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pmid: "34307603"
title: "Lesão hepática induzida por ervas: Revisão sistemática e meta-análise."
authors: "Ballotin VR, Bigarella LG, Brandão ABM, Balbinot RA, Balbinot SS, Soldera J"
journal: "World journal of clinical cases"
pubdate: "2021 Jul 16"
doi: "10.12998/wjcc.v9.i20.5490"
source: "PMC Full Text"

Lesão hepática induzida por ervas: Revisão sistemática e meta-análise.

Autores

Ballotin VR, Bigarella LG, Brandão ABM, Balbinot RA, Balbinot SS, Soldera J

Periodico

World journal of clinical cases (2021 Jul 16)

Conteudo

Lesão hepática induzida por ervas: Revisão sistemática e metanálise

INTRODUÇÃO
O uso de suplementos fitoterápicos e medicinas alternativas tem aumentado nas últimas décadas. Apesar da crença popular de que o consumo de produtos naturais é inofensivo, as ervas podem causar lesões em diversos órgãos, particularmente no fígado, responsável pelo seu metabolismo na forma de lesão hepática induzida por ervas (LHIE).

OBJETIVO
Identificar os produtos fitoterápicos associados à LHIE e descrever o tipo de lesão associada a cada produto.

MÉTODOS
Os estudos foram recuperados utilizando Descritores em Ciências da Saúde combinados com operadores booleanos. As buscas foram realizadas nas bases de dados eletrônicas Scopus, Web of Science, MEDLINE, BIREME, LILACS, Cochrane Library for Systematic Reviews, SciELO, Embase e Opengray.eu. Os idiomas foram restritos a inglês, espanhol e português. Não houve restrição quanto à data de publicação. As listas de referências dos estudos recuperados foram pesquisadas manualmente. Para avaliar a causalidade, foi utilizado o Sistema de Maria e Victorino para Avaliação de Causalidade em Lesão Hepática Induzida por Medicamentos. Análises descritivas simples foram utilizadas para resumir os resultados.

RESULTADOS
A estratégia de busca recuperou 5918 referências. Na análise final, 446 referências foram incluídas, com um total de 936 casos relatados. Encontramos 79 tipos de ervas ou compostos fitoterápicos relacionados à LHIE. He-Shou-Wu, extrato de chá verde, Herbalife, kava kava, celidônia maior, múltiplas ervas, germander, hydroxycut, skullcap, kratom, Gynura segetum, garcinia cambogia, ma huang, chaparral, sene e aloe vera foram os suplementos mais comuns com LHIE relatada. A maioria desses pacientes apresentou recuperação clínica completa (82,8%). No entanto, o transplante de fígado foi necessário para 6,6% desses casos. Além disso, doença hepática crônica e morte foram observadas em 1,5% e 10,4% dos casos, respectivamente.

CONCLUSÃO
A LHIE normalmente está associada a um bom prognóstico, uma vez que o produto implicado seja suspenso. No entanto, é fundamental aumentar a conscientização na comunidade médica e não médica sobre os riscos do uso indiscriminado de produtos fitoterápicos.
Dica Central: O uso de suplementos fitoterápicos tem aumentado nas últimas décadas. Apesar da crença popular de que produtos naturais são inofensivos, eles podem causar lesão hepática induzida por ervas (LHIE). Este estudo teve como objetivo identificar produtos fitoterápicos associados à LHIE. A estratégia de busca recuperou 5918 referências. Na análise final, 446 referências foram incluídas, com um total de 936 casos relatados. Encontramos 79 tipos de ervas relacionadas à LHIE. A maioria desses pacientes apresentou recuperação clínica completa (82,8%). No entanto, o transplante de fígado foi necessário para 6,6% desses casos. Além disso, doença hepática crônica e morte foram observadas em 1,5% e 10,4%, respectivamente.
Lesão hepática induzida por medicamentos (DILI) é o termo usado para descrever alterações nos testes hepáticos e disfunção hepática causadas por diversos medicamentos. Nas últimas décadas, o uso de suplementos fitoterápicos, produtos naturais e medicinas alternativas aumentou consideravelmente, sendo consistentemente subnotificado pelos pacientes. Apesar da crença popular de que o consumo de produtos naturais é inofensivo, as ervas podem causar lesões em vários órgãos. Isso é particularmente verdadeiro para o fígado, que é responsável pelo seu metabolismo. Mesmo na ausência de dados que comprovem segurança ou eficácia, o mercado de medicinas fitoterápicas e alternativas se expandiu enormemente, atingindo até US$ 83,1 bilhões em 2012. A lesão hepática induzida por fitoterápicos (HILI) é um termo atualmente usado para descrever lesão hepática relacionada a medicamentos fitoterápicos, da qual médicos e pacientes devem estar cientes.

Ao contrário dos medicamentos convencionais, os produtos fitoterápicos geralmente possuem múltiplos compostos. Isso torna suas características farmacológicas e segurança incertas. A maioria dos pacientes os utiliza para melhoria geral da saúde, manutenção da saúde e perda de peso. As manifestações da HILI podem variar dependendo do produto causador, variando de casos assintomáticos com aumento de transaminases até insuficiência hepática fulminante, resultando em transplante hepático ou morte. Alguns escores de avaliação podem melhorar o processo diagnóstico, que frequentemente é incerto.

O objetivo do presente estudo é identificar produtos fitoterápicos associados à lesão hepática e descrever o tipo de lesão associada a cada produto. Uma revisão sistemática foi realizada por meio da busca de estudos publicados sobre casos de HILI.

MATERIAIS E MÉTODOS

Este estudo foi conduzido de acordo com as recomendações contidas nas diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis. Nossa revisão sistemática foi registrada no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), mantido pela Universidade de York (CRD42020190931).

Fontes de dados

Os estudos foram recuperados usando os termos descritos no Apêndice. As buscas foram realizadas em junho de 2020 nas bases de dados eletrônicas Scopus, Web of Science, MEDLINE (PubMed), BIREME (Biblioteca Regional de Medicina), LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde), Cochrane Library for Systematic Reviews, SciELO (Scientific Electronic Library Online), Embase e Opengray.eu. Os idiomas foram restritos a inglês, espanhol e português. Não houve restrições quanto à data de publicação. As listas de referências dos estudos recuperados foram submetidas à busca manual.

Critérios de inclusão
Relatos de caso clínico ou série de casos envolvendo uso de fitoterápicos e hepatotoxicidade foram incluídos no estudo. Estudos foram excluídos se não fossem relatos de caso ou série de casos ou se não estivessem relacionados ao tema. Se houvesse mais de um estudo publicado utilizando o mesmo caso, as variáveis foram complementadas com ambos os artigos. Estudos publicados apenas como resumos foram incluídos, desde que os dados disponíveis possibilitassem a coleta de dados. O desfecho medido foi recuperação, doença hepática crônica ou morte.
Seleção de estudos e extração de dados
Os termos de busca utilizados para cada base de dados estão descritos no Apêndice. Uma triagem inicial de títulos e resumos foi a primeira etapa para selecionar artigos potencialmente relevantes. O segundo passo foi a análise dos artigos completos. Nesta etapa, alguns estudos foram removidos por falta de informações clínicas. Dois revisores independentes extraíram os dados utilizando um formulário padronizado de extração de dados, após avaliar e chegar a um consenso sobre os estudos elegíveis. Os mesmos revisores avaliaram separadamente cada estudo e extraíram dados sobre as características dos sujeitos e os desfechos medidos. As variáveis coletadas foram dados demográficos, fitoterápicos utilizados, apresentação clínica, testes de função hepática, resultados de biópsia, comorbidades, medicações concomitantes e tratamento. Outras variáveis avaliadas foram: Relação temporal entre a ingestão do medicamento e o início dos sintomas; exclusão de causas alternativas de lesão hepática, como hepatite viral, doença hepática alcoólica, obstrução do trato biliar, doença hepática pré-existente, gravidez e hipotensão aguda; manifestações extra-hepáticas, como erupção cutânea, febre, artralgias, eosinofilia e citopenia; reexposição intencional ou acidental ao fitoterápico; e relato prévio na literatura de casos de HILI de acordo com o Sistema de Avaliação de Causalidade de Maria e Victorino em Lesão Hepática Induzida por Medicamentos para posterior cálculo da pontuação. Um terceiro foi responsável pelas divergências na seleção de estudos e extração de dados, resolvendo-as quando necessário.
Gerenciamento de dados e extração de dados
Os padrões de lesão hepática foram classificados usando o valor R, que é definido como o número de vezes acima do limite superior da normalidade (LSN) da alanina aminotransferase sérica (ALT) dividido pelo número de vezes acima do LSN da fosfatase alcalina sérica (ALP). R igual ou maior que 5 foi definido como HILI hepatocelular, enquanto um R abaixo de 2 foi definido como HILI colestática, e um R entre 2 e 5 foi definido como "mista". Quando os testes de função hepática eram insuficientes ou outros padrões haviam sido estabelecidos por histologia (esteatose, hepatite granulomatosa, ductopenia, síndrome de obstrução sinusoidal, doença veno-oclusiva), as lesões foram classificadas usando dados tanto da biópsia quanto das manifestações clínicas. Quando os dados eram insuficientes para classificar a lesão, esta foi definida como não classificável. O escore de Maria e Victorino foi preenchido com os dados disponíveis. Quando a informação era insuficiente, foi considerado o menor escore possível. Estatísticas descritivas simples, como média ± desvio padrão (DP), frequência e mediana, foram usadas para caracterizar os dados. Os dados foram resumidos usando RStudio (versão 4.0.2).

