pmid: "40089639"
title: "Eficácia comparativa de L-glutamina, celecoxibe e sulfato de glucosamina no manejo da osteoartrite."
authors: "Hu Z, Wang C, Wang C, He J, Yan Y, Xu Z, Yu Y, Yu Y, Cheng H, Liu L, Tang M, Zhang C, Yu H, Jing J, Cheng W"
journal: "Scientific reports"
pubdate: "2025 Mar 15"
doi: "10.1038/s41598-025-93357-y"
source: "PMC Full Text"
Eficácia comparativa de L-glutamina, celecoxibe e sulfato de glucosamina no manejo da osteoartrite.
Autores
Hu Z, Wang C, Wang C, He J, Yan Y, Xu Z, Yu Y, Yu Y, Cheng H, Liu L, Tang M, Zhang C, Yu H, Jing J, Cheng W
Periodico
Scientific reports (2025 Mar 15)
Conteudo
A eficácia comparativa de L-glutamina, celecoxibe e sulfato de glucosamina no manejo da osteoartrite
Para explorar a eficácia terapêutica da L-glutamina (L-Gln) na progressão patológica e nos sintomas clínicos da osteoartrite (OA), e comparar com sulfato de glucosamina (GS) e celecoxibe (CXB). Ratos receberam cloreto de sódio, L-Gln, GS ou CXB por gavagem durante oito semanas, a partir da quinta semana após cirurgia simulada ou Transecção do Ligamento Cruzado Anterior (ACLT) + Meniscectomia Medial (MMx). Em seguida, a gravidade da OA de joelho nos ratos foi avaliada por análise sorológica, exame histológico e exame de imagem. Além disso, pacientes com OA primária leve receberam L-Gln, GS ou CXB por via oral por 12 semanas, de acordo com o princípio de randomização. Os desfechos de eficácia foram a mudança da linha de base para a semana 24 nos escores das subescalas de dor e função física do Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster (WOMAC), e no escore de Lequesne. O tratamento com L-Gln aliviou o aumento da concentração de marcadores séricos de degradação da cartilagem causado pela OA nos ratos. Os testes histológicos mostraram melhora na destruição da cartilagem da articulação do joelho após o tratamento. As tomografias computadorizadas tridimensionais e reconstruções revelaram redução na formação de osteófitos e perda óssea subcondral. A L-glutamina teve desempenho igual ou superior ao sulfato de glucosamina e ao celecoxibe em todas as medidas comparativas entre os três grupos de tratamento. Em ensaios clínicos, os escores das subescalas de dor e função física do WOMAC, bem como o escore de Lequesne, diminuíram em relação ao valor basal nos três grupos de pacientes durante o acompanhamento, sem diferenças significativas observadas entre os grupos. Nossa pesquisa indica que a L-Gln é comparável ao GS e ao CXB na melhora da progressão patológica e da eficácia clínica da OA, o que a torna um medicamento promissor para o tratamento da osteoartrite.
Introdução
A osteoartrite (OA) é agora reconhecida como uma doença articular multifatorial que envolve não apenas a degeneração da cartilagem articular e remodelação óssea, mas também inflamação crônica e persistente de baixo grau. Evidências emergentes destacam o papel crítico das vias inflamatórias no início e na progressão da OA, mudando a visão tradicional da OA como meramente uma condição de “desgaste”. Atualmente, o manejo da OA centra-se principalmente no alívio da dor, o que implica na administração oral de anti-inflamatórios não esteroides ou injeções intra-articulares de ácido hialurônico e corticosteroides, etc. Embora esses medicamentos frequentemente apresentem efeitos colaterais significativos e custos elevados. Além disso, devido à patogênese complexa da OA, ainda não existem terapias modificadoras da doença eficazes para a OA. Portanto, um medicamento modificador da doença da OA que possa aliviar ou reverter a progressão da OA é urgentemente necessário.
Aminoácidos são os blocos fundamentais das proteínas em nossas células e tecidos; são o segundo composto mais abundante em mamíferos, depois da água. Entre os 20 aminoácidos que constituem o corpo humano, a glutamina é o aminoácido livre mais abundante e amplamente utilizado. A glutamina serve como combustível metabólico e precursor de proteínas e também participa de muitos processos biológicos, como regulação imunológica, proliferação celular, apoptose, potencial redox, resistência à insulina e explosão respiratória. Além disso, a glutamina demonstrou regular a expressão de muitos genes associados à transdução de sinal, metabolismo, defesa e reparo celular. Ademais, além de servir como fonte de nutrientes para pacientes com queimaduras ou pacientes gravemente enfermos, a glutamina demonstrou utilidade clínica na prevenção de estomatite/mucosite ou neuropatia periférica em pacientes com câncer após quimioterapia e na redução de crises de dor relacionadas à doença falciforme. O alto catabolismo da glutamina não resulta em quaisquer efeitos colaterais perceptíveis, mesmo quando administrada em uma dosagem tão alta quanto 30 g/dia.
A glutamina é um substrato crucial para os processos biológicos nos condrócitos, tanto em estados saudáveis quanto doentes. Os condrócitos sobrevivem e funcionam em um ambiente não vascular; portanto, não conseguem atender suas altas exigências biossintéticas dependendo apenas de um suprimento limitado de glicose. Nesse contexto, os aminoácidos tornam-se a escolha ideal. A glutamina demonstrou apoiar a proliferação de condrócitos e a síntese de matriz via síntese de ácido aspártico mediada por transaminase. Além disso, a glutamina regula epigeneticamente a expressão de genes da condrogênese através da síntese de acetil-CoA dependente de glutamato desidrogenase, que é essencial para a acetilação de histonas.
A glutamina também desempenha um papel crucial na proteção da cartilagem. Ela serve como um precursor crítico na síntese de glutationa, que desempenha um papel crucial na eliminação de espécies reativas de oxigênio prejudiciais dentro do corpo. A glutamina exerce um efeito protetor contra a apoptose de condrócitos em resposta à estimulação térmica ou por óxido nítrico. Além disso, a estimulação inflamatória afeta a captação de glutamina pelos condrócitos, regulando assim a resposta inflamatória através do reprogramação metabólica ou do sistema de autofagia.
