pmid: "32989186"
title: "Efeitos de um Suplemento Psicobiótico nos Níveis Séricos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro em Pacientes Depressivos: Um"
authors: "Heidarzadeh-Rad N, Gökmen-Özel H, Kazemi A, Almasi N, Djafarian K"
journal: "Journal of neurogastroenterology and motility"
pubdate: "2020 Sep 30"
doi: "10.5056/jnm20079"
source: "PMC Full Text"
Efeitos de um Suplemento Psicobiótico nos Níveis Séricos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro em Pacientes Depressivos: Um
Autores
Heidarzadeh-Rad N, Gökmen-Özel H, Kazemi A, Almasi N, Djafarian K
Periodico
Journal of neurogastroenterology and motility (2020 Sep 30)
Conteudo
Efeitos de um Suplemento Psicobiótico nos Níveis Séricos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro em Pacientes Depressivos: Uma Análise Post Hoc de um Ensaio Clínico Randomizado
Introdução/Objetivos
Psicobióticos são probióticos ou prebióticos que, quando ingeridos em quantidades adequadas, exercem influência positiva na saúde mental por meio da regulação do eixo microbiota-intestino-cérebro, modulando os níveis circulantes de citocinas, quimiocinas, neurotransmissores ou neurotrofinas. Recentemente, mostramos que uma combinação psicobiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175; CEREBIOME) melhorou significativamente os sintomas de depressão em pacientes com depressão. Dados recentes em animais sugerem a influência da microbiota intestinal no fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que se mostrou correlacionado com a resposta antidepressiva em pacientes depressivos. Portanto, realizamos esta análise post hoc exploratória dos níveis de BDNF para esclarecer o mecanismo de ação desse psicobiótico em nossa coorte.
Métodos
Nosso estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado, com pacientes com depressão leve a moderada recebendo uma combinação de probióticos, prebióticos ou placebo. Dos 110 pacientes randomizados no ensaio, 78 foram incluídos nesta análise post hoc (probiótico, n = 28; prebiótico e placebo, n = 25). Comparamos os níveis séricos de BDNF dos participantes no início e no final do estudo e avaliamos a correlação de Pearson entre a gravidade da depressão e os níveis de BDNF para cada intervenção.
Resultados
Descobrimos que os níveis de BDNF pós-intervenção foram significativamente diferentes entre os grupos (P < 0,001). Além disso, os níveis de BDNF aumentaram significativamente no grupo probiótico em comparação com os grupos prebiótico (P < 0,001) e placebo (P = 0,021), o que se correlacionou inversamente com a gravidade da depressão em comparação com o placebo (ANOVA/ANCOVA, P = 0,012; Pearson, r = –0,79, P < 0,001). No grupo prebiótico, os níveis de BDNF reduziram, mas não significativamente em comparação com o grupo placebo (P > 0,05).
Conclusão
A suplementação por oito semanas com B. longum e L. helveticus em pacientes depressivos melhorou os sintomas de depressão, possivelmente por aumentar os níveis de BDNF.
Introdução
Psicobióticos foram definidos como probióticos, ou suporte a probióticos (ou seja, prebióticos) que, quando ingeridos em quantidades adequadas, exercem influência positiva na saúde mental. O efeito dos psicobióticos tem sido atribuído ao seu impacto no eixo microbiota-intestino-cérebro (EMIC), que controla a comunicação bidirecional entre o sistema nervoso central (SNC) e a microbiota intestinal. Uma sólida base de evidências em animais agora apoia a noção de que o efeito modulador do EMIC na química e função cerebral ocorre por meio de uma alteração em parâmetros como permeabilidade intestinal e inflamação, ou nos níveis de neurotransmissores e outros fatores neurotróficos, como serotonina ou fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).
O BDNF, como neurotrofina, regula a neurogênese promovendo o crescimento, proliferação, migração, diferenciação e morte celular. O BDNF, ao interagir com seu receptor específico, o receptor de tirosina quinase B nas células-alvo do SNC, interfere em importantes processos neurofisiológicos tanto no sistema nervoso central quanto no periférico, e apoia a sobrevivência neuronal, bem como a neuroplasticidade e a neuroproteção. O BDNF medeia a ativação de várias vias de sinalização, como as vias da proteína quinase ativada por mitógeno ou fosfatidilinositol-3-quinase, e leva à regulação positiva de várias proteínas neuroprotetoras, como a proteína quinase B anti-apoptótica e o linfoma de células B 2.
Nos últimos anos, várias publicações documentaram os efeitos da microbiota intestinal ou probióticos no humor e na ansiedade em indivíduos saudáveis ou em populações com sintomas depressivos secundários a outra condição. No entanto, em populações psiquiátricas, os estudos sobre psicobióticos são limitados.
De modo geral, como para todos os probióticos, os benefícios e mecanismos de ação dos psicobióticos parecem ser específicos para a cepa e para a doença. Além disso, resta demonstrar se os mecanismos identificados em modelos animais serão traduzidos para populações psiquiátricas humanas. A formulação psicobiótica atual (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) mostrou reduzir a ansiedade e a depressão em indivíduos saudáveis em comparação com os controles. Os sintomas comportamentais de estresse e ansiedade foram melhorados pela formulação psicobiótica em ratos, e os sintomas comportamentais de depressão foram melhorados em um modelo de depressão pós-infarto do miocárdio em camundongos. Esta formulação também mostrou atenuar os efeitos do estresse crônico em camundongos, prevenindo o aumento de corticosterona, adrenalina e noradrenalina, e a diminuição da neurogênese induzida pelo teste de esquiva à água, notavelmente aumentando os níveis de BDNF no hipotálamo.