RESULTADOS

Revisão sistemática

Usando a estratégia de busca, 5918 referências foram encontradas, e 2943 referências foram excluídas por serem duplicatas. Após análise de títulos e resumos, 2124 referências foram excluídas, e 851 artigos completos foram analisados. Na análise final, 446 referências foram incluídas, totalizando 936 casos. Um fluxograma ilustrando a estratégia de busca é mostrado na Figura 1. Os estudos incluídos eram relatos de casos ou séries de casos.

Fluxograma PRISMA. HILI: Lesão hepática induzida por ervas.

Relatos de caso dos Estados Unidos, Alemanha, China, Espanha e Itália foram os mais comuns (27%, 11%, 8,3%, 6,2% e 5,3%, respectivamente). Um total de 936 pacientes foram incluídos, correspondendo a 611 (65,2%) mulheres. Cada paciente havia usado algum tipo de erva ou produto fitoterápico. Descobriu-se que 79 tipos diferentes de ervas e produtos fitoterápicos induziram lesão hepática. Em 54 (4,9%) pacientes, não foi possível identificar a erva utilizada. Esses dados estão resumidos na Tabela 1.

A prevalência de ervas ou compostos fitoterápicos encontrados na revisão sistemática
Variável Pacientes, n = 936 (%) Número de ervas por caso Um 823 (87,9) Dois 87 (9,2) Três 17 (1,8) Quatro 9 (0,9) Ervas 1084 (100) He-Shou-Wu 91 (8,3) Extrato de chá verde 90 (8,3) Herbalife 64 (5,9) Kava kava 62 (5,7) Celidônia maior 48 (4,4) Múltiplas ervas 38 (3,5) Germânder 35 (3,2) Hydroxycut 35 (3,2) Escutelária 35 (3,2) Kratom 33 (3,0) Gynura segetum 29 (2,6) Garcinia cambogia 29 (2,6) Ma huang 27 (2,4) Chaparral 26 (2,4) Sene 25 (2,3) Aloe vera 22 (2,0) Jin Bu Huan 19 (1,7) Oxyelite 17 (1,5) Valeriana 16 (1,4) Arroz de levedura vermelha 16 (1,4) Cimicífuga racemosa 15 (1,3) Noni 14 (1,2) Senecio 14 (1,2) Cúrcuma 13 (1,2) Dictamnus dasycarpus 12 (1,1) No-xplode 12 (1,1) Erva-de-são-joão 12 (1,1) Catechu preto 11 (1) LipoKinetix 11 (1) Outros 159 (14,6) Ginseng 10 (6,2) Óleo de poejo 9 (5,6) Cáscara sagrada 9 (5,6) Ashwagandha 9 (5,6) Atractylis gummifera 8 (5) Confrei 8 (5) Psoralea corylifolia 8 (5) Cavalinha 7 (4,4) Citrus aurantium 7 (4,4) Equinácea 6 (3,7) Heliotropium 5 (3,1) Saw palmetto 5 (3,1) Syo-saiko-to 5 (3,1) Ba Jiao Lian 4 (2,5) Crotalaria 3 (1,8) Impila 3 (1,8) Visco 3 (1,8) Erva-mate 3 (1,8) Chá de kombucha 3 (1,8) Isoflavonas de soja 3 (1,8) Centella asiática 3 (1,8) Chá rooibos 3 (1,8) Cardo-mariano 3 (1,8) Mentha piperita 2 (1,2) Tussilago farfara 2 (1,2) Aesculus hippocastanum 2 (1,2) Tinospora crispa 2 (1,2) Malva 2 (1,2) Óleo de margosa 2 (1,2) Nerium oleander 1 (0,6) Medicina herbácea chinesa 1 (0,6) Noz maia 1 (0,6) Eucalyptus globulus 1 (0,6) Pelargonium sidoides 1 (0,6) Celidônia menor 1 (0,6) Extrato de raiz de kudzu 1 (0,6) Grifola frondosa 1 (0,6) Adenostyles alliariae 1 (0,6) Argemone Mexicana 1 (0,6) Chá de casca de salgueiro 1 (0,6) Rizoma de Dioscorea 1 (0,6) Café verde 1 (0,6) Camomila 1 (0,6) Chá de chaga 1 (0,6) Yang ti cao 1 (0,6) Orthosiphon aristatus 1 (0,6) Solanum nigrum 1 (0,6) Manga 1 (0,6) Isabgol 1 (0,6) Desconhecido 54 (4,9)
A idade variou de 3 dias a 88 anos (idade média de 42 anos). De todos os pacientes, 823 (87,9%) ingeriram apenas um tipo de erva com potencial conhecido para lesão hepática. Apenas 9 (0,9%) pacientes usaram quatro ervas com potencial conhecido para lesão hepática ao mesmo tempo. As ervas e produtos herbais mais prevalentes foram He-Shou-Wu, extrato de chá verde, Herbalife, kava kava e celidônia maior (8,3%, 8,3%, 5,9%, 5,7%, 4,4%, respectivamente). Os motivos mais comuns para o uso desses produtos foram perda de peso, transtornos psiquiátricos e controle da dor (25,6%, 9,2%, 8,1%, respectivamente). Um relato anterior de lesão hepática pela erva implicada foi descrito em 855 casos (98,1%). Os resultados resumidos podem ser encontrados na Tabela 2, detalhada no material suplementar (Apêndice 1 e ).
Características basais da lesão hepática induzida por ervas em 936 pacientes
Variável Pacientes, n = 936 (%) Idade média (anos) 42,67 Sexo (feminino) 611 (65,2) Raça Branca 82 (8,7) Preta 9 (0,9) Outra 53 (5,6) País Estados Unidos 253 (27) Alemanha 103 (11) China 78 (8,3) Espanha 58 (6,2) Itália 50 (5,3) Coreia do Sul 40 (4,2) Outros 354 (37,8) Aplicação Perda de peso 145 (15,4) Transtornos psiquiátricos 52 (5,5) Controle da dor 46 (4,8) Distúrbios gastrointestinais 41 (4,3) Problemas de pele 37 (3,7) Melhora da saúde 34 (3,6) Melhora física 34 (3,6) Distúrbios do sono 24 (2,5) Sintomas Icterícia 437 (46,3) Dor abdominal 212 (22,4) Náusea 163 (17,2) Hepatomegalia 131 (13,8) Fadiga 131 (13,8) Alteração urinária 127 (13,4) Colúria 120 (12,7) Hematúria 7 (0,7) Vômito 117 (12,4) Ascite 104 (11) Prurido 84 (8,9) Alteração das fezes 57 (6) Cor de argila 53 (5,6) Melena 4 (0,4) Anorexia 49 (5,1) Encefalopatia 39 (4,1) Astenia 34 (3,6) Mal-estar 33 (3,5) Diarreia 33 (3,5) Distensão abdominal 30 (3,1) Fraqueza 27 (2,8) Febre 22 (2,3) Letargia 19 (2) Hiporexia 19 (2) Esplenomegalia 17 (1,8) Mialgia 14 (1,4) Estado mental alterado 14 (1,4) Perda de peso 13 (1,3) Anticorpos ANA 48 (5) ASMA 25 (2,6) AMA 7 (0,7) Anti-dsDNA 2 (0,2) cANCA 2 (0,2) Actina 1 (0,1) Anti-LKM 1 (0,1) AMA-M2 1 (0,1) pANCA 1 (0,1) Fator reumatoide 1 (0,1) AST (U/L) 1324 ALT (U/L) 1462 ALP (U/L) 283 GGT (U/L) 260 Bilirrubina total (mg/dL) 28,37 Bilirrubina direta (mg/dL) 7,71 Padrão de LHI Hepatocelular 660 (70) Síndrome de obstrução sinusoidal 92 (9,7) Colestático 80 (8,5) Misto 78 (8,3) Hepatite granulomatosa 6 (0,6) Esteatose 5 (0,5) Ductopenia 3 (0,3) Não tipável 2 (0,2) Outro 10 (1) Duração do uso (d) 125 Latência (d) 121 Parada e manifestação (d) 1 Normalização da função hepática (d) 77 Comorbidades Dislipidemia 40 (4,2) Obesidade 37 (3,9) Hipertensão 36 (3,8) Uso de álcool 26 (2,7) Hipotireoidismo 26 (2,7) Osteoartrose 13 (1,3) Psoríase 10 (1) Ansiedade 9 (0,9) Asma 9 (0,9) Depressão 9 (0,9) Tabagismo 7 (0,7) Nenhum 350 (37,1) Outros medicamentos Vitaminas e minerais 63 (6,6) Anti-hipertensivos 53 (5,6) AINEs 45 (4,7) Estrogênio/progesterona 40 (4,2) Diuréticos 23 (2,4) Paracetamol 23 (2,4) Estatinas 23 (2,4) ISRS 17 (1,8) Antibióticos 15 (1,6) Corticoides 15 (1,6) Benzodiazepínicos 14 (1,5) Medicamentos para diabetes mellitus 14 (1,5) Inibidor de bomba de prótons 12 (1,3) Nenhum 452 (47,9) Relação temporal 26
(15.6) Biópsia 383 (40,5) Hepatite viral Hep A 3 (0,4) Hep B 5 (0,6) Hep C 8 (0,9) CMV 2 (0,2) HSV 2 (0,2) Doença hepática alcoólica 2 (0,2) Obstrução do ducto biliar 2 (0,2) Outras causas Gravidez 3 (0,3) Hipotensão aguda 2 (0,2) Reexposição 79 (8,3) Relato prévio de hepatotoxicidade 855 (88,5) Causalidade Definitiva 22 (2,3) Altamente provável 8 (0,8) Provável 122 (12,9) Possível 49 (5,1) Improvável 2 (0,2) Excluída 7 (0,8) Maria e Victorino Tratamento 8,69 ± 3,93 Cuidados de suporte 699 (66,1) Transplante hepático 70 (6,6) Corticosteroide 39 (3,6) Acetilcisteína 29 (2,7) Ácido ursodesoxicólico 28 (2,6) Adenosilmetionina 21 (1,9) Glutationa 20 (1,8) Vitamina K 18 (1,6) Glicirrizina 18 (1,6) Fosfatidilcolina polieno 18 (1,6) Antibióticos 17 (1,5) Colestiramina 4 (1,1) Desfecho Recuperação 782 (82,8) Cronicidade 14 (1,5) Óbito 98 (10,4)
