pmid: "31487814"
title: "O Papel Emergente da l-Glutamina na Saúde e Doença Cardiovascular."
authors: "Durante W"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2019 Sep 04"
doi: "10.3390/nu11092092"
source: "PMC Full Text"
O Papel Emergente da l-Glutamina na Saúde e Doença Cardiovascular.
Autores
Durante W
Periodico
Nutrients (2019 Sep 04)
Conteudo
O Papel Emergente da l-Glutamina na Saúde Cardiovascular e nas Doenças Cardiovasculares
Evidências emergentes indicam que a l-glutamina (Gln) desempenha um papel fundamental na fisiologia e patologia cardiovascular. Ao servir como substrato para a síntese de DNA, ATP, proteínas e lipídios, a Gln impulsiona processos críticos nas células vasculares, incluindo proliferação, migração, apoptose, senescência e deposição de matriz extracelular. Além disso, a Gln exerce potentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios na circulação ao induzir a expressão de heme oxigenase-1, proteínas de choque térmico e glutationa. A Gln também promove a saúde cardiovascular ao servir como precursora da l-arginina para otimizar a síntese de óxido nítrico. Importante ressaltar que a Gln mitiga numerosos fatores de risco para doenças cardiovasculares, como hipertensão, hiperlipidemia, intolerância à glicose, obesidade e diabetes. Muitos estudos demonstram que a suplementação de Gln protege contra doenças cardiometabólicas, lesão de isquemia-reperfusão, doença falciforme, lesão cardíaca por estímulos nocivos e pode ser benéfica em pacientes com insuficiência cardíaca. No entanto, o desvio excessivo de Gln para o ciclo de Krebs pode precipitar respostas angiogênicas aberrantes e o desenvolvimento de hipertensão arterial pulmonar. Nesses casos, a terapia direcionada às enzimas envolvidas na glutaminólise, como glutaminase-1, Gln sintetase, glutamato desidrogenase e transaminase de aminoácidos, mostrou-se promissora em modelos pré-clínicos. Estudos translacionais futuros empregando abordagens de administração de Gln e/ou inibidores da glutaminólise determinarão o sucesso da terapia direcionada à Gln nas doenças cardiovasculares.
Introdução
A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade no mundo, sendo responsável por quase um terço de todas as mortes. Além de seu profundo efeito na qualidade e duração de vida, a doença cardiovascular impõe uma demanda severa e onerosa aos serviços de saúde e espera-se que ultrapasse o custo médico de todas as doenças crônicas. Embora a taxa de mortalidade ajustada por idade para doenças cardiovasculares tenha diminuído nos países industrializados devido a mudanças no estilo de vida, cessação do tabagismo, avanços na pesquisa biomédica e melhorias na assistência médica e nas tecnologias, o envelhecimento da população e a crescente epidemia de doenças cardiometabólicas caracterizadas por obesidade, resistência à insulina, dislipidemia, tolerância à glicose prejudicada e hipertensão ameaçam reverter esse progresso, ressaltando a necessidade de opções terapêuticas adicionais direcionadas a essa doença mortal.
Evidências substanciais indicam que os aminoácidos desempenham um papel fundamental no sistema cardiovascular. Embora os aminoácidos sirvam como blocos de construção básicos para a síntese proteica e constituam uma importante fonte de energia, um grupo seleto tem sido amplamente estudado no contexto das doenças cardiovasculares. Décadas de pesquisa estabeleceram a importância da l-arginina na promoção da saúde cardiovascular através da geração do gás óxido nítrico (NO) pela enzima NO sintase (NOS). A liberação de NO pelas células endoteliais (CEs) regula o fluxo sanguíneo e a pressão arterial ao inibir o tônus arterial. Além disso, o NO mantém a fluidez do sangue e previne a trombose ao limitar a agregação e adesão plaquetária. O NO também protege contra o espessamento intimal ao bloquear a proliferação, migração e síntese de colágeno das células musculares lisas (CMLs). Além disso, o NO atenua o desenvolvimento da aterosclerose ao bloquear a resposta inflamatória na parede do vaso. Curiosamente, a l-homoarginina, um derivado da l-arginina, também exerce efeitos benéficos na circulação. Estudos clínicos indicam que níveis circulantes baixos de l-homoarginina preveem de forma independente a mortalidade por doença cardiovascular, enquanto níveis elevados estão associados à redução da mortalidade. O mecanismo que medeia a proteção pela l-homoarginina não é conhecido, mas provavelmente envolve sua capacidade de estimular a formação de NO ao servir como substrato para a NOS. Contrariamente, extensos trabalhos identificaram a l-homocisteína, um aminoácido contendo enxofre formado a partir do metabolismo da l-metionina, como um fator de risco independente para aterosclerose. A ação aterogênica da l-homocisteína tem sido atribuída, em parte, à sua capacidade de prejudicar a biodisponibilidade do NO. Estudos na última década também revelaram as ações complexas e contraditórias do l-triptofano e sua miríade de metabólitos na regulação da função cardiovascular. Finalmente, embora o papel da l-glutamina (Gln) na nutrição e saúde tenha sido extensivamente documentado, seus efeitos no sistema cardiovascular só recentemente vieram à tona. Nesta revisão, descrevemos o metabolismo e a função da Gln na fisiologia e patologia cardiovascular e destacamos potenciais abordagens terapêuticas que visam este aminoácido nas doenças cardiovasculares.Metabolismo da l-glutamina
A Gln é o aminoácido mais abundante e versátil do corpo e desempenha um papel crítico na troca de nitrogênio entre os órgãos, no metabolismo intermediário, na imunidade e na homeostase do pH. Esse nutriente é classificado como um aminoácido condicionalmente essencial, pois a síntese endógena pode ser insuficiente para atender às demandas ideais em condições de estresse catabólico, doença crítica e em bebês prematuros. A Gln é um substrato importante para a síntese de peptídeos, proteínas, lipídios, purinas, pirimidinas, aminoaçúcares, nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH), glucosamina, antioxidantes e para muitas outras vias biossintéticas envolvidas na regulação da função celular (Figura 1). Várias enzimas estão envolvidas no metabolismo da Gln. A Gln é predominantemente sintetizada a partir do L-glutamato (Glu) e da amônia (NH3) pela ação da enzima predominantemente citosólica glutamina sintetase (GS), enquanto a enzima mitocondrial glutaminase (GLS) é responsável pela hidrólise da Gln em Glu e NH3. A GS é altamente expressa no músculo esquelético, enquanto a GLS é encontrada na maioria das células, com o intestino delgado, rim, leucócitos e endotélio vascular apresentando a maior atividade. Existem duas isoformas distintas de GLS, GLS1 e GLS2, mas a GLS1 é a principal isoforma expressa nos tecidos cardiovasculares. A Gln também é metabolizada pela glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), que condensa o grupo amino da Gln e a frutose-6-fosfato em glicosamina-6-fosfato, um precursor para reações de glicosilação N- e O-ligadas.
