pmid: "32847960"
title: "Manejo do diabetes autoimune latente em adultos: uma declaração de consenso de um painel internacional de especialistas."
authors: "Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D, Pietropaolo M, Zhou Z, Pozzilli P, Leslie RD"
journal: "Diabetes"
pubdate: "2020 Oct"
doi: "10.2337/dbi20-0017"
source: "PMC Full Text"

Manejo do diabetes autoimune latente em adultos: uma declaração de consenso de um painel internacional de especialistas.

Autores

Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D, Pietropaolo M, Zhou Z, Pozzilli P, Leslie RD

Periodico

Diabetes (2020 Oct)

Conteudo

Manejo do Diabetes Autoimune Latente em Adultos: Uma Declaração de Consenso de um Painel Internacional de Especialistas
Uma proporção substancial de pacientes com diabetes de início na idade adulta compartilha características tanto do diabetes tipo 1 (DM1) quanto do diabetes tipo 2 (DM2). Esses indivíduos, no diagnóstico, assemelham-se clinicamente a pacientes com DM2 por não necessitarem de tratamento com insulina, mas apresentam marcadores imunogenéticos associados ao DM1. Essa forma de evolução lenta de diabetes autoimune, descrita como diabetes autoimune latente do adulto (LADA), representa 2–12% de todos os pacientes com diabetes de início na idade adulta, embora apresentem considerável variabilidade de acordo com seus dados demográficos e modo de identificação. Embora as estratégias terapêuticas visem o controle metabólico e a preservação da capacidade secretora residual de insulina, a heterogeneidade de endotipos dentro da LADA implica uma abordagem personalizada ao tratamento. Diante da escassez de ensaios clínicos de grande escala na LADA, um painel de especialistas revisou os dados e delineou uma abordagem terapêutica. Com base no consenso de 2020 da American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) para DM2 e na heterogeneidade dentro do diabetes autoimune, propomos "desvios" para a LADA em relação a essas diretrizes. Dentro da LADA, os valores de peptídeo C, proxy da função das células β, orientam as decisões terapêuticas. Três categorias amplas de níveis aleatórios de peptídeo C foram introduzidas pelo painel: 1) níveis de peptídeo C <0,3 nmol/L: um regime de múltiplas insulinas recomendado como para DM1; 2) valores de peptídeo C ≥0,3 e ≤0,7 nmol/L: definidos pelo painel como uma "área cinzenta" na qual um algoritmo modificado da ADA/EASD para DM2 é recomendado; considerar insulina em combinação com outras terapias para modular a falência das células β e limitar as complicações diabéticas; 3) valores de peptídeo C >0,7 nmol/L: sugere um algoritmo modificado da ADA/EASD como para DM2, mas permitindo a natureza potencialmente progressiva da LADA através do monitoramento do peptídeo C para ajustar o tratamento. O painel concluiu aconselhando a triagem geral para LADA em diabetes recém-diagnosticado que não requer insulina e, importantemente, que grandes ensaios clínicos randomizados são necessários.
Introdução
Tanto o diabetes tipo 1 (DT1) quanto o diabetes tipo 2 (DT2) são doenças heterogêneas complexas com um curso clínico altamente variável, visto que nem todos os pacientes se encaixam na classificação binária atual. Um subgrupo substancial de pacientes, principalmente com início na idade adulta, compartilha várias características tanto do DT1 quanto do DT2, conforme descrito há mais de 30 anos. Esses pacientes são considerados como tendo uma forma lentamente progressiva de diabetes autoimune, com marcadores imunes séricos de DT1, mas sem necessidade de insulina no diagnóstico. Esses pacientes identificados como tendo diabetes autoimune latente do adulto (LADA) representam 2–12% de todos os pacientes com diabetes, com considerável variabilidade de acordo com a etnia, o tipo de autoanticorpo utilizado na triagem (mais frequentemente autoanticorpo contra ácido glutâmico descarboxilase [GADA]) e o método de identificação (a atenção primária apresenta taxas mais baixas do que a atenção secundária). O LADA faz parte do espectro do diabetes autoimune, encapsulado pelo termo DT1, mas com diferenças marcantes nos endofenótipos ao longo do espectro. O LADA, também chamado de diabetes tipo 1.5, é um fenômeno global, com uma estimativa de 6 milhões de pessoas com essa condição na China. Taxas mais altas da doença são relatadas no norte da Europa e em regiões da China (7–14%) em comparação com indivíduos afro-americanos e hispânicos.

Apesar do amplo reconhecimento do LADA, não existem diretrizes para seu manejo. Um grupo internacional de especialistas se reuniu para abordar essa questão. O relatório a seguir consiste em três seções: 1) identificação de indivíduos com LADA, 2) revisão das opções terapêuticas atuais e 3) apresentação da proposta do grupo para o manejo do LADA.

O LADA é uma forma bem reconhecida de diabetes; no entanto, não existem diretrizes para seu manejo. O painel concluiu que há necessidade de definir uma estratégia para o manejo do LADA.

