pmid: "33424664"
title: "Farmacoterapia dos Transtornos de Ansiedade: Opções de Tratamento Atuais e Emergentes."
authors: "Garakani A, Murrough JW, Freire RC, Thom RP, Larkin K, Buono FD, Iosifescu DV"
journal: "Frontiers in psychiatry"
pubdate: "2020"
doi: "10.3389/fpsyt.2020.595584"
source: "PMC Full Text"
Farmacoterapia dos Transtornos de Ansiedade: Opções de Tratamento Atuais e Emergentes.
Autores
Garakani A, Murrough JW, Freire RC, Thom RP, Larkin K, Buono FD, Iosifescu DV
Periodico
Frontiers in psychiatry (2020)
Conteudo
Farmacoterapia dos Transtornos de Ansiedade: Opções de Tratamento Atuais e Emergentes
Os transtornos de ansiedade são os transtornos psiquiátricos mais prevalentes e uma das principais causas de incapacidade. Embora continue havendo ampla pesquisa em transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), depressão e esquizofrenia, há uma relativa escassez de novos medicamentos em investigação para transtornos de ansiedade. O primeiro objetivo desta revisão é resumir os tratamentos farmacológicos atuais (tanto aprovados quanto off-label) para transtorno do pânico (TP), transtorno de ansiedade generalizada (TAG), transtorno de ansiedade social (TAS) e fobias específicas (FE), incluindo inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs), azapironas (ex.: buspirona), antidepressivos mistos (ex.: mirtazapina), antipsicóticos, anti-histamínicos (ex.: hidroxizina), medicamentos alfa e beta-adrenérgicos (ex.: propranolol, clonidina) e medicamentos GABAérgicos (benzodiazepínicos, pregabalina e gabapentina). O transtorno de estresse pós-traumático e o transtorno obsessivo-compulsivo estão excluídos desta revisão. Em segundo lugar, revisaremos novos agentes farmacoterapêuticos em investigação para o tratamento de transtornos de ansiedade em adultos. As vias e neurotransmissores revisados incluem agentes serotoninérgicos, moduladores do glutamato, medicamentos GABAérgicos, neuropeptídeos, neuroesteroides, agentes alfa e beta-adrenérgicos, canabinoides e remédios naturais. O resultado da revisão revela uma falta de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo para transtornos de ansiedade e poucos estudos comparando novos tratamentos com agentes ansiolíticos existentes. Embora existam alguns ensaios clínicos randomizados recentes para novos agentes, incluindo neuropeptídeos, agentes glutamatérgicos (como cetamina e d-cicloserina) e canabinoides (incluindo canabidiol), principalmente em TAG ou TAS, esses ensaios foram em grande parte negativos, com apenas alguma promessa para kava e PH94B (um neuroesteroide inalado). No geral, a progressão da pesquisa psicofarmacológica atual e futura em transtornos de ansiedade sugere que é necessário maior expansão na pesquisa dessas novas vias e estudos em maior escala de agentes promissores com resultados positivos de estudos menores.
Os transtornos de ansiedade são a classe mais comum de transtornos psiquiátricos, com uma prevalência ao longo da vida nos Estados Unidos de cerca de 32%, de acordo com a National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Entre os transtornos de ansiedade, o transtorno de ansiedade social (TAS) e a fobia específica (FE) são os mais comuns. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, há cerca de 264 milhões de pessoas no mundo que sofrem de transtornos de ansiedade, representando um aumento de 15% desde 2005. A ansiedade pode levar a faltas no trabalho e na escola e ter um custo maior do que outros transtornos psiquiátricos devido à sua maior prevalência. Apesar disso, tem havido muito menos pesquisas recentes sobre novos tratamentos medicamentosos para transtornos de ansiedade nos últimos 5–10 anos em comparação com o número de ensaios experimentais de medicamentos para tratamentos do transtorno depressivo maior (TDM), transtorno bipolar e esquizofrenia (www.clinicaltrials.gov).
Parte da razão para a relativa escassez de novos compostos farmacológicos pode ser a existência de medicamentos e psicoterapias eficazes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para transtornos de ansiedade, bem como a percepção de que os transtornos de ansiedade são tratados adequadamente com os tratamentos atualmente disponíveis. A literatura, no entanto, indica que apenas 60–85% dos pacientes com transtornos de ansiedade respondem (experimentam pelo menos uma melhora de 50%) aos tratamentos biológicos e psicológicos atuais. Além disso, apenas cerca de metade dos respondedores alcançam a recuperação (definida como sintomas mínimos de ansiedade). Também há evidências sugerindo que pacientes com transtornos de ansiedade, em particular o transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e o TAS, apresentam altas taxas de recorrência e/ou sintomas persistentes de ansiedade, especialmente se tiverem TDM comórbido. Pode haver várias explicações para a natureza potencialmente refratária desses transtornos, incluindo diagnóstico incorreto, baixa adesão ao tratamento, uso de substâncias ou outras comorbidades, embora isso sugira que os tratamentos convencionais podem não ser eficazes para todos os pacientes e que farmacoterapias alternativas devem ser desenvolvidas. Infelizmente, muitos dos tratamentos atualmente em investigação são simplesmente modificações de tratamentos já existentes.
A nosologia dos transtornos de ansiedade passou por uma mudança com a publicação da Quinta Edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-5) em 2013. Devido a questionamentos sobre as bases fenomenológicas e neurobiológicas das doenças, tanto o transtorno de estresse pós-traumático (PTSD) quanto o transtorno obsessivo-compulsivo (OCD) foram removidos da seção de Transtornos de Ansiedade e colocados em suas próprias classes diagnósticas. O mutismo seletivo e o transtorno de ansiedade de separação também foram adicionados à seção de Transtornos de Ansiedade do DSM-5. A agorafobia foi separada e agora é um transtorno distinto do transtorno de pânico (PD). Dado o extenso trabalho de pesquisa realizado separadamente sobre OCD e PTSD e suas vias neurobioquímicas e herdabilidade potencialmente divergentes, esta revisão focará nos seguintes Transtornos de Ansiedade do DSM-5: PD, GAD, SAD e SP. Para uma revisão completa que inclua tanto transtornos de ansiedade quanto OCD e PTSD, consulte Sartori e Singewald. Finalmente, embora haja fortes evidências para o uso de psicoterapias, incluindo terapia cognitivo-comportamental (CBT) e terapia de exposição para transtornos de ansiedade, bem como dados emergentes sobre o papel de estratégias de neuroestimulação, como a estimulação magnética transcraniana (TMS), esta revisão considerará apenas farmacoterapias. Além disso, esta revisão discutirá apenas o tratamento da ansiedade em adultos e excluirá pesquisas com crianças e adolescentes. Estudos clínicos em andamento identificados no banco de dados Clinical Trials (www.clinicaltrials.gov) serão citados pelo seu número de National Clinical Trial (NCT).
Tratamentos Atuais para Transtornos de Ansiedade
Antidepressivos Serotoninérgicos/Noradrenérgicos
A Food and Drug Administration (FDA) aprovou vários inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs) e inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) para PD, GAD e SAD. Apesar dessas classificações, medicamentos não aprovados para uma condição são comumente usados “off-label” na prática clínica. A União Europeia tem indicações semelhantes para o uso de SSRIs e SNRIs no tratamento de transtornos de ansiedade que a FDA, mas com indicações mais amplas de SSRIs. Veja a Tabela 1 para uma lista de medicamentos aprovados pela FDA e off-label para ansiedade.
Tratamentos atuais para transtornos de ansiedade.
Classe de medicamento Mecanismo de ação Aprovações do FDA para transtorno de ansiedade Usos off-label Faixas de dose terapêutica (mg/dia) ISRSs: Fluoxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Paroxetina Paroxetina ER Fluvoxamina Inibidor seletivo da recaptação de 5-HT TP TP, TAS Nenhum TAG TP, TAS, TAG TP, TAS Nenhum TAG, TAS TAG TAG, TP, TAS TP, TAS Nenhum TAG TAG, TP, TAS 20–60 50–200 20–40 10–20 20–60 27–75 100–300 ISRSNs: Duloxetina Venlafaxina (XR) Desvenlafaxina Inibidor da recaptação de 5-HT, NE (e DA) TAG TAG Nenhum TP, TAS TP, TAS TAG, TP, TAS 30–60 75–300 50–100 ADTs: Clomipramina Imipramina Desipramina Nortriptilina Inibidor da recaptação de NE e 5-HT Nenhum Nenhum Nenhum Nenhum TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS 100–250 100–300 100–200 50–150 IMAOs: Fenelzina Inibidor da MAO Nenhum TAG, TP, TAS 30–90 Antidepressivos mistos: Mirtazapina Antagonista 5-HT2, 5-HT3, α2, H1 Nenhum Ansiedade, TAG, TP, TAS 15–45 Fármacos GABAérgicos: Pregabalina Gabapentina Incerto, pode modular canais de Ca Nenhum Nenhum TAG, TAS TAG, TAS, TP 150–600 600–2,400 Benzodiazepínicos: Clonazepam Alprazolam Lorazepam Clordiazepóxido Oxazepam Agonista GABA-A TP Ansiedade, TP Ansiedade Ansiedade Ansiedade Ansiedade, TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS TAG, TP, TAS 1–2 1–4 2–6 20–100 30–60 Antipsicóticos: Trifluoperazina Olanzapina Quetiapina Antagonista D2; Antagonista D2, 5-HT2, H1; Antagonista D2, 5-HT2, H1 Ansiedade Nenhum Nenhum TAG, TP, TAS Ansiedade, TAG Ansiedade, TAG 2–6 5–15 50–300 Betabloqueadores: Propranolol Antagonista β-1, β-2 Nenhum Ansiedade, TP, TAS 60–120 Anti-histamínicos: Hidroxizina Antagonista H1 Ansiedade TAG, TP, TAS 25–100 Outros ansiolíticos: Buspirona Agonista parcial de 5-HT1A Ansiedade TAG 15–60
Legenda: 5-HT, Serotonina; AGP, Agorafobia; DA, Dopamina; D2, receptor de dopamina-2; ER, XR, Liberação Estendida; FDA, Food and Drug Administration; GAD, Transtorno de Ansiedade Generalizada; GABA, Ácido Gama Aminobutírico; H1, receptor de histamina 1; MAO, Monoamina Oxidase; IMAO, Inibidores da Monoamina Oxidase; NE, Norepinefrina; TP, Transtorno do Pânico; ISRS, Inibidor Seletivo da Recaptação de Serotonina; ISRSN, Inibidor da Recaptação de Serotonina e Norepinefrina; TAS, Transtorno de Ansiedade Social; ADT, Antidepressivos Tricíclicos.
Inibidores seletivos de recaptação de serotonina e IRSNs são ambos tratamentos de primeira linha para TP, TAG e TAS e demonstraram ser eficazes para o tratamento de transtornos de ansiedade. Uma metanálise recente relatou que a maioria dos ISRSs e IRSNs é mais eficaz do que placebo no TAG, com escitalopram e duloxetina potencialmente apresentando os maiores tamanhos de efeito. A duração recomendada do tratamento pode variar, mas pode ser tão curta quanto 3–6 meses, ou até 1–2 anos ou mais. Embora possa haver preocupação com taquifilaxia, há evidências limitadas de desfechos adversos com o uso crônico de ISRSs ou IRSNs. Esses medicamentos também tendem a ser bem tolerados, com efeitos adversos geralmente controláveis ou de curta duração, como náusea, cefaleia, boca seca, diarreia ou constipação. A disfunção sexual tende a ser um efeito adverso mais duradouro e problemático dos ISRSs e IRSNs, mas pode ser tratada com terapias adjuvantes. Existe a possibilidade de os pacientes desenvolverem agitação ou ansiedade induzida por antidepressivos, potencialmente devido ao aumento inicial da serotonina, embora essa ansiedade possa ser atenuada por titulação mais lenta ou uso adjuvante de benzodiazepínicos.
Os antidepressivos tricíclicos (ADTs), que atuam como inibidores da recaptação dos transportadores de serotonina e noradrenalina, foram uma das primeiras classes de medicamentos utilizados para transtornos de ansiedade. Apesar da eficácia comparável aos ISRSs, agora são prescritos com menos frequência devido a preocupações com efeitos colaterais, incluindo ganho de peso, boca seca, sedação, hesitação ou retenção urinária, arritmias e risco de mortalidade em caso de superdosagem. Clomipramina e imipramina (ambos ADTs) são aprovadas pelo FDA para TP. Os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) também são medicamentos antidepressivos mais antigos, hoje tipicamente usados apenas como opção de terceira linha devido a efeitos colaterais e restrições alimentares. Eles não são aprovados pelo FDA para transtornos de ansiedade, mas podem ser considerados em pacientes com TAS que não respondem aos ISRSs.
Buspirona, um agonista parcial de 5-HT1A classificado entre as azapironas, é aprovada pela FDA para uso na ansiedade e é comumente utilizada como tratamento adjuvante com ISRSs ou ISRNs principalmente para TAG. É a única azapirona atualmente aprovada nos Estados Unidos. Uma revisão da Cochrane sobre buspirona para TAG constatou que ela foi superior ao placebo, mas teve um tamanho de efeito menor no TAG em comparação com benzodiazepínicos e antidepressivos. Além disso, não foi tão bem tolerada (náusea e tontura) e foi menos eficaz naqueles com uso prévio de benzodiazepínicos. Uma revisão subsequente da Cochrane comparou buspirona com placebo para TP e descobriu que a buspirona foi menos eficaz que o placebo, mas a revisão foi limitada pela escassez de estudos de alta qualidade. A buspirona é geralmente dosada duas a três vezes ao dia e tem um início de ação gradual de cerca de 10 dias a 4 semanas. Os efeitos adversos incluem náusea, tontura e cefaleia, e há relatos de distúrbios do movimento induzidos por buspirona. Há também relatos anedóticos sobre o uso de buspirona para compensar os efeitos colaterais sexuais dos ISRSs, mas existem poucos estudos oferecendo suporte empírico para essa prática.