Em humanos, os mecanismos de ação dos psicobióticos na depressão em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) permanecem amplamente não caracterizados. Portanto, o objetivo da presente análise post hoc é avaliar as alterações nos níveis séricos de BDNF em uma coorte de pacientes com TDM que receberam probiótico, prebiótico ou placebo por 8 semanas, e obter insights mecanísticos sobre o efeito antidepressivo deste psicobiótico em pacientes com depressão leve a moderada.
Materiais e Métodos
Desenho do Estudo e Participantes
Esta análise post hoc exploratória foi conduzida na população por protocolo (PP) de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (ECR) realizado entre julho de 2016 e abril de 2018, que incluiu 3 braços paralelos: probióticos, prebióticos e placebo. Os participantes elegíveis foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 em um dos 3 braços e receberam a intervenção por um período de 8 semanas. A aprovação ética foi fornecida pelo comitê de ética em pesquisa da Universidade de Ciências Médicas de Teerã (Nº de registro IR.TUMS.VCR.REC.1396.4243) e o estudo foi registrado no IRCT.ir sob o número IRCT2015092924271N1. O termo de consentimento livre e esclarecido aprovado foi assinado por todos os participantes antes de sua inclusão no estudo. Notavelmente, o termo de consentimento livre e esclarecido incluía a informação de que as amostras seriam armazenadas para uso posterior em análises de acompanhamento.
A população do estudo foi descrita anteriormente. Resumidamente, dos 230 pacientes triados após encaminhamento por um psiquiatra da clínica psiquiátrica do Hospital Bahman (Teerã, Irã), 110 pacientes (78 mulheres e 32 homens) com TDM foram incluídos no ensaio. Os voluntários incluídos no ECR tinham idades entre 20 e 50 anos, diagnóstico atual de depressão melancólica leve a moderada por pelo menos 1 mês e estavam tomando um dos seguintes medicamentos antidepressivos: fluoxetina, citalopram, amitriptilina ou sertralina. Os critérios de exclusão incluíram qualquer reação de sensibilidade a compostos prebióticos e probióticos, recusa em cooperar, quaisquer mudanças graves na rotina alimentar e estilo de vida durante o estudo, quaisquer alterações na medicação ou sua dosagem, doença inflamatória de longa duração (pelo menos 1 semana) exigindo farmacoterapia anti-inflamatória, gravidez ou lactação, uso de antibióticos durante o estudo, histórico de câncer, diabetes, pancreatite ou distúrbios da tireoide, rim, fígado, respiratórios ou cardiovasculares, diagnóstico de alergia nutricional por um profissional médico, consumo regular de produtos probióticos dentro de 2 meses do início do estudo, consumo de suplementos alimentares como vitaminas, antioxidantes e/ou ômega-3 pelo menos 4-6 semanas antes do estudo, consumo de álcool (alcoolismo de acordo com os critérios do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV), tabagismo (pelo menos 5 cigarros por dia nos últimos 6 meses ou cachimbo ou narguilé pelo menos uma vez no último mês), dependência de opiáceos ou abuso de substâncias, histórico de ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, seguir uma dieta específica (como vegetarianismo, etc), uso de medicamentos hormonais e que participaram de outro estudo nos 2 meses anteriores ao estudo. Os participantes foram instruídos a evitar o consumo de quaisquer outros suplementos probióticos ou vitaminas durante o estudo.
Conforme descrito anteriormente, a população PP do ensaio principal foi composta por 81 participantes (probiótico, n = 28; prebiótico, n = 27; e placebo, n = 26). No entanto, para 3 participantes, o volume de soro obtido na última coleta de sangue foi insuficiente. Assim, por consistência, todas as análises, incluindo o escore do Inventário de Depressão de Beck (BDI), foram realizadas aqui nos indivíduos da população PP para os quais os níveis de BDNF estavam disponíveis em ambos os momentos (total, n = 78; probiótico, n = 28; prebiótico, n = 25; e placebo, n = 25) (Figura Suplementar).
Randomização e Cegamento
Conforme descrito anteriormente, a randomização foi realizada por um assistente de pesquisa que não participava do projeto, utilizando o método disponível em www.randomization.com. A randomização em blocos permutados foi estratificada por (≥ 35 vs < 35). Os pacotes de intervenção (sachês de probiótico, prebiótico e placebo) foram pré-embalados e atribuídos a um código de acordo com a sequência de randomização. Os códigos foram ocultados de todos os participantes e pesquisadores até o final da análise dos dados.
Produtos de Intervenção
Os produtos de intervenção foram formulados e fornecidos pela Lallemand Health Solutions Inc (Mirabel, Quebec, Canadá). Todos os suplementos foram fabricados como pós dispersíveis orais com aparência e sabor semelhantes, e foram embalados em sachês de 5 g contendo 10 bilhões (≥ 10 × 10⁹) UFC de L. helveticus R0052 (cepa CNCM I-1722) e B. longum R0175 (cepa CNCM I-3470) liofilizados, juntamente com excipientes (xilitol, maltodextrina, ácido málico e sabor de ameixa). Os sachês de prebiótico continham 80% de pó de galactooligossacarídeo (GOS) por sachê, juntamente com os excipientes, enquanto os sachês de placebo continham apenas os excipientes.