O produto da GLS, Glu, é usado para a síntese do antioxidante glutationa: um pequeno peptídeo de três aminoácidos (Glu-Cis-Gli) que é um neutralizador eficiente de radicais livres à base de peróxido. Alternativamente, o Glu é ainda metabolizado pela Glu desidrogenase e/ou aminotransferases em α-cetoglutarato, que então entra no ciclo de Krebs gerando ATP e servindo como uma fonte anaplerótica de carbono para a formação de aminoácidos não essenciais e lipídios. Além disso, a produção de NADPH pela ciclagem malato-piruvato promove a homeostase redox ao fornecer os equivalentes redutores para a glutationa redutase regenerar a glutationa. Finalmente, no intestino, os enterócitos convertem Glu em delta1-pirrolina-5-carboxilato, permitindo a formação de L-prolina, L-ornitina e L-citrulina. Ao gerar L-citrulina, que é subsequentemente metabolizada ao substrato da NOS L-arginina pela ação conjunta da argininossucinato sintetase e da argininossucinato liase no rim, a Gln também funciona como um precursor de L-arginina para impulsionar a síntese de NO.L-Glutamina e Doença Cardiometabólica
A doença cardiometabólica é uma constelação de disfunções metabólicas caracterizadas por resistência à insulina, tolerância à glicose diminuída, dislipidemia, hipertensão e adiposidade central. A prevalência dessa doença é alta e crescente, atualmente afetando aproximadamente 25% da população adulta nos Estados Unidos. Indivíduos com doença cardiometabólica são propensos a desenvolver diabetes e eventos cardiovasculares futuros. De fato, pacientes com doença cardiometabólica têm duas vezes mais probabilidade de morrer de doença cardíaca coronariana e três vezes mais probabilidade de sofrer ataques cardíacos e derrames. A patogênese dessa doença complexa não é conhecida, mas pode estar relacionada a distúrbios no metabolismo da Gln. Um relatório seminal de Cheng et al. investigou possíveis vias subjacentes à doença cardiometabólica por meio da perfilagem metabólica de alto rendimento de duas grandes coortes comunitárias bem caracterizadas (o Estudo do Coração de Framingham e o Estudo de Dieta e Câncer de Malmo). Eles descobriram que a Gln plasmática ou a razão Gln:Glu está inversamente associada ao índice de massa corporal, pressão arterial, triglicerídeos circulantes e insulina, e positivamente associada às lipoproteínas de alta densidade, enquanto os níveis plasmáticos de Glu, juntamente com aminoácidos de cadeia ramificada e outros hidrofóbicos, estão associados a parâmetros metabólicos adversos. Além disso, eles descrevem pela primeira vez que uma alta razão Gln:Glu está associada a um menor risco de diabetes mellitus incidente, o que foi subsequentemente confirmado em uma meta-análise de 46 estudos clínicos. Este estudo também expandiu estudos clínicos e experimentais anteriores que mostram que uma razão Gln:Glu reduzida está associada a características de resistência à insulina em humanos e roedores obesos. Uma associação inversa semelhante entre a Gln sérica e fatores de risco cardiometabólicos estabelecidos é observada em populações chinesas e mediterrâneas. Além disso, um estudo longitudinal recente descobriu que o Glu está associado a diminuições na secreção e sensibilidade à insulina, bem como ao diabetes tipo 2 incidente em uma grande população de homens finlandeses.
Além de servir como biomarcador para doença cardiometabólica, a via de ciclo da Gln pode ser um efetor do risco metabólico. A administração oral aguda de Gln melhora a tolerância à glicose em indivíduos com ou sem diabetes, enquanto a suplementação dietética crônica de Gln por 6 semanas reduz a pressão arterial sistólica, a glicemia de jejum e melhora a composição corporal em pacientes com diabetes tipo 2. Além disso, a administração de Gln diminui a glicemia em adolescentes com diabetes tipo 1 e em pacientes submetidos a revascularização miocárdica. A administração parenteral de Gln também previne a diminuição da sensibilidade à insulina em pacientes com múltiplos traumas. Ademais, a suplementação de Gln, mas não de Glu, melhora a tolerância à glicose e reduz a pressão arterial média em camundongos. Notavelmente, essas melhorias pela Gln estão associadas a um declínio nos aminoácidos de cadeia ramificada e aromáticos plasmáticos, que têm sido implicados na resistência à insulina. Efeitos benéficos da suplementação de Gln em alguns fatores de risco cardiovascular também foram relatados em animais expostos ao exercício ou a uma dieta rica em gordura.