Diversos estudos demonstraram que, em pacientes com OA, as concentrações de glutamina no líquido articular estão alteradas. A suplementação de glutamina pode aliviar os danos à cartilagem causados pela osteoartrite e retardar sua progressão. Nosso estudo anterior envolvendo um modelo de OA em ratos elucidou que a L-glutamina (L-Gln) reduz a expressão da óxido nítrico sintase, ciclooxigenase-2 e metaloproteinase-13 da matriz (MMP13) em condrócitos por meio da via do fator nuclear-κ B, reduzindo assim a degradação da matriz extracelular (ou seja, agregador e colágeno tipo II). Além disso, a administração de L-Gln por gavagem em ratos melhorou significativamente a destruição da cartilagem da articulação do joelho.
Neste estudo, investigamos a eficácia da L-Gln em comparação com dois medicamentos comumente usados para OA em um modelo de OA de joelho em ratos, a saber, sulfato de glucosamina (GS), conhecido por suas propriedades condroprotetoras, e o anti-inflamatório não esteroidal celecoxibe (CXB). Além disso, realizamos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por positivo e avaliamos as diferenças entre a eficácia da L-Gln, GS e CXB no tratamento da OA primária inicial. Estamos nos esforçando para encontrar um medicamento para osteoartrite que combine boa eficácia, acessibilidade e efeitos colaterais mínimos.
Materiais e métodos
Animais
Ratos Sprague-Dawley (SD) machos (300 ± 20 g) foram obtidos da Changsheng Biotechnology Co., Ltd. (Liaoning, China) e alojados a 23 a 25 °C com um ciclo claro/escuro de 12 horas e tiveram livre acesso a água e dietas laboratoriais padrão. Todos os experimentos com animais realizados neste estudo seguiram rigorosamente as diretrizes ARRIVE e foram aprovados pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais da Universidade Médica de Anhui (número de aprovação LLSC20231140). Todos os métodos foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentos relevantes.
Após um período de aclimatação de uma semana, os ratos SD foram submetidos a uma Transecção do Ligamento Cruzado Anterior (ACLT) + Meniscectomia Medial (MMx) ou a uma operação sham nos joelhos direitos. Resumidamente, na operação de ACLT + MMx, a cápsula articular do rato foi aberta imediatamente após a anestesia, e então o ligamento cruzado anterior e parte do menisco medial foram excisados para interromper a estabilidade da articulação do joelho sem danificar outros tecidos. Na operação sham, a cápsula articular foi aberta da mesma forma, mas nenhum dano adicional foi infligido. A área da ferida foi esterilizada com uma solução de iodo-povidona, e cefazolina (100 mg/kg/d) foi administrada por via intramuscular por três dias para prevenir infecção da ferida.
Na quarta semana após a cirurgia de ACLT + MMx, medimos a concentração de L-Gln no soro e no tecido sinovial em vários intervalos de tempo após a administração intragástrica de L-Gln (250 mg/kg/dia) para investigar a distribuição e o metabolismo da L-Gln no corpo de ratos, especialmente na sinóvia da articulação do joelho. Para avaliar a eficácia da L-Gln e dos medicamentos, dividimos aleatoriamente os ratos SD em cinco grupos, a saber: sham (n = 5), OA (n = 5), OA + L-Gln (n = 5), OA + GS (n = 5) e OA + CXB (n = 5). A partir da quinta semana após a cirurgia, os ratos receberam cloreto de sódio (250 mg/kg/dia), L-Gln (250 mg/kg/dia), GS (130 mg/kg/dia) ou CXB (17 mg/kg/dia) por gavagem durante oito semanas. Na 12ª semana após a cirurgia, os ratos foram eutanasiados sob anestesia profunda com pentobarbital sódico, e as articulações do joelho direito e o sangue foram obtidos para experimentos subsequentes.
ELISA
Sangue (3 mL) ou tecido sinovial da articulação do joelho (100 mg) foi obtido imediatamente após a eutanásia dos ratos. Kits de ELISA para L-Gln de rato, Proteína Oligomérica da Matriz Cartilaginosa (COMP) de rato, interleucina-8 (IL-8) de rato e telopeptídeos C do colágeno tipo II (CTX-II) de rato foram adquiridos da Meimian Industrial Co., Ltd. (Jiangsu, China). A absorbância foi medida a 450 nm usando um leitor de microplacas Rayto-6100 (Shenzhen, China), e uma curva padrão foi preparada para a interpolação das concentrações em cada amostra de soro independente. Todas as medições foram realizadas em duplicata de acordo com as instruções do fabricante.
Análise por micro-TC
As articulações do joelho direito dos ratos foram preservadas em formalina a 10%. Os osteófitos e o osso subcondral do platô tibial da articulação do joelho direito foram avaliados por micro-TC. A tomografia contínua das articulações do joelho dos ratos foi realizada a uma voltagem de 85 kV, uma corrente de 200 mA e uma resolução de 10 μm usando o SKYSCAN 1276 (Bruker, Bélgica). Em seguida, a razão entre o volume ósseo e o volume tecidual (BV/TV), o Número Trabecular (Tb. N) e a Separação Trabecular (Tb. Sp) do osso subcondral da tíbia foram determinados, e imagens tridimensionais das articulações do joelho foram reconstruídas usando o software CTVOX (Bruker, Bélgica).
Exame histológico
Após 48 h de fixação com Paraformaldeído, a articulação do joelho direito dos ratos foi descalcificada utilizando uma solução descalcificadora contendo 12,5% de etilenodiaminotetraacetato dissódico (pH = 7) durante quatro semanas. Os tecidos foram então incluídos em parafina e foram preparadas secções histológicas (5 µm de espessura). Foram realizadas colorações de hematoxilina e eosina (HE), verde rápido de safranina O e imunohistoquímica contra Metaloproteinase 13 da Matriz (MMP13) (AF5355, 1:100, Affinity, Jiangsu, China), Colágeno II (COLII) (AF0135, 1:100, Affinity, Jiangsu, China) e Agrecano (DF7561, 1:100, Affinity, Jiangsu, China). As secções coradas foram digitalizadas com o Scanner de Lâminas de Microscópio Axio Scan Z1 (ZEISS, Jena, Alemanha). A gravidade média da degeneração da cartilagem (de acordo com o sistema de avaliação histopatológica da cartilagem da OA da Osteoarthritis Research Society International [OARSI]) foi avaliada através do software Zen Lite (versão 3.2; Carl Zeiss Microscope GmbH, Jena, Alemanha).