ALP: Fosfatase alcalina; ALT: Alanina aminotransferase; AST: Aspartato aminotransferase; GGT: Gama-glutamil transferase; Hep: Hepatite; CMV: Citomegalovírus; HSV: Vírus herpes simplex.
A apresentação clínica mais comum dos casos revisados de HILI foi icterícia, presente em 437 (46,3%) casos, seguida por dor abdominal e náusea (22,4% % e 17,2%, respectivamente). Hepatomegalia e fadiga estavam presentes em 131 (13,8%) pacientes, e 120 (12,7%) pacientes apresentavam colúria. Os testes de função hepática e lesão geralmente apresentaram alterações significativas. No geral, a aspartato aminotransferase e a ALT estavam elevadas aproximadamente 22 e 28 vezes o respectivo LSN, e a ALP estava cerca de duas vezes acima do seu intervalo normal. Outros resultados de marcadores hepáticos estão descritos na Tabela 2.
Entre todos os pacientes, uma biópsia hepática foi realizada em 383 (40,5%) casos. O padrão mais comum de HILI foi hepatocelular, em 660 (70%) casos, seguido pela síndrome de obstrução sinusoidal em 92 (9,7%) casos e colestático em 80 (8,5%) casos. O tempo médio de uso da erva foi de 125 dias, com mediana de 42 dias. O tempo médio entre o uso do medicamento e o início da primeira manifestação clínica ou laboratorial foi de 121 dias, com mediana de 42 dias. O tempo médio para recuperação foi de 77 dias, com mediana de 60 dias.
Dislipidemia foi a comorbidade mais frequente, presente em 40 (4,2%) casos, seguida por obesidade e hipertensão (3,8% e 3,9%, respectivamente). Vitaminas e minerais foram utilizados por 63 (6,6%) pacientes. Outros medicamentos comuns usados foram anti-hipertensivos, anti-inflamatórios não esteroidais e pílulas de estrogênio progestágeno (5,6%, 4,7% e 4,2%, respectivamente). A relação temporal entre o início da comediação e a lesão hepática foi positiva apenas em 26 (15,6%) dos 166 pacientes que usaram outro medicamento. Hepatite viral como causa de lesão hepática foi possível apenas em 20 casos; oito (0,9%) deles tiveram teste positivo para hepatite C.
O reexposição foi positivo em apenas 79 (8,3%) casos, enquanto em 180 casos não havia informação disponível. A pontuação média do Sistema de Avaliação de Causalidade de Maria e Victorino foi de 8,69 (3,93, DP) e mediana de 9, o que indica que as ervas são uma causa improvável de lesão hepática nos casos relatados em geral. Os tratamentos mais prevalentes consistiram em cuidados de suporte (66,1%), como retirada da erva e reposição de fluidos intravenosos. Entre os pacientes que receberam alguma intervenção, os tratamentos utilizados foram transplante hepático, corticoides, acetilcisteína e ácido ursodesoxicólico (6,6%, 3,6%, 2,7% e 2,6%, respectivamente). A recuperação completa ocorreu em 782 (82,8%) dos pacientes. Doença hepática crônica e óbito foram observados em 1,5% e 10,4% dos casos, respectivamente.
Análise de subgrupo
Em relação às 14 ervas mais prevalentes (Tabela 3), He-Shou-Wu (Polygonum multiflorum) foi a mais prevalente, com 91 casos relatados, e Jin Bu Huan (Lycopodium serratum) a menos prevalente, com 19 casos. A celidônia-maior (Chelidonium majus) e o kava (Piper methysticum) foram mais relatados na Alemanha (81,2% e 65%, respectivamente), e He-Shou-Wu e Tusanqi (Gynura segetum) foram mais relatados na China (54,9% e 75,8%, respectivamente). O extrato de chá verde (Camellia sinensis), a escutelária (Scutellaria spp.), o kratom (Mitragyna speciosa), a garcinia cambogia (Garcinia gummi-gutta), ma huang (Ephedra sinica), chaparral (Larrea tridentata) e Jin Bu Huan foram mais relatados nos Estados Unidos. A idade média foi maior para os casos de escutelária e Tusanqi ou Gynura segetum (54 anos) e menor para os casos de sene ou Senna spp. (33 anos). Pacientes do sexo masculino foram mais propensos a serem afetados por He-Shou-Wu e kratom (51,6% e 62%, respectivamente). Pacientes do sexo feminino representaram 90,7% dos casos relatados de HILI causada por garcinia cambogia.
Características das 14 principais ervas que induziram lesão hepática
Nomes genéricos ou comerciais Nome latino n Idade (média) Sexo (masculino) (%) País/território (%) Sintomas (%) AST (média) ALT (média) ALP (média) GGT (média) BT (média) BD (média) Biópsia (%) Padrões de HILI (%) Escore de Maira e Victorino (média) Tratamento (%) Desfecho clínico (%) He-Shou-Wu; Fo-ti; Shou Wu Pian Polygonum multiflorum 91 46 47 (51,6) China (54,9), Coreia do Sul (28,5) Icterícia (80), colúria (17,7), fadiga (15,5), hepatomegalia (13,3) 1279 1511 222 264 10,8 6,3 20 (31,7) Hepatocelular (72,5), colestático (18,6), misto (8,7) 8 Adenosilmetionina (12,3), glutationa (12,3), glicirrizina (12,3), fosfatidilcolina polieno (12,3), cuidados de suporte (45,8) Recuperação (93,4), cronificação (3,3), óbito (3,3) Extrato de chá verde Camellia sinensis 90 44 22 (24,4) EUA (32,5), Espanha (19,1), Japão (14,6) Icterícia (61,4), fadiga (30,4), náusea (27,5), dor abdominal (26) 1715 1870 330 271 12,8 9,2 36 (60) Hepatocelular (78,8), colestático (8,8), misto (11,1) 9 Transplante hepático (10,5), corticoide (9,4), acetilcisteína (3,1), cuidados de suporte (45,8), UDCA (3,1), cuidados de suporte (69,4) Recuperação (91,7), cronificação (1,1), óbito (7) Kava kava Piper methysticum 62 43 15 (24,1) Alemanha (65), Estados Unidos (21,6), Espanha (3,3) Icterícia (86,8), náusea (47,8), fadiga (34,7) 1206 1605 310 284 19 10 36 (69,2) Hepatocelular (77,4), colestático (9,6), misto (8) 8 Transplante hepático (23,9), corticoide (4,2), cuidados de suporte (57,7) Recuperação (91,9), óbito (8) Quelidônia maior Chelidonium majus 48 49 8 (17) Alemanha (81,2), Itália (8,3) Icterícia (34,2), colúria (31,4), prurido (28,5), náusea (27,7) 631 1109 321 236 11,5 6,9 34 (79) Hepatocelular (72,9), colestático (6,2), misto (20,8) 10 UDCA (6,1), corticoide (4), glutationa (2), cuidados de suporte (87,7) Recuperação (97,9), óbito (2) Camedro Teucrium chamaedrys 35 49 11 (31,4) França (28,5), Grécia (22,8), Estados Unidos (14,2) Icterícia (77,1), náusea (17,1), colúria (17,1), dor abdominal (17,1) 1091 1127 251 183 13,7 9,1 13 (40,6) Hepatocelular (94,2), misto (5,7) 12 UDCA (15,7), vit K (13,1), transplante hepático (5,2), cuidados de suporte (65,7) Recuperação (97,1), óbito (2,8) Escutelária Scutellaria spp. 35 54 9 (25,7) Estados Unidos (45,7), Austrália (14,2), Escócia (11,4) Icterícia (68), náusea (15,3), colúria (20) 859 1234 227 359 14 NA 12 (67,7) Hepatocelular (74,2), COLESTÁTICO (5,7), MISTO (14,2) 9 Transplante hepático (11,1), corticoide (2,7), UDCA (2,7), cuidados de suporte (77,7) Recuperação (85,7), óbito (14,2) Kratom Mitragyna
