pmid: "40603739"
title: "L-arginina vs. L-glutamina suspensões orais para mucosite oral induzida por radiação: um ensaio randomizado triplo-cego."
authors: "Hassanein FEA, Mikhail C, Elkot S, Abou-Bakr A"
journal: "Journal of cancer research and clinical oncology"
pubdate: "2025 Jul 03"
doi: "10.1007/s00432-025-06213-x"
source: "PMC Full Text"
L-arginina vs. L-glutamina suspensões orais para mucosite oral induzida por radiação: um ensaio randomizado triplo-cego.
Autores
Hassanein FEA, Mikhail C, Elkot S, Abou-Bakr A
Periodico
Journal of cancer research and clinical oncology (2025 Jul 03)
Conteudo
L-arginina vs. L-glutamina suspensões orais para mucosite oral induzida por radiação: um ensaio randomizado triplo-cego
Objetivo
A mucosite oral induzida por radiação (MOIR) impacta severamente pacientes com câncer de cabeça e pescoço (CCP) submetidos à radioterapia, frequentemente levando à dor e desnutrição. A L-arginina e a glutamina são aminoácidos imunomoduladores com benefícios potenciais na cicatrização de feridas e controle da inflamação. Este estudo avaliou a eficácia da L-arginina versus L-glutamina em suspensões orais no manejo da MOIR.
Métodos
Neste ensaio clínico randomizado, triplo-cego, 69 pacientes com CCP e MOIR foram alocados em três grupos (n = 23 cada): Grupo I (L-arginina 5 g + maltodextrina 5 g), Grupo II (glutamina 5 g + maltodextrina 5 g) ou Grupo III (maltodextrina 10 g). Os desfechos, avaliados nas semanas 2, 5 e 7 de radioterapia, incluíram a escala de mucosite oral da OMS, Escala Visual Analógica de Dor (EVA-Dor), índice de massa corporal (IMC) e o questionário Perfil de Impacto na Saúde Bucal (OHIP-14).
Resultados
Na semana 5, os escores da escala da OMS diferiram significativamente entre os grupos (p < 0,001), com os grupos de arginina e glutamina apresentando menor gravidade de mucosite em comparação ao grupo da maltodextrina. Os escores da EVA-Dor nas semanas 5 e 7 foram significativamente menores nos grupos arginina e glutamina em comparação à maltodextrina (p = 0,004 e p < 0,001, respectivamente). Na 7ª semana de radioterapia, o IMC diminuiu significativamente no grupo maltodextrina em comparação com os grupos arginina (p = 0,028) ou glutamina (p = 0,001), indicativo de perda de peso mediada pelo tratamento. Em contraste, o IMC ao longo do tempo nos grupos arginina (p = 0,87) e glutamina (p = 0,170) permaneceu quase constante. Isso indica que, em comparação com a maltodextrina isolada, ambos os suplementos de aminoácidos evitaram o declínio do IMC durante a radioterapia. Os escores do OHIP-14 melhoraram significativamente nos grupos arginina e glutamina nas semanas 5 e 7 (p < 0,001), indicando melhor qualidade de vida.
Conclusões
Tanto a L-arginina quanto a glutamina reduziram significativamente a gravidade da MOIR, a dor e a perda de peso em comparação com a maltodextrina, além de melhorar a qualidade de vida em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Embora nenhuma diferença estatisticamente significativa tenha sido encontrada entre as duas, uma proporção maior de pacientes que receberam L-arginina alcançou cicatrização completa na semana 7, sugerindo uma possível vantagem tardia. Esses achados suportam o uso de ambos os aminoácidos como opções viáveis para o manejo de sintomas durante a radioterapia.
Registro do ensaio
ClinicalTrials.gov (NCT06764420), registrado em 08/01/2024.
Introdução
A mucosite oral induzida por radiação (MOIR) é reconhecida como uma complicação frequente e grave entre pacientes com câncer de cabeça e pescoço (CCP) submetidos à radioterapia (RT) (Zhu et al.). Manifesta-se como dano aos tecidos saudáveis, especificamente inflamação e/ou ulceração da mucosa oral, afetando mais de 80% desses pacientes que recebem radioterapia (Maria et al.).
RIOM manifesta-se como uma lesão tecidual normal que dura de 7 a 98 dias, iniciada por inflamação aguda na mucosa oral, língua e faringe após exposição à RT (Zhu et al.). Essa inflamação é acompanhada pelo acúmulo de várias células inflamatórias e pela secreção de citocinas, agentes quimiotáticos e fatores de crescimento. A RIOM pode evoluir para uma condição ameaçadora à vida devido a bloqueios significativos que restringem a ingestão de alimentos e água, levando à perda de peso e problemas sépticos decorrentes da perda das camadas protetoras do epitélio e da membrana basal. Consequentemente, essas complicações podem interromper o tratamento do câncer e exigir alterações na dose de radiação, impactando assim o controle tumoral local (Huang et al.).
A patogênese da RIOM associada à RT para o CEC se desenvolve por meio de um processo complexo e multiestágio. Inicialmente, a radiação ionizante danifica diretamente o DNA celular dentro do campo de radiação, resultando em quebras letais de dupla fita. Quando essas quebras não são reparadas com precisão, leva à morte celular programada ou apoptose. Concomitantemente, essa exposição à radiação estimula várias células, como células endoteliais e fibroblastos, a produzir espécies reativas de oxigênio (ERO). Essas EROs exacerbam ainda mais os danos ao DNA e interrompem as funções celulares ao modificar proteínas e estruturas da membrana lipídica, levando ao aumento da inflamação (Lee and Galloway).
Quando as EROs se acumulam em excesso, causam estresse oxidativo, controlado por antioxidantes como a superóxido dismutase e a glutationa peroxidase. Disrupções nesse equilíbrio levam a danos oxidativos, aumentando o risco de câncer e condições inflamatórias. A quimiorradiação ativa o NF-kappa B, elevando os níveis de citocinas pró-inflamatórias que impulsionam a progressão para ulceração da mucosa, característica da OM. Essa condição impacta severamente a nutrição e a higiene bucal dos pacientes e aumenta o risco de infecções secundárias devido ao dano tecidual mais profundo (Nguyen et al.).
Embora sua apresentação clínica e patogênese sejam bem compreendidas, as estratégias terapêuticas para mitigar sua gravidade permanecem limitadas. Portanto, são necessárias intervenções inovadoras que possam reduzir efetivamente a inflamação da mucosa, a dor e a deterioração nutricional.
As qualidades imunomoduladoras, anti-inflamatórias e de reparo tecidual dos tratamentos à base de aminoácidos, em particular L-arginina e L-glutamina, têm despertado interesse (Anderson and Lalla). Enquanto a glutamina mantém a integridade da barreira mucosa e as respostas imunológicas, especialmente em situações estressantes como a radioterapia (Anderson and Lalla; Valencia et al.), a L-arginina aumenta a síntese de óxido nítrico (NO) e estimula a atividade dos fibroblastos, a formação de colágeno e a cicatrização de feridas (Fujiwara et al.).
