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pmid: "31948424"
title: "Cannabis medicinal para transtornos psiquiátricos: uma revisão sistemática com foco clínico."
authors: "Sarris J, Sinclair J, Karamacoska D, Davidson M, Firth J"
journal: "BMC psychiatry"
pubdate: "2020 Jan 16"
doi: "10.1186/s12888-019-2409-8"
source: "PMC Full Text"

Cannabis medicinal para transtornos psiquiátricos: uma revisão sistemática com foco clínico.

Autores

Sarris J, Sinclair J, Karamacoska D, Davidson M, Firth J

Periodico

BMC psychiatry (2020 Jan 16)

Conteudo

Cannabis medicinal para transtornos psiquiátricos: uma revisão sistemática com foco clínico
Contexto
A cannabis medicinal tem recebido maior atenção em pesquisa nos últimos anos devido ao afrouxamento das mudanças regulatórias globais. A cannabis medicinal tem sido relatada como tendo eficácia potencial na redução da dor, espasticidade muscular, náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e epilepsia infantil intratável. No entanto, sua aplicação potencial no campo da psiquiatria é menos conhecida.
Métodos
Foi conduzida a primeira revisão sistemática com foco clínico sobre a aplicação médica emergente da cannabis em todos os principais transtornos psiquiátricos. São discutidas as evidências atuais sobre formulações de planta inteira e isolados canabinoides derivados de plantas em transtornos de humor, ansiedade, sono, psicóticos e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); detalhando também considerações clínicas de prescrição (incluindo farmacogenômica), elementos de saúde ocupacional e pública, e recomendações para pesquisas futuras. A revisão sistemática da literatura foi conduzida durante 2019, avaliando os dados de todos os estudos de caso e ensaios clínicos envolvendo cannabis medicinal ou isolados derivados de plantas para todos os principais transtornos psiquiátricos (condições neurológicas e dor foram omitidas).
Resultados
As evidências atuais no campo emergente da terapêutica canabinoide em psiquiatria são incipientes e, portanto, é prematuro recomendar intervenções baseadas em canabinoides. Estudos positivos isolados, no entanto, revelaram suporte preliminar para canabinoides (nomeadamente canabidiol; CBD) na redução da ansiedade social; com evidências mistas (principalmente positivas) para uso adjuvante na esquizofrenia. Estudos de caso sugerem que a cannabis medicinal pode ser benéfica para melhorar o sono e o transtorno de estresse pós-traumático, no entanto, as evidências atualmente são fracas. Resultados de pesquisas preliminares indicam nenhum benefício para depressão de terapêuticas com alto delta-9 tetrahidrocanabinol (THC), ou para CBD na mania. Um estudo isolado indica alguma eficácia potencial para uma combinação oral de canabinoide/terpeno no TDAH. A consideração clínica de prescrição envolve cautela no uso de formulações com alto teor de THC (evitar em jovens e em pessoas com transtornos de ansiedade ou psicóticos), titulação gradual, avaliação regular e cautela em distúrbios cardiovasculares e respiratórios, gravidez e amamentação.
Conclusões
Atualmente, há evidências encorajadoras, embora embrionárias, para a cannabis medicinal no tratamento de uma variedade de transtornos psiquiátricos. Achados de apoio estão surgindo para alguns isolados-chave, no entanto, os clínicos precisam estar atentos a uma série de considerações de segurança prescritivas e ocupacionais, especialmente ao iniciar fórmulas com altas doses de THC.
Introdução
A família Cannabaceae é uma família relativamente pequena de plantas com flores, compreendendo 11 gêneros e aproximadamente 170 espécies diferentes, um pequeno número das quais provoca uma gama variada de efeitos psicoativos. Várias aplicações médicas foram estudadas nas últimas décadas, tendo a National Academies of Sciences, Engineering and Medicine (NASEM) recentemente assumido a posição de que a cannabis e os canabinoides demonstram evidências conclusivas ou substanciais para dor crônica em adultos, náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e espasticidade na esclerose múltipla, com evidências limitadas para uso no aumento do apetite em pacientes com HIV/AIDS e na melhora dos sintomas do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Embora haja um crescente interesse psiquiátrico (e debate) sobre as potenciais aplicações em saúde mental (juntamente com preocupações sobre o potencial de desencadear psicose latente), as evidências históricas do uso da cannabis em condições de saúde mental são notavelmente antigas. Por exemplo, o Shen-nung Pen-tsao Ching (Matéria Médica do Divino Agricultor) descreveu seu benefício como um agente antienvelhecimento, enquanto na cultura assíria, a cannabis era indicada como um medicamento para luto e tristeza. Seções do indiano Atharva Veda (1500 a.C.) sugerem que bhanga (Cannabis) exercia efeitos ansiolíticos, enquanto em 1563, Da Orta descreveu a cannabis como aliviando a ansiedade e gerando risadas. Em relação ao uso moderno, consumidores contemporâneos de cannabis relatam (conforme avaliado por metanálise de dados de uso de pacientes) que a dor (64%), ansiedade (50%) e depressão/humor (34%) são os motivos mais comuns.