Antidepressivos Mistos
A mirtazapina tem um amplo efeito farmacológico, com antagonismo pré-sináptico do receptor adrenérgico alfa-2, bloqueio pós-sináptico dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 e antagonismo dos receptores de histamina-1 (H1). A mirtazapina é aprovada pela FDA para o tratamento do TDM em adultos. Seus benefícios incluem efeitos positivos no sono e no apetite e sua segurança geral para pacientes idosos, menos interações medicamentosas e menor probabilidade de efeitos colaterais sexuais em comparação com ISRSs e ISRNs. Os efeitos adversos incluem ganho de peso e outros efeitos anti-histamínicos, como sedação e boca seca. Há muito poucos ensaios clínicos avaliando a mirtazapina para transtornos de ansiedade. No TP, um pequeno ensaio clínico randomizado (ECR) relatou que a mirtazapina foi comparável em eficácia ao escitalopram. No TAS, um ECR com mulheres mostrou uma melhora significativa nos sintomas de ansiedade em comparação com o placebo, enquanto um estudo subsequente não conseguiu mostrar diferença do placebo. Não há estudos controlados de mirtazapina no TAG até o momento. No geral, na ausência de mais ensaios, as evidências sugeriram que a mirtazapina pode ter eficácia em melhorar a ansiedade, mas principalmente como agente adjuvante.
Bupropiona é um inibidor da recaptação de dopamina e norepinefrina aprovado para o tratamento de TDM, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) e cessação do tabagismo. Embora a bupropiona tenha sido utilizada em pacientes com ansiedade que estão sendo tratados com ISRS como adjuvante para compensar os efeitos colaterais sexuais, houve investigação limitada deste medicamento como monoterapia para ansiedade. Embora exista uma percepção comum de que a bupropiona pode piorar a ansiedade, isso pode não ser totalmente preciso com base em pesquisas anteriores sobre os sintomas de ansiedade na TDM quando comparada aos ISRS. Até o momento, existe apenas um ensaio clínico controlado de bupropiona em transtornos de ansiedade, um ECR comparando bupropiona XL com escitalopram no TAG, que descobriu que os dois medicamentos tiveram eficácia ansiolítica comparável. As evidências sobre a eficácia da bupropiona para o tratamento do TP são conflitantes. Mais estudos são necessários para determinar se a bupropiona e agentes semelhantes potencializadores de dopamina são eficazes para o tratamento dos transtornos de ansiedade.
Nefazodona, um antidepressivo modulador serotoninérgico que se acredita inibir a recaptação de 5-HT e bloquear o receptor 5-HT2 pós-sináptico, é aprovada apenas pela FDA para o tratamento de TDM. Houve vários estudos abertos sugerindo benefício potencial no TP e no TAG, mas nenhum estudo controlado foi conduzido. Um ECR de nefazodona no TAS não relatou separação do placebo. No geral, seu uso tem sido limitado por preocupações relacionadas a casos muito raros, porém graves, de toxicidade hepática.
Ácido Gama Aminobutírico (GABA)
Benzodiazepínicos têm sido um tratamento de longa data para ansiedade e ainda estão entre as classes de medicamentos psiquiátricos mais amplamente prescritas no mundo, embora tenha havido crescente estigma em torno do uso de benzodiazepínicos na prática clínica. Críticos dos benzodiazepínicos citam sua prescrição como tratamento de primeira linha para ansiedade em cuidados primários antes dos ISRSs, riscos potenciais de tolerância, dependência, abuso ou uso indevido, e preocupações com quedas em idosos. No entanto, faltam evidências sólidas de que os ISRSs e outros tratamentos de primeira linha sejam superiores ou melhor tolerados do que os benzodiazepínicos para transtornos de ansiedade, em particular o TAG, especialmente para tratamento de curto prazo, e possivelmente além de 8 semanas também. Benzodiazepínicos, que atuam como agonistas GABA-A, são medicamentos altamente versáteis que podem ser prescritos para uma ampla gama de condições, incluindo abstinência alcoólica, agitação ou agressão, anestesia, catatonia, mania, insônia, espasmos musculares, epilepsia ou convulsões, e comportamento do sono REM e distúrbios do movimento. Embora alguns relatos sugiram um risco potencial de demência associado ao uso crônico de benzodiazepínicos, estes foram questionados e parece não haver um risco aumentado de transtornos neurocognitivos. Benzodiazepínicos não são mais considerados monoterapia de primeira linha para TP ou outros transtornos de ansiedade, mas podem ser usados em curto prazo, de forma contínua ou conforme necessidade, para TP, TAG e TAS em conjunto com ISRSs e IRSNs (Tabela 1). É necessário cuidado em crianças, pacientes geriátricos, aqueles com comorbidades médicas e indivíduos com transtornos por uso de substâncias, especialmente aqueles que utilizam outros depressores do sistema nervoso central, como opioides e/ou álcool. Além disso, o uso crônico de benzodiazepínicos para tratar ansiedade com depressão comórbida pode resultar em eficácia reduzida.
Anticonvulsivantes, alguns dos quais com propriedades GABAérgicas, incluem medicamentos como pregabalina, gabapentina, tiagabina, lamotrigina e topiramato. Há poucas pesquisas sobre o uso desta classe de medicamentos para transtornos de ansiedade, com a evidência mais forte para o uso de pregabalina no TAG, incluindo uma meta-análise de múltiplos ECRs que relatam superioridade em relação ao placebo e efeitos comparáveis aos benzodiazepínicos. Acredita-se que a pregabalina tenha efeitos antiepilépticos por sua atividade na subunidade alfa-2 delta dos canais de cálcio para reduzir a liberação de neurotransmissores. A pregabalina tem aprovação da FDA para dor neuropática, neuralgia pós-herpética, fibromialgia e como tratamento adjuvante para convulsões parciais. Foi aprovada para TAG pela União Europeia em 2006, embora, como não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos em 2009, o pedido à FDA foi retirado em 2010. A pregabalina também demonstrou eficácia potencial no TAS, mas apenas em doses de 450 ou 600 mg, com base em três ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. A pregabalina é geralmente bem tolerada, sendo os efeitos adversos mais comuns sedação, tontura e ganho de peso. Como existe potencial para abuso e dependência com a pregabalina, ela é listada como medicamento de Lista V pela Drug Enforcement Administration (DEA) dos Estados Unidos, e os prescritores precisam estar atentos à redução gradual da medicação para prevenir a síndrome de abstinência, e monitorar a prescrição em pacientes com problemas de uso de substâncias, especialmente opioides, para os quais há um risco aumentado de morte por overdose.
A gabapentina, assim como a pregabalina, atua modulando a liberação de neurotransmissores em canais de cálcio dependentes de voltagem. É aprovada pela FDA para o tratamento de dor neuropática, neuralgia pós-herpética e convulsões parciais, mas tem sido amplamente usada off-label para várias indicações, incluindo fibromialgia. Há evidências crescentes de seu uso no transtorno por uso de álcool, principalmente para o tratamento da síndrome de abstinência. A gabapentina também tem sido prescrita off-label para ansiedade, apesar da falta de evidências de pesquisa que apoiem tal uso. Foi considerada eficaz em um pequeno estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (N = 69) no transtorno de ansiedade social (TAS). Outro ECR com pacientes com transtorno do pânico (TP) encontrou diferença entre gabapentina e placebo, mas apenas em pacientes com sintomas graves de pânico. Um terceiro estudo descobriu que a gabapentina pode ajudar na ansiedade relacionada a falar em público. Existem também vários ensaios de gabapentina demonstrando eficácia na ansiedade perioperatória. A gabapentina tem efeitos adversos semelhantes aos da pregabalina, incluindo sedação, boca seca, constipação, ganho de peso e edema pedal. Embora a gabapentina não seja listada como substância controlada pela DEA nos EUA, sua classificação pode variar entre os estados e, como a pregabalina, há risco de abstinência e potencial de abuso, o que significa que é preciso ter cautela ao prescrever este medicamento a pacientes que tomam opioides ou com transtornos por uso de substâncias. Atualmente, não há ensaios em andamento conhecidos de gabapentina para transtornos de ansiedade.
Outro anticonvulsivante, a tiagabina, é aprovado pela FDA para o tratamento de convulsões parciais e demonstrou ter potenciais efeitos ansiolíticos em estudos pré-clínicos. Seu mecanismo de ação é desconhecido, embora se acredite que aumente a atividade do GABA ao inibir a recaptação de GABA nos neurônios pré-sinápticos. Embora tenham havido estudos abertos promissores para TP, transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), vários ECRs não apoiam a eficácia da tiagabina no TAG ou no TP. Um pequeno estudo randomizado, duplo-cego, cruzado, com gabapentina e tiagabina no TAS relatou que ambos os medicamentos podem ser eficazes na redução dos escores de ansiedade. Não há estudos ativos conhecidos de tiagabina em transtornos de ansiedade.
Lamotrigina é um anticonvulsivante que se acredita inibir os canais de sódio dependentes de voltagem, causando diminuição da liberação de glutamato. É aprovado pela FDA para o tratamento de manutenção do transtorno bipolar tipo I e para vários tipos de transtornos convulsivos. A lamotrigina demonstrou propriedades ansiolíticas em estudos pré-clínicos. No entanto, há muito poucos estudos sobre lamotrigina em transtornos de ansiedade. Uma pequena série de casos relatou melhora dos sintomas em TP com agorafobia. Até o momento, nenhum estudo sobre lamotrigina para transtornos de ansiedade está em andamento. Outros anticonvulsivantes, como o topiramato (acredita-se que iniba os canais de sódio e cálcio dependentes de voltagem para potencializar o GABA, bloquear o glutamato e inibir a anidrase carbônica) possuem dados muito limitados, principalmente em ensaios abertos para TAS, embora haja um ensaio listado no banco de dados de Ensaios Clínicos para aumento com topiramato em TAS refratário ao tratamento (NCT00182455). Há apenas um ECR conhecido de valproato, também conhecido como ácido valproico (que bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem e acredita-se que aumente o GABA ao inibir a excitação mediada por glutamato), usado principalmente para tratar transtorno bipolar. Em relação ao TAG, o ácido valproico mostrou separação do placebo, e um ensaio aberto em TAS sugeriu potencial eficácia. O levetiracetam, aprovado apenas para transtornos convulsivos (e com mecanismo incerto, mas acredita-se que reduza a hiperexcitação das células cerebrais através da ligação à proteína da vesícula sináptica SV2A, mas sem interferir na atividade elétrica normal), passou por dois ECRs para TAS nos quais o medicamento não conseguiu mostrar diferença estatisticamente significativa em comparação ao placebo. Não há ECRs conhecidos de carbamazepina ou oxcarbazepina em transtornos de ansiedade.
Anti-histamínicos
A hidroxizina é o anti-histamínico mais estudado para ansiedade e o único anti-histamínico aprovado pela FDA para uso em ansiedade. Anti-histamínicos como a hidroxizina são bloqueadores do receptor de histamina-1 (H1) comumente usados como alternativas aos benzodiazepínicos para ansiedade, ataques de pânico e insônia, tanto em ambientes hospitalares quanto ambulatoriais. A hidroxizina e outros anti-histamínicos como a difenidramina podem também ser mais seguros para uso em crianças e adolescentes e em gestantes. Há, no entanto, preocupação quanto ao risco de toxicidade anticolinérgica ou delírio em idosos ou pacientes com transtornos neurocognitivos. Os anti-histamínicos são geralmente bem tolerados, exceto por efeitos adversos como boca seca, constipação, sedação e riscos ao dirigir. A principal desvantagem desta classe de medicamentos é que os pacientes tendem a desenvolver tolerância aos anti-histamínicos ao longo do tempo. Uma revisão Cochrane de 39 estudos sobre TAG relatou que a hidroxizina foi superior ao placebo e comparável aos benzodiazepínicos e à buspirona, mas os autores citaram alto risco de viés nos estudos e preocupações com a sedação causada pela hidroxizina. Até o momento, não foram realizados ECRs de hidroxizina em TAS e TP.
Agentes alfa e beta-adrenérgicos
Propranolol é um antagonista beta-adrenérgico aprovado pela FDA para múltiplas indicações, incluindo hipertensão, angina, fibrilação atrial e arritmias, profilaxia de enxaqueca e tremor essencial. Embora não seja aprovado para nenhuma indicação psiquiátrica, tem sido amplamente prescrito para TAS e ansiedade de performance. No entanto, há falta de suporte de pesquisa para o uso de propranolol em transtornos de ansiedade, embora ainda possa ter um papel em certas ansiedades específicas a tarefas. As evidências para o uso de outros betabloqueadores, como pindolol, na ansiedade são escassas.
Clonidina e guanfacina são agonistas de receptores adrenérgicos alfa-2 aprovados pela FDA para o tratamento da hipertensão. Formulações de liberação prolongada de guanfacina e clonidina também são aprovadas para TDAH em crianças e adolescentes, e a clonidina também é aprovada para uso adjuvante na dor oncológica e é usada off-label no manejo da abstinência de opioides. A clonidina foi estudada anteriormente como droga de pesquisa no sistema noradrenérgico no TAG e no TP, mas não se mostrou muito útil em contextos clínicos. Não houve mais ECRs de clonidina em transtornos de ansiedade além de estudos da droga como pré-medicação para crianças para ansiedade pré-operatória. Tanto a clonidina quanto a guanfacina podem ter uso prático limitado em pacientes ansiosos, dada a falta de eficácia comprovada e preocupações com hipotensão e sedação.
