobrevida no modelo de camundongo portador de U87. Essas nanopartículas inteligentes foram empregadas para administrar siRNA contra PLK1, que está envolvido na transformação maligna de células de glioma.
Em geral, nanopartículas inteligentes podem melhorar o direcionamento e a estabilidade dos produtos farmacêuticos. A interação entre medicamentos e moléculas, células e tecidos no corpo humano pode ser melhor gerenciada usando técnicas de modificação de embalagem que incorporam elementos de modificação do microambiente possibilitados por nanopartículas inteligentes.
Processos celulares naturais são utilizados por células vivas para controlar ou realizar atividades biológicas importantes. Por exemplo, células imunológicas reprogramadas podem usar o sistema imunológico para tratar o câncer e administrar vacinas, enquanto microrganismos podem interagir com o microbioma para controlar processos metabólicos, processos inflamatórios crônicos e imunidade mucosal. Além disso, as células vivas são modificáveis. O exemplo mais conhecido são as células T CAR (receptor de antígeno quimérico). Elas são células T citotóxicas geneticamente modificadas que têm como alvo antígenos específicos relacionados ao câncer e receberam aprovação clínica em 2017. Na realidade, o tratamento com células T CAR destaca os benefícios e capacidades da terapia celular: a capacidade inata de atingir o local da doença, a atividade potente do local de ação, a capacidade de envolver diretamente o sistema imunológico e a capacidade de se multiplicar in vivo. Outras terapias celulares adotivas aprovadas pela FDA são sipuleucel-T (Provenge, usado para tratar câncer de próstata) e células-tronco do sangue do cordão umbilical. As células também podem ser projetadas para secretar medicamentos ou catalisar reações biológicas importantes, podendo assim ser usadas como depósitos para fábricas de medicamentos. Para evitar esses problemas, Matthias et al. criaram uma técnica para programar rapidamente células T circulantes com capacidades de reconhecimento tumoral. Eles mostram especificamente como genes CAR direcionados à leucemia podem ser inseridos com sucesso em núcleos de células T por nanopartículas inteligentes portadoras de DNA, resultando em uma remissão duradoura da doença.
A entrega de células vivas também apresenta seus próprios desafios únicos. As células precisam de uma dose muito maior de medicamentos terapêuticos do que qualquer outro tipo, então podem ser rapidamente presas nos capilares pulmonares e removidas. A baixa permeabilidade das células em tumores sólidos é um problema para a terapia celular adotiva devido ao tamanho das células vivas e ao microambiente tumoral desfavorável. Isso limita sua aplicação clínica atual em neoplasias hematológicas. Além disso, o ambiente e o hospedeiro das células vivas fornecidas desempenham um papel significativo na sobrevivência, durabilidade e manutenção de fenótipos celulares benéficos. Também existem problemas práticos relacionados à produção em larga escala de células vivas terapêuticas.
Com o rápido desenvolvimento da nanotecnologia, os pesquisadores começaram a ter novas estratégias para resolver esses desafios, incluindo o projeto de nanopartículas inteligentes eficazes para melhorar a terapia celular adotiva no tratamento do câncer. A engenharia de células terapêuticas para imageamento in vivo, melhora da infiltração tumoral e obtenção de sustentabilidade funcional in vivo, e produção de células T matadoras de tumores in vivo são todos usos possíveis para células apresentadoras de antígenos artificiais em múltiplas escalas. Essas células também podem ser usadas para proliferação e estimulação celular in vitro, aumentando a eficiência de transdução de áreas-alvo tumorais, e tudo o que foi mencionado acima.
A terapia com um único medicamento baseada em um único regime de quimioterapia muitas vezes não é ideal em eficácia clínica, a complexidade do câncer torna necessário desenvolver uma combinação de dois ou mais esquemas de tratamento para alcançar um melhor efeito anticancerígeno. No entanto, como desenvolver combinações de medicamentos eficientes e de baixa toxicidade para controlar efetivamente o crescimento tumoral ainda é um desafio grave. Por exemplo, a monoterapia com gencitabina é a escolha de tratamento padrão para pacientes com câncer de mama avançado, ela não prolonga o tempo de sobrevida mediana de pacientes com câncer de mama metastático. Samir et al. desenvolveram uma combinação de gencitabina-imiquimod baseada em ácido hialurônico para estimular a atividade anticancerígena das células imunológicas. Este estudo prova completamente que o imiquimod pode aumentar o efeito terapêutico da gencitabina ao ativar células imunológicas usando nanopartículas inteligentes.
Existem muitos benefícios potenciais no uso de nanopartículas inteligentes para a entrega razão-métrica de combinações sinérgicas de medicamentos para o tratamento do câncer em aplicações clínicas. Por exemplo, combinações de medicamentos razométricas fornecidas por solução livre podem ter sua farmacocinética e biodistribuição alteradas pela entrega de combinações sinérgicas de medicamentos baseadas em nanopartículas inteligentes. As combinações tradicionais de medicamentos livres não conseguem atingir o tumor após injeção intravenosa e falham em manter a proporção correta dos medicamentos. Além disso, para combater a resistência a múltiplos medicamentos do câncer, as nanopartículas inteligentes transportam combinações sinérgicas de medicamentos para dentro das células cancerígenas. Usando o efeito ERP ou extravasamento mediado por receptores, as nanopartículas inteligentes se acumulam no tumor, ligam-se aos receptores tumorais, entram nas células cancerígenas por endocitose e liberam medicamentos lá. Os medicamentos liberados exercem atividade sinérgica ao se mover para o núcleo, que é o local de ação do medicamento nesta situação. Isso resulta em mais quebras de dupla fita no DNA.
Nanopartículas impulsionadas por inteligência artificial
Inteligência artificial (IA), um ramo da ciência da computação, visa realizar tarefas complexas que exigem "inteligência humana" por meio de computadores ou máquinas controladas por computador. Existem vários subcampos da IA, como aprendizado de máquina (ML), redes neurais artificiais (RNA) e aprendizado profundo (DL). Nos últimos anos, nanopartículas impulsionadas por IA surgiram como uma abordagem promissora para a terapia do câncer, oferecendo avanços potenciais na medicina de precisão. Combinar essas nanopartículas com técnicas de IA tem o potencial de revolucionar a entrega e o design de medicamentos contra o câncer, a triagem e diagnóstico precoce do câncer, e a previsão da dosagem e eficácia dos medicamentos.
A administração de medicamentos é uma das principais aplicações das nanopartículas impulsionadas por IA. Primeiramente, com base nas tecnologias ômicas e de nanossensores, é realizada uma análise precisa de biomarcadores do tumor do paciente para identificar pacientes adequados para formulações de medicamentos direcionadas clinicamente. Em segundo lugar, através da implementação de algoritmos de IA, essas nanopartículas podem ser projetadas para navegar de forma inteligente pelo complexo microambiente tumoral, visar seletivamente as células cancerígenas e entregar cargas terapêuticas com maior precisão. Dahlman et al. projetaram e otimizaram um sistema de código de barras de DNA de alto rendimento para a detecção de nanopartículas lipídicas carregando códigos de barras específicos de ácidos nucleicos em tecidos normais ou tumorais in vivo, o que facilita a descoberta de nanopartículas que visam tecidos e células tumorais. Grandes conjuntos de dados podem ser analisados e processados por algoritmos de IA, permitindo que as nanopartículas se adaptem dinamicamente e respondam aos requisitos específicos de cada paciente. Essa abordagem personalizada tem o potencial de melhorar os resultados do tratamento e reduzir os efeitos adversos. Além disso, a administração de medicamentos impulsionada por IA pode atuar como um "navegador" para transportar agentes terapêuticos remotamente, além de direcionar a localização da lesão. Um estudo interessante combina a tecnologia de veículo aéreo não tripulado (VANT) e adesivos de microagulhas para construir um sistema de emergência de administração direcionada de medicamentos mediado por VANT, que não só identifica a posição dos pacientes e os alcança imediatamente, mas também realiza a administração autônoma de medicamentos para aliviar os sintomas.
Os algoritmos de IA também podem auxiliar no projeto e na otimização de nanopartículas inteligentes para superar as limitações dos sistemas convencionais de administração de medicamentos e melhorar a eficácia do tratamento do câncer. A IA pode otimizar múltiplos aspectos do design de nanopartículas, incluindo tamanho e carga das nanopartículas, eficiência de encapsulamento do fármaco, interações com membranas biológicas, vasculatura, fluidos biológicos e cinética de liberação do fármaco por meio de algoritmos de aprendizado de máquina e modelos computacionais. A IA pode acelerar a descoberta de novas formulações de nanopartículas, prever seu comportamento no corpo e otimizar suas propriedades para aplicações terapêuticas específicas. Um trabalho recente aplicou nanocápsulas de ferritina carregadas com fármacos e traçadores em 32 modelos tumorais diferentes. Subsequentemente, a análise de dados de >67.000 vasos sanguíneos individuais foi realizada por técnicas de aprendizado de máquina baseado em segmentação de imagens (nano-ISML) para prever a permeabilidade das nanopartículas nas vasculaturas tumorais. E com base no design racional de nanomedicinas assistidas por nano-ISML, nanopartículas de proteínas geneticamente adaptadas foram desenvolvidas para melhorar o transporte transendotelial em tumores de baixa permeabilidade e auxiliar as nanopartículas a entrarem em tumores sólidos.