Os participantes foram instruídos a consumir 1 sachê no mesmo horário diariamente durante 8 semanas, despejando o pó diretamente na língua. Os sachês restantes foram contados ao final do ensaio para avaliar a adesão. Os sujeitos foram considerados aderentes se consumissem no mínimo 80% dos sachês.
Medidas de Desfecho
Exceto pelas medições dos níveis de BDNF, as medidas de desfecho foram descritas anteriormente. Características demográficas e gerais dos participantes, medidas de peso e altura corporal, estado nutricional, gravidade da depressão e níveis de atividade física foram obtidas no início e no final do ensaio. O estado nutricional foi avaliado com base em 3 registros alimentares (2 dias da semana e 1 dia de fim de semana) utilizando o software Nutritionist 4 (First Databank, San Bruno, CA, EUA) adaptado para alimentos iranianos.
O status de depressão foi medido usando o BDI. O BDI é uma escala de autorrelato validada que mede os componentes emocionais, cognitivos, somáticos e motivacionais da depressão. A versão mais recente do inventário, BDI-II, foi validada na população iraniana. Esta escala é composta por 21 questões relacionadas a um sintoma específico de depressão, cada uma com 4 respostas que expressam a gravidade do sintoma, gerando assim uma pontuação entre 0 e 3 para cada questão. A soma de todas as pontuações indica o escore BDI de cada participante. Quanto maior a pontuação total, mais grave o grau de depressão.
A atividade física foi avaliada usando o Questionário Internacional de Atividade Física versão curta e definida como equivalentes metabólicos. Foi calculada multiplicando a duração de cada atividade pelo seu coeficiente específico. A altura e o peso corporal em jejum com roupas mínimas e sem sapatos foram obtidos usando uma balança digital. O índice de massa corporal (IMC, kg/m²) foi calculado dividindo o peso (kg) pelo quadrado da altura (m²).
Amostras de sangue (10 mL) foram coletadas em jejum, entre 8h e 9h, no início e no final do ensaio de 8 semanas. Brevemente, as amostras de sangue foram transferidas para tubos de ensaio e imediatamente centrifugadas a 3500 rpm por 10 minutos para extrair o soro. As amostras de soro aliquotadas foram imediatamente congeladas e mantidas a –80°C até análise posterior. Os níveis séricos de BDNF foram medidos usando um kit de ensaio imunoenzimático (ELISA) disponível comercialmente (Shanghai Crystal Day Biotech Co, Ltd, Xangai, China) de acordo com as instruções do fabricante.
Métodos Estatísticos
As análises estatísticas dos dados obtidos neste estudo foram realizadas utilizando o Statistical Package for Social Science (IBM SPSS, versão 22.0; IBM, Armonk, NY, EUA). Para esta análise post hoc, todas as medidas de desfecho foram analisadas de acordo com o princípio PP para os participantes que tiveram os níveis de BDNF medidos em ambos os momentos (n = 78). A normalidade dos dados foi analisada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. ANOVA/ANCOVA foram utilizadas para comparar os valores entre os grupos ajustando para os valores basais correspondentes. ANOVA/ANCOVA também foram utilizadas para comparações pareadas entre os grupos. Variáveis quantitativas foram descritas como média ± desvio padrão (DP), e variáveis categóricas foram expressas como frequência (porcentagem). Variáveis com distribuição normal foram relatadas como média ± DP. Para dados não normalmente distribuídos, o software STATA versão 13.0 (StataCorp LP, College Station, TX, EUA) foi utilizado para aplicar o método de transformação apropriado; uma transformação de raiz quadrada foi usada para os escores do BDI e uma transformação logarítmica foi usada para as mudanças nos níveis de BDNF e na ingestão de selênio. Os dados foram retransformados para a média ± intervalos de confiança de 95%. O teste ANOVA/ANCOVA foi utilizado para confirmar a significância entre as médias ajustadas. Todos os testes de significância foram bilaterais e valores de P < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Conforme descrito anteriormente, o tamanho da amostra do ensaio foi determinado com base nas reduções médias no escore BDI obtidas em um estudo semelhante conduzido em uma população de pacientes. Foi calculado como 27 indivíduos por grupo, considerando um poder de 80%, erro alfa de 0,05 e 10% de possível perda de seguimento para ter uma diferença média de 5 nos escores BDI entre os grupos intervenção e placebo. Para compensar taxas inesperadas de perda de seguimento, 110 indivíduos foram incluídos no ensaio inicial.
Resultados
Conforme descrito anteriormente, dos 110 participantes incluídos no ensaio e randomizados, um total de 32 participantes não completaram o estudo: 10 no grupo probióticos, 9 no grupo prebiótico e 10 no grupo placebo descontinuaram o estudo ou foram perdidos no seguimento. Além disso, para 2 participantes no grupo prebiótico e 1 no grupo placebo, um volume insuficiente de soro foi recuperado no ponto final (8 semanas). No geral, a adesão foi alta, com uma média (DP) de 91,90% (5,53%) dos suplementos consumidos pelos participantes ao longo do estudo.
Características Basais
As características basais dos 78 participantes incluídos nas análises post hoc estão resumidas na Tabela 1. A maioria dos participantes, 70,5%, eram mulheres. A média ± DP da idade dos participantes foi de 36,0 ± 9,0 anos. Não houve diferença significativa entre os 3 grupos em relação às características gerais na linha de base (P > 0,05). O IMC médio dos participantes foi de 26,9 ± 4,5 e não houve diferença significativa entre os grupos. Os participantes eram pacientes com TDM por uma média de 1,8 ± 1,8 anos e estavam recebendo medicamentos antidepressivos por uma média de 1,6 ± 4,2 anos. Os participantes em cada grupo não diferiram em termos de peso, IMC, duração da depressão, duração da terapia antidepressiva e escores BDI na linha de base (P > 0,05).