Vários mecanismos podem mediar os efeitos benéficos da Gln sobre o risco cardiometabólico, incluindo o aumento da liberação do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, a externalização de transportadores de glicose, a estimulação da liberação de insulina pelas células β pancreáticas, a transcrição de genes dependentes de insulina e a melhora na disposição da insulina. Além disso, a queda na pressão arterial pela Gln pode ser devida a um aumento na produção de NO secundário a um aumento na síntese de l-arginina. Surpreendentemente, um estudo epidemiológico transversal detectou uma associação da ingestão dietética de Glu com pressão arterial mais baixa, mas o efeito do Glu sobre os níveis endógenos de Gln não foi avaliado. Múltiplos mecanismos também podem estar subjacentes à capacidade do Glu de conferir risco metabólico adverso. Demonstrou-se que o Glu estimula a liberação de glucagon pelas células α pancreáticas, o que leva à mobilização de glicose dos tecidos periféricos para a circulação. Além disso, o Glu aumenta a transaminação do piruvato em alanina, um forte promotor da gliconeogênese que está elevado na obesidade. Ademais, o Glu é convertido em α-cetoglutarato, um agente anabólico estabelecido. Curiosamente, bloquear a produção de Glu ao visar a atividade hepática da GLS2 melhora a hiperglicemia tanto em humanos quanto em camundongos, sugerindo uma possível nova via terapêutica para tratar a hiperglicemia. Além disso, inibir a formação de α-cetoglutarato ao deletar a atividade da glutamato desidrogenase hepática bloqueia a gliconeogênese em camundongos, destacando ainda mais a importância da glutaminólise na homeostase da glicose.
Finalmente, um estudo prospectivo com pacientes idosos de alto risco cardiovascular descobriu que os níveis basais de Glu circulante estão relacionados ao aumento de eventos cardiovasculares (acidente vascular cerebral não fatal, infarto do miocárdio não fatal ou morte cardiovascular), enquanto a razão plasmática Gln:Glu está relacionada à redução do risco, especialmente em relação ao acidente vascular cerebral. Além disso, um estudo de associação genômica ampla identificou uma variante genética associada à expressão diminuída de GS, o que pode levar a uma deficiência de Gln e ao desenvolvimento de doença arterial coronariana no diabetes tipo 2. Curiosamente, pequenos ensaios clínicos indicam que a suplementação de Gln melhora a reparação miocárdica em pacientes com doença arterial coronariana e limita os danos cardíacos após a revascularização coronariana. Além disso, um estudo prospectivo em duas grandes coortes bem definidas e independentes mostrou que a ingestão alimentar de Gln e a razão plasmática Gln:Glu estavam inversamente relacionadas ao risco de mortalidade cardiovascular, independentemente de outros fatores dietéticos ou de estilo de vida. Em conjunto, esses estudos ilustram um papel protetor fundamental da Gln contra doenças cardiovasculares.l-Glutamina e Função das Células Endoteliais
O endotélio vascular forma a camada interna dos vasos sanguíneos e é um regulador crucial da estrutura e função dos vasos sanguíneos. As CEs modulam dinamicamente a permeabilidade vascular, o tônus arterial, a proliferação e migração das CMLs, a trombose e o recrutamento e infiltração de leucócitos na parede do vaso, liberando uma miríade de mediadores, sendo o NO de suma importância. A disfunção ou perda de CEs é uma resposta bem estabelecida aos fatores de risco cardiovascular que precede o desenvolvimento da aterosclerose e de outros distúrbios cardiovasculares. Trabalhos recentes de nosso laboratório e de outros estabeleceram um papel central da Gln na promoção da função das CEs. Descobrimos que a proliferação e a síntese de DNA de CEs humanas estão ausentes, e a migração significativamente reduzida em células cultivadas em meio livre de Gln. Da mesma forma, a inibição da expressão ou atividade da GLS1 bloqueia a proliferação e migração das CEs. Isso é observado em CEs derivadas de várias espécies e fontes vasculares, e provavelmente representa uma resposta generalizada à GLS1. Também determinamos que a GLS1 estimula a proliferação e motilidade das CEs ao alimentar o ciclo de Krebs, que supre as necessidades energéticas e macromoleculares necessárias das células em crescimento e movimento. Além disso, a perda seletiva de GLS1 nas CEs mitiga sua resposta proliferativa in vivo e resulta em brotamento vascular prejudicado em modelos animais de angiogênese, apoiando um papel fundamental dessa enzima na formação de vasos sanguíneos. Curiosamente, a perda da expressão endotelial de GS ou o bloqueio farmacológico da GS também retarda a migração das CEs, mas não a proliferação, e a angiogênese em modelos murinos patológicos, afetando apenas minimamente as CEs quiescentes adultas saudáveis. No entanto, essas ações da GS são independentes da síntese de Gln e são mediadas pela palmitoilação do membro J da família de homólogos Ras. Assim, a GS pode representar um alvo restrito a doenças para o tratamento terapêutico da angiogênese em vários estados patológicos.
O metabolismo de Gln pela GLS1 também previne a senescência das ECs, enquanto a Gln desempenha um papel crítico na homeostase redox das ECs ao gerar glutationa. Além disso, a glutaminólise é essencial para a produção de energia e transporte de íons no endotélio corneano humano. A Gln também protege as ECs contra vários estímulos prejudiciais, incluindo estresse oxidativo, hipertonicidade, infecção e hiperglicemia. Em contraste, o Glu induz estresse oxidativo e apoptose nas ECs. Além disso, níveis fisiológicos de Gln reduzem a expressão de moléculas de adesão e a migração de leucócitos em ECs ativadas por plasma pré-eclâmptico ou arsênio. Ademais, a suplementação de Gln aumenta a mobilização de células progenitoras endoteliais em camundongos diabéticos e sépticos, e promove dilatação dependente do endotélio em humanos e camundongos. Esses últimos achados são um tanto surpreendentes, visto que vários relatos mostram que a Gln inibe a produção de NO por ECs cultivadas. Esse efeito inibitório é mediado pelo metabolismo da Gln pela GFAT em glicosamina, que inibe a atividade do ciclo das pentoses e reduz as concentrações de NADPH necessárias para a atividade da NOS. No entanto, a administração de Gln a vasos sanguíneos recém-isolados aumenta a síntese de NO. Esses achados discordantes podem refletir a atividade muito menor da GFAT em ECs recém-isoladas em comparação com ECs cultivadas, que pode ser insuficiente para comprometer os níveis de NADPH. Além disso, a administração in vivo de Gln pode impulsionar a produção de NO ao fornecer substrato adicional (l-arginina) para a NOS.
