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pmid: "30056792"
title: "Farmacoterapia para transtorno de ansiedade generalizada em pacientes adultos e pediátricos: uma revisão de tratamento baseada em evidências."
authors: "Strawn JR, Geracioti L, Rajdev N, Clemenza K, Levine A"
journal: "Expert opinion on pharmacotherapy"
pubdate: "2018 Jul"
doi: "10.1080/14656566.2018.1491966"
source: "PMC Full Text"

Farmacoterapia para transtorno de ansiedade generalizada em pacientes adultos e pediátricos: uma revisão de tratamento baseada em evidências.

Autores

Strawn JR, Geracioti L, Rajdev N, Clemenza K, Levine A

Periodico

Expert opinion on pharmacotherapy (2018 Jul)

Conteudo

Farmacoterapia para o Transtorno de Ansiedade Generalizada em Adultos e Pacientes Pediátricos: Uma Revisão de Tratamento Baseada em Evidências

Introdução:
O transtorno de ansiedade generalizada (TAG), uma doença crônica, geralmente começa durante a adolescência ou no início da idade adulta e persiste ao longo da vida. Ensaios clínicos randomizados apoiam a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina (ISRSs e ISRSNs, respectivamente), bem como benzodiazepínicos, azapironas, medicamentos antiadrenérgicos, análogos da melatonina, antipsicóticos de segunda geração, kava e óleo de lavanda no TAG. No entanto, a seleção do tratamento psicofarmacológico exige que os médicos considerem múltiplos fatores, incluindo idade, comorbidade e tratamento prévio.

Áreas abordadas:
Os autores revisam a literatura sobre farmacoterapia para pacientes pediátricos e adultos com TAG, com comentários específicos sobre a eficácia e tolerabilidade de agentes selecionados nessas faixas etárias. Os autores descrevem uma abordagem algorítmica para o paciente pediátrico e adulto com TAG e destacam considerações para o uso de medicamentos selecionados nesses pacientes.

Opinião de especialistas:
Em adultos com TAG, os ISRSs e ISRSNs representam o tratamento psicofarmacológico de primeira linha, enquanto as farmacoterapias de segunda linha podem incluir buspirona, benzodiazepínicos, antipsicóticos de segunda geração (ASGs) e pregabalina. Em pacientes pediátricos com TAG, os ISRSs devem ser considerados a farmacoterapia de primeira linha, e a psicoterapia potencializa a resposta aos antidepressivos.

Introdução
O transtorno de ansiedade generalizada (TAG), uma doença crônica, geralmente começa durante a adolescência ou no início da idade adulta e persiste ao longo da vida. Caracterizado por ansiedade difusa e generalizada relacionada a múltiplos domínios, o TAG afeta até 5% das crianças e adolescentes e entre 3–6% dos adultos. Além de infligir custos individuais, sociais e econômicos significativos, o TAG não tratado aumenta a probabilidade de desenvolver transtornos secundários, incluindo transtorno depressivo maior (TDM), outros transtornos de ansiedade e aumenta o risco de tentativa de suicídio e suicídio consumado ao longo da vida.

O tratamento do TAG e de outros transtornos de ansiedade em crianças e adultos frequentemente consiste tanto em psicoterapia quanto em farmacoterapia. Na verdade, numerosos estudos sugerem que a psicoterapia concomitante amplifica os benefícios da farmacoterapia (por exemplo, sertralina, fluoxetina, etc.). Além disso, abordagens multimodais (por exemplo, psicoterapia e farmacoterapia) podem ter como alvo diferencialmente sintomas específicos (por exemplo, cognitivos vs. somáticos), e a adição de psicoterapia aumenta a adesão ao tratamento e diminui os efeitos colaterais relatados da farmacoterapia.
As últimas 4 décadas testemunharam progresso rápido na avaliação sistemática de inúmeras intervenções psicofarmacológicas para TAG em populações pediátricas e adultas. Até o momento, ensaios clínicos randomizados, estudos abertos e outros dados apoiam a eficácia dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e de noradrenalina (ISRSs e ISRNs, respectivamente), bem como benzodiazepínicos, inibidores da monoamina oxidase, tricíclicos, azapironas, medicações antiadrenérgicas, anti-histamínicos, análogos da melatonina, antipsicóticos de segunda geração, além da trazodona. Aqui, as evidências e o uso clínico dessas medicações e suas classes relacionadas serão revisados.
Intervenções psicofarmacológicas
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
Os ISRSs inibem o transportador de recaptação de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) e, em alguns casos, inibem fracamente os mecanismos de recaptação de dopamina e noradrenalina. A inibição da recaptação de 5-HT aumenta as concentrações de 5-HT sináptica, o que, por sua vez, aumenta a difusão extra-sináptica. Os ISRSs (Figura 1) diferem significativamente em termos de potência e seletividade para o transportador de 5-HT em relação aos transportadores de noradrenalina e dopamina, bem como em sua capacidade de interagir com outros receptores sinápticos e extra-sinápticos, o que sustenta seus perfis variáveis de eficácia e efeitos colaterais. Além disso, todos esses compostos diferem em seu metabolismo, perfis de efeitos colaterais e duração de ação. O uso de ISRSs no tratamento do TAG é endossado tanto pelas diretrizes clínicas canadenses de 2014 para o manejo dos transtornos de ansiedade, estresse pós-traumático e obsessivo-compulsivo, quanto pelas Diretrizes de 2014 da Associação Britânica de Psicofarmacologia. Estas últimas observam que os ISRSs “têm eficácia de ‘amplo espectro’ tanto no tratamento de curto quanto de longo prazo, e são geralmente bem tolerados; e por essas razões são amplamente considerados a abordagem farmacológica de primeira linha em pacientes com transtornos de ansiedade”.
Fluoxetina
Originalmente sintetizada no início dos anos 1970, a fluoxetina tornou-se o primeiro ISRS a ser introduzido nos Estados Unidos em 1987. A fluoxetina aumenta a transmissão serotoninérgica central, mas também tem efeitos noradrenérgicos e dopaminérgicos que supostamente fundamentam sua eficácia terapêutica. A fluoxetina, que é metabolizada principalmente pelo sistema CYP2D6, também inibe a atividade da CYP2D6; e seu metabólito ativo, a norfluoxetina, inibe a CYP3A4. Comparada ao seu composto original, a fluoxetina, que tem meia-vida de 4 a 6 dias, a norfluoxetina tem meia-vida da ordem de duas semanas. Além disso, a fluoxetina é altamente ligada a proteínas e, devido ao seu extenso metabolismo dependente de CYP2D6, pode apresentar considerável variabilidade intraindividual na tolerabilidade e na resposta.
Embora relativamente poucos estudos tenham avaliado a eficácia da fluoxetina em adultos com TAG, a fluoxetina foi estudada em um grande ensaio clínico randomizado (ECR) com pacientes pediátricos portadores de transtornos de ansiedade generalizada, de separação e/ou social. Neste estudo, jovens de 7 a 17 anos de idade foram randomizados para receber dose fixa de fluoxetina (20 mg/dia, n=37) ou placebo (n=37) por 12 semanas; 61% dos jovens tratados com fluoxetina (em comparação com 35% dos que receberam placebo) responderam em termos de desfecho categórico da CGI, e a fluoxetina foi bem tolerada.

Sertralina

A sertralina é lentamente absorvida pelo trato gastrointestinal, com picos séricos ocorrendo entre 6 e 8 horas após a administração. Sua absorção é significativamente influenciada pela administração concomitante com alimentos, o que pode acelerar a absorção em 1 a 2 horas. A sertralina é metabolizada principalmente pelas enzimas CYP2C19 e CYP2B6 e possui meia-vida de 26 a 32 horas em adultos, embora essa meia-vida varie em função do fenótipo da CYP2C19. Em crianças, a meia-vida da sertralina é significativamente menor, e alguns estudos farmacocinéticos sugeriram a necessidade de administração duas vezes ao dia (BID) em pacientes pré-púberes.

Em pacientes pediátricos com TAG (idade de 6 a 17 anos), a sertralina foi avaliada em um ensaio clínico randomizado de dose fixa conduzido por Rynn e colaboradores. Neste estudo, a sertralina foi iniciada com 25 mg e titulada até 50 mg/dia, e melhorias nos pacientes tratados com sertralina foram observadas a partir da quarta semana de tratamento. Além disso, apesar da administração em dose fixa, a melhora aumentou ao longo do tempo, como geralmente observado em metanálises de antidepressivos em jovens ansiosos. Em um estudo subsequente de sertralina em jovens ansiosos, dos quais quase 40% preenchiam critérios do DSM-IV para TAG, a sertralina em dose flexível reduziu significativamente os sintomas e foi associada a uma diminuição semelhante dos sintomas de ansiedade em comparação ao placebo. Conforme observado em estudos com adultos com TAG, os efeitos da sertralina foram amplificados pela TCC, com taxas de resposta à TCC sendo superiores à monoterapia e superiores ao placebo. Neste estudo, os potenciais efeitos colaterais foram amplamente explorados e a sertralina foi considerada relativamente bem tolerada. Especificamente, nenhuma diferença foi detectada nas condições duplo-cegas para efeitos colaterais físicos e psiquiátricos totais, ou para qualquer evento adverso físico ou psiquiátrico isolado. No entanto, os efeitos colaterais relacionados a sintomas somáticos totais foram mais comuns em pacientes que receberam monoterapia com sertralina em comparação com aqueles que receberam TCC ou TCC + sertralina (p < 0,01), enquanto o número total de eventos adversos psiquiátricos foi maior em crianças em comparação com adolescentes. É importante ressaltar que os eventos adversos associados à sertralina geralmente diminuíram ao longo do tempo.
O terceiro ISRS a ser introduzido nos Estados Unidos, a paroxetina inibe potentemente a recaptação de 5-HT e também bloqueia alguma recaptação de norepinefrina. Como tratamento aprovado pela FDA para TAG em adultos, a paroxetina de liberação imediata foi amplamente estudada e múltiplos estudos apoiam sua eficácia em adultos com TAG. No primeiro estudo duplo-cego, controlado por placebo, adultos com diagnóstico primário de TAG foram randomizados para paroxetina (n=161; 20–50 mg/dia) ou placebo (n=163) por 8 semanas, e melhora tanto nos sintomas de ansiedade quanto no funcionamento diário foi relatada em pacientes tratados com paroxetina em relação ao placebo. Em um segundo ensaio duplo-cego, controlado por placebo, Rickels e colegas examinaram a eficácia da paroxetina (20 mg ou 40 mg) em adultos com TAG (N=566) durante um ensaio duplo-cego de 8 semanas e notaram melhora significativamente maior nos escores da HAM-A para ambas as doses em relação ao placebo, e também descobriram que a paroxetina foi geralmente bem tolerada.