Níveis Séricos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro
Comparamos as mudanças nos níveis de BDNF desde a linha de base até o ponto final para a população PP post hoc (Tabela 2). As mudanças nos níveis séricos de BDNF foram significativamente diferentes entre os grupos do estudo usando ANOVA/ANCOVA (P < 0,001), com um aumento no grupo probiótico (0,095 [0,056-0,134]) e no grupo placebo (0,009 [–0,047-–0,039]), e uma diminuição no grupo prebiótico (–0,056 [–0,096-–0,010]).
Comparações pareadas dos grupos, mostradas na Tabela 3, revelaram que o aumento nos níveis de BDNF no grupo probiótico foi estatisticamente significativo em comparação tanto com o grupo prebiótico (P < 0,001) quanto com o grupo placebo (P = 0,021), enquanto uma ligeira diminuição foi observada no grupo prebiótico quando comparado ao placebo (P = 0,080).
Medidas Antropométricas, Ingestão Alimentar e Atividade Física
Com base no teste ANOVA/ANCOVA, não houve diferença no peso e no IMC entre os grupos no ponto final (P = 0,940 e P = 0,910, respectivamente) (Tabela 4). A ingestão alimentar e a atividade física não foram significativamente diferentes entre os grupos no final do estudo em relação aos valores basais (Tabela Suplementar 1).
Apesar da falta de significância em alguns parâmetros que anteriormente foram considerados diferentes na população de intenção de tratar (ITT), quando comparados por análises pareadas, a ingestão de selênio foi significativamente menor no grupo probiótico em comparação ao grupo prebiótico (P = 0,030). Além disso, a ingestão energética no grupo prebiótico foi significativamente menor do que nos grupos probiótico e placebo (P = 0,040 e P = 0,020, respectivamente) (Tabela Suplementar 2).
Escore do Inventário de Depressão de Beck
A análise dos escores de BDI foi baseada na população PP post hoc (n = 78) (Tabela 4). O teste de ANOVA/ANCOVA mostrou que, de forma semelhante ao observado na população ITT, os escores de BDI avaliados no início e no final do estudo foram significativamente diferentes entre os grupos de estudo (P = 0,044).
Além disso, de acordo com as análises da população ITT publicadas anteriormente, as comparações pareadas para a população post hoc revelaram que uma diminuição significativa no escore de BDI foi observada apenas no grupo probiótico em comparação ao grupo placebo (P = 0,012) (Tabela 5). Não houve diferença significativa entre probiótico e prebiótico, nem entre prebiótico e placebo (P > 0,05).
Além disso, os níveis de BDNF e a mudança nos escores de BDI durante o período de suplementação foram inversamente correlacionados em nossa população (n = 78). Ao comparar a correlação entre esses parâmetros entre os 3 grupos, observamos uma correlação mais forte entre os níveis de BDNF e as mudanças no escore de BDI no grupo probiótico (r = –0,79, P < 0,001) em comparação ao grupo prebiótico (r = –0,19, P = 0,190) ou ao grupo placebo (r = –0,69, P = 0,001).
Eventos Adversos
Alguns eventos adversos foram relatados por participantes que podem estar relacionados à intervenção. O evento adverso mais comum foi aumento do apetite, relatado por 5 participantes no grupo probiótico e 1 participante no grupo prebiótico. Esse evento adverso relatado pode estar refletindo um efeito benéfico, o que foi investigado posteriormente em uma análise post hoc. Queixas gastrointestinais foram o evento adverso mais relatado no grupo prebiótico (4 relatos); também foi relatado por dois participantes no grupo probiótico. Náusea foi relatada por 1 no grupo probiótico e 1 no grupo prebiótico. Além disso, 1 participante no grupo probiótico relatou febre e dores no corpo. Não houve evento adverso no grupo placebo, exceto por 1 relato de piora do estado mental, que também foi relatado por 1 participante no grupo probiótico, mas considerado não relacionado à intervenção.
O principal objetivo desta análise post hoc de um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo foi obter informações adicionais sobre os potenciais mecanismos de ação por trás dos efeitos benéficos da formulação psicobiótica contendo L. helveticus R0052 e B. longum R0175 nos sintomas depressivos em uma população psiquiátrica. Para tal, avaliamos as alterações nos níveis séricos de BDNF após a suplementação com probiótico e prebiótico em 78 pacientes com TDM que foram divididos aleatoriamente em 3 grupos: probiótico (n = 28), prebiótico (n = 25) e placebo (n = 25). Os achados da presente análise post hoc são: (1) os níveis de BDNF no soro após a intervenção foram significativamente maiores no grupo probiótico em comparação com os grupos prebiótico e placebo, e (2) as alterações nos níveis séricos de BDNF e no escore do BDI ao longo das 8 semanas de suplementação foram inversamente correlacionadas, com uma correlação significativamente mais forte no grupo probiótico. De fato, e como observado na população ITT, os escores do BDI foram significativamente reduzidos no grupo suplementado com probiótico em comparação com o grupo placebo ao considerar a população post hoc PP, enquanto a redução nos escores do BDI do grupo prebiótico não foi diferente do placebo. Nas análises iniciais sobre a população ITT, o escore médio do BDI também foi reduzido significativamente apenas no grupo probiótico em comparação com o placebo (valor de P (ITT) = 0,008; valor de P (PP) = 0,012), mas não no grupo prebiótico. Curiosamente, os níveis de BDNF mostraram-se correlacionados com a resposta dos pacientes aos antidepressivos, e não com a gravidade da depressão, o que sugere que o BDNF pode ser essencial para a resposta antidepressiva. O fato de Romijn et al não terem observado efeito deste psicobiótico nos níveis de BDNF em pacientes deprimidos sem medicação sugere um papel desta formulação no aumento da resposta aos antidepressivos, possivelmente através do aumento dos níveis de BDNF. De forma importante, esta formulação também aumentou os níveis de BDNF em modelos murinos de estresse induzido por evitação de água, portanto este é um exemplo onde um mecanismo identificado em um modelo animal parece se traduzir em humanos.