Além disso, nanopartículas impulsionadas por IA podem melhorar a eficácia das terapias por meio de monitoramento e feedback em tempo real. Ao integrar sensores e agentes de imagem ao sistema de nanopartículas, algoritmos de inteligência artificial podem monitorar a resposta dos tumores ao tratamento, fornecendo informações valiosas sobre a eficácia terapêutica e facilitando estratégias de tratamento adaptativas. Esse sistema de feedback de malha fechada pode maximizar a resposta terapêutica e superar a resistência a medicamentos, otimizando a entrega de fármacos, ajustando dosagens e até mesmo alternando modalidades terapêuticas conforme necessário. A combinação de IA e nanotecnologia também pode ser usada para triagem e diagnóstico precoce do câncer, a fim de reduzir a taxa de mortalidade de pacientes com câncer. Kim et al. construíram uma tecnologia de arranjo de nanossensores para identificar impressões digitais espectrais de doenças e a combinaram com algoritmos de aprendizado de máquina para distinguir com sucesso entre pacientes com câncer de ovário e indivíduos saudáveis, o que pode ser usado para prever o câncer de ovário com alta sensibilidade e especificidade.
É essencial observar, no entanto, que a aplicação de nanopartículas impulsionadas por IA na terapia do câncer ainda está em sua infância, e vários obstáculos devem ser superados. Entre eles estão garantir a segurança e a biocompatibilidade das nanopartículas, abordar preocupações regulatórias e validar a eficácia clínica por meio de estudos e ensaios rigorosos.
Contexto clínico
Avaliação pré-clínica: Antes dos ensaios clínicos, extensas avaliações pré-clínicas são necessárias para investigar o perfil de segurança das nanopartículas inteligentes. Isso envolve estudos in vitro e in vivo para avaliar sua biocompatibilidade, toxicidade potencial e quaisquer efeitos adversos em células, tecidos e órgãos.
Toxicidade sistêmica: Nanopartículas inteligentes devem passar por uma avaliação rigorosa para determinar sua toxicidade sistêmica. Isso inclui examinar sua distribuição no corpo, potencial acúmulo em órgãos e quaisquer efeitos de longo prazo nas funções fisiológicas. É crucial garantir que as nanopartículas não induzam toxicidade sistêmica ou prejudiquem a saúde geral do paciente.
Avaliação da imunotoxicidade: A resposta imunológica desencadeada por nanopartículas inteligentes é um aspecto crítico a ser considerado. Estudos de imunotoxicidade são essenciais para avaliar quaisquer reações imunológicas, incluindo inflamação ou imunossupressão, causadas pelas nanopartículas. Compreender as implicações imunológicas ajuda a determinar a compatibilidade das nanopartículas com o sistema imunológico e seu potencial para aplicações imunomoduladoras.
Toxicidade direcionada: Nanopartículas inteligentes projetadas para entrega direcionada de medicamentos ou fins terapêuticos específicos devem passar por avaliações para avaliar sua toxicidade no local alvo. Isso envolve investigar se as nanopartículas induzem citotoxicidade ou efeitos indesejados na área alvo. Garantir a segurança localizada é crucial para a tradução clínica bem-sucedida.
Farmacocinética e biodistribuição: Compreender a farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) e a biodistribuição de nanopartículas inteligentes é essencial para prever seu comportamento no corpo humano. Essas informações ajudam a avaliar o potencial de acúmulo em órgãos críticos, as vias de eliminação e a depuração geral das nanopartículas, minimizando o risco de toxicidade e garantindo o uso clínico seguro.
Segurança a longo prazo: As avaliações de segurança a longo prazo são vitais para a tradução clínica de nanopartículas inteligentes. Essas avaliações envolvem estudos de exposição prolongada para monitorar qualquer toxicidade crônica, incluindo o potencial das nanopartículas de induzir efeitos tumorigênicos ou inflamação crônica. Tais investigações fornecem insights cruciais sobre a segurança das nanopartículas por períodos prolongados.
Conformidade regulatória: A conformidade com as diretrizes regulatórias é fundamental para facilitar a tradução clínica de nanopartículas inteligentes. Autoridades regulatórias, como a FDA, exigem dados abrangentes de segurança para apoiar a aprovação de terapias baseadas em nanopartículas. Atender aos padrões regulatórios garante que as nanopartículas sejam seguras para uso humano e abre caminho para sua implementação clínica bem-sucedida.
Para facilitar a tradução bem-sucedida de nanopartículas inteligentes em aplicações clínicas, uma avaliação completa de sua segurança e toxicidade é imperativa. Aqui estão informações adicionais que destacam a importância das considerações de segurança para o avanço das nanopartículas inteligentes em direção ao uso clínico:
Ao abordar essas considerações de segurança, pesquisadores e clínicos podem estabelecer uma base sólida de evidências sobre a segurança e a toxicidade das nanopartículas inteligentes. Essas informações não apenas promovem o desenvolvimento responsável dessas tecnologias inovadoras, mas também inspiram confiança em seu potencial para aplicações clínicas.
Nanopartículas inteligentes representativas que foram clinicamente aprovadas para diagnóstico e tratamento do câncer
Name Tipo de partícula/fármaco Aplicação/indicação aprovada Aprovação (ano) Aplicação/indicação investigada
Doxil Caelyx (Janssen) Doxorrubicina lipossomal (PEGuilada) Câncer de ovário (secundário a terapias à base de platina) Sarcoma de Kaposi associado ao HIV (secundário à quimioterapia) Mieloma múltiplo (secundário) FDA (1995) EMA (1996) Vários tipos de câncer, incluindo: neoplasias sólidas, ovário, mama, leucemia, linfomas, próstata, metastático ou fígado
DaunoXome (Galen) Daunorrubicina lipossomal (não PEGuilada) Sarcoma de Kaposi associado ao HIV (primário) FDA (1996) Várias leucemias
Myocet (Teva UK) Doxorrubicina lipossomal (não PEGuilada) Tratamento de câncer de mama metastático (primário) EMA (2000) Vários tipos de câncer, incluindo: mama, linfoma ou ovário
Abraxane (Celgene) Paclitaxel ligado a partículas de albumina Câncer de pulmão de não pequenas células avançado (cirurgia ou radiação não são opções) Câncer de mama metastático (secundário) Câncer pancreático metastático (primário) FDA (2005) EMA (2008) Vários tipos de câncer, incluindo: neoplasias sólidas, mama, linfomas, bexiga, pulmão, pâncreas, cabeça e pescoço, próstata, melanoma ou fígado
Marqibo (Spectrum) Vincristina lipossomal (não PEGuilada) Leucemia linfoblástica aguda com cromossomo Filadélfia negativo (terciária) FDA (2012) Vários tipos de câncer, incluindo: linfoma, cérebro, leucemia ou melanoma
MEPACT (Millennium) Mifamurtida lipossomal (não PEGuilada) Tratamento para osteossarcoma (primário após cirurgia) EMA (2009) Osteossarcomas
Onivyde MM-398 (Merrimack) Irinotecano lipossomal (PEGuilado) Câncer pancreático metastático (secundário) FDA (2015) Vários tipos de câncer, incluindo: neoplasias sólidas, mama, pâncreas, sarcomas ou cérebro
Vyxeos CPX-351 (Jazz Pharmaceuticals) Formulação lipossomal de citarabina: daunorrubicina (proporção 5:1 M) Leucemia mieloide aguda FDA (2017) EMA (2018) Várias leucemias
Nbtxr3 Hensify (Nanobiotix) Nanopartículas de óxido de háfnio estimuladas por radiação externa para aumentar a morte de células tumorais via produção de elétrons Carcinoma de células escamosas localmente avançado Marca CE (Conformité Européene) (2019) Sarcoma de partes moles localmente avançado
Feraheme (AMAG) Rienso (Takeda) Ferumoxytol Coloide de ferro poliglicose sorbitol carboximetil éter Deficiência de ferro em pacientes com doença renal crônica FDA (2009) Anemia por deficiência de ferro Imagem: metástases cerebrais, metástases linfonodais, neuroinflamação na epilepsia, câncer de cabeça e pescoço, infarto do miocárdio ou esclerose múltipla
Definity (Lantheus Medical Imaging) Perflutren Imagem diagnóstica: avaliação da função cardíaca e imageamento de lesões hepáticas FDA (2001) Imagem diagnóstica: outras aplicações
microesferas Agente de contraste ultrassonográfico FDA (2001) Aprimoramento ultrassonográfico para: tumores hepáticos, mamários, intraoculares ou pancreáticos, doenças pulmonares, função cardíaca, lesões transcranianas, acidentes vasculares cerebrais ou cirrose hepática NanoTherm (Magforce Nanotech AG) Nanopartículas de óxido de ferro revestidas com aminosilano na forma de magnetita Ablação local em glioblastoma EMA (2010) Ablação térmica, terapia por hipertermia. Ablação local em glioblastoma Sienna (Endomagnetics Ltd) Nanopartículas de óxido de ferro revestidas com carboxidextrana Detecção de linfonodos sentinela cancerosos em câncer de mama; câncer retal EMA (2011) Detecção de linfonodos sentinela cancerosos em câncer de mama; Câncer retal Venofer (AmericanRegent) Coloide de sacarose de ferro Câncer de ovário epitelial; Câncer ginecológico; tratamento de anemia por deficiência de ferro em pacientes adultos com doença renal crônica FDA (2010) Anemia; Gravidez; Síndrome de taquicardia postural ortostática; Insuficiência cardíaca crônica; Doença inflamatória intestinal; Anemia pós-parto; Intervenção cirúrgica; Fratura de quadril; Neoplasias hematológicas; Insuficiência renal; Síndrome das pernas inquietas; Conservação de sangue perioperatória; Neoplasia colorretal; Transtornos puerperais; Doença crítica; Hipertensão; Nascimento prematuro Injectafter Ferinject (Vifor) Coloide de carboximaltose de ferro Anemia por deficiência de ferro em câncer de pâncreas; anemia relacionada a câncer e quimioterapia; câncer colorretal metastático; doença metastática de câncer sólido FDA (2013) Fibromialgia; Insuficiência cardíaca; Síndrome das pernas inquietas; Anemia pós-operatória; DRC; Neoplasia colorretal; Doença inflamatória intestinal; Trombocitose; Anemia pós-parto
Timeline do desenvolvimento de nanopartículas inteligentes para diagnóstico e tratamento do câncer
Várias formulações de nanopartículas aprovadas clinicamente, seja pela FDA nos Estados Unidos ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) na União Europeia, são utilizadas para tratar diversos tipos de câncer em diferentes estágios (Tabela 2). A linha do tempo e a estrutura básica das nanopartículas inteligentes para diagnóstico e tratamento do câncer no ambiente clínico são mostradas na Fig. 5. Doxil, uma lipossoma de doxorrubicina funcionalizada com PEG, foi a primeira nanomedicina aprovada para medicamentos anticâncer (FDA em 1995). A depuração rápida é um desafio onipresente para a administração de medicamentos baseados em nanopartículas. Para aumentar o tempo de circulação, a modificação química com uma variedade de compostos, incluindo PEG e seus derivados, pode ser utilizada para alterar a superfície de uma nanopartícula. Exceto pelo Doxil e Onivyde, a maioria dessas formulações não contém PEG. CPX-351 (Vyxeos) é uma nanopartícula lipossômica bilamelar em fase gel com diâmetro médio de 107 nm e forte potencial de superfície negativo, que se baseia no princípio da dosagem 'razométrica' da combinação citarabina/daunorrubicina com uma razão molar de 5:1, proporcionando o maior efeito sinérgico com o menor antagonismo in vitro e in vivo. Esta nanopartícula lipossômica é aprovada pela FDA dos EUA para o tratamento de adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recém-diagnosticada com alterações relacionadas à mielodisplasia (LMA-MRC) e LMA relacionada à terapia (LMA-t). Sistemas de nanopartículas não lipossômicas que foram aprovados para tratamento do câncer incluem Abraxane e NBTXR3 Hensify. Esses agentes são direcionados ativa ou passivamente para aumentar a eficiência anticâncer e reduzir os efeitos colaterais. A toxicidade reduzida resulta da sua capacidade de se acumular preferencialmente no local do tumor e limitar os efeitos colaterais fora do alvo.