Vários estudos de comparação direta avaliaram a eficácia e tolerabilidade comparativas da paroxetina e outros ISRSs. No primeiro, a sertralina e a paroxetina foram estudadas em um estudo de comparação direta em adultos com TAG (N=55); ambos os ISRSs melhoraram os sintomas de ansiedade e nenhuma diferença foi detectada nas taxas de resposta ou remissão, nem nos perfis de tolerabilidade dos dois medicamentos. Um segundo estudo mais longo (24 semanas) envolveu tratamento duplo-cego com escitalopram (n=60; 10–20 mg/dia) ou paroxetina (n=61; 20–0 mg/dia) e, embora não tenham sido observadas diferenças quanto à melhora dos sintomas de ansiedade, eventos adversos emergentes do tratamento foram mais frequentes em pacientes tratados com paroxetina em comparação com aqueles randomizados para escitalopram (88,7% vs. 77,0%). Além disso, significativamente menos pacientes tratados com escitalopram em comparação com paroxetina descontinuaram devido a eventos adversos (6,6% vs. 22,6%; p=0,02). Em outro ensaio com paroxetina, adultos com TAG foram randomizados para imipramina ou diazepam; pacientes tratados com o benzodiazepínico melhoraram mais cedo no curso do tratamento, embora tanto paroxetina quanto imipramina tenham sido associadas a melhora significativa nos sintomas de ansiedade. Importante, a melhora associada à paroxetina foi maior do que a diminuição da ansiedade associada aos benzodiazepínicos por semana para o
O perfil de efeitos colaterais da paroxetina é relativamente único entre os ISRSs. Nesse aspecto, a paroxetina bloqueia a recaptação tanto de serotonina quanto de norepinefrina, possui antagonismo significativo dos receptores colinérgicos muscarínicos e pode ter alguns efeitos anti-histamínicos também. Além disso, a paroxetina sofre metabolismo de primeira passagem significativo, é altamente ligada a proteínas e é extensamente metabolizada pelo sistema CYP2D6. Ademais, a paroxetina tem uma meia-vida muito curta, e sua variabilidade nas concentrações plasmáticas de estado estacionário pode ser ainda mais afetada por numerosos polimorfismos do CYP2D6. Devido à sua meia-vida curta, os sintomas de abstinência de ISRS podem ser mais comuns em pacientes tratados com paroxetina em comparação com aqueles tratados com outros ISRSs, e esses sintomas podem ser especialmente mais pronunciados em pacientes mais jovens.

Citalopram
O citalopram e seu s-enantiômero farmacologicamente ativo, escitalopram, representam os ISRSs mais recentes no mercado dos EUA, lançados em 1998 e 2002, respectivamente, e estão entre os mais seletivos para o transportador de serotonina de todos os ISRSs. Curiosamente, "presume-se que um efeito atenuante do R-citalopram sobre o escitalopram explique as diferenças terapêuticas entre o citalopram e o escitalopram". Além disso, o r-enantiômero pode ter maior afinidade pela histamina e efeitos anti-histaminérgicos associados, bem como mais prolongamento do QTc em comparação com o escitalopram e com outros ISRSs. Rapidamente absorvido pelo sistema gastrointestinal com biodisponibilidade de 80%, os níveis de citalopram geralmente atingem o pico em 2–4 horas após a administração oral e, ao contrário de vários outros ISRSs, o citalopram não sofre metabolismo substancial de primeira passagem. O antidepressivo, como outros ISRSs, também é altamente ligado a proteínas e metabolizado principalmente pelo sistema CYP2C19. Recentemente, grandes estudos sugeriram que o nível do fármaco é influenciado pelo genótipo do CYP2C19 e que os níveis também são maiores do que o esperado em pacientes com aproximadamente mais de 65 anos de idade, embora o nível do fármaco não tenha sido avaliado separadamente nessa faixa etária.
Escitalopram foi aprovado pela FDA para o tratamento do TAG em adultos, e tanto escitalopram quanto citalopram foram avaliados em adultos com TAG. Até o momento, três estudos de 8 semanas demonstraram que o escitalopram é superior ao placebo no tratamento agudo do TAG, e que o medicamento é geralmente bem tolerado. Nesses três estudos, adultos com TAG (idade 18–80 anos; N aproximado = 850) foram randomizados para escitalopram ou placebo e, em cada estudo individual, o escitalopram foi significativamente superior ao placebo (p<0,05) em termos de melhora nos escores da HAM-A no decorrer de cada estudo. Em um estudo de manutenção duplo-cego controlado por placebo, os pacientes foram tratados com dose fixa de escitalopram (20 mg/dia) ao longo de 24–76 semanas, e a re-randomização para placebo foi associada a um risco significativamente maior de recaída (OR: 4; 56% vs. 19%; teste de log-rank, p<0,001). Além disso, durante este estudo, foram avaliados sintomas emergentes da descontinuação, incluindo tontura, nervosismo e dissônia.

Em pacientes pediátricos, o escitalopram é aprovado pela FDA para o tratamento do TDM em adolescentes de 12 a 17 anos, mas nenhum estudo avaliou sua eficácia em pacientes pediátricos com TAG (embora um estudo duplo-cego controlado por placebo de centro único esteja em andamento).

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina-norepinefrina

Venlafaxina

Venlafaxina é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina e norepinefrina (ISRSN) aprovado pela FDA para o tratamento de TAG, TDM, transtorno do pânico e transtorno de ansiedade social. Seu metabólito ativo, o-desmetilvenlafaxina, inibe os transportadores de recaptação de serotonina e norepinefrina, embora com maior potência no transportador de norepinefrina. A desvenlafaxina é por si só comercializada como antidepressivo, e tanto a venlafaxina quanto a desvenlafaxina inibem fracamente a recaptação de dopamina. Em geral, aumentos relacionados à dose na pressão arterial estão associados ao tratamento e são provavelmente mediados por aumentos no tônus noradrenérgico central e periférico (ver bula do Effexor XR, Wyeth Pharmaceuticals, uma subsidiária da Pfizer, Filadélfia, 2015). Além disso, a venlafaxina é convertida em seu metabólito ativo pela CYP2D6, o que potencialmente contribui para a variabilidade nos perfis de eficácia e tolerabilidade, pois indivíduos metabolizadores rápidos para CYP2D6 podem ter uma concentração maior de desvenlafaxina em relação à venlafaxina, o que está associado a mais efeitos serotoninérgicos. Outros, que são metabolizadores lentos em relação à CYP2D6, no entanto, podem ter uma proporção maior de venlafaxina para desvenlafaxina, resultando em maior bloqueio da recaptação de 5-HT em relação à norepinefrina. Este é outro exemplo que sublinha a farmacologia complexa desses medicamentos.
Em adultos com TAG, a venlafaxina (75–225 mg/dia) reduz eficazmente os sintomas de ansiedade e foi o primeiro antidepressivo aprovado pela FDA para o tratamento de TAG nessa faixa etária. No segundo estudo duplo-cego controlado por placebo da venlafaxina, doses fixas de venlafaxina de liberação prolongada foram avaliadas (N=377), sendo a venlafaxina superior ao placebo em termos de critérios de resposta categórica e medidas contínuas de ansiedade. O primeiro estudo de venlafaxina em adultos com TAG examinou a eficácia da venlafaxina XR (75 mg/dia, 150 mg/dia ou 225 mg/dia; N=124) em comparação com placebo (N=127) durante um período de 6 meses. As taxas de resposta em pacientes que receberam venlafaxina XR foram de 69%, em comparação com 46% nos pacientes randomizados para placebo (p<0,001). Em todos os estudos em adultos com TDM, os eventos adversos emergentes do tratamento mais comuns foram náusea, sonolência e xerostomia; e aumentos na pressão arterial sistólica e na frequência cardíaca também foram observados. Finalmente, dois estudos sugerem que a eficácia da venlafaxina em pacientes com TAG e um sugere que essa eficácia é mantida durante longos períodos de tratamento de 6–12 meses. É importante destacar que esses estudos de longo prazo sugerem que 12 meses de tratamento podem ser preferíveis a 6 meses na redução do risco de recaída; no entanto, eles também destacam que, em pacientes que sofreram recaída após a descontinuação da venlafaxina, a resposta pode ser recuperada pela reiniciação do tratamento.

Um estudo randomizado controlado por placebo avaliou a venlafaxina XR em pacientes pediátricos de 6 a 17 anos de idade com TAG e sugeriu eficácia. Neste estudo, a venlafaxina foi iniciada em 37,5 mg e titulada flexivelmente. Ao longo de 8 semanas, tanto os sintomas de TAG quanto os escores HAM-A melhoraram em comparação com o placebo. Em geral, a venlafaxina foi bem tolerada, mas associada a astenia, dor, sonolência, anorexia e perda de peso.

Duloxetina
Duloxetina, um inibidor seletivo da recaptação de 5-HT e norepinefrina, é aprovado pela FDA para o tratamento de TAG, TDM, dor neuropática periférica diabética, fibromialgia e dor musculoesquelética crônica. Em múltiplos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo em adultos com TAG, a duloxetina está associada a melhoras significativas nos sintomas de ansiedade e nos desfechos funcionais. Esses ensaios foram recentemente submetidos a uma meta-análise que revelou taxas de remissão superiores para a duloxetina (n=2.399, RR = 1,60, IC 95%: 1,43–1,80) e maior melhora nos escores da HAM-A (n=1.135, DM = 3,34, IC 95%: 2,37–4,32), não sendo encontradas diferenças nas taxas de descontinuação entre placebo e duloxetina. Além disso, a duloxetina, assim como escitalopram e várias outras farmacoterapias, foi avaliada como tratamento de prevenção de recaídas para adultos com TAG. Neste ensaio duplo-cego controlado por placebo, a duloxetina em dose flexível reduziu a recaída com mais frequência do que o placebo (41,8% vs. 13,7%, p<0,001) e foi geralmente bem tolerada. A duloxetina foi avaliada em adultos mais velhos com TAG e, neste estudo duplo-cego controlado por placebo, adultos com 65 anos ou mais foram randomizados para duloxetina (N=151) ou placebo (N=140) e, ao longo de 10 semanas de tratamento, as reduções nos escores totais da HAM-A foram significativamente maiores do que aquelas em pacientes recebendo placebo. Nessa população, constipação, boca seca e sonolência foram citados como efeitos adversos mais comuns com duloxetina em comparação ao placebo.