L- glutamina é um L-alfa-aminoácido. É o aminoácido livre mais abundante no sangue humano. A L- glutamina é necessária para várias funções no corpo, incluindo a síntese de proteínas, bem como uma fonte de energia. A L-glutamina pode ser sintetizada pelo corpo e também pode ser obtida da dieta, se necessário.(Anderson and Lalla) A L- glutamina é crucial para energizar linfócitos e o trato gastrointestinal, ajudando a proteger contra infecções e manter a barreira mucosal. É importante no metabolismo celular e atua como transportador de nitrogênio através de vários tecidos. Embora seus níveis plasmáticos permaneçam estáveis, a glutamina é predominantemente armazenada nos músculos e regulada pelo fígado (Valencia et al.). Vários estudos indicaram que a glutamina pode diminuir tanto a frequência quanto a intensidade da OM (C.-J. Huang et al.; Ibrahim et al.; Nihei et al.; Okuno et al.; Pathak et al.; Pattanayak et al.).
L-arginina, um aminoácido condicionalmente essencial, é primariamente metabolizada por enzimas como a óxido nítrico sintase (NOS), arginina descarboxilase e arginase (ARG), contribuindo para a síntese de proteínas e várias moléculas bioativas como óxido nítrico (NO), prolina, creatina e poliaminas (Bertrand et al.). Há um interesse crescente em melhorar os papéis fisiológicos da arginina, particularmente na redução da inflamação intestinal e do estresse oxidativo (Valentová et al.). Pesquisas anteriores mostraram que a suplementação de L-arginina tanto em animais quanto em humanos com distúrbios intestinais pode reduzir o dano intestinal, aliviar o estresse oxidativo e a inflamação, e ajudar a restabelecer o equilíbrio imunológico da mucosa. Notavelmente, Coburn et al. documentaram que a suplementação de L-arginina reduziu a inflamação intestinal em modelos de camundongos de colite induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS)- induzida, um modelo experimental de DII.(Coburn et al.).
L-arginina melhora significativamente a cicatrização de feridas através de vários mecanismos. É crucial para a síntese de colágeno, que é fundamental para o desenvolvimento de novos tecidos e a formação de tecido conjuntivo forte. Este aminoácido também tem efeitos anti-inflamatórios que regulam a resposta do corpo à lesão, reduzindo o risco de inflamação crônica que pode impedir a cicatrização. Além disso, l-arginina promove a proliferação de fibroblastos, que é essencial para a produção de colágeno e outros componentes da matriz extracelular que auxiliam na reparação de feridas. Os benefícios indiretos da l-arginina incluem melhora da circulação e do fluxo sanguíneo para a área da ferida, fornecendo oxigênio e nutrientes necessários, e fortalecimento do sistema imunológico para combater infecções e apoiar os processos de cicatrização (Fujiwara et al.; Nwaji et al.; Shi et al.; Wittmann et al.).
Maltodextrina é um polissacarídeo que é frequentemente utilizado em suplementos como estabilizante e fonte de energia (Wilburn et al.). Apesar de não possuir qualidades anti-inflamatórias diretas, sua função em fornecer energia e sustentar a ingestão calórica durante o tratamento justifica seu uso como um comparador neutro (M. E. R. Andrade et al.; Yilmaz Akyuz et al.). Além disso, durante a terapia oncológica, a combinação de aminoácidos com uma fonte de carboidratos, como a maltodextrina, pode melhorar a tolerância e a absorção mucosal (Anderson e Lalla; Ibrahim et al.; Nihei et al.).
No entanto, há uma escassez de estudos clínicos avaliando os benefícios terapêuticos da L-arginina, especialmente quando administrada como suspensão oral, para o tratamento de RIOM. Contudo, pesquisas pré-clínicas indicam que a L-arginina promove a cicatrização de feridas, regula as respostas imunológicas e reduz o estresse oxidativo (Coburn et al.; Fujiwara et al.), sua aplicação direta na lesão mucosal induzida por radioterapia em humanos é pouco explorada. Além disso, ensaios anteriores frequentemente não incluíram um placebo verdadeiro ou grupo de controle neutro, dificultando o isolamento das contribuições terapêuticas específicas dos aminoácidos em relação ao suporte nutricional geral. Este estudo aborda essas lacunas avaliando o efeito da suspensão oral de L-arginina versus suspensão oral de glutamina no manejo da mucosite oral induzida por radiação (RIOM) e seus sintomas associados, bem como avaliando seus efeitos na qualidade de vida relacionada à saúde bucal em pacientes com CNP.
Este estudo levanta a hipótese de que a suplementação oral com L-arginina ou glutamina, quando administrada em combinação com maltodextrina, reduzirá significativamente a gravidade da mucosite oral induzida por radiação, a intensidade da dor e a perda de peso, e melhorará a qualidade de vida relacionada à saúde bucal em pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia, em comparação com maltodextrina isoladamente.
Sujeitos e métodos
Delineamento do estudo
O presente estudo foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsinki para pesquisa médica envolvendo seres humanos, conforme revisada em 2013, e segue as diretrizes CONSORT. Foi delineado como um ensaio clínico randomizado, controlado, de braços paralelos, triplo-cego, com uma alocação na proporção de 1:1:1. A proposta foi revisada e aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade (FUE.REC 2582024). O estudo foi registrado em 08/01/2025 no ClinicalTrials.gov (NCT06764420).
Um total de sessenta e nove pacientes com câncer, homens e mulheres, foram incluídos neste estudo para avaliar os efeitos de uma suspensão oral de arginina na RIOM. A gravidade da mucosite oral em pacientes tratados com arginina foi avaliada utilizando o software G*Power versão 3.1.9.2. Com base nas reduções na escala da OMS observadas por Ibrahim et al. (Ibrahim et al.), que relataram melhorias clínicas e recuperação rápida de mucosite oral grave, um tamanho amostral de 69 é considerado suficiente para detectar um tamanho de efeito de 0,8 com 90% de poder usando um teste Z a um nível de significância alfa de 0,05 (Faul et al.), com 23 pacientes por grupo.
Randomização e cegamento
Um centro de randomização central utilizou tabelas geradas por computador para alocar 69 pacientes com câncer de cabeça e pescoço estágios I-IV em um dos três grupos, em uma proporção de 1:1:1. A sequência foi gerada usando www.randomizer.org, e a alocação foi ocultada em envelopes opacos lacrados numerados sequencialmente (AB). Todos os tratamentos pareciam idênticos. Os pacientes, o investigador principal e o avaliador de desfechos foram cegados quanto às alocações dos grupos.
Critérios de recrutamento dos pacientes
Um total de 69 pacientes com câncer de cabeça e pescoço (CCP) submetidos à radioterapia e apresentando mucosite oral (durante a 2ª a 3ª semana de tratamento (Cinausero M,)) foram recrutados da unidade de radioterapia do Hospital Escola Ahmed Maher. Todos os participantes receberam radioterapia convencional usando radioterapia de intensidade modulada (IMRT) com técnicas tridimensionais, após remoção total do tumor cirurgicamente. De acordo com o protocolo de radioterapia do hospital para câncer de cabeça e pescoço, o tratamento consistiu em cinco sessões por semana, administrando 2 Gy por fração, com uma dose total variando de 50 a 70 Gy ao longo de 5 a 7 semanas (25–35 sessões). Cada paciente recebeu uma dose mínima de 50 Gy na cavidade oral e tinha idade entre 20 e 70 anos. Pacientes foram excluídos se apresentassem diabetes mellitus, tumores de glândulas salivares, insuficiência renal ou hepática, irradiação prévia, sepse, metástases à distância ou histórico dessas condições.