As ECs possuem atividade abundante de GLS1, resultando em altas taxas de síntese de NH3. Embora por muito tempo considerado um produto potencialmente tóxico da GLS1, recentemente identificamos o NH3 como um novo gás sinalizador na vasculatura que promove a sobrevivência das ECs. O NH3 administrado exogenamente ou derivado da Gln estimula a expressão da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) em ECs humanas (Figura 2). Além disso, a suplementação dietética de NH3 induz a expressão de HO-1 em vasos sanguíneos murinos. A HO-1 é uma enzima importante que degrada o heme em quantidades equimolares de monóxido de carbono (CO), ferro e biliverdina. A biliverdina é prontamente metabolizada em bilirrubina pela biliverdina redutase. Ambos os pigmentos biliares (biliverdina e bilirrubina) são poderosos sequestradores de espécies reativas de oxigênio, enquanto o CO dilata diretamente os vasos sanguíneos e inibe a apoptose de células vasculares. O CO e os pigmentos biliares também exercem efeitos anti-inflamatórios e bloqueiam a proliferação e migração das CMLs vasculares.
A indução da transcrição do gene HO-1 pelo NH3 ocorre através da ativação do fator de transcrição NF-E2-related factor-2 pelas espécies reativas de oxigênio mitocondriais. Além disso, descobrimos que o NH3 protege contra a morte de EC mediada por citocinas através da produção de CO mediada pela HO-1. Essas descobertas estabelecem o NH3 como um novo regulador da sobrevivência de EC e identificam uma via de sinalização única pela qual a Gln preserva a saúde vascular. Consistentes com essas descobertas, o NH3 também protege contra as ações letais do fator de necrose tumoral-α em células epiteliais renais e melhora a sobrevivência de células de hibridoma privadas de Gln, indicando que a ação citoprotetora do NH3 se estende além das ECs. Além disso, ao induzir a expressão de HO-1, o NH3 também pode inibir o tônus arterial, o estresse oxidativo, a inflamação e a ativação de SMCs vasculares.l-Glutamina e Hipertensão Arterial Pulmonar
A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma condição progressiva, frequentemente fatal, que é predominantemente impulsionada pela hiperproliferação e migração de células vasculares, resultando na formação de lesões vasculares pulmonares obliterativas do lúmen. Essa resposta aberrante de remodelação vascular, acompanhada de fibrose e vasoconstrição, leva ao aumento da pressão arterial pulmonar e, em última instância, à insuficiência cardíaca ventricular direita e à morte prematura. A HAP é desencadeada por lesões exógenas, como hipóxia, infecções, drogas e toxinas, bem como cardiopatias congênitas e um número crescente de mutações, incluindo aquelas no gene do receptor 2 da proteína morfogenética óssea (BMPR2).
Embora a reprogramação metabólica e a disfunção mitocondrial sejam conhecidas por contribuir para as características celulares da HAP, a importância do metabolismo da Gln está apenas começando a surgir. A rigidez da matriz extracelular, que é um evento patológico precoce na HAP, estimula a proliferação de ECs e SMCs pulmonares devido à indução de GLS1 pelos dois coativadores transcricionais Proteína Associada a Yes 1 (YAP) e Coativador Transcricional com Motivo de Ligação a PDZ (TAZ). A expressão de GLS1 está aumentada nas arteríolas pulmonares do modelo de HAP em ratos tratados com monocrotalina, e a Gln medida em ECs pulmonares isoladas está diminuída, sugestivo de fluxo anaplerótico através do ciclo de Krebs. O aumento da glutaminólise na HAP também promove fibrose ao estimular a tradução e estabilidade do colágeno por meio da ativação do alvo da rapamicina em mamíferos mediada por α-cetoglutarato e hidroxilação da prolina, desencadeando um ciclo vicioso de endurecimento arterial, glutaminólise e hiperproliferação. A inibição farmacológica da atividade de GLS1 interrompe esse ciclo e reduz o remodelamento arterial e a HAP em ratos tratados com monocrotalina. Um aumento semelhante na expressão de GLS1 ou na glutaminólise é observado em macacos rhesus com HAP associada ao vírus da imunodeficiência símia ou em amostras de pulmão de pacientes com HAP mediada pelo vírus da imunodeficiência humana. A reprogramação do metabolismo da Gln também pode contribuir para a resposta de remodelamento cardíaco maladaptativo na HAP, uma vez que aumentos na glutaminólise foram detectados no ventrículo direito tanto de ratos tratados com monocrotalina quanto de pacientes humanos com HAP.
Mais recentemente, descobriu-se que pacientes com HAP e função anormal de BMPR2 apresentam um declínio substancial na Gln através do gradiente transpulmonar em comparação com indivíduos controle, sugerindo que mutações nesses receptores podem impactar o metabolismo da Gln. De fato, ECs ou camundongos transgênicos portadores de mutações causadoras de HAP exibem substancialmente mais carbono derivado de Gln ao longo do ciclo de Krebs do que os controles do tipo selvagem. Além disso, ECs mutantes para BMPR2 exibem um fenótipo hiperproliferativo, mas são completamente intolerantes a condições de limitação de Gln. Mecanisticamente, esse vício em Gln é impulsionado a jusante de BMPR2 por lesão oxidante das mitocôndrias, levando à formação de isocetais que inativam a sirtuína-3 e estabilizam o fator induzível por hipóxia 1α. Além disso, a eliminação de isocetais normaliza o metabolismo da Gln e previne a HAP em camundongos mutantes para BMPR2. Assim, o direcionamento terapêutico do metabolismo da Gln representa uma nova abordagem promissora no tratamento de várias formas de HAP.