Antipsicóticos
Atualmente, há apenas um antipsicótico, a trifluoperazina, um antipsicótico de primeira geração (APG), que é aprovado pela FDA para o tratamento da ansiedade. Apesar disso, os antipsicóticos, a maioria dos quais são antagonistas dos receptores de dopamina-2 (D2), têm sido utilizados off-label para múltiplas indicações além da psicose, incluindo ansiedade. Várias revisões sistemáticas de antipsicóticos na ansiedade relataram que a maioria dos estudos foi sobre a quetiapina, um antipsicótico de segunda geração (também com antagonismo dos receptores 5-HT2 e H1), no TAG, e mostraram a utilidade potencial da monoterapia com quetiapina no TAG, apesar da baixa tolerabilidade. As diretrizes canadenses para transtornos de ansiedade e relacionados recomendam olanzapina (antagonista D2, 5-HT2 e H1), aripiprazol (agonista parcial D2 e 5-HT1A e antagonista 5-HT2A) e risperidona (antagonista D2 e 5-HT2), como estratégias de aumento para TAG e TP. A risperidona e o aripiprazol também são recomendados como drogas adjuvantes no tratamento do TAS. Há uma preocupação razoável sobre os riscos de curto e longo prazo do uso de antipsicóticos em transtornos de ansiedade. Primeiro, há estudos limitados até o momento em outros transtornos de ansiedade, como TAS e TP. Segundo, não está claro se os pacientes recebem psicoeducação adequada sobre os riscos de discinesia tardia, sintomas extrapiramidais, síndrome neuroléptica maligna, ganho de peso e síndrome metabólica. Mais pesquisas em larga escala e estudos longitudinais de antipsicóticos na ansiedade são necessários antes que esses medicamentos possam ser recomendados.
Novos Tratamentos para Transtornos de Ansiedade
O foco da pesquisa sobre farmacoterapia dos transtornos de ansiedade mudou dos sistemas de serotonina, norepinefrina e GABA para outros neurotransmissores e vias, incluindo glutamato e neuropeptídeos. Apresenta-se abaixo uma revisão de estudos recentes e em andamento sobre medicamentos para TAG, TP e TAS. Um resumo dos achados encontra-se na Tabela 2.
Novos tratamentos medicamentosos para transtornos de ansiedade.
Classe do Medicamento Mecanismo de Ação Aprovações da FDA ECRs Anteriores em Ansiedade Ensaios Clínicos em Andamento/Futuros em Ansiedade Agentes Serotoninérgicos: Vilazodona Inibidor seletivo da recaptação de 5-HT, agonista parcial de 5-HT1A TDM TAG Fobia Social, Ansiedade de Separação TAS (NCT01712321) Vortioxetina Inibidor seletivo da recaptação de 5-HT, antagonista de 5-HT3, agonista de 5-HT1A TDM TAG, TP TAS Comórbida, TDM (NCT04220996) Gepirona ER Agonista parcial de 5-HT1A Nenhum Nenhum TAG Tandospirona Agonista parcial de 5-HT1A Nenhum Nenhum TAG (NCT01614041) PRX-00023 Agonista parcial de 5-HT1A Nenhum Nenhum Nenhum TGFK08AA Agonista parcial de 5-HT1A Nenhum Nenhum TAG TGW00AA Agonista parcial de 5-HT1A Nenhum Nenhum TAG, TAS AVN-101 Antagonista do receptor 5-HT6 Nenhum Nenhum Transtornos de Ansiedade Ondansetrona Antagonista do receptor 5-HT3 Náusea/vômito TAG, TP Nenhum Agomelatina Agonista de melatonina-1/2, antagonista de 5-HT2C Nenhum TAG Nenhum Psilocibina Agonista de 5-HT2A, 5-H1A, 5-HT2C Nenhum "Ansiedade com risco de vida" Ansiedade relacionada ao câncer (NCT00957359) Dietilamida do Ácido Lisérgico (LSD) Incerto, modula múltiplos receptores 5-HT Nenhum Nenhum "Ansiedade com risco de vida" (NCT03153579) Glutamato: LY354740 Agonista de mGluR2-3 Nenhum TP Nenhum LY544344 Agonista de mGluR2-3 Nenhum TAG Nenhum JNJ40411813 (ADX-71149) Modulador alostérico positivo de mGluR2 Nenhum Depressão ansiosa Nenhum Cetamina Antagonista do receptor NMDA TDM TAS Nenhum Riluzol Inibe a liberação de glutamato Esclerose lateral amiotrófica TAG Nenhum Troriluzol (BHV-4157) Reduz o glutamato sináptico (NCT03829241) Nenhum TAG (NCT03829241) Nenhum D-cicloserina (DCS) Agonista parcial do NMDA Tuberculose TP, TAS e fobias específicas Nenhum Memantina Antagonista do receptor NMDA Demência de Alzheimer TAG Nenhum Óxido Nitroso (N2O) Antagonista do receptor NMDA Anestésico inalatório Nenhum Nenhum Medicamentos GABAérgicos: AZD7325 Modulador de GABA-A alfa-2-3 (NCT00808249) Nenhum TAG (NCT00808249) Nenhum PF-06372865 Modulador alostérico positivo de GABA-A Nenhum TAG Nenhum BNC-210 Modulador alostérico negativo de α7 nicotínico Ach, modulador de GABA Nenhum TAG Nenhum SAGE-17 Modulador alostérico positivo de GABA-A Nenhum Nenhum TAG Neuropeptídeos: Ocitocina Incerto Indução do trabalho de parto Fobia social, TAS Ansiedade + depressão (NCT03566069) LY686017 Antagonista de neurocinina-1 Nenhum TAS Nenhum L-759274 Antagonista de neurocinina-1 Nenhum TAG Nenhum Neuropeptídeo Y Agonista de Y1 Nenhum TEPT Nenhum SSR149415 Antagonista de V1b Nenhum TDM + TAG Nenhum SRX246 Antagonista de V1a Nenhum Nenhum Ansiedade experimental (NCT02922166) Pexacerfonte (BMS-562086) Antagonista de CRF-1 Nenhum TAG Nenhum Verucerfonte
(GSK561679) Antagonista do CRF-1 (NCT00555139) Nenhum TAG (NCT00555139) Nenhum Emicerfont (GW876008) Antagonista do CRF-1 (NCT00555139) Nenhum TAG (NCT00555139) Nenhum Suvorexant Antagonista da orexina 1,2 Insônia Primária TP (NCT02593682) Nenhum Neuroesteroides: Mifepristona (RU486) Inibidor da progesterona Interrupção precoce da gravidez TEPT, TAG, TP ou ansiedade SOE Nenhum PH94B Liga-se a receptores quimiossensoriais nasais para ativar circuitos neurais Nenhum TAS Transtorno de adaptação com sintomas de ansiedade (NCT04404192) Cannabinoides: Canabidiol (CBD) Modulador alostérico negativo do CB1, antagonista-inverso do CB2, agonista do 5HT1A Nenhum TAS TP, TAG, TAS com agorafobia (NCT03549819) Delta-9-tetraidrocanabinol Agonista parcial do CB1, CB2 Nenhum Nenhum Nenhum Dronabinol Agonista do CB1 Náusea/vômito relacionado à quimioterapia Nenhum Nenhum Nabilona Agonista do CB1, CB2 Náusea/vômito relacionado à quimioterapia TAG, "neuroses de ansiedade" Nenhum Remédios naturais: Kava Incerto, atividade nos canais de Na, Ca ou receptor GABA-A Nenhum TAG Nenhum Galfimina-B (G-B) Incerto, inibição dos neurônios DA na área tegmental ventral Nenhum TAG Ansiedade (NCT03702803) Camomila Incerto, modula receptores GABA Nenhum TAG Nenhum Lavanda Inibição dos canais de Ca dependentes de voltagem Nenhum TAG Ansiedade odontológica (NCT04285385) Ansiedade pré-operatória (NCT03445130) Açafrão Incerto, inibição da recaptação de 5-HT nas sinapses Nenhum Sintomas de ansiedade TAG (NCT02800733)
Key: 5-HT, Serotonina; Ach, Acetilcolina; CB, Receptor Canabinoide; CRF, Fator Liberador de Corticotropina; ER, XR, Liberação Estendida; FDA, Administração de Alimentos e Medicamentos; GABA, Ácido Gama-Aminobutírico; GAD, Transtorno de Ansiedade Generalizada; MDD, Transtorno Depressivo Maior; NMDA, N-metil-D-aspartato; NRI, Inibidor de Recaptação de Norepinefrina; NOS, Não Especificado de Outra Forma; PD, Transtorno do Pânico; RCT, Ensaio Clínico Randomizado; SAD, Transtorno de Ansiedade Social; Sep. Anxiety, Transtorno de Ansiedade de Separação; SNRI, Inibidor de Recaptação de Serotonina e Norepinefrina; SSRI, Inibidor Seletivo de Recaptação de Serotonina.
Agentes Serotoninérgicos
O sistema da serotonina [5-hidroxitriptamina (5-HT)] tem sido extensivamente estudado na etiologia da ansiedade e dos transtornos de ansiedade, e os principais agentes farmacoterapêuticos de primeira linha para ansiedade são serotoninérgicos, incluindo ISRSs, ISRNs e azapironas como a buspirona. Houve trabalho no desenvolvimento de agentes que atuam em vários receptores 5-HT e podem mimetizar os efeitos dos ISRSs, mas com perfis de efeitos colaterais mais favoráveis. Por exemplo, a vilazodona, listada como um ISRS embora também possua propriedades agonistas parciais no 5-HT1A, foi aprovada pelo FDA para o tratamento do TDM em 2011 e também foi estudada no TAG e no TAS. Uma metanálise da vilazodona para TAG relatou que três ECRs de 10 semanas encontraram separação do placebo, mas uma metanálise posterior não apoiou o uso da vilazodona no TAG. Houve também um pequeno ensaio piloto randomizado controlado por placebo de vilazodona no transtorno de ansiedade de separação em adultos, que não mostrou separação significativa entre o medicamento e o placebo em 12 semanas, mas relatou algumas diferenças em outras medidas de ansiedade. Houve um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de vilazodona no TAS que mostrou potencial eficácia e promessa, e outro estudo listado como ativo, mas não recrutando (NCT01712321). Não há estudos conhecidos, ativos ou em recrutamento, de vilazodona no TP. A vilazodona pode conferir benefícios em relação aos ISRSs, incluindo um possível risco reduzido de disfunção sexual, embora os efeitos colaterais gastrointestinais possam limitar a tolerabilidade. Estudos comparativos adicionais em transtornos de ansiedade são necessários.
A vortioxetina, um antagonista 5-HT3 e agonista 5-HT1A, foi aprovada pelo FDA para TDM em 2013, mas sua eficácia para ansiedade não é clara. Apesar da promessa inicial no TAG e de uma metanálise inicial recomendando estudos adicionais, duas metanálises subsequentes não conseguiram demonstrar eficácia significativa da vortioxetina sobre o placebo no TAG, apesar de tolerabilidade razoavelmente boa, e assim, estudos adicionais e a busca pela aprovação do FDA no TAG foram abandonados em 2015. Houve um estudo aberto de vortioxetina no TP relatando melhora nos sintomas de pânico, mas nenhum ECR conhecido. Há um estudo em andamento no TAS comórbido com TDM (NCT04220996), mas nenhum estudo de vortioxetina em outros transtornos de ansiedade.
Conforme observado acima, a buspirona foi aprovada pela FDA para o tratamento da ansiedade, o que levou à consideração de outras azapironas. A gepirona, uma azapirona e agonista parcial seletivo do receptor 5-HT1A, em sua forma de liberação prolongada (LP), foi estudada anteriormente como antidepressivo, embora tenha demonstrado também propriedades ansiolíticas. A gepirona LP está atualmente em ensaios de Fase 2 para TAG, TDM e transtorno do desejo sexual hipoativo. Tandospirona, mais uma azapirona estudada para depressão e ansiedade, mostrou potencial na redução da ansiedade em pacientes com depressão ansiosa. Houve um ensaio concluído de tandospirona em TAG, mas ainda sem resultados publicados (NCT01614041). Também não há estudos recentes ou ativos em andamento de outras azapironas, como ipsapirona ou lesopitrona. Em relação aos agonistas 5-HT1A não azapironas, o PRX-00023 foi estudado em TAG em um ECR e, apesar da boa tolerabilidade, não mostrou diferença do placebo na ansiedade do ponto final. Além disso, existem outros agonistas parciais seletivos de 5-HT1A, como TGFK08AA, em desenvolvimento para TAG, e TGW00AA (FKW00GA) em estudos de Fase 2 para TAG e TAS.
Alguns antagonistas do receptor 5-HT6, como AVN-101 e AVN-397, foram relatados como tendo propriedades ansiolíticas em estudos animais. O AVN-101 mostrou-se seguro e bem tolerado em estudos de Fase 1 e está sob investigação para a Doença de Alzheimer e pode ter potencial para estudo em transtornos de ansiedade devido aos seus efeitos ansiolíticos. O ondansetron, aprovado para tratar náuseas e vômitos, é um antagonista seletivo de 5-HT3 que demonstrou melhorar a ansiedade em um pequeno ECR em TAG e um estudo aberto em TP. No entanto, não houve mais estudos de ondansetron em transtornos de ansiedade, com os únicos estudos recentes e atuais focados em seu uso no TOC e transtornos relacionados a tiques. A agomelatina, um agonista de melatonina-1/melatonina-2 e antagonista do receptor 5-HT2C, foi estudada mais extensivamente na depressão, embora também tenha sido encontrada com propriedades ansiolíticas. Com base em vários ECRs incluindo comparações com escitalopram, uma meta-análise de tratamentos para TAG determinou que a agomelatina era bem tolerada e potencialmente eficaz, com a ressalva de pequenos tamanhos amostrais. Apesar de sua aparente resposta positiva em TAG, não há estudos controlados conhecidos de agomelatina em TP ou TAS, nem ensaios em andamento conhecidos em transtornos de ansiedade.