speciosa 33 36 20 (62) Estados Unidos (75), Canadá (6.2), Suécia (6.2) Icterícia (70), Colúria (53.3), Dor abdominal (43.5), Náusea (23.3), Fadiga (23.3) 1125 957 304 258 11.7 11.3 11 (39.2) Hepatocelular (45.4), Colestática (27.2), Mista (21.2) 11 Acetilcisteína (12.7), udca (7.6), corticoide (5.1), Transplante hepático (5.1), Cuidados de suporte (48.7) Recuperação (90.6), Falecido (9.3)
Tusanqi or Jusanqi Gynura segetum 29 54 14 (48.2) China (75.8), Hong Kong (20.6), Nova Zelândia (3.4) Ascite (100), Hepatomegalia (86.9), Icterícia (26) 469 460 NA NA 1 0.5 1 (50) Síndrome de obstrução sinusoidal (100) 4 Glutationa (6.6), Antibióticos (6.6), Furosemida (6.6), Cuidados de suporte (80) Recuperação (50), Cronificação (22.2), Falecido (27.7)
Garcinia cambogia; Malabar tamarind Garcinia gummi-gutta 29 45 3 (10.3) Estados Unidos (39.2), Itália (35.7) Dor abdominal (56), Icterícia (44), Náusea (40), Vômito (24), Fadiga (16) 1918 1927 243 249 10.9 7.5 12 (50) Hepatocelular (86.2), Colestática (10.3), Mista (3.4) 10 Transplante hepático (20.6), Acetilcisteína (10.3), Corticoide (3.5), Cuidados de suporte (65.5) Recuperação (96.6), Falecido (3.4)
Ma huang Ephedra sinica 27 44 8 (32) Estados Unidos (68), Coreia do Sul (12), Reino Unido (8) Dor abdominal (72.7), Náusea (63.6), Icterícia (54.5), Fadiga (45.4), Hepatomegalia (36.3) 3173 2092 188 161 12.5 NA 10 (55.5) Hepatocelular (96), Mista (4) 9 Transplante hepático (19.2), Corticoide (3.8), Alcalinização da urina (3.8), Hemodiálise (3.8), Diuréticos (3.8), Cuidados de suporte (65.3) Recuperação (92), Falecido (8)
Chaparral Larrea tridentata 26 44 9 (34.6) Estados Unidos (80.7), Austrália (7.6), Canadá (7.6) Icterícia (84), Dor abdominal (40), Fadiga (36), Náusea (28), Prurido (24) 1300 1081 189 317 17.7 9.6 10 (43.4) Hepatocelular (84.6), Esteatose (15.3) 11 Corticoide (7.6), Transplante hepático (7.6), Vitamina K (3.8), Cuidados de suporte (80.7) Recuperação (92.3), Falecido (7.6)
Sene Senna spp. 25 33 5 (21,7) Índia (24), Itália (16), Iêmen (16) Icterícia (43,4), dor abdominal (34,7), encefalopatia (20), astenia (20), colúria (13) 1637 1688 477 128 7,4 5,1 7 (50) Hepatocelular (84), colestático (4), misto (12) 10 Antibióticos (9,6), vitamina K (12,9), lactulose (6,4), transplante de fígado (3,2), acetilcisteína (3,2), cuidados de suporte (58) Recuperação (81,8), óbito (18,1) Aloe Vera Aloe vera 22 50 5 (22,7) Coreia do Sul (18,1), Espanha (9), EUA (9) Dor abdominal (50), icterícia (40,9), fadiga (31,8), náusea (27,2) 1762 1300 414 167 10,1 8,7 11 (52,3) Hepatocelular (86,3), colestático (4), misto (9) 11 Antibióticos (4,1), transplante de fígado (4,1), vitamina K (4,1), hemodiálise (4,1), cuidados de suporte (75) Recuperação (85,7), cronificação (4,7), óbito (9,5) Jin Bu Huan Lycopodium serratum 19 46 2 (10,5) Estados Unidos (73,6), Canadá (10,5), Itália (10,7) Fadiga (52,6), hepatomegalia (42,1), prurido (36,8), icterícia (31.) 596 1057 231 185 7,5 NA 6 (40) Hepatocelular (84,2), colestático (5,2), misto (10,5) 13 Colestiramina (15,7), cuidados de suporte (84,2) Recuperação (100)
ALP: Fosfatase alcalina; ALT: Alanina aminotransferase; AST: Aspartato aminotransferase; GGT: Gama-glutamil transferase; BT: Bilirrubina total; BD: Bilirrubina direta; NA: Não disponível; UDCA: Ácido ursodesoxicólico.
A icterícia foi o sintoma mais prevalente para todas as ervas. O kava apresentou a maior prevalência de icterícia (86,8%). Ascite esteve presente em todos os casos de Tusanqi (100%). Esses dados estão resumidos na Tabela 3. Os casos de Ma huang apresentaram os maiores valores médios de aspartato aminotransferase e ALT (3173 UI/L e 2092 UI/L, respectivamente) e Tusanqi os menores (469 UI/L, 460 UI/L, respectivamente). Os casos de sene apresentaram os maiores valores médios de FA (477 UI/L) e Ma huang os menores (188 UI/L). A bilirrubina total média estava aumentada em todas as ervas, exceto Tusanqi. Das 14 ervas mais prevalentes, 13 apresentaram um padrão hepatocelular predominante de lesão hepática. Todos os casos de Tusanqi apresentaram síndrome de obstrução sinusoidal (100%).
Quanto ao escore de Maria & Victorino, a maior média foi 13 (possível) em Jin Bu Huan e a menor foi 4 em Tusanqi. Os pacientes de kava kava apresentaram as maiores taxas de transplante hepático (23,9%), seguidos por garcinia cambogia e ma huang (20,6% e 19,2%, respectivamente). O cuidado de suporte foi a retirada da erva e reposição de fluidos, e o tratamento sintomático foi adotado na maioria dos casos. A taxa de recuperação foi superior a 85% para quase todas as ervas, exceto em Tusanqi e sene (50% e 81,8%, respectivamente). A taxa de mortalidade foi maior para Tusanqi (27,7%), seguida por sene e skullcap (18,1%, 14,2%). Além disso, 22,2% dos casos de HILI causados por Tusanqi desenvolveram doença hepática crônica. Esses dados são detalhados adiante no .
DISCUSSÃO
Suplementos fitoterápicos e dietéticos são comumente usados tanto para melhoria específica da saúde quanto para doenças específicas. Embora possam parecer inofensivos, a maioria dos pacientes desconhece as consequências do uso de ervas ou derivados fitoterápicos, assim como muitos profissionais de saúde. As ervas geralmente exigem um metabolismo hepático mais elevado, especialmente em compostos, o que pode causar HILI. Além disso, para a maioria desses suplementos, a incidência de efeitos adversos, constituintes tóxicos, mecanismo de ação e padrões farmacocinéticos, farmacodinâmicos e histológicos não são claros. Portanto, é difícil recomendar e monitorar esses produtos com segurança.
Os fatores de risco relacionados ao hospedeiro para DILI incluem idade, sexo, dose diária, perfil metabólico e interações medicamentosas. Em nossa revisão sistemática, as mulheres representaram 65,2% de todos os casos, e foram mais afetadas por lesão hepática do que os homens. Isso já foi descrito anteriormente na literatura e pode estar associado a um maior uso desses produtos por mulheres. Relatos recentes têm enfatizado a maior incidência de lesão hepática em pacientes com mais de 40 anos, aumentando com a idade, como visto em nossos resultados. O uso concomitante de outros medicamentos foi baixo (apenas 166 pacientes de 936 casos), e a relação temporal entre a exposição ao medicamento e o início das manifestações foi positiva em apenas 26 casos. As comorbidades mais comuns encontradas na revisão foram dislipidemia, obesidade e hipertensão. Além disso, uso de álcool e tabagismo foram relatados em apenas alguns casos, 26 e 7 pacientes, respectivamente. A relação entre comorbidades e prognóstico da HILI precisa ser investigada em estudos prospectivos.