O aumento da pesquisa científica, conduzida nos últimos anos, tem feito o pêndulo regulatório se afastar da Convenção Única das Nações Unidas sobre Entorpecentes de 1961 (que recomenda a aplicação do uso de cannabis como ilegal), em direção à consideração de seu potencial uso em condições médicas. Evidências científicas recentes atribuem ações farmacológicas ansiolíticas, neuroprotetoras, antioxidantes, anti-inflamatórias, antidepressivas, antipsicóticas e hipnóticas devido a vários fitoquímicos comumente encontrados na cannabis.
Enquanto o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) é considerado o principal constituinte psicoativo, outros cannabinoides também revelaram efeitos psicotrópicos menos potentes. Estes incluem o canabidiol (CBD), o Δ8-tetrahidrocanabinol e outros cannabinoides menos estudados, incluindo o canabinol (CBN) e o Δ8 tetrahidrocanabivarina (THCV). Além disso, muitos outros constituintes, como os terpenos (ou seja, compostos orgânicos voláteis encontrados principalmente como óleos essenciais em muitas plantas), também provocam uma série de efeitos biológicos e produzem o aroma característico da planta. As centenas de quimiovares ou variedades de cannabis (comumente chamadas de cepas) desenvolvidas ao longo de milênios possuem perfis de constituintes únicos e complexos, cada um dos quais pode proporcionar um uso terapêutico direcionado devido à combinação sinérgica única de produtos químicos da planta. Algumas preparações farmacêuticas tentaram isolar os principais constituintes (existem mais de 140 fitocanabinoides) para fornecer fórmulas padronizadas que possam aproveitar esse ‘efeito entourage’, ao mesmo tempo que proporcionam garantia lote a lote do medicamento.
Embora outras revisões tenham abordado o uso da cannabis em uma variedade de condições (cf. Whiting et al. 2015 para uma revisão geral das evidências para cannabis medicinal), nenhuma até o momento forneceu uma revisão sistemática e ‘clinicamente focada’ sobre transtornos psiquiátricos. Como o foco eram os dados emergentes para o uso em transtornos de saúde mental, omitimos a dependência e os transtornos neurológicos, que foram amplamente abordados em outros lugares, cf. dor, cf. epilepsia, cf. distúrbios do movimento. Uma motivação adicional para este artigo se concentrar exclusivamente em transtornos psiquiátricos diz respeito ao fato de que usuários de cannabis observam que os sintomas autorrelatados de ansiedade, insônia e depressão estão entre as razões mais comuns para o uso.
Assim, o objetivo principal deste artigo é fornecer uma revisão sistemática do estado atual das evidências no campo emergente das terapias canabinoides para transtornos psiquiátricos (TEPT, transtorno de ansiedade generalizada, ansiedade social, insônia, transtornos psicóticos e transtorno do déficit de atenção com hiperatividade: TDAH). Além disso, esta revisão fornece diretrizes clínicas prescritivas e considerações sobre questões de segurança e saúde pública ocupacional. Também oferecemos uma discussão sobre considerações para pesquisas futuras na área. Nossa intenção foi fornecer uma revisão da literatura existente para embasar uma discussão com contexto clínico e recomendações apropriadas.
Métodos
Devido ao campo ainda estar em sua infância, um critério de inclusão amplo foi aplicado aos dados disponíveis. O objetivo foi localizar estudos em humanos envolvendo medicamentos de planta de cannabis inteira e isolados derivados da cannabis (isoladamente ou em combinações) para o tratamento de transtornos psiquiátricos maiores ou sintomas de saúde mental. Análogos sintéticos de canabinoides (ex.: nabilona) e isômeros de THC (ex.: dronabinol) foram omitidos, pois estes se enquadram nos auspícios de uma revisão focada em produtos farmacêuticos (já que são classificados como ‘medicamentos’ farmacêuticos).
Principais bases de dados eletrônicas, incluindo OVID MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Health Technology Assessment Database, Allied and Complementary Medicine e PsychINFO, foram acessadas em busca de dados até julho de 2019. Inicialmente, foram buscadas evidências epidemiológicas em nível de meta-análise ou revisão sistemática (já que há dados suficientes disponíveis) sobre a associação transversal ou longitudinal do uso de cannabis com transtornos ou sintomas psiquiátricos individuais. Isso foi feito para avaliar qualquer relação deletéria entre cannabis e transtornos psiquiátricos. Em seguida, buscamos especificamente qualquer literatura envolvendo ensaios clínicos intervencionais e estudos observacionais, incluindo estudos de caso (devido à escassez de ensaios clínicos randomizados [ECRs] nessa área emergente). Incluímos estudos com qualquer tamanho de amostra, idade ou sexo, que utilizaram administração inalatória, oral ou transdérmica de cannabis medicinal ou isolados derivados de cannabis. Todos os estudos em inglês foram avaliados para inclusão (veja os dados complementares para o fluxograma PRISMA com o número de ensaios clínicos ou estudos de caso humanos excluídos/incluídos). Os resultados são apresentados primeiro cobrindo as principais evidências epidemiológicas atuais e, em seguida, todos os dados disponíveis de ensaios clínicos ou estudos de caso.
TÍTULO: cannab* OR THC OR tetrahydrocannabinol OR canab*
E
TÍTULO: depression or depressive or mental illness* or mental disorder* or mental health or mood disorder* or affective disorder* or anxi* or panic disorder or obsessive compulsive or adhd or attention deficit or phobi* or bipolar or psychiat* or psychological or psychosis or psychotic or schizophr* severe mental* or serious mental* or antidepress* or antipsychotic* or post traumatic* or personality disorder* or stress
Os seguintes termos de busca foram utilizados para localizar estudos humanos ou publicações de relatos de caso:
Em suma, 481 artigos foram localizados, reduzidos para 310 após a remoção das duplicatas. Destes, 13 estudos preencheram os critérios de elegibilidade como estudos clínicos de tratamentos à base de cannabis para sintomas de transtornos psiquiátricos. O processo completo de busca e triagem é exibido nos dados complementares. Não houve estudos homogêneos suficientes para realizar uma meta-análise.
Transtornos afetivos
O sistema endocanabinoide foi identificado como um modulador da ansiedade e do humor, com dados recentes mostrando que canabinoides ou substâncias que têm como alvo esse sistema podem interagir com regiões cerebrais específicas, incluindo o córtex pré-frontal medial, o complexo amigdalóide, o núcleo da estria terminal e o hipocampo. A interação com o receptor CB1 tem um efeito modulador na transmissão GABAérgica e Glutamatérgica, além de influenciar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), a ativação do sistema imunológico e os mecanismos neuroplásticos. No que diz respeito aos mecanismos psicotrópicos específicos de ação, os efeitos ansiolíticos (e antidepressivos) também podem ser mediados em parte pelos efeitos serotoninérgicos do CBD através da ativação do receptor 5-HT1A e pelo agonismo do receptor CB1 do THC. Vale ressaltar que estudos demonstraram que o CBD pode inibir parcialmente os efeitos psicoativos do THC, com o CBD e o THC apresentando efeitos sintomáticos e comportamentais diferentes na função cerebral regional.
Assim como no caso de certos outros sintomas e transtornos psiquiátricos, evidências epidemiológicas indicam que existe uma relação entre o uso de cannabis e os níveis de sintomas de ansiedade. Essa associação (avaliada por Kelzior e colegas por meio de metanálise de 31 estudos) até o momento se mostrou apenas fraca e baseada principalmente em dados transversais. Assim, é possível que aqueles com ansiedade busquem tratamento com cannabis, em vez de haver um efeito causal decorrente do uso de cannabis. Os dados longitudinais também não são convincentes devido ao viés de um estudo com uma grande razão de chances incluído em sua metanálise. No entanto, uma associação positiva mais forte foi revelada entre ansiedade e transtorno por uso de cannabis. Outros dados longitudinais envolvendo a Pesquisa Epidemiológica Nacional dos EUA sobre Álcool e Condições Relacionadas confirmam que não há inferência causal óbvia. O estudo incluiu indivíduos com diagnóstico de qualquer transtorno de ansiedade durante o período inicial de coleta de dados de 4 anos, comparando não usuários de cannabis a usuários, e também indivíduos com transtorno por uso de cannabis em um ponto posterior no tempo em uma série de medidas psicossociais. Os resultados revelaram que, ao controlar os fatores de confusão iniciais, nenhuma relação significativa foi encontrada com o uso de cannabis e uma maior frequência de ansiedade.
Ensaios clínicos com cannabis medicinal em
Mental Disorder# Cannabinoid(s) Studied Methodology Results Clinical Comment Ansiedade Social  Bergamaschi CBD (600 mg) 24 pacientes virgens de tratamento com Ansiedade Social foram alocados cegamente para receber CBD ou placebo 1,5 h antes de um teste simulado de falar em público. 12 controles saudáveis não medicados também completaram o teste. Autorrelatos na Escala Visual Analógica de Humor e na Escala de Autoafirmação Negativa, e medidas fisiológicas foram tomadas em seis momentos durante o teste A administração pré-teste de CBD em pacientes com Ansiedade Social versus placebo resultou em ansiedade significativamente reduzida, comprometimento cognitivo e desconforto no desempenho da fala, e diminuição significativa da hipervigilância na fala antecipatória. Os grupos CBD e controle, no entanto, não diferiram, refletindo perfis de resposta semelhantes durante o teste de falar em público Os estudos iniciais positivos sugerem que o CBD pode ser uma opção segura e benéfica (necessário um estudo confirmatório maior)  Crippa CBD (400 mg) Comparou a atividade do fluxo sanguíneo cerebral regional em 10 pacientes virgens de tratamento com TAS que receberam CBD ou placebo, de forma cruzada e duplo-cega CBD comparado ao placebo resultou em ansiedade subjetiva significativamente menor e modulou o fluxo sanguíneo no giro para-hipocampal esquerdo, hipocampo e giro temporal inferior, e giro cingulado posterior direito TEPT  Greer Cannabis (não definida) Analisou dados de CAPS coletados retrospectivamente de 80 pacientes com TEPT Os pacientes relataram > 75% de redução nos escores CAPS quando usavam cannabis em comparação com períodos em que não usavam Ainda não há evidências sólidas, no entanto, análises iniciais de casos sugerem que esta aplicação pode ser benéfica para gerenciar sintomas de TEPT, reduzir ansiedade e melhorar o sono  Elms CBD (cápsula ou spray; dosagem média na semana 8 de 49 mg) Dados de estudo de caso retrospectivo aberto de 11 pacientes adultos com TEPT. Dados avaliados ao longo de 8 semanas Os sintomas médios de TEPT na PCL-5 reduziram em 28%. Análise estatística real dos dados não foi realizada Depressão  Portenoy Nabiximols: THC (2,7 mg) e CBD (2,5 mg) 263 pacientes com câncer avançado e dor refratária a opioides foram alocados aleatoriamente para receber placebo ou nabiximols diariamente em doses baixas (1–4 sprays), médias (6–10 sprays) ou altas (11–16 sprays), por 5 semanas. Medidas pré/pós incluíram dor média, pior dor, distúrbios do sono, qualidade de vida e humor Os relatos de alívio da dor foram significativamente maiores para nabiximols do que para placebo em geral, especialmente nos grupos de dose baixa e média.
Não houve outras diferenças significativas entre os grupos. Os eventos adversos foram relacionados à dose, com apenas o grupo de dose alta relatando uma diminuição do humor Não há evidências para uso na depressão, no entanto doses mais altas de medicamentos predominantes em THC podem de fato diminuir o humor Insônia  Shannon Cápsulas de CBD (25 mg) + líquido (6–25 mg) Paciente (menina de 10 anos com trauma infantil precoce) recebeu prescrição de óleo de peixe (750 mg diários) + 1 cápsula de óleo de CBD diariamente por 5 meses. O líquido de CBD (12–24 mg) foi adicionado ao regime por 1 mês e reduzido para 6–12 mg p.r.n (ou ‘quando necessário’). Sono avaliado mensalmente via SDSC As pontuações do SDSC diminuíram ao longo do período de 5 meses, indicando um aumento na qualidade e quantidade do sono Apenas evidências de estudo de caso e desfecho secundário no momento. Promissor como uso potencial, pendente estudos controlados, no entanto os efeitos no dia seguinte precisam ser avaliados em termos de sonolência e funcionamento cognitivo  Johnson Nabiximols: THC (2.7 mg) e CBD (2.5 mg) OU apenas THC (2.7 mg) 43 pacientes, com câncer avançado e dor refratária a opioides, autoadministraram sprays diários de nabiximols ou apenas THC por 5 semanas. Segurança, tolerabilidade, dor e qualidade de vida foram avaliados Em todos os grupos, a dor diminuiu a cada visita e mostrou melhora pré/pós em insônia e fadiga  Shannon Cápsulas de CBD (principalmente 25 mg/dia) Uma série de casos retrospectiva de 72 adultos que receberam CBD para queixas de ansiedade e sono em uma clínica psiquiátrica, como adjuvante ao tratamento usual. Avaliados mensalmente durante 12 semanas Os escores de ansiedade na HAMA diminuíram no primeiro mês em 79% da amostra e permaneceram diminuídos durante a duração do estudo. O escore de sono do PSQI melhorou no primeiro mês em 67%, mas flutuou ao longo do tempo. Os dados pareceram não ser estatisticamente significativos para o grupo que apresentava queixa primária de ansiedade (aqueles com distúrbio do sono se saíram melhor) Esquizofrenia  Leweke CBD (600–800 mg) 42 indivíduos com esquizofrenia foram randomizados para receber 600–800 mg de CBD ou amisulprida durante 4 semanas. A PANSS e a BPRS foram administradas a cada 14 dias. Sangue também foi coletado Ambos os tratamentos foram eficazes na redução das pontuações da PANSS e da BPRS em cada momento. O CBD foi melhor tolerado, com menos efeitos colaterais relatados. Os níveis de anandamida foram mais altos no grupo CBD pós-tratamento Evitar qualquer uso de THC alto em jovens.
600 mg–1200 mg de CBD por dia podem ser eficazes como adjuvante para sintomas + e -  McGuire CBD (1000 mg) 88 pacientes com esquizofrenia em tratamento antipsicótico receberam aleatoriamente placebo ou CBD junto com a medicação existente por 6 semanas. As medidas pré/pós-teste incluíram a PANSS, Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, Global Assessment of Functioning, Clinical Global Impressions of Improvement e Severity scales. O grupo CBD relatou menores escores de sintomas positivos e teve maior probabilidade de ser classificado como melhorado e menos gravemente doente do que o grupo placebo. O grupo CBD também apresentou melhorias no domínio cognitivo da velocidade motora em comparação com o placebo. O CBD foi bem tolerado, com taxas de eventos adversos semelhantes entre os grupos.  Boggs CBD (600 mg) 36 indivíduos com esquizofrenia foram randomizados para receber CBD ou placebo como adjuvante à medicação antipsicótica atual por 6 semanas. PANSS e MCCB foram avaliadas pré/pós-teste Ambos os grupos apresentaram melhora nos escores PANSS e apenas o grupo placebo melhorou no MCCB. Efeitos colaterais semelhantes foram observados entre os grupos, com mais sedação evidente no grupo CBD. Transtorno Bipolar  Zuardi CBD (600–1200 mg) Dois pacientes com transtorno bipolar I receberam CBD por 30 dias com 5 dias de placebo pré/pós-teste. Os pacientes foram avaliados na YMRS e BPRS a cada 7 dias Um paciente apresentou melhora nos escores YMRS e BPRS durante o uso de CBD mais olanzapina, mas nenhuma melhora adicional durante a monoterapia com CBD. O segundo paciente não teve melhora dos sintomas com nenhuma dose de CBD. Ambos toleraram bem o CBD, sem efeitos colaterais relatados. Atualmente não recomendado. O CBD parece não ser eficaz para atenuar a mania TDAH  Cooper Nabiximols: THC (2,7 mg) e CBD (2,5 mg) 30 adultos com TDAH receberam prescrição aleatória de nabiximols ou placebo por 6 semanas. A dose ideal de cada participante foi decidida no dia 14. O QBT avaliou desempenho cognitivo e nível de atividade (movimentos da cabeça), a Conners Adult ADHD Rating Scale avaliou sintomas de TDAH, e autorrelatos examinaram a labilidade emocional O grupo nabiximols apresentou melhora nos escores QBT que se aproximou da significância. Melhoras nominalmente significativas nos sintomas de TDAH também foram encontradas para o grupo nabiximols em comparação com o placebo. Potencialmente pode ser eficaz no manejo de alguns sintomas de TDAH, no entanto, mais pesquisas são necessárias. Fórmulas com menor teor de THC aliviam a preocupação com sedação.