Finalmente, vale a pena discutir os alucinógenos, que atuam nos receptores de serotonina, e seu potencial ansiolítico. A psilocibina (4-fosforiloxi-N,N-DMT) é uma indolalquilamina derivada de cogumelos que causa alterações perceptuais em humanos (pensamento alterado, sinestesia, ilusões) e está listada como substância controlada da Tabela I da DEA. Foi demonstrado que ela tem potencial para reduzir a ansiedade, com vários ECRs concluídos sobre psilocibina em casos de "ansiedade ameaçadora à vida" (pacientes com ansiedade que têm doenças ameaçadoras à vida, como câncer). A dietilamida do ácido lisérgico (LSD) é um alucinógeno amplamente abusado com efeitos semelhantes aos da psilocibina e também é uma droga da Tabela I. Evidências anteriores sobre o uso de LSD na ansiedade são menos robustas e favorecem seu uso no transtorno por uso de álcool. Há um ensaio clínico ativo de psilocibina na ansiedade relacionada ao câncer (NCT00957359) e um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo testando LSD em pacientes com ansiedade com ou sem doenças ameaçadoras à vida (NCT03153579). As dificuldades de regular as drogas da Tabela I podem limitar se os alucinógenos têm potencial para aplicação clínica generalizada.
Moduladores de Glutamato
O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. Os receptores de glutamato incluem receptores ionotrópicos [N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA)/cainato e receptores metabotrópicos (mGluR)]. Vários estudos pré-clínicos relataram efeitos ansiolíticos de moduladores de mGluR, embora estudos em humanos não tenham sido tão promissores. Por exemplo, LY354740, um agonista de mGluR 2-3, não se diferenciou do placebo em um estudo comparativo randomizado controlado com paroxetina em pacientes com TP. Após os estudos com LY354740 serem interrompidos devido a preocupações com a biodisponibilidade, LY544344, um pró-fármaco de LY354740, foi estudado para TAG em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo de 8 semanas com eficácia relatada, mas o estudo foi interrompido devido a preocupações com atividade convulsiva em ensaios pré-clínicos. JNJ-40411813 (ADX-71149), um modulador alostérico positivo de mGluR2, foi estudado em um ECR para depressão ansiosa, mas não mostrou eficácia.
A cetamina, originalmente desenvolvida como anestésico, demonstrou efeitos antidepressivos rápidos e robustos em múltiplos ensaios clínicos randomizados controlados. A maioria desses estudos testou a segurança e eficácia de uma única infusão intravenosa (IV) de cetamina em adultos com depressão resistente ao tratamento (DRT), mais comumente na dose de 0,5 mg/kg. Estudos subsequentes fornecem evidências de um perfil de segurança e eficácia favorável de doses repetidas de cetamina administradas ao longo de várias semanas. Deve-se notar que o uso de cetamina IV para DRT é off-label e atualmente há falta de dados sobre a segurança e eficácia a longo prazo dessa abordagem. A cetamina existe como uma mistura racêmica 1:1 de R-cetamina e S-cetamina. Em 2019, uma forma intranasal (IN) de S-cetamina ("esketamina") obteve aprovação do FDA para o tratamento de TDM em adultos com depressão resistente ao tratamento. Impulsionados por essas observações na depressão, estudos recentes examinaram a tolerabilidade e a potencial eficácia da cetamina em transtornos de ansiedade, com base em observações pré-clínicas.
Um estudo inicial relatou o benefício da cetamina oral diária nos sintomas de depressão e ansiedade em adultos em cuidados paliativos. Um pequeno estudo aberto sugeriu benefício da cetamina administrada por via subcutânea em um desenho de dose única ascendente em pacientes com TAS refratário e/ou TAG. O mesmo grupo mostrou benefício preliminar da cetamina 1 mg/kg injetada por via subcutânea uma ou duas vezes por semana durante 3 meses entre os pacientes que responderam no estudo inicial de dose ascendente. Mais recentemente, um ECR duplo-cego de cetamina administrada por via intravenosa a 0,5 mg/kg em comparação com placebo salino mostrou benefício em pacientes com TAS medido pela Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS). Não há ensaios clínicos em andamento conhecidos de cetamina em TP, TAG ou TAS.
Riluzol, um modulador do glutamato aprovado para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA), também foi estudado anteriormente como agente adjuvante na DRT. Estudos em animais apoiaram a eficácia do riluzol em modelos de ansiedade. Até o momento, há apenas um ensaio clínico de riluzol em transtornos de ansiedade, que foi um estudo aberto com 18 participantes com TAG. O ensaio relatou resposta ou remissão na maioria dos pacientes, medido pela Escala de Ansiedade de Hamilton, embora os resultados sejam limitados pela falta de um grupo controle e pelo pequeno número de participantes. Estudos subsequentes de neuroimagem funcional do riluzol em regime aberto no TAG relataram que os pacientes experimentaram mudanças nos volumes hipocampais e nas concentrações de N-acetilaspartato (NAA) que se correlacionaram com a melhora nas escalas de ansiedade em comparação com voluntários saudáveis. Um análogo do riluzol, o troriluzol (BHV-4157), passou por um ensaio de Fase III no TAG que foi concluído, embora os resultados não tenham sido publicados (NCT03829241).
Existem vários estudos em animais sobre moduladores de AMPA, incluindo PEPA, principalmente em modelos de extinção do medo para ansiedade, mostrando efeitos ansiolíticos positivos. Um modulador de AMPA, Org 26576, foi estudado para o TDM. Até o momento, no entanto, não há estudos conhecidos em andamento para moduladores de AMPA para transtornos de ansiedade.
A D-cicloserina (DCS), um agonista parcial do NMDA, está entre os agentes glutamatérgicos mais estudados na ansiedade. A D-cicloserina é única, pois a pesquisa até o momento se concentrou nos efeitos da DCS na ansiedade no contexto da psicoterapia ou do aprendizado do medo. Em estudos com animais e humanos, a DCS demonstrou facilitar a extinção do medo. Embora não seja conhecida como eficaz como monoterapia, a DCS em uma dose baixa de 50 mg/dia (que é em grande parte um agonista do NMDA) foi usada com sucesso no aumento da terapia de exposição ou TCC, incluindo a redução da ansiedade em pessoas que realizam tarefas cognitivas e facilitando o aprendizado declarativo ao reduzir a reatividade a estímulos fóbicos em pessoas com fobia específica na ressonância magnética funcional. A D-cicloserina foi estudada para aumento da psicoterapia no TP, TAS e fobias específicas. Uma revisão da Cochrane de 2015 não relatou diferença entre DCS e placebo no aumento das terapias cognitivas e comportamentais para ansiedade e transtornos relacionados no final do estudo ou no acompanhamento, tanto em crianças quanto em adolescentes. Uma metanálise de 2017 sobre DCS em transtornos de ansiedade encontrou uma pequena diferença entre DCS e placebo no pós-tratamento, mas ganhos mínimos nos tratamentos de acompanhamento. Estudos subsequentes de aumento com DCS no TP foram mistos. No TAS, apesar de estudos anteriores mostrarem promessa no uso de DCS como aumento da terapia de exposição, houve achados muito menos encorajadores em estudos posteriores. Estudos de DCS na FE, incluindo acrofobia e fobia de aranhas, produziram resultados inconsistentes, mas em sua maioria negativos para DCS em comparação com placebo. Não há ensaios clínicos ativos de aumento com DCS no TP, TAG, TAS ou FE. No geral, embora estudos iniciais de DCS tenham mostrado promessa para uso no aumento de psicoterapias, estudos posteriores em larga escala foram decepcionantes.
A memantina, um antagonista do receptor NMDA aprovado pela FDA para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave, foi testada anteriormente em estudos pré-clínicos como um potencial antidepressivo. Um estudo relatou melhora mínima em sete pacientes com TAG, enquanto 10 participantes com TOC experimentaram benefício modesto. Não há estudos ativos conhecidos de memantina para transtornos de ansiedade.
Finalmente, o óxido nitroso (N2O), um anestésico inalatório mais frequentemente usado em procedimentos odontológicos, é um antagonista do receptor NMDA. O óxido nitroso pode ser usado recreativamente e tem sido associado a potenciais efeitos adversos neurológicos e psiquiátricos. Também houve algum estudo do N2O para o tratamento da abstinência alcoólica e um estudo de prova de conceito no TDM. Embora haja literatura sobre o uso de N2O para o tratamento de fobia odontológica e outras ansiedades relacionadas a procedimentos, até o momento, não há nenhum estudo conhecido, passado ou atual, do N2O como tratamento farmacológico do TP, TAG ou TAS.
Medicamentos GABAérgicos
Dada a eficácia dos benzodiazepínicos (agonistas GABA-A) no tratamento dos transtornos de ansiedade, e como pode haver benefícios potenciais com a pregabalina e a gabapentina, houve um esforço para encontrar novos agentes ansiolíticos GABAérgicos. Até o momento, porém, vários agonistas de subtipos do receptor GABA-A não chegaram ao mercado devido à falta de eficácia ou baixa tolerabilidade. O AZD7325, um modulador GABA-A alfa-2-3, não se diferenciou do placebo em um ensaio comparativo de Fase 2 com placebo e alprazolam para TAG (NCT00808249). O PF-06372865, um modulador alostérico positivo GABA-A, testado em duas doses, não se diferenciou do placebo como tratamento adjuvante em pacientes com TAG. Em uma nota encorajadora, o BNC-210 (IW-2143), um modulador alostérico negativo do receptor nicotínico de acetilcolina α7 que também modula o receptor GABA, foi relatado como resultando em ativação amigdalar reduzida a rostos temerosos em comparação com placebo e de forma comparável ao lorazepam, em pacientes com TAG. Embora não se saiba quantos moduladores GABA estão sendo estudados na ansiedade, pesquisas pré-clínicas sugerem que vários agentes podem estar em desenvolvimento. Por exemplo, o SAGE-217 é um modulador alostérico positivo GABA-A que está em estudo de Fase III para TDM e depressão pós-parto e está sendo explorado para o tratamento de TAG. Finalmente, compostos fitoquímicos (fitoterápicos) que possuem propriedades GABAérgicas também estão sob investigação (veja a seção "Remédios Naturais" abaixo).
Neuropeptídeos
Neuropeptídeos são pequenas proteínas que atuam como moléculas de sinalização neuronal e estão envolvidos em uma série de funções cerebrais, como analgesia, sistemas de recompensa, comportamentos sociais, aprendizado e memória. Além disso, neuropeptídeos específicos, como ocitocina, substância P, neuropeptídeo Y (NPY), arginina vasopressina (AVP) e colecistoquinina (CCK), desempenham papéis significativos na modulação do medo e da ansiedade.
A ocitocina é um neuropeptídeo envolvido no apego e em comportamentos pró-sociais. Devido à sua baixa absorção no trato digestivo, a ocitocina deve ser administrada por via intravenosa, intranasal ou sublingual, sendo bem tolerada e sem efeitos adversos graves conhecidos. Estudos mostram que, em adultos saudáveis, a ocitocina tem efeitos positivos na modulação das emoções, e que níveis baixos de ocitocina têm sido associados a alta ansiedade. Estudos em animais sugerem que a ocitocina tem efeitos ansiolíticos, e pesquisas em humanos indicam que a ocitocina pode aumentar a ansiedade de forma aguda. Por exemplo, um estudo duplo-cego, controlado por placebo, sobre a ocitocina intranasal em psicoterapia baseada em exposição de sessão única para aracnofobia descobriu que a ocitocina prejudicou a resposta ao tratamento em comparação com o placebo. No geral, no entanto, a ocitocina pode ter efeitos positivos na ansiedade, dependendo da frequência e do contexto da administração. A pesquisa sobre a ocitocina para o tratamento de transtornos de ansiedade tem se concentrado no TAS, com estudos relatando aumento da atividade amígdalo-prefrontal em resposta a rostos emocionais e melhora dos comportamentos pró-sociais. Embora haja um grande corpo de pesquisa sobre o uso de ocitocina para potencialização de antipsicóticos na esquizofrenia, vários desses ensaios foram questionados devido ao desenho do estudo e ao tamanho da amostra, e tem havido controvérsia sobre se a ocitocina pode ser absorvida pelo cérebro com a administração intranasal ou se os níveis periféricos refletem a atividade central. Atualmente, há um estudo conhecido avaliando a ocitocina intranasal em pacientes que sofrem de ansiedade aguda e depressão durante a internação psiquiátrica (NCT03566069).
A substância P é um dos principais neuropeptídeos encontrados no sistema nervoso. Dada sua abundância no centro do medo do cérebro, a substância P e seu sistema de receptores de neurocinina têm sido um grande tópico de interesse na pesquisa de transtornos de ansiedade. Apesar do amplo interesse de pesquisa, vários ensaios não conseguiram demonstrar a eficácia da substância P na redução dos sintomas de transtornos de ansiedade, o que levou a uma diminuição dos estudos farmacêuticos. Um estudo recente conduzido por Frick et al., no entanto, descobriu que indivíduos com TAS apresentaram maior disponibilidade do receptor NK1 na amígdala direita em comparação com controles saudáveis. Essa descoberta destaca a necessidade de mais pesquisas sobre a utilização de antagonistas do receptor NK1 para o tratamento de alguns transtornos de ansiedade. Atualmente, não há estudos clínicos em andamento que avaliem o uso da substância P para o tratamento de transtornos de ansiedade.
Neuropeptídeo Y é um dos neuropeptídeos mais abundantes no cérebro e diversos relatos descobriram que o NPY é crítico para o processo de adaptação ao estresse. Em humanos, o NPY foi intimamente ligado ao trauma. Mais recentemente, um pequeno ECR de NPY administrado por via intranasal em pacientes com TDM mostrou benefício potencial para depressão. Um estudo conduzido por Sayed et al. descobriu que o NPY administrado por via intranasal foi associado a maior resposta ao tratamento e melhora nas avaliações de ansiedade quando comparado ao placebo em indivíduos com TEPT. Esse achado incentiva pesquisas futuras que estudem a segurança e eficácia do NPY como tratamento ansiolítico. No entanto, não há ensaios ativos de NPY em TAG, TP ou FS.