Em crianças e adolescentes, a duloxetina é o único antidepressivo que recebeu aprovação da FDA para o tratamento de TAG. Essa aprovação é baseada em um ensaio randomizado de duloxetina em dose flexível em jovens de 7 a 17 anos com diagnóstico primário de TAG. Neste estudo, os jovens foram tratados com duloxetina (30–120 mg/dia, N=135) ou placebo (N=137) por 10 semanas, e a fase de tratamento agudo foi seguida por 18 semanas de tratamento aberto com duloxetina (30–120 mg/dia). A melhora no escore da Escala de Classificação de Ansiedade Pediátrica (PARS) foi maior para a duloxetina (−9,7) em comparação ao placebo (−7,1, p≤0,001, d de Cohen: 0,5). Além disso, as taxas de resposta sintomática (melhora de 50% na gravidade da PARS para TAG), remissão (gravidade da PARS para TAG ≤8) e remissão funcional (CGAS >70) para o grupo duloxetina (59%, 50%, 37%, respectivamente) foram maiores do que para o grupo placebo (42%, 34%, 24%, respectivamente, p≤0,05) durante o tratamento agudo. Vale destacar que efeitos colaterais hemodinâmicos independentes da dose foram observados no grupo duloxetina em relação à pressão arterial sistólica e frequência cardíaca, bem como uma perda de peso pequena, mas estatisticamente significativa, nessa faixa etária.

Antidepressivos atípicos

Vilazodona
Vilazodona, um inibidor do transportador de 5-HT e agonista parcial do receptor 5-HT1A, é aprovado pela FDA para o tratamento de TDM em adultos. Até o momento, um estudo duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, com doses fixas, avaliou duas doses fixas de vilazodona (20 mg/dia, N=230; 40 mg; n=227) em comparação com placebo (n=223) e observou uma melhora estatisticamente significativa em pacientes tratados com 40 mg/dia (vs placebo; p=0,031), mas não observou diferença entre o fármaco e o placebo. Um estudo adicional avaliou vilazodona em doses flexíveis (20–40 mg/dia) ao longo de 8 semanas e observou uma diminuição estatisticamente significativa nos sintomas de ansiedade em pacientes tratados com vilazodona em comparação com aqueles que receberam placebo (p=0,005). Em ambos os estudos, os efeitos colaterais mais comumente relatados, que ocorreram com o dobro da frequência em pacientes tratados com vilazodona em comparação com placebo, foram náusea, diarreia, tontura, vômito, ejaculação retardada, disfunção erétil e fadiga. Até onde sabemos, a vilazodona não foi sistematicamente avaliada em jovens com TAG.
Mirtazapina
Mirtazapina é um inibidor do autorreceptor α2-adrenérgico pré-sináptico e possui afinidade pelos receptores 5-HT2A e 5-HT2C. A mirtazapina não tem impacto substancial na maquinaria de recaptação de dopamina e 5-HT, e muito pouca atividade no transportador de norepinefrina. É um potente antagonista do receptor de histamina H1, na medida em que a ocupação do receptor de histamina H1 cortical in vivo atinge 80–90% após uma dose oral de 15 mg. Devido à sua combinação única de efeitos anti-histamínicos e serotoninérgicos, houve um interesse considerável neste composto como um tratamento potencial para TAG e outros transtornos de ansiedade. No entanto, esse interesse não se concretizou na clínica, com apenas dois estudos conhecidos publicados até o momento sobre mirtazapina em adultos com TAG. No primeiro estudo, o tratamento aberto com mirtazapina em adultos com TDM e TAG concomitante foi associado a melhora na gravidade dos sintomas depressivos e nos sintomas de ansiedade (HAM-A), observada após a primeira semana e continuando ao longo das 8 semanas seguintes de tratamento. Em um segundo estudo aberto, a mirtazapina em dose fixa (30 mg/dia) foi associada a melhora na HAM-A em adultos com TAG (N=44), e que no ponto final da semana 12, quase 80% da amostra havia atendido aos critérios de resposta, com um terço atendendo aos critérios de remissão.
Antidepressivos Multimodais
Vortioxetina, um medicamento com mecanismo de ação multimodal, incluindo inibição do transportador de 5-HT e do receptor 5-HT1D, além da modulação dos receptores 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT7, foi avaliada em quatro estudos duplo-cegos controlados por placebo em adultos com TAG. No primeiro desses estudos, os pacientes foram randomizados para vortioxetina ou placebo por 8 semanas e foram observadas melhoras modestas, mas estatisticamente significativas, nos escores HAM-A no grupo da vortioxetina. Em um estudo subsequente, pacientes (N=457) foram randomizados para vortioxetina (2,5 mg ou 10 mg) ou placebo (1:1:1) e não foram observadas diferenças. Um estudo final utilizou um desenho interessante para examinar o risco de recaída após estabilização com vortioxetina e descobriu que o risco de recaída após randomização para vortioxetina (5 ou 10 mg/dia) foi significativamente menor do que para aqueles randomizados para placebo. Finalmente, uma metanálise da vortioxetina em adultos com TAG revelou que a vortioxetina foi significativamente mais eficaz do que o placebo na redução dos sintomas de ansiedade (diferença média padronizada: −0,118, p=0,007) e sugeriu que o benefício pode ser mais forte naqueles com TAG mais grave. Nesta metanálise, as razões de chances para resposta e remissão foram 1,221 (IC 95%, 1,027 a 1,452, p=0,024) e 1,052 (intervalo de confiança de 95%: 0,853 a 1,296, p=0,637), respectivamente. Em geral, a vortioxetina é bem tolerada, sendo os efeitos colaterais mais comuns náusea, diarreia, constipação, vômito, xerostomia e cefaleia.

A vortioxetina não foi avaliada em nenhum estudo duplo-cego controlado por placebo em jovens com TAG, mas foi avaliada em 2 estudos pediátricos prospectivos de pacientes com transtornos depressivos ou de ansiedade mistos. Em um estudo farmacocinético de fase aguda em jovens de 7 a 17 anos com transtornos depressivos e/ou de ansiedade, a vortioxetina foi segura e bem tolerada (faixa de dose: 5–20 mg/dia); no entanto, um estudo de extensão aberto (N=41) sugere que a vortioxetina não foi bem tolerada; 85% dos participantes relataram eventos adversos, incluindo cefaleia, náusea, dismenorreia e vômito.

Benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos ligam-se ao receptor GABAA e atuam como moduladores alostéricos, potencializando os efeitos do GABA endógeno. Antes da introdução dos ISRSs e ISRNs, os benzodiazepínicos representavam o pilar da farmacoterapia do TAG. Esses medicamentos variam em sua duração de ação, potencial de abuso, lipofilicidade e metabolismo. Eles também variam em seu início terapêutico; no entanto, diferentemente dos antidepressivos, os efeitos terapêuticos associados aos benzodiazepínicos geralmente surgem logo após a administração.
Embora os benzodiazepínicos tenham sido estudados em pacientes com TAG, muitos desses compostos foram introduzidos e avaliados como tratamentos para 'transtornos de ansiedade' e não especificamente para o TAG, que surgiu como diagnóstico em adultos com a publicação do DSM-III, e em crianças e adolescentes com a publicação do DSM-IV-TR em 1994.
Dessa forma, o alprazolam é o único benzodiazepínico formalmente aprovado pela FDA para o tratamento do TAG. No entanto, o clonazepam, o lorazepam e o diazepam são frequentemente utilizados para tratar o TAG em adultos e foram estudados em pacientes pediátricos com transtornos de ansiedade mistos, que incluem o TAG.
Benzodiazepínicos como diazepam e clonazepam (ambos agentes de ação prolongada) podem ser eficazes no tratamento do TAG, embora muitos clínicos optem por limitar seu uso devido a preocupações sobre os riscos de possível uso indevido e dependência.
As diretrizes atuais de prescrição sugerem que a terapia com benzodiazepínicos para adultos deve ser de curto prazo (3–6 meses), embora se observe que esse período é insuficiente para lidar com a natureza tipicamente crônica do TAG.
Vale ressaltar que diversos especialistas manifestaram a opinião de que os benzodiazepínicos podem ser uma opção razoável para determinados pacientes, como aqueles com baixo risco de abuso de substâncias, quando outros tratamentos são contraindicados ou se mostram ineficazes, desde que sejam administrados com monitoramento consistente e rigoroso.
De fato, embora os ISRS e os ISRSN sejam a farmacoterapia mais comum para o TAG, em uma metanálise recente envolvendo 12.655 pacientes (κISRS =16, κISRSN =17, κbenzodiazepínico =23), o g de Hedges para ISRS e ISRSN foi de 0,33 e 0,36, respectivamente, enquanto o g de Hedges para benzodiazepínicos foi de 0,5. Esses achados sugerem que os benzodiazepínicos são mais eficazes do que os ISRS ou ISRSN em adultos com TAG.
É interessante que os benzodiazepínicos foram avaliados como intervenções adjuvantes em adultos com transtornos de ansiedade que estavam em uso de ISRS e que isso pode contornar o aumento transitório da ansiedade que, em alguns pacientes, ocorre logo após o início do tratamento com ISRS. Nesse sentido, um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de clonazepam em adultos com transtorno do pânico iniciando tratamento com sertralina observou uma estabilização mais rápida quando emparelhado com o início combinado de clonazepam em comparação com placebo. Da mesma forma, em um ensaio de 10 semanas de clonazepam adjuvante ou placebo em adultos com transtorno de ansiedade social generalizada, 79% dos pacientes que receberam paroxetina e clonazepam combinados melhoraram em termos de resposta CGI em comparação com 43% daqueles tratados com paroxetina e placebo, embora isso tenha ficado pouco abaixo do limiar de significância estatística (p=0,06). Em adultos com transtornos de ansiedade, os efeitos colaterais mais comuns do clonazepam e de outros benzodiazepínicos são sonolência, fadiga, aumento da sudorese, nervosismo. Além disso, avaliações padronizadas de abstinência sugerem que os seguintes são mais comuns com a descontinuação de um benzodiazepínico em comparação com placebo: ansiedade, diaforese e tremor.

Estudos de benzodiazepínicos em jovens com TAG são limitados. Em um estudo de crianças e adolescentes com TAG (idade média: 12,6 anos, N=30), o alprazolam não resultou em melhora estatisticamente significativa em comparação com placebo em termos de CGI. Da mesma forma, um estudo de clonazepam em jovens com transtorno de ansiedade social e/ou TAG (idade: 7–13 anos, N=15) encontrou diminuições nos sintomas de ansiedade (medida contínua padronizada de ansiedade não relatada), mas não foram detectadas diferenças estatisticamente significativas na taxa de resposta CGI-I categórica entre placebo e clonazepam. Finalmente, em jovens, os efeitos colaterais dos benzodiazepínicos são relatados como incluindo irritabilidade, sonolência e 'comportamento opositor', além de boca seca e sedação, embora doses relativamente agressivas de benzodiazepínicos tenham sido usadas nos dois estudos duplo-cegos que sugeriram baixa tolerabilidade desta classe de medicamentos em jovens ansiosos.