Pacientes
Os critérios de inclusão para este estudo foram os seguintes: (1) Voluntariar-se como sujeito e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido do sujeito; (2) Idade entre 40 e 80 anos, masculino ou feminino; (3) diagnosticado com OA do joelho de acordo com as diretrizes para diagnóstico e tratamento de OA na China; (4) Através de diagnóstico verificado por imagem, a gravidade da osteoartrite é classificada utilizando o sistema de classificação Kellgren/Lawrence (K/L), com graus 1–2 de um total de 0–4.
Foram excluídos os pacientes com as seguintes condições: (1) Pacientes com osteoartrite em estágio terminal que necessitam de substituição articular; (2) Pacientes que participaram de ensaios clínicos de outros medicamentos nos três meses anteriores à inscrição; (3) Pacientes que receberam descrições pouco claras do tratamento antes da inscrição; (4) Pacientes que tomaram glucosamina, L-glutamina ou anti-inflamatórios não esteroidais e outras terapias relacionadas à OA 2 semanas antes da inscrição; (5) Outras osteoartrites secundárias a trauma, inflamação, instabilidade articular, esforço cumulativo ou doenças congénitas; (6) Pacientes com outras doenças articulares, trauma no joelho ou qualquer outro historial de dor moderada a intensa nos 30 dias anteriores; (7) Pacientes com doenças primárias graves do coração, cérebro, fígado, rins, pulmões e sistema hematopoiético; (8) Pessoas com alergias, como aquelas alérgicas a sulfonamidas e aquelas que induzem asma, urticária ou reações alérgicas após tomar aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteroidais; (9) Pacientes psiquiátricos; (10) Mulheres grávidas ou lactantes, que não queiram adotar medidas contracetivas; (11) Histórico conhecido de dependência de álcool ou abuso de drogas; (12) Doenças metabólicas graves e pacientes diabéticos, etc.; (13) Pessoas com úlceras do trato péptico ou hemorragia ativa; (14) Pessoas que tomam medicamentos contraindicados em compatibilidade com L-Gln, GS, CXB.
Este ensaio clínico randomizado, duplo-cego, com controle ativo, de fase II foi realizado em cinco hospitais na província de Anhui, China, aprovado pelo Comitê de Ética do Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica de Anhui (número de aprovação YX2021-072). Realizamos um registro retrospectivo para este estudo em 09/10/2023 no Registro Chinês de Ensaios Clínicos (URL: https://www.chictr.org.cn/. número de registro: ChiCTR2300076450). Todos os métodos foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentos relevantes, e o consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos e/ou seus responsáveis legais. Todos os pacientes foram divididos aleatoriamente em três grupos por sorteio e receberam três diferentes tratamentos medicamentosos por 12 semanas. Tanto os sujeitos quanto os observadores desconheciam os ingredientes específicos do medicamento que estavam tomando antes da desocultação. Para garantir a implementação de um experimento duplo-cego, utilizamos a técnica de duplo placebo para projetar os placebos. Placebo I e L-glutamina, Placebo II e sulfato de glucosamina (Zhejiang Haizheng Pharmaceutical Co., Ltd., Yisuojia, Número de Aprovação Nacional de Medicamento: H20041316), e Placebo III e celecoxibe (Pfizer Inc., Celebrex, Número de Aprovação Nacional de Medicamento: J20140072) eram idênticos em aparência, cheiro e sabor, impedindo que os pacientes identificassem os ingredientes ativos dos medicamentos por meios convencionais.Os três regimes de tratamento foram os seguintes:
Grupo 1: L-glutamina 1 g/qd + Placebo II 0,25 g/tid + Placebo III 0,2 g/qd (6 dias de uso, 6 dias de pausa) por 12 semanas.
Grupo 2: Sulfato de glucosamina 0,25 g/tid + Placebo I 1 g/qd + Placebo III 0,2 g/qd (6 dias de uso, 6 dias de pausa) por 12 semanas.
Grupo 3: Celecoxibe 0,2 g/qd (6 dias de uso, 6 dias de pausa) + Placebo I 1 g/qd + Placebo II 0,25 g/tid por 12 semanas.
Para melhorar a adesão, os participantes receberam instruções detalhadas sobre o uso da medicação e lembretes regulares por telefone ou mensagens de texto.
A análise preliminar da eficácia terapêutica da L-Gln e dos medicamentos foi realizada na 4ª semana, e as avaliações de acompanhamento subsequentes foram realizadas nas 12ª e 24ª semanas.
Desfechos de eficácia
O desfecho primário de eficácia foi a alteração no escore da subescala de dor do Índice de Osteoartrite das Universidades Western Ontario e McMaster (WOMAC) desde o início até a 24ª semana. Esse escore foi determinado pela soma dos escores das respostas a cinco perguntas (escala de 0–10) que avaliaram a dor articular ao caminhar, subir escadas, descansar na cama, sentar ou deitar e ficar em pé. A diferença clinicamente importante mínima (DCIM) para esse escore foi de 3,75.
Os desfechos secundários de eficácia foram as alterações no escore da subescala de função física do WOMAC (soma dos escores das respostas a 17 perguntas; DCIM, 11,37) e no escore de Lequesne (a DCIM não foi definida em publicações) desde o início até a 24ª semana.
Desfechos de segurança
A avaliação de segurança foi baseada na frequência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) e exames de imagem. Os eventos adversos foram documentados durante cada visita de acompanhamento por meio de entrevistas estruturadas e autorrelatos dos pacientes. A ressonância magnética (RM) foi realizada a qualquer momento em caso de piora da dor articular que fosse inconsistente com a dor típica relacionada à OA experimentada pelo paciente. No caso de mudanças notáveis no intervalo observadas na radiografia de acompanhamento, foi realizado um exame de RM adicional.
Análise estatística
Todos os dados mensuráveis são apresentados como média + desvio padrão. As variáveis de eficácia foram analisadas usando uma abordagem de modelo de efeitos mistos com medidas repetidas (MMRM). Os dados de todos os pacientes foram utilizados na análise primária de eficácia de acordo com os princípios de intenção de tratar, sem imputação para dados faltantes. Os dados foram plotados usando SPSS (versão 26.0) e GraphPad Prism (versão 6.02). Análise de variância de uma via seguida por testes t de Student foram empregados para identificar as diferenças estatísticas entre os grupos. Todos os experimentos foram realizados em triplicata, e P < 0,05 foi considerado para indicar diferenças estatisticamente significativas.