O Hormônio Antidiurético (AVP) foi demonstrado em modelos animais estar relacionado a respostas de ansiedade e antagonistas dos receptores V1a e V1b da vasopressina podem ter propriedades ansiolíticas. Poucos estudos humanos de antagonistas V1 foram publicados. Griebel et al. compararam o antagonista V1b da vasopressina, SSR149415, em um estudo randomizado, duplo-cego, com escitalopram, paroxetina e placebo, em TDM e TAG, relatando que SSR149415 não se diferenciou do placebo nas medidas de desfecho para TAG. Por outro lado, estudos conduzidos por Fabio et al. e Lee et al. mostraram segurança e potencial do antagonista V1a SRX246 como ansiolítico, com um estudo ativo desse composto em um modelo experimental de ansiedade em humanos (NCT02922166). Atualmente não há ensaios clínicos conhecidos estudando antagonistas V1a no tratamento de transtornos de ansiedade.
A Colecistoquinina (CCK) é um peptídeo que ajuda a regular as secreções gástricas e motilidade e a função biliar no sistema gastrointestinal; no cérebro, a CCK é encontrada na rede do medo do cérebro (por exemplo, amígdala, hipotálamo, etc.). A pesquisa atual em torno da CCK é complexa, pois agonistas da CCK são panicogênicos, mas antagonistas de CCK-2 não conseguem aliviar a ansiedade humana, deixando muitas questões em aberto sobre o papel da CCK na ansiedade humana. De acordo com clinialtrials.gov, atualmente não há estudos clínicos conhecidos avaliando antagonistas de CCK para o tratamento de transtornos de ansiedade.
O fator de liberação da corticotropina (CRF) desempenha um papel na resposta ao estresse e indivíduos com transtornos de ansiedade apresentam homeostase aberrante de CRF. Por outro lado, antagonistas do receptor de CRF demonstraram potenciais efeitos ansiolíticos em modelos animais. Os resultados de pesquisas preliminares em transtornos de ansiedade, no entanto, têm sido decepcionantes. Um estudo randomizado, duplo-cego do antagonista CRF-1, pexacerfont (BMS-562086), comparado a escitalopram e placebo para o tratamento do TAG, descobriu que ele não se diferenciou do placebo. Existem também estudos concluídos, mas não publicados, para TAS comparando os antagonistas CRF-1 verucerfont (GSK561679) e emicerfont (GW876008) a alprazolam e placebo (NCT00555139), e um estudo de Fase 2 de pacientes com TAG comparando GW876008 a paroxetina e placebo (NCT00397722). A pesquisa sobre antagonistas CRF-1 parece ter se deslocado para a dependência com ensaios recentes de pexacerfont e verucerfont no transtorno por uso de álcool. Não há ensaios ativos conhecidos de antagonistas CRF-1 em transtornos de ansiedade.
Orexina, também conhecida como hipocretina, é um neuropeptídeo associado ao estado de alerta, apetite e vigília. Acredita-se também que a orexina desempenhe um papel na resposta ao estresse, com alterações nos níveis de orexina encontradas na depressão e ansiedade. Com base na descoberta de que os níveis de orexina estão aumentados no LCR de indivíduos com TP, acredita-se que a orexina tenha efeitos ansiogênicos, levando a pesquisas sobre antagonistas dos receptores orexina-1 e orexina-2, e de duplo receptor, para o tratamento de transtornos de ansiedade. O suvorexant, um antagonista dos receptores orexina-1 e orexina-2, é aprovado pela FDA para insônia primária, e está em estudo em TP, comparando o medicamento ao placebo para monitorar os níveis de orexina e a resposta ao desafio com dióxido de carbono (NCT02593682). Não há outros estudos em andamento conhecidos de antagonistas da orexina em transtornos de ansiedade.
Em resumo, os neuropeptídeos parecem ser um campo emergente promissor para o tratamento de transtornos de ansiedade, mas ainda não foram identificados candidatos terapêuticos claros para o transtorno de ansiedade.
Neuroesteróides
Os neuroesteróides, também conhecidos como esteroides neuroativos, atuam como fatores de transcrição para regular a expressão gênica e modular endogenamente a excitabilidade neuronal através da interação com receptores GABA-A, NMDA e glutamato. Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram evidências de homeostase aberrante de neuroesteróides em transtornos de ansiedade. Os efeitos antidepressivos dos ISRSs mostraram estar correlacionados com o aumento dos níveis de alopregnanolona no cérebro e no líquido cefalorraquidiano, um neuroesteroide com potente atividade moduladora nos receptores GABA-A. Devido à sua capacidade de controlar rapidamente a excitabilidade do sistema nervoso central, tem havido um interesse crescente no papel dos neuroesteróides como novos tratamentos para transtornos de ansiedade. Até o momento, dois compostos com atividade neuroesteroidal, mifepristona (RU486) e PH94B, foram investigados para o tratamento de sintomas de ansiedade.
A RU486 é um inibidor de progesterona utilizado para interrupção precoce da gravidez. É um antagonista glicocorticoide e tem sido estudado para TDM com características psicóticas, melhora da cognição em pacientes com transtorno bipolar e esquizofrenia, e para o tratamento de TEPT. Um ensaio clínico piloto de 12 semanas avaliou o efeito da mifepristona em idosos como tratamento para transtornos de ansiedade com disfunção cognitiva comórbida. O estudo incluiu 15 idosos (com 60 anos ou mais) com um transtorno de ansiedade (TAG, TP ou transtorno de ansiedade sem outra especificação). Os indivíduos foram randomizados para receber mifepristona 300 mg diários ou placebo durante a primeira semana do estudo. Após a primeira semana, todos os pacientes receberam tratamento com mifepristona 300 mg diários por mais 3 semanas. Ao final da 4ª semana, a mifepristona foi descontinuada, e avaliações de acompanhamento de memória, função executiva e ansiedade foram concluídas na 12ª semana. Indivíduos com níveis basais de cortisol mais elevados apresentaram melhorias na memória, função executiva e ansiedade, enquanto aqueles com níveis basais de cortisol baixos ou normais tiveram pouca ou nenhuma melhora relacionada à mifepristona. Não há estudos ativos de mifepristona em transtornos de ansiedade.
O PH94B, um aerossol neuroesteroide administrado por via intranasal, foi investigado para o tratamento agudo do TAS. Em um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única, 91 mulheres (19–60 anos) com TAS foram randomizadas para receber placebo ou spray nasal de PH94B 15 minutos antes de um desafio de falar em público ou interação social em ambiente laboratorial. Setenta e cinco por cento dos indivíduos que receberam PH94B foram considerados respondedores [ou "muito" ou "extremamente melhorados" conforme medido pela Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I)], em comparação com 37% dos indivíduos que receberam placebo. Não houve diferenças nos eventos adversos relatados pelos grupos PH94B e placebo. Um segundo estudo avaliou o uso de PH94B para o tratamento de sintomas de TAS em ambientes do mundo real em um ensaio piloto, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Vinte e dois homens e mulheres (18–65 anos) com TAS foram randomizados para placebo ou spray nasal PH94. Os indivíduos foram instruídos a autoadministrar o spray nasal 15 minutos antes de uma interação social ou desempenho angustiante, até quatro vezes ao dia. O PH94B foi superior ao placebo na redução dos níveis médios de pico dos sintomas de ansiedade social, conforme medido pelas unidades subjetivas de desconforto (SUDs) relatadas pelos indivíduos. Os resultados de um estudo aberto de PH94B para o tratamento do transtorno de ajustamento com sintomas de ansiedade em adultos, cujo início do recrutamento está planejado para 2020, serão de grande interesse (NCT04404192).
Agentes Alfa e Beta-Adrenérgicos
Conforme observado acima, a clonidina pode ser usada off-label para ansiedade, mas não houve estudos clínicos recentes de clonidina em transtornos de ansiedade. Não há ensaios clínicos atuais de clonidina em PD, SAD, GAD ou SP. Um ECR de guanfacina ER em crianças e adolescentes (idades de 8 a 17 anos) com GAD, transtorno de ansiedade de separação e SAD relatou que a medicação foi segura e bem tolerada, mas não está claro se é eficaz. Até o momento, também não há estudos ativos conhecidos de guanfacina em transtornos de ansiedade. Conforme mencionado anteriormente, atualmente há investigação ativa limitada de propranolol para transtornos de ansiedade, fora da extensa pesquisa realizada sobre consolidação da memória e TEPT.
Canabinoides
Em muitas partes do mundo, a cannabis é consumida por seus efeitos eufóricos e relaxantes. Existe a crença generalizada de que a cannabis, o canabidiol (CBD) e outros canabinoides são substâncias inofensivas e podem reduzir a ansiedade e induzir relaxamento. No entanto, a literatura não apoia a crença de que os canabinoides sejam seguros para pacientes com transtornos de ansiedade, nem apoia a noção de que os canabinoides melhorem a ansiedade e os sintomas relacionados nesses pacientes. A qualidade das evidências atualmente disponíveis de ensaios clínicos com canabinoides e ansiedade é muito baixa. Isso se deve em parte ao fato de a maioria dos estudos incluir participantes com diagnóstico primário de dor crônica não oncológica, esclerose múltipla ou fibromialgia, em vez de transtornos de ansiedade. Outras limitações desses estudos incluem tamanho amostral pequeno e outras falhas metodológicas.
Os canabinoides endógenos e exógenos atuam no receptor canabinoide tipo 1 (CB1), no receptor serotoninérgico tipo 1A (5HT1A) e no receptor de potencial transitório vaniloide tipo 1 (TRPV1). Os agonistas do receptor canabinoide tipo 1 têm um efeito bifásico: eles possuem propriedades ansiolíticas em baixas doses e propriedades ansiogênicas em altas doses. Enquanto a ativação do receptor CB1 produz efeito inibitório no neurônio, levando a um efeito ansiolítico, altas doses de agonistas do receptor CB1 induzem a ativação do receptor TRPV1, que produz efeitos ansiogênicos. Vários medicamentos que atuam como agonistas do receptor 5HT1A mostraram-se eficazes no tratamento de transtornos de ansiedade; estudos recentes indicam que o canabidiol e outros canabinoides também atuam no receptor 5HT1A, potencialmente resultando em efeitos ansiolíticos.
O canabinoide mais estudado na ansiedade é o CBD. Estudos em modelos animais pré-clínicos e ensaios em humanos indicam que o CBD é um tratamento potencialmente eficaz para TP, TAG e TAS. No estudo de Bergamaschi et al., os autores descobriram que a administração de uma dose única de CBD (600 mg) atenuou com sucesso a resposta de ansiedade a um teste de falar em público em sujeitos com TAS. Em outro estudo, a mesma equipe de pesquisa descobriu que uma dose única de 400 mg de CBD reduziu a ansiedade associada a um exame SPECT em pacientes com TAS. Um pequeno ECR que incluiu 37 adolescentes com TAS (CBD n = 17, placebo n = 20) mostrou resultados promissores. Os sujeitos receberam 300 mg de CBD ou placebo diariamente durante 4 semanas. Os escores da Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS) diminuíram 16% (P = 0,03) pré e pós-tratamento no grupo CBD. A diferença droga-placebo na LSAS não foi estatisticamente significativa. Atualmente, há um ECR com CBD em andamento (NCT03549819) com data de conclusão estimada para outubro de 2020. CBD com dose flexível (200–800 mg/dia) será administrado por 8 semanas a pacientes com TP, TAG, TAS ou agorafobia.
A atividade excessiva nas áreas corticais límbicas e paralímbicas tem sido consistentemente implicada na fisiopatologia dos transtornos de ansiedade. O giro para-hipocampal e o hipocampo são considerados como tendo um papel fundamental na mediação do medo e da ansiedade. O teste de falar em público produz ativação de áreas límbicas em sujeitos com TAS, mas em sujeitos tratados com citalopram há uma resposta diminuída do fluxo sanguíneo cerebral regional (fSCr) na amígdala, hipocampo e nas cortéx periamigdalóide, rinal e para-hipocampal. No estudo de Crippa et al., eles descobriram que a administração de CBD diminuiu o fSCr em repouso na área límbica, nomeadamente no giro para-hipocampal esquerdo e no hipocampo. Embora os efeitos do citalopram e do CBD tenham sido semelhantes em algumas áreas, o citalopram produziu diminuição do fSCr no giro do cíngulo, enquanto o CBD produziu aumento do fSCr no giro do cíngulo posterior direito.
Os efeitos ansiolíticos observados com o CBD contrastam com os efeitos ansiogênicos induzidos pelo delta-9-tetra-hidrocanabinol. O delta-9-tetra-hidrocanabinol (THC) é um agonista parcial do receptor CB1 que pode ter efeito ansiolítico em doses baixas, mas em doses elevadas pode induzir ansiedade e ataques de pânico. Em um ensaio clínico para tratamento da síndrome de Tourette, os autores encontraram piora do comportamento obsessivo-compulsivo após a administração de THC. Não foram encontradas diferenças significativas nos escores de ansiedade, mas houve uma tendência de maior ansiedade fóbica após a administração de THC. Não há ensaios registrados para o THC em transtornos de ansiedade.
Dronabinol é um isômero trans sintético do THC e, em comparação ao THC, possui maior afinidade pelo receptor CB1. Dois ECRs constataram que o dronabinol foi eficaz para o tratamento da dor, mas nenhum dos estudos encontrou alterações significativas nos escores de ansiedade. No estudo de Narang et al., dois indivíduos apresentaram ansiedade elevada como efeito colateral de uma dose maior de dronabinol (20 mg). Há um estudo registrado listado como retirado (NCT03369639) com dronabinol e transtornos de ansiedade; não há estudos ativos.