6. l-Glutamina e outros Distúrbios Cardiovasculares
Numerosos estudos demonstram que a Gln oferece proteção contra lesão de isquemia-reperfusão. A suplementação dietética de Gln em roedores melhora a lesão de isquemia-reperfusão em múltiplos órgãos, incluindo intestino delgado, cérebro, fígado, músculo esquelético, rim e coração. A Gln produz muitos efeitos benéficos no contexto de isquemia-reperfusão. Ela reduz o estresse oxidativo e nitrosativo e minimiza a inflamação ao bloquear a liberação de mediadores inflamatórios, a expressão de moléculas de adesão, o recrutamento e infiltração de células imunes no órgão, e aumenta a porcentagem de macrófagos alternativamente ativados (M2) que favorecem a resolução da inflamação. Além disso, a Gln inibe a peroxidação lipídica, a necrose e a apoptose após isquemia-reperfusão. Os mecanismos moleculares pelos quais a Gln preserva a viabilidade e função dos órgãos são variados, envolvendo a indução de HO-1 e proteínas de choque térmico e a manutenção dos níveis de glutationa.
Concentrações reduzidas de Gln plasmática e eritrocitária foram relatadas em pacientes com doença falciforme. Os baixos níveis de Gln eritrocitária nesses pacientes estão associados a um ambiente redox alterado que pode comprometer a integridade celular. Além disso, a razão Gln:Glu nos eritrócitos se correlaciona inversamente com a gravidade da hipertensão pulmonar em pacientes com doença falciforme, uma complicação ligada à taxa hemolítica. Importantemente, a administração oral de Gln em pacientes melhora o estado redox das hemácias falciformes e reduz sua adesão às células endoteliais humanas. Além disso, um ensaio clínico de fase 3 constatou que a ingestão oral de Gln reduz o número mediano de crises de dor em pacientes com doença falciforme em comparação com aqueles que receberam placebo. Com base nesse ensaio, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos aprovou a Gln de grau farmacêutico como medicamento prescrito para reduzir a taxa de complicações agudas da doença falciforme. Finalmente, a Gln também pode oferecer proteção contra lesão miocárdica. A administração oral de Gln em animais protege contra lesão cardíaca induzida por agentes antineoplásicos, danos graves por queimadura e diabetes, em parte, limitando o estresse oxidativo através da manutenção do metabolismo cardíaco da glutationa. Além disso, a suplementação de Gln pode ser benéfica em pacientes com insuficiência cardíaca.
7. Direcionamento Terapêutico da l-Glutamina na Doença Cardiovascular
Há uma crescente apreciação pelo papel da Gln no sistema cardiovascular. A Gln é um substrato chave para a síntese de DNA, ATP, proteínas e lipídios, que impulsionam processos críticos nas células vasculares, incluindo proliferação, migração, apoptose, senescência e deposição de matriz extracelular. Além disso, dados emergentes indicam que a Gln exerce efeitos tanto benéficos quanto prejudiciais à saúde cardiovascular (Figura 3). Vários mecanismos fundamentam as ações salutares da Gln. Em particular, a Gln e seus metabólitos exercem potentes efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiapoptóticos na circulação ao estimular a indução de HO-1 e proteínas de choque térmico, e a produção de glutationa. Ao servir como precursor de l-arginina, a Gln pode também preservar a homeostase vascular ao melhorar o fluxo sanguíneo e a fluidez do sangue por meio da síntese de NO. Importante, a Gln alivia muitos fatores de risco conhecidos para doenças cardiovasculares, como dislipidemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hipertensão e obesidade. No entanto, a reprogramação do metabolismo da Gln também pode promover o desenvolvimento de doenças cardiovasculares ao abastecer o ciclo de Krebs e estimular o crescimento e a migração descontrolados das células vasculares e a deposição de matriz extracelular.
Estudos clínicos e experimentais identificaram deficiências nos níveis circulantes de Gln em doenças cardiometabólicas, distúrbios hemolíticos e outras condições de estresse. Nesses casos, a suplementação dietética de Gln mostrou-se eficaz e agora é prescrita em pacientes com doença falciforme. A Gln é geralmente administrada em sua forma livre, mas formas dipeptídicas mais estáveis, compostas por l-glicil-l-glutamina, l-arginil-l-glutamina e l-alanil-l-glutamina, também têm sido utilizadas. Estudos farmacocinéticos indicam que 50–75% da Gln administrada por via oral é extraída pelo leito esplâncnico em humanos saudáveis. Apesar dessa extensa extração, a administração enteral de Gln é eficaz em aumentar os níveis sanguíneos de Gln de forma dose-dependente. Estudos em animais e humanos demonstraram aumentos na Gln circulante entre 30 e 120 minutos após a suplementação oral de Gln livre ou l-alanil-glutamina. Curiosamente, a biodisponibilidade da l-alanil-glutamina pode ser superior à da Gln livre, e isso pode refletir a expressão do transportador humano de oligopeptídeos 1 de alta capacidade nos microvilos luminais dos enterócitos, que facilita a captação do dipeptídeo. O uso de l-arginil-l-glutamina é particularmente atraente em doenças cardiometabólicas e na doença falciforme, uma vez que deficiências tanto de Gln quanto de l-arginina foram detectadas. Embora uma infinidade de estudos tenha documentado a segurança da suplementação de Gln, deve-se ter cautela ao usar este aminoácido em pacientes criticamente enfermos. Como abordagem alternativa, metabólitos específicos da Gln com efeitos benéficos conhecidos podem ser administrados em vez da molécula original. Nesse sentido, a aplicação criteriosa de NH3 deve ser considerada, dada sua capacidade de estimular a expressão do gene HO-1 e a sobrevivência das CE, bem como os efeitos salutares no sistema cardiovascular observados com a administração de outros gases potencialmente nocivos, incluindo CO e sulfeto de hidrogênio.