A dose diária e o perfil metabólico não foram avaliados pela maioria dos artigos. Em apenas 3 casos a via de administração da erva não foi oral. Em um lactente de 6 meses, foi administrado um enema preparado com raízes de uma erva desconhecida, e a criança morreu. Uma mulher de 22 anos, previamente saudável, utilizou supositórios feitos de uma mistura de plantas não identificadas, culminando em morte 72 horas após a internação hospitalar. Além disso, uma mulher de 40 anos recebeu cinco injeções de uma solução aquosa de visco e apresentou testes hepáticos elevados; o desfecho não foi relatado.

Apesar do amplo espectro de medicamentos ou produtos fitoterápicos, o tempo mediano desde o início do uso da erva até o início da HILI foi entre 21 e 90 dias, de forma semelhante ao que tem sido descrito na literatura. A normalização da função hepática ocorreu em uma média de 77 dias. Em casos graves, a morte ocorreu apenas alguns dias após a hospitalização devido a insuficiência hepática fulminante. O desenvolvimento de doença hepática crônica foi relatado em apenas 1,5% dos casos, uma taxa menor do que a de outros estudos.

As manifestações clínicas e o diagnóstico são semelhantes aos da DILI. No entanto, os pacientes muitas vezes precisam ser persuadidos a revelar um histórico de uso de fitoterápicos, já que a maioria deles não considera esses suplementos como medicamentos com potenciais riscos. Os sintomas clínicos da HILI variam significativamente. Muitos pacientes com HILI podem ser assintomáticos, com anormalidades bioquímicas hepáticas leves. Em nossos achados, os pacientes frequentemente apresentavam fadiga, perda de apetite, náuseas, vômitos e dor abdominal. Em casos mais graves, estavam presentes sintomas colestáticos como icterícia, prurido, fezes acólicas e urina escura. Essas manifestações clínicas são semelhantes às relatadas na DILI.
Para esclarecer dados e avaliar causalidade, o Modelo de Avaliação de Causalidade Roussel Uclaf e o Sistema de Avaliação de Causalidade Maria e Victorino podem ser utilizados. Avaliamos a causalidade em nossa revisão sistemática utilizando Maria e Victorino porque possui outros elementos clínicos e é mais simples que outras avaliações de causalidade. As pontuações gerais de Maria e Victorino foram baixas, o que poderia resultar em causalidade improvável (média 8,69 ± 3,93 DP). No entanto, a maioria dos relatos de caso que classificaram uma erva como causa improvável de HILI não forneceu dados suficientes. Portanto, esses resultados podem não ser completamente precisos. Além disso, os autores frequentemente avaliaram a causalidade dos casos como certa, muito provável ou provável, mas não apresentaram os dados utilizados nessa avaliação.

Os padrões de lesão da DILI e HILI são geralmente classificados em hepatocelular, colestático e misto, com base em características patológicas. Esses três tipos podem ser avaliados usando um valor de R, definido como o número de vezes acima do LSN da ALT sérica dividido pelo número de vezes acima do LSN da FA sérica. R igual ou maior que 5 foi definido como HILI hepatocelular, enquanto R menor que 2 foi definido como HILI colestático, e R entre 2 e 5 foi definido como "misto". Embora a histologia hepática tenda a ter um pequeno impacto no estabelecimento do diagnóstico de HILI, ela foi realizada em 383 (40,9%) casos. Encontramos os seguintes padrões: hepatocelular (70%), colestático (8,5%), misto (8,3%) e síndrome de obstrução sinusoidal (9,7%). O último foi o segundo tipo mais prevalente, e é uma inflamação obliterativa das vênulas hepáticas terminais. Nas formas mais graves, isso acarreta maior risco de mortalidade.