Resultado
A concentração de L-Gln no tecido sinovial da articulação do joelho do rato aumentou após a administração por gavagem
Para investigar o metabolismo da L-Gln in vivo, medimos as concentrações de L-Gln no soro e no tecido sinovial das articulações do joelho aos 0, 10, 30, 60, 120 e 180 minutos após a administração de 250 mg/kg de L-Gln por gavagem aos ratos (Fig. 1A). Dez minutos após a administração de L-Gln, suas concentrações no soro e no tecido sinovial estavam mais altas do que o basal, atingiram o pico entre 30 e 60 minutos, depois declinaram gradualmente e se aproximaram dos níveis basais após 180 minutos. A concentração de L-Gln no soro e no tecido sinovial da articulação do joelho foi menor nos ratos do grupo ACLT + MMx em comparação com os do grupo sham. Embora o metabolismo da L-Gln fosse semelhante entre os grupos sham e OA, a concentração de L-Gln no soro e no tecido sinovial da articulação do joelho dos ratos OA pareceu diminuir mais rapidamente após atingir seu pico (Fig. 1B e C).
Comparação dos efeitos terapêuticos de L-Gln, GS e CXB no modelo de rato de OA do joelho
Análise sorológica
A partir da quinta semana após a cirurgia de ACLT + MMx, administramos aos ratos L-Gln (250 mg/kg/d), GS (130 mg/kg/d) ou CXB (17 mg/kg/d) por gavagem durante oito semanas (Fig. 1D). Subsequentemente, descobrimos que a concentração sérica de L-Gln nos ratos do grupo OA era significativamente menor do que a dos ratos do grupo sham (P = 0,0062). A administração intragástrica de L-Gln resultou em aumento das concentrações séricas de L-Gln nos ratos (P = 0,0105), enquanto a administração de GS ou CXB não impediu a diminuição da concentração sérica de L-Gln causada pela artrite (Fig. 1E). Além disso, após o tratamento com L-Gln, as concentrações séricas de CTX-II (P = 0,0047) e COMP (P = 0,0001) diminuíram significativamente nos ratos, semelhante ao efeito do tratamento com GS. No entanto, em comparação com o tratamento com L-Gln, o tratamento com CXB levou a concentrações mais altas de CTX-II (P = 0,0093) e COMP (P = 0,0018) nos ratos (Fig. 1F e G). Em relação aos marcadores inflamatórios séricos, descobrimos que apenas o tratamento com GS reduziu as concentrações séricas de IL-8 em ratos OA (P = 0,0006) (Fig. 1H).
L-Gln reduz marcadores séricos de degradação da cartilagem em ratos com OA. A Processo experimental de distribuição e metabolismo do fármaco em ratos. B, C Concentração sérica e sinovial de L-Gln em ratos (n = 5 por grupo). D Protocolo experimental para avaliação comparativa da eficácia de três fármacos em ratos OA. E–H Concentração sérica de L-Gln, CTX-II, COMP e IL-8 em ratos às 12 semanas após a cirurgia (n = 5 por grupo). Todos os dados são representados como média ± DP. ns = sem significância * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.
Exame histológico
A observação anatômica da articulação do joelho mostrou que, 12 semanas após a cirurgia de ACLT + MMx, a superfície da cartilagem do joelho direito dos ratos estava áspera e de cor escura, e a cartilagem estava significativamente danificada, enquanto a espessura da cartilagem aumentou e a superfície ficou mais lisa após o tratamento com L-Gln e os dois medicamentos (Fig. 2A). A coloração HE mostrou que a superfície da cartilagem do grupo controle estava lisa e plana, o número de condrócitos era normal e a linha de maré estava completa. No grupo modelo OA, a cartilagem estava com defeito, o número de condrócitos estava significativamente aumentado, a linha de maré estava borrada e observou-se hiperplasia do tecido sinovial. Após o tratamento com três medicamentos, as manifestações da osteoartrite foram reduzidas (Fig. 2B). A coloração com Safranina O-Fast Green foi realizada para avaliar ainda mais a perda de proteoglicanos na cartilagem. Conforme mostrado na Fig. 2B, a cartilagem do joelho dos ratos estava gravemente danificada na 12ª semana após a cirurgia de ACLT + MMx; no entanto, o tratamento com L-Gln e GS mitigou efetivamente a destruição da cartilagem causada pela OA e restaurou os níveis de proteoglicanos na cartilagem. Em comparação com os grupos L-Gln, os ratos no grupo CXB apresentaram mais danos na cartilagem. Os escores OARSI validaram ainda mais os resultados mencionados. Os escores OARSI dos ratos nos grupos L-Gln e GS foram significativamente menores do que os do grupo OA, enquanto os escores OARSI dos ratos no grupo CXB foram apenas ligeiramente diminuídos (Fig. 2D). A coloração imuno-histoquímica da articulação do joelho direito dos ratos mostrou que a expressão de MMP13 (L-Gln: P = 0,0014, GS: P = 0,0101, CXB: P = 0,0005) no grupo de tratamento foi menor do que no grupo OA, e a expressão de agrecano (L-Gln: P = 0,0034, GS: P = 0,049, CXB: P = 0,008) e COLII (L-Gln: P = 0,0019, GS: P = 0,0213, CXB: P = 0,0259) foi maior do que no grupo OA. Na comparação entre os três grupos de tratamento, a expressão de agrecano foi maior no grupo L-Gln do que nos outros dois grupos (GS: P = 0,0396, CXB: P = 0,0188). A expressão de COL II foi maior do que no grupo GS (P = 0,0106) e igual à do grupo CXB (P = 0,3316). No entanto, a expressão de MMP13 no grupo GS (P = 0,8915) e no grupo CXB (P = 0,7869) não foi significativamente diferente da do grupo L-Gln (Fig. 2C, E–G).