Em alguns casos, o desvio excessivo de Gln para o ciclo de Krebs pode promover doenças cardiovasculares. A glutaminólise aumentada contribui para a proliferação, migração e síntese de colágeno das células vasculares, levando ao desenvolvimento de respostas angiogênicas aberrantes e HAP. Diversas estratégias terapêuticas podem ser empregadas para bloquear a glutaminólise. A GLS1 é um alvo particularmente atraente, dado o surgimento de vários inibidores alostéricos de pequenas moléculas. O mais promissor é o CB-839, um fármaco de administração oral e potente inibidor de GLS1 que se mostrou seguro e eficaz em bloquear o crescimento tumoral em estudos pré-clínicos e atualmente está em ensaios clínicos contra uma série de cânceres. Além de alvejar a GLS1, deve-se considerar o direcionamento do Glu para o ciclo de Krebs pela Glu desidrogenase ou transaminase de aminoácidos. A inibição farmacológica da Glu desidrogenase pelo galato de epigalocatequina e R162 ou da transaminase de aminoácidos pelo aminooxiacetato inibe o crescimento tumoral ao interromper o uso anaplerótico de Gln no ciclo de Krebs e pode ser útil em distúrbios hiperproliferativos vasculares. Alternativamente, o bloqueio da GS pela L-metionina sulfoximina inibe a angiogênese em modelos animais de doenças oculares cegantes e psoríase cutânea, merecendo investigação adicional do direcionamento da GS na angiogênese patológica. Assim, o metabolismo da Gln oferece múltiplas oportunidades únicas para intervenção terapêutica.
- Conclusões e Perspectivas
A terapia com aminoácidos para doenças cardiovasculares representa uma área promissora de investigação e aplicação clínica. Embora a maior parte da pesquisa tenha se concentrado na L-arginina, estudos emergentes implicaram uma diminuição na biodisponibilidade de Gln e um aumento na glutaminólise com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Uma diminuição na Gln circulante é observada em pacientes com doenças cardiometabólicas e falciformes, que são melhoradas pela administração enteral de Gln. No entanto, estudos farmacocinéticos mais detalhados são necessários para estabelecer regimes de dosagem ideais nesses distúrbios. Além disso, a suplementação de Gln deve ser cuidadosamente avaliada em pacientes com glutaminólise elevada, pois a Gln pode ser direcionada para vias metabólicas prejudiciais que pioram a saúde cardiovascular. Nesses casos, o direcionamento farmacológico de enzimas glutaminolíticas fornece uma estratégia promissora na mitigação de doenças cardiovasculares. Estudos translacionais futuros utilizando abordagens de administração de Gln e/ou inibidores da glutaminólise determinarão, em última análise, o sucesso do direcionamento da Gln em doenças cardiovasculares.
Financiamento
Este trabalho foi financiado pela American Heart Association, bolsa nº 17IRG33370074.
Conflitos de Interesse
O autor declara não haver conflito de interesses. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo; na coleta, análise ou interpretação dos dados; na redação do manuscrito ou na decisão de publicar os resultados.
Referências
Comitê de Estatísticas da American Heart Association e Subcomitê de Estatísticas de Acidente Vascular Cerebral. Atualização das estatísticas de doenças cardíacas e acidente vascular cerebral de 2017
Uma revisão do custo da doença cardiovascular
Metabolismo da arginina: óxido nítrico e além
Regulação do transporte e metabolismo da L-arginina em células musculares lisas vasculares
Óxido nítrico sintase: regulação e função
O metabolismo e a importância da homocisteína na saúde e na doença
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Prevalência da síndrome metabólica entre adultos nos EUA: Resultados da Terceira Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição
A síndrome metabólica e o risco de 11 anos de doença cardiovascular incidente no estudo de risco de aterosclerose em comunidades
Riscos de mortalidade por todas as causas, doença cardiovascular e diabetes associados à síndrome metabólica
O perfil metabólico identifica vias associadas ao risco metabólico em humanos
Metabolômica no pré-diabetes e diabetes: Uma revisão sistemática e meta-análise
Uma assinatura metabólica relacionada a aminoácidos de cadeia ramificada que diferencia humanos obesos e magros e contribui para a resistência à insulina
Assinaturas metabólicas de resistência à insulina em 7.098 adultos jovens
Metabolismo de aminoácidos no rato Zucker obeso: Efeitos da resistência à insulina e diabetes tipo 2
Identificação de metabólitos séricos associados à obesidade e fatores de risco tradicionais para doença metabólica em adultos chineses
Associação de metabólitos séricos com glicemia de jejum alterada/diabetes e fatores de risco tradicionais para doença metabólica em adultos chineses
Perfil de aminoácidos e síndrome metabólica em uma população masculina do Mediterrâneo: Um estudo transversal
Nove aminoácidos estão associados à diminuição da secreção de insulina e níveis elevados de glicose em um estudo de acompanhamento de 7,4 anos com 5.181 homens finlandeses
A glutamina oral aumenta as concentrações circulantes de peptídeo 1 semelhante ao glucagon, glucagon e insulina em pacientes magros, obesos e com diabetes tipo 2
Efeito da suplementação de glutamina nos fatores de risco cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2
A glutamina oral melhora a sensibilidade à insulina em adolescentes com diabetes tipo 1?
Infusão pré-operatória de glutamina melhora a glicemia em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca
O dipeptídeo alanil-glutamina administrado por via parenteral previne o agravamento da sensibilidade à insulina em pacientes politraumatizados
Impacto da suplementação de glutamina na homeostase da glicose durante e após o exercício
A suplementação de L-glutamina em uma dieta rica em gordura reduz o peso corporal e atenua a hiperglicemia e a hiperinsulinemia em camundongos C57BL/6J
ARTIGO RETRATADO: A suplementação de L-glutamina induz resistência à insulina no tecido adiposo e melhora a sinalização da insulina no fígado e no músculo de ratos com obesidade induzida por dieta
Um papel de sinalização para a glutamina na secreção de insulina
Para o Grupo de Pesquisa INTERMAP. Ácido glutâmico, o principal aminoácido da dieta, e pressão arterial: O estudo INTERMAP (Estudo Internacional de Colaboração sobre Macronutrientes, Micronutrientes e Pressão Arterial)
O glutamato é um sinal autócrino positivo para a liberação de glucagon
O uso de sais de alfa-cetoglutarato em nutrição clínica e cuidados metabólicos
A glutamato desidrogenase hepática controla a partição energética corporal total através da gliconeogênese derivada de aminoácidos e da homeostase da amônia
Metabólitos do metabolismo do glutamato estão associados a eventos cardiovasculares incidentes no estudo PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea)
Associação entre uma variante genética relacionada ao metabolismo do ácido glutâmico e doença cardíaca coronariana no diabetes tipo 2
A glutamina é benéfica na doença cardíaca isquêmica?