Primeiro Autor; THC Tetrahidrocanabinol, CBD Canabidiol, QBT Teste Comportamental Quantitativo, PANSS Escala de Síndrome Positiva e Negativa, MCCB Bateria Cognitiva Consensual MATRICS, HAMA Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton, PSQI Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh, YMRS Escala de Mania de Young, BPRS Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica, SDSC Escala de Distúrbios do Sono para Crianças, CAPS Escala de Estresse Pós-Traumático Administrada pelo Clínico; PLC-5 = Lista de Verificação de TEPT para o DSM-5

Embora até o momento não tenham sido localizados ensaios em humanos para tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada utilizando extratos de planta de cannabis inteira ou isolados combinados, foi identificado um estudo testando CBD (Tabela 1) para o Transtorno de Ansiedade Social. Um pequeno ECR duplo-cego preliminar comparou os efeitos de um teste de falar em público simulado em pacientes virgens de tratamento com ansiedade social (n = 24) versus participantes saudáveis de controle (n = 12). Cada grupo recebeu uma única dose oral aguda de CBD (600 mg) 1,5 h antes do teste, ou placebo correspondente. Os resultados revelaram que o pré-tratamento com CBD reduziu significativamente a ansiedade, o comprometimento cognitivo e o desconforto no desempenho da fala do grupo de ansiedade social, e diminuiu significativamente a hipervigilância na fala antecipatória em comparação com o grupo placebo (que apresentou maior ansiedade, comprometimento cognitivo, desconforto e níveis mais elevados de alerta). A pesquisa em neuroimagem também revelou que, em indivíduos diagnosticados com ansiedade social, o fluxo sanguíneo cerebral pode ser alterado pelo CBD. Um estudo utilizou fMRI em 10 pacientes virgens de tratamento com ansiedade social que receberam 400 mg de CBD oral ou placebo de forma cruzada duplo-cega. Em relação ao placebo, 400 mg de CBD foram associados à diminuição significativa da ansiedade subjetiva, com o fluxo sanguíneo sendo modulado no giro parahipocampal esquerdo, hipocampo e giro temporal inferior, e no giro cingulado posterior direito. Isso sugere que a atividade do CBD pode ocorrer por meio da interação com as áreas límbicas e paralímbicas do cérebro.
Devido aos pequenos tamanhos amostrais, os dados acima precisam ser considerados com cautela. Além disso, o tratamento adequado e criterioso dos transtornos de ansiedade com terapias canabinoides é crucial devido à relação complexa com os transtornos por uso de substâncias, muitas vezes exigindo uma abordagem biopsicossocial mais complexa. Com esse contexto em mente, o CBD (sendo não intoxicante em comparação ao THC) pode ser uma opção mais preferível, tendo também demonstrado efeitos ansiolíticos em estudos pré-clínicos.
Em relação a pesquisas planejadas ou em andamento, um estudo no Colorado, EUA, acaba de ser iniciado e está explorando os efeitos ansiolíticos de THC/CBD vaporizados ou ingeridos em diferentes proporções (1:0, 1:1, 0:1) em pessoas com ansiedade leve a moderada. Outro estudo está avaliando o efeito do CBD na redução dos sintomas de transtornos de ansiedade em uma coorte de jovens (12 a 25 anos). O estudo baseado na Austrália é um piloto aberto de 12 semanas, que visa verificar se 200 mg a 800 mg de CBD oral (titulado de acordo com idade, tolerabilidade e eficácia) é seguro e eficaz para uma população jovem.

Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)

O uso de cannabis de planta inteira para o manejo dos sintomas de TEPT foi identificado em análises de uso, e em particular em veteranos das forças armadas que retornaram. Os mecanismos neurobiológicos propostos pelos quais a cannabis medicinal pode auxiliar no TEPT são variados e derivados principalmente de pesquisas com animais. Existem altas concentrações de receptores endocanabinoides no córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo, desempenhando um papel na aquisição e extinção do medo. Há fortes evidências revelando que uma perturbação do sistema endocanabinoide prejudica a extinção do medo em camundongos knockout para CB1, sugerindo um papel crítico dos receptores CB1 (e, portanto, potencialmente do THC) relacionados à extinção do medo.

Uma pesquisa envolvendo uma amostra de conveniência de 170 pacientes de um dispensário de cannabis medicinal na Califórnia avaliou uma série de elementos de saúde, a frequência do uso de cannabis e a saúde mental geral. Os resultados revelaram que aqueles com altos escores de TEPT (avaliados por meio da PTSD Checklist-Civilian Version) eram mais propensos a usar cannabis para auxiliar no enfrentamento da saúde mental, além de melhorar o sono, em comparação com aqueles com baixos escores de TEPT. Em particular, a frequência de uso de cannabis foi maior entre aqueles com altos escores de TEPT que frequentemente a usavam para melhorar o sono. Embora haja um aumento no uso de cannabis entre aqueles com TEPT, atualmente não há dados epidemiológicos firmemente favoráveis. Um estudo transversal de caso-controle com veteranos mostrou que usuários regulares não apresentam sintomas de TEPT mais baixos do que não usuários.
Uma recente análise retrospectiva de rótulo aberto de dados de estudos de caso de 11 adultos com TEPT avaliou os pacientes ao longo de 8 semanas de tratamento com CBD (cápsula ou spray; dosagem média na 8ª semana de 49 mg). Os resultados revelaram que uma redução nos sintomas médios de TEPT ocorreu em 28% da amostra, conforme avaliado pela lista de verificação de TEPT para o DSM-5 (PCL-5). No entanto, a análise estatística dos dados não foi conduzida e, portanto, não é possível tirar conclusões firmes. Outro estudo retrospectivo analisando sintomas de TEPT coletados durante 80 avaliações psiquiátricas de pacientes inscritos no Programa de Cannabis Medicinal do Novo México entre 2009 e 2011 revelou achados mais favoráveis. Os dados identificaram uma redução superior a 75% nos escores de sintomas da Escala de Trauma Pós-Traumático Administrada pelo Clínico para o DSM-IV (CAPS) quando os pacientes com TEPT estavam usando cannabis em comparação com quando não estavam. Embora este estudo tenha uma amostra pequena e seja uma análise retrospectiva com algumas fragilidades metodológicas, uma redução de 75% na CAPS é um resultado convincente e estimulou recentes ECRs que estão atualmente em fase de recrutamento.

Depressão

Fitocanabinoides e terpenos têm potencial aplicação para modulação do sistema endocanabinoide e do receptor 5HT1A, proporcionando um efeito antidepressivo. Até o momento, nenhum ECR foi conduzido com o desfecho primário de depressão. Três estudos avaliando nabiximóis administrados por via oral (ou seja, preparação de origem botânica contendo níveis padronizados de THC, CBD, terpenos e flavonoides da cannabis) para outras condições (esclerose múltipla e abstinência de cannabis) não encontraram efeito significativo no desfecho secundário de depressão. Vale ressaltar que um estudo envolvendo pacientes oncológicos em uso de nabiximóis mostrou uma redução significativa no humor para aqueles que usaram a dose mais alta (11–16 sprays por dia) em comparação com o placebo. Além disso, algumas evidências epidemiológicas revelaram um nível maior de sintomas depressivos em usuários pesados de cannabis em comparação com usuários leves e não usuários. Devido a isso, doses elevadas de THC devem ser evitadas em pessoas com transtorno depressivo maior (TDM) ou humor deprimido. No entanto, uma pesquisa transversal sobre padrões de uso e eficácia percebida sugeriu que, entre mais de 1429 participantes identificados como usuários de cannabis medicinal, mais de 50% relataram usar cannabis medicinal especificamente para depressão.

Insônia
Evidências de pesquisas anedóticas sobre o efeito soporífero da cannabis são abundantes, com pacientes que sofrem de uma variedade de condições, incluindo dor, ansiedade e TEPT, relatando que ela auxilia no controle da insônia. Embora isso possa ocorrer com frequência na forma de cannabis da planta inteira administrada por inalação vaporizada, o CBD isolado também pode ser benéfico. Um estudo de caso exemplar detalhado na literatura diz respeito a uma menina de 10 anos com histórico de trauma na primeira infância. Um teste com óleo de CBD oral (25 mg) resultou em uma diminuição da ansiedade desta paciente e melhora na qualidade e quantidade do seu sono. Uma série de casos retrospectiva mais substancial, com 72 adultos que receberam CBD para queixas de ansiedade e insônia em uma clínica psiquiátrica (como adjuvante ao tratamento usual), avaliou dados dos pacientes mensalmente durante 12 semanas. Os escores de ansiedade na Escala de Ansiedade de Hamilton (HAMA) diminuíram no primeiro mês em 79% da amostra e permaneceram baixos durante a duração do estudo. O escore do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh também melhorou no primeiro mês em 67% da amostra, mas flutuou ao longo do tempo. Deve-se notar que os dados não foram analisados quanto à significância estatística, e pareceu que a subamostra que se apresentou principalmente para tratamento de ansiedade não se saiu tão bem quanto a coorte que se apresentou principalmente com problemas de sono.

Um estudo de Johnson et al. testou a segurança e tolerabilidade a longo prazo de um spray de THC/CBD e um spray de THC no alívio da dor em pacientes com câncer avançado. Um total de 43 pacientes continuaram em um ECR de três braços anterior envolvendo administração em rótulo aberto de um spray de THC/CBD autotitulado (n = 39) ou spray de THC (n = 4) (2,7 mg) avaliado ao longo de um período de 5 semanas. Embora os resultados tenham revelado uma redução consistente na dor percebida, os participantes também relataram uma diminuição em sua insônia, o que também refletiu menos fadiga. Os canabinoides podem ter um efeito duplo de diminuir a dor (o que facilita o sono), além de seus efeitos soporíferos e ansiolíticos diretos serem mediados em parte pela atividade serotoninérgica.

Conforme detalhado acima, as evidências para esse uso são atualmente muito fracas e, até o momento, nenhum ECR foi localizado na literatura avaliando especificamente isolados de canabinoides ou formulações de planta inteira. No final de 2018, no entanto, há um ensaio clínico em andamento na Austrália avaliando o tratamento com canabinoides na insônia crônica. O estudo, baseado na Austrália Ocidental, tem como objetivo inscrever 24 participantes com idades entre 25 e 70 anos que sofrem de insônia (definida como dificuldade em iniciar ou manter o sono por 3 ou mais noites por semana durante pelo menos 3 meses). A intervenção envolve um extrato de MC oral (ZTL-101) ou placebo administrado de forma cruzada por um período de estudo de aproximadamente 2 meses. Os participantes serão avaliados por meio de escalas de insônia clinicamente validadas, um relógio actígrafo e serão avaliados em um centro do sono após 2 semanas.