Hipnóticos não benzodiazepínicos
Até o momento, um estudo interessante avaliou o soporífico não benzodiazepínico, eszopiclona, em pacientes com TAG. Este estudo abordou uma limitação importante dos tratamentos com antidepressivos — que alguns pacientes experimentam piora da ansiedade e insônia associadas ao início do tratamento — e abordou especificamente a necessidade de um tratamento direcionado para a insônia, dado que a insônia é frequentemente um sintoma de TAG. Neste ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos, com terapia adjuvante de 10 semanas, adultos com TAG receberam 10 mg de oxalato de escitalopram por 10 semanas e foram randomizados para receber eszopiclona adjuvante (n=294) ou placebo (n=301). A combinação de eszopiclona e escitalopram melhorou significativamente o sono e o funcionamento diurno (p<0,05) e não houve evidência de tolerância. Além disso, a adição de eszopiclona ao escitalopram resultou em maior melhora nos escores da HAM-A a cada semana, mesmo quando o item de insônia da HAM-A foi removido, e também aumentou a probabilidade de resposta e remissão. Os efeitos colaterais mais comuns relatados foram gosto desagradável, cefaleia, boca seca e sonolência.
Antidepressivos Tricíclicos
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) foram desenvolvidos pela primeira vez na década de 1950 como antidepressivos e representaram o esteio da psicofarmacoterapia antes da introdução dos ISRSs no final dos anos 1980. Os ADTs são categorizados em aminas terciárias (ex.: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina) e aminas secundárias (ex.: desipramina, nortriptilina, protriptilina). As aminas secundárias são mais eficazes no bloqueio do transportador de norepinefrina, enquanto as aminas terciárias são inibidoras mais potentes da recaptação de 5-HT (Tabela 1). Os ADTs são amplamente absorvidos no intestino delgado, o que ocorre relativamente rápido, com concentrações máximas alcançadas em 2–4 horas (Tabela 2). Além disso, assim como os ISRSs e os IRSNs, exceto a venlafaxina, os ADTs são altamente ligados a proteínas e metabolizados pelo sistema do citocromo.
Embora o uso de ADTs tenha sido amplamente substituído pelo uso de ISRSs para o tratamento de TAG, eles ainda representam uma opção viável para pacientes que não respondem após múltiplas tentativas de ISRSs, IRSNs e intervenções psicofarmacológicas adjuvantes. Mecanisticamente, os ADTs se ligam aos transportadores de norepinefrina e 5-HT e aumentam as concentrações sinápticas dessas aminas biogênicas, embora tenham alguma afinidade por receptores histaminérgicos, colinérgicos e α1 adrenérgicos, o que leva aos efeitos colaterais comuns de boca seca, constipação e ganho de peso. Além disso, o prolongamento do QTc com ADTs é mais pronunciado em comparação com os ISRSs (7,1 ms; IC 95% 3,84–10,27) e os ADTs podem ser fatais em overdose, em grande parte secundário à arritmia ventricular e convulsões relacionadas aos ADTs.
Numerosos estudos demonstraram a eficácia dos ADTs no tratamento de pacientes com TAG, portanto revisaremos apenas uma seleção dos ensaios clínicos randomizados mais notáveis aqui. Rickels e colegas realizaram um estudo com múltiplos ADTs, atribuindo tratamento com imipramina, trazodona, diazepam ou placebo ao longo de 8 semanas a adultos com TAG de gravidade moderada a grave (escore HAM-A ≥18). O diazepam mostrou-se superior à imipramina e à trazodona nas primeiras 2 semanas, embora na 4ª semana os efeitos benéficos da imipramina tenham superado estatisticamente tanto a trazodona quanto o diazepam. Neste estudo, as taxas de resposta foram de 73% para pacientes tratados com imipramina, comparadas a 69% para pacientes que receberam trazodona, 66% para aqueles que receberam diazepam e 47% para o grupo placebo. A imipramina foi relativamente bem tolerada, com os efeitos colaterais mais comuns sendo os esperados desfechos anticolinérgicos, incluindo boca seca e constipação, com menos sonolência relatada em comparação com qualquer um dos outros medicamentos estudados. Em outro estudo duplo-cego controlado por placebo, de grupos paralelos, com imipramina e alprazolam, este último mostrou-se mais eficaz na redução dos sintomas somáticos, enquanto a imipramina foi mais eficaz na melhora dos sintomas psíquicos (por exemplo, disforia, pensamento antecipatório negativo). Com base neste ensaio, os autores sugeriram que, em adultos com TAG, os sintomas somáticos e a hiperexcitação respondem melhor a medicamentos GABAérgicos, enquanto os sintomas psíquicos respondem melhor a medicamentos que visam os sistemas noradrenérgico ou serotoninérgico. A imipramina também foi avaliada na redução gradual de benzodiazepínicos em pacientes com TAG. Neste estudo, 83% dos adultos tratados cronicamente com benzodiazepínicos (duração média: 8,5 anos) que já haviam falhado em pelo menos três tentativas de redução gradual tiveram sucesso na redução quando tratados com imipramina.
Inibidores da Monoamina Oxidase
Os inibidores da monoamina oxidase inibem a enzima mitocondrial monoamina oxidase, que metaboliza e inativa a dopamina, a serotonina e a norepinefrina. Assim, a inibição da monoamina oxidase aumenta as concentrações sinápticas dessas monoaminas. Os IMAOs podem inibir um ou ambos os isômeros da MAO. A MAO-A é expressa principalmente no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central, enquanto a MAO-B é encontrada principalmente nas plaquetas e nas regiões do SNC que são fortemente inervadas por neurônios dopaminérgicos. Atualmente, nos Estados Unidos, dois IMAOs não seletivos são comumente prescritos: tranilcipromina e fenelzina, enquanto o inibidor da MAO-B, selegilina, também está disponível, cada um com diferentes perfis de efeitos colaterais e taxas de eficácia. Até o momento, a maioria dos ensaios com IMAOs em adultos ansiosos concentrou-se no tratamento do transtorno do pânico e do transtorno de ansiedade social, embora ainda possam representar uma opção viável para pacientes com TAG refratário nos quais os ISRSs, IRSNs e farmacoterapias alternativas não são opções de tratamento viáveis.
Azapironas
Buspirona
A buspirona, um ansiolítico não benzodiazepínico e agonista do receptor 5-HT1A, é aprovada para o tratamento do TAG em adultos e foi avaliada em múltiplos ensaios duplo-cegos controlados por placebo em crianças e adolescentes com TAG. Recentemente, uma revisão da Cochrane de ensaios clínicos randomizados de azapironas (κ=36) em adultos com TAG sugeriu que essa classe de medicamentos é relativamente bem tolerada e eficaz, particularmente em pacientes que não foram tratados previamente com benzodiazepínicos. embora curiosamente, a análise comparativa conduzida por esta revisão sugeriu que as azapironas podem ser menos eficazes em comparação com os benzodiazepínicos.

A buspirona também foi avaliada como tratamento para pacientes pediátricos com TAG. Os resultados desses ensaios, publicados recentemente, sugerem que a buspirona é relativamente bem tolerada na população pediátrica, embora dois ensaios clínicos randomizados tenham tido poder estatístico insuficiente para detectar tamanhos de efeito pequenos (d de Cohen <0,15).

Anti-histamínicos
Hidroxizina

Os anti-histamínicos têm sido usados há muito tempo como intervenções de abortamento em pacientes pediátricos e adultos com TAG, e ainda assim análises sistemáticas de anti-histamínicos só foram realizadas recentemente. O antagonista do receptor H1, hidroxizina, um anti-histamínico de ação central com efeitos anticolinérgicos leves, foi introduzido pela primeira vez em 1955 e sistematicamente avaliado repetidamente nas quatro décadas seguintes para o tratamento de transtornos de ansiedade. Este anti-histamínico foi recentemente examinado quanto à tolerabilidade e eficácia em uma revisão da Cochrane de 39 estudos, dos quais cinco atenderam aos critérios de inclusão, que descobriu que a hidroxizina é mais eficaz que o placebo no tratamento de adultos com TAG. Em geral, em todos os estudos, a hidroxizina foi relativamente bem tolerada e não houve diferenças estatisticamente significativas no número de pacientes que apresentaram efeitos adversos entre pacientes tratados com hidroxizina e aqueles que receberam placebo. No geral, a hidroxizina foi mais eficaz que o placebo na redução dos sintomas do TAG; no entanto, a qualidade desses estudos foi geralmente considerada baixa.

Intervenções relacionadas ao GABA
Pregabalina

O análogo do ácido γ-aminobutírico (GABA), pregabalina, liga-se com alta afinidade à subunidade α2δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem do cérebro (tipo N) e, ao fazê-lo, diminui as correntes de cálcio pré-sinápticas e subsequentemente diminui a ancoragem de vesículas dependente de cálcio na membrana pré-sináptica. No entanto, ao contrário dos benzodiazepínicos, que exercem seus efeitos terapêuticos através da ligação aos receptores GABAA e benzodiazepínicos, a pregabalina não se liga diretamente a esses receptores, não aumenta as correntes nem afeta o metabolismo do GABA. Além disso, a pregabalina não parece ter atividade funcional nos receptores de 5-HT, dopamina ou norepinefrina. Este composto altamente lipofílico é rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal, tem alta biodisponibilidade e é eliminado pelos rins.
Quase uma dúzia de estudos examinou a eficácia da pregabalina em adultos com TAG. No primeiro desses estudos, Pande e colegas avaliaram a eficácia da pregabalina ao longo de quatro semanas com um período de introdução de placebo de uma semana. Além disso, neste estudo, como em ensaios similares de pregabalina em TAG em adultos, foram incluídos braços de comparação com benzodiazepínicos ativos. Na maioria dos estudos, a separação do placebo ocorreu relativamente cedo e melhorias estatisticamente significativas foram observadas em relação ao placebo ao longo do tratamento. Adicionalmente, a eficácia da pregabalina foi, em geral, consistente com a eficácia dos comparadores benzodiazepínicos ativos. Além disso, em pacientes adultos ambulatoriais randomizados para doses fixas de venlafaxina (75 mg/dia) ou pregabalina, os efeitos do tratamento surgiram mais cedo para a pregabalina (semana 2) em comparação com o ISRSN venlafaxina.