Nossos achados são consistentes com os estudos que avaliam os efeitos desses probióticos nos níveis de BDNF em modelos animais. Liang et al. descobriram que a administração de L. helveticus NS8 em ratos com estresse crônico resultou em maior quantidade de mRNA de BDNF no hipocampo, assim como o citalopram, sugerindo possíveis efeitos semelhantes aos antidepressivos do L. helveticus, especialmente na depressão relacionada ao estresse. Em um estudo avaliando o efeito de L. helveticus R0052 e B. longum R0175 na resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em camundongos expostos ao estresse, foi demonstrado que o pré-tratamento com a formulação probiótica reverteu a redução induzida pelo estresse na expressão de BDNF, bem como o aumento de corticosterona, noradrenalina e adrenalina nos camundongos. A administração de B. longum em ratos com comportamento semelhante à ansiedade melhorou seu comportamento e restaurou os níveis de mRNA de BDNF no hipocampo, sem influenciar o perfil de citocinas, destacando um mecanismo dependente de BDNF e independente de citocinas que medeia os efeitos ansiolíticos de B. longum. No entanto, outro estudo apoiou as propriedades ansiolíticas dessa bactéria em modelos murinos, mas sem efeito significativo na expressão neural de BDNF. Os autores sugeriram que os produtos da fermentação probiótica interagem com os neurônios entéricos e regulam a excitabilidade do sistema nervoso entérico, exercendo assim seus efeitos no SNC por meio de vias vagais. Embora não seja possível avaliar o BDNF cerebral em humanos, como o BDNF atravessa a barreira hematoencefálica, os níveis de BDNF no sangue periférico refletem os níveis de BDNF no tecido cerebral e estão positivamente correlacionados com o BDNF no SNC.
Embora estudos em modelos animais apontem para um papel do BDNF nos efeitos dos probióticos, estudos que exploram essa hipótese em pacientes deprimidos são limitados. Em um estudo-piloto com pacientes com síndrome do intestino irritável, a suplementação com B. longum por 6 semanas reduziu os escores de depressão, mas sem afetar os níveis séricos de BDNF nos grupos probiótico ou placebo, embora a possibilidade de o probiótico regular a expressão do BDNF em algumas partes do cérebro não tenha sido excluída. Além disso, um ECR recente em pacientes em hemodiálise comparou os efeitos de uma suplementação de 3 meses com um controle, um probiótico (mistura de Lactobacillus acidophilus, B. longum, Bifidobacterium bifidum e Bifidobacterium lactis) ou uma formulação simbiótica (incluindo as mesmas 4 bactérias probióticas com 3 prebióticos (frutooligossacarídeo, GOS e inulina). Embora os escores de depressão tenham melhorado com ambos os suplementos, com maior eficácia dos simbióticos, os níveis séricos de BDNF aumentaram significativamente com a suplementação simbiótica em comparação com os probióticos, especialmente no subgrupo de pacientes deprimidos. Os autores relacionaram a maior eficácia do simbiótico em pacientes com doença renal em estágio terminal à disfunção da barreira epitelial intestinal induzida pela uremia, o que pode inibir que os probióticos isoladamente exibam seus efeitos moduladores microbianos. No entanto, em contraste com nossos achados, Chung et al. não encontraram efeito significativo da administração de leite fermentado com L. helveticus IDCC3801 na escala de depressão geriátrica, na escala de estresse percebido e nos níveis de BDNF de idosos saudáveis. Nossos achados nos escores do BDI parecem consistentes com outro estudo em pacientes com TDM que descobriu que a suplementação de 8 semanas com cápsulas probióticas (consistindo em L. acidophilus, Lactobacillus casei e B. bifidum) resultou em maior redução nos escores do BDI em comparação com o placebo. Em linha com nossos achados, Messaoudi et al. descobriram que a administração de formulação probiótica (L. helveticus R0052 e B. longum R0175) melhorou os escores de depressão em voluntários saudáveis e o comportamento do tipo ansioso em ratos. Da mesma forma, em outro estudo com indivíduos saudáveis, a mesma formulação probiótica foi benéfica para o sofrimento psicológico, mesmo com baixos níveis de cortisol livre urinário. Concluiu-se que o uso profilático de probióticos pode melhorar o humor independentemente do nível de estresse.