L-Gln, GS e CXB atenuaram a degradação da cartilagem em ratos ACLT. A fotos do fêmur e platô tibial do rato 8 semanas após o tratamento. B Coloração com Safranina O-Fast Green e Coloração H-E de amostras de joelho de rato. C Imuno-histoquímica contra Agrecano, Colágeno II e MMP13 de amostras de joelho de rato. D Escores OARSI de ratos 12 semanas após a cirurgia. E–G Determinação dos valores de escala de cinza dos resultados de imuno-histoquímica. Todos os dados são representados como média ± DP. ns = sem significância * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.
Exame de imagem
Para investigar os efeitos da L-Gln e dos dois fármacos sobre os osteófitos na articulação do joelho e no osso subcondral do platô tibial em ratos OA, realizamos microtomografia computadorizada e reconstrução tridimensional da articulação do joelho direito de ratos tratados por oito semanas. Como mostrado na Fig. 3A, em comparação com o grupo sham, os ratos do grupo OA apresentaram aumento na formação de osteófitos na articulação do joelho e osteosclerose subcondral local significativa e perda óssea extensa no platô tibial. A administração de L-Gln e dos dois fármacos melhorou notavelmente essa condição.
A análise de BV/TV, Tb. N e Tb. Sp do osso subcondral da tíbia validou os resultados mencionados. A OA resultou em uma diminuição significativa de BV/TV (P = 0,0169) e Tb. N (P = 0,0017) no platô tibial da articulação do joelho dos ratos, e um aumento na separação trabecular óssea (P = 0,0076). Em comparação com o grupo OA, os ratos do grupo L-Gln (BV/TV: P = 0,0074, Tb. N: P = 0,0089, Tb. Sp: P = 0,0087), do grupo GS (BV/TV: P = 0,0122, Tb. N: P = 0,056, Tb. Sp: P = 0,086) e do grupo CXB (BV/TV: P = 0,0253, Tb. N: P = 0,0122, Tb. Sp: P = 0,0486) apresentaram aumento na massa óssea e no número de trabéculas ósseas no platô tibial dos ratos. (Fig. 3B–D). No entanto, não há diferença significativa entre o efeito da L-Gln sobre a massa óssea subcondral do platô tibial e o dos dois fármacos.
Análise por micro-CT dos efeitos de L-Gln, GS e CXB sobre os joelhos de ratos OA. A Imagens de TC e reconstrução tridimensional da articulação do joelho direito em ratos B–D BV/TV, Tb. N e Tb. Sp foram medidos no osso subcondral do platô tibial de ratos 12 semanas após a cirurgia (n = 3 por grupo). Todos os dados são representados como média ± DP. ns = sem significância * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.
Eficácia clínica
Distribuição dos pacientes
Este estudo foi conduzido de outubro de 2021 a novembro de 2022. Um total de 99 pacientes foi tratado aleatoriamente com L-Gln (n = 37), GS (n = 33) ou CXB (n = 29). Posteriormente, 93 pacientes foram acompanhados por um período de seis meses [grupo L-Gln, n = 37 (100%); grupo GS, n = 29 (87,8%); grupo CXB, n = 27 (93,1%)] (Fig. 4).
Diagrama de fluxo dos ensaios clínicos.
Características demográficas e clínicas basais dos pacientes
As características demográficas e clínicas basais dos pacientes em cada grupo de tratamento foram geralmente comparáveis (Tabela 1). A idade média dos pacientes foi de 57,6 anos, e as pacientes do sexo feminino representaram 80,8% do total de pacientes. O grau de gravidade K/L de 57% dos pacientes foi 1 e o restante foi 2. A maioria dos pacientes (73,7%) não havia recebido fármacos ou havia recebido apenas tratamento farmacológico informal.
Características demográficas e clínicas basais dos pacientes.
Característica L-Glu (n = 37) GS (n = 33) CXB (n = 29) Total (n = 99) Idade, média ± DP anos 59,4 ± 12,4 57,2 ± 10,4 55,6 ± 9,7 57,6 ± 11,0 Sexo feminino, Nº (%) 30 (81,1) 28 (93,3) 22 (75,9) 80 (80,8) IMC, média ± DP anos 21,9 ± 1,3 22,3 ± 1,2 21,7 ± 1,3 21,9 ± 1,3 Fumantes, Nº (%) 5 (13,5) 4 (12,1) 4 (13,7) 13 (13,1) Duração da doença, média ± DP semanas 7,1 ± 2,0 7,2 ± 1,9 6,8 ± 1,9 7,1 ± 1,9 Escore K/L, Nº (%) 1 16 (43,2) 14 (42,4) 13 (44,9) 43 (43,4) 2 21 (56,8) 19 (57,6) 16 (55,1) 56 (56,6)
DP = desvio padrão. K/L = Kellgren/Lawrence (escore de gravidade radiológica).
Eficácia
Usando uma análise de modelo linear misto, diferenças estatisticamente significativas foram encontradas entre os quatro momentos tanto para os escores da subescala de dor do WOMAC (F = 43,705, P < 0,001) quanto para os escores da subescala de função do WOMAC (F = 31,534, P < 0,001). Os escores de dor e função física do WOMAC dos três grupos de pacientes foram significativamente menores do que os níveis basais (Tabela 2; Fig. 5A, B). As diferenças nos escores de dor do WOMAC e nos escores de função do WOMAC em três momentos (4 semanas, 12 semanas e 24 semanas) foram calculadas subtraindo-se os escores basais. Após testes de normalidade, as diferenças em todos os momentos seguiram uma distribuição normal. ANOVA de um fator foi utilizada para comparar as diferenças nos escores entre os três grupos nos três momentos a partir dos escores basais. Dentre todas as diferenças, o grupo L-Gln apresentou os maiores valores, mas as diferenças entre os três grupos não foram estatisticamente significativas (Tabela 3). Também avaliamos se as diferenças nos escores de dor e função do WOMAC atingiram a diferença mínima clinicamente importante (DMCI). Conforme mostrado na Tabela 4, em 24 semanas, 70,30% dos pacientes no grupo L-Gln apresentaram diferenças nos escores de dor do WOMAC em relação ao basal que atingiram a DMCI, em comparação com 52,00% no grupo GS e 55,56% no grupo CXB. Para os escores de função do WOMAC no mesmo momento, 73,00% dos pacientes no grupo L-Gln atingiram a DMCI, em comparação com 75,90% no grupo GS e 59,30% no grupo CXB.