Nanopartículas inteligentes em ensaios clínicos para diagnóstico e tratamento do câncer
Nome Empresa Tipo de partícula/fármaco Aplicação/indicação investigada Fase Identificadores ClinicalTrials.gov Início do estudo Conclusão do estudo Status
Promitil Lipomedix Pharmaceuticals Lipossômico PEGuilado de mitomicina-C Tumores sólidos I NCT01705002 2012.10 2018.6 Concluído
I NCT03823989 2019.1 2021.6 Recrutando
Oncoprex Genprex Lipossomo encapsulado com FUS1 (TUSC2) Câncer de pulmão I/II NCT01455389 2014.2 2021.6 Ativo, não recrutando
Halaven E7389-LF Eisai Lipossômico de mesilato de eribulina Tumores sólidos I NCT01945710 2012.12 2016.5 Concluído
I NCT03207672 2017.8 2021.4 Recrutando
Lipossomo de cloridrato de mitoxantrona CSPC ZhongQi Pharmaceutical Technology Lipossomo de mitoxantrona Linfoma e câncer de mama II NCT02596373 2015.6 2018.9 Recrutando
II NCT02597387 2015.8 2018.10 Recrutando
I NCT02595242 2015.6 2017.6 Retirado
siRNA-EphA2-DOPC Lipossomo de siRNA para knockdown de EphA2 Tumores sólidos I NCT01591356 2015.7 2020.7 Recrutando
PNT2258 ProNAi Therapeutics DNAi de fita simples proprietário (PNT100) encapsulado em nanopartículas lipídicas Linfomas II NCT02378038 2015.8 2016.6 Terminado
II NCT01733238 2012.11 2016.8 Concluído
DCR-MYC Dicerna Pharmaceuticals Nanopartícula lipídica de DsiRNA para silenciamento do oncogene NYC Tumores sólidos, mieloma múltiplo, linfoma ou carcinoma hepatocelular I NCT02110563 2014.4 2016.11 Terminado
I/II NCT02314052 2015.1 2016.10 Terminado
SGT-53 SynerGene Therapeutics Lipossomo catiônico com anticorpo anti-receptor de transferrina, encapsulando sequência de p53 tipo selvagem Glioblastoma, tumores sólidos ou câncer de pâncreas I NCT02354547 2014.12 2021.11 Recrutando
II NCT02340156 2014.4 2018.11 Recrutando
I NCT00470613 2008.2 2016.12 Concluído
I NCT03554707 2021.6 2023.12 Ainda não recrutando
SGT-94 SynerGene Therapeutics DNA plasmidial RB94 em um lipossomo com anticorpo anti-receptor de transferrina Tumores sólidos I NCT01517464 2012.1 2015.12 Concluído
MRX34 Mirna Therapeutics Mímico de RNA de fita dupla de miR-34 encapsulado em lipossomos Câncer de fígado I NCT01829971 2013.4 2017.5 Terminado
I NCT02862145 2016.8 2017.12 Retirado
AZD2811 AstraZeneca com BIND Therapeutics Inibidor de quinase Aurora B na plataforma de partículas poliméricas accurin da BIND therapeutics Tumores sólidos avançados I NCT02579226 2015.10 2020.4 Concluído
II NCT03366675 2017.12 2018.10 Terminado
I NCT03217838 2017.7 2022.3 recrutando
BIND-014 BIND Therapeutics Partícula de docetaxel, PEG-PLGA ou PLA-PEG direcionada a PSMA (via ACUPA) Próstata, metastático, pulmão de células não pequenas, cervical, cabeça e pescoço, ou KRAS
cânceres de pulmão positivos II NCT02479178 2015.6 2020.1 Encerrado II NCT02283320 2014.9 2016.4 Concluído II NCT01812746 2013.4 2016.4 Concluído II NCT01792479 2013.4 2016.4 Concluído I NCT01300533 2011.1 2016.2 Concluído NC-6004 Nanoplatin Nanocarreador Nanopartícula micelar de poliaminoácido, PEG e derivado de cisplatina Tumores sólidos avançados, pulmão, biliar, bexiga ou pâncreas I/II NCT02240238 2014.5 2019.5 Concluído NC-4016 DACH-Platin micela Nanocarreador Nanopartícula micelar de poliaminoácido, PEG e oxaliplatina Tumores sólidos avançados ou linfomas I NCT03168035 2013.11 2017.4 Concluído NK105 Nippon Kayaku Micela de paclitaxel Câncer de mama III NCT01644890 2012.7 2017.1 Concluído CriPec Cristal Therapeutics Micelas de docetaxel Tumores sólidos, câncer de ovário I NCT02442531 2015.8 2018.7 Concluído I NCT03712423 2018.4 2020.5 Concluído II NCT03742713 2018.10 2020.12 Concluído CRLX301 Cerulean Nanopartícula de ciclodextrina conjugada com docetaxel Estudo de escalonamento de dose em tumores sólidos avançados I/II NCT02380677 2015.44 2017.10 Encerrado ABI-009 Aadi com Celgene Rapamicina ligada a albumina Câncer de bexiga, PEComa ou hipertensão arterial pulmonar I/II NCT02009332 2014.4 2019.12 Concluído II NCT03670030 2018.11 2021.11 Recrutando I NCT03646240 2018.7 2021.12 Recrutando I NCT03190174 2017.8 2021.4 Recrutando I NCT00635284 2007.12 2011.6 Concluído II NCT03439462 2018.7 2021.12 Recrutando II NCT03463265 2018.8 2021.7 Recrutando ABI-011 NantBioScience Análogo de tiocolchicina ligado a albumina (IDN 5405) Tumores sólidos ou linfomas I NCT02582827 2017.11 2019.8 Retirado Cornell Dots Nanopartículas de sílica com fluoróforo NIR, revestimento de PEG e peptídeo de direcionamento cRGDY radiomarcado com 124I Imagem de melanoma e tumores cerebrais malignos I NCT03465618 2018.3 2022.3 Recrutando II NCT02106598 2014.4 2021.4 Recrutando Magnablate Nanopartículas de ferro Ablação térmica para câncer de próstata 0 NCT02033447 2013.12 2015.1
Devido ao sucesso dessas nanopartículas inteligentes na clínica e no campo comercial, enormes esforços continuam a explorar nanomedicinas e a desenvolver novas nanopartículas inteligentes para ensaios clínicos de investigação. Portanto, os ensaios clínicos atuais de nanopartículas inteligentes para diagnóstico e tratamento do câncer também são revisados (Tabela 3). A lista mostra uma variedade de sistemas de nanopartículas representativos que já estão ativos ou em funcionamento em ensaios clínicos. Alguns desses sistemas são lipossomas, muitos dos quais possuem características de design semelhantes aos sistemas lipossomais aprovados (por exemplo, não direcionados, PEGuilados, não PEGuilados ou encapsulamento de um único fármaco). Por exemplo, VYEXOS/CPX‐351 é uma terapia combinada que encapsula uma proporção sinérgica de dois fármacos anticancerígenos (citarabina e daunorrubicina). O objetivo é utilizar o controle da circulação e da distribuição biológica das nanopartículas inteligentes para direcionar a entrega de fármacos anticancerígenos altamente tóxicos. Existem também muitos outros sistemas de entrega de nanopartículas inteligentes em ensaios clínicos para terapia do câncer, como sistemas de nanopartículas que visam e estimulam respostas. Apesar do enorme potencial das nanopartículas para o futuro diagnóstico e tratamento do câncer, elas ainda estão em estágios relativamente preliminares de aplicações clínicas. Um grande número de desafios permanece a ser abordado para acelerar suas futuras translações.