Transtornos psicóticos
Evidências consistentes mostram que existe uma relação entre esquizofrenia e uso de cannabis. O uso pesado de cannabis pode preceder o diagnóstico do transtorno; no entanto, o aumento do uso também pode resultar de 'automedicação'. O uso de cannabis está associado transversalmente a sintomas mais graves de psicose em jovens que não atingem o limiar para esquizofrenia, e parece ser um componente de alto risco para o desenvolvimento do transtorno. Mais importante ainda, também existem dados longitudinais que apoiam uma relação causal. Uma meta-análise de 2016 mostrou que, embora o uso geral ao longo da vida não esteja associado transversalmente a um risco aumentado de psicose, existe uma relação robusta demonstrada no uso recente ou atual em adolescentes de ultra-alto risco (UAR) com um transtorno por uso de cannabis diagnosticado pelo DSM. Um estudo proeminente recente corroborou essa descoberta. Dados de 11 locais na Europa e no Brasil envolvendo pacientes com primeiro episódio psicótico versus controles populacionais revelaram que o uso diário de cannabis foi associado a maiores chances de ocorrência de um transtorno psicótico em comparação com nunca usuários, com chances quase cinco vezes maiores para uso diário de tipos de cannabis com alta potência de THC. Vários acadêmicos contestaram essas descobertas e comentam que, embora exista uma relação, o uso de cannabis não está causalmente relacionado ao aumento do risco de psicose (potencialmente devido a uma série de fatores de confusão, como responsabilidades genéticas correlacionadas ou processos indiretos e bidirecionais). No entanto, di Forti e colegas (os autores do estudo) mantêm que os dados realmente apoiam essa associação causal, e que outras pesquisas têm elementos falhos (por exemplo, estudos anteriores de Randomização Mendeliana usando medidas imprecisas de uso de cannabis).
Vale notar que os alelos de risco para esquizofrenia estão ligados ao uso de cannabis na população geral. Independentemente disso, as taxas de transição de uma população geral de usuários de cannabis para a esquizofrenia são muito baixas e podem ser consideradas parte de uma constelação de várias interações gene-ambiente potenciais. Vários genes-chave foram implicados como potencialmente moduladores do risco de desenvolver esquizofrenia após uso precoce de cannabis: genes BDNF, CNR1, COMT, AKT1 e DRD2. Também há uma suscetibilidade aumentada provável quando uma combinação desses alelos de risco desses polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) é combinada com trauma na infância.
A apreensão em relação à promoção de sintomas psicóticos é baseada principalmente no constituinte THC da cannabis, um agonista do receptor CB1, que é o principal fitoquímico psicoativo. Esse efeito mostrou-se mais proeminente em usuários de cannabis com alto teor de THC ou em usuários crônicos pesados. Portanto, o THC deve ser evitado em pessoas com ou em risco de esquizofrenia. A exposição ao THC aumenta a dopamina extracelular e o glutamato e diminui as concentrações de GABA no córtex pré-frontal. Um recente ECR cruzado duplo-cego investigou se a alteração do glutamato estriatal (medida por espectroscopia de ressonância magnética de prótons) era um biomarcador mediador do THC administrado por via intravenosa em 16 participantes saudáveis. Os resultados revelaram que um aumento nos níveis de glutamato estriatal pode estar subjacente à psicose aguda induzida por cannabis, enquanto níveis basais mais baixos podem fornecer um biomarcador válido de maior sensibilidade aos seus efeitos psicotomiméticos agudos.
Os efeitos psicotrópicos do THC podem mimetizar a apresentação de sintomas psicóticos, incluindo paranóia, alteração sensorial, euforia e alucinações. Em pesquisas laboratoriais, pessoas com esquizofrenia parecem ser ainda mais sensíveis aos efeitos indutores de psicose do THC do que controles saudáveis. Em contraste com o THC, conforme mencionado na introdução, o CBD pode, na verdade, proporcionar um efeito oposto ao THC, embora sejam necessárias mais pesquisas sobre esse mecanismo. Efeitos adicionais incluem a inibição da degradação da anandamida por meio de efeitos de bloqueio da hidrolase de amidas de ácidos graxos (FAAH) e efeitos anti-inflamatórios.
O CBD é bem tolerado, com mínimos efeitos psicoativos deletérios (embora alguns efeitos psicológicos sejam evidentes devido à modulação do receptor 5HT1A e ao aumento da sinalização da anandamida). Devido a isso, estudos têm empregado principalmente CBD isolado, no entanto, esse trabalho poderia potencialmente ser estendido a formulações de cepas de planta inteira com alto teor de CBD (> 10 mg/g) e baixo teor de THC (< 4 mg/g). Essas preparações também podem conter outros compostos ainda não estudados da planta que podem ser benéficos para os sintomas positivos ou negativos da esquizofrenia.
Em relação à pesquisa atual, além de um estudo de caso índice inicial conduzido por Zuardi, Morais em 1995, que mostrou que 1500 mg de CBD administrado por 26 dias foi benéfico para esquizofrenia resistente ao tratamento, existem três estudos clínicos até o momento. Um estudo de Leweke, Piomelli testou em um desenho duplo-cego, RCT 600–800 mg/dia de CBD oral vs o antipsicótico amissulprida durante 4 semanas em 42 pacientes. Embora ambos os tratamentos tenham sido seguros e tenham levado a melhoras clínicas significativas e não diferenciais, o braço do CBD apresentou um perfil de efeitos colaterais superior. O CBD também aumentou significativamente os níveis de anandamida, o que foi associado à melhora clínica. Outro ensaio duplo-cego de grupos paralelos, envolvendo 88 pacientes com esquizofrenia que receberam CBD oral (1000 mg/dia) ou placebo de forma adjuvante à medicação antipsicótica existente, revelou após 6 semanas de tratamento que o grupo do CBD apresentou níveis mais baixos de sintomas psicóticos positivos na Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e foi mais provável de ter sido classificado como melhorado por avaliações clínicas. Embora esses estudos tenham sido favoráveis ao CBD, um RCT duplo-cego recente de Boggs, Surti não encontrou benefício para 600 mg/dia de CBD em comparação ao placebo. O estudo de 6 semanas envolvendo 36 pacientes com esquizofrenia revelou que os escores PANSS do placebo e do CBD melhoraram, mas nenhum efeito de Grupo × Tempo foi evidente. O CBD foi bem tolerado, no entanto, e mais sedação foi evidente no grupo do CBD em comparação ao placebo.