Em adultos com TAG, os efeitos adversos emergentes do tratamento mais comuns associados à pregabalina incluíram tontura, sonolência, cefaleia, xerostomia, ambliopia e diarreia. É importante notar que esses eventos adversos emergentes do tratamento foram geralmente mais comuns com doses mais altas (600 mg/dia) em comparação com doses mais baixas (150 mg/dia). Dado o potencial conhecido de efeitos neurocognitivos e psicomotores da pregabalina, seu perfil de efeitos colaterais neuropsiquiátricos também foi avaliado em comparação com o benzodiazepínico alprazolam, em relação ao qual mostrou-se favorável. O evento adverso limitante do tratamento mais significativo parece ser o ganho de peso associado à pregabalina. Em todos os estudos, o ganho de peso significativo foi associado a este medicamento em quase todos os ensaios, embora o efeito pareça ser dose-dependente.

A pregabalina é relatada como sendo geralmente bem tolerada em pacientes adultos com TAG e tem um início de ação rápido em comparação com muitas outras farmacoterapias, aproximadamente uma semana, além de eficácia comparável aos benzodiazepínicos. Adicionalmente, foi avaliada em idosos com TAG e considerada eficaz e bem tolerada tanto como monoterapia quanto como intervenção adjuvante no TAG resistente a antidepressivos. As taxas de descontinuação em ensaios duplo-cegos controlados por placebo de pregabalina no tratamento do TAG geralmente foram menores do que as observadas tanto para benzodiazepínicos quanto para venlafaxina 75 mg/dia. No entanto, dados de farmacovigilância sugerem que tanto a pregabalina (quanto a gabapentina) têm potencial de abuso e estão associadas a mortes por overdose. Uma revisão sistemática recente sobre potencial de abuso sugere que a pregabalina pode ser mais viciante do que a gabapentina em relação à magnitude dos sintomas de dependência comportamental e transições de prescrição para autoadministração". Além disso, nesta revisão, as overdoses "pareceram relativamente seguras, mas podem se tornar letais (pregabalina > gabapentina)", o que é relevante, pois overdoses letais frequentemente incluem medicações concomitantes (por exemplo, opioides e sedativos-hipnóticos).
Finalmente, é interessante que estudos mais recentes, incluindo uma meta-análise, sugerem que o tamanho do efeito da pregabalina pode ser menor do que se acreditava inicialmente. Especificamente, essa meta-análise de sete estudos sugeriu um g de Hedges de 0,364, com tamanhos de efeito de 0,349 e 0,24 para sintomas psíquicos e somáticos, respectivamente.

Tiagabina
A tiagabina é um inibidor específico da recaptação de GABA e exerce sua ação através do bloqueio do transportador GAT-1 pré-sináptico. Estudos abertos em adultos com TAG, bem como séries de casos de pacientes adultos ambulatoriais com TAG refratário ao tratamento, descobriram que a tiagabina é geralmente eficaz e bem tolerada no tratamento do TAG, embora os resultados de ensaios duplo-cegos controlados por placebo tenham produzido resultados mistos. Em um estudo aberto de 8 semanas de tiagabina em adultos com TAG tratados com ISRS (N=17, dose média: 13 mg/dia), quase 80% experimentaram pelo menos uma redução de 50% nos sintomas de ansiedade, conforme avaliado pela HAM-A, com quase 60% alcançando remissão. Em uma análise de três estudos controlados por placebo, a tiagabina não demonstrou superioridade ao placebo na HAM-A para qualquer dose em dois estudos de dose flexível. No entanto, os pacientes tratados com tiagabina melhoraram, mas essa melhora só atingiu significância nos completadores do estudo. Os efeitos colaterais comuns da tiagabina em adultos com TAG incluem tontura, cefaleia, náusea, fadiga e sonolência. Até o momento, nenhum estudo avaliou a tiagabina em pacientes pediátricos com TAG.

Antipsicóticos de segunda geração (ASGs)
Olanzapina
A olanzapina, um antagonista D2/5-HT2A com significativo antagonismo H1 e α1, é rapidamente absorvida, com concentrações máximas ocorrendo em 4–6 horas, e é metabolizada principalmente pela CYP1A2. A olanzapina foi avaliada em adultos com TAG que continuavam a apresentar sintomas significativos durante o tratamento com fluoxetina em dose fixa (20 mg/dia). Neste estudo, pacientes que não responderam completamente à fluoxetina foram randomizados para olanzapina ou placebo (N=24) por seis semanas (dose média 8±7 mg/dia). As taxas de resposta foram significativamente maiores nos pacientes tratados com olanzapina tanto na CGI quanto na HAM-A, enquanto as taxas de remissão foram numericamente maiores nos pacientes tratados com olanzapina, mas esse efeito apenas tendeu à significância (p=0,1). Como é comum com os ASGs, o ganho de peso emergente do tratamento foi associado à olanzapina. Nenhum estudo avaliou a olanzapina em pacientes pediátricos com TAG.

Ziprasidona
Snyderman e colaboradores avaliaram a ziprasidona em baixa dose em pacientes com TAG resistente ao tratamento e observaram que, em adultos com TAG (N=13), a ziprasidona (20 a 80 mg/dia) resultou em melhora significativa dos sintomas de ansiedade. Até o momento, nenhum estudo avaliou a ziprasidona em pacientes pediátricos com TAG.
Este ASG de alta potência com antagonismo D2/5-HT2A/α1 é rapidamente absorvido, com picos de concentração ocorrendo em 1–2 horas, e é metabolizado principalmente através da CYP2D6 para o metabólito ativo, 9-OH-risperidona (paliperidona). Vários estudos avaliaram o tratamento aberto com risperidona em adultos com ansiedade refratária, incluindo TAG. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em adultos com TAG que já estavam em tratamento com um agente ansiolítico, mas com resposta apenas parcial, avaliou a risperidona como terapia adjuvante. No estudo controlado, pacientes com TAG (N=40) foram randomizados para 5 semanas de tratamento adjuvante duplo-cego com placebo ou risperidona (0,5–1,5 mg/dia) e foram observadas reduções maiores nos escores totais da HAM-A (p=0,034) e nos escores do fator de ansiedade psíquica da HAM-A (p=0,047) nos pacientes tratados com risperidona em comparação com aqueles que receberam placebo. Até o momento, nenhum estudo avaliou a risperidona em pacientes pediátricos com TAG.

Aripiprazol
O aripiprazol é um agonista parcial dos receptores de dopamina D2 e 5HT1A que também se liga aos receptores de dopamina D3 e 5HT2A. Este ASG é bem absorvido, com picos de concentração plasmática ocorrendo tipicamente 3–5 horas após a administração, e possui uma meia-vida longa, aproximadamente 75 horas em adultos. Dois estudos abertos de aripiprazol em baixas doses em adultos com TAG refratária ao tratamento sugerem que o aripiprazol adjuvante está associado a uma melhora significativa em termos de CGI e é geralmente bem tolerado, embora uma minoria de pacientes tenha interrompido o tratamento devido a efeitos colaterais. Até o momento, nenhum estudo avaliou o aripiprazol em pacientes pediátricos com TAG.