Também comparamos as mudanças nos escores de Lequesne entre os três grupos de pacientes. A análise de modelo linear misto mostrou que as diferenças nos escores de Lequesne entre os quatro momentos foram estatisticamente significativas (F = 48,475, P < 0,001). Ao longo do período de acompanhamento, os escores de Lequesne dos pacientes com OA tratados com L-Gln e os outros dois medicamentos foram significativamente menores do que seus níveis basais (Tabela 2; Fig. 5C). Além disso, os efeitos da L-Gln em qualquer momento não foram significativamente diferentes daqueles dos outros dois medicamentos (Tabela 3).
Mudança em relação ao basal no escore de dor do WOMAC, no escore de função do WOMAC e no escore de Lequesne.
L-Gln GS CXB Basal N.º de pacientes 37 33 29 Escore de dor WOMAC Média ± DP 15,8 ± 6,6 15,7 ± 5,6 14,2 ± 6,8 Escore de função WOMAC Média ± DP 55,4 ± 25,6 54,6 ± 17,0 49,9 ± 27,5 Escore de Lequesne Média ± DP 11,2 ± 3,6 11,8 ± 3,4 9,4 ± 3,8 Semana4 N.º de pacientes 37 29 27 Escore de dor WOMAC Variação em relação ao basal Média ± DP − 5,8 ± 5,1 − 5,1 ± 4,9 − 4,9 ± 5,3 P < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 IC 95% − 7,5, − 4,1 − 7,0, − 3,3 − 7,0, − 2,8 Escore de função WOMAC Variação em relação ao basal Média ± DP − 21,1 ± 17,5 − 13,7 ± 15,6 − 16,0 ± 17,3 P < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 IC 95% − 26,9, − 15,3 − 19,6, − 7,7 − 22,9, − 9,1 Escore de Lequesne Variação em relação ao basal Média ± DP − 2,6 ± 2,5 − 4,0 ± 3,9 − 2,6 ± 2,9 P < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 IC 95% − 3,4, − 1,8 − 5,4, − 2,6 − 3,7, − 1,5 Semana12 N.º de pacientes 37 29 27 Escore de dor WOMAC Variação em relação ao basal Média ± DP − 6,9 ± 5,1 − 6,5 ± 6,9 − 5,7 ± 5,7 P < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 IC 95% − 8,6, − 5,2 − 9,1, − 3,8 − 8,0, − 3,4 Escore de função WOMAC Variação em relação ao basal Média ± DP − 24,9 ± 17,6 − 16,0 ± 22,0 − 19,1 ± 18,6 P < 0,0001 < 0,001 < 0,0001 IC 95% − 30,7, − 19,0 − 24,4, − 7,6 − 26,5, − 11,8 Escore de Lequesne Variação em relação ao basal Média ± DP − 3,5 ± 2,3 − 4,4 ± 4,3 − 3,2 ± 3,3 P < 0,0001 < 0,001 < 0,0001 IC 95% − 4,3, − 2,7 − 5,9, − 2,9 − 4,5, − 2,0 Semana24 N.º de pacientes 37 29 27 Escore de dor WOMAC Variação em relação ao basal Média ± DP − 7 ± 6,1 − 5,8 ± 7,2 − 6,0 ± 6,0 P < 0,0001 < 0,001 < 0,0001 IC 95% − 9,0, − 5,0 − 8,6, − 3,0 − 8,3, − 3,6 Escore de função WOMAC Variação em relação ao basal Média ± DP − 26,0 ± 19,8 − 15,4 ± 22,0 − 18,6 ± 22,5 P < 0,0001 < 0,001 < 0,001 IC 95% − 32,6, − 19,4 − 23,8, − 7,0 − 27,5, − 9,7 Escore de Lequesne Variação em relação ao basal Média ± DP − 3,7 ± 2,4 − 4,1 ± 4,4 − 3,1 ± 3,6 P < 0,0001 < 0,001 < 0,001 IC 95% − 4,5, − 2,8 − 5,7, − 2,6 − 4,5, − 1,7
As análises foram baseadas em uma abordagem de modelo de efeitos mistos com medidas repetidas. IC 95% = intervalo de confiança de 95%.
Variação em relação ao basal no escore de dor WOMAC (A), escore de função WOMAC (B) e escore de Lequesne (C).
ANOVA de uma via das diferenças nas variações dos escores em relação ao basal entre os três grupos em três momentos.
ANOVA Soma dos quadrados gl Quadrado médio F Significância Diferença no escore de dor WOMAC na 4ª semana Entre grupos 14,876 2 7,438 0,288 0,751 Dentro dos grupos 2325,791 90 25,842 Total 2340,667 92 Diferença no escore de dor WOMAC na 12ª semana Entre grupos 22,714 2 11,357 0,328 0,721 Dentro dos grupos 3119,566 90 34,662 Total 3142,280 92 Diferença no escore de dor WOMAC na 24ª semana Entre grupos 28,601 2 14,300 0,344 0,710 Dentro dos grupos 3739,722 90 41,552 Total 3768,323 92 Diferença nos escores de função WOMAC na 4ª semana Entre grupos 970,079 2 485,040 1,703 0,188 Dentro dos grupos 25635,082 90 284,834 Total 26605,161 92 Diferença nos escores de função WOMAC na 12ª semana Entre grupos 1341,193 2 670,596 1,793 0,172 Dentro dos grupos 33651,732 90 373,908 Total 34992,925 92 Diferença nos escores de função WOMAC na 24ª semana Entre grupos 1966,864 2 983,432 2,160 0,121 Dentro dos grupos 40970,319 90 455,226 Total 42937,183 92 Diferença nos escores de Lequesne na 4ª semana Entre grupos 13,016 2 6,506 0,894 0,413 Dentro dos grupos 654,831 90 7,276 Total 667,847 92 Diferença nos escores de Lequesne na 12ª semana Entre grupos 8,295 2 4,148 0,443 0,643 Dentro dos grupos 841,911 90 9,354 Total 850,206 92 Diferença nos escores de Lequesne na 24ª semana Entre grupos 11,371 2 5,683 0,549 0,580 Dentro dos grupos 942,432 90 10,360 Total 953,803 92
Número de pacientes em cada grupo cujas diferenças nos escores de dor e função WOMAC em relação ao basal atingiram a diferença mínima clinicamente importante (DMCI) em três momentos.