Além disso, é importante notar que a HILI é frequentemente autolimitada. No entanto, doença hepática crônica, insuficiência hepática aguda, morte e transplante de fígado são repercussões comumente relacionadas. Entre 2% e 10% dos casos relatados de insuficiência hepática na Espanha foram atribuídos a produtos fitoterápicos ou suplementos dietéticos. Nos Estados Unidos, o uso de fitoterápicos ou suplementos dietéticos foi a quarta principal causa de DILI que necessitou de transplante hepático. Em nossa revisão sistemática, 70 casos (6,6% dos pacientes que necessitaram de intervenção médica) apresentaram insuficiência hepática aguda e foram submetidos a transplante hepático. Além disso, encontramos uma mortalidade geral elevada de 10,4%. Isso foi quase três vezes maior que a taxa de mortalidade ou transplante hepático de 4,1% relatada por Zhu et al ou os 3,2% relatados por um estudo retrospectivo com 1985 pacientes. No entanto, essa diferença pode ser explicada em nosso estudo devido ao viés de publicação, uma vez que casos graves são mais propensos a serem relatados e publicados. Apesar da elevada taxa de mortalidade, 782 (82,8%) pacientes se recuperaram e apenas 14 (1,5%) desenvolveram doença hepática crônica.
Análise de subgrupo
Polygonum multiflorum : Polygonum multiflorum, também conhecido como He-Shou-Wu ou Fo-ti, foi nossa erva mais prevalente. Na China, é a causa mais comum de HILI. É utilizado principalmente como suplemento capilar e para melhorar a insônia e a coordenação. A lesão hepática foi mais frequentemente relatada em homens de meia-idade (51,6%) sem fatores de risco significativos; o uso da dose ingerida variou de 3 g/d a 20 g/d, com a primeira manifestação clínica ou laboratorial ocorrendo aproximadamente 58 d após o início do produto fitoterápico. Alguns relatos incluem benefícios para dores de cabeça, tontura, envelhecimento do cabelo, constipação e doença hepática. O início dos sintomas foi normalmente curto, cerca de um mês, com boa resolução após a descontinuação do produto. Os principais sintomas incluíram icterícia, colúria, fadiga, anorexia e hepatomegalia. A lesão mais comum foi hepatocelular, seguida por colestática, diferindo da literatura que inclui o padrão misto como o segundo mais comum. O mecanismo de lesão é provavelmente mediado imunologicamente. A reexposição pode ajudar a confirmar o diagnóstico, mas não é recomendada. Na maioria dos casos, a retirada da erva foi suficiente para resolver os sintomas. A normalização dos testes hepáticos ocorreu tipicamente cerca de 30 d após a retirada do produto fitoterápico. Corticosteroides não devem ser prescritos. Em nossa revisão sistemática, os pacientes receberam adenosilmetionina, glutationa, glicirrizina e polienofosfatidilcolina. Sua eficácia ou melhora nos desfechos são incertas.
Camellia sinensis: Também conhecido como chá verde, pode ser encontrado em muitas preparações fitoterápicas e é consumido como bebida em todo o mundo. A prevalência exata de lesão hepática aguda induzida por extrato de chá verde sintomático não é totalmente compreendida, mas é, sem dúvida, baixa em comparação com o uso em grande escala desses produtos. Em nossa pesquisa, a idade média da HILI induzida por chá verde foi de 44 anos, com uma prevalência significativamente maior em mulheres (78,6%), provavelmente associada a um maior uso dessa erva por mulheres. O início dos sintomas variou de 9 d a 120 d, com 0,7 g/d a 3 g/d de extrato. Em nossa revisão, a maioria dos casos apresentou a primeira manifestação cerca de 35 d após o uso da primeira dose, com doses ingeridas variando de 400 mg/d a 1,8 g/d. Obesidade, sobrepeso e dislipidemia foram as comorbidades mais comuns. Os sintomas mais comuns foram icterícia, fadiga, náuseas e dor abdominal. A maioria dos pacientes se recuperou rapidamente com a suspensão do composto fitoterápico. No entanto, casos fatais de insuficiência hepática aguda foram descritos. O mecanismo pelo qual o chá verde pode ter tais efeitos não foi totalmente elucidado, mas as catequinas, como epigalocatequina-3-galato e epicatequina-3-galato, parecem ser os principais componentes hepatotóxicos. Estudos toxicológicos sugerem que a HILI induzida por chá verde tem um padrão hepatocellular, como encontrado em nosso estudo. A normalização dos testes de função hepática ocorreu geralmente em alguns meses. O tratamento inclui a suspensão da erva e corticosteroides em casos selecionados. Em casos mais graves, o transplante de fígado pode ser necessário.
Piper methysticum: As raízes de Piper methysticum, também chamadas de kava kava, são usadas para preparar uma bebida recreativa e cerimonial na Oceania e são usadas para tratar ansiedade e insônia. Pessoas que consomem kava kava relatam sentir-se mais sociáveis, tranquilas e geralmente felizes. A primeira alteração ou alteração nos testes de função hepática tipicamente ocorria em 90 d. A lesão hepática foi mais prevalente em mulheres de meia-idade (75,9%). Em nossa revisão, a maioria dos casos apresentou a primeira manifestação cerca de 35 d da primeira ingestão, com doses variando de 50 mg/d a 1 g/d. Casos clínicos de HILI induzida por kava sugerem reações idiossincráticas ou imunoalérgicas como causa da lesão hepática. Em nossa revisão sistemática, os pacientes normalmente apresentavam icterícia, náuseas e fadiga, com elevação da aminotransferase sérica e aumento leve da fosfatase alcalina. O padrão hepatocellular foi o tipo mais comum de HILI relatado, seguido por casos de hepatite colestática e mista, semelhante a relatos anteriores na literatura. Na maioria dos casos, a lesão hepática foi resolvida dentro de 1 mês a 3 meses após a interrupção do kava kava. Embora, se desenvolver insuficiência hepática fulminante, um transplante de fígado pode ser necessário.
Chelidonium majus: Também conhecida como celidônia maior, é geralmente utilizada para tratar distúrbios gastrointestinais e dispepsia. A HILI foi mais prevalente em mulheres de meia-idade (83%), com doses ingeridas variando de 4 ou 5 colheres de folhas secas em 150 mL de água até 600 mg por dia em cápsulas. A HILI associada à celidônia maior geralmente surge após 1 mês a 6 meses, causando icterícia, colúria, prurido e náuseas, incluindo elevações moderadas a acentuadas nos níveis séricos de aminotransferases. O padrão de lesão geralmente é hepatocelular e a histologia hepática se assemelha à hepatite viral aguda. Mecanismos imunoalérgicos podem desencadear a lesão. Casos fatais após a ingestão de celidônia maior são raros e geralmente associados a doença hepática prévia. Os pacientes geralmente apresentam recuperação rápida após a descontinuação da erva, e a normalização dos parâmetros hepáticos ocorreu em aproximadamente 60 dias.
Teucrium chamaedrys: Também conhecida como germander, inclui mais de 250 espécies de plantas da família das mentas (gênero: Teucrium). É utilizada para controle de peso e manejo de diabetes e hiperlipidemia. A HILI associada ao germander geralmente começou dentro de 2 semanas a 18 semanas após o uso de cápsulas ou chá. A dose ingerida variou de duas colheres de sopa a 1600 mg/dia. Maior prevalência ocorreu em mulheres de meia-idade (68,6%). Os sintomas mais comuns foram icterícia, náuseas, colúria, dor abdominal e fadiga. O principal padrão de lesão hepática foi hepatocelular. A HILI induzida por germander provavelmente ocorre devido tanto à toxicidade direta quanto a reações imunes secundárias, com contribuição variável desses dois mecanismos em diferentes pacientes. As manifestações geralmente são autolimitadas uma vez que a erva é retirada; a normalização dos parâmetros hepáticos ocorreu geralmente em alguns meses. No entanto, ácido ursodesoxicólico, vitamina K e transplante hepático podem ser necessários para terapia em casos graves.
Scutellaria spp.: As folhas e caules secos de Scutellaria spp., também conhecida como skullcap, são usados como extrato herbal ou chá de ervas para tratar ansiedade, estresse e insônia. Outras indicações são melhora da saúde e controle da dor. O mecanismo da HILI induzida por skullcap não é totalmente conhecido. Nos casos relatados, o início dos sintomas e da icterícia ocorreu entre 1 semana e 12 semanas, e o padrão enzimático sérico era tipicamente hepatocelular, seguido por hepatite mista. A dose ingerida variou de 400 mg a 16 g por dia. Nesta revisão, a idade média da HILI induzida por skullcap foi de 54 anos, com prevalência significativamente maior em mulheres (74,3%). Outros sintomas comuns incluíram náusea e colúria. Osteoartrite e hipertensão foram problemas comuns relatados pelos pacientes. A HILI induzida por skullcap geralmente tem gravidade leve a moderada e se resolve rapidamente após a interrupção da erva; a normalização dos testes de função hepática ocorreu em 3 meses. No entanto, a taxa de mortalidade encontrada em nossa revisão sistemática foi considerável (14,2%) e, em alguns casos, exigiu transplante de fígado. Essa taxa também pode ser devida a viés de publicação, uma vez que apenas casos mais graves são geralmente relatados.