Glutamina oral em dose farmacológica reduz a lesão miocárdica em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca: Um ensaio piloto randomizado de viabilidade
Glutamina oral reduz o dano miocárdico após revascularização coronariana sob circulação extracorpórea. Um ensaio clínico randomizado
Glutamina dietética, glutamato e mortalidade: dois grandes estudos prospectivos em homens e mulheres nos EUA
Funções reguladoras do endotélio vascular
A glutaminase-1 estimula a proliferação, migração e sobrevivência de células endoteliais humanas
A glutamina alimenta a proliferação, mas não a migração de células endoteliais
Papel da glutamina e do metabolismo interligado da asparagina na formação de vasos
Papel da glutamina sintetase na angiogênese além da síntese de glutamina
Senescência prematura de células endoteliais humanas induzida pela inibição da glutaminase
A glutaminólise é essencial para a produção de energia e transporte iônico no endotélio corneano humano
Efeito protetor da glutamina no ATP de células endoteliais em lesão oxidante
A hipertonicidade induz lesão ao endotélio humano cultivado: atenuação pela glutamina
Células endoteliais infectadas latentemente por KSHV são viciadas em glutamina e requerem glutaminólise para sobrevivência
O tratamento com glutamina atenua o estresse mitocondrial e a apoptose induzidos por hiperglicemia em células endoteliais de veia umbilical
O glutamato induz estresse oxidativo e apoptose em células endoteliais vasculares cerebrais: Contribuições da HO-1 e HO-2 para a citoproteção
Efeito de níveis fisiológicos de glutamina na expressão de ICAM-1 em células endoteliais ativadas por plasma pré-eclâmptico
Efeitos da glutamina na expressão de moléculas de adesão e transmigração de leucócitos em células endoteliais expostas ao arsênio
A suplementação dietética de glutamina aumenta a mobilização de células progenitoras endoteliais em camundongos diabéticos induzidos por estreptozotocina submetidos a isquemia de membro
A administração de glutamina modula a célula progenitora endotelial e a lesão pulmonar em camundongos sépticos
A suplementação de glutamina alivia a vasculopatia e corrige o perfil metabólico em um modelo in vivo de disfunção de células endoteliais
Efeitos da suplementação de 6 meses com β-hidroxi-β-metilbutirato, glutamina e arginina na função endotelial vascular de idosos
Inibição pela L-glutamina da liberação do fator relaxante derivado do endotélio de células endoteliais cultivadas
A L-glutamina inibe a síntese de óxido nítrico em células endoteliais venulares bovinas
O metabolismo da glutamina a glucosamina é necessário para a inibição da óxido nítrico sintase endotelial pela glutamina
Presença de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase para a síntese de glucosamina-6-fosfato em células endoteliais: Efeito da hiperglicemia e da glutamina
Atividades máximas de algumas enzimas chave da glicólise, glutaminólise, ciclo de Krebs e utilização de ácidos graxos em células endoteliais pulmonares bovinas
Metabolismo da glutamina em células endoteliais: Síntese de ornitina a partir da glutamina via sintase de pirrolina-5-carboxilato
A amônia promove a sobrevivência de células endoteliais através da liberação de monóxido de carbono mediada pela heme oxigenase-1
Papel do monóxido de carbono na função cardiovascular
Direcionamento da heme oxigenase-1 na doença vascular
Papel protetor da heme oxigenase-1 contra a inflamação na aterosclerose
O monóxido de carbono derivado da heme oxigenase-1 é um inibidor autócrino do crescimento de células musculares lisas vasculares
A bilirrubina inibe a formação de neointima e a proliferação e migração de células musculares lisas vasculares
A amônia derivada da glutaminólise é um regulador difusível da autofagia
Íons de amônio melhoram a sobrevivência de células de hibridoma privadas de glutamina
Patogênese molecular da hipertensão arterial pulmonar
Mecanismos patogênicos da hipertensão arterial pulmonar
A glutaminólise promove a tradução e estabilidade do colágeno via ativação de mTOR mediada por α-cetoglutarato e hidroxilação da prolina
Glutaminólise cardíaca: uma via metabólica de câncer mal-adaptativa no ventrículo direito na hipertensão pulmonar
A sinalização disfuncional de BMPR2 conduz uma necessidade endotelial anormal de glutamina na hipertensão arterial pulmonar
A glutamina previne o estresse oxidativo em um modelo de isquemia e reperfusão mesentérica
O efeito da glutamina na lesão isquêmica cerebral após parada cardíaca
A administração de glutamina após isquemia subletal de membro inferior reduz a reação inflamatória e oferece proteção de órgãos na lesão de isquemia/reperfusão
O papel da glutamina na lesão de isquemia/reperfusão do músculo esquelético em modelo de membro posterior de rato
Efeito protetor tecidual da glutamina na lesão de isquemia-reperfusão hepática via indução da heme oxigenase-1
A glutamina contribui para atenuar a inflamação após lesão de isquemia/reperfusão renal em ratos
A glutamina melhora o infarto do miocárdio após lesão de isquemia-reperfusão
Efeitos da suplementação dietética de glutamina na polarização de células imunes e regeneração muscular em camundongos diabéticos com isquemia de membro
Redução da lesão de isquemia-reperfusão hepática via pré-tratamento com glutamina
A L-glutamina protege o cérebro de camundongos contra lesão isquêmica através da regulação positiva da proteína de choque térmico 70
A proteína de choque térmico induzida por glutamina protege contra lesão de isquemia-reperfusão renal em ratos
A glutamina melhora a lesão de isquemia-reperfusão intestinal em ratos ativando a via de sinalização Nrf2/Are
Heme oxigenase-1: Um sentinela pluripotente limitando a resposta inflamatória sistêmica à isquemia e reperfusão de extremidade