Escore de dor WOMAC Escore de função WOMAC 4 semanas 12 semanas 24 semanas 4 semanas 12 semanas 24 semanas L-Gln(%) 23(62,16%) 25(67,57%) 26(70,27%) 23(62,16%) 26(70,27%) 27(72,97%) GS(%) 19(65,52%) 19(65,52%) 15(51,72%) 14(48,28%) 16(55,17%) 14(48,2%) CXB(%) 15(55,56%) 16(59,26%) 15(55,56%) 18(66,67%) 16(59,26%) 15(55,56%)
Segurança
Durante o período do estudo, a ocorrência de Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (EAET) foi registrada e analisada. Observou-se que 4 pacientes no grupo GS e 2 pacientes no grupo CXB interromperam o estudo devido a reações adversas gastrointestinais graves. Em contraste, nenhuma reação adversa relacionada a problemas gastrointestinais foi relatada no grupo L-Gln.
OA é uma doença degenerativa notável da articulação com alta taxa de incidência; a OA impõe uma carga econômica significativa à sociedade. Apesar de seguir as diretrizes internacionais para o tratamento da OA, a prevenção de sua progressão permanece indefinida. Medicamentos comumente usados na prática clínica, como GS e CXB, aliviam principalmente sintomas como dor e rigidez na articulação do joelho em pacientes com OA. A apoptose de condrócitos e a degradação da matriz cartilaginosa induzidas pela inflamação desempenham papéis centrais na patogênese da OA. A administração oral de L-Gln, um aminoácido anti-inflamatório, tem sido usada como abordagem terapêutica para várias doenças. Nosso estudo anterior elucidou que a L-Gln inibe efetivamente a degradação da matriz dos condrócitos, tratando assim a OA.
Neste estudo, descobrimos que a administração de L-Gln por gavagem aumenta efetivamente sua concentração no tecido sinovial da articulação do joelho de ratos e que sua concentração atinge o pico dentro de 60 min. Este achado fornece evidências empíricas para a potencial aplicação da L-Gln no tratamento da OA. No entanto, 180 min após a administração de L-Gln, a concentração de L-Gln tanto no soro quanto no tecido sinovial retornou aos seus níveis basais iniciais. Portanto, estender a meia-vida de eliminação da L-Gln por meio de métodos adequados pode melhorar o efeito terapêutico da L-Gln, tornando esta uma direção significativa para trabalhos futuros.
A ruptura do equilíbrio dinâmico da degradação da matriz extracelular é uma característica notável da patogênese da OA. Neste estudo, a coloração com safranina O-verde rápido de cortes de tecido das articulações do joelho de ratos revelou que a L-Gln restaurou significativamente os níveis de proteoglicanos na cartilagem. A imuno-histoquímica validou um aumento de agrecano e col-2. Além disso, a MMP13, que desempenha um papel crucial na degradação da matriz extracelular, foi significativamente reduzida nas articulações do joelho após o tratamento com L-Gln. A redução de CTX-II e COMP, que são dois tipos de produtos de degradação da cartilagem, validou ainda mais que a L-Gln reduz o dano à cartilagem. A L-Gln demonstrou um impacto substancial no alívio do dano à cartilagem associado à OA. Quando comparada ao GS e ao CXB, apresenta uma ligeira vantagem em alguns indicadores de eficácia terapêutica.
O osteófito, que é um produto de crescimento ósseo derivado de células-tronco mesenquimais (CTMs) e limita o movimento articular e causa dor, é um sinal notável de OA. A reconstrução tridimensional das articulações do joelho de ratos fornece evidências de que a L-Gln tem o potencial de diminuir o desenvolvimento de osteófitos na articulação do joelho e aumentar a massa óssea subcondral na tíbia. No entanto, deve-se notar que a L-Gln não apresenta uma vantagem significativa nesse aspecto específico.
No contexto do nosso estudo de fase II envolvendo pacientes com OA inicial, nossos achados referentes à melhora da dor e função justificam a contextualização da literatura existente sobre tratamentos para o manejo da dor. Vários estudos mostraram que, em comparação com o placebo, paracetamol, CXB, naproxeno, ibuprofeno e diclofenaco reduzem o escore de dor de −0,45 a −2,45. Existe algum debate sobre a utilização de glucosamina para o tratamento da OA. A Sociedade Europeia para Aspectos Clínicos e Econômicos da Osteoporose, Osteoartrite e Doenças Musculoesqueléticas recomenda o uso de paracetamol em curto prazo e em baixa dosagem, glucosamina de grau farmacêutico e sulfato de condroitina, enquanto a OARSI aconselha fortemente contra o seu uso (incluindo todas as preparações de glucosamina ou condroitina). Este estudo revelou que L-Gln, GS e CXB reduzem significativamente os escores de dor e função física do WOMAC dos pacientes, bem como os escores de Lequesne. Apesar da falta de diferenças significativas na eficácia entre os três tratamentos. Notavelmente, dos 99 participantes deste estudo, 26 haviam sido tratados anteriormente com AINEs ou outros medicamentos, mas não apresentaram uma resposta terapêutica satisfatória. Durante o acompanhamento subsequente, demos atenção especial a esses pacientes. 11 desses sujeitos foram designados para o grupo L-Gln. Vale ressaltar que 8 desses pacientes tiveram reduções significativas nos escores da subescala de dor do WOMAC e nos escores da subescala de função do WOMAC após 12 semanas de tratamento com L-Gln, que diferiram mais do que a MCID em relação ao valor basal. No entanto, é importante realizar estudos em maior escala para fornecer evidências adicionais e validar esses achados.
Neste estudo, os pacientes apresentaram boa tolerância à L-Gln, evidenciada pela incidência geral reduzida de EATs em comparação com os dois medicamentos e pela ausência de casos de descontinuação da L-Gln devido a EATs. Além disso, a incidência de doenças gastrointestinais em pacientes que receberam L-Gln foi significativamente menor, o que pode estar associado aos receptores de glutamato no intestino que regulam a motilidade gástrica e a função da mucosa.