Quetiapina
A alta afinidade pelos receptores 5-HT2A, α1 e H1 e o antagonismo D2 que caracterizam a neurofarmacologia da quetiapina explicam apenas parcialmente seus efeitos clínicos. Nesse sentido, a quetiapina, apesar de sua potência no receptor D2, dissocia-se rapidamente do receptor D2, conferindo um baixo risco de sintomas extrapiramidais equivalente ao placebo—incluindo acatisia, que pode ser particularmente problemática em pacientes com TAG. Até o momento, cinco estudos abertos avaliaram a quetiapina (formulação XR: κ=2; liberação imediata: κ=3) como tratamento adjuvante em adultos com TAG e este composto também foi avaliado para TAG em pacientes geriátricos. Nesses estudos, a quetiapina foi geralmente eficaz e bem tolerada. Dois dos ensaios duplo-cegos de quetiapina em adultos com TAG requerem discussão adicional. Melhora estatisticamente significativa foi observada ao longo de um período de tratamento de 8 semanas, e a dosagem foi relativamente menor do que a tipicamente usada para transtorno bipolar ou esquizofrenia. Entre os pacientes randomizados para tratamento com dose fixa (quetiapina XR: 50 mg/dia, n=234; 150 mg/dia, n=241; 300 mg/dia, n=241) ou placebo (n=235), a quetiapina foi estatisticamente superior ao placebo, exceto na dose de 300 mg/dia, na qual os efeitos colaterais foram significativamente maiores. Um estudo adicional avaliou a eficácia da quetiapina XR no tratamento de manutenção de adultos com TAG. Neste estudo duplo-cego, controlado por placebo, os pacientes foram estabilizados com quetiapina XR (50–300 mg/dia) durante um período de 4–8 semanas e então randomizados para continuar com quetiapina XR (n=216) ou mudar para placebo (n=216); e significativamente menos pacientes que foram randomizados para quetiapina XR apresentaram recorrência de seus sintomas de ansiedade em comparação ao placebo. Não há estudos de quetiapina em pacientes pediátricos com TAG.
Outros agentes
Agomelatina
Agomelatina (β-metil-6-cloromelatonina) é um homólogo estrutural da melatonina que agoniza potente os receptores de melatonina-1 (MT1) e MT2, além de antagonizar os receptores 5-HT2C. Este composto, que demonstrou normalizar o sono em alguns estudos sem sedação diurna e que possui eficácia estabelecida para o tratamento do TDM em adultos, foi avaliado em vários estudos duplo-cegos, controlados por placebo quanto à sua eficácia em adultos com TAG. No primeiro estudo de agomelatina em adultos com TAG, Stein e colegas observaram que a agomelatina (25 a 50 mg/dia) foi associada a uma maior redução dos sintomas de ansiedade em comparação com o placebo, e melhorias semelhantes foram observadas para resposta clínica, insônia e incapacidade associada. Em um estudo multinacional, a agomelatina foi comparada com escitalopram e placebo em adultos com TAG. Reduções comparáveis foram observadas entre ambos os tratamentos ativos, e a agomelatina foi bem tolerada, enquanto o escitalopram foi associado a maiores taxas de efeitos colaterais em comparação com o placebo. O estudo de eficácia aguda mais recente da agomelatina observou melhora nos escores da HAM-A em adultos com TAG tratados com agomelatina (10 mg/dia e 25 mg/dia) ao longo de um período de 12 semanas e observou uma relação dose-resposta para esse efeito. Além disso, a resposta (51% a 70%) e a remissão (25% a 40%) também foram significativamente superiores nos pacientes tratados com agomelatina em comparação com aqueles tratados com placebo. Por fim, um estudo de prevenção de recaída constatou que, durante um período de seguimento de 6 meses, os pacientes subsequentemente randomizados para agomelatina apresentaram menores taxas de recaída em comparação com aqueles randomizados para placebo (19,5% vs. 30,7%, p=0,046).
Guanfacina
Strawn e colegas examinaram a eficácia do agonista do receptor adrenérgico α2A, guanfacina (liberação prolongada) em pacientes pediátricos (N=83) com transtornos de ansiedade generalizada, de separação e social (95% preencheram critérios do DSM-IV para TAG). No receptor α2A, a guanfacina pode diminuir a liberação sináptica de norepinefrina, o que é relevante para a ansiedade, pois agentes que reduzem a liberação de norepinefrina ou atenuam seus efeitos pós-sinápticos podem atenuar as respostas de medo. Os pacientes foram randomizados (3:1) para guanfacina (n=62) ou placebo (n=21), e a guanfacina de liberação prolongada foi relativamente bem tolerada, sendo os efeitos colaterais mais comuns cefaleia, sonolência, fadiga, dor abdominal, tontura e constipação. Não foram observadas diferenças entre medicação e placebo para a melhora nos escores de PARS ou SCARED (PARSguanfacina: −6,9 ± 6,6; PARSplacebo: −5,6 ± 6,3), embora o número de pacientes que responderam ao tratamento conforme medido pelo escore CGI-I tenha sido estatisticamente maior entre os jovens que receberam guanfacina em comparação com aqueles que receberam placebo.
Óleo de lavanda
Longe usado em aromaterapia, o silexan, um óleo essencial derivado da lavanda, foi avaliado em adultos com TAG. Em um ensaio comparando o benzodiazepínico lorazepam ao silexan, foram observadas melhorias comparáveis entre lorazepam e silexan. Além disso, em um ensaio randomizado, duplo-cego, duplo-simulado (N=539) que foi referenciado à paroxetina, o silexan (160 ou 80 mg/dia) foi superior ao placebo na redução dos sintomas de ansiedade (pontuação total da HAM-A, p<0,01); a paroxetina tendeu à significância (p=0,10). O silexan foi bem tolerado e associado a menos eventos adversos em comparação à paroxetina. Adicionalmente, em uma met-análise de silexan em pacientes com ansiedade sublimiar (K=3), foi observado um efeito significativo “para ansiedade avaliada por observador e autoavaliada”, além de sono e qualidade de vida, e este composto foi bem tolerado. Até o momento, não há relatos de silexan em pacientes pediátricos com TAG, embora possa haver preocupações específicas de tolerabilidade nesta população, especialmente em meninos. Nesse aspecto, os óleos de lavanda têm sido associados à desregulação da sinalização de esteroides sexuais, o que pode resultar em ação estrogênica não antagonizada no tecido mamário, produzindo ginecomastia em jovens pré-púberes.
Kava
Kava (Piper methysticum) é usada há séculos e, nas últimas décadas, foi avaliada como tratamento para ansiedade e em adultos com TAG. Entre os ensaios em adultos com TAG, vários, mas não todos, sugerem eficácia. A kava foi banida no Reino Unido e em vários estudos europeus no início dos anos 2000 devido a aproximadamente 100 relatos de hepatotoxicidade; no entanto, foi recentemente reintroduzida. Curiosamente, alguns sugeriram que, à medida que o composto se tornou mais utilizado no final dos anos 1990 e início dos anos 2000, “os preços da kava estavam altos e a kava estava em falta. Assim, cultivares de kava (existem mais de 80 cultivares diferentes) e partes (por exemplo, cascas do toco em vez do rizoma) foram usadas” e estas podem estar associadas à hepatotoxicidade. Dessa forma, a monitorização rotineira de transaminases parece indicada caso os clínicos optem por recomendar tratamento com kava. Até o momento, não há ensaios de kava em pacientes pediátricos.
Conclusões
A literatura existente sugere que múltiplas classes de medicamentos estão disponíveis para clínicos que tratam TAG em crianças, adolescentes e adultos. Coletivamente, esses medicamentos constituem um arsenal farmacológico, em vez de uma lista intercambiável, embora diretrizes e evidências sugiram que—em todas as faixas etárias—os ISRSs devem ser considerados as intervenções de primeira linha, seguidas pelos ISRNs. Além disso, as diretrizes para o tratamento de TAG em adultos, incluindo tanto as diretrizes canadenses quanto as americanas, bem como as recomendações do International Psychopharmacology Algorithm Group (www.ipap.org), são geralmente convergentes em relação às farmacoterapias de segunda linha. No entanto, as recomendações do International Psychopharmacology Algorithm Group para TAG também destacam a importância da comorbidade na orientação da seleção do tratamento (por exemplo, estabilizador de humor adjuvante em um paciente com transtorno bipolar + TAG, hipnótico GABAérgico não benzodiazepínico ou benzodiazepínico ou trazodona em um paciente com TAG e insônia proeminente). Em última análise, a escolha do medicamento para o tratamento de TAG será baseada em inúmeras considerações individuais do paciente, incluindo sintomas-alvo, idade do paciente, comorbidades, genótipos para enzimas CYP450 e outros polimorfismos genéticos de relevância clínica. Dessa forma, esta revisão da farmacoterapia disponível para TAG enfatiza o princípio de que o tratamento psicofarmacológico, com todas as suas complexidades, ainda está emergindo. Finalmente, independentemente do tratamento—seja psicofarmacológico, psicoterapêutico ou uma combinação—a resposta precoce ao tratamento e a remissão devem ser o objetivo mais importante. Nesse sentido, grandes estudos prospectivos de pacientes com TAG consistentemente constatam que a resposta precoce ao tratamento é um preditor significativo de remissão a longo prazo e melhora funcional geral.
Opinião de especialista
Síntese dos dados
Os ISRSs são considerados as intervenções psicofarmacológicas de primeira linha em adultos com TAG, embora haja evidências consideráveis que também apoiam a eficácia e tolerabilidade dos ISRNs nesses pacientes. A classificação desses dois medicamentos como intervenções de primeira linha está principalmente relacionada ao corpo substancial de evidências que apoiam sua eficácia e, importantemente, sua tolerabilidade e perfil de efeitos colaterais, sendo consistente com as diretrizes internacionais. As intervenções de segunda linha em adultos com TAG também são apoiadas por numerosos ensaios clínicos randomizados; no entanto, esses medicamentos, que incluem benzodiazepínicos, buspirona, antipsicóticos de segunda geração (principalmente quetiapina) e alguns medicamentos antiepilépticos (por exemplo, pregabalina), podem estar associados a perfis de efeitos colaterais menos favoráveis em relação aos medicamentos antidepressivos. As intervenções de terceira linha incluem antidepressivos tricíclicos, que estão associados a eficácia substancial, mas exigem mais monitoramento devido às suas preocupações de tolerabilidade clinicamente significativas relacionadas à classe, o que tende a limitar seu uso por não psiquiatras.
Em pacientes pediátricos, os ISRSs são considerados a intervenção psicofarmacológica de primeira linha, e os ISRNs podem ser considerados de segunda linha. Essa distinção entre ISRSs e ISRNs com relação ao tratamento de primeira e segunda linha não decorre de diferenças na tolerabilidade, mas sim de dados acumulados que sugerem que os ISRSs podem estar associados a uma maior magnitude de resposta ao tratamento e a uma resposta mais rápida em comparação aos ISRNs. Em pacientes pediátricos com TAG e transtornos de ansiedade relacionados, os ISRSs e ISRNs diferem em suas trajetórias e magnitudes de resposta. Para os ISRNs, a taxa de resposta na semana 8 foi relatada como sendo apenas 40% daquela tipicamente observada para o tratamento com ISRS, e essa diferença na trajetória era aparente já na segunda semana de tratamento. Isso é de interesse à luz de três metanálises recentes de ISRNs e ISRSs em transtornos de ansiedade pediátricos. Essas metanálises sugerem uma vantagem para os ISRSs, em comparação com os ISRNs, e uma metanálise sugere especificamente uma relação entre a seletividade serotoninérgica e o tamanho do efeito ponderado do antidepressivo no ponto final. Em jovens, os ISRNs podem estar associados a preocupações de tolerabilidade específicas da classe e, de fato, a venlafaxina foi associada a aumento da suicidalidade emergente do tratamento no estudo TORDIA (Treatment of SSRI-Resistant Depression in Adolescents) e em uma metanálise recente de antidepressivos em pacientes pediátricos com TDM. Além disso, o sistema 5-HT amadurece mais cedo do que o sistema noradrenérgico; esse atraso no desenvolvimento pode estar subjacente às diferenças na eficácia de antidepressivos que visam mecanicamente tanto a recaptação de norepinefrina quanto de 5-HT (por exemplo, ISRNs e antidepressivos tricíclicos) versus aqueles que visam mais seletivamente a recaptação de 5-HT (isto é, ISRSs) entre jovens e adultos. Por último, a fisiopatologia do TAG pode envolver mais disfunção serotoninérgica em relação à disfunção noradrenérgica, o que pode estar relacionado à maior eficácia dos ISRSs em relação aos agentes noradrenérgicos.

Em comparação com a literatura para o tratamento do TAG em adultos, há consideravelmente menos evidências para intervenções de "próximo passo" em jovens. Além disso, muitos dos ensaios responsáveis por gerar evidências para essas intervenções de "próximo passo" são complicados por questões metodológicas e de tamanho amostral. No entanto, ainda existem alguns dados que sugerem que, em alguns pacientes, benzodiazepínicos ou buspirona adjuvantes podem ter um papel a desempenhar durante o curso do tratamento. Finalmente, o surgimento da agomelatina como um potencial agente terapêutico com baixo perfil de efeitos colaterais no TAG em adultos justifica sua potencial investigação em jovens com TAG, especialmente na população adolescente onde predominam comorbidades de transtornos do ritmo circadiano.