Além disso, o CBD pode conferir alguns efeitos protetores em jovens com alto risco clínico para psicose (n = 33), pois um RCT recente de dose única descobriu que 600 mg de CBD normalizou temporariamente a atividade cerebral aberrante nas áreas parahipocampal, estriatal e do mesencéfalo, o que está associado ao aumento do risco de psicose. Atualmente, um ensaio clínico em andamento no Reino Unido está avaliando a eficácia de 600 mg de CBD por dia para reduzir os sintomas de psicose em jovens com alto risco clínico para psicose.
Até o momento, nenhum ensaio clínico avaliou canabinoides para o tratamento do transtorno bipolar (no que diz respeito à manutenção da eutimia, ou como tratamento de hipo/mania ou depressão), embora exista um papel potencial do sistema endocanabinoide no transtorno, conforme detalhado acima. Relatos de caso iniciais, no entanto, sugerem que essa abordagem pode não ser benéfica. Dois pacientes diagnosticados com transtorno bipolar tipo I pelo DSM-IV, e apresentando mania, receberam CBD adjuvante (titulado até 1200 mg por dia) após receberem placebo por um período inicial de cinco dias. No Dia 31, o tratamento com CBD foi descontinuado e substituído por placebo por cinco dias. Embora a primeira paciente tenha apresentado melhora dos sintomas enquanto usava olanzapina mais CBD, ela não apresentou melhora adicional durante a monoterapia com CBD, enquanto o segundo paciente não apresentou melhora dos sintomas com qualquer dose de CBD durante o ensaio. Ambos os pacientes toleraram muito bem o CBD e nenhum efeito colateral foi relatado, apesar de não haver efeito óbvio na redução da mania.
TDAH
Evidências revelaram que adultos com TDAH podem se automedicar com cannabis como estratégia de enfrentamento para uma série de efeitos potenciais. O uso off-label nos EUA para essa aplicação foi observado, apesar de um déficit relativo de evidências para esse uso. Um estudo foi localizado, o ECR piloto "Experimental Medicine in ADHD-Cannabinoids", utilizando spray oromucoso de nabiximol (combinação de canabinoide/terpeno) em 30 adultos com TDAH por 6 semanas. O desfecho primário foi o desempenho cognitivo e o nível de atividade (medido por movimentos da cabeça) usando o Teste Comportamental Quantitativo. Os desfechos secundários incluíram sintomas de TDAH e labilidade emocional. Embora uma tendência à significância tenha ocorrido a favor do nabiximol, nenhuma diferença significativa foi revelada nos desfechos primários. Notavelmente, o uso de nabiximol não prejudicou a cognição. Para os desfechos secundários, a combinação em questão foi associada a uma melhora nominalmente significativa nos escores de hiperatividade/impulsividade na Escala de Avaliação de TDAH para Adultos de Conners avaliada pelo investigador. A combinação foi bem tolerada, no entanto, um evento adverso grave envolvendo convulsões/espasmos musculares ocorreu no grupo ativo. Embora não seja definitivo, este estudo fornece evidências preliminares que apoiam a teoria da automedicação com cannabis no TDAH e a necessidade de mais estudos sobre o sistema endocanabinoide no TDAH. Os resultados, no entanto, não atingiram significância após ajuste para testes múltiplos, e deve-se reconhecer que o tamanho da amostra era pequeno, portanto, uma amostra mais robusta seria mais adequada para determinar o efeito real.
Discussão
Conforme os dados atuais indicam, o atual campo da terapêutica canabinoide em psiquiatria atualmente não fornece nenhuma evidência convincente que apoie seu uso em qualquer aplicação de saúde mental. Mais pesquisas são urgentemente necessárias, e muitos ECRs estão sendo realizados atualmente; portanto, o panorama mudará rapidamente nos próximos anos. Atualmente, a evidência mais promissora (embora inconclusiva) é para o CBD como tratamento adjuvante na esquizofrenia, com um estudo isolado adicional mostrando eficácia na ansiedade social, e dados fracos sugerindo um efeito potencial para sintomas de TDAH. As evidências também sugerem, de forma provisória, que existe um papel para os canabinoides no TEPT, e também na redução da insônia, que também pode ocorrer comumente na dor crônica. Para outras aplicações da terapia canabinoide derivada de plantas para sintomas/transtornos psiquiátricos (por exemplo, vários transtornos afetivos), nenhuma conclusão firme pode ser tirada atualmente.

Considerações prescritivas clínicas

• Idade – formas de THC em altas doses não recomendadas em pessoas com menos de 25 anos de idade;
• Se houver histórico pessoal ou familiar de psicose, e nesse caso, não é recomendado THC;
• Qualquer uso indevido ou dependência atual ou passada de drogas ou álcool (evitar especialmente em indivíduos com dependência ou uso indevido de cannabis);
• Doenças cardiovasculares ou respiratórias (evitar ou usar com cautela);
• Medicamentos atuais que possam interagir com a cannabis; e
• Gestante ou planejando engravidar ou amamentando (evitar).

Inicialmente, os clínicos devem reconhecer que, conforme detalhado acima, atualmente existem evidências fracas na área, portanto, este conselho prescritivo deve ser considerado no contexto de pesquisas em evolução. A primeira consideração enfrentada por um clínico (em uma jurisdição legal) com um paciente interessado (ou para prescrição iniciada pelo clínico) em usar cannabis medicinalmente é se isso é medicamente apropriado para ele. Uma triagem completa precisa ocorrer primeiro, com as diretrizes do médico colombiano-britânico do Canadá sugerindo que os clínicos inicialmente avaliem:
Determinar a preferência do paciente quanto à administração – vaporização (via dispositivos específicos), inalação por meio de aparelhos tradicionais de fumar, dose oral (ou seja, cápsula, óleo ou, em alguns casos, produto alimentício), sublingual via pastilhas ou sprays. Observe que cada um tem um início de ação e meia-vida diferentes. Os inalantes proporcionarão um efeito mais instantâneo (devido à rapidez da descarboxilação do THC), enquanto as formas orais levarão mais tempo, por exemplo, 45–90 minutos para fazer efeito. Ambas as formas de administração podem ser aconselháveis para fornecer gerenciamento flexível dos sintomas;
A personalidade do paciente em relação aos efeitos de fórmulas com altas doses de THC. A evitação de fórmulas com altas doses de THC deve ocorrer em jovens e naqueles com personalidades paranoides;
Potencial de abuso (com maior potencial teórico nas formas vaporizadas/inaladas [o que também acarreta consequências gerais adicionais para a saúde]);
Quando a aplicação deve ocorrer em relação às responsabilidades ocupacionais e de cuidador e à condução de veículos. Observe que existe a possibilidade de prescrever diferentes preparações de cannabis que contêm níveis variados de THC e CBD, sendo as aplicações com dose mais alta de THC aplicadas preferencialmente à noite.
A dosagem de CBD (com base nas evidências atuais) varia de acordo com o transtorno, idade, peso e potencialmente diferenças farmacogenéticas. A maioria das pesquisas tende a se concentrar em uma faixa de 200 mg–800 mg por dia. Em relação às fórmulas contendo THC, foi aconselhado ter cautela ao exceder 20 mg por dia devido aos potenciais efeitos colaterais, e as pessoas podem encontrar um efeito psicotrópico com apenas 1 mg–2,5 mg por dose.
Em seguida, se nenhuma contraindicação for aparente, pode-se considerar clinicamente para qual potencial aplicação clínica a MC pode se apresentar, e qual formulação de cannabis ou isolado(s) pode ser apropriado para eles. Dada a complexidade das fórmulas de planta inteira da MC (e o desafio atual de padronizar para consistência lote a lote), as empresas testaram principalmente isolados e análogos de canabinoides. Os mais estudados incluem nabiximols (Sativex), nabilona (Cesamet) e dronabinol (Marinol). Embora isso possa fornecer mais segurança farmacológica, tal abordagem também nega o potencial de quimiotipos genéticos únicos de cannabis que podem fornecer atividade terapêutica específica devido a uma interação sinérgica complexa dos constituintes (conhecida como efeito entourage). A preferência do paciente também pode ser pela vaporização de material cru seco. Para tanto, considerações prescritivas específicas precisam ser adotadas, incluindo:
Como mencionado acima, há uma miríade de potenciais quimiotipos de cannabis que podem ser desenvolvidos, cada um com aplicações medicinais únicas. No entanto, para manter a consistência farmacodinâmica/cinética, atualmente, os dois principais constituintes comumente padronizados são THC e CBD (em alguns casos, terpenos selecionados também são incluídos). O THC fornece, conforme indicado acima, o principal efeito psicotrópico, e doses mais altas podem ser preferíveis para a melhora da dor e indução do sono. Além disso, pode proporcionar um efeito agudo de elevação do humor em algumas pessoas, no entanto, como mencionado, isso também pode provocar sintomas de paranoia, ansiedade e comprometimento cognitivo (e em doses mais altas pode realmente prejudicar o humor). Esse efeito pode ser potencialmente oposto pelo CBD (e/ou outros canabinoides menos estudados), no entanto, os dados são mistos quanto a esse efeito. Além disso, os achados não são claros, com usuários de cannabis (para tratar ansiedade) tendo uma preferência estatisticamente significativa por cultivares de cannabis com maior teor de THC e menor teor de CBD.
Os clínicos precisam estar cientes de que as terapias canabinoides podem provocar uma série de efeitos colaterais. Em relação aos efeitos colaterais potencialmente esperados das intervenções canabinoides, os efeitos adversos ocasionais revelados em ensaios clínicos incluem problemas de coordenação, tontura, desorientação, euforia, sonolência ou fadiga, boca seca, náusea e distúrbios gastrointestinais. Devido a isso, recomenda-se monitoramento regular, especialmente ao iniciar o tratamento em pacientes virgens de cannabis.