Identificação de Indivíduos com LADA
Diabetes de início na idade adulta (>30 anos no diagnóstico), presença de autoanticorpos associados ao diabetes e ausência de necessidade de insulina por pelo menos 6 meses após o diagnóstico são os principais critérios diagnósticos atuais para LADA (Tabela 1). Nenhum desses critérios é categórico; dado que a LADA é clinicamente e metabolicamente um híbrido de DM1 e DM2, é desafiador definir características imunogenéticas e fenotípicas categóricas. Notavelmente, uma forma semelhante de diabetes autoimune de progressão lenta também pode ser encontrada em casos de início jovem, chamada diabetes autoimune latente no jovem (LADY), refletindo uma ampla latitude para a idade variável no diagnóstico. Poucos estudos comparam LADA com DM1 que se apresenta em idades semelhantes. Andersen et al. mostraram que mesmo aqueles pacientes com LADA com níveis mais elevados de GADA (quartil mais alto) apresentavam melhor secreção de insulina e IMC mais alto do que aqueles com DM1 de início na idade adulta (>35 anos), enquanto em um estudo transversal, pacientes GADA-positivos que iniciaram insulina entre 1 e 6 meses após o diagnóstico (considerados DM1) não puderam ser distinguidos fenotipicamente de pacientes com LADA. Além disso, a positividade para GADA pode ser transitória antes do desenvolvimento do diabetes clínico. Importante, considerando a heterogeneidade da LADA, para o clínico não é possível ter certeza se um determinado paciente tem ou não LADA sem estimar os autoanticorpos associados ao diabetes. No entanto, algumas características anamnésicas e clínicas podem ajudar o clínico a identificar prováveis pacientes com LADA, incluindo idade <50 anos, autoimunidade familiar e/ou pessoal, IMC <25 kg/m² e sintomas agudos no início. Um modelo de diagnóstico clínico foi recentemente desenvolvido com base em dados transversais para identificar a necessidade de insulina e baixo peptídeo C em 3 anos (considerado DM1) ou não (considerado DM2) com base em cinco parâmetros, incluindo idade no diagnóstico, IMC, autoanticorpos GADA e tirosina fosfatase (IA-2) (IA-2A) e escore de risco genético para DM1. Este modelo fornece uma área sob a curva característica de operação do receptor (AUC ROC) de 0,90 (apenas características clínicas) a 0,97 (todos os cinco parâmetros) com baixo erro de predição, mas se aplica apenas a pacientes de origem europeia com idade entre 18 e 50 anos no diagnóstico e, sendo transversal, não é preditivo.
Características amplas da LADA*
• Idade >30 anos** • História familiar/pessoal de autoimunidade • Frequência reduzida de síndrome metabólica em comparação com DM2—HOMA mais baixo, IMC mais baixo, pressão arterial mais baixa e HDL normal em comparação com DM2 • Nenhuma diferença específica da doença nos desfechos cardiovasculares entre esses pacientes e aqueles com DM2 • Níveis de peptídeo C diminuem mais lentamente do que no DM1 • Positividade para GADA como o marcador mais sensível; outros autoanticorpos menos frequentes (ICA, IA-2A, ZnT8A e autoanticorpos anti-tetraspanina 7) • Não necessitam de insulina no início do diabetes
Nenhuma dessas características define categoricamente a LADA.
Dados limitados sobre pacientes mais velhos com maior probabilidade de DM1 em pacientes mais jovens.
Características da LADA
i) Características Fenotípicas
Dados obtidos de todos os principais estudos, incluindo o UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) e o estudo Botnia, mostram que a frequência de autoanticorpos (GADA) em pacientes diagnosticados com DM2 é maior em pacientes mais jovens em comparação com pacientes mais velhos (por exemplo, no UKPDS, de 34% quando com idade entre 25–34 anos para 7% em pacientes mais velhos com idade entre 55–65 anos). Em média, pacientes com LADA, em comparação com aqueles com DM2 negativos para autoanticorpos, são mais jovens no diagnóstico do diabetes, com menor IMC e apresentam história pessoal ou familiar de doenças autoimunes. A síndrome metabólica tende a ter uma frequência semelhante ou maior no LADA em comparação com o DM1 de início na idade adulta, mas, em comparação com pacientes com DM2 negativos para autoanticorpos, os pacientes com LADA apresentam menor frequência, com menor índice HOMA de resistência à insulina (HOMA-IR) e pressão arterial (PA) e menos dislipidemia diabética. No entanto, há considerável heterogeneidade, com alguns pacientes apresentando fenótipo de DM1 (sem síndrome metabólica) enquanto outros são indistinguíveis do DM2 (com síndrome metabólica). Embora os pacientes com LADA apresentem menos fatores de risco cardiovascular maiores, ou seja, são mais magros, com melhores perfis lipídico e de PA, não há diferença nos desfechos cardiovasculares entre eles e os pacientes com DM2 após ajuste para fatores de risco cardiovascular tradicionais.
Em uma análise post hoc do UKPDS, os indivíduos com LADA no início do diabetes apresentam menor risco de complicações microvasculares, que se torna maior secundariamente ao pior controle glicêmico em comparação com indivíduos com DM2. Isso sugere que a otimização da glicemia pode prevenir o risco posterior dessas complicações.
Os níveis de peptídeo C diminuem mais lentamente no LADA do que no DM1, e esse marcador pode ser usado para estadiar pacientes com LADA de acordo com sua função residual das células β e progressão para necessidade de insulina. O risco de progressão para deficiência de insulina é variável, dependendo da idade ao diagnóstico, nível de autoanticorpos e presença de múltiplos autoanticorpos de ilhotas.
ii) Autoanticorpos
O GADA é considerado o marcador mais sensível de LADA, pois é o autoanticorpo predominante, seja na Europa ou na China, e na atenção primária ou secundária; por exemplo, o estudo Action LADA mostrou que aproximadamente 90% dos indivíduos com LADA com autoanticorpos associados ao diabetes são positivos para GADA. O GADA pode ser detectado por radioimunoensaios comercialmente disponíveis, bem como por ELISA.
A especificidade do GADA melhorou de 94% para 99% de 2010 a 2018, de acordo com o programa internacional de padronização de autoanticorpos de ilhotas.
Pacientes com níveis elevados de GADA tendem a um fenótipo semelhante ao DM1, com menor IMC e menor prevalência de síndrome metabólica. Além disso, o UKPDS e todos os outros estudos descobriram que níveis elevados de GADA estavam associados a um risco aumentado de necessidade de insulina.
Importantly, a fraction of autoantibody-positive cases could have false positive autoantibodies either through assay variation or limited predictive power for insulin dependence, reducing the predictive value of any given autoantibody. Increasing the autoantibody assay specificity and enriching the population under study for LADA will increase the positive predictive value.