A nabilona também é um canabinoide sintético, semelhante ao THC, porém mais potente. Possui alta afinidade pelos receptores CB1 e CB2. Quatro estudos avaliaram os efeitos da nabilona na dor como desfecho primário e na ansiedade como desfecho secundário. Um ECR que incluiu indivíduos com dor neuropática demonstrou que a nabilona foi eficaz no tratamento da dor, mas não produziu alterações na ansiedade. No estudo de Toth et al., 1–4 mg/dia de nabilona foi eficaz no alívio da dor, na melhora do sono perturbado, na redução da ansiedade e no aumento da qualidade de vida de pacientes com dor neuropática periférica diabética. Skrabek et al. também constataram que a nabilona produziu melhora da dor, redução da ansiedade e aumento da qualidade de vida em pacientes com fibromialgia. Em pacientes com cefaleia crônica, a nabilona foi mais eficaz que o ibuprofeno no manejo da dor, mas não houve diferenças significativas nos escores de ansiedade. No primeiro de dois pequenos ensaios clínicos, pacientes com TAG ou "neuroses de ansiedade" receberam placebo ou nabilona ao longo de quatro sessões, com 7 dias de intervalo. Efeitos ansiolíticos foram observados apenas em uma pequena parcela dos pacientes. Em outro estudo, 25 pacientes com ansiedade receberam 2–10 mg/dia de nabilona por 28 dias e apresentaram melhora significativa da ansiedade em uma fase aberta. Na fase de ECR do mesmo estudo, os pacientes receberam nabilona 3 mg/dia por 28 dias e a melhora no grupo da nabilona foi superior à do grupo placebo. Os efeitos colaterais incluíram sonolência, boca seca e olhos secos. Melhoras significativas nos escores de ansiedade também foram observadas em uma comparação cruzada de nabilona (1–2,5 mg duas vezes ao dia) e placebo em 11 pacientes ansiosos. Atualmente, não há ensaios clínicos registrados avaliando a nabilona em transtornos de ansiedade.
Preparações contendo tanto THC quanto CBD (THC-CBD) foram testadas como tratamentos para dor em dois ECRs. Em dois pequenos ECRs que incluíram pacientes com esclerose múltipla, o THC-CBD não aumentou nem diminuiu a ansiedade. Em um desses estudos, o THC-CBD foi eficaz no tratamento da dor e dos distúrbios do sono, enquanto no segundo estudo o THC-CBD não foi eficaz para a dor. Em um ECR de THC-CBD para o tratamento da Doença de Huntington, não houve melhorias significativas nos escores motor, cognitivo, comportamental e funcional. Além disso, não houve alterações significativas nos escores de ansiedade. Não há ensaios registrados para THC-CBD em transtornos de ansiedade, mas há um ensaio em andamento (NCT03491384) avaliando o efeito do uso recreativo de cannabis nos sintomas de ansiedade.
Em relação à segurança dos canabinoides, atualmente não há estudos mostrando que o CBD ou a nabilona aumentam a ansiedade ou causam ataques de pânico, sugerindo que esses medicamentos são seguros para pacientes com transtornos de ansiedade. No entanto, o THC e o dronabinol provavelmente não são medicamentos seguros para esses pacientes, pois podem induzir ansiedade e ataques de pânico dependendo das doses e das predisposições individuais de cada paciente. Em conclusão, o canabidiol e a nabilona são os canabinoides mais promissores no tratamento dos transtornos de ansiedade, mas o nível de evidência para esses medicamentos ainda é muito baixo. No geral, o THC, o THC-CBD e o dronabinol parecem ser ineficazes e potencialmente prejudiciais para indivíduos com transtornos de ansiedade.
Remédios Naturais
Houve um aumento no estudo de medicamentos fitoterápicos para depressão e ansiedade, com mais de 30 medicamentos tendo sido testados de alguma forma nos últimos 15 anos. Apesar desse interesse crescente em agentes naturais, os dados para a maioria deles ainda são escassos. O composto fitoterápico mais amplamente estudado é o kava, uma planta que contém kavapironas, que se acredita exercerem efeitos ansiolíticos através da atividade nos canais de sódio e cálcio ou, muito provavelmente, da ação nos receptores GABA-A (como os benzodiazepínicos). Uma meta-análise da Cochrane de ECRs sobre kava em transtornos de ansiedade, publicada em 2003, relatou reduções nos escores de ansiedade e separação do placebo. Uma análise mais recente foi mais conservadora e observou que o kava poderia ser recomendado para uso de curto prazo na ansiedade, mas não deveria substituir medicamentos de longo prazo, enquanto outra revisão concluiu que, devido à evidência insuficiente, o kava não poderia ser recomendado para o TAG. Todas as revisões acima também observaram o risco de toxicidade hepática, incluindo toxicidade hepática potencialmente grave, com o uso de kava. Não há estudos ativos ou futuros conhecidos sobre kava em transtornos de ansiedade.
Várias revisões sistemáticas de outros compostos herbais para o tratamento da ansiedade e dos transtornos de ansiedade foram realizadas e relatadas, incluindo ECRs para diversos agentes, como ashwagandha, maracujá, galphimia, equinácea, ginkgo, camomila, erva-cidreira, valeriana e lavanda. Um ensaio recente comparou a Galphimina-B (G-B), isolada da Galphimia (e que, em ratos, demonstrou efeito ansiolítico por meio da inibição de neurônios dopaminérgicos na área tegmental ventral), ao alprazolam, um benzodiazepínico, como controle, em pacientes com TAG, e relatou que a G-B teve eficácia comparável ao alprazolam, com menor sedação. Embora tenha havido vários estudos positivos sobre tratamentos naturais para o TAG, em particular para a camomila, o agente com evidência mais forte para uso é o kava. Atualmente, há ensaios clínicos em andamento utilizando lavanda (acredita-se que trate a ansiedade inibindo os canais de cálcio dependentes de voltagem) para ansiedade odontológica (NCT04285385) e pré-operatória (NCT03445130), e um ensaio randomizado duplo-cego de Fase 2 comparando galphimia ao alprazolam para o tratamento da ansiedade (NCT03702803). Embora o açafrão (Crocus sativus) tenha sido estudado para depressão e ansiedade, devido aos seus possíveis efeitos de inibição da recaptação de serotonina nas sinapses, há apenas um estudo listado, um ECR randomizado duplo-cego em TAG leve a moderado, embora seu status seja desconhecido (NCT02800733).
Discussão
Desde a última revisão deste grupo sobre novas terapias para transtornos de ansiedade em 2014, houve pouco avanço no desenvolvimento ou na avaliação clínica de novos medicamentos para TP, TAG e TAS. Nenhum novo medicamento foi aprovado pelo FDA para qualquer transtorno de ansiedade durante esse período. Embora tenham havido ensaios de agentes serotoninérgicos (como vortioxetina e agomelatina), moduladores de glutamato (como riluzol e cetamina), neuropeptídeos e até canabinoides, muito poucos avançaram para ensaios de Fase III ou mostraram verdadeiro potencial para transtornos de ansiedade. Essa tendência contrasta com o maior número de estudos em andamento para TEPT, TOC, transtornos de humor/depressivos e esquizofrenia. Além disso, a área carece de dados comparando medicamentos específicos (ou mecanismos de ação) com eficácia, o que seria necessário para propor protocolos racionais para a seleção de tratamentos otimamente eficazes.
As áreas tradicionais de pesquisa para ansiedade incluíam serotonina, norepinefrina e GABA, e de fato existem várias drogas recentemente estudadas e em investigação visando esses neurotransmissores. Essa pesquisa, no entanto, foi construída com base no sucesso anterior de ISRSs, IRSNs e agentes GABAérgicos como benzodiazepínicos e, em menor grau, pregabalina e gabapentina, nenhum dos quais aprovados nos Estados Unidos, mas prescritos off-label para ansiedade. A tentação de continuar trabalhando nessas vias se deve ao reconhecimento de que esses tratamentos são eficazes, ao mesmo tempo em que não se consegue expandir além dessa zona de conforto. De fato, a neurobiologia da ansiedade expandiu-se muito além da pesquisa sobre condicionamento ao medo, alarmes de sufocação falsos e os modelos neuroendócrinos e do eixo HPA de pânico e medo. Os primeiros modelos de neurocircuitos da ansiedade baseavam-se em pesquisa pré-clínica e lançavam uma rede ampla, incluindo o TEPT nesses modelos. Agora se entende melhor quanta heterogeneidade existe entre o TEPT e outros transtornos de ansiedade e até mesmo dentro da classe dos transtornos de ansiedade, entre TP, TAS e TAG. Embora os estudos de neuroimagem nas últimas duas décadas tenham levado a uma compreensão refinada dos circuitos cerebrais envolvidos no medo e na ansiedade, esse conhecimento ainda não se traduziu em insights que levem a novos tratamentos (com exceção, talvez, das tentativas de usar estimulação magnética transcraniana para modular os circuitos de ansiedade e medo). Isso também ocorre porque, em geral, as farmacoterapias estão menos claramente relacionadas ao funcionamento de circuitos cerebrais específicos.
A busca por novas farmacoterapias para transtornos de ansiedade tem sido repleta de muitas complicações. Os tratamentos de primeira linha, ISRSs e IRSNs, foram originalmente aprovados para transtornos depressivos e, posteriormente, para transtornos de ansiedade. Foram muito poucas as drogas desenvolvidas de novo para ansiedade. Estudos de agentes mais novos têm sido prejudicados por delineamentos de estudo falhos, como falta de controles ou uso de placebos em vez de comparação com medicamentos estabelecidos, como ISRSs ou benzodiazepínicos. Embora isso possa parecer um obstáculo intransponível, há esperança de que vários compostos, incluindo neuroesteroides, neuropeptídeos e fitoquímicos (compostos herbais), tenham mostrado algum potencial. Também ajudaria estudar medicamentos especificamente para como o transtorno se manifesta clinicamente, como o PH94B foi investigado para ansiedade de desempenho no TAS, sendo administrado 15 minutos antes de o participante ter uma interação social ou realizar uma apresentação. Embora os delineamentos de estudo possam ser complicados, estudar o uso de medicamentos pro re nata (PRN) ou "conforme necessário" pode ser de maior utilidade clínica para os pacientes, especialmente porque é assim que uma parte significativa dos pacientes recebe prescrição de benzodiazepínicos.
Aí reside uma segunda área de preocupação. Embora se tenha assumido que a maioria dos pacientes responde a medicamentos ISRS ou IRSN, benzodiazepínicos, tratamentos psicológicos ou alguma combinação, cerca de um terço desses pacientes apresenta ansiedade refratária ao tratamento. Ainda se sabe pouco sobre a resistência ao tratamento nos transtornos de ansiedade e como tratá-la de forma eficaz. Também permanece incerto quantos pacientes estão sendo tratados com doses eficazes ou recebendo tentativas adequadas, ou estão potencialmente sendo diagnosticados erroneamente ou tratados com regimes inadequados. Os transtornos de ansiedade, além de sua alta prevalência, são uma das principais causas de incapacidade, o que é agravado por sua alta comorbidade com a depressão. Estudos naturalísticos podem ser necessários para entender como tratar pacientes com ansiedade que apresentam comorbidades psiquiátricas, clínicas e de abuso de substâncias.
Talvez a limitação mais clara desta sinopse seja a omissão intencional das psicoterapias para os transtornos de ansiedade. Embora sua eficácia no TP, no TAG e no TAS tenha sido documentada, esta revisão teve como objetivo focar nas farmacoterapias. Dito isso, é impossível ignorar a importância de medicamentos assistidos por terapia, como a DCS ou potencialmente até mesmo medicamentos psicodélicos. Idealmente, tais medicamentos poderiam reduzir o sofrimento relacionado às técnicas de exposição e melhorar a retenção de informações na psicoterapia focada na ansiedade, aumentando, em última análise, sua eficácia geral. Esses medicamentos também são importantes diante da falta de acesso aos cuidados e de quão poucos pacientes estão, de fato, sendo tratados primeiro por psiquiatras (para manejo medicamentoso) e podem receber TCC ou terapias de exposição adequadas para seus transtornos de ansiedade. Esta é certamente uma área que precisa de maior investigação. No entanto, a pesquisa adicional sobre psicoterapias aumentadas não deve impedir o desenvolvimento concomitante de novas farmacoterapias, especialmente diante das evidências de maior eficácia dos tratamentos farmacológicos em relação às terapias psicológicas para certos transtornos de ansiedade, como o TAG.
Como esta revisão não descobriu um amplo leque de opções promissoras de farmacoterapias para transtornos de ansiedade em desenvolvimento, precisamos reconsiderar quais tratamentos funcionam melhor atualmente e em quais áreas focar daqui para frente. Embora o desenvolvimento de agentes serotoninérgicos ou GABAérgicos com perfis de efeitos colaterais mais favoráveis (em comparação com ISRSs, IRSNs e benzodiazepínicos, gabapentina e pregabalina) possa ter algum valor clínico, é necessária uma maior expansão para agentes que visam vias de neuropeptídeos, glutamato, endocanabinoides e medicamentos multimodais (incluindo fitoquímicos e alucinógenos). Esses compostos mais novos podem não substituir os tratamentos atuais, mas podem, com o tempo, servir como adjuvantes ou auxiliar na terapia, pelo menos até que a área consiga desenvolver melhores biomarcadores e incorporar neuroimagem, farmacogenômica e outros avanços neurobioquímicos. Em termos de desenvolvimento farmacológico, é hora de os transtornos de ansiedade alcançarem a depressão, o TEPT, o transtorno bipolar e a esquizofrenia.
Contribuições dos Autores
AG, JM, RT, RF e DI contribuíram para a concepção e o design e escreveram o rascunho original do manuscrito. AG, JM, RF, RT, KL, FB e DI contribuíram com as revisões do manuscrito, revisão e análise da literatura e criação das tabelas. Todos os autores revisaram e aprovaram a versão final do manuscrito e fizeram contribuições substanciais para este estudo.
Conflito de Interesses
Nos últimos 5 anos, JM prestou serviços de consultoria e/ou atuou em conselhos consultivos para Allergan, Boehreinger Ingelheim, Clexio Biosciences, Fortress Biotech, FSV7, Global Medical Education (GME), Impel Neuropharma, Janssen Research and Development, Medavante-Prophase, Novartis, Otsuka e Sage Therapeutics. JM é nomeado em uma patente pendente para o neuropeptídeo Y como tratamento para transtornos de humor e ansiedade e em uma patente pendente para o uso de ezogabina e outros ativadores de canais KCNQ para tratar depressão e condições relacionadas. A Icahn School of Medicine (empregadora de JM) é nomeada em uma patente e celebrou um acordo de licenciamento e receberá pagamentos relacionados ao uso de cetamina ou escetamina para o tratamento da depressão. A Icahn School of Medicine também é nomeada em uma patente relacionada ao uso de cetamina para o tratamento de TEPT. JM não é nomeado nessas patentes e não receberá nenhum pagamento. Nos últimos 5 anos, DI recebeu honorários de consultoria da Alkermes, Axsome, Centers for Psychiatric Excellence, Jazz, Lundbeck, Otsuka, Precision Neuroscience, Sage, Sunovion; ele recebeu apoio à pesquisa (através de sua instituição acadêmica) da Alkermes, Astra Zeneca, Brainsway, Litecure, Neosync, Otsuka, Roche, Shire. Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Referências
Prevalência, gravidade e comorbidade de transtornos do DSM-IV em 12 meses na Pesquisa Nacional de Comorbidade (National Comorbidity Survey Replication).