Todos os pacientes que atenderam a todos os critérios de elegibilidade foram então questionados sobre o histórico de seus dados demográficos, como idade, sexo, e seus dados clínicos, como localização primária do tumor, estágio do câncer, uso de opioides e IMC no início (segunda semana de RT) foram obtidos de seus prontuários médicos.
O fluxograma de recrutamento dos pacientes é ilustrado na Fig. 1.
Fluxograma CONSORT
Protocolo de tratamento e agrupamento dos pacientes
Grupo I (suspensão oral de L-arginina + maltodextrina)
O grupo teste recebeu uma suspensão oral contendo 5 g de L-arginina e 5 g de maltodextrina dissolvidos em água destilada fria.
Grupo II (suspensão oral de glutamina + maltodextrina)
Este grupo recebeu uma suspensão oral contendo 5 g de glutamina e 5 g de maltodextrina dissolvidos em água destilada fria [13].
Grupo III (suspensão oral de maltodextrina)
O grupo controle recebeu uma suspensão composta apenas por 10 g de maltodextrina. A maltodextrina, um polissacarídeo frequentemente utilizado como fonte calórica neutra em nutrição clínica, foi administrada a este grupo na quantidade de 10 g. Durante a radioterapia, ela ajuda a reduzir variáveis de confusão relacionadas ao estado nutricional e atua como um controle não terapêutico para isolar os efeitos da glutamina e da L-arginina (Andrade et al.; Koppelmann et al.; Yilmaz Akyuz et al.). Sua incorporação garante que os efeitos terapêuticos observados sejam devidos aos aminoácidos e não ao incremento calórico.
Os participantes de todos os grupos foram instruídos a aplicar a suspensão oral, bochechando e engolindo de acordo com a designação do grupo, cobrindo completamente a mucosa oral e faríngea antes de engolir. Essas suspensões foram administradas 30 minutos antes das refeições, três vezes ao dia, da segunda à sétima semana de RT (Huang CJ, 2019 Mar).
Todos os pacientes receberam cuidados odontológicos padrão para prevenir e minimizar complicações da radioterapia, incluindo medicamentos antifúngicos e analgésicos conforme necessário. Os participantes também foram instruídos sobre práticas diárias para controlar a mucosite e foram orientados a relatar quaisquer efeitos colaterais relacionados à intervenção com arginina para garantir a segurança do tratamento.
Avaliação dos desfechos para todos os grupos
Avaliação clínica
A avaliação da mucosite oral foi conduzida pelo investigador principal (F.H.), que passou por treinamento e testes específicos para minimizar a variação entre observadores e familiarizá-lo com as escalas de mensuração da OM (Yokota et al.), na 2ª, 5ª e 7ª semanas de RT, utilizando a escala de toxicidade oral da OMS, a Escala Visual Analógica de Dor (EVA-Dor) e medidas de IMC.
As avaliações clínicas foram realizadas utilizando a escala de toxicidade oral da OMS e a Escala Visual Analógica de Dor (EVA-D) na 2ª, 5ª e 7ª semanas de radioterapia (RT). A escala da OMS, que avalia tanto aspectos subjetivos quanto objetivos da RIOM, categoriza a gravidade do Grau 0 (nenhuma lesão) ao Grau 4 (alimentação oral impossível, necessitando de nutrição parenteral). Os graus refletem a progressão de feridas orais e eritema para a incapacidade de consumir alimentos sólidos e, eventualmente, para a necessidade de nutrição parenteral. A EVA-D mede a intensidade da dor em uma escala de 0 (sem dor) a 10 (dor mais intensa), fornecendo uma medida quantitativa da experiência de dor do paciente (Huskisson).
O índice de eficácia
O Índice de Eficácia (IE) para RIOM e alívio da dor é calculado usando uma fórmula específica que mede a redução nos escores da OMS e da EVA de Dor (Rahmani et al.). A redução para cada escore é determinada subtraindo o escore final do escore inicial. Para o Escore da OMS, o IE é calculado da seguinte forma:
Da mesma forma, para o Escore de Dor na EVA, o IE é calculado por:
Para calcular o Índice de Eficácia geral do tratamento, os valores de IE para OMS e EVA são calculados como média:
Para avaliar a eficácia dos tratamentos usando o Índice de Eficácia, os resultados dos pacientes são categorizados em quatro níveis: nenhuma melhora (menos de 30% de alívio dos sintomas), melhora moderada (alívio dos sintomas variando de 30% a menos de 70%), melhora acentuada (alívio dos sintomas entre 70% e menos de 95%) e curado (alívio dos sintomas de 95% ou mais). Essas categorias ajudam a padronizar a avaliação dos impactos do tratamento em diferentes contextos clínicos, fornecendo uma estrutura clara para avaliar a recuperação do paciente e os sintomas.
Avaliação do índice de massa corporal (IMC)
O Índice de Massa Corporal (IMC) dos participantes foi registrado durante a 2ª, 5ª e 7ª semanas de radioterapia (RT). O IMC é calculado como o peso corporal do indivíduo em quilogramas dividido pelo quadrado de sua altura em metros (kg/m²) (Keys et al.).
O OHIP-14
A versão árabe do Perfil de Impacto na Saúde Oral-14 (OHIP-14) foi utilizada para avaliar o impacto da saúde oral na qualidade de vida individual. Este questionário conciso e amplamente adotado abrange sete domínios: Limitação Funcional, Dor Física, Desconforto Psicológico, Incapacidade Física, Incapacidade Psicológica, Incapacidade Social e Deficiência. Ele apresenta uma escala de resposta de cinco pontos onde 1 significa “nunca”, 2 “quase nunca”, 3 “ocasionalmente”, 4 “frequentemente” e 5 “muito frequentemente”. A pontuação total do OHIP-14, representando a soma de todas as respostas, varia de 0 a 56 pontos. Uma pontuação mais baixa em qualquer categoria indica maior satisfação, sugerindo menos impactos negativos de problemas de saúde oral na vida diária (Slade).
Análise estatística para dados
Para dados paramétricos, as comparações entre os três grupos independentes foram realizadas usando análise de variância de uma via (ANOVA). Para medidas repetidas dentro de amostras relacionadas, foi utilizada ANOVA de medidas repetidas seguida pelo teste t para amostras pareadas para análise post hoc. Para dados não paramétricos, o teste de Kruskal-Wallis foi empregado para comparar os três grupos independentes em cada ponto de tempo, enquanto o teste de Friedman seguido pelo teste de Wilcoxon para amostras pareadas foi usado para comparações dentro de amostras relacionadas. Um nível de significância de P ≤ 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Além disso, testes t de não inferioridade foram realizados para avaliar se a L-arginina não era clinicamente pior que a Glutamina em vários desfechos, incluindo estágio da OMS, escores de dor pela EVA, IMC, escores do OHIP-14 e índice de eficácia do tratamento. Margens de não inferioridade foram predefinidas como 5 unidades para o estágio da OMS, 1,0 unidade para EVA e IMC, e 3 pontos para OHIP-14. Para desfechos binários (por exemplo, índice de eficácia), a não inferioridade foi avaliada usando uma margem de −10%. A não inferioridade foi concluída quando o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença entre grupos permaneceu acima da margem especificada, com um valor de p unilateral < 0,05. As análises estatísticas foram conduzidas usando o IBM® SPSS® Statistics, Versão 20 para Windows.