As limitações deste estudo devem ser reconhecidas. Primeiro, o tamanho relativamente pequeno da amostra pode limitar a generalização dos achados para populações mais amplas. Segundo, a falta de dados de acompanhamento de longo prazo impede a avaliação da sustentabilidade dos efeitos do tratamento observados ao longo do tempo. Terceiro, embora medidas tenham sido tomadas para garantir a adesão dos pacientes, a variabilidade potencial na adesão aos protocolos de tratamento pode ter influenciado os resultados. Finalmente, o estudo não incorporou certos biomarcadores ou técnicas avançadas de imagem na avaliação pós-tratamento de todos os participantes, o que poderia ter fornecido insights mais profundos sobre os mecanismos e a eficácia dos tratamentos. Essas limitações devem ser consideradas ao interpretar os resultados e ao planejar estudos futuros.
Conclusão
Neste estudo, comparamos os efeitos terapêuticos de L-Gln, GS e CXB na OA a partir de dois aspectos: alterações patológicas e eficácia clínica. Nosso estudo estabelece que a L-Gln mostra eficácia equivalente ou superior em certos indicadores em comparação com GS e CXB em termos de progressão patológica e eficácia clínica na OA. No entanto, a L-Gln exibe uma menor ocorrência de reações adversas gastrointestinais. Esses achados indicam que a L-Gln é promissora como uma nova opção clínica potencial para o tratamento da osteoartrite.
Abreviaturas
OA
Osteoartrite
L-Gln
L-glutamina
MMP13
Metaloproteinase-13 da matriz
GS
Sulfato de glucosamina
CXB
Celecoxibe
Ratos SD
Ratos Sprague-Dawley
ACLT
Transecção do Ligamento Cruzado Anterior
MMx
Meniscectomia Medial
COMP
Proteína Oligomérica da Matriz da Cartilagem
IL-8
Interleucina-8
CTX-II
Telopeptídeo C do colágeno tipo II
BV/TV
Volume ósseo em relação ao volume tecidual
Tb. N
Número Trabecular
Tb. Sp
Separação Trabecular
HE
Hematoxilina e eosina
COLII
Colágeno II
OARSI
Sociedade Internacional de Pesquisa em Osteoartrite
K/L
Kellgren/Lawrence
WOMAC
Índice de OA das Universidades de Western Ontario e McMaster
MCID
Diferença clinicamente importante mínima
TEAEs
Eventos adversos emergentes do tratamento
MRI
Ressonância magnética
MMRM
Modelo de efeitos mistos com medidas repetidas
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
Contribuições dos autores: Conceituação, Haoran Yu; Curadoria de dados, Zhongyao Hu, Changming Wang, Chen Wang e Haoran Yu; Análise formal, Chen Wang; Aquisição de financiamento, Chun Zhang e Wendan Cheng; Investigação, Zhongyao Hu, Changming Wang, Chen Wang, Junyan He, Yiqun Yan, Zelin xu, Yangmang Yu, Ya Yu, Huan Cheng, Lei Liu e Miao Tang; Metodologia, Zhongyao Hu, Haoran Yu, Juehua Jing e Wendan Cheng; Administração do projeto, Wendan Cheng; Supervisão, Haoran Yu e Juehua Jing; Validação, Changming Wang; Visualização, Zhongyao Hu e Chen Wang; Redação – rascunho original, Zhongyao Hu; Redação – revisão e edição, Wendan Cheng. Zhongyao Hu, Changming Wang, Chen Wang são considerados co-primeiros autores.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo Departamento Provincial de Ciência e Tecnologia de Anhui [Número do auxílio 202007d07050007 e 2208085MH214. Beneficiário do fundo: Wendan Cheng] e pela Universidade Médica de Anhui [Número do auxílio: 2021xkj041. Beneficiário do fundo: Chun Zhang]. Todos os fundos são gerenciados pelo Departamento de Finanças da Universidade Médica de Anhui e pelo Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica de Anhui.
Disponibilidade de dados
Os autores declaram que todos os dados que suportam os resultados deste estudo estão disponíveis no artigo e em seus arquivos de Informações Suplementares.
Declarações
Todos os experimentos com animais realizados neste estudo foram aprovados pelo Comitê de Cuidados e Uso de Animais Institucionais da Universidade Médica de Anhui (número de aprovação LLSC20231140). O ensaio clínico foi aprovado pelo Comitê de Ética do Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica de Anhui (número de aprovação YX2021-072). Realizamos um registro retrospectivo para este estudo em 09/10/2023. Nome do registro: Registro de Ensaios Clínicos Chinês. URL: https://www.chictr.org.cn/. Número de registro: [ChiCTR2300076450].
Consentimento para publicação
Todos os autores concordam em publicar o manuscrito neste periódico.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Osteoartrite
Osteoartrite do joelho
Mecanismos de autofagia e homeostase da cartilagem na saúde articular, envelhecimento e OA
Osteoartrite
Diretrizes da OARSI para o tratamento não cirúrgico da osteoartrite de joelho, quadril e poliarticular
Diretriz de prática clínica baseada em evidências da Academia Americana de Cirurgiões Ortopédicos sobre o tratamento cirúrgico da osteoartrite do joelho
Terapia farmacológica para osteoartrite — a era da modificação da doença
A quercitrina alivia a degradação da matriz extracelular da cartilagem e retarda o desenvolvimento da osteoartrite em ratos ACLT: um estudo in vivo e in vitro
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Avaliação da segurança da glutamina e outros aminoácidos
Regulação do desenvolvimento da placa de crescimento
Desenvolvimento do esqueleto endocondral
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Kellgren, J. H. & Lawrence, J. S. Avaliação radiológica da osteoartrose. Ann Rheum Dis. 16, 494–502 (1957).
Diferenças mínimas detectáveis e clinicamente importantes da intervenção de reabilitação com suas implicações para tamanhos amostrais necessários usando os instrumentos de medida de qualidade de vida WOMAC e SF-36 em pacientes com osteoartrite dos membros inferiores
Singh, J. A., Noorbaloochi, S., MacDonald, R. & Maxwell, L. J. Condroitina para osteoartrite. Cochrane Database Syst Rev. ;2016. (2015).
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Clegg, D. O. et al. Glucosamina, sulfato de condroitina e os dois em combinação para osteoartrite dolorosa do joelho. N. Engl. J. Med.354, 795–808 (2006).
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