Transtornos mentais comuns e incapacidade para o trabalho subsequente: um estudo de saúde populacional de 2000
Custos de nove transtornos mentais comuns: implicações para a psiquiatria curativa e preventiva
Impacto da incapacidade e qualidade de vida dos transtornos mentais na Europa: resultados do projeto European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD)
Transtornos de ansiedade resistentes ao tratamento
Características e preditores de recuperação total e parcial do transtorno de ansiedade generalizada em pacientes de atenção primária
Influência da comorbidade psiquiátrica na recuperação e recorrência do transtorno de ansiedade generalizada, fobia social e transtorno do pânico: um estudo prospectivo de 12 anos
Ansiedade refratária ao tratamento; definição, fatores de risco e desafios do tratamento
Análise da herdabilidade compartilhada em transtornos comuns do cérebro
Novos alvos farmacológicos no desenvolvimento de medicamentos para o tratamento da ansiedade e transtornos relacionados à ansiedade
Eficácia dos tratamentos para transtornos de ansiedade: uma metanálise
Eficácia comparativa e aceitabilidade de medicamentos de primeira linha para o tratamento agudo do transtorno de ansiedade generalizada em adultos: uma metanálise em rede
Associação do uso de antidepressivos com desfechos adversos de saúde: uma revisão sistemática do tipo umbrella
Síndrome de agitação/ansiedade induzida por antidepressivos: revisão sistemática
ISRS vs. ADT no tratamento do transtorno do pânico: uma metanálise
Uma metanálise da farmacoterapia para o transtorno de ansiedade social: um exame da eficácia, moderadores e mediadores
Azapironas para o transtorno de ansiedade generalizada
Azapironas versus placebo para o transtorno do pânico em adultos
Transtorno do movimento associado à buspirona: uma revisão da literatura
Efeito da buspirona na disfunção sexual em pacientes deprimidos tratados com inibidores seletivos da recaptação de serotonina
O uso de agentes farmacológicos monoaminérgicos no tratamento da disfunção sexual: evidências na literatura
Mirtazapina: uma revisão de seu uso na depressão maior e outros transtornos psiquiátricos
Mirtazapina versus fluoxetina no tratamento do transtorno do pânico
Tratamento da fobia social em mulheres com mirtazapina: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Mirtazapina no transtorno de ansiedade social generalizada: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
O bupropiona SR e a sertralina diferem em seus efeitos sobre a ansiedade em pacientes deprimidos?
Eficácia do bupropiona e dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina no tratamento de sintomas de ansiedade no transtorno depressivo maior: uma metanálise de dados individuais de pacientes de 10 ensaios clínicos randomizados duplo-cegos
Eficácia do bupropiona e dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina no tratamento do transtorno depressivo maior com altos níveis de ansiedade (depressão ansiosa): uma análise agrupada de 10 estudos
Um ensaio piloto controlado de bupropiona XL versus escitalopram no transtorno de ansiedade generalizada
Falta de eficácia de um novo antidepressivo (bupropiona) no tratamento do transtorno do pânico com fobias
Bupropiona de liberação sustentada para o transtorno do pânico
Eficácia do tratamento aberto com nefazodona em pacientes com transtorno de pânico
Estudo piloto aberto de nefazodona no transtorno de pânico
Um ensaio aberto de nefazodona no transtorno de pânico com alta comorbidade
Um ensaio aberto de nefazodona em pacientes adultos com transtorno de ansiedade generalizada
Nefazodona no tratamento da fobia social generalizada: um ensaio randomizado controlado por placebo
Padrões de prescrição ambulatorial de benzodiazepínicos nos Estados Unidos
Tendências nas taxas de consumo de benzodiazepínicos e medicamentos relacionados a benzodiazepínicos na região de saúde de Lleida de 2002 a 2015
Papel dos benzodiazepínicos nos transtornos de ansiedade
Por que os benzodiazepínicos ainda não são substâncias controladas?
Comparando a eficácia de benzodiazepínicos e antidepressivos serotoninérgicos para adultos com transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão meta-analítica
Eficácia e tolerabilidade de benzodiazepínicos versus antidepressivos nos transtornos de ansiedade: uma revisão sistemática e meta-análise
Efetividade e segurança do uso prolongado de benzodiazepínicos nos transtornos de ansiedade: uma revisão sistemática e meta-análise
Associações de benzodiazepínicos, drogas Z e outros ansiolíticos com demência subsequente em pacientes com transtornos afetivos: um estudo de coorte nacional e caso-controle aninhado
Compreendendo os efeitos do uso crônico de benzodiazepínicos na depressão: um foco na neurofarmacologia
O papel dos medicamentos anticonvulsivantes nos transtornos de ansiedade: uma revisão crítica das evidências
Pregabalina para transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão sistemática e meta-análise atualizada
Pregabalina para o tratamento do transtorno de ansiedade social
Eficácia da pregabalina na prevenção de recaídas em pacientes com transtorno de ansiedade social generalizada: resultados de um estudo duplo-cego, controlado por placebo, de 26 semanas
Eficácia do novo ansiolítico pregabalina no transtorno de ansiedade social: um estudo multicêntrico controlado por placebo
Eficácia da pregabalina no transtorno de ansiedade social generalizada: resultados de um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com doses fixas
Relatos de abuso, uso indevido, dependência ou overdose de gabapentina e pregabalina: uma análise do Sistema de Notificação de Eventos Adversos da Food and Drug Administration (FAERS)
Pregabalina: uma série de perguntas não respondidas relacionadas ao uso indevido
O uso indevido e a mortalidade relacionados à gabapentina e pregabalina estão sendo subestimados: um estudo populacional post-mortem de dois anos
Efetividade da gabapentina na redução de fissuras e abstinência no transtorno por uso de álcool: uma revisão meta-analítica
Uso de gabapentina no tratamento de transtornos por uso de substâncias e psiquiátricos: uma revisão sistemática
Estudo controlado por placebo do tratamento com gabapentina para transtorno de pânico
Efeitos da gabapentina na ansiedade induzida por falar em público simulado
Uso indevido, abuso e desvio de gabapentina: uma revisão sistemática
Efeitos ansiolíticos da inibição aguda e crônica do transportador de GABA em ratos
Tiagabina em pacientes adultos com transtorno de ansiedade generalizada: resultados de 3 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos
Efeitos do inibidor da recaptação de GABA tiagabina no pânico e na ansiedade em pacientes com transtorno do pânico
Gabapentina e tiagabina para ansiedade social: um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado com 8 adultos
Lamotrigina tem perfil ansiolítico no teste de resposta emocional condicionada em ratos para ansiedade: um papel potencial para os canais de sódio?
Administração de lamotrigina no transtorno do pânico com agorafobia
Fármacos antiepilépticos no tratamento dos transtornos de ansiedade: papel na terapia
Valproato (depakine-chrono) no tratamento agudo de pacientes ambulatoriais com transtorno de ansiedade generalizada sem comorbidade psiquiátrica: estudo randomizado, duplo-cego controlado por placebo
Ácido valproico para o tratamento do transtorno de ansiedade social
Levetiracetam no transtorno de ansiedade social generalizada: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado
Levetiracetam na fobia social: um estudo piloto controlado por placebo
Hidroxizina para transtorno de ansiedade generalizada
Propranolol para o tratamento dos transtornos de ansiedade: revisão sistemática e meta-análise
Farmacoterapia do transtorno de ansiedade social: o que as evidências nos dizem?
Regulação anormal da função noradrenérgica nos transtornos do pânico. Efeitos da clonidina em indivíduos saudáveis e pacientes com agorafobia e transtorno do pânico
Guanfacina de liberação prolongada em transtornos de ansiedade pediátricos: um estudo piloto randomizado, controlado por placebo
Efeitos comportamentais e fisiológicos da administração de curto e longo prazo de clonidina no transtorno do pânico
Efeitos da clonidina nos transtornos de ansiedade
Clonidina em anestesia pediátrica: revisão da literatura e comparação com benzodiazepínicos para pré-medicação
Eficácia e efetividade comparativa de medicamentos antipsicóticos atípicos para usos off-label em adultos: uma revisão sistemática e meta-análise
Antipsicóticos de segunda geração para transtornos de ansiedade
Tratamento do transtorno de ansiedade generalizada com antipsicóticos de segunda geração: uma revisão sistemática e meta-análise
Diretrizes clínicas canadenses para o manejo dos transtornos de ansiedade, estresse pós-traumático e obsessivo-compulsivos
Há espaço para antipsicóticos de segunda geração na farmacoterapia do transtorno do pânico? Uma revisão sistemática baseada nas diretrizes PRISMA
50 anos de obstáculos e esperança na descoberta de fármacos ansiolíticos
Eficácia e tolerabilidade da vilazodona para o tratamento agudo do transtorno de ansiedade generalizada: uma meta-análise
Tratamentos farmacológicos para o transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão sistemática e meta-análise de rede
Um ensaio clínico piloto randomizado controlado de vilazodona para transtorno de ansiedade de separação em adultos
Um ensaio de 12 semanas duplo-cego, controlado por placebo, com doses flexíveis de vilazodona no transtorno de ansiedade social generalizada
Caracterização da função sexual em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada: uma análise agrupada de três estudos com vilazodona
Tratamento com vortioxetina para transtorno de ansiedade: um estudo de meta-análise
Vortioxetina (Lu AA21004) no transtorno de ansiedade generalizada: resultados de um estudo clínico de 8 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Lu AA21004, um agente psicotrópico multimodal, na prevenção de recaída em pacientes adultos com transtorno de ansiedade generalizada
Tratamento com vortioxetina para transtorno de ansiedade generalizada: uma metanálise de desfechos de ansiedade, qualidade de vida e segurança
Um estudo aberto, adaptativo de dose flexível avaliando a eficácia da vortioxetina em indivíduos com transtorno do pânico
Receptores de serotonina 5-HT1A como alvos para agentes no tratamento de transtornos psiquiátricos: fundamentação e estado atual da pesquisa
Gepirona e o tratamento do transtorno do pânico: um estudo aberto
Cloridrato de gepirona: um novo antidepressivo com propriedades agonistas 5-HT1A
Tandospirona no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada e ansiedade-depressão mista: resultados de um estudo com dose comparativamente alta
Efeitos da suplementação com tandospirona em pacientes com transtorno depressivo maior com alta ansiedade: um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por paralelo, aberto
Efeitos do PRX-00023, um novo agonista seletivo do receptor de serotonina 1A, em medidas de ansiedade e depressão no transtorno de ansiedade generalizada: resultados de um estudo controlado por placebo, duplo-cego
Efeitos semelhantes a ansiolítico e antidepressivo produzidos pelo antagonista seletivo do receptor 5-HT6 SB-258585 após administração intra-hipocampal em ratos
AVN-101: um candidato a fármaco multi-alvo para o tratamento de distúrbios do SNC
Eficácia do ondansetron no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada
Ondansetron no tratamento do transtorno do pânico
O mecanismo, eficácia e perfil de tolerabilidade da agomelatina
Estudo multicêntrico randomizado duplo-cego de 12 semanas sobre eficácia e segurança de agomelatina (25-50 mg/dia) versus escitalopram (10-20 mg/dia) em pacientes ambulatoriais com transtorno de ansiedade generalizada grave
Eficácia da agomelatina no transtorno de ansiedade generalizada: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Agomelatina no transtorno de ansiedade generalizada: um estudo com comparador ativo e controlado por placebo
Eficácia e segurança da agomelatina (10 ou 25 mg/dia) em pacientes ambulatoriais não deprimidos com transtorno de ansiedade generalizada: um estudo duplo-cego, controlado por placebo de 12 semanas
Agomelatina previne recaída no transtorno de ansiedade generalizada: um estudo de descontinuação randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 6 meses
Ensaios históricos com drogas psicodélicas e o tratamento de transtornos de ansiedade
Uso terapêutico de LSD em psiquiatria: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados controlados
Potenciais aplicações psiquiátricas de agonistas e antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato
Agonistas do receptor metabotrópico de glutamato II no transtorno do pânico: um ensaio clínico duplo-cego com LY354740
Eficácia e tolerabilidade de um agonista mGlu2/3 no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada
Eficácia e segurança de um modulador alostérico positivo do receptor mGlu2 como adjuvante a um ISRS/IRSN na depressão ansiosa
Segurança e tolerabilidade da cetamina em ensaios clínicos para depressão resistente ao tratamento
Cetamina e outros antagonistas NMDA: primeiros ensaios clínicos e possíveis mecanismos na depressão
Eficácia antidepressiva da cetamina na depressão maior resistente ao tratamento: um ensaio clínico randomizado em dois locais
Ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, de variação de dose de cetamina intravenosa como terapia adjuvante na depressão resistente ao tratamento (DRT)
Estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e de frequência de dose de cetamina intravenosa em pacientes com depressão resistente ao tratamento
Infusões únicas, repetidas e de manutenção de cetamina para depressão resistente ao tratamento: um ensaio clínico randomizado
Efeitos antidepressivos rápidos e de longo prazo de infusões repetidas de cetamina na depressão maior resistente ao tratamento
Um consenso sobre o uso de cetamina no tratamento de transtornos do humor
Eficácia da suplementação com escetamina no transtorno depressivo maior: uma metanálise
Propriedades ansiolíticas e antidepressivas da cetamina em modelos animais comportamentais e neurofisiológicos
Cetamina oral diária para o tratamento de depressão e ansiedade em pacientes em cuidados paliativos: um ensaio clínico aberto de prova de conceito de 28 dias
Efeitos dependentes da dose da cetamina nos sintomas de ansiedade em pacientes com transtornos de ansiedade refratários ao tratamento
Segurança e eficácia do tratamento de manutenção com cetamina em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada e transtorno de ansiedade social refratários ao tratamento
Cetamina para transtorno de ansiedade social: um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo e cruzado
Um ensaio clínico aberto de riluzol em pacientes com depressão maior resistente ao tratamento
Evidência preliminar da eficácia do riluzol em pacientes tratados com antidepressivos com sintomas depressivos residuais
Riluzol para prevenção de recaída após cetamina intravenosa na depressão resistente ao tratamento: um ensaio clínico piloto randomizado e controlado por placebo de continuação
Riluzol produz efeitos ansiolíticos distintos em ratos sem os efeitos adversos associados aos benzodiazepínicos
Riluzol antagoniza as propriedades ansiogênicas do beta-carbolina FG 7142 em ratos
Ensaio clínico aberto de riluzol no transtorno de ansiedade generalizada
Concentração hipocampal de N-acetilaspartato e resposta ao riluzol no transtorno de ansiedade generalizada
Um estudo piloto do volume hipocampal e do N-acetilaspartato (NAA) como biomarcadores de resposta em pacientes com TAG tratados com riluzol
Receptores de glutamato na extinção e em terapias baseadas em extinção para doenças psiquiátricas
Exame do Org 26576, um modulador alostérico positivo do receptor AMPA, em pacientes diagnosticados com transtorno depressivo maior: um ensaio clínico exploratório, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Efeitos da D-cicloserina na extinção: tradução do trabalho pré-clínico para o clínico
Ensaio clínico piloto controlado de D-cicloserina para o tratamento do transtorno de estresse pós-traumático
D-Cicloserina e desempenho sob diferentes estados de ansiedade em humanos
O co-agonista do receptor N-metil-D-aspartato D-cicloscrina facilita o aprendizado declarativo e a atividade hipocampal em humanos
Terapia de exposição, D-cicloscrina e ressonância magnética funcional em pacientes com fobia de cobras: um estudo piloto randomizado
Aumento das terapias cognitivas e comportamentais (TCC) com d-cicloscrina para ansiedade e transtornos relacionados
Aumento com d-cicloscrina da terapia cognitivo-comportamental baseada em exposição para ansiedade, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático: uma revisão sistemática e metanálise de dados individuais de participantes
Processos neurocognitivos na terapia de exposição de sessão única aumentada com d-cicloscrina para ansiedade: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Sem efeitos do aumento com D-cicloscrina na terapia de exposição com prevenção de resposta no transtorno de pânico com agorafobia: um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado
A d-cicloscrina facilita os efeitos da adesão às tarefas de casa na redução de sintomas de ansiedade social?