As características demográficas e clínicas basais dos três grupos de estudo, Arginina (n = 23), Glutamina (n = 23) e Maltodextrina (n = 23) estavam bem equilibradas, sem diferenças estatisticamente significativas observadas (todos p > 0,05). A idade média dos participantes foi comparável entre os grupos (Arginina: 52,81 ± 15,77; Glutamina: 51,14 ± 15,09; Maltodextrina: 52,15 ± 14,88; p = 0,95). A distribuição por gênero foi semelhante, com homens representando 56,5%, 60,9% e 60,9% dos grupos Arginina, Glutamina e Maltodextrina, respectivamente (p = 0,82).
As localizações do tumor primário não diferiram significativamente, sendo os tumores de cavidade oral os mais comuns (39,2%, 39,1% e 43,5% nos três grupos, p = 0,89). As distribuições do estádio T e do estádio N também foram equilibradas (p = 0,78 e p = 0,92, respectivamente). A dose total média de radiação foi consistente entre os grupos (Arginina: 64,57 ± 6,50 Gy; Glutamina: 64,55 ± 6,87 Gy; Maltodextrina: 65,38 ± 7,23 Gy; p = 0,97), assim como o IMC médio (21,32 ± 3,19, 21,24 ± 3,34 e 21,55 ± 3,28, p = 0,94). O uso de opioides foi relatado em 60,9%, 52,3% e 56,5% dos pacientes nos respectivos grupos (p = 0,85), conforme mostrado na Tabela 1.
Características dos pacientes
Frequências dos grupos Dados demográficos dos pacientes Arginina (n = 23) Glutamina (n = 23) Maltodextrina (n = 23) Valor de p* Idade 52,81 ± 15,7753 (21–70) 51,14 ± 15,0955 (21–70) 52,15 ± 14,88)59 (23–71) 0,95 Sexo Masculino 13 (56,5%) 14 (60,9%) 14 (60,9%) 0,82 Feminino 10 (43,5%) 9 (39,1%) 9 (39,1%) Localização do tumor primário Cavidade oral 9 (39,2%) 9 (39,1%) 10 (43,5%) 0,89 Orofaringe 3(13%) 4 (17,5%) 5 (21,75%) Nasofaringe 3 (13%) 4 (17,5%) 3 (13%) Laringe 8 (34,8%) 6 (26%) 5 (21,75%) Estádio T 0,78 T1 5 (21,75%) 4 (17,4%) 5 (21,75%) T2 11 (47,75%) 11 (47,8%) 13 (56,5%) T3 7 (30,5%) 8 (34,8%) 5 (21,75%) Estádio N N0 7 (30,5%) 9 (39,1%) 8 (34,8%) 0,92 N1 14 (60,9%) 12 (52,3%) 14 (60,9%) N2 2 (8,6%) 2 (8,6%) 1 (4,3%) Dose total de irradiação, GY 64,57 ± 6,5066 (50–70) 64,55 ± 6,87)66 (50–70) 65,38 ± 7,2370 (50–70) 0,97 IMC 21,32 ± 3,19)21,2 (17,2–27,5) 21,24 ± 3,3419,5 (17,2–27) 21,55 ± 3,2821,36 (15,3–26,88) 0,94 Uso de opioides Sim 14 (60,9%) 12 (52,3%) 13 (56,5%) 0,85 Não 9 (39,1%) 11 (47,7%) 10 (43,5%)
Gy, grays; Variáveis contínuas, incluindo idade, dose total de radiação e índice de massa corporal (IMC), foram analisadas usando análise de variância (ANOVA) de uma via. Variáveis categóricas, incluindo sexo, localização do tumor primário, estádio T, estádio N e uso de opioides, foram analisadas usando o teste qui-quadrado
Parâmetros clínicos
A escala da OMS
Houve uma mudança progressiva nos estágios da OMS ao longo de três pontos temporais, com achados significativos nas comparações inter e intragrupos. Inicialmente, na 2ª semana de radioterapia (RT), não foram observadas diferenças significativas entre os três grupos (p = 0,6861). Na 5ª semana, no entanto, diferenças estatisticamente significativas surgiram entre os grupos (p = < 0,001). Além disso, todos os grupos (arginina, glutamina e maltodextrina) apresentaram diferenças estatisticamente significativas nos três pontos temporais, com valores de p < 0,001, < 0,001 e 0,0003, respectivamente. Usando comparações pareadas, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre arginina e glutamina na 5ª e 7ª semanas de RT, com valores de p de 0,5217 e 0,3096, respectivamente. Em contraste, a maltodextrina demonstrou diferenças estatisticamente significativas em comparação com a arginina tanto na 5ª quanto na 7ª semana de RT (p = < 0,001 em ambos os momentos). Da mesma forma, a maltodextrina mostrou diferenças estatisticamente significativas quando comparada à glutamina, com valores de p de < 0,001 e 0,0041 na 5ª e 7ª semanas, respectivamente, conforme apresentado na Tabela 2.
As frequências da escala da OMS dos três grupos
Grupo Estágio OMS OMS-2ª n& % OMS-5ª n& % OMS-7ª n& % valor p (entre grupos) Grupo I 0 0 0% 0 0% 12 52% < 0,001* I 2 9% 9 39% 7 30% II 11 48% 11 48% 4 17% III 8 35% 3 13% 0 0% IV 2 9% 0 0% 0 0% Grupo II 0 0 0% 4 17% 10 43% < 0,001* I 2 9% 5 22% 6 26% II 9 39% 5 22% 3 13% III 8 35% 6 26% 4 17% IV 4 17% 3 13% 0 0% Grupo III 0 0 0% 0 0% 0 0% 0,0003* I 4 17% 0 0% 1 4% II 9 39% 5 22% 2 9% III 7 30% 12 52% 16 70% IV 3 13% 6 26% 4 17% P (intragrupo) 0,6861ns 0,0000* 0,0000*
*; Significativo (p<0,05) ns; não significativo (p>0,05)
O teste de Kruskal-Wallis foi usado para comparar três grupos em cada ponto temporal, enquanto o teste de Friedman seguido pelo teste de Wilcoxon foi usado para comparação dos pontos temporais dentro de cada grupo
Usando o teste t de não inferioridade, no Dia 5, a proporção de pacientes que alcançaram um estágio favorável da OMS (definido como estágio 0 ou I) foi de 39,1% em ambos os grupos L-arginina e Glutamina. A diferença nas proporções foi de 0,0 (IC 95%: − 0,21 a 0,21), com um valor p unilateral de 0,002. No Dia 7, os resultados favoráveis aumentaram para 82,6% no grupo L-arginina e 69,6% no grupo Glutamina, resultando em uma diferença de 0,13 (IC 95%: − 0,05 a 0,30) e um valor p unilateral de 0,048. Em ambos os casos, o limite inferior do intervalo de confiança não excedeu a margem de não inferioridade pré-especificada de − 0,10, apoiando a conclusão de que a L-arginina é não inferior à Glutamina em termos de melhora do estágio da OMS. Houve uma forte correlação positiva entre a dose total de radiação e a gravidade da mucosite oral induzida por radiação (MOIR) usando regressão logística binária, com um coeficiente de 0,0003 e um valor P de 0,012.