O relatório mencionado anteriormente, conduzido pela Academia Nacional de Ciências sobre os efeitos da cannabis e dos canabinoides na saúde, cita evidências limitadas de que o uso de cannabis aumenta as taxas de iniciação de outras drogas psicoativas. Além disso, embora existam preocupações sobre a relação com a esquizofrenia, nenhuma evidência sólida mostra qualquer associação entre o uso de cannabis e a probabilidade de desenvolver transtorno bipolar. Evidências adicionais sugerem que fumar cannabis regularmente está associado à produção de tosse e catarro, enquanto existem evidências limitadas que sugerem uma associação estatística entre o uso de cannabis e acidente vascular cerebral isquêmico e/ou infarto agudo do miocárdio. Observa-se que existem evidências para a associação entre o aumento da frequência do uso de cannabis e a progressão para o desenvolvimento de uso problemático de cannabis, bem como potenciais infecções/distúrbios respiratórios (especialmente no uso de matéria-prima de baixa qualidade). Os clínicos precisam equilibrar essas preocupações juntamente com os potenciais benefícios, especialmente em relação ao potencial de menor dano de outras opções prescritivas ou ilícitas em pacientes que gerenciam condições psiquiátricas e de dor.

Considerações farmacogenéticas
Recomenda-se maior atenção à influência de fatores farmacogenéticos, com vários genes sendo identificados que podem afetar diferencialmente a farmacocinética e a farmacodinâmica dos canabinoides. Uma revisão recente liderada por Hryhorowicz caracterizou genes pertinentes com interação relevante com a cannabis em três categorias amplas: genes receptores (CNR1, CNR2, TRPV1 e GPR55), genes transportadores (ABCB1, ABCG2, SLC6A) e farmacocinética/metabolismo (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP1A1, COMT, FAAH, COX2, ABHD6, ABHD12). A pesquisa sobre a influência farmacogenômica é, no entanto, incipiente, com a maior parte do foco sendo na relação com a dependência de cannabis (por exemplo, SNPs do receptor CNR1 que não mostram associação óbvia) ou esquizofrenia (SNPs de COMT, DRD2 mostrando uma correlação mais forte). A exploração adicional de SNPs da FAAH que afetam diferencialmente a resposta das pessoas ao CBD também é valiosa (dado seu papel importante na inibição da degradação da anandamida).

Considerações de saúde ocupacional e pública
Questões de saúde e segurança ocupacional também existem em relação aos usuários de cannabis medicinal. Preocupações com a segurança no local de trabalho foram levantadas em relação ao potencial do uso de cannabis medicinal para prejudicar o julgamento e as habilidades psicomotoras, especialmente no que diz respeito ao uso de veículos motorizados, operação de plantas fixas e móveis, particularmente maquinário industrial pesado, e o potencial para comportamentos de risco e para aqueles que trabalham em posições sensíveis à segurança. Os empregadores têm um ‘dever de cuidado’ de fornecer ambientes de trabalho seguros e saudáveis, o que inclui o gerenciamento do uso de álcool e drogas e seu potencial para criar locais de trabalho ou práticas inseguras. O teste de drogas no local de trabalho (TDLT) é comum em algumas indústrias, incluindo mineração, transporte e serviços correcionais. Funcionários em operações de construção, transporte, marítimas e de mineração não podem usar drogas, legais ou ilegais, se estas puderem prejudicar sua capacidade de realizar suas funções com segurança. No entanto, a presença de uma droga, ou seu metabólito, no sistema de uma pessoa nem sempre é proporcional ao comprometimento cognitivo. Além disso, o TDLT não discrimina entre uso recreativo ou medicinal e pode colocar pacientes de cannabis medicinal em risco de discriminação ou demissão injusta. A implementação do TDLT deve ser equilibrada com um maior conhecimento sobre a relação dose-resposta entre medicamentos à base de cannabis e seus potenciais efeitos colaterais.

Pacientes de cannabis medicinal também podem estar sujeitos a testes móveis de drogas em jurisdições como a Austrália. O processo de teste salivar é ineficiente para a avaliação do comprometimento ao dirigir relacionado à cannabis, porque os testes podem rastrear THC na saliva por dias após o consumo, muito depois de qualquer comprometimento cognitivo ter diminuído. O impacto potencial da cannabis medicinal na função variará com a dose, o tempo de uso (tolerância), a via de administração (oral versus fumo), e os níveis de THC na saliva não são medidas diretas do estado cognitivo. Além disso, a concentração de THC na urina não se correlaciona com a função cognitiva. Por outro lado, nos EUA, um nível de THC no sangue total de 5 ng/mL foi estabelecido como limite legal para dirigir em estados onde a cannabis foi legalizada. Diretrizes e estratégias para o gerenciamento de riscos específicos da cannabis no local de trabalho foram publicadas na América do Norte. No entanto, a Austrália ainda não publicou suas próprias diretrizes de gerenciamento de riscos relacionadas à cannabis medicinal no local de trabalho, embora diretrizes genéricas de gerenciamento de riscos de álcool e drogas no local de trabalho possam ser adaptadas provisoriamente.

Considerações para pesquisas futuras
Deve-se notar também que a maioria dos estudos que avaliam o efeito da cannabis na função cognitiva foi realizada com cepas de THC de baixa potência (menos de 4% de THC), e são necessários estudos adicionais tanto para medicamentos de THC de alta potência quanto para medicamentos livres de THC, como o CBD. Além disso, mais pesquisas são necessárias sobre a dosagem necessária (especialmente de CBD e canabinoides menos estudados), o potencial efeito de entourage, a farmacocinética e a influência da farmacogenética tanto no metabolismo dos canabinoides quanto na farmacodinâmica. Novos desenhos de ensaios são aconselhados em alguns casos, particularmente envolvendo o uso de ECRs de alta qualidade (ou desenhos N-of-1), para explorar os benefícios potenciais em condições psiquiátricas.
Embora a pesquisa esteja avançando rapidamente, há um desafio em relação ao cegamento adequado dos estudos de cannabis medicinal (devido ao efeito psicotrópico óbvio e à sua ausência nos controles sem canabinoides). Isso pode ser abordado por meio de participantes virgens de cannabis com controles psicomiméticos (por exemplo, atropina; estes, no entanto, apresentam desafios inerentes por serem biologicamente ativos por si só); avaliação adequada do não cegamento/cegamento; e uso de níveis variados de THC dentro do estudo. No entanto, ainda deve ser considerado no contexto de outras pesquisas psiquiátricas ou neurológicas, com opioides e benzodiazepínicos também provocando um efeito psicofisiológico óbvio, e a aceitação da pesquisa demonstrando efeitos analgésicos e ansiolíticos, respectivamente.
Conclusões
Atualmente, as evidências são incipientes e muito fracas para recomendar intervenções à base de canabinoides para uma série de transtornos psiquiátricos. Embora encorajadoras, as pesquisas estão apenas começando a determinar se a cannabis ou seus isolados podem ou não ser eficazes para essa aplicação, e os clínicos precisam estar atentos a várias considerações de segurança (conforme articulado acima). A evidência mais promissora (embora inconclusiva) é para o CBD como tratamento adjuvante na esquizofrenia, com um estudo isolado adicional mostrando eficácia na ansiedade social, e alguns dados sugerindo um efeito potencial para sintomas de TEPT e TDAH. Os dados também sugerem, de forma preliminar, que existe um papel para os canabinoides na redução da insônia, que também pode ocorrer comumente na dor crônica. Dado o perfil de segurança geralmente favorável dos canabinoides observado nos estudos observacionais e ensaios clínicos realizados até o momento, há claramente um forte argumento para incentivar mais pesquisas.
Abreviações
CBD
canabidiol
HPA
hipotálamo-hipófise-adrenal
MC
cannabis medicinal
PANSS
Escala de Síndrome Positiva e Negativa
PCL-5
Lista de verificação de TEPT para o DSM-5
SNP
polimorfismo de nucleotídeo único
THC
tetra-hidrocanabinol
UHR
risco ultra-alto
WDT
teste de drogas no local de trabalho
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
A busca na literatura foi realizada por JS1 e DK. JS1, JS2, DK, MD e JF contribuíram para a revisão dos dados e preparação do manuscrito. Cada autor leu e aprovou o manuscrito final antes da submissão.