Aqui mostramos que a administração de GOS prebiótico não modificou significativamente os níveis de BDNF nesta população, de acordo com a ausência de um efeito significativo no escore do BDI. Apesar disso, é provável que o GOS possa ter afetado a composição da microbiota intestinal. Uma dose de 5 g de GOS mostrou afetar a composição da microbiota em adultos saudáveis, essencialmente promovendo Bifidobactérias. Neste estudo, a composição da microbiota dos participantes não foi analisada. As alterações na composição da microbiota associadas ao TDM ainda não estão totalmente caracterizadas, mas diferenças foram identificadas em comparação com indivíduos saudáveis. Notavelmente, foi demonstrado que Bifidobactérias, Faecalibacterium e Dialister estão diminuídas, enquanto Bacteroides e Blautia estão frequentemente aumentadas em pacientes com TDM. Importante, a composição da microbiota mostrou ser afetada por antidepressivos, que demonstraram possuir um efeito antibacteriano postulado como parte de seu modo de ação. Embora o efeito geral do GOS nos parâmetros clínicos não tenha sido significativo, um efeito deste prebiótico na composição da microbiota que poderia modular a atividade ou o metabolismo do inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS) não pode ser excluído. A aparente diferença na distribuição dos participantes no grupo prebiótico em relação à correlação entre a mudança no BDI e os níveis de BDNF (Figura), mesmo que não significativamente diferente do placebo ou probiótico, pode justificar estudos adicionais sobre os efeitos do GOS na composição da microbiota em pacientes com TDM em uso de antidepressivos.
A fortaleza deste ensaio são as cepas probióticas e os tipos prebióticos que foram encontrados anteriormente como psicotrópicos em estudos humanos e animais. Além disso, usamos o BDI-II para medir a gravidade da depressão, que é bem validado em estudos psiquiátricos e na população iraniana. No entanto, uma série de limitações precisam ser consideradas. A principal limitação deste estudo é não abordar a composição da microbiota intestinal ou os hormônios sexuais nos pacientes, o que possivelmente causa interações. Além disso, os pacientes estavam sob prescrição de diferentes antidepressivos. Embora os medicamentos pertençam ao mesmo grupo de antidepressivos (ISRS), o recrutamento de pacientes que estão tomando o mesmo medicamento poderia ser mais adequado.
É concebível que o probiótico possa melhorar a depressão por meio de um mecanismo diferente do BDNF, e que a melhora da depressão possa, de fato, mediar o efeito do probiótico sobre o BDNF. Para confirmar o aumento do BDNF como um mecanismo subjacente dos probióticos, recomenda-se a realização de estudos adicionais com a medição desses parâmetros em alguns pontos entre o início e o fim do estudo. Isso revelará se a alteração no BDNF sérico ocorre antes da melhora dos sintomas depressivos. No entanto, isso parece improvável, uma vez que o aumento dos níveis de BDNF se mostrou independente da melhora da depressão em um estudo anterior, que demonstrou que os níveis de BDNF aumentaram enquanto os escores totais de depressão não diferiram significativamente entre o grupo controle (farmacoterapia convencional) e o grupo de tratamento (probiótico com eletroacupuntura).
Conclusões
Esta análise post hoc revelou que a suplementação com esta formulação psicobiótica por 8 semanas em pacientes com depressão leve a moderada resultou em níveis séricos de BDNF significativamente mais elevados, enquanto o prebiótico e o placebo não tiveram efeito significativo. Na mesma coorte, havíamos demonstrado anteriormente que este suplemento probiótico contendo L. helveticus R0052 e B. longum R0175 exerceu um efeito benéfico na melhora dos escores de depressão em comparação ao placebo, enquanto os efeitos do suplemento prebiótico não foram significativos. Os resultados deste estudo sugerem que probióticos específicos podem melhorar o Transtorno Depressivo Maior (TDM) parcialmente via BDNF. Mais ensaios clínicos são necessários para confirmar o possível efeito benéfico de outros probióticos e prebióticos nos níveis de BDNF e na depressão em populações psiquiátricas.
Materiais Suplementares
Nota: Para acessar as tabelas suplementares e a figura mencionadas neste artigo, visite a versão online do Journal of Neurogastroenterology and Motility em http://www.jnmjournal.org/ e em https://doi.org/10.5056/jnm20079.
Suporte financeiro: Este estudo foi apoiado pela Vice-Reitoria de Pesquisa da Universidade de Ciências Médicas de Teerã (Processo nº 94-02-16134937); os produtos experimentais foram fornecidos pela Lallemand Health Solutions (Mirabel, QC, Canadá).
Conflitos de interesse: Nenhum.
Contribuições dos autores: Asma Kazemi e Kurosh Djafarian delinearam o estudo de pesquisa; Nazanin Heidarzadeh-Rad contribuiu com o delineamento; Nazanin Heidarzadeh-Rad, Asma Kazemi e Kurosh Djafarian realizaram a pesquisa, analisaram e interpretaram os dados; Nazanin Heidarzadeh-Rad redigiu o manuscrito; Kurosh Djafarian teve a responsabilidade principal pelo conteúdo final; e todos os autores revisaram criticamente o manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante e aprovaram o manuscrito final.