It follows that some patients with GADA will have T2D and should be treated as such, a dilemma circumvented, in part, by placing more emphasis on C-peptide levels.

Other autoantibodies target different IA-2 epitopes (IA-2A), insulin (IAA), the islet-specific zinc transporter isoform 8 (ZnT8A), and tetraspanin 7, while other GADA epitopes are less frequent in LADA. A recent study found that individuals with LADA, positive for N-terminally truncated GADA, have a clinical phenotype more similar to classical T1D and a higher odds ratio for early progression to insulin therapy compared with patients positive for the full-length GADA. This may have important practical implications for prediction of risk for insulin therapy. The autoantibody that recognizes the IA-2IC epitope is most utilized for the diagnosis of young-onset T1D at diagnosis and identifies LADA with a sensitivity and specificity of approximately 30% and 100%, respectively. Autoantibodies against the IA-2(256–760) fragment were shown to be a reliable marker of LADA with a sensitivity and specificity of 40% and 97%, respectively.

Diabetes-associated autoantibody positivity is predictive for progression both to non–insulin-dependent diabetes and especially to future insulin dependency after the diagnosis of diabetes, e.g., UKPDS found at least 50% of LADA patients required insulin treatment 6 years post-diagnosis. However, not all patients in UKPDS and in other studies required insulin, even after 10 years from diagnosis. An important feature of LADA is the increased risk of other organ-specific autoantibodies and autoimmune diseases. GADA are predictive of thyroid autoimmunity, while IA-2 autoantibodies confer a high risk of celiac disease–associated autoimmunity in China. Moreover, in LADA, high GADA levels are strongly associated with thyroid autoimmunity and inversely related to the serum cytokine profile.

iii) Suscetibilidade Genética
A suscetibilidade genética compartilhada de LADA e T1D inclui polimorfismos nos genes HLA DQB1 e DRB1 e nos genes não receptores 22 de insulina e proteína-tirosina-fosfatase (PTPN22); todos esses polimorfismos genéticos e o gene de homologia Src 2-B (SH2B3) foram identificados em um grande estudo recente de associação genômica ampla e bem desenvolvido. Por outro lado, em estudos relativamente pequenos, o LADA foi associado ao mais forte fator de transcrição variante T2D 7-like 2 (TCF7L2), especialmente em casos de excesso de peso, mas não no estudo de associação genômica ampla ou em um estudo chinês, este último potencialmente devido a diferenças étnicas. Além disso, os genes de classe I (HLA-A e HLA-B) não estão associados ao LADA, embora estejam fortemente associados ao DM1 de início na infância. A aplicação de escores de risco genético pode ajudar na estratificação das taxas de progressão para dependência de insulina em pacientes com autoanticorpos associados ao diabetes e ajudar a identificar casos com probabilidade de apresentar autoanticorpos falso-positivos.
Tratamento de pacientes com LADA: Visão geral das abordagens atuais
Por definição, os pacientes com LADA apresentam células β funcionais no momento do diagnóstico, indicando que é imperativo implementar estratégias terapêuticas direcionadas para melhorar o controle metabólico, mas também para preservar a capacidade de secreção de insulina. Para fazer uma proposta para o tratamento da LADA, o painel revisou os dados atuais dos ensaios clínicos e reiterou as conclusões da Revisão Cochrane sobre a falta de ensaios controlados de boa qualidade, em grande escala e com acompanhamento a longo prazo. Conforme mencionado anteriormente, os critérios utilizados para definir LADA são mostrados na Tabela 1. É importante ressaltar que nossa proposta se aplica apenas a pacientes que inicialmente foram considerados como não necessitando de insulina.
Agentes hipoglicêmicos
Sensibilizadores de insulina (metformina, tiazolidinedionas).
A maioria dos pacientes com LADA são clinicamente diagnosticados como portadores de DM2 e tratados inicialmente com metformina antes de serem identificados como portadores de LADA. O painel concluiu que embora haja poucas evidências a favor do uso da metformina, não há evidências contra o seu uso. A metformina pode aumentar a sensibilidade à insulina no DM1 sem evidências de que possa melhorar o controle glicêmico a longo prazo; além disso, pode reduzir o peso, os níveis de colesterol LDL e o risco de progressão da aterosclerose. Os resultados de ensaios clínicos em andamento, investigando os efeitos em pacientes LADA da monoterapia/metformina adjuvante no controle metabólico, na função das células β e na tolerabilidade, fornecerão mais evidências sobre o papel preciso da metformina.
Em um pequeno estudo (n = 23 pacientes), as tiazolidinedionas (TZD), quando combinadas com insulina, preservaram a função das células β no LADA, embora o estudo precise ser replicado.
Avaliação da qualidade dos dados
• Limitações Coerência: Moderada
• Relevância: Moderada
• Adequação: Menor
• Geral: Baixo
Em um ensaio randomizado de quatro braços realizado em 54 indivíduos chineses, pacientes com LADA foram designados para terapia com sulfonilureia (SU) (n = 14) ou rosiglitazona (n = 15) se o GADA fosse <175 unidades/mL e o peptídeo C em jejum fosse >0,3 nmol/L. Embora o peptídeo C em jejum não tenha sido diferente entre os dois grupos, os níveis de peptídeo C pós-glicose oral e o delta peptídeo C foram maiores com rosiglitazona em comparação com o grupo SU após 18 meses e até 36 meses (P < 0,05 para todas as comparações).
O painel concluiu que há evidências limitadas apoiando o uso de metformina e poucos estudos utilizando TZD, portanto a eficácia de ambos os compostos parece inconclusiva. Para TZD, o risco potencial de fraturas ósseas atípicas, edema macular e ganho de peso pode ser uma limitação ao uso desses compostos.
Insulina.
Avaliação da Qualidade dos Dados
• Coerência das Limitações: Moderada
• Relevância: Alta
• Adequação: Moderada
• Geral: Moderada
Embora a terapia com insulina seja essencial em todos os casos com peptídeo C indetectável, pacientes diagnosticados com LADA têm, por definição, função residual de células β e, em geral, progressão lenta para dependência de insulina. Uma questão importante é se a terapia com insulina deve ser o tratamento inicial para LADA. Não há dados de grandes ensaios randomizados e controlados com duração suficiente de acompanhamento para se concluir algo. Um ensaio randomizado japonês comparando insulina (n = 30) com SU (n = 30) ao longo de um período de 5 anos mostrou uma resposta integrada de peptídeo C significativamente melhor com insulina. Assim, no grupo tratado com insulina, a progressão para diabetes requerendo insulina foi menor em comparação com SU (P = 0.003). Por outro lado, Thunander et al. concluíram que o tratamento precoce com insulina para LADA não levou à preservação da função das células β (n = 37), embora tenha sido bem tolerado e resultou em melhor controle metabólico (no grupo controle, mas não no grupo tratado com insulina, a HbA1c aumentou significativamente em 36 meses em comparação com o valor basal [P = 0.006], enquanto o declínio do peptídeo C foi progressivo, independentemente da idade, sexo, IMC, valores de HbA1c e níveis de autoanticorpos). Curiosamente, o UKPDS descobriu que 11,6% dos pacientes eram positivos para autoanticorpos e tendiam a necessitar de tratamento com insulina mais cedo, independentemente de outra terapia alocada. Os dados disponíveis, embora limitados, indicam que a intervenção com insulina é eficaz para o controle metabólico em pacientes com LADA. No entanto, resta estabelecer se a insulina deve ser administrada em um estágio inicial da doença clínica ou se é a terapia ideal independentemente do estágio do processo da doença. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o impacto da terapia com insulina e o momento ideal para a intervenção.
O painel concluiu que a intervenção com insulina é eficaz e segura para pacientes com LADA; no entanto, ainda resta estabelecer se a insulina deve ser administrada nos estágios iniciais do LADA, especialmente quando há função residual substancial das células β.
Sulfonilureias.
• Limitações Coerência: Moderada
• Relevância: Alta
• Adequação: Menor
• Geral: Moderada
Assim como com os agentes anteriores discutidos, há evidências limitadas para sugerir a eficácia de SU em indivíduos com LADA. Em um estudo clínico multicêntrico, randomizado e não cego, pacientes japoneses com LADA, randomizados para insulina ou glibenclamida (n = 30 em cada grupo), foram acompanhados por até 5 anos. Durante o acompanhamento, o grupo SU apresentou pior controle metabólico e um declínio mais rápido no nível de peptídeo C em comparação com o grupo tratado com insulina (P = 0.005). Mais recentemente, uma análise exploratória post hoc de um pequeno subgrupo de pacientes com LADA (n = 38), inscritos em um estudo randomizado e controlado comparando glimepirida e linagliptina (n = 21 linagliptina, n = 17 glimepirida) com 28 semanas como terapia adicional à metformina em T2D, revelou que, apesar da eficácia glicêmica semelhante, o peptídeo C em jejum nas semanas 28, 52 e 104 diminuiu em pacientes tratados com glimepirida. Por outro lado, um aumento no nível de peptídeo C foi observado naqueles indivíduos tratados com linagliptina; a diferença entre os grupos foi significativa nas semanas 28 e 58 (P < 0.01 para todas as comparações). Conforme descrito anteriormente, em um estudo piloto randomizado e controlado de quatro braços realizado em 54 indivíduos chineses com LADA, a comparação dos dados de acompanhamento de 3 anos entre indivíduos tratados com SU (n = 14) mostrou um menor delta de peptídeo C, bem como peptídeo C após sobrecarga de 75 g de glicose por 2 horas, em comparação com pacientes tratados com rosiglitazona (n = 15) (P < 0.05 para todas as comparações), sem diferenças no controle glicêmico. No geral, os dados atuais são inconclusivos, mas não se pode excluir que o tratamento de LADA com SU resulte em uma diminuição da secreção de insulina. Portanto, SU não são recomendados para o tratamento de LADA, nem são geralmente recomendados como terapia de primeira linha para T2D.
O painel concluiu que as sulfonilureias não são recomendadas para o tratamento de LADA, pois a deterioração da função das células β como consequência desse tratamento não pode ser descartada.
Inibidores da Dipeptidil Peptidase 4.
Pequenos ensaios clínicos com inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP‐4i) em pacientes com LADA sugerem que essa classe de agentes hipoglicemiantes pode melhorar o controle glicêmico e preservar a função das células β com um bom perfil de segurança em comparação com placebo, glimepirida e pioglitazona. Em uma análise post hoc de dados agrupados de cinco estudos randomizados controlados por placebo (n = 2.709), a saxagliptina melhorou a função das células β, avaliada pelo HOMA2 da função das células β e pelo peptídeo C pós-prandial desde o início, tanto em indivíduos GADA-positivos (n = 98) quanto em GADA-negativos (n = 1.849). Um estudo recente comparou o resultado dos testes de peptídeo C estimulado por glucagon após 21 meses de tratamento com insulina ou sitagliptina em pacientes com LADA GADA-positivos (n = 64) sem qualquer indicação clínica para tratamento com insulina com menos de 3 anos desde o diagnóstico. O controle metabólico durante a intervenção não diferiu entre os dois braços de tratamento, e a função das células β pós-intervenção foi semelhante nos pacientes tratados com insulina e sitagliptina. Vale ressaltar que a resposta do peptídeo C estimulado deteriorou-se significativamente mais no grupo com alto nível de GADA em comparação com o grupo com baixo nível, independentemente do tratamento. Outro pequeno estudo (n = 30) constatou que a sitagliptina, como tratamento adjuvante à insulina, teve um efeito benéfico no declínio do peptídeo C em comparação com a insulina isoladamente.
Avaliação da Qualidade dos Dados
• Coerência de Limitações: Moderada
• Relevância: Alta
• Adequação: Moderada
• Geral: Moderada
Além disso, um ensaio recente avaliou o efeito da saxagliptina em combinação com vitamina D3 em indivíduos com LADA, com resultados promissores. Embora esses estudos apresentem várias limitações (ou seja, análises post hoc, tamanho amostral pequeno, períodos curtos de acompanhamento, heterogeneidade entre estudos), os agentes DPP-4i representam uma alternativa terapêutica potencial para o manejo eficaz do LADA.
O painel concluiu que os DPP-4i podem melhorar o controle glicêmico em pacientes com LADA com um bom perfil de segurança. Estudos randomizados maiores são necessários para comprovar que os DPP-4i podem preservar a secreção de peptídeo C.
Inibidores do Cotransportador de Sódio-Glicose 2.
Avaliação da Qualidade dos Dados
• Coerência de Limitações: Baixa
• Relevância: Alta
• Adequação: Baixa
• Geral: Moderada
Os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2i) melhoram o controle glicêmico sem hipoglicemia e são atualmente utilizados no manejo do DM2. Embora nenhum estudo intervencional tenha sido conduzido em pacientes com LADA, ensaios clínicos randomizados internacionais e multicêntricos em mais de 5.000 pacientes com DM1 confirmam a eficácia e segurança da adição de SGLT2i aos regimes de insulina existentes. Um SGLT2i, a dapagliflozina, foi recentemente aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos para uso em adultos com DM1 com IMC de pelo menos 27 kg/m2 que não alcançaram controle glicêmico adequado apesar da terapia insulínica otimizada. No entanto, nos EUA, o uso de SGLT2i no DM1 ainda permanece off-label. A aprovação foi baseada em dados do programa clínico DEPICT de fase III. A inibição do SGLT confere benefícios adicionais em termos de redução da HbA1c, redução da variabilidade glicêmica, pequena redução no peso e redução das doses diárias totais de insulina sem aumentar o risco de hipoglicemia. No entanto, há um risco aumentado de cetoacidose, frequentemente não associada à hiperglicemia, especialmente em pacientes com sobrepeso (IMC <27 kg/m2). Essa característica é de especial importância naqueles pacientes com LADA com níveis médios a baixos de peptídeo C e que não estão em uso de insulina, considerando seu risco aumentado de desenvolver deficiência de insulina. O tratamento com SGLT2i pode mascarar os sinais de progressão para deficiência de insulina (frequentemente se apresentando como hiperglicemia pós-prandial) e ainda aumentar o risco de cetoacidose; portanto, os pacientes devem ser orientados a monitorar a cetose, ou seja, medir a cetonemia e a cetonúria regularmente, até mesmo diariamente, conforme recomendado, e a descontinuar o SGLT2i antes de agendar procedimentos cirúrgicos ou exposição a condições metabolicamente estressantes associadas a potenciais sintomas ou sinais de cetoacidose.
O painel concluiu que o uso aprovado de SGLT2i tanto em pacientes com DM2 quanto em pacientes selecionados com DM1, em particular aqueles com sobrepeso, sugere que eles podem ser agentes promissores no LADA. No entanto, nenhum estudo foi realizado em LADA e atenção deve ser dada à cetoacidose em pacientes com peptídeo C médio a baixo.
Agonistas do Receptor do Peptídeo 1 Semelhante ao Glucagon.
Avaliação da Qualidade dos Dados
• Limitações Coerência: Baixa
• Relevância: Alta
• Adequação: Moderada
• Geral: Moderada
Agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1RA) reduzem a hiperglicemia (com baixas taxas de hipoglicemia), reduzem e mantêm o controle de peso, e podem suprimir o apetite, reduzir a ingestão de alimentos e retardar o esvaziamento gástrico. Uma análise post hoc de dados agrupados de três estudos randomizados de fase III (AWARD-2, -4 e -5; pacientes com avaliação de GADA) indicou que a dulaglutida é eficaz na redução da HbA1c em pacientes com LADA. O tratamento com dulaglutida resultou em uma redução comparável nos valores de HbA1c em pacientes GADA-negativos (−1,09%) e GADA-positivos (−0,94%) 1 ano após o diagnóstico, e parece ser ligeiramente mais eficaz em pacientes com LADA com baixos níveis de autoanticorpos em comparação com aqueles com altos níveis de autoanticorpos. No entanto, como esperado, houve uma resposta glicêmica reduzida aos análogos de GLP-1RA (exenatida/liraglutida) em um pequeno grupo de pacientes (n = 19) com autoanticorpos associados ao diabetes e baixos níveis de peptídeo C em jejum (≤0,25 nmol/L). São necessários estudos prospectivos e randomizados de grande escala, com acompanhamento de longo prazo, para confirmar a eficácia dos GLP-1RA na preservação do controle metabólico e no retardo da progressão para dependência de insulina na LADA.
O painel concluiu que os GLP-1RA mostraram resultados benéficos em termos de melhora do controle metabólico em pacientes com LADA, a menos que os níveis de peptídeo C sejam muito baixos. Esses medicamentos são aprovados para DM2 e em pacientes tratados com insulina, mas são necessárias mais evidências em pacientes com LADA.

Intervenção Imunológica

Avaliação da Qualidade dos Dados
• Limitações Coerência: Baixa
• Relevância: Moderada
• Adequação: Baixa
• Geral: Baixa

Há apenas um estudo de intervenção imunológica em pacientes com LADA. A GADA recombinante formulada em alúmen (GAD-alúmen) foi utilizada em um pequeno estudo de fase 2, controlado por placebo, com escalonamento de dose em pacientes GADA-positivos que não necessitavam de insulina (n = 47), que receberam injeções subcutâneas de GAD-alúmen em diferentes doses. O desfecho primário foi a segurança, avaliada por testes neurológicos, uso de medicamentos e função das células β ao longo de 5 anos, representando o final do estudo. Nenhum evento adverso grave relacionado ao estudo ocorreu durante o acompanhamento de 5 anos, e o tratamento ativo não foi associado a um risco aumentado de iniciar o tratamento com insulina em comparação com o placebo. Após 5 anos, os níveis de peptídeo C em jejum diminuíram no grupo placebo em comparação com os dois grupos de intervenção de dose mais alta. Os autores concluíram que, neste pequeno estudo, o desfecho primário de segurança foi alcançado, com evidência de um efeito benéfico na função das células β. Um estudo mais amplo é necessário antes que tal tratamento possa ser recomendado e está atualmente em andamento.
O painel concluiu que os dados atuais sobre intervenção imunológica na LADA são muito limitados, e são necessários estudos de fase 2 mais extensos antes de se tirar qualquer conclusão.

Modificações no Estilo de Vida

Avaliação da Qualidade
• Limitações Coerência: Baixa
• Relevância: Alta
• Adequação: Baixa
• Geral: Moderada
LADA está associada a fatores que favorecem a resistência à insulina e o DM2, incluindo baixo peso ao nascer, sobrepeso/obesidade, inatividade física, tabagismo e consumo de bebidas açucaradas. O papel da obesidade e da resistência à insulina como fatores de risco para LADA é abundantemente documentado. Portanto, pode ser possível tratar a LADA com uma combinação de mudanças no estilo de vida, assim como é feito no DM2. Entre essas, devem ser promovidas a perda de peso com assistência médica, se necessário, o aumento da atividade física e a cessação do tabagismo. Assim, estudos de intervenção que examinem o papel dos fatores do estilo de vida no desenvolvimento da LADA são necessários, pois nosso conhecimento atual é prejudicado pelo pequeno número de estudos realizados exclusivamente em populações escandinavas.

O painel concluiu que as modificações no estilo de vida são importantes no tratamento do DM2. São necessários estudos de intervenção que examinem o papel da redução de peso e da atividade física no desenvolvimento da LADA.

Proposta para o Manejo da LADA

Desafios Diagnósticos na LADA

O painel concordou que, para identificar efetivamente os pacientes afetados pela LADA, todos os pacientes recém-diagnosticados com DM2 devem ser triados para positividade de GADA (marcador imune com maior sensibilidade) para permitir um diagnóstico rápido e a implementação de uma terapia adequada e acompanhamento da falência progressiva das células β. Essa abordagem pode ser cara, mas o custo único da medição de GADA (atualmente cerca de €5 ou $6) é justificado.

À medida que se tornarem disponíveis, novos bioensaios custo-efetivos que detectam autoanticorpos direcionados a outros autoantígenos das ilhotas (além de GADA) devem ser considerados para diagnosticar LADA. Se, no entanto, questões econômicas representarem um obstáculo, pelo menos um dos seguintes fatores clínicos deve ser buscado para selecionar pacientes nos quais medir GADA: histórico familiar de DM1 ou doenças autoimunes, IMC normal/levemente acima do peso (<27), idade jovem no início (<60 anos) e controle metabólico ruim. Se os pacientes forem GADA positivos, eles são tratados de acordo com a Fig. 1. Se houver forte suspeita de LADA em um indivíduo GADA negativo, outros autoanticorpos das ilhotas (por exemplo, ICA ou IA-2A, ZnT8A) devem ser dosados. Pacientes GADA negativos (autoanticorpo negativos), provavelmente DM2, são tratados de acordo com a Fig. 1. Embora níveis elevados de GADA tenham sido associados a um maior risco de necessidade de insulina em comparação com níveis baixos, os níveis de GADA não podem ser usados na prática clínica para a escolha terapêutica, pois é difícil definir um limiar para discriminar entre níveis altos e baixos, os bioensaios são semiquantitativos e há variação nos níveis de GADA entre diferentes laboratórios.

Algoritmo para o percurso diagnóstico da LADA baseado na triagem de autoanticorpos e nos níveis de peptídeo C no momento do diagnóstico (a ser usado quando não houver restrição financeira). **Considere também pancreatite ou outros autoanticorpos.
O painel recomenda a medição dos níveis séricos (plasmáticos) de peptídeo C como um indicador da secreção de insulina em pacientes com autoanticorpos positivos relacionados às células das ilhotas pancreáticas. Na coleta de amostras para avaliação do peptídeo C, a medição concomitante dos níveis de glicose no sangue deve ser realizada para garantir que esteja entre 80 e 180 mg/dL, a fim de evitar o efeito de valores anormalmente baixos ou altos de glicose. O peptídeo C pode ser medido em amostras coletadas em jejum, em momentos aleatórios ou no período pós-prandial. Os dados sobre o peptídeo C em jejum são apoiados por dois estudos prospectivos recentes (na Europa e na China) com resultados consistentes com nossa proposta atual O teste de tolerância à refeição mista tem sido considerado o padrão-ouro para medir o peptídeo C pós-prandial, mas não pode ser realizado rotineiramente em ambientes clínicos. No entanto, muitos laboratórios clínicos têm aplicado os valores do teste de tolerância à refeição mista para o peptídeo C medido 2 horas após uma refeição aleatória, embora isso ainda não tenha sido padronizado. Os ensaios de peptídeo C estão disponíveis comercialmente, são de baixo custo e amplamente acessíveis (Fig. 1).

Por definição, pacientes com LADA apresentam peptídeo C detectável no diagnóstico, que, em geral, diminui mais lentamente do que em pacientes com T1D (dependendo das características genéticas) e mais rapidamente do que em pacientes com T2D. Da mesma forma, em caso de falha no tratamento, a medição do peptídeo C deve ser repetida para identificar a progressão para deficiência de insulina e a necessidade de tratamento com insulina.

Níveis de peptídeo C <0,3 nmol/L: recomenda-se um regime de múltiplas insulinas. Se isso ocorrer no diagnóstico, então os pacientes podem ser considerados como tendo T1D e as diretrizes nacionais/internacionais aprovadas para T1D podem ser seguidas a partir de então.

Níveis de peptídeo C ≥0,3 e ≤0,7 nmol/L: definidos pelo painel como a "área cinzenta", onde um algoritmo modificado da American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) para T2D é recomendado (Figs. 2 e 3). A modificação consiste em evitar o uso de drogas hipoglicemiantes que possam ter efeito na deterioração da função das células β.
 Insulina em combinação com outras terapias para controlar/  prevenir complicações diabéticas deve ser considerada. As vantagens/desvantagens e até mesmo os perigos do uso de certas classes de agentes precisam ser levados em conta quando prescritos isoladamente. O acompanhamento de pacientes nesta categoria de peptídeo C deve ocorrer pelo menos a cada 6 meses. Observe que muitos pacientes com T1D de início na idade adulta apresentam níveis de peptídeo C nesta faixa no diagnóstico, portanto, pacientes com hiperglicemia acentuada podem precisar iniciar insulina com revisão frequente.

Níveis de peptídeo C >0,7 nmol/L: sugere o uso de um algoritmo ADA/EASD ligeiramente modificado para T2D, notavelmente a única diferença sendo que pacientes com LADA devem ser acompanhados com medições repetidas de peptídeo C se houver uma deterioração do controle glicêmico; alguns desses casos terão autoanticorpos falso-positivos e, portanto, serão T2D verdadeiros.
A medição do peptídeo C deve orientar o processo de tomada de decisão para a escolha do tratamento da LADA. Três categorias amplas de níveis de peptídeo C foram sugeridas pelo painel:
Algoritmo para medicamentos redutores de glicose em pacientes com LADA com peptídeo C <0,3 mmol/L ou com peptídeo C ≥0,3 e ≤0,7 nmol/L. ASCVD, doença cardiovascular aterosclerótica; CKD, doença renal crônica; CVD, doença cardiovascular; eGFR, taxa de filtração glomerular estimada; HF, insuficiência cardíaca.
Algoritmo para medicamentos redutores de glicose em pacientes com LADA com níveis de peptídeo C ≥0,3 e ≤0,7 nmol/L sem ASCVD (doença cardiovascular aterosclerótica) ou CKD (doença renal crônica) estabelecidas. *Desvio do algoritmo ADA/EASD para DM2. **Risco aumentado de cetoacidose diabética, especialmente em pacientes com IMC ≤27.
Terapia Personalizada para LADA e as Diretrizes da ADA/EASD
O objetivo geral de uma abordagem personalizada para o manejo da LADA é alcançar um bom controle metabólico e preservar a função das células β.
As diretrizes clínicas para o manejo da hiperglicemia no DM2 não levam em consideração os diversos fenótipos metabólicos da LADA. As diretrizes da ADA/EASD de 2020 para DM2 não sugerem nenhum tratamento específico para a LADA, que constitui uma fração significativa dos pacientes com diabetes de início na idade adulta. O painel considerou importante fornecer recomendações para o manejo desses pacientes na prática clínica. Nossa proposta para a LADA é definida com base em desvios/variações do algoritmo da ADA/EASD para DM2, orientados pela medição do peptídeo C para avaliar a função das células β. Cada “desvio” para pacientes com LADA em relação às diretrizes da ADA/EASD para DM2 está descrito (Figs. 1–3). O uso de metformina e/ou insulina gerou muita discussão entre o painel, mas concluiu-se que ambos têm um papel. Importante, para a terapia personalizada, o primeiro passo é estabelecer as características fundamentais da doença antes de decidir sobre um caminho terapêutico; reconhecemos que, provavelmente, a estimativa do peptídeo C e dos autoanticorpos associados ao diabetes será feita com pouca frequência na clínica média. A metformina é recomendada em pacientes GADA-positivos (particularmente aqueles obesos) que não podem ser “controlados” apenas com dieta. A adição de outros agentes hipoglicemiantes, como terapia baseada em incretinas (GLP-1RA ou DPP-4i), TZD e SGLT2i, pode conferir algumas vantagens adicionais, por exemplo, perda de peso, proteção cardiovascular/renal (Figs. 2 e 3).
Principais Lacunas de Conhecimento/Perspectivas Futuras
Pacientes identificados como tendo LADA representam até 12% de todos os pacientes com diabetes que frequentam clínicas.
Nossa proposta representa uma tentativa de fazer recomendações gerais e específicas para a LADA, com base em suas características descritivas e funcionais. Essas recomendações oferecem um guia personalizado, multidimensional e integrado para o médico facilitar o manejo da LADA.
A identificação e o tratamento do LADA representam desafios significativos para o médico. O corpo docente delineou alguns pontos-chave para ações futuras, incluindo a) triagem para LADA, b) medicina personalizada, c) necessidade de mais ensaios clínicos randomizados comparativos com agentes hipoglicemiantes, d) investigação adicional de imunoterapia, e) estudos de longo prazo em larga escala em diferentes populações de pacientes, f) questões de qualidade de vida/estilo de vida, g) estudos incluindo pacientes de diferentes origens étnicas, h) natureza/qualidade dos ensaios de autoanticorpos (GADA, IA-2, etc.), e i) equilíbrio custo-benefício da medição de autoanticorpos GADA e peptídeo C sérico.

Referências
Anormalidades imunológicas em pacientes diabéticos que não necessitam de insulina no diagnóstico
Anticorpos de células das ilhotas identificam diabetes tipo I latente em pacientes com idade entre 35 e 75 anos no diagnóstico
Anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico revelam diabetes mellitus autoimune latente em adultos com início não dependente de insulina da doença
UKPDS 25: autoanticorpos para citoplasma de células das ilhotas e descarboxilase do ácido glutâmico para predição da necessidade de insulina no diabetes tipo 2
Características clínicas e genéticas do diabetes tipo 2 com e sem anticorpos GAD
Diabetes autoimune latente em adultos (LADA)
Alto título de autoanticorpos contra GAD identifica um fenótipo específico de diabetes autoimune de início na idade adulta
Número de autoanticorpos e genótipo HLA, mais do que altos títulos de autoanticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico, predizem dependência de insulina no diabetes autoimune latente de adultos
Diabetes autoimune de início na idade adulta na Europa é prevalente com um fenótipo clínico amplo: Action LADA 7
Frequência, imunogenética e características clínicas do diabetes autoimune latente na China (estudo LADA China): um estudo transversal nacional, multicêntrico, baseado em clínicas
Diabetes autoimune latente em adultos nos Emirados Árabes Unidos: características clínicas e fatores relacionados à necessidade de insulina
Etiologia e patogênese do diabetes autoimune latente em adultos (LADA) comparado ao diabetes tipo 2
Introduzindo o conceito de endotipo para abordar o desafio da heterogeneidade da doença no diabetes tipo 1
Autoimunidade de células das ilhotas em uma população adulta triétnica do Terceiro National Health and Nutrition Examination Survey
Identificação de diabetes tipo 1 autoimune e múltiplos autoanticorpos órgão-específicos em diabetes de início na idade adulta sem necessidade de insulina na China: um inquérito nacional multicêntrico baseado na população
Uma perspectiva global do diabetes autoimune latente em adultos
Diabetes tipo I disfarçado de diabetes tipo II: possíveis implicações para prevenção e tratamento
As muitas faces do diabetes: uma doença com heterogeneidade crescente
Diabetes autoimune de início na idade adulta: conhecimento atual e implicações para o manejo
A influência de fatores associados ao diabetes tipo 2 no diabetes tipo 1
“Lady-like”: existe um diabetes autoimune latente em jovens?
Diabetes autoimune latente em adultos difere geneticamente do diabetes tipo 1 clássico diagnosticado após os 35 anos de idade
Dinâmica temporal de autoanticorpos está acoplada a fenótipos e aumenta a heterogeneidade do diabetes autoimune em adultos: o estudo HUNT, Noruega
Uma ferramenta de triagem clínica identifica diabetes autoimune em adultos
Desenvolvimento e validação de modelos de diagnóstico clínico multivariáveis para identificar diabetes tipo 1 que requer terapia rápida com insulina em adultos de 18 a 50 anos
Síndrome metabólica e diabetes autoimune: ação LADA 3
Diabetes autoimune latente em adultos com anticorpos GAD de baixo título: progressão da doença semelhante ao diabetes tipo 2: um estudo prospectivo multicêntrico nacional (Estudo LADA China 3)
Complicações crônicas em pacientes com diabetes tipo 1 autoimune de progressão lenta (LADA)
Risco de longo prazo de doença cardiovascular em indivíduos com diabetes autoimune latente em adultos (UKPDS 85)
Risco variável ao longo do tempo de complicações microvasculares no diabetes autoimune latente da idade adulta em comparação com diabetes tipo 2 em adultos: uma análise post-hoc dos dados de acompanhamento de 30 anos do UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 86)
Prevalência de peptídeo C detectável de acordo com a idade ao diagnóstico e duração do diabetes tipo 1
Características clínicas e laboratoriais distintas do diabetes autoimune latente em adultos em relação ao diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2
Secreção de insulina em pacientes com diabetes autoimune latente (LADA): meio caminho entre diabetes tipo 1 e tipo 2: ação LADA 9
Alto título de GADA aumenta o risco de necessidade de insulina em pacientes com LADA: acompanhamento de 7 anos (estudo NIRAD 7)
Workshop de 2018 do Programa de Padronização de Autoanticorpos de Ilhotas: comparação interlaboratorial do desempenho do ensaio de autoanticorpos contra ácido glutâmico descarboxilase
Presença de anti-GAD em uma população adulta não diabética; dinâmica temporal e influência clínica: resultados do estudo HUNT
Identificação do construto tirosina fosfatase 2(256-760) como um novo marcador sensível para a detecção de autoimunidade de ilhotas em pacientes diabéticos tipo 2: o estudo de diabetes autoimune não dependente de insulina (NIRAD) 2
Anticorpos contra o transportador de zinco 8 complementam os anticorpos GAD e IA-2 na identificação e caracterização do diabetes autoimune de início na idade adulta: Diabetes Autoimune Não Dependente de Insulina (NIRAD) 4
Identificação de determinantes antigênicos únicos no amino terminal de IA-2 (ICA512) no diabetes autoimune infantil