O escore VAS de dor
Usando a EVA de Dor, a avaliação da 2ª semana mostrou que todos os grupos—arginina, glutamina e maltodextrina—começaram com níveis de dor semelhantes, sem diferenças estatisticamente significativas; as pontuações médias da EVA de Dor foram 5,3, 5,17 e 5,65, respectivamente, com um valor de p de 0,7982. Na 5ª semana, surgiu uma diferença estatisticamente significativa, com ambos os grupos de arginina e glutamina apresentando pontuações de dor significativamente menores em comparação ao grupo de maltodextrina, com pontuações médias da EVA de Dor de 4,2, 4,3 e 6,3, respectivamente, apoiadas por um valor de p de 0,0037. Na 7ª semana, uma diferença estatisticamente significativa persistiu, com ambos os grupos de tratamento mantendo melhor controle da dor do que o grupo de maltodextrina; as pontuações médias da EVA de Dor foram 1,6, 2,4 e 4,9, respectivamente, com valores de p de 0,0001.
Usando comparações pareadas, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre arginina e glutamina na 5ª e 7ª RT, com valores de p de 0,8852 e 0,2253, respectivamente. Em contraste, a maltodextrina demonstrou diferenças estatisticamente significativas em comparação com a arginina tanto na 5ª quanto na 7ª semana de RT, com valores de p de 0,0013 e < 0,001, respectivamente. Similarmente, diferenças significativas foram observadas entre maltodextrina e glutamina, com valores de p de 0,0122 e 0,0011 na 5ª e 7ª semanas, respectivamente, conforme a Fig. 2. Usando o teste t de não inferioridade, na 5ª semana, a pontuação média de dor na EVA foi de 4,22 (DP = 1,64) no grupo L-arginina e 4,35 (DP = 2,53) no grupo Glutamina. A diferença média foi de − 0,13 (IC 95%: − 1,25 a 0,98), com um valor de p unilateral de 0,014. Como o limite inferior do intervalo de confiança permaneceu acima da margem de não inferioridade pré-especificada de − 1,0, a não inferioridade da L-arginina em relação à Glutamina foi demonstrada. Na 7ª semana, as pontuações de dor diminuíram ainda mais, com uma média de 1,65 (DP = 1,86) no grupo L-arginina e 2,43 (DP = 2,20) no grupo Glutamina. A diferença média foi de − 0,78 (IC 95%: − 1,89 a 0,33), com um valor de p unilateral de 0,023. Esses resultados também apoiaram a não inferioridade da L-arginina em relação à Glutamina na redução da dor.
Gráfico de caixa mostrando a distribuição das pontuações da EVA de Dor dos três grupos em três momentos
Índice de eficácia
Em relação ao Índice de Eficácia, na 5ª semana de tratamento, tanto a Arginina quanto a Glutamina demonstraram melhoras moderadas em quase metade dos pacientes, enquanto todos os pacientes do grupo Maltodextrina não apresentaram melhora, com diferença estatisticamente significativa entre os três grupos (p < 0,001). Na 7ª semana, mais da metade dos pacientes do grupo Arginina havia cicatrizado, marcando um progresso substancial em comparação ao grupo Glutamina, que apresentou cicatrização em apenas 13% dos casos. A Maltodextrina novamente não mostrou melhora em nenhum dos pacientes. As diferenças nos resultados entre os grupos permaneceram estatisticamente significativas, com p < 0,001, conforme mostrado na Fig. 3. Utilizando o teste t de não inferioridade, na Semana 7, a proporção de pacientes que alcançaram um desfecho favorável (melhora acentuada ou cicatrização) foi de 56% no grupo L-arginina e 40% no grupo Glutamina. A diferença nas proporções foi de 0,16, com um intervalo de confiança de 95% que se manteve acima da margem de não inferioridade pré-especificada de −10%. O valor de p unilateral para o teste de não inferioridade na Semana 7 é de aproximadamente 0,034.
O gráfico de barras agrupadas mostra uma comparação entre os três grupos estudados de acordo com o índice de eficácia nos momentos da 2ª semana e da 7ª semana.
O índice de IMC
Em relação ao IMC, na avaliação da 2ª semana, os valores médios de IMC para os grupos Arginina, Glutamina e Maltodextrina foram relativamente semelhantes, registrados em 21,14, 21,21 e 21,56, respectivamente. A análise estatística não revelou diferenças significativas entre esses grupos, com valor de p de 0,699. Na 7ª semana, no entanto, surgiram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, conforme indicado por um valor de p de 0,001. Especificamente, o IMC médio do grupo Arginina aumentou ligeiramente para 21,17 (DP = 2,91), e o IMC médio do grupo Glutamina também aumentou para 21,38 (DP = 2,84); no entanto, ambas as alterações não foram estatisticamente significativas, com valores de p de 0,87 e 0,170, respectivamente. Em contraste, o grupo Maltodextrina apresentou uma diminuição significativa no IMC médio para 18,93 (DP = 2,02), sendo essa alteração estatisticamente significativa (valor de p = 0,000475), conforme a Fig. 4. Utilizando uma margem de não inferioridade de 1,0 unidade de IMC, testes t de não inferioridade foram realizados em ambos os momentos. As diferenças nas médias de IMC na Semana 5 (–0,20) e na Semana 7 (–0,21) ficaram bem dentro da margem predefinida, e os intervalos de confiança de 95% permaneceram inteiramente acima de −1,0. Os valores de p unilaterais foram de 0,041 na Semana 5 e 0,039 na Semana 7, ambos apoiando a conclusão de que a L-arginina não foi inferior à Glutamina na manutenção do IMC durante o curso da radioterapia.
O boxplot mostra a distribuição dos valores de IMC para cada grupo nos momentos da 2ª semana e da 7ª semana.
O escore OHIP-14
Em relação aos escores do OHIP-14, que avaliam o impacto dos problemas de saúde bucal na qualidade de vida de pacientes em radioterapia, os resultados iniciais na segunda semana não mostraram diferença significativa entre os grupos: Arginina 28,67 ± 6,09, Glutamina 28,36 ± 6,6 e Maltodextrina 28,25 ± 7,1, todos com valor p de 0,98. No entanto, à medida que o tratamento progrediu para a quinta semana, houve uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos, com Arginina em 25,02 ± 6,42, Glutamina em 26,98 ± 5,96 e Maltodextrina em 35,58 ± 6,21 (valor p < 0,001). Na sétima semana, Arginina e Glutamina mantiveram escores mais próximos entre si (Arginina 20,89 ± 5,5 e Glutamina 21,59 ± 6,6) em comparação com a Maltodextrina, que aumentou ainda mais para 34,74 ± 7,86, também apresentando diferença estatisticamente significativa (valor p < 0,001) conforme na Tabela 3. Houve uma forte relação positiva significativa entre OMS e OHIP-14. r = 0,885, p (bilateral) p < 0,001.