Depleção de glutamina eritrocitária, ambiente redox alterado e hipertensão pulmonar na doença falciforme
A terapia com L-glutamina reduz a adesão endotelial de glóbulos vermelhos falciformes a células endoteliais da veia umbilical humana
Um ensaio clínico de fase 3 de L-glutamina na doença falciforme
A glutamina protege contra a cardiotoxicidade induzida por doxorrubicina
A glutamina oral protege contra a cardiotoxicidade induzida por ciclofosfamida em ratos experimentais através do aumento da glutationa cardíaca
Efeitos do tratamento com glutamina no dano miocárdico e na função cardíaca em ratos após lesão grave por queimadura
A suplementação de L-glutamina previne o desenvolvimento de cardiomiopatia diabética experimental em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina-nicotinamida
Efeitos da glutamina e valsartana no peptídeo natriurético cerebral e no peptídeo natriurético N-terminal pró-B de pacientes com insuficiência cardíaca crônica
A suplementação de L-alanil-L-glutamina e óleo de peixe melhora a composição corporal e a qualidade de vida em pacientes com insuficiência cardíaca crônica
Resposta do metabolismo da glutamina à glutamina exógena em humanos
Utilização esplâncnica de glutamina e ácido glutâmico em humanos
Segurança e efeitos metabólicos da administração de L-glutamina em humanos
As respostas farmacocinéticas de humanos a 20 g do dipeptídeo alanil-glutamina diferem com o protocolo de dosagem, mas não com a acidez gástrica ou em pacientes com dengue aguda
Efeitos da suplementação com glutamina livre e o dipeptídeo alanil-glutamina em parâmetros de dano muscular e inflamação em ratos submetidos a exercício prolongado
Regulação da expressão do transportador intestinal de oligopeptídeos (Pept-1) na saúde e na doença
Deficiências adquiridas de aminoácidos: um foco em arginina e glutamina
A arginase promove disfunção endotelial e hipertensão na obesidade
Biodisponibilidade global diminuída de arginina e aumento do catabolismo de arginina como perfil metabólico de risco cardiovascular aumentado
Um ensaio clínico randomizado de glutamina e antioxidantes em pacientes críticos
Nutrição enteral hiperproteica enriquecida com nutrientes imunomoduladores versus nutrição enteral hiperproteica padrão e infecções nosocomiais na UTI: Um ensaio clínico randomizado
O potencial terapêutico do monóxido de carbono
Aspectos terapêuticos do monóxido de carbono na doença cardiovascular
Sulfeto de hidrogênio como um potente agente protetor cardiovascular
Compostos liberadores de sulfeto de hidrogênio (H2S): potencial terapêutico em doenças cardiovasculares
Progresso recente na descoberta de inibidores alostéricos da glutaminase tipo renal
Atividade antitumoral do inibidor de glutaminase CB-839 no câncer de mama triplo-negativo
Direcionamento do metabolismo da glutamina para o tratamento do câncer
Direcionamento do metabolismo da glutamina no câncer de mama com aminooxiacetato
Visão geral do transporte e metabolismo da l-glutamina (Gln). A Gln é transportada para as células por vários transportadores e preferencialmente metabolizada em l-glutamato (Glu) e amônia (NH3) pela enzima mitocondrial glutaminase (GLS). Em contraste, a enzima glutamina sintetase (GS) condensa NH3 ao Glu para formar Gln, enquanto a enzima glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT) transfere o grupo amino da Gln para a frutose-6-fosfato para gerar glucosamina-6-fosfato. Gln e Glu podem ser convertidos em várias moléculas importantes, incluindo aminoácidos, ácidos graxos, nucleotídeos, trifosfato de adenosina (ATP), glutationa e intermediários do ciclo de Krebs. Asn, asparagina; ASNS, asparagina sintetase; Asp, aspartato; ASS, argininosuccinato sintetase; ASL, argininosuccinato liase; Cit, citrato; GLUD, glutamato desidrogenase; αKG, α-cetoglutarato; Mal, malato; ME, enzima málica; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; NEAA, aminoácidos não essenciais; NO, óxido nítrico; OAA, oxaloacetato; Pyr, piruvato; TAs, transaminases.
Papel da amônia (NH3) derivada da l-glutamina (Gln) na estimulação da expressão gênica da heme oxigenase-1 (HO-1) em células endoteliais e na manutenção da homeostase vascular. A Gln é metabolizada pela glutaminase-1 (GLS1) para formar o gás NH3. A NH3 estimula a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) mitocondriais, o que causa a ativação e translocação do fator de transcrição NF-E2-relacionado ao fator 2 (Nrf2) para o núcleo, onde se liga ao elemento de resposta antioxidante (ARE) na região promotora do gene para desencadear a transcrição da HO-1. A HO-1 catalisa a conversão do heme em monóxido de carbono (CO) e biliverdina, sendo esta última rapidamente metabolizada em bilirrubina pela biliverdina redutase (BR). O CO e os pigmentos biliares (biliverdina e bilirrubina) promovem a homeostase vascular ao inibir apoptose, estresse oxidativo, inflamação, tônus arterial e proliferação e migração de células musculares lisas vasculares (SMC).
Papel emergente da l-glutamina (Gln) na saúde e doença cardiovascular. Múltiplos mecanismos medeiam os efeitos benéficos da Gln. Em particular, a Gln exerce potentes efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiapoptóticos na circulação ao estimular a expressão de glutationa, proteínas de choque térmico e heme oxigenase-1. Além disso, a l-glutamina estimula o fluxo sanguíneo e a fluidez ao gerar óxido nítrico. Ademais, a Gln alivia muitos fatores de risco conhecidos para doenças cardiovasculares, incluindo dislipidemia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hipertensão e obesidade. No entanto, em alguns casos, o desvio excessivo de l-glutamina para o ciclo de Krebs pode promover doenças cardiovasculares ao estimular a proliferação aberrante de células vasculares, migração e síntese de colágeno.