Referências
Psicobióticos: uma nova classe de psicotrópicos
De probióticos a psicobióticos: bactérias benéficas vivas que atuam no eixo cérebro-intestino
Fatores neurotróficos: de estudos de estrutura-função ao desenvolvimento de terapêuticas eficazes
Fator neurotrófico derivado do cérebro previne alterações nos membros da família Bcl-2 e na ativação da caspase-3 induzidas por excitotoxicidade no estriado
Neuroplasticidade: da ressonância magnética aos sintomas depressivos
As correlações entre sintomas depressivos, desempenho cognitivo e níveis séricos de BDNF em pacientes com doença renal crônica
Função do BDNF e sinalização intracelular em neurônios
Efeito de probióticos nas funções do sistema nervoso central em animais e humanos: uma revisão sistemática
A colonização microbiana pós-natal programa o sistema hipotálamo-hipófise-adrenal para a resposta ao estresse em camundongos
Micro-organismos que alteram a mente: o impacto da microbiota intestinal no cérebro e no comportamento
Vias na comunicação intestino-cérebro: evidências para síndromes distintas do intestino para o cérebro e do cérebro para o intestino
Inflamação gastrointestinal crônica induz comportamento do tipo ansioso e altera a bioquímica do sistema nervoso central em camundongos
Avaliação das propriedades psicotrópicas de uma formulação probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) em ratos e seres humanos
Impacto do consumo de uma bebida láctea contendo probiótico no humor e na cognição
Um ensaio clínico randomizado para testar o efeito de probióticos multiespécies na reatividade cognitiva ao humor triste
Especificidade de cepa e especificidade de doença da eficácia probiótica: uma revisão sistemática e meta-análise
Efeitos moduladores do estresse específicos da cepa de probióticos candidatos: uma triagem sistemática em um modelo murino de estresse crônico por contenção
Eixo cérebro-intestino-microbiota e saúde mental
Suplemento alimentar probiótico reduz sintomas gastrointestinais induzidos pelo estresse em voluntários: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Combinação de Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175 reduz sintomas depressivos pós-infarto do miocárdio e restaura a permeabilidade intestinal em um modelo de rato
Atenuação da depressão pós-infarto do miocárdio em ratos por ácidos graxos n-3 ou probióticos iniciados após o início da reperfusão
O efeito probiótico intestinal previne a anormalidade da atividade cerebral induzida por estresse psicológico crônico em camundongos
Efeito de probiótico e prebiótico vs placebo nos desfechos psicológicos em pacientes com transtorno depressivo maior: um ensaio clínico randomizado
Propriedades psicométricas de uma versão em língua persa do Inventário de Depressão de Beck - Segunda edição: BDI-II-PERSIAN
A sertralina reduz o nível sérico de interleucina-6 (IL-6) em pacientes em hemodiálise com depressão: resultados de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito de probiótico e prebiótico versus placebo no apetite em pacientes com transtorno depressivo maior: análise post hoc de um ensaio clínico randomizado
BDNF - um transdutor chave dos efeitos antidepressivos
Níveis séricos de BDNF antes do tratamento predizem a resposta à ISRS na depressão
Um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum para os sintomas de depressão
A administração de Lactobacillus helveticus NS8 melhora aberrações comportamentais, cognitivas e bioquímicas causadas por estresse crônico por contenção
O efeito ansiolítico do Bifidobacterium longum NCC3001 envolve vias vagais para a comunicação intestino-cérebro
As concentrações de BDNF no sangue refletem os níveis de BDNF no tecido cerebral entre espécies
Transporte do fator neurotrófico derivado do cérebro através da barreira hematoencefálica
O probiótico Bifidobacterium longum NCC3001 reduz os escores de depressão e altera a atividade cerebral: um estudo piloto em pacientes com síndrome do intestino irritável
Efeito da suplementação com simbiótico e probiótico no nível sérico do fator neurotrófico derivado do cérebro, sintomas de depressão e ansiedade em pacientes em hemodiálise: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego
Alteração da flora microbiana intestinal e comprometimento da estrutura e função da barreira epitelial na DRC: a natureza, mecanismos, consequências e tratamento potencial
Leite fermentado de Lactobacillus helveticus IDCC3801 melhora o funcionamento cognitivo durante testes de fadiga cognitiva em idosos saudáveis
Resposta clínica e metabólica à administração de probióticos em pacientes com transtorno depressivo maior: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos psicológicos benéficos de uma formulação probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) em voluntários humanos saudáveis
Impacto dose-dependente dos galactooligossacarídeos prebióticos na microbiota intestinal de adultos saudáveis
Desvendando! o papel do microbioma no transtorno depressivo maior
Atividade antimicrobiana de fármacos psicotrópicos: inibidores seletivos da recaptação da serotonina
A alimentação prebiótica eleva o fator neurotrófico derivado do cérebro central, subunidades do receptor N-metil-D-aspartato e D-serina
Distúrbios induzidos pelo estresse ao longo do eixo microbiota-imunidade-cérebro e implicações para a saúde mental: o sexo importa?
Interações entre estresse e sexo nas respostas microbianas dentro do eixo microbiota-intestino-cérebro em um modelo de camundongo
Eficácia da eletroacupuntura combinada com probióticos para depressão e diarreia crônica em pacientes e efeito sobre citocinas inflamatórias séricas, NE e BDNF
Análises de correlação de Pearson entre os níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e as alterações nos escores do Inventário de Depressão de Beck (BDI) entre os 3 grupos. O eixo X representa as alterações nos escores do BDI e o eixo Y representa as alterações no BDNF. Conforme mostrado, há correlação negativa entre a alteração nos níveis de BDNF e os escores do BDI ao longo do período de suplementação de 8 semanas, enquanto a correlação no grupo probiótico (r = –0,79, P < 0,001) é maior em comparação com o grupo prebiótico (r = –0,19, P = 0,190) ou grupo placebo (r = –0,69, P = 0,001).