Mitragyna speciosa: Mitragyna speciosa, também conhecida como kratom, é uma droga psicotrópica e opioide extraída das folhas da árvore de kratom, usada como droga recreativa e analgésica. Nesta revisão, a idade média da HILI induzida por kratom foi de 36 anos, com maior prevalência em homens (62%). O início da HILI induzida por kratom geralmente ocorre entre 1 semana e 8 semanas após o uso regular de pó ou comprimidos, com doses ingeridas variando de 3 g a 15 g por dia. A causa da HILI induzida por kratom é desconhecida. O padrão mais comum de HILI foi hepatocelular, mas também foram prevalentes os padrões colestático e misto. Pacientes que apresentaram lesão hepática aguda devido ao kratom geralmente se recuperaram após sua interrupção; a normalização dos parâmetros hepáticos ocorreu em 40 dias. Não há evidências de que corticoides possam encurtar o curso da doença ou melhorar os desfechos. Alguns pacientes usaram acetilcisteína e ácido ursodesoxicólico. Em casos mais graves, o transplante de fígado foi necessário.

Gynura segetum: Também conhecida como Tusanqi ou Jusanqi, é comumente usada na China. A erva é tipicamente consumida para lesões traumáticas. Nesta revisão, a idade média da HILI induzida por Tusanqi foi de 54 anos, com prevalência ligeiramente maior em mulheres (51,8%). As manifestações clínicas mais comuns incluíram ascite, hepatomegalia e icterícia. A síndrome de obstrução sinusoidal foi relatada em todos os casos. Sua extensão na indução de hepatotoxicidade não é suficientemente compreendida, mas pode estar associada a alcaloides pirrolizidínicos, como ocorre com muitas outras ervas. Os sintomas geralmente começaram cerca de 75 dias após o uso da droga. O consumo de Tusanqi está associado a alta mortalidade. Em nossa revisão sistemática, foi a erva com pior recuperação e prognóstico. Em alguns casos, o transplante de fígado pode ser necessário.
Garcinia gummi-gutta : Também conhecida como garcinia cambogia, é uma erva geralmente vendida como produto para perda de peso. Nesta revisão, a HILI induzida por este produto afetou mais comumente mulheres de meia-idade (89,7%), com doses ingeridas variando de 640 mg a 1400 mg/dia. Os pacientes geralmente apresentam dor abdominal, icterícia, náusea, vômito, fadiga e elevações nos níveis séricos de aminotransferases em 1 a 4 semanas após o início do produto, embora a latência tenha sido relatada como maior (3 a 12 meses) em alguns casos. O padrão de HILI induzida por Garcinia é geralmente hepatocelular e características imunes são incomuns. Na maioria dos casos, a lesão hepática se resolve dentro de 1 a 3 meses após a descontinuação da erva. No entanto, se desenvolver hepatite fulminante, um transplante de fígado pode ser realizado. A reexposição deve ser evitada.

Ephedra sinica: Também conhecida como ma huang, é usada mundialmente como agente de perda de peso e suplemento para musculação. Nesta revisão, a HILI induzida por este produto foi mais prevalente em mulheres de meia-idade (68%), com doses ingeridas variando de 100 mg/dia a 8 g/dia. Os principais sintomas da HILI induzida por ma huang incluem dor abdominal, náusea, icterícia, fadiga e hepatomegalia. O tempo para o início dos sintomas variou de algumas semanas a mais de 6 meses, com uma média de 12 semanas. O padrão de lesão mais comum foi hepatocelular, o que é consistente com achados anteriores da literatura. Os principais eventos adversos relatados foram cardiovasculares, incluindo hipertensão, palpitações, infarto do miocárdio, convulsões, ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais e morte súbita. A recuperação ocorreu dentro de 1 a 6 meses após a interrupção da erva. No entanto, falência hepática aguda e necessidade de transplante de fígado foram relatadas.