Financiamento
Nenhum financiamento foi solicitado ou recebido para este manuscrito.

Disponibilidade de dados e materiais
Nenhum dado ou material foi gerado para esta revisão narrativa.

Aprovação ética e consentimento para participação
Não aplicável.

Consentimento para publicação
Não aplicável.

Conflitos de interesse
JS1 e JS2 realizam pesquisas sobre cannabis como membros universitários da Australia Medicinal Cannabis Research and Education Collaboration (www.AMCREC.org). JS1 recebeu pagamento de consultoria de uma empresa fabricante de cannabis como consultor científico independente (Australian Natural Therapeutics Group); isso foi recebido, no entanto, muitos meses após a criação e submissão desta publicação e não estava relacionado a este manuscrito. Ele também recebeu honorários por apresentação, apoio para viagens, bolsas de ensaios clínicos, royalties de livros ou pagamentos de consultoria independente de: Integria Healthcare & MediHerb, Pfizer, Scius Health, Key Pharmaceuticals, Research Reviews, Taki Mai, Fiji Kava, Bioceuticals & Blackmores, Soho-Flordis, Healthworld, HealthEd, HealthMasters, Kantar Consulting, Elsevier, Chaminade University, International Society for Affective Disorders, Complementary Medicines Australia, SPRIM, Terry White Chemists, ANS, Society for Medicinal Plant and Natural Product Research, Sanofi-Aventis, Omega-3 Centre, National Health and Medical Research Council, CR Roper Fellowship. JS2 fez parte do Conselho Consultivo Científico da BioCeuticals.

Referências
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História da cannabis como medicamento: uma revisão
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Canabidiol na maconha medicinal: perspectivas de pesquisa e oportunidades potenciais
Um novo canabinoide antiemético eficiente em oncologia pediátrica
Fitoquímica de Cannabis sativa L
Domando o THC: potencial sinergia da cannabis e efeitos de entourage fitocanabinoide-terpenoide
Fitocanabinoides: um inventário crítico unificado
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Cannabis medicinal para o tratamento da fibromialgia
A cannabis é um tratamento eficaz para dor articular?
Cannabis para dor e dores de cabeça: manual introdutório
A utilidade do canabidiol no tratamento da epilepsia refratária
Canabinoides na epilepsia resistente ao tratamento: uma revisão
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Cannabis medicinal na Austrália, 2016: a Pesquisa Cannabis como Medicamento (CAMS-16)
O sistema endocanabinoide e a ansiedade
O sistema endocanabinoide na ansiedade, memória de medo e habituação
Propriedades agonísticas do canabidiol nos receptores 5-HT1a
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A farmacologia diversa dos receptores CB1 e CB2 de três canabinoides vegetais: delta9-tetrahidrocanabinol, canabidiol e delta9-tetrahidrocanabivarina
Efeitos opostos do delta-9-tetrahidrocanabinol e do canabidiol na função cerebral humana e na psicopatologia
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O canabidiol reduz a ansiedade induzida por simulação de falar em público em pacientes com fobia social sem tratamento prévio
Base neural dos efeitos ansiolíticos do canabidiol (CBD) no transtorno de ansiedade social generalizada: um relato preliminar
Um modelo biopsicossocial da ansiedade social e do uso de substâncias
O canabidiol como tratamento potencial para transtornos de ansiedade
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Uso e efeitos dos canabinoides em veteranos militares com transtorno de estresse pós-traumático
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A associação entre uso de cannabis e depressão: uma revisão sistemática e meta-análise de estudos longitudinais
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Cannabis, dor e sono: lições de ensaios clínicos terapêuticos do Sativex, um medicamento à base de cannabis
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Benefícios terapêuticos da cannabis: uma pesquisa com pacientes
Potencial terapêutico dos canabinoides na neutralização dos efeitos adversos induzidos pela quimioterapia: uma revisão exploratória
Uso de um canabinoide sintético em uma população prisional para insônia e pesadelos relacionados ao transtorno de estresse pós-traumático, dor crônica, redução de danos e outras indicações: uma avaliação retrospectiva
Quem são os pacientes de maconha medicinal? Características populacionais de nove clínicas de avaliação da Califórnia
Eficácia do óleo de canabidiol para ansiedade e insônia pediátricas como parte do transtorno de estresse pós-traumático: um relato de caso
Canabidiol na ansiedade e no sono: uma grande série de casos
Um estudo de extensão aberto para investigar a segurança e tolerabilidade a longo prazo do spray oromucosal de THC/CBD e do spray oromucosal de THC em pacientes com dor por câncer terminal refratária a analgésicos opioides fortes
ACTRN12618000078257. Um estudo para avaliar a eficácia de extrato medicamentoso à base de canabinoides sublingual comparado ao placebo para o tratamento da Insônia.
Cannabis e psicose/esquizofrenia: estudos em humanos
Canabinoides e esquizofrenia: riscos e potencial terapêutico
Uso de cannabis e risco de desfechos psicóticos ou afetivos de saúde mental: uma revisão sistemática
Uso de cannabis e gravidade dos sintomas em indivíduos com risco ultraelevado para psicose: uma meta-análise
Associação entre cannabis e psicose: evidências epidemiológicas
Pistas epidemiológicas, neurobiológicas e genéticas dos mecanismos que ligam o uso de cannabis ao risco de psicose não afetiva
Efeitos do uso de cannabis nos desfechos de transtornos psicóticos: revisão sistemática
Uso de cannabis e transição para psicose em indivíduos com risco ultraelevado: revisão e meta-análise
A contribuição do uso de cannabis para a variação na incidência de transtorno psicótico na Europa (EU-GEI): um estudo multicêntrico de caso-controle
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Cannabis de alta potência e psicose incidente: corrigindo a suposição causal
Cannabis de alta potência e psicose incidente: corrigindo a suposição causal – Resposta dos autores
Interpretando a associação entre uso de cannabis e aumento do risco de esquizofrenia
Interação entre variação genética funcional do DRD2 e uso de cannabis no risco de psicose
Cannabis de alta potência e o risco de psicose
Interação gene-ambiente entre cannabis e psicose
Meta-análise da associação entre o nível de uso de cannabis e o risco de psicose
Δ9-Tetrahidrocanabinol diminui o GABA extracelular e aumenta os níveis de glutamato e dopamina extracelulares no córtex pré-frontal de ratos: um estudo de microdiálise in vivo
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Os efeitos psicotomiméticos do delta-9-tetrahidrocanabinol intravenoso em indivíduos saudáveis: implicações para a psicose
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Potencial terapêutico dos canabinoides na psicose
Canabidiol potencializa a sinalização da anandamida e alivia sintomas psicóticos da esquizofrenia
Efeito antipsicótico do canabidiol
Canabidiol (CBD) como terapia adjuvante na esquizofrenia: um ensaio clínico randomizado multicêntrico
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O canabidiol foi ineficaz para o episódio maníaco do transtorno afetivo bipolar
“Eu uso maconha para meu TDAH”: uma análise qualitativa de discussões em fóruns online sobre uso de cannabis e TDAH
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Canabinoides no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade: um ensaio clínico randomizado controlado
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Considerações práticas na administração e dosagem da cannabis medicinal
Cannabis e a ansiedade da fragmentação - uma abordagem sistêmica para encontrar um quimiotipo de cannabis ansiolítico
Farmacogenética dos canabinoides
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Legalização recente do uso de cannabis: efeitos no sono, na saúde e na segurança no trabalho
Uma lei de testagem de drogas no local de trabalho para a Austrália
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Maconha no local de trabalho: orientações para profissionais de saúde ocupacional e empregadores: declaração de orientação conjunta da American Association of Occupational Health Nurses e do American College of Occupational and Environmental Medicine
O calcanhar de Aquiles da pesquisa com cannabis medicinal — cegamento inadequado de ensaios controlados por placebo