Que pesquisa ou conhecimento é necessário para alcançar objetivos e maiores desafios?
Nas últimas quatro décadas, vários estudos estabeleceram a eficácia de inúmeras intervenções psicofarmacológicas em pacientes pediátricos e adultos com TAG. No entanto, relativamente poucos estudos examinaram a duração ideal do tratamento, estratégias para descontinuação da medicação e intervenções adjuvantes para pacientes internados com TAG. Também necessitamos urgentemente de (1) mais estudos de tratamento; (2) estudos que avaliem intervenções psicoterapêuticas em paralelo com tratamentos psicofarmacológicos; (3) ensaios comparativos diretos de tratamentos farmacológicos; e (4) estudos que identifiquem preditores de resposta diferencial ao tratamento para orientar a seleção de tratamento específica ao paciente. Uma inconveniência infeliz de muitos dos nossos tratamentos é a exigência de que os pacientes esperem semanas para determinar se um determinado tratamento funcionará para eles. Isso destaca a necessidade de identificar preditores de resposta ao tratamento. Da mesma forma, precisamos entender como o tratamento pode ser adaptado com base em um determinado paciente, como o transtorno se manifesta nele e outros fatores que afetam a gravidade dos sintomas ou o curso da doença. Por exemplo, os medicamentos poderiam ser titulados mais lentamente em alguns pacientes em comparação com outros, e em quais pacientes a farmacoterapia deve ocorrer em conjunto, antes ou depois da psicoterapia? Infelizmente, apesar de estarmos quase duas décadas neste milênio, o processo de seleção de um antidepressivo permanece em grande parte um processo de tentativa e erro. Por esta razão, uma melhor compreensão dos preditores clínicos e demográficos da resposta ao tratamento, bem como potenciais preditores farmacogenéticos ou outros preditores biológicos da resposta ao tratamento, são desesperadamente necessários.
Declaração de Interesse:
JR Strawn recebeu apoio de pesquisa do National Institutes of Health, bem como da Edgemont, Eli Lilly and Company, Forest Laboratories, Shire, Lundbeck e Neuronetics. Ele também recebeu suporte material e prestou consultoria para a Genesight/Assurex Health, além de receber royalties de publicações da Springer. Por fim, este autor atuou como autor para a UpToDate e é Editor Associado da Current Psychiatry. Os autores não possuem outras afiliações relevantes ou envolvimento financeiro com qualquer organização ou entidade que tenha interesse financeiro ou conflito financeiro com o assunto ou materiais discutidos no manuscrito, exceto os divulgados.
Divulgações dos Revisores:
Os revisores pares deste manuscrito não têm relações financeiras ou de outra natureza relevantes a declarar.
REFERÊNCIAS
Carga dos transtornos de ansiedade em ambientes médicos pediátricos: prevalência, fenomenologia e uma agenda de pesquisa
A carga global dos transtornos de ansiedade em 2010
Epidemiologia do Desenvolvimento dos Transtornos de Ansiedade
Padrões de incidência e risco de transtornos de ansiedade e depressivos e categorização do transtorno de ansiedade generalizada
Transtorno de ansiedade generalizada: Natureza e curso
Transtorno de ansiedade generalizada: Prevalência, carga e custo para a sociedade
Carga humana e econômica do Transtorno de Ansiedade Generalizada
Por que pessoas com transtornos de ansiedade ficam deprimidas? Um estudo comunitário prospectivo-longitudinal
O risco de transtornos de ansiedade e depressivos no início da idade adulta em adolescentes com transtornos de ansiedade e depressivos
Sintomas suicidas em doze meses e uso de serviços entre adolescentes: resultados do National Comorbidity Survey
A Relação entre Transtornos de Ansiedade e Tentativas de Suicídio: Achados do National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions
Terapia cognitivo-comportamental, sertralina ou uma combinação na ansiedade infantil
Tratamento psicofarmacológico de crianças e adolescentes com transtornos de ansiedade
SET-C versus fluoxetina no tratamento da fobia social infantil
Medicação antidepressiva aumentada com terapia cognitivo-comportamental para transtorno de ansiedade generalizada em idosos
Uma análise de tamanho de efeito dos tratamentos farmacológicos para transtorno de ansiedade generalizada
Diretrizes clínicas canadenses para o manejo dos transtornos de ansiedade, estresse pós-traumático e obsessivo-compulsivos
Tratamento farmacológico baseado em evidências dos transtornos de ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático e transtorno obsessivo-compulsivo: Uma revisão das diretrizes de 2005 da British Association for Psychopharmacology
Farmacocinética Clínica da Fluoxetina
Diferenças Farmacológicas dos Inibidores de Recaptação de Serotonina e Possível Relevância Clínica
Fluoxetina para o tratamento de transtornos de ansiedade infantil
Implicações clínicas da farmacologia da sertralina
Concentrações séricas de sertralina e N-desmetil sertralina em relação ao genótipo CYP2C19 em pacientes psiquiátricos
Farmacocinética da sertralina em relação ao polimorfismo genético do CYP2C19
A relevância dos estudos farmacocinéticos no delineamento de ensaios de eficácia na depressão maior juvenil
Ensaio controlado por placebo de sertralina no tratamento de crianças com transtorno de ansiedade generalizada
Estudo Multimodal de Ansiedade em Crianças/Adolescentes: Avaliando a Segurança
Paroxetina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: resultados de um ensaio controlado por placebo com dosagem flexível
Tratamento com paroxetina para transtorno de ansiedade generalizada: Um estudo duplo-cego, controlado por placebo
Uma comparação duplo-cega de escitalopram e paroxetina no tratamento de longo prazo do transtorno de ansiedade generalizada
Meta-análise do prolongamento do QTc associado a inibidores seletivos de recaptação de serotonina
Farmacocinética clínica do citalopram e outros inibidores seletivos de recaptação serotonérgica (ISRS)
Tratamento do transtorno de ansiedade generalizada com escitalopram: Resultados agrupados de ensaios duplo-cegos, controlados por placebo
Prevenção de Recaída no Transtorno de Ansiedade Generalizada pelo Tratamento com Escitalopram
Alcançando a remissão no transtorno de ansiedade generalizada: Dados comparativos de venlafaxina de liberação prolongada
Eficácia da venlafaxina de liberação prolongada em pacientes ambulatoriais não deprimidos com transtorno de ansiedade generalizada
Eficácia das cápsulas de liberação prolongada de venlafaxina em pacientes ambulatoriais não deprimidos com transtorno de ansiedade generalizada
Tempo para recaída após 6 e 12 meses de tratamento do transtorno de ansiedade generalizada com venlafaxina de liberação prolongada
Eficácia e segurança da venlafaxina de liberação prolongada no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada em crianças e adolescentes: dois ensaios controlados por placebo
Duloxetina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada em adultos: uma metanálise de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo publicados
Tratamento com duloxetina para prevenção de recaída em adultos com transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio duplo-cego controlado por placebo
Eficácia e segurança da duloxetina no tratamento de pacientes idosos com transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Um estudo randomizado, controlado por placebo de duloxetina para o tratamento de crianças e adolescentes com transtorno de ansiedade generalizada
A Escala de Avaliação de Ansiedade Pediátrica (PARS): desenvolvimento e propriedades psicométricas
Um estudo de fase III, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de dose fixa de vilazodona em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada
Eficácia e segurança da vilazodona em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose flexível
Ocupação do receptor de histamina H1 pelos antidepressivos de nova geração fluvoxamina e mirtazapina: um estudo de tomografia por emissão de pósitrons em voluntários saudáveis
Mirtazapina na depressão maior com transtorno de ansiedade generalizada comórbido
Tratamento com mirtazapina do transtorno de ansiedade generalizada: um estudo de dose fixa, aberto
Novos avanços no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: o antidepressivo multimodal vortioxetina
Vortioxetina (Lu AA21004) no transtorno de ansiedade generalizada: resultados de um ensaio clínico de 8 semanas, multinacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Vortioxetina (Lu AA21004) 5 mg no transtorno de ansiedade generalizada: resultados de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 8 semanas nos Estados Unidos
Eficácia da vortioxetina em pacientes trabalhadores com transtorno de ansiedade generalizada
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com referência à duloxetina, sobre a eficácia e tolerabilidade da vortioxetina no tratamento agudo de adultos com transtorno de ansiedade generalizada
Vortioxetina, um antidepressivo multimodal para transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão sistemática e metanálise
Farmacocinética e segurança da vortioxetina em pacientes pediátricos
Prática Clínica. Transtorno de Ansiedade Generalizada
Tratamento farmacológico para transtorno de ansiedade generalizada em adultos: uma atualização
Comparando a eficácia de benzodiazepínicos e antidepressivos serotoninérgicos para adultos com transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão meta-analítica
Coadministração precoce de clonazepam com sertralina para adultos com transtorno de ansiedade generalizada: um estudo duplo-cego, controlado por placebo
Avaliação duplo-cega, controlada por placebo, da combinação de clonazepam com paroxetina em comparação à monoterapia com paroxetina para o transtorno de ansiedade social generalizada
Efeitos clínicos, cognitivos e neurofisiológicos do alprazolam em crianças e adolescentes com transtornos de ansiedade excessiva e de esquiva
Clonazepam em transtornos de ansiedade na infância
Eszopiclona coadministrada com escitalopram em pacientes com insônia e transtorno de ansiedade generalizada comórbido
Mecanismo de ação dos medicamentos antidepressivos
Uma metanálise de indicadores prognósticos para prever convulsões, arritmias ou morte após overdose de antidepressivos tricíclicos
Antidepressivos para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada. Uma comparação controlada por placebo de imipramina, trazodona e diazepam
Efeitos diferenciais do alprazolam e da imipramina no transtorno de ansiedade generalizada: sintomas somáticos versus psíquicos
Imipramina e buspirona em pacientes com transtorno do pânico em descontinuação da terapia de longo prazo com benzodiazepínicos
O potencial terapêutico dos inibidores da monoamina oxidase
O papel dos inibidores da monoamina oxidase nas diretrizes de tratamento da depressão
Azapironas para o transtorno de ansiedade generalizada
Buspirona em crianças e adolescentes com ansiedade: uma revisão e análise bayesiana de ensaios clínicos randomizados abandonados
Hidroxizina para o transtorno de ansiedade generalizada
Inibição do influxo de Ca2+ neuronal por gabapentina e pregabalina no neocórtex humano
O tratamento do transtorno de ansiedade generalizada com pregabalina, um ansiolítico atípico
Pregabalina no transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio controlado por placebo
A avaliação de estados de ansiedade por classificação
Uma investigação duplo-cega, controlada por placebo e com controle interno positivo (alprazolam) do perfil cognitivo e psicomotor da pregabalina em voluntários saudáveis
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose fixa, multicêntrico de pregabalina em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada
Pregabalina para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de 4 semanas, com pregabalina e alprazolam