Conclusão e perspectiva futura
As nanopartículas inteligentes podem transportar e liberar medicamentos anticancerígenos em áreas específicas para tratar precisamente os cânceres. O destino dos nanocarreadores carregados de fármacos continua sendo uma preocupação, no entanto. Nanopartículas convencionais podem se acumular nos pulmões, baço, rins, fígado e coração, dependendo de sua composição química, tamanho, forma, área superficial específica, carga superficial e presença ou ausência de uma casca ao redor delas. A maior parte das nanopartículas se acumula nos órgãos importantes do corpo, em vez de ser eliminada do organismo. A toxicologia é o resultado dessa deposição e constitui um grande obstáculo ao sucesso das nanopartículas inteligentes. Animais têm sido utilizados em um grande número de estudos de toxicidade in vitro e in vivo, mas apenas um pequeno número de investigações humanas foi realizado. Ainda não se sabe até onde a pesquisa em estudos de toxicidade irá.
O principal obstáculo para a comercialização de nanopartículas inteligentes é obter a aprovação da FDA ou de outras agências reguladoras. Embora existam muitos produtos em desenvolvimento, há muito poucos medicamentos anticancerígenos baseados em nanopartículas inteligentes que receberam aprovação da FDA 27 anos após o primeiro, Doxil, ter sido inicialmente divulgado em 1995. Os fabricantes devem demonstrar a segurança e eficácia de curto e longo prazo dos produtos para o corpo humano a fim de obter autorização regulatória. Portanto, lançar um produto com todos os procedimentos necessários é muito demorado e trabalhoso. Às vezes, o processo de aprovação é dificultado pela falta de regras específicas. Para remover esses obstáculos, são necessárias contribuições da comunidade acadêmica, do setor empresarial e das agências reguladoras.
Felizmente, o avanço da inteligência artificial abre caminho para a construção de nanopartículas inteligentes, tornando certas circunstâncias mais propícias. Vários tipos diferentes de nanopartículas inteligentes podem ser fabricados com o uso da inteligência artificial. No mundo atual de descoberta farmacológica e terapêutica de nanopartículas, o design de nanopartículas assistido por computador abrange uma ampla variedade de metodologias teóricas e computacionais. Métodos de design de nanopartículas assistido por computador têm sido significativos na produção de medicamentos que são atualmente usados na prática clínica ou que estão passando por estudos clínicos. Por causa disso, o design de nanopartículas assistido por computador é uma combinação de numerosos campos teóricos e computacionais, como modelagem molecular, quimioinformática, química teórica e vários outros. Docking molecular, dinâmica, relações quantitativas estrutura-atividade (QSAR) e busca por similaridade são apenas alguns dos muitos métodos computacionais utilizados no design de nanopartículas assistido por computador. Essas metodologias têm sido utilizadas por vários anos. Apesar disso, essas estratégias estão sendo continuamente desenvolvidas e aperfeiçoadas. Além disso, o desenvolvimento do design de nanopartículas assistido por computador está sendo impulsionado por uma série de ideias e métodos de ponta atualmente explorados. Exemplos da segunda categoria incluem "big data", inteligência artificial, aprendizado de máquina e aprendizado profundo, entre outros. No processo de descoberta de medicamentos, cada novo método, assim como os tradicionais, está sendo empregado em conjunto com tendências emergentes, como polifarmacologia e reaproveitamento de medicamentos. Da mesma forma que outros métodos multidisciplinares, o design de nanopartículas assistido por computador enfrenta uma série de desafios. Esses desafios incluem não apenas o refinamento da base teórica, mas também a aplicação racional da tecnologia (tendo consciência de suas limitações), bem como a educação e o treinamento daqueles que utilizarão a tecnologia.
Em conclusão, uma variedade de nanopartículas inteligentes está sendo utilizada ou tem potencial para ser explorada como sistemas de liberação de fármacos para terapias avançadas contra o câncer. Devido às suas qualidades especiais, os clínicos agora conseguem oferecer novos tratamentos ou adicioná-los como suplementos a terapias já eficazes. Como esta revisão demonstrou, as nanopartículas inteligentes mostraram potencial para o desenvolvimento de terapias contra o câncer mais seguras e eficazes, incluindo liberação direcionada de fármacos, liberação de fármacos responsiva a estímulos e co-liberação de fármacos combinados. Essas capacidades podem apoiar perspectivas de longo prazo e a criação de novas abordagens de tratamento do câncer. Vários materiais inovadores estão sendo desenvolvidos e mostraram um potencial significativo, o que está gerando otimismo para as novas opções terapêuticas, embora algumas dessas nanopartículas inteligentes não tenham obtido sucesso ao longo da tradução clínica.
Estes autores contribuíram igualmente: Leming Sun, Hongmei Liu, Yanqi Ye
Contribuições dos autores
Conceitualização, L.C., Y.M., L.S. e Y.Y.; análise formal, R.T., R.I., S.T. e L.Y.; investigação, H.L., L.S., Y.Y. e Y.M.; curadoria de dados, L.S., H.L., Y.Y. e L.Y.; preparação do rascunho original, L.S., H.L. e Y.Y.; redação—revisão e edição, L.C., Y.M. e H.L.; visualização, H.L., L.S. e Y.M.; supervisão, L.C. e R.T.; aquisição de financiamento, L.C., L.S., H.L. Todos os autores leram e aprovaram o artigo
Interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses concorrentes. L.C. é membro do conselho editorial da Signal Transmission and Targeted Therapy.
Referências
Estatísticas mundiais do câncer 2020: estimativas da GLOBOCAN de incidência e mortalidade mundial para 36 tipos de câncer em 185 países
Estatísticas mundiais do câncer 2018: estimativas da GLOBOCAN de incidência e mortalidade mundial para 36 tipos de câncer em 185 países
Bortezomib combinado com quimioterapia VXLD é altamente eficaz na leucemia linfoblástica aguda de linhagem B avançada, permitindo o término precoce do estudo devido à eficácia. Um Estudo de Fase II do Consórcio Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL)
Gefitinibe isolado versus gefitinibe mais quimioterapia para câncer de pulmão de células não pequenas com receptor do fator de crescimento epidermal mutado: Estudo NEJ009
Complexidade do microambiente tumoral e implicações terapêuticas em resumo
Resistência à quimioterapia do câncer: falha na resposta ao fármaco desde ADME até P-gp
Direcionamento de fármacos na quimioterapia do câncer: uma perspectiva clínica
Nanopartículas lipídicas─de lipossomas à administração de vacinas de mrna, um panorama da diversidade e avanço da pesquisa
Engenharia de nanopartículas de precisão para liberação de fármacos
A interação entre nanopartículas e sistema imunológico: aplicação no tratamento de doenças inflamatórias
Estudo de liberação de fármacos de nanopartículas à base de quitosana
Veículos de liberação controlada de fármacos para tratamento do câncer e seu desempenho
Nanocarreadores como uma plataforma emergente para terapia do câncer
Breve panorama sobre nanopartículas poliméricas, micelas, niosomas, hidrogéis e lipossomas: métodos preparativos e aplicações
Micelas de copolímeros em bloco em aplicações de nanomedicina
Administração de triptolida com nanopartículas poliméricas sensíveis à redução para terapia de câncer hepático em modelos de xenoenxertos derivados de pacientes
Administração local de superagonista gênico baseado em nanopartículas poliméricas para imunoterapia do câncer
Polímeros de liberação controlada degradáveis e nanopartículas poliméricas: mecanismos de controle da liberação de fármacos
Biodistribuição ocular da espironolactona após uma única injeção intravítrea de um polímero de liberação sustentada biodegradável em ratos
PLGA estrela terminado com éster lipoíla como um material simples e inteligente para aplicação de liberação controlada de fármacos
Nanopartículas híbridas de polímeros: avanços atuais em aplicações biomédicas
O uso de nanopartículas magnéticas na teranóstica do câncer: em direção a dispositivos de diagnóstico portáteis
Nanopartículas híbridas para terapia combinada do câncer
Conjugados terapêuticos proteína–polímero: avançando além da PEGuilação
Terapia direcionada em doenças crônicas utilizando veículos de administração de fármacos baseados em nanomateriais
Aplicação de dendrímeros para o tratamento de doenças infecciosas
Design molecular orientado por função: dendrímeros como novos antimicrobianos
Dendrímeros como excipientes farmacêuticos: síntese, propriedades, toxicidade e aplicações biomédicas
O papel da simetria das células ramificadas e outros parâmetros críticos de design em nanoescala na determinação das propriedades de encapsulação de dendrímeros
Hidrogéis dendríticos anfifílicos com nanodomínios de carbossilano: preparação e caracterização como sistemas de liberação de fármacos
Dendrímeros PAMAM atravessam a barreira hematoencefálica quando administrados através da artéria carótida em camundongos C57BL/6J
Mecanismo antiviral de dendrímeros de carbossilano polianiônicos contra HIV-1
Caracterização e direcionamento tumoral de dendrímeros de polilisina PEGuilados contendo doxorrubicina via um ligante lábil ao pH
Avanços recentes em nanoplataformas baseadas em dendrímeros para o tratamento do câncer: uma revisão
Estabilidade de micelas poliméricas
Biomateriais e arcabouços para engenharia de tecidos
Micelas poliméricas de copolímeros diblocos biodegradáveis: encapsulação aprimorada de fármacos hidrofóbicos
Tomografia optoacústica multiespectral (MSOT) para imageamento da distribuição intratumoral dependente do tamanho de partículas de micelas poliméricas
Inibição seletiva do receptor 1 do fator de necrose tumoral (TNFR1) para o tratamento de doenças autoimunes
Micelas poliméricas duplamente responsivas a temperatura e pH com comportamento de temperatura crítica superior de solução para terapia quimio-fototérmica sinérgica guiada por imageamento fotoacústico contra tumores mamários subcutâneos e metastáticos
Sistema micelar sensível ao pH direcionado ao receptor de transferrina para diminuição da resistência a fármacos e administração direcionada em câncer de mama multirresistente
Uma micela polimérica sensível ao pH modificada com folato aliviou a toxicidade sistêmica da doxorrubicina (DOX) em camundongos portadores de tumor multirresistente
Um hidrogel termossensível injetável de copolímero em bloco PNICL-PEG-PNICL como carreador de liberação sustentada de EGCG
Novas micelas ultrapequenas baseadas em ginsenosídeo Rb1: uma potencial nanoplataforma para administração ocular de medicamentos
Micelas ultrapequenas baseadas em polioxil 15 hidroxiestearato para administração ocular de miricetina: otimização, avaliação in vitro e in vivo
Lipossomo: classificação, preparação e aplicações
Progresso envolvendo novas técnicas para preparação de lipossomos
Preparação de lipossomos usando um método melhorado de evaporação de fase reversa supercrítica
Sistemas lipossomais de administração de medicamentos: do conceito às aplicações clínicas
Liberação inteligente de medicamento desencadeada por micro-ondas a partir de lipossomos co-encapsulando doxorrubicina e sal para hipertermia local combinada e quimioterapia do câncer
Ancoragem baseada em lipossomos e encapsulamento central para terapia combinatória do câncer
Agentes de imagem lipossomais em medicina personalizada
Imagem teranóstica pode vacinar contra o benefício terapêutico de lipossomos PEGuilados de longa circulação e alterar a farmacocinética da carga
Sistemas de co-administração de medicamentos baseados em lipossomos em células cancerígenas
Melhorando a edição genética CRISPR/Cas através da modulação das propriedades mecânicas celulares para terapia do câncer
Nanofabricação aditiva de matrizes de nanopartículas peptídicas fluorescentes em lab-on-a-chip para diagnóstico da doença de Alzheimer
Nanopartículas peptídicas fluorescentes para detectar agregação de beta-amiloide no líquido cefalorraquidiano e soro para diagnóstico e monitoramento da progressão da doença de Alzheimer
Detecção de beta-amiloide por nanopartículas fluorescentes automontadas de Fmoc-KLVFF para diagnóstico da doença de Alzheimer
Diagnóstico baseado em sangue da doença de Alzheimer usando matrizes de nanopartículas peptídicas fluorescentes
Nanopartículas fluorescentes de dipeptídeos bioinspiradas para imagem direcionada de células cancerígenas e monitoramento em tempo real da liberação de medicamentos
A aplicação de biomacromoléculas para melhorar a absorção oral por permeabilidade intestinal aumentada: uma mini-revisão
nab-Paclitaxel (Abraxane®): um citotóxico ligado à albumina que explora mecanismos naturais de administração em tumores
Nanopartículas de proteínas como transportadores de medicamentos na medicina clínica
Avanços recentes em nanopartículas camufladas por membrana celular para fototerapia do câncer
Nanotecnologia de revestimento de membrana celular
Nanopartículas poliméricas camufladas por membrana de eritrócitos como plataforma de administração biomimética
Nanopartículas camufladas em revestimento de membrana plaquetária como isca de anticorpos para o tratamento de trombocitopenia imune
Nanopartículas baseadas em membrana celular: uma nova plataforma biomimética para diagnóstico e tratamento de tumores
Nanoveículos anticâncer que imitam plaquetas
Funcionalização pós-sintética de sílica mesoporosa
Nanopartículas de sílica mesoporosa: síntese, biocompatibilidade e administração de medicamentos
Um sistema de administração de medicamentos responsivo ao pH baseado em nanopartículas de sílica mesoporosa revestidas com quitosana
O efeito da PEGuilação de nanopartículas de sílica mesoporosa na ligação inespecífica de proteínas séricas e respostas celulares
Nanorrobôs ocos movidos a enzimas para microamostragem ativa habilitada por comportas poliméricas termorresponsivas
Desenvolvimento de nanomateriais de sílica mesoporosa como veículo para administração de medicamentos anticancerígenos
Uso de nanopartículas de sílica mesoporosa revestidas com ferritina para liberação de fármacos desencadeada por redox e pH in vitro e in vivo
Nanopartículas multifuncionais biodegradáveis direcionadas a tumores para teranóstico do câncer
Nanopartículas de sílica mesoporosa em liberação de fármacos e aplicações biomédicas
Fotorredução em uma etapa para preparar nanopartículas plasmônicas de ouro absorvedoras de NIR ligadas por copolímero polipeptídico anfifílico para quimioterapia fototérmica sinérgica
Nanopartículas de ouro em diagnósticos e terapêutica para o câncer humano
Atividade anti-inflamatória in vitro de nanopartículas de prata esféricas e nanopartículas de ouro hexagonais monodispersas por extrato de fruto de Prunus serrulata: uma abordagem sintética verde
Nanopartículas de prata e ouro biogênicas sintetizadas usando extrato de raiz de ginseng vermelho e suas aplicações
Biossensores colorimétricos baseados em nanopartículas de ouro
Síntese extracelular de nanopartículas de prata e ouro por Sporosarcina koreensis DC4 e suas aplicações biológicas
Nanomateriais para aplicações diagnósticas e terapêuticas baseadas em foto
Estudos de eficácia, toxicidade a longo prazo e mecanísticos da terapia fototérmica com nanobastões de ouro em camundongos com xenoenxertos de câncer
Ti3C2-MXeno multifuncional modificado com Au para terapia sinérgica fototérmica/enzimática dinâmica/imune
Nanopartículas de ouro: uma era na bionanotecnologia
Imunomodulação assistida por terapia fototérmica específica de tumor via nanopartículas adjuvantes multirresponsivas
Potencializando a atividade antitumoral da interleucina-12 e o sinergismo com imunoterapia por entrega direcionada com nanogold marcado com isoDGR
Papéis únicos das nanopartículas de ouro em aplicações de liberação, direcionamento e imageamento de fármacos
Sistema nanoparticulado de óxido de ferro superparamagnético: síntese, direcionamento, liberação de fármacos e terapia no câncer
Síntese e caracterização de nanocompósitos multifuncionais de nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético (SPION)/C60 montados por química click fulereno-amina
Nanopartículas de óxido de ferro: aplicações diagnósticas, terapêuticas e teranósticas
Avanços recentes na engenharia de nanopartículas de óxido de ferro para imageamento por ressonância magnética eficaz
Nanopartículas de óxido de ferro superparamagnético multifuncionais: ferramentas promissoras no teranóstico do câncer
Projetando pontos quânticos multifuncionais para bioimageamento, detecção e liberação de fármacos
Pontos quânticos Nb2C MXeno altamente fluorescentes verdes para sensoriamento de íons Cu2+ e imageamento celular
Aplicações farmacêuticas e biomédicas de pontos quânticos
Aplicação emergente de pontos quânticos para liberação e terapia de fármacos
Pontos quânticos por litografia ultravioleta e de raios X
Pontos quânticos: síntese, bioaplicações e toxicidade
Pontos quânticos de carbono altamente luminescentes dopados com manganês
Pontos quânticos de grafeno para liberação de fármacos direcionada ao câncer
Sonda de ponto quântico NIR-II magnética e brilhante para imageamento sensível de dupla modalidade e terapia combinada intensiva do câncer
C60 sólido: uma nova forma de carbono
Materiais de carbono para liberação de fármacos e terapia do câncer
Deposição química de vapor catalítica de nanotubos de carbono de parede simples em baixas temperaturas
Nanotubos de carbono: propriedades, síntese, purificação e aplicações médicas
Nanotubos de carbono de parede simples funcionalizados: captação celular, biodistribuição e aplicações na administração de fármacos
Nanotubos de carbono funcionalizados para administração de fármacos anticancerígenos
Nanotubos de carbono de parede simples peguilados como nanocarreadores para administração de ciclosporina A
Nanotubos de carbono funcionalizados: revolução na administração cerebral
Administração in vivo e in vitro de siRNA em células apresentadoras de antígenos mediada por nanotubos de carbono de parede simples
Teranóstica in vivo com pontos de carbono emissores no infravermelho próximo—terapia fototérmica altamente eficiente baseada em direcionamento passivo após administração intravenosa
Gestos definidos pelo usuário para interação gestual: estendendo das mãos a outras partes do corpo
Duas novas modificações do fósforo
Nanocarreadores baseados em nanofolhas de fósforo negro para aumentar a sensibilidade a fármacos quimioterápicos por depleção de p53 mutante e terapia multimodal de câncer resistente
Nanopartículas de fósforo negro potencializam o efeito anticancerígeno da oxaliplatina em linhagem celular de câncer de ovário
Funcionalização de pequenas nanopartículas de fósforo negro para imageamento direcionado e terapia fototérmica do câncer
Preparação sem solvente em uma única etapa de nanopartículas de fósforo negro peguiladas para imageamento fotoacústico e terapia fototérmica do câncer
& Serrano Quezada, T.E. Síntese e aplicações de nanohíbridos derivados de MOF: uma revisão
Nanohíbridos derivados de MOF para eletrocatálise e armazenamento de energia: status atual e perspectivas
Posicionando nanopartículas de estrutura metal-orgânica no contexto da administração de fármacos—uma comparação com nanopartículas de sílica mesoporosa e dendrímeros
Heteroestruturas multifuncionais de estruturas metal-orgânicas para terapia aprimorada do câncer
Nanoenzima baseada em MOF desencadeada por sulfeto de hidrogênio endógeno para terapia sinérgica do câncer
Engenharia de heterogeneidade de nanopartículas de precisão para administração e terapia biomédica
Nanoestruturas do tipo núcleo-casca: perspectivas para aplicações na administração de fármacos
Partículas Janus: projeto, preparação e aplicações biomédicas
Nanocarreadores híbridos de lipídio-polímero: percepções sobre aspectos de síntese, caracterização, mecanismos de liberação, funcionalização superficial e implicações potenciais
Heterogeneidade induzida topologicamente em materiais de partículas de escova de copolímero gradiente
A topologia medeia o transporte de nanopartículas em redes macromoleculares
Li, M., Zhao, G., Su, W.-K. & Shuai, Q. Nanopartículas responsivas a enzimas para administração de fármacos antitumorais. Front. Chem. 8, 647 (2020).
Desvendando efeitos térmicos induzidos por luz e temperatura em nanopartículas coloidais de Au
Projeto de nanopartículas híbridas orgânico-inorgânicas responsivas a moléculas contendo ciclodextrina como ligantes
Sistemas de administração de fármacos baseados em nanocarreadores inteligentes para terapia do câncer e estudos de toxicidade: uma revisão
Nanomedicina responsiva a estímulos físicos, químicos e biológicos para terapia do câncer
Mecanismos e biomateriais na administração direcionada de fármacos a tumores responsiva ao pH: uma revisão
pH-sensitive nano-systems for drug delivery in cancer therapy
Nanossistemas sensíveis ao pH para liberação de fármacos na terapia do câncer
Stimuli‐responsive nanotherapeutics for precision drug delivery and cancer therapy
Nanoterapêuticas responsivas a estímulos para liberação precisa de fármacos e terapia do câncer
Redox dual-stimuli responsive drug delivery systems for improving tumor-targeting ability and reducing adverse side effects
Sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos redox duais para melhorar a capacidade de direcionamento tumoral e reduzir efeitos colaterais adversos
Stimulus-responsive nanoscale delivery systems triggered by the enzymes in the tumor microenvironment
Sistemas de liberação em nanoescala responsivos a estímulos desencadeados por enzimas no microambiente tumoral
Enzyme-responsive nanoparticles for drug release and diagnostics
Nanopartículas responsivas a enzimas para liberação de fármacos e diagnóstico
New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression
Novas funções das metaloproteinases da matriz na progressão do câncer
New approaches to selectively target cancer-associated matrix metalloproteinase activity
Novas abordagens para direcionar seletivamente a atividade da metaloproteinase da matriz associada ao câncer
Cysteine cathepsins: from structure, function and regulation to new frontiers
Catepsinas cisteínicas: da estrutura, função e regulação a novas fronteiras
Cathepsin B: a sellsword of cancer progression
Catepsina B: uma mercenária da progressão do câncer
Susceptibility of the cartilage collagens types II, IX and XI to degradation by the cysteine proteinases, cathepsins B and L
Suscetibilidade dos colágenos da cartilagem tipos II, IX e XI à degradação pelas proteinases cisteínicas, catepsinas B e L
Transgenic expression of human cathepsin B promotes progression and metastasis of polyoma-middle-T-induced breast cancer in mice
Expressão transgênica da catepsina B humana promove progressão e metástase do câncer de mama induzido pelo antígeno médio T do poliomavírus em camundongos
Cathepsin-sensitive nanoscale drug delivery systems for cancer therapy and other diseases
Sistemas de liberação de fármacos em nanoescala sensíveis à catepsina para terapia do câncer e outras doenças
Multifaceted role of the urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR): diagnostic, prognostic, and therapeutic applications
Papel multifacetado do ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA) e seu receptor (uPAR): aplicações diagnósticas, prognósticas e terapêuticas
Role of urokinase receptor in tumor progression and development
Papel do receptor de uroquinase na progressão e desenvolvimento tumoral
Urokinase plasminogen activator receptor is expressed in invasive cells in gastric carcinomas from high- and low-risk countries
O receptor do ativador do plasminogênio tipo uroquinase é expresso em células invasivas em carcinomas gástricos de países de alto e baixo risco
The urokinase-type plasminogen activator (uPA) system as a biomarker and therapeutic target in human malignancies
O sistema ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA) como biomarcador e alvo terapêutico em malignidades humanas
Secreted phospholipases A2 in cancer: diverse mechanisms of action
Fosfolipases A2 secretadas no câncer: diversos mecanismos de ação
Secreted phospholipases A2 are differentially expressed and epigenetically silenced in human breast cancer cells
Fosfolipases A2 secretadas são diferencialmente expressas e silenciadas epigeneticamente em células de câncer de mama humano
Imaging γ-Glutamyltranspeptidase for tumor identification and resection guidance via enzyme-triggered fluorescent probe
Imagem da γ-Glutamiltranspeptidase para identificação tumoral e orientação de ressecção por meio de sonda fluorescente acionada por enzima
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McAtee, C. O., Barycki, J. J. & Simpson, M. A. Capítulo Um - papéis emergentes da hialuronidase na metástase e terapia do câncer. In: Advances in Cancer Research, 123 (eds. Simpson, M. A. & Heldin, P.) 1–34 (Academic Press, 2014).
Beyond the biomarker role: prostate-specific antigen (PSA) in the prostate cancer microenvironment
Além do papel de biomarcador: antígeno prostático específico (PSA) no microambiente do câncer de próstata
Enzyme-responsive protein/polysaccharide supramolecular nanoparticles
Nanopartículas supramoleculares de proteína/polissacarídeo responsivas a enzimas
In vivo imaging of β-galactosidase stimulated activity in hepatocellular carcinoma using ligand-targeted fluorescent probe
Imagem in vivo da atividade estimulada por β-galactosidase no carcinoma hepatocelular usando sonda fluorescente direcionada por ligante
Enzyme sensitive synthetic polymer micelles based on the azobenzene motif
Micelas poliméricas sintéticas sensíveis a enzimas baseadas no motivo azobenzeno
Tumor microenvironment and intracellular signal-activated nanomaterials for anticancer drug delivery
Microambiente tumoral e nanomateriais ativados por sinal intracelular para liberação de fármacos anticancerígenos
Recent progress and advances in redox-responsive polymers as controlled delivery nanoplatforms
Progresso recente e avanços em polímeros responsivos a redox como nanoplataformas de liberação controlada
Advances in redox-responsive drug delivery systems of tumor microenvironment
Avanços em sistemas de liberação de fármacos responsivos a redox do microambiente tumoral
Redox-responsive polymers for drug delivery: from molecular design to applications
Polímeros responsivos a redox para liberação de fármacos: do design molecular às aplicações
Functional biomimetic nanoparticles for drug delivery and theranostic applications in cancer treatment
Nanopartículas biomiméticas funcionais para liberação de fármacos e aplicações teranósticas no tratamento do câncer
Internal stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery: design strategies and applications
Nanocarreadores responsivos a estímulos internos para liberação de fármacos: estratégias de design e aplicações
O sistema inteligente de administração de medicamentos e seu potencial clínico
Polímeros termorresponsivos e sua aplicação como biomateriais inteligentes
Liberação de medicamentos desencadeada por estímulo térmico a partir de micelas poliméricas com direcionamento ativo
Polímeros termorresponsivos e sua aplicação como biomateriais inteligentes
Tian, H., Tang, Z., Zhuang, X., Chen, X. & Jing, X. Polímeros sintéticos biodegradáveis: Preparação, funcionalização e aplicação biomédica. Progr. Poly. Sci.37, 237–280 (2012).
Polymersomas fotorresponsivos como sistema de administração de medicamentos para potenciais aplicações médicas
Progresso recente na administração de medicamentos
Progresso na pesquisa de sistemas de administração de medicamentos controlados por luz
Nanoteranósticos ultrassônicos no combate ao câncer: avanços e perspectivas
Nanomateriais responsivos a estímulos para aplicação em terapia antitumoral e administração de medicamentos
Efeito de permeabilidade e retenção aumentada (EPR) para direcionamento de medicamentos em nanomedicina anticancerígena
Carreadores responsivos a ultrassom para aplicações terapêuticas
Permeabilização de membranas celulares com campos elétricos
Administração de medicamentos controlada eletricamente a partir de polipirrol condutor dopado com biotina
Polímero conjugado para liberação de moléculas controlada por tensão
Poli(3,4-etilenodioxitiofeno) como materiais termoelétricos orgânicos promissores: uma mini-revisão
Sistemas de administração multifuncionais e responsivos a estímulos baseados em nanopartículas magnéticas para aplicações biomédicas
Hipertermia do câncer usando nanopartículas magnéticas
Inibição direcionada da inflamação tumoral e da comunicação cruzada tumor-plaqueta pela administração de medicamentos mediada por nanopartículas mitiga a metástase do câncer
Um sistema de reconhecimento de microRNA específico de tumor facilita o direcionamento preciso para células tumorais por nanopartículas magnéticas
Imagem por ressonância magnética de tumores com o uso de nanopartículas magnéticas de óxido de ferro como agente de contraste
Administração de medicamentos baseada em nanopartículas magnéticas para terapia do câncer
Nanopartículas de óxido de ferro para administração de medicamentos magneticamente guiada e magneticamente responsiva
Nanoplataformas de liberação de medicamentos ativadas por campos magnéticos alternados
O efeito EPR para administração de medicamentos macromoleculares a tumores sólidos: Melhora da captação tumoral, redução da toxicidade sistêmica e imageamento tumoral distinto in vivo
O 35º Aniversário da Descoberta do efeito EPR: uma nova onda de nanomedicinas para administração de medicamentos direcionados a tumores—comentários pessoais e perspectivas futuras
Reaproveitamento de Cetuximabe em nanopartículas carregadas com quimioterapia direcionadas por anticorpos em tumores pancreáticos resistentes à terapia com EGFR
Estratégia de funcionalização de Cetuximabe para combinar capacidades de direcionamento ativo e antimigração de uma nanoplataforma composta híbrida aplicada para administrar 5-fluorouracila: em direção ao tratamento do câncer colorretal
Uma tecnologia simples, rápida e com controle de orientação para preparar lipossomas modificados com anticorpos
Microesferas de Albumina Sérica Bovina modificadas com anticorpos para administração direcionada do agente anticancerígeno Gencitabina
Nanomateriais baseados em poli(α-l-lisina) para aplicações biomédicas versáteis: Avanços atuais e perspectivas
Entrega e terapia específicas para tumores por transportadores lipídicos nanoestruturados de duplo alvo com anticorpo anti-VEGFR-2
Preparação e caracterização de nanopartículas anti-HER2 carregadas com PE38KDEL para terapia direcionada do câncer
Nanopartículas biodegradáveis direcionadas com trastuzumabe para entrega aprimorada de dasatinibe no câncer de mama metastático HER2+
Terapia sinérgica quimio-imune do carcinoma esofágico: nanopartículas híbridas lipídio-polímero modificadas com trastuzumabe e co-entregando cisplatina e fluorouracila
Descoberta do pemigatinibe: um inibidor potente e seletivo do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR)
Vias passíveis de direcionamento no câncer de bexiga avançado: sinalização do FGFR
Direcionamento de esferoides tridimensionais de câncer de bexiga com nanomotores movidos a urease
Partículas hidrogéis porosas decoradas com anticorpo glicoproteína-P para captura e liberação de células tumorais resistentes a medicamentos
Nanoesferas fluorescentes superparamagnéticas para armazenamento, direcionamento e imagem de fármacos: um sistema nanocarreador multifuncional para diagnóstico e tratamento do câncer
Direcionamento de EphA3 inibe o crescimento tumoral ao romper o microambiente estromal tumoral
Entrega nasal ao cérebro de nanopartículas de PLGA carregadas com temozolomida e funcionalizadas com anti-EPHA3 para direcionamento de glioblastoma
Glicano-3: um novo alvo para diagnóstico e tratamento do carcinoma hepatocelular
Nanopartículas carregadas com sorafenibe e modificadas com anticorpo anti-GPC3 inibiram significativamente o carcinoma hepatocelular HepG2
Filmes de óxido de grafeno reduzido modificados com anticorpos com extrema sensibilidade a células tumorais circulantes
Destruição direcionada de células-tronco cancerígenas usando nanopartículas magnéticas multifuncionais que possibilitam hipertermia e quimioterapia combinadas
Modificação rápida de anticorpos na superfície de lipossomas compostos por fosfolipídeo conjugado com proteína A de alta afinidade para entrega seletiva de fármacos
Nanopartículas de seleneto de bismuto direcionadas a CD47 realizam fototerapia térmica melhorada ao aumentar a fagocitose de células cancerígenas por macrófagos
Peptídeos direcionados a tumores: ligantes para imagem molecular e terapia
Formação in situ de nanoteranósticos para superar a barreira hematoencefálica e melhorar o tratamento de glioma ortotópico
Nanoaglomerados de ouro fluorescentes modificados com peptídeo RGD como sensibilizadores de radioterapia altamente eficientes direcionados a tumores
Desenvolvimento de um sistema de triagem para carreadores direcionados usando lipossomas modificados com peptídeos e seções de tecido
Nanocomplexos biomiméticos conversíveis de carga como plataforma multifuncional para potencializar a terapia de RNAi em glioblastoma ortotópico
Nanopartículas de fosfato de cálcio carregadas com gadolínio para imagem por ressonância magnética de hepatocarcinoma ortotópico e carcinoma hepatocelular primário
Entrega direcionada específica a células tumorais alcançada por micelas poliméricas funcionalizadas com peptídeo A54
Análise microespectral Raman sem marcação para comparação da captação e distribuição celular entre nanopartículas poliméricas biodegradáveis não direcionadas e direcionadas a EGFR
Decoração de micelas de copolímero sensíveis ao pH com peptídeo específico para tumor para aumentar a captação celular de doxorrubicina
Entrega direcionada a células tumorais por nanopartículas de sílica mesoporosa modificadas com peptídeo específico
Um sistema de lipossomos decorados com peptídeo T7 sensível ao pH para entrega extracelular de inibidor de HER2: uma aplicação para a supressão eficiente do câncer de mama HER2+
Nanopartículas híbridas de polímero lipídico/rPAA-Col do tipo núcleo-casca para entrega de siRNA in vivo
Direcionamento celular específico com nanopartículas de PEG-PLGA conjugadas com APRPG para o tratamento do câncer de ovário
Nanopartículas de PLGA modificadas com peptídeo penetrante celular para entrega macromolecular melhorada do nariz ao cérebro
Micelas de copolímero em bloco modificadas com peptídeo penetrante celular promovem entrega direta ao cérebro via administração intranasal
Lipossomos carregados com vemurafenibe modificados com peptídeo para inibição direcionada do melanoma via pele
Entrega intracelular de conjugado de oxaliplatina via peptídeo penetrante celular para o tratamento do carcinoma colorretal in vitro e in vivo
Entrega de peptídeo terapêutico via micelas de peptídeo anfifílico ligadas por dissulfeto e exibindo aptâmero
Nanopartículas semelhantes à melanina decoradas com um peptídeo indutor de autofagia para terapia fototérmica direcionada eficiente
Nanopartículas de ouro modificadas com peptídeo para melhor captação celular, transporte nuclear e retenção intracelular
Seleção de aptâmeros de ácido nucleico direcionados a biomarcadores de proteínas na superfície de células tumorais
Seleção in vitro de moléculas de RNA que se ligam a ligantes específicos
Evolução sistemática de ligantes por enriquecimento exponencial: ligantes de RNA para a DNA polimerase do bacteriófago T4
Base de aptâmeros: uma base de conhecimento colaborativa para descrever aptâmeros e experimentos SELEX
Aptâmeros contra receptores de superfície celular: seleção, modificação e aplicação
Nanomedicina de aptâmeros para terapêutica do câncer: barreiras e potencial para tradução
Identificação e caracterização de moléculas de RNA estabilizadas por nucleases que se ligam a células de câncer de próstata humano via antígeno de membrana específico da próstata1
Sistema de entrega direcionado ao PSMA conjugado com aptâmero de segunda geração para terapia do câncer de próstata
Lipossomo conjugado com aptâmero de RNA como um veículo eficiente de entrega de fármacos anticancerígenos direcionado a células cancerígenas in vivo
Truncamento racional de um aptâmero de RNA para o antígeno de membrana específico da próstata usando modelagem estrutural computacional
Um novo peptídeo de ligação ao carcinoma de próstata (DUP-1) para imagem e terapia de tumores
Terapia fototérmica ultraeficaz para células de câncer de próstata usando nanoestrelas de ouro modificadas com aptâmero duplo
Inibição do crescimento aprimorada do câncer de próstata in vitro e in vivo por um sistema de entrega de fármacos modificado com aptâmero duplo mediado por adenovírus recombinante
MUC1 (CD227): uma molécula multitarefa
A imunorreatividade do anticorpo terapêutico totalmente humanizado PankoMab-GEX™ é um marcador prognóstico independente para pacientes com câncer de mama
Nanogaiola de DNA tetraédrica modificada com aptâmero multivalente demonstra alta seletividade e segurança para terapia antitumoral
Descoberta e desenvolvimento do oligonucleotídeo rico em G AS1411 como um novo tratamento para o câncer
Aplicações terapêuticas do aptâmero AS1411, uma atualização
Entrega intracelular de proteínas direcionada, simples e eficiente, com nanoveículos automontados para terapia eficaz do câncer
Micela modificada com aptâmero AS1411 direcionado à nucleolina para a co-entrega de doxorrubicina e miR-519c para melhorar a eficácia terapêutica no tratamento do carcinoma hepatocelular
Cloroquina em combinação com nanocomplexos modificados com aptâmero para normalização dos vasos tumorais e co-entrega eficiente de erlotinibe/shRNA de Survivina para superar a resistência a medicamentos no câncer de pulmão de células não pequenas com mutação em EGFR
Co-entrega de oxigênio e erlotinibe por complexos lipossomais modificados com aptâmero para reverter a resistência a medicamentos induzida por hipóxia no câncer de pulmão
O receptor de polaridade celular PTK7 atua como modulador da resposta quimioterápica na leucemia mieloide aguda e prejudica o desfecho clínico
Nanoagregados responsivos a glutationa direcionados pelo aptâmero Sgc8 contendo pró-fármaco de Ara-C para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda
Nanos sensibilizador magnético modificado com aptâmero para imagem por RM in vivo de câncer com expressão de HER2
Um sistema de nanocarreador lipossomal baseado em ligante aptâmero que tem como alvo as células endoteliais tumorais
Avaliação in vitro de nanopartículas de PLGA modificadas com folato contendo paclitaxel para terapia do câncer de ovário
Transfersomas de TPGS modificados com folato carregados com docetaxel para tratamento do glioblastoma multiforme
Nanocristais de paclitaxel decorados com ácido fólico e polietilenoglicol exibem estabilidade aprimorada e capacidade de direcionamento ao câncer de mama
Direcionamento de bioativos herbais através de receptores de folato: um conceito inovador para melhorar a entrega intracelular de medicamentos na terapia do câncer
Terapia fotodinâmica direcionada em tecidos profundos in vivo baseada em nanoestrutura de conversão ascendente acionada por luz infravermelha próxima
O significado dos receptores de transferrina em oncologia: o desenvolvimento de sistemas funcionais de administração de medicamentos à base de nano
Transferrina: biologia e uso na nanoterapia direcionada a receptores de gliomas
O aumento da penetração de siPLK1 através da BHE e sua atividade anti-glioblastoma in vivo por nanopartícula co-modificada com ímã e transferrina
Sistema de administração localizada de medicamentos à base de nanopartículas de sulfeto de cobre como plataforma eficaz de tratamento sinérgico do câncer e teranóstica
Nanopartículas multifuncionais de nanodiamante fluorescente polimérico-ouro/prata direcionadas como reagente de hipertermia transformador de luz para células cancerígenas
Nanopartículas de rutênio modificadas com transferrina com boa biocompatibilidade para terapia fototérmica de tumores
Uma via acionada por transferrina para entrega altamente direcionada de nanofármacos à base de grafeno para tratar melanoma coroidal
Nanopartículas de PEG-PLGA carregadas com timoquinona e decoradas com transferrina exibem efeito anticarcinogênico no carcinoma de pulmão de células não pequenas através da modulação de miR-34a e miR-16
A evolução das tecnologias comerciais de administração de medicamentos
Uma história natural dos terapêuticos botânicos
Nanopartículas de imiquimode-gencitabina aproveitam células imunes para suprimir o câncer de mama
Terapêutica localizada de RNAi para glioma grau IV quimiorresistente usando nanopartículas à base de lipídeos enxertadas com hialuronano
Desenvolvimento e aprovação do rybelsus (semaglutida oral): inaugurando uma nova era na entrega de peptídeos
Solubilidade de fármacos: importância e técnicas de aprimoramento
Estratégias de entrega de fármacos insolúveis: revisão dos avanços recentes e perspectivas comerciais
Ciprofloxacino: revisão dos desenvolvimentos nos aspectos sintéticos, analíticos e medicinais
Nanoagregados de pró-fármacos de moléculas pequenas: uma nanoplataforma emergente para entrega de fármacos anticancerígenos
Nanoparticulação de pró-fármacos em medicamentos para terapia do câncer
Nanopartículas na clínica
Nanopartículas na clínica: uma atualização
Nanopartículas multifuncionais sensíveis ao pH a partir da automontagem hierárquica de escova polimérica para entrega de fármacos anticancerígenos
Efeitos do tamanho das partículas e do revestimento superficial na captação celular de nanopartículas poliméricas para entrega oral de fármacos anticancerígenos
Papel do tamanho das partículas na fagocitose de microesferas poliméricas
PEGuilação de biofármacos: uma revisão da química e informações de segurança não clínica de fármacos aprovados
Doxil® — o primeiro nanofármaco aprovado pela FDA: Lições aprendidas
O genoma passível de intervenção farmacológica: avaliação de alvos farmacológicos em ensaios clínicos sugere grandes mudanças na classe molecular e indicação
Peptídeos terapêuticos: perspectivas históricas, tendências atuais de desenvolvimento e direções futuras
Nanopartículas fluorescentes de tripeptídeos automontados para aplicações em bioimagem e entrega de fármacos
Fundamentos e avanços recentes na entrega de fármacos peptídicos e proteicos
O futuro dos fármacos baseados em peptídeos
Entrega de proteínas terapêuticas
Estabilidade in vivo de proteínas terapêuticas
Automontagem de um dipeptídeo antitumoral induziu fluorescência no infravermelho próximo e melhorou a estabilidade para aplicações teranósticas
PEGuilação de proteínas terapêuticas
Micelas poliméricas carregadas com carfilzomibe aumentam a tolerabilidade em um modelo de camundongo com arcabouço humanizado semelhante à medula óssea
Materiais para entrega oral de proteínas e peptídeos
Avanços em terapêuticas peptídicas orais
Desafios e perspectivas futuras para a entrega de biológicos: vias mucosa oral, pulmonar e transdérmica
Decanoato de abiraterona (AD): Atividade potente e de longa duração de um novo depósito intramuscular (IM) de pró-fármaco de abiraterona em um modelo de macaco castrado
Terapêuticas com ácidos nucleicos: princípios básicos e aplicações recentes
Oligonucleotídeos antissenso: a próxima fronteira para o tratamento de distúrbios neurológicos
Como as terapêuticas com mRNA estão entrando no campo dos anticorpos monoclonais
Avanços na entrega de terapêuticas com RNA: do conceito à realidade clínica
Expressão de proteínas terapêuticas após entrega de mRNA quimicamente modificado em camundongos
Entrega celular de siRNA usando peptídeos penetrantes celulares modificados para escape endossomal
Derrubando barreiras: avanços na entrega de siRNA
A história do Onpattro e a tradução clínica de nanomedicamentos contendo fármacos baseados em ácidos nucleicos
Endocitose e processamento intracelular que acompanham a transfecção mediada por lipossomos catiônicos
Mecanismo de liberação de oligonucleotídeos a partir de lipossomos catiônicos
Toxicidade de lipídios catiônicos e polímeros catiônicos na entrega de genes
Encapsulação eficiente de oligonucleotídeos antissenso em vesículas lipídicas usando aminolipídios ionizáveis: formação de novas estruturas de vesículas pequenas multilamelares
Design racional de lipídios catiônicos para entrega de siRNA
Tradução clínica de terapias baseadas em micróbios: panorama clínico atual e perspectivas pré-clínicas
Vacinas terapêuticas contra o câncer baseadas em células dendríticas
Célula-tronco mesenquimal: pedra angular do nicho de células-tronco hematopoiéticas e trampolim para a medicina regenerativa
Tisagenlecleucel — a primeira terapia de células CAR-T aprovada: implicações para pagadores e formuladores de políticas
Impulsionando as células CAR T para frente
PROVENGE (Sipuleucel-T) no câncer de próstata: a primeira vacina terapêutica contra o câncer aprovada pela FDA
Engenharia de bactérias para aplicações diagnósticas e terapêuticas
Programação in situ de células T específicas para leucemia usando nanocarreadores de DNA sintético
Revisão concisa: células-tronco mesenquimais em doenças neurodegenerativas
Terapia com células CAR T para tumores sólidos
Determinantes de resposta e resistência à terapia com células T de receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19 na leucemia linfocítica crônica
Engenharia de nanoterapêuticos para impulsionar a terapia celular adotiva no tratamento do câncer
Co-entrega de quimioterápicos e proteínas para terapia sinérgica
Tendências recentes em nanocristais para aplicações farmacêuticas
Nanomedicina de combinações sinérgicas de fármacos para terapia do câncer – estratégias e perspectivas
Terapia combinada baseada em nano co-entrega para superar a resistência a fármacos no câncer
Oportunidades e desafios na terapia gênica combinada contra o câncer
Combinações eficazes de fármacos em células de câncer de mama, cólon e pâncreas
Inteligência artificial auxilia no desenvolvimento de nanomedicamentos para o manejo do câncer
Nanopartículas com código de barras para descoberta in vivo de alto rendimento de terapêuticas direcionadas
Formulação e fabricação farmacêutica usando tecnologia de partículas/pós para medicamentos personalizados
Entrega de medicamentos mediada por veículo aéreo não tripulado para primeiros socorros
Integrando inteligência artificial e nanotecnologia para medicina de precisão no câncer
Análise assistida por aprendizado de máquina de vaso único da permeabilidade de nanopartículas em vasculaturas tumorais
Detecção de câncer de ovário via impressão digital espectral de nanotubos de carbono modificados por defeitos quânticos no soro por aprendizado de máquina
Mifamurtida para o tratamento de osteossarcoma não metastático
Caracterização biofísica de uma formulação lipossomal de citarabina e daunorrubicina
CPX-351 na leucemia mieloide aguda: uma nova formulação pode maximizar a eficácia de compostos antigos?
Estudo de fase I de irinotecano nanolipossomal (PEP02) em pacientes com tumores sólidos avançados
Ensaio randomizado multicêntrico de fase II da injeção lipossomal de CPX‐351 (citarabina: daunorrubicina) versus terapia de resgate intensiva em adultos com LMA em primeira recidiva
Estudo comparativo da fototermólise de células cancerosas com nanoesferas de ouro direcionadas ao núcleo ou ao citoplasma: lasers de onda contínua ou pulsados
Micela modificada com peptídeo DUP1 para entrega direcionada eficiente de paclitaxel e aumento da apoptose mitocondrial em células de câncer de próstata negativas para PSMA
Promovendo diagnóstico precoce e terapia precisa do carcinoma hepatocelular por teranóstica sinérgica quimio-fototérmica direcionada ao glypican-3
Eficácia de pontos quânticos PEGuilados modificados com peptídeo NGR para atravessar a barreira hematoencefálica e imagem de fluorescência direcionada de glioma e vasculatura tumoral
Nanopartículas de PLG geradoras de dióxido de carbono para liberação controlada de fármacos anticancerígenos