Larrea tridentata : Chaparral é um extrato botânico do arbusto lenhoso conhecido como Larrea tridentate, que alega ter efeitos benéficos para muitas condições, desde erupções cutâneas até câncer. Nesta revisão, a HILI induzida por Chaparral foi mais prevalente em mulheres de meia-idade (65,4%), com doses ingeridas variando de 150 mg/dia a 600 mg/dia. Os sintomas mais comuns incluíram icterícia, dor abdominal, fadiga e náusea. A HILI induzida por Chaparral geralmente começou dentro de 3 semanas a vários anos. No entanto, geralmente começou dentro de 3 a 12 semanas após o início da ingestão diária ou aumento da dosagem diária. O padrão de lesão hepática foi tipicamente hepatocelular, mas esteatose também foi relatada. Os extratos de folhas de Chaparral possuem múltiplos componentes que podem afetar as vias intra-hepáticas, incluindo aquelas que envolvem ciclooxigenases e lipoxigenases. O transplante de fígado pode ser realizado em casos graves, embora a retirada da erva geralmente seja suficiente para a resolução das manifestações clínicas. A normalização dos testes de função hepática geralmente ocorreu em torno de 50 dias.
Senna spp. : Senna (espécies de Cassia) é um laxante herbal popular que pode causar lesão hepática quando usado em altas doses por períodos mais longos do que os recomendados. Nesta revisão, a idade média da HILI induzida por sene foi de 33 anos, com maior prevalência em mulheres (78,3%), e a dose ingerida variou de 15 mg a 300 mg/dia. Os principais sintomas incluem icterícia, dor abdominal, encefalopatia, astenia e colúria. O tempo para início da HILI induzida por sene foi geralmente após 3 meses a 5 meses de uso, e o padrão de elevações das enzimas séricas foi hepatocellular. A lesão hepática decorrente do uso prolongado de sene é rara, e a maioria dos casos foi autolimitada e rapidamente reversível após a suspensão da erva, tipicamente em 1 mês. No entanto, casos com evolução grave com sinais de insuficiência hepática aguda foram descritos.
Aloe vera: Aloe vera é derivada de uma planta semelhante a um cacto, um membro da família dos lírios que cresce melhor em climas áridos. É popularmente usada para perda de peso e constipação. Neste artigo, a idade média da HILI induzida por aloe vera foi de 50 anos, com maior prevalência em mulheres (77,3%). Os principais sintomas incluem dor abdominal, icterícia, fadiga e náusea. A lesão geralmente surge entre 3 semanas a 24 semanas após o início do uso oral de aloe vera. O padrão hepatocellular foi o mais comum de lesão. Casos raros de lesão hepática relatados com o uso de aloe vera apresentaram características idiossincráticas. Em nossa revisão sistemática, um mau prognóstico foi normalmente associado ao consumo de múltiplas ervas e resultou em transplante de fígado e óbito. No entanto, é tipicamente autolimitada uma vez que a erva é suspensa. A normalização dos testes hepáticos ocorreu tipicamente em 50 dias.
Lycopodium serratum : É uma erva chinesa popular e amplamente utilizada, também conhecida como Jin Bu Huan. É geralmente usada para insônia e manejo da dor. Nesta revisão, a idade média da HILI induzida por Lycopodium serratum foi de 46 anos, com maior prevalência em mulheres (89,5%), e as doses ingeridas variaram de 2 a 4 comprimidos/dia, nos quais a concentração era desconhecida. Os pacientes geralmente apresentam fadiga, hepatomegalia, prurido e icterícia. O início das anormalidades nos testes hepáticos ou manifestação clínica ocorre dentro de 2 semanas a 24 semanas após o início do suplemento herbal. O padrão enzimático foi tipicamente hepatocellular e a recuperação ocorreu geralmente dentro de 1 mês a 2 meses após a suspensão da erva. O mecanismo de hepatotoxicidade não é bem compreendido, mas pode ser hepatotoxicidade direta ou uma reação idiossincrática em alguns casos. A HILI induzida por Jin Bu Huan é geralmente autolimitada e rapidamente reversível após a suspensão da erva. A reexposição leva à recorrência da lesão e deve ser evitada. Alguns pacientes receberam colestiramina, mas a eficácia é questionável.
Limitações do estudo
Algumas publicações podem ter escapado da pesquisa bibliográfica, resultando em recuperação seletiva e listagem incompleta de ervas, suplementos fitoterápicos, compostos herbáceos, nomes botânicos e ingredientes. Embora 79 produtos fitoterápicos diferentes com hepatotoxicidade tenham sido identificados na literatura, a avaliação de causalidade foi incompleta devido à falta de dados na maioria dos casos. A identificação do agente causador também foi uma limitação, pois as ervas consistem em dezenas de produtos químicos específicos potencialmente hepatotóxicos individuais. A situação é ainda mais complexa em misturas fitoterápicas, como Herbalife, que também podem apresentar produtos químicos adicionais como ingredientes não fitoterápicos que necessitam de avaliação.
CONCLUSÃO
Esta revisão sistemática reuniu de forma abrangente dados de relatos de casos e séries de casos na literatura para fornecer uma visão geral para médicos que suspeitam de HILI e seus pacientes. Mais pesquisas devem avaliar o risco potencial de HILI (incidência e prevalência) e características clínicas, e identificar compostos hepatotóxicos de ervas e suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. É necessário melhorar nosso conhecimento sobre possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de lesão hepática, validar ferramentas de avaliação de causalidade e melhorar a eficácia do tratamento para HILI. A discussão do risco do uso de fitoterápicos com os pacientes é fundamental. Os autores esperam que esses achados possam oferecer direção para profissionais de saúde e pesquisa científica e, assim, ajudar a evitar insuficiência hepática associada à HILI no futuro.
DESTAQUES DO ARTIGO
Contexto da pesquisa
Nas últimas décadas, o uso de suplementos fitoterápicos no Oriente e no Ocidente, produtos naturais e medicamentos alternativos aumentou consideravelmente, o que é consistentemente subnotificado pelos pacientes. Apesar da crença popular de que o consumo de produtos naturais é inofensivo, as ervas podem causar danos a vários órgãos. A lesão hepática induzida por fitoterápicos (HILI) é um termo atualmente usado para descrever lesão hepática relacionada a medicamentos fitoterápicos. As manifestações podem variar dependendo do produto causador, variando de casos assintomáticos com aumento de transaminases a insuficiência hepática fulminante, resultando em transplante hepático ou morte.
Motivação da pesquisa
Nossa motivação foi reunir dados de relatos de casos e séries de casos na literatura para fornecer uma visão geral para médicos que suspeitam de HILI e aumentar a conscientização sobre o risco associado ao uso autoprescrito de produtos fitoterápicos.
Objetivos da pesquisa
Nosso objetivo foi revisar sistematicamente a literatura para identificar produtos fitoterápicos associados a lesão hepática e descrever o tipo de lesão associada a cada produto.
Métodos de pesquisa
Este estudo foi realizado de acordo com as recomendações contidas nas diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis. Os estudos foram recuperados usando termos de busca abrangentes em nove bases de dados eletrônicas, sem restrições de data de publicação. Relatos de caso clínico ou séries de casos envolvendo uso de fitoterápicos e hepatotoxicidade foram incluídos no estudo. Estudos foram excluídos se não fossem relatos de caso ou séries de casos ou se não estivessem relacionados ao tema. As variáveis coletadas foram dados demográficos, ervas utilizadas, apresentação clínica, testes de função hepática, resultados de biópsia, comorbidades, comedicamentos e tratamento, e o desfecho medido foi recuperação, doença hepática crônica ou morte. A causalidade foi avaliada usando o Sistema de Avaliação de Causalidade de Maria e Victorino para Lesão Hepática Induzida por Medicamentos. Estatísticas descritivas simples, como média ± desvio padrão, frequência e mediana foram usadas para caracterizar os dados. Os dados foram resumidos usando o RStudio (versão 4.0.2), e os padrões de lesão hepática foram classificados usando o valor R.

Resultados da pesquisa
Um total de 446 referências correspondentes a 936 casos foram incluídas. Relatos de caso dos Estados Unidos foram os mais comuns, e 65,2% dos pacientes eram do sexo feminino. As ervas e produtos fitoterápicos mais prevalentes foram He-Shou-Wu, extrato de chá verde, Herbalife, kava kava e celidônia maior, e um relato anterior de lesão hepática pela erva implícita foi descrito em 855 casos (98,1%). A apresentação clínica mais comum dos casos revisados foi icterícia (46,3%), seguida por dor abdominal e náusea (22,4% e 17,2%, respectivamente). O padrão mais comum de HILI foi hepatocelular, em 660 (70%) casos, seguido por síndrome de obstrução sinusoidal em 92 (9,7%) casos e colestático em 80 (8,5%) casos. A pontuação média do Sistema de Avaliação de Causalidade de Maria e Victorino foi 8,69 (3,93, desvio padrão) e mediana. Os tratamentos mais prevalentes consistiram em cuidados de suporte (66,1%), como retirada do fitoterápico e reposição de fluidos intravenosos. A recuperação completa ocorreu em 782 (82,8%) dos pacientes. Doença hepática crônica e morte foram observadas em 1,5% e 10,4% dos casos, respectivamente.

Conclusões da pesquisa
Esta revisão sistemática reúne de forma abrangente dados de relatos de caso e séries de casos da literatura para fornecer uma visão geral para médicos que suspeitam de HILI e seus pacientes. Pesquisas futuras devem avaliar o potencial risco de HILI (incidência e prevalência) e características clínicas, e identificar compostos hepatotóxicos de ervas e suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. É necessário melhorar nosso conhecimento sobre possíveis fatores de risco para o desenvolvimento de lesão hepática, validar ferramentas de avaliação de causalidade e melhorar a eficácia do tratamento para HILI. A discussão do risco do uso de ervas com os pacientes é primordial. Os autores esperam que esses achados possam oferecer direcionamento para profissionais de saúde e pesquisa científica e, assim, ajudar a evitar insuficiência hepática associada à HILI no futuro.
Perspectivas de pesquisa
As ervas e produtos fitoterápicos são uma causa crescente de danos ao fígado da qual pacientes e médicos devem estar cientes. Os pacientes devem ser questionados especificamente sobre o uso de ervas e produtos fitoterápicos, pois muitas vezes não os consideram prejudiciais. Pesquisas futuras devem avaliar o potencial risco de HILI (incidência e prevalência) e características clínicas, e identificar compostos hepatotóxicos em ervas e suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas.
Declaração de conflito de interesses: Todos os autores nada têm a declarar.
Declaração da Lista de Verificação PRISMA 2009: Os autores leram a Lista de Verificação PRISMA 2009, e o manuscrito foi preparado e revisado de acordo com a Lista de Verificação PRISMA 2009.
Fonte do manuscrito: Manuscrito convidado
Membro do Autor Correspondente em Sociedades Profissionais: Federação Brasileira de Gastroenterologia.
Revisão por pares iniciada: 23 de fevereiro de 2021
Primeira decisão: 28 de março de 2021
Artigo no prelo: 25 de maio de 2021
Tipo de especialidade: Medicina, pesquisa e experimental
País/Território de origem: Brasil
Classificação de qualidade científica do relatório de revisão por pares
Grau A (Excelente): A
Grau B (Muito bom): B
Grau C (Bom): 0
Grau D (Regular): 0
Grau E (Ruim): 0
Revisor P: Zheng YW Editor S: Gao CC Editor L: Filipodia Editor P: Wang LL
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