Aumento da terapia de exposição com D-cicloscrina para transtorno de ansiedade social
Um ensaio clínico randomizado controlado do aumento da terapia de exposição com D-cicloscrina para transtorno de ansiedade social
Momento da dose de D-cicloscrina para aumentar a terapia de exposição para transtorno de ansiedade social: um ensaio clínico randomizado
D-Cicloscrina como estratégia de aumento com terapia cognitivo-comportamental para transtorno de ansiedade social
Efeito da d-cicloscrina no treinamento de extinção do medo em adultos com transtorno de ansiedade social
Aumento da terapia de exposição com administração pós-sessão de D-cicloscrina
Potencializadores cognitivos como adjuvantes à psicoterapia: uso de D-cicloscrina em indivíduos fóbicos para facilitar a extinção do medo
D-cicloscrina como adjuvante à TCC computadorizada breve para medo de aranhas: efeitos no medo, comportamento e vieses cognitivos
O efeito da D-cicloscrina na exposição subliminar a estímulos em indivíduos com medo de aranhas
Um ensaio clínico randomizado controlado do efeito da D-cicloscrina na terapia de exposição para medo de aranhas
O papel da memantina no tratamento de transtornos psiquiátricos além das demências: uma revisão das evidências pré-clínicas e clínicas atuais
Eficácia diferencial da memantina para transtorno obsessivo-compulsivo vs. transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio clínico aberto
Óxido nitroso (gás hilariante) é um antagonista NMDA, neuroprotetor e neurotoxina
Manifestações neurológicas, psiquiátricas e outras manifestações médicas do abuso de óxido nitroso: uma revisão sistemática da literatura de casos
Mini-revisão: uma breve história do uso de óxido nitroso (N2O) em neuropsiquiatria
Óxido nitroso para depressão maior resistente ao tratamento: um estudo de prova de conceito
Uma revisão crítica de abordagens para o tratamento da ansiedade odontológica em adultos
Farmacologia pré-clínica e clínica do agonista inverso seletivo do subtipo alfa5 do receptor GABAA, alpha5IA
Um estudo comparativo de 8 semanas, randomizado, fase 2, duplo-cego, de grupos paralelos sequenciais de dois níveis de dose do modulador alostérico positivo GABAA PF-06372865 em comparação com placebo como tratamento adjuvante em pacientes ambulatoriais com resposta inadequada ao tratamento padrão para transtorno de ansiedade generalizada
Modulação colinérgica de circuitos neurais relevantes para o transtorno no transtorno de ansiedade generalizada
Novos ligantes semelhantes a benzodiazepínicos com vários perfis ansiolíticos, antidepressivos ou pró-cognitivos
SAGE-217, um novo modulador alostérico positivo do receptor GABA(A): farmacologia clínica e tolerabilidade em estudos randomizados de fase I para determinação de dose
Ajudando a ocitocina a fazer efeito: considerações no desenvolvimento de terapêuticas baseadas em ocitocina para transtornos cerebrais
A ocitocina melhora o processamento de informações emocionais positivas versus negativas em voluntários saudáveis do sexo masculino
Ocitocina e transtornos de ansiedade: aspectos translacionais e terapêuticos
Administração intranasal de ocitocina antes da terapia de exposição para aracnofobia prejudica a resposta ao tratamento
O papel do sistema ocitocinérgico nos transtornos de ansiedade
Ocitocina e transtornos de ansiedade
Modulação da ocitocina na conectividade funcional da amígdala para faces ameaçadoras no transtorno de ansiedade social generalizada
Trabalhar duro para si mesmo ou para os outros: efeitos da ocitocina na motivação por recompensa no transtorno de ansiedade social
Efeitos da ocitocina intranasal nos sintomas da esquizofrenia: uma metanálise bayesiana multivariada
Efeitos da ocitocina na esquizofrenia: reconciliando achados mistos e avançando
A correlação entre as concentrações central e periférica de ocitocina: uma revisão sistemática e metanálise
Substância P: um neuropeptídeo envolvido na psicopatologia dos transtornos de ansiedade
O papel da substância P nas respostas ao estresse e à ansiedade
Desenvolvimento do antagonista do receptor de neurocinina-1 de segunda geração LY686017 para o transtorno de ansiedade social
Falta de eficácia de L-759274, um novo antagonista do receptor de neurocinina 1 (substância P), para o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada
Aumento da disponibilidade do receptor de neurocinina-1 na amígdala no transtorno de ansiedade social: um estudo de tomografia por emissão de pósitrons com [11C]GR205171
Neuropeptídeo Y: uma revisão estressante
Um ensaio clínico randomizado controlado de neuropeptídeo Y intranasal em pacientes com transtorno depressivo maior
Um estudo randomizado de determinação de dose de neuropeptídeo Y em pacientes com transtorno de estresse pós-traumático
Os sistemas AVP e Glu interagem para regular os níveis de ansiedade em camundongos BALB/cJ
Caracterização do antagonista V1a, JNJ-17308616, em modelos roedores de comportamento semelhante à ansiedade
O antagonista do receptor V(1b) de vasopressina SSR149415 no tratamento do transtorno depressivo maior e do transtorno de ansiedade generalizada: resultados de 4 estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo
Farmacocinética e metabolismo de SRX246: um antagonista potente e seletivo da vasopressina 1a
Um novo antagonista do receptor V1a bloqueia as alterações induzidas pela vasopressina na resposta do SNC a estímulos emocionais: um estudo de fMRI
Rede neuronal do transtorno do pânico: o papel do neuropeptídeo colecistocinina
O bloqueio do receptor CCK-2 da colecistocinina impede a normalização dos níveis de ansiedade em ratos
Papel do fator liberador de corticotropina nos transtornos de ansiedade: uma perspectiva de pesquisa translacional
Evidência preliminar dos efeitos ansiolíticos do antagonista do receptor CRF(1) R317573 no modelo experimental de prova de conceito de ansiedade humana com 7,5% de CO(2)
Não se estresse com o CRF: avaliando as falhas translacionais dos antagonistas de CRF(1)
Ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com comparador ativo e controlado por placebo de um antagonista do receptor-1 do fator liberador de corticotropina no transtorno de ansiedade generalizada
O antagonista de CRF1 verucerfont em mulheres dependentes de álcool e ansiosas: tradução dos efeitos neuroendócrinos, mas não dos efeitos anti-fissura
O antagonista do receptor do hormônio liberador de corticotropina-1 (CRH1) pexacerfont na dependência de álcool: um estudo randomizado controlado de medicina experimental
Orexinas e estresse
O papel do sistema orexina na resposta ao estresse
Os receptores de orexina 1 são um novo alvo para modular as respostas de pânico e a rede cerebral do pânico
Antagonistas dos receptores de orexina como tratamentos emergentes para transtornos psiquiátricos
Esteroides neuroativos como moduladores endógenos da ansiedade
Neuroesteroides como neuromoduladores no tratamento de transtornos de ansiedade
Fluoxetina e norfluoxetina aumentam estereoespecificamente e seletivamente o conteúdo de neuroesteroides cerebrais em doses que são inativas na recaptação de 5-HT
Terapia antiglucocorticoide para idosos com ansiedade e disfunção cognitiva concomitante: resultados de um estudo piloto com mifepristona
Efeito de uma dose aguda de aerossol intranasal de PH94B na ansiedade social e de desempenho em mulheres com transtorno de ansiedade social
Efeito do uso conforme necessário de PH94B intranasal na ansiedade social e de desempenho em indivíduos com transtorno de ansiedade social
Canabinoides para o tratamento de transtornos mentais e sintomas de transtornos mentais: uma revisão sistemática e meta-análise
Canabidiol como um tratamento potencial para transtornos de ansiedade
O canabidiol reduz a ansiedade induzida por falar em público simulado em pacientes com fobia social sem tratamento prévio
Base neural dos efeitos ansiolíticos do canabidiol (CBD) no transtorno de ansiedade social generalizada: um relato preliminar
Efeitos ansiolíticos do tratamento repetido com canabidiol em adolescentes com transtornos de ansiedade social
Neuroimagem no transtorno de ansiedade social: uma revisão sistemática da literatura
O tratamento com cannabis para ansiedade, humor e transtornos relacionados está pronto para o horário nobre?
Influência do tratamento da síndrome de Tourette com delta9-tetraidrocanabinol (delta9-THC) no desempenho neuropsicológico
O dronabinol aumenta o limiar de dor em pacientes com dor torácica funcional: um ensaio piloto duplo-cego controlado por placebo
Eficácia do dronabinol como tratamento adjuvante para pacientes com dor crônica em terapia com opioides
Comparação dos efeitos analgésicos e da tolerabilidade do paciente entre nabilona e di-hidrocodeína para dor neuropática crônica: estudo randomizado, cruzado, duplo-cego
Nabilona para o tratamento da cefaleia por uso excessivo de medicamentos: resultados de um ensaio preliminar duplo-cego, ativo-controlado, randomizado
Nabilona para o tratamento da dor na fibromialgia
Estudo de eficácia de nabilona como adjuvante no tratamento da dor neuropática periférica diabética: recrutamento enriquecido, retirada randomizada, dose flexível, duplo-cego, controlado por placebo, de atribuição paralela
Estudo de dose única de nabilona em voluntários ansiosos
A eficácia e segurança da nabilona (um canabinoide sintético) no tratamento da ansiedade
Nabilona, um derivado canabinoide, no tratamento da neurose de ansiedade
Ensaio randomizado e controlado de medicamento à base de cannabis na dor central na esclerose múltipla
Efeitos psicopatológicos e cognitivos de canabinoides terapêuticos na esclerose múltipla: um estudo duplo-cego, controlado por placebo, cruzado
Um ensaio piloto duplo-cego, randomizado, cruzado, controlado por placebo com Sativex na doença de Huntington
Fitoterapia para depressão e ansiedade: uma revisão sistemática com avaliação da relevância psico-oncológica potencial
Potencial terapêutico do kava no tratamento dos transtornos de ansiedade
Extrato de kava para tratar ansiedade
A eficácia e segurança do Kava Kava para tratar sintomas de ansiedade: uma revisão sistemática e análise de ensaios clínicos randomizados
Kava para transtorno de ansiedade generalizada: uma revisão das evidências atuais
Ansiolíticos fitoterápicos com ações sedativas
Fitomedicamentos moduladores de GABA para ansiedade: uma revisão sistemática de evidências pré-clínicas e clínicas
Extrato padronizado de Galphimina-B versus alprazolam em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio clínico randomizado duplo-cego de dez semanas
Eficácia terapêutica e segurança da camomila para ansiedade de estado, transtorno de ansiedade generalizada, insônia e qualidade do sono: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios randomizados e quase randomizados
Efeito da suplementação de açafrão nos sintomas de depressão e ansiedade: uma revisão sistemática e meta-análise
Avanços na psicofarmacologia para transtornos de ansiedade
Usando a neurociência para ajudar a compreender o medo e a ansiedade: uma estrutura de dois sistemas
Transtornos de ansiedade
Intervenções farmacológicas e psicológicas para transtorno de ansiedade generalizada em adultos: uma meta-análise em rede