Características Basais da População Post Hoc
Características Probiótico (n = 28) Prebiótico (n = 25) Placebo (n = 25) Total (N = 78) Valor de p Idade (anos) 37,8 ± 7,9 36,6 ± 8,4 36,0 ± 8,5 36,0 ± 9,0 0,460 Sexo 0,490 Mulher 20,0 (71,4) 20,0 (80,0) 15,0 (60,0) 55,0 (70,5) Homem 8,0 (28,6) 5,0 (20,0) 10,0 (40,0) 23,0 (29,5) Peso (kg) 72,2 ± 11,8 73,0 ± 15,8 73,4 ± 13,0 72,8 ± 13,4 0,950 IMC (kg/m²) 26,6 ± 4,2 27,2 ± 5,1 26,8 ± 4,5 26,9 ± 4,5 0,850 Duração da depressão (anos)a 1,3 ± 1,8 1,5 ± 1,7 1,4 ± 1,8 1,8 ± 1,8 0,661 Duração da terapia antidepressiva (anos)a 1,3 ± 4,5 2,1 ± 3,9 1,5 ± 4,1 1,6 ± 4,2 0,960 Medicação antidepressiva 0,211 Citalopram 5,0 ± 17,8 1,0 ± 4,0 8,0 ± 30,0 14,0 ± 17,0 Fluoxetina 9,0 ± 32,0 4,0 ± 16,0 2,0 ± 8,0 15,0 ± 19,2 Sertralina 8,0 ± 28,6 14,0 ± 52,0 8,0 ± 30,0 30,0 ± 38,5 Amitriptilina 4,0 ± 14,0 5,0 ± 20,0 6,0 ± 23,0 15,0 ± 19,2 Pontuações BDIb 17,6 (14,2-21,5) 19,7 (15,9-24,0) 18,2 (14,3-22,5) 18,5 (3,9-22,8) 0,730
IMC, índice de massa corporal; BDI, Inventário de Depressão de Beck.
Dados não normais foram transformados por logaritmoa ou raiz quadradab e a retransformação foi realizada para exibir como média (IC 95%).
As variáveis quantitativas são expressas como média ± DP, número (%), ou média (IC 95%).
Níveis séricos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro dos Participantes no Início e no Final
Momento da medição Probiótico (n = 28) Prebiótico (n = 25) Placebo (n = 25) Valor de p Inicial (ng/mL) 0,392 (0,346-0,445) 0,425 (0,367-0,492) 0,483 (0,419-0,558) 0,090 Final (ng/mL) 0,483 (0,424-0,548) 0,389 (0,335-0,453) 0,467 (0,401-0,542) 0,090a < 0,001b ∆BDNF (ng/mL) 0,095 –0,056 0,009 < 0,001 (0,056-0,134) (–0,096- –0,010) (–0,047- –0,039) Eta parcial ao quadrado0,262
aNão ajustado e bajustado para valores basais.
∆BDNF, variação desde o início.
Os dados dos níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foram transformados em log e depois retransformados para exibir como média (IC 95%).
O valor de p é baseado no teste ANOVA/ANCOVA. P < 0,05 é considerado significativo. O eta parcial ao quadrado é uma medida de tamanho de efeito para ANOVA unifatorial ou fatorial.
Comparação Pareada dos Níveis Séricos do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro Durante o Período de Suplementação para Todos os Grupos
Medidas estatísticas Probiótico e Prebiótico Probiótico e Placebo Prebiótico e Placebo Valor de p < 0,001 0,021 0,080 d de Cohen 0,87 0,68 –0,12
P < 0,05 é considerado significativo. Baseado no teste ANOVA/ANCOVA ajustado para valores basais.
Medidas Antropométricas e Pontuações do Inventário de Depressão de Beck da População Post Hoc no Início e no Final
Variáveis Probiótico (n = 28) Prebiótico (n = 25) Placebo (n = 25) Valor de p Inicial Final Inicial Final Inicial Final Peso (kg) 72,2 ± 11,8 72,8 ± 12,7 73,0 ± 15,8 71,9 ± 16,2 73,4 ± 13,0 73,5 ± 13,9 0,940 IMC (kg/m²) 26,6 ± 4,2 26,5 ± 4,3 27,2 ± 5,1 26,8 ± 5,1 26,8 ± 4,5 27,1 ± 4,6 0,910 Pontuações BDI 17,6 ± 9,9 9,8 ± 8,0 19,7 ± 10,3 14,1 ± 13,5 18,2 ± 10,4 15,9 ± 12,7 0,044 Pontuação ∆BDI –7,5 ± 7,8 –4,7 ± 8,6 –2,1 ± 6,7 0,036
IMC, índice de massa corporal; BDI, Inventário de Depressão de Beck; ∆BDI, mudança no BDI em relação ao valor basal.
O escore do BDI foi transformado por raiz quadrada. Os dados são expressos como média ± DP.
Valores de P obtidos de ANOVA/ANCOVA ajustados para valores basais. P < 0,05 é considerado significativo.
Comparação Pareada das Mudanças no Escore do Inventário de Depressão de Beck da População Post Hoc Durante o Período de Suplementação
Medidas estatísticas Probiótico e Prebiótico Probiótico e Placebo Prebiótico e Placebo Valor de P 0,180 0,012 0,260 d de Cohen –0,22 –0,53 –0,28
P < 0,05 é considerado significativo. O tamanho do efeito d de Cohen foi baseado no teste ANOVA/ANCOVA ajustado para valores basais.