Comparação entre os três grupos estudados de acordo com OHIP-14
OHIP-14 Arginina (n = 23) Glutamina (n = 23) Maltodextrina (n = 23) Teste de Sig. Valor p 2ª Semana de Radioterapia Média ± DP 28,67 ± 6,09 28,36 ± 6,6 28,25 ± 7,1 Estatística F = 0,02 0,98 ns Mediana (Mín.– Máx.) 29(17–42) 28(17–43) 28(7–43) 5ª Semana de Radioterapia Média ± DP 25,02 ± 6,42 26,98 ± 5,96 35,58 ± 6,21 Estatística F = 18,05 < 0,001* Mediana (Mín.– Máx.) 27(12–39) 27(15–38) 36(23–46) 7ª Semana de Radioterapia Média ± DP 20,89 ± 5,5 21,59 ± 6,6 34,74 ± 7,86 Estatística F = 29,58 < 0,001* Mediana (Mín.– Máx.) 20(11–34) 24(9–31) 33(18–49)
DP: Desvio padrão
F: F para o teste ANOVA de uma via *: Estatisticamente significativo para p ≤ 0,05
ns: não significativo
Utilizando uma margem de não inferioridade de 3 pontos na escala OHIP-14, foram realizados testes t de não inferioridade para comparar a eficácia da L-arginina e da Glutamina na manutenção da qualidade de vida relacionada à saúde bucal durante a radioterapia. Tanto na 5ª quanto na 7ª semana de avaliação, as diferenças nos escores do OHIP-14 entre os dois grupos permaneceram dentro da margem pré-definida. Os valores p unilaterais foram 0,031 e 0,022 para a 5ª e 7ª semanas, respectivamente.
Discussão
A mucosite oral induzida por radiação (MOIR) é uma reação tóxica frequente e limitante da dose que ocorre durante a radioterapia para tumores de cabeça e pescoço. Refere-se ao dano à mucosa oral causado pela radiação ionizante, que se manifesta principalmente como congestão, ulceração e até mesmo deterioração da mucosa oral. Esta condição é acompanhada por dor e dificuldade para se alimentar, impactando significativamente a qualidade de vida dos pacientes e sua capacidade de tolerar a radioterapia (Jiang et al.). A má higiene bucal pode aumentar o risco de desenvolver MOIR (Yong et al.).
Vários fatores contribuem para a RIOM em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, incluindo má higiene bucal, tabagismo e desnutrição (Barasch and Peterson; Hagiwara; Sonis). A quimioterapia combinada com RT (QTRT) aumenta a incidência de RIOM em comparação com RT isolada, com taxas mais altas observadas durante a quimioterapia adjuvante (Chen et al.; Moslemi et al.). Técnicas avançadas de RT, como IMRT e PBRT, reduzem a gravidade, enquanto doses mais altas de radiação (> 50 Gy) elevam o risco). Cetuximabe com RT mostra efeitos mistos; pode reduzir a RIOM Grau III–IV em comparação com QTRT isolada, mas aumenta o risco de mucosite em relação à RT isolada. Apesar disso, o cetuximabe melhora os resultados de sobrevida em alguns casos (Liu et al.).
A glutamina, um aminoácido condicionalmente essencial, é vital para regular a síntese proteica, alimentar a respiração, fornecer energia celular e controlar as vias de sinalização celular. Durante períodos de estresse significativo, como quimioterapia ou radioterapia, as reservas de glutamina do corpo se esgotam. A suplementação de glutamina nesses momentos pode ajudar a prevenir danos à mucosa e manter um ambiente metabólico saudável. Quando combinada com dissacarídeo, a absorção de glutamina pelas células da mucosa aumenta em mais de 100 vezes (Anderson and Lalla). A glutamina é usada para tratar a RIOM por administração parenteral, oral e tópica, sendo que o método "bochechar e engolir" oferece efeitos tópicos e sistêmicos (Chattopadhyay et al.; Huang et al.; Ibrahim et al.; Nihei et al.; Pattanayak et al.). Essa abordagem, utilizando uma suspensão de glutamina com dissacarídeos, melhora a captação pelas células da mucosa, aliviando os sintomas da mucosa e a ulceração causados pela quimioterapia e radiação em várias regiões.[32] Além disso, a glutamina melhorou o índice terapêutico da radioterapia ao reduzir a resistência tumoral à radiação (Ibrahim et al.).
A L-arginina é um aminoácido essencial que deve ser obtido de fontes alimentares como carne bovina, aves, laticínios, nozes e cereais, pois o corpo não consegue sintetizá-lo. Além de seu papel como precursor da produção de óxido nítrico (NO), a L-arginina é crucial para a síntese proteica, cicatrização de feridas e função imunológica (Wu et al.). Como componente chave do ciclo da ureia, contribui para a síntese de proteínas, ureia, creatina, prolaminas (como putrescina, espermina, espermidina), prolina e NO. Os produtos finais do metabolismo da arginina, que incluem NO, glutamato e prolaminas, desempenham vários papéis reguladores no corpo (Szlas et al.).
Notavelmente, níveis sistêmicos baixos de arginina são comuns em pacientes com câncer, correlacionando-se com a progressão tumoral e maus resultados de sobrevida (Buijs et al.; Vissers et al.). Reconhecida como um aminoácido semiessencial, a arginina torna-se crítica sob condições de trauma grave ou doença crítica [23]. A suplementação com arginina pode aumentar a deposição de colágeno em feridas e demonstrou beneficiar tanto indivíduos saudáveis quanto doentes, modulando a inflamação e melhorando a resposta imunológica. Também foi demonstrado que previne os efeitos inflamatórios da radioterapia na mucosa oral em um modelo experimental de rato (Berk et al.; Vidal-Casariego et al.). Essas propriedades tornam a arginina particularmente valiosa para aplicações médicas e terapêuticas, especialmente em oncologia.
Os resultados do estudo validam a hipótese ao mostrar que, em comparação com o grupo controle apenas com maltodextrina, tanto a glutamina quanto a L-arginina diminuíram significativamente os níveis de dor, estabilizaram o IMC e reduziram a gravidade da RIOM. Ambos os tratamentos com aminoácidos melhoraram significativamente a qualidade de vida relacionada à saúde bucal (OHRQoL), conforme demonstrado pela diminuição dos escores do OHIP-14. Como a maltodextrina não possui naturalmente qualidades anti-inflamatórias ou de cicatrização da mucosa, ela foi especialmente útil como controle neutro para determinar os benefícios terapêuticos dos aminoácidos. Esses achados apoiam a ideia de que a glutamina e a L-arginina podem ser úteis na redução de problemas relacionados à RIOM e destacam a necessidade de mais pesquisas para melhorar os resultados a longo prazo e as diretrizes de dosagem.
Em relação às informações demográficas, como idade, sexo, localização do tumor primário, estádio T, estádio N e dose total de radiação, não foram observadas diferenças significativas entre os dois grupos. No entanto, foi observada uma forte correlação positiva entre a dose total de radiação e a gravidade da mucosite oral induzida por radiação (RIOM) usando regressão logística binária, com um coeficiente de 0,0003 e um valor-P de 0,012. Isso indica que aumentos na escala da OMS estão associados a doses totais de radiação mais altas. Esse achado é corroborado por Ibrahim et al., Sunaga et al. e Bell et al., que também encontraram uma relação direta entre a dose total de radiação e a gravidade e duração da mucosite em pacientes submetidos à radioterapia, conforme documentado nas referências (Bell e Kasi; Ibrahim et al.; Sunaga et al.).
Em relação à gravidade da RIOM usando a escala da OMS, houve uma redução notável na gravidade da RIOM tanto na 5ª quanto na 7ª semana de RT nos grupos de arginina e glutamina, enquanto o grupo de maltodextrina experimentou um aumento. Como este é o primeiro estudo a avaliar os efeitos da suspensão oral de arginina na gravidade da RIOM, seus resultados são comparados com os do grupo de glutamina oral em todos os desfechos. Os achados indicam que a arginina é tão eficaz quanto a glutamina na mitigação da gravidade e duração da RIOM. Os resultados mostram que a L-arginina não foi inferior à glutamina na redução dos escores do estágio da OMS. Essa consistência é espelhada em vários outros estudos que utilizaram glutamina para mucosite oral, sugerindo benefícios semelhantes (Anderson et al.; Aquino et al.; Berk et al.; Chattopadhyay et al.; Ibrahim et al.; Nihei et al.; Pathak et al.; Pattanayak et al.; Tanaka et al.; Tsujimoto et al.). Os efeitos benéficos da arginina podem advir de suas propriedades anti-inflamatórias, principalmente por meio de seu papel na produção de NO e na modulação de vias inflamatórias (Wu et al.). A arginina é vital para a função das células imunes, especialmente linfócitos T e macrófagos, e desempenha um papel fundamental na regulação imunológica (Geiger et al.). Além disso, a arginina é crucial na cicatrização de feridas, promovendo a síntese de colágeno, a angiogênese e a atividade das células imunes (Stechmiller et al.).
Em relação à EVA-dor, ambos os grupos de aminoácidos demonstraram uma redução estatisticamente significativa nos escores de dor ao longo do tempo, sem diferença significativa entre arginina e glutamina. A análise de não inferioridade apoiou que a L-arginina não foi clinicamente pior que a glutamina na redução da dor. Isso está alinhado com estudos anteriores que apoiam os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios de ambos os aminoácidos. Esses resultados demonstram que a arginina é tão eficaz quanto a glutamina no alívio da dor associada à RIOM. Essa consistência com os efeitos da glutamina na dor relacionada à RIOM é apoiada por vários outros estudos, que relataram benefícios semelhantes (Cerchietti et al.; Nihei et al.; Tsujimoto et al.).
Uma forte correlação positiva significativa foi identificada entre a pontuação da OMS e a EVA de Dor, evidenciada por ((r = 0,75, P (bicaudal) < 0,001). Isso indica que aumentos na escala da OMS estão associados a aumentos na pontuação da EVA. Esses achados estão em linha com um estudo anterior de Ibrahim et al., que constatou que as pontuações da OMS e de dor diminuíram significativamente após a administração de glutamina (Ibrahim et al.). A ligação entre as pontuações de dor e mucosite pode decorrer da regulação positiva de mediadores pró-inflamatórios como ciclo-oxigenase e prostaglandinas (Lalla et al.). Além disso, estudos indicaram que a suplementação de arginina pode diminuir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-6, enquanto aumenta citocinas anti-inflamatórias como IL-10. Essa redução na inflamação pela arginina poderia ajudar a reduzir a dor relacionada a condições inflamatórias (Maulydia et al.). Esse mecanismo também pode ressaltar os efeitos indiretos da glutamina na redução da dor conforme avaliada pela EVA.
Em relação ao Índice de Eficácia (IE), tanto a arginina quanto a glutamina produziram melhorias moderadas na semana 5, com 43% dos pacientes em cada grupo atingindo esse nível de resposta, e sem diferenças estatisticamente significativas entre eles. Na semana 7, o grupo da arginina demonstrou uma proporção numericamente maior de pacientes curados (56%) em comparação ao grupo da glutamina (13%), embora essa diferença tenha sido descritiva e não estatisticamente significativa em termos de superioridade. No entanto, o teste de não inferioridade confirmou que a L-arginina não foi inferior à glutamina na eficácia geral. Em contraste, o grupo da maltodextrina não mostrou melhora em nenhum dos dois momentos. A aplicação do IE neste estudo apoia seu valor como uma medida sensível de resposta da mucosite. Zhou et al. e Rahmani et. utilizaram o Índice de Eficácia (IE) para comparar duas intervenções destinadas a tratar estomatite aftosa recorrente, considerando-o uma ferramenta eficaz para medir o sucesso dessas intervenções (Rahmani et al.; Zhou et al.). Da mesma forma, em nosso estudo, a glutamina mostrou maior melhora na semana 5 (43%), enquanto a arginina demonstrou uma proporção maior de pacientes curados na semana 7 (56%), ambos descritivamente. A maltodextrina consistentemente não mostrou melhora em ambos os momentos durante a radioterapia.
Em relação ao IMC, não foi observada alteração estatisticamente significativa com a suplementação de arginina ou glutamina em vários intervalos de tempo, indicando que ambos os tratamentos mantiveram o IMC durante a RT. Em contraste, o grupo da maltodextrina apresentou uma redução estatisticamente significativa no IMC. A análise de não inferioridade confirmou que a L-arginina não foi clinicamente pior que a glutamina na preservação do IMC durante a radioterapia. Esses achados indicam que tanto a arginina quanto a glutamina foram igualmente eficazes na manutenção do IMC durante a RT, alinhando-se com pesquisas anteriores de Ibrahim et al. e Huang et al. (Huang et al.; Ibrahim et al.).
Os resultados indicaram que o grupo arginina apresentou uma redução estatisticamente significativa no escore da OMS e na EVA de dor ao final da RT, de forma semelhante ao grupo glutamina. Em contraste, o grupo controle exibiu um aumento significativo na gravidade da RIOM e da dor associada. Além disso, tanto a arginina quanto a glutamina foram eficazes na manutenção da estabilidade do IMC em comparação ao grupo maltodextrina. Pesquisas anteriores demonstraram que a L-arginina tem um efeito positivo na mucosite intestinal em camundongos, auxiliando na recuperação da mucosa, reduzindo a inflamação e melhorando a permeabilidade intestinal (Leocádio et al.).
Além disso, estudos sugerem que a combinação de sacarídeos e arginina pode servir como adjuvante benéfico na prevenção da mucosite intestinal, provavelmente através da modulação da microbiota intestinal (Andrade et al.; Koppelmann et al.; Yilmaz Akyuz et al.).
Na avaliação dos impactos na saúde bucal utilizando os escores do OHIP-14, tanto a arginina quanto a glutamina melhoraram significativamente a QVRSB na 5ª e 7ª semanas, enquanto o grupo maltodextrina piorou. Observou-se uma forte correlação entre os escores da OMS e do OHIP-14, indicando que maior gravidade da mucosite estava associada a pior qualidade de vida; no entanto, essa relação é observacional e não implica causalidade. Embora a eficácia da glutamina na RIOM seja bem documentada, este estudo fornece novas evidências de que a L-arginina é comparavelmente eficaz. Isso foi ainda apoiado pelo teste de não inferioridade, que demonstrou que a L-arginina não foi clinicamente pior que a glutamina na melhora dos escores do OHIP-14, validando assim seu potencial como terapia alternativa com base em desfechos clínicos e centrados no paciente.
Esses achados corroboram vários outros estudos que demonstram a eficácia da arginina e da glutamina na prevenção e tratamento da OM grave (Anderson et al.; Aquino et al.; Berk et al.; Cerchietti et al.; Chattopadhyay et al.; Ibrahim et al.; Maulydia et al.; Nihei et al.; Pathak et al.; Pattanayak et al.; Tanaka et al.; Tsujimoto et al.). Embora a eficácia da glutamina na RIOM seja bem documentada, este estudo fornece evidências inéditas da eficácia comparável da arginina (Nihei et al.; Pathak et al.; Pattanayak et al.), baseando-se em seu papel estabelecido na inflamação e cicatrização de feridas (Coburn et al.; Wittmann et al.).
Este estudo destaca o potencial promissor da suplementação de L-arginina e glutamina para o manejo da RIOM, sugerindo que seus mecanismos distintos podem ser otimizados por meio de dosagens personalizadas, abordagens combinadas e avaliação de biomarcadores. O delineamento triplo-cego, randomizado e controlado, a população de pacientes bem definida e a avaliação abrangente utilizando ferramentas validadas (OMS, EVA, OHIP-14, IMC, IE) fortalecem os achados e aumentam sua relevância clínica. Pesquisas futuras devem explorar terapias combinadas, resultados de longo prazo e protocolos padronizados para apoiar a integração dessas intervenções na prática rotineira, incluindo o uso de biomarcadores para validar os mecanismos subjacentes. A metodologia rigorosa do estudo e o foco inovador na suplementação de aminoácidos oferecem uma opção viável para o manejo dos sintomas durante a radioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço.
Limitações do estudo
Este estudo apresenta várias limitações. Primeiro, o tamanho amostral reduzido pode ter limitado nossa capacidade de detectar diferenças clinicamente significativas entre L-arginina e glutamina. Segundo, o curto período de acompanhamento restringiu nossa análise aos efeitos agudos durante a radioterapia; os resultados de longo prazo, incluindo recuperação da mucosa e sobrevida, permanecem desconhecidos. Terceiro, a falta de validação bioquímica (por exemplo, marcadores inflamatórios) impede conclusões mecanísticas sobre as propriedades anti-inflamatórias dos aminoácidos. Finalmente, a exclusão de pacientes com comorbidades sistêmicas e o delineamento de centro único podem reduzir a generalização.
Conclusão
Em conclusão, este estudo demonstrou que tanto a suplementação de L-arginina quanto a de glutamina reduziram significativamente a gravidade da mucosite oral induzida por radiação (RIOM), aliviaram a dor e ajudaram a manter o peso corporal, além de melhorar a QVRSB em pacientes com CCP, em comparação com a maltodextrina. Embora não tenham sido observadas diferenças estatisticamente significativas entre os dois aminoácidos na maioria dos desfechos, a L-arginina apresentou uma proporção numericamente maior de pacientes que alcançaram o status de 'curado' na semana 7. A análise de não inferioridade indicou ainda que a L-arginina não foi clinicamente pior do que a glutamina. Esses achados sugerem um potencial papel de suporte de ambos os aminoácidos no manejo das complicações associadas à terapia oncológica.
Nota da editora
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
F.H: Conceituação; curadoria de dados; metodologia; validação; redação do rascunho original. C.M: redação – revisão e edição. S.E: recursos; validação; redação do rascunho original; redação – revisão e edição. A.A: Administração do projeto; validação; redação do rascunho original – revisão e edição.
Financiamento
Trata-se de um estudo autofinanciado.
Disponibilidade de dados
Os dados de pesquisa que apoiam esta publicação estão disponíveis junto ao autor correspondente mediante solicitação.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
O presente estudo foi conduzido em conformidade com a Declaração de Helsinque para pesquisa médica envolvendo seres humanos, conforme revisada em 2013, como um ensaio clínico controlado randomizado, triplo-cego, de braços paralelos, com proporção de alocação 1:1:1. O protocolo do estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade (FUE.REC 2582024). Todos os indivíduos elegíveis forneceram consentimento informado por escrito para participar do presente estudo.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
Referências
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A eficácia do L-glutamato sulfonato de azuleno de sódio no manejo da mucosite oral induzida por quimioterapia em pacientes com câncer: um estudo comparativo prospectivo
Toxinas naturais e saúde única: uma revisão
Okuno SH, Woodhouse CO, Loprinzi CL, Sloan JA, LaVasseur BI, Clemens-Schutjer D, Pierson N (1999) Avaliação controlada de fase III da glutamina para reduzir estomatite em pacientes recebendo quimioterapia à base de fluorouracil (5-FU). Am J Clin Oncol, 22(3)
Um ensaio clínico randomizado para avaliar o papel e a eficácia da glutamina oral no tratamento de mucosite oral e disfagia induzidas por quimiorradioterapia em pacientes com carcinoma de orofaringe e laringe
Manejo da mucosite induzida por quimiorradiação em cânceres de cabeça e pescoço com glutamina oral
Efeito do enxaguatório bucal de quitosana a 0,5% na estomatite aftosa recorrente: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cruzado
A suplementação de L-arginina melhora a cicatrização de feridas em ratos diabéticos
Derivação e validação de um perfil de impacto na saúde bucal de forma reduzida
Mucosite: o impacto, a biologia e as oportunidades terapêuticas da mucosite oral
Stechmiller J, Childress B, Cowan L (2005) Suplementação de arginina e cicatrização de feridas. nutrition in clinical practice: publicação oficial da American society for parenteral and enteral nutrition. 20:52–61. 10.1177/011542650502000152
A associação entre a dose cumulativa de radiação e a incidência de mucosite oral grave em cânceres de cabeça e pescoço durante a radioterapia
Szlas A, Kurek JM, Krejpcio Z (2022) O potencial da L-Arginina na prevenção e tratamento do metabolismo perturbado de carboidratos e lipídios - Uma revisão. Nutrients 14(5). 10.3390/nu14050961
Dieta elementar mais glutamina para a prevenção de mucosite em pacientes com câncer de esôfago recebendo quimioterapia: um estudo de viabilidade
A L-glutamina diminui a gravidade da mucosite induzida por quimiorradioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado: um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Impacto da L-glutamina oral nos níveis sanguíneos de glutationa, glutamina e glutamato em voluntários
Biosegurança e efeitos antioxidantes de uma bebida contendo Silimarina e arginina. Um estudo piloto, cruzado, de intervenção humana
Eficácia de fórmulas enterais enriquecidas com arginina na redução de complicações cirúrgicas em câncer de cabeça e pescoço: uma revisão sistemática e meta-análise
As concentrações plasmáticas de arginina estão reduzidas em pacientes com câncer: evidência de deficiência de arginina?2
Suplementação aguda de maltodextrina durante o exercício resistido
A L-arginina melhora a cicatrização de feridas após trauma-hemorragia aumentando a síntese de colágeno
Metabolismo e nutrição da arginina no crescimento, saúde e doença
Papel da L-Arginina na síntese de óxido nítrico e na saúde em humanos
Os efeitos da fórmula nutricional oral enriquecida com arginina, ácidos graxos ômega-3 e nucleotídeos na mucosite intestinal experimental induzida por metotrexato
Estudo multicêntrico de fase II de um programa de cuidados bucais para pacientes com câncer de cabeça e pescoço recebendo quimiorradioterapia
Yong W, Hongbin L, Jing W, Jing Z, Ning T, Lijie B (2020) Associações de alterações nos fatores inflamatórios séricos, MMP-3, 25(OH)D e flora intestinal com osteoporose e atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide. Clin Lab 66(12). 10.7754/Clin.Lab.2020.200242
Avaliação de trociscos de penicilina G potássica no tratamento de ulceração aftosa recorrente menor em uma coorte chinesa: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e sem tratamento, multicêntrico
O efeito potencial da microbiota oral na predição de mucosite durante a radioterapia para carcinoma nasofaríngeo