Eficácia e segurança da pregabalina em idosos com transtorno de ansiedade generalizada
Pregabalina para o tratamento de pacientes com transtorno de ansiedade generalizada com resposta inadequada ao tratamento com antidepressivos e sintomas depressivos graves
Eficácia e segurança da pregabalina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: uma comparação multicêntrica, randomizada, duplo-cega, controlada por placebo, de 6 semanas, entre pregabalina e venlafaxina
Quão viciantes são a gabapentina e a pregabalina? Uma revisão sistemática
Uma metanálise da eficácia da pregabalina no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada
Tiagabina em transtornos de ansiedade
Tiagabina para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio clínico randomizado, aberto, com paroxetina como controle positivo
Eficácia da tiagabina em baixas doses em transtornos de ansiedade
O uso de tiagabina como aumento para transtornos de ansiedade refratários ao tratamento: uma série de casos
Tiagabina em pacientes adultos com transtorno de ansiedade generalizada: Resultados de 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e de grupos paralelos
Perfil de ligação a receptores do antipsicótico atípico olanzapina
Disposição e biotransformação do agente antipsicótico olanzapina em humanos
Identificação dos citocromos P450 humanos responsáveis pela formação in vitro dos principais metabólitos oxidativos do agente antipsicótico olanzapina
Aumento de olanzapina com fluoxetina para transtorno de ansiedade generalizada refratário: Um estudo controlado por placebo
CGI — Impressões Clínicas Globais
Estudo piloto aberto de ziprasidona para transtorno de ansiedade generalizada refratário [2]
Um estudo aberto de aumento com risperidona para transtornos de ansiedade refratários
Risperidona adjuvante no transtorno de ansiedade generalizada: um estudo duplo-cego, controlado por placebo
Um Estudo Aberto de Aumento com Aripiprazol para Transtorno de Ansiedade Generalizada Resistente ao Tratamento
Aripiprazol como tratamento de aumento para transtorno de ansiedade generalizada refratário e transtorno do pânico
Um estudo de tomografia por emissão de pósitrons de quetiapina na esquizofrenia: Uma descoberta preliminar de um efeito antipsicótico com apenas ocupação transitória alta do receptor D2 de dopamina
Uma revisão da literatura sobre quetiapina para transtorno de ansiedade generalizada
Estudo randomizado, duplo-cego, de fumarato de quetiapina de liberação prolongada (quetiapina XR) em monoterapia em pacientes idosos com transtorno de ansiedade generalizada
Eficácia e tolerabilidade do fumarato de quetiapina de liberação prolongada em monoterapia no tratamento agudo do transtorno de ansiedade generalizada: um estudo randomizado, controlado por placebo e controlado por ativo
Eficácia e tolerabilidade do fumarato de quetiapina de liberação prolongada em monoterapia como tratamento de manutenção do transtorno depressivo maior: Um estudo randomizado, controlado por placebo
Agomelatina, um agonista da melatonina com propriedades antidepressivas
Eficácia da agomelatina no transtorno de ansiedade generalizada: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Agomelatina no transtorno de ansiedade generalizada: Um estudo com comparador ativo e controlado por placebo
Eficácia e segurança da agomelatina (10 ou 25 mg/dia) em pacientes não deprimidos com transtorno de ansiedade generalizada: Um estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado por placebo
Agomelatina previne recaída no transtorno de ansiedade generalizada: Um estudo de descontinuação randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 6 meses
Guanfacina de Liberação Prolongada em Transtornos de Ansiedade Pediátricos: Um Estudo Piloto Randomizado, Controlado por Placebo
Uma Transformação Abrupta do Comportamento Fóbico após um Agente Amnésico Pós-Recuperação
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado da preparação de óleo de lavanda Silexan em comparação com Lorazepam para transtorno de ansiedade generalizada
A preparação de óleo de lavanda Silexan é eficaz no transtorno de ansiedade generalizada - Uma comparação randomizada, duplo-cega com placebo e paroxetina
Eficácia do Silexan na ansiedade sublimiar: metanálise de ensaios randomizados controlados por placebo
Prepubertal Gynecomastia Linked to Lavender and Tea Tree Oils
Ginecomastia Pré-puberal Associada a Óleos de Lavanda e Melaleuca
Kava extract versus placebo for treating anxiety
Extrato de Kava versus placebo para o tratamento da ansiedade
A placebo-controlled study of Kava kava in generalized anxiety disorder
Um estudo controlado por placebo de Kava kava no transtorno de ansiedade generalizada
A re-evaluation of kava (Piper methysticum)
Uma reavaliação do kava (Piper methysticum)
Review: A psychopharmacological treatment algorithm for generalised anxiety disorder (GAD)
Revisão: Um algoritmo de tratamento psicofarmacológico para o transtorno de ansiedade generalizada (TAG)
Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence in generalized anxiety disorder, social phobia, and panic disorder: A 12-year prospective study
Influência da comorbidade psiquiátrica na recuperação e recorrência no transtorno de ansiedade generalizada, fobia social e transtorno do pânico: Um estudo prospectivo de 12 anos
The Impact of Antidepressant Dose and Class on Treatment Response in Pediatric Anxiety Disorders: A Meta-Analysis
O Impacto da Dose e Classe de Antidepressivos na Resposta ao Tratamento em Transtornos de Ansiedade Pediátricos: Uma Meta-Análise
Comparative effectiveness and safety of cognitive behavioral therapy and pharmacotherapy for childhood anxiety disorders: A systematic review and meta-analysis
Efetividade e segurança comparativas da terapia cognitivo-comportamental e farmacoterapia para transtornos de ansiedade na infância: Uma revisão sistemática e meta-análise
Efficacy and Tolerability of Antidepressants in Pediatric Anxiety Disorders: a Systematic Review and Meta-Analysis
Eficácia e Tolerabilidade de Antidepressivos em Transtornos de Ansiedade Pediátricos: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Predictors of spontaneous and systematically assessed suicidal adverse events in the treatment of SSRI-resistant depression in adolescents (TORDIA) study
Preditores de eventos adversos suicidas espontâneos e avaliados sistematicamente no tratamento da depressão resistente a ISRS em adolescentes (estudo TORDIA)
Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis
Eficácia e tolerabilidade comparativas de antidepressivos para transtorno depressivo maior em crianças e adolescentes: uma meta-análise de rede
Comparison of the maturation of the adrenergic and serotonergic neurotransmitter systems in the brain: Implications for differential drug effects on juveniles and adults
Comparação da maturação dos sistemas de neurotransmissores adrenérgico e serotoninérgico no cérebro: Implicações para efeitos diferenciais de drogas em jovens e adultos
Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders
Papel dos sistemas serotoninérgico e noradrenérgico na fisiopatologia da depressão e dos transtornos de ansiedade
Structures of antidepressant medications that have been systematically evaluated in patients with generalized anxiety disorder (GAD).
Estruturas de medicamentos antidepressivos que foram sistematicamente avaliados em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
Structurally, SSRIs and SNRIs share many similarities and contain halogen atoms at specific positions, which are key determinants of their specificity for the serotonin transporter. The position and type of the specific substitution on an aromatic component of the antidepressant molecule determines the specificity at the serotonin transporter. Halogen substitutions at this ring are associated with the most binding specificity at the serotonin transporter and are mediated through binding within the halogen binding pocket (HBP). Colors represent specific atoms: nitrogen (blue); oxygen (red); halogens (fluorine and chloride) (green); sulfur (yellow); carbon (gray).
Estruturalmente, os ISRSs e os IRSNs compartilham muitas semelhanças e contêm átomos de halogênio em posições específicas, que são determinantes-chave de sua especificidade pelo transportador de serotonina. A posição e o tipo de substituição específica em um componente aromático da molécula do antidepressivo determinam a especificidade pelo transportador de serotonina. Substituições por halogênios neste anel estão associadas à maior especificidade de ligação ao transportador de serotonina e são mediadas através da ligação no bolso de ligação a halogênios (HBP, na sigla em inglês). As cores representam átomos específicos: nitrogênio (azul); oxigênio (vermelho); halogênios (flúor e cloro) (verde); enxofre (amarelo); carbono (cinza).
Psychopharmacologic Treatment algorithm for moderate to severe generalized, anxiety disorder in adults (A) and in children and adolescents (B).
Algoritmo de tratamento psicofarmacológico para transtorno de ansiedade generalizada moderada a grave em adultos (A) e em crianças e adolescentes (B).
Cooler colors represent higher levels of evidence and reflect greater evidence of tolerability and safety. Trials of SSRI and SNRIs should be ≥8 weeks, although if there is no response by week 8, there is a low likelihood of additional improvement. In the pediatric population, clinicians should note that for buspirone, guanfacine, antihistamines, and maintenance administration of benzodiazepines, the evidence base is very weak or conflicting. SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; SNRI, selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor; TCA, tricyclic antidepressant.
Cores mais frias representam níveis mais elevados de evidência e refletem maiores evidências de tolerabilidade e segurança. Os ensaios com ISRSs e IRSNs devem ser ≥8 semanas, embora se não houver resposta até a 8ª semana, haja baixa probabilidade de melhora adicional. Na população pediátrica, os clínicos devem observar que para buspirona, guanfacina, anti-histamínicos e administração de manutenção de benzodiazepínicos, a base de evidências é muito fraca ou conflitante. ISRS, inibidor seletivo de recaptação de serotonina; IRSN, inibidor seletivo de recaptação de serotonina e norepinefrina; ADT, antidepressivo tricíclico.
Comparação de antidepressivos tricíclicos (ADTs)
Potência do bloqueio de recaptação Fármaco 5-HT Norepinefrina Dopamina Amitriptilina • • Clomipramina ••• • Desipramina • ••• Imipramina •• • Nortriptilina • ••• •
Dosagem, meia-vida e concentrações plasmáticas terapêuticas aparentes de tricíclicos e tetracíclicos
Fármaco T½(horas) [134–136] Dosagem (mg/dia) [137] Concentração plasmática (ng/mL) [137] Tricíclicos terciários Amitriptilina 13-36 100-300 Clomipramina 19-40 100-250/300 >150* Imipramina 8-21 100-300 >200* Tricíclicos secundários Desipramina 15-24 75-300 >125 Nortriptilina 26 50-150 50-150
Concentração plasmática total + metabólito
Caixa de Destaques do Artigo
Em adultos com TAG, os ISRSs e IRSNs representam o tratamento psicofarmacológico de primeira linha.
As farmacoterapias de segunda linha em adultos com TAG incluem buspirona, benzodiazepínicos, antipsicóticos atípicos e pregabalina.
A seleção do tratamento psicofarmacológico de segunda linha em adultos com TAG deve ser orientada por características específicas do medicamento em consideração (p. ex., potencial de abuso, perfil de efeitos colaterais), bem como pelas características do paciente.
Em adultos com TAG, a duração mínima ideal do tratamento para reduzir o risco de recaída é de 12 meses.
Em pacientes pediátricos com TAG, os ISRSs devem ser considerados a farmacoterapia de primeira linha.
Em pacientes pediátricos com TAG, a psicoterapia potencializa a resposta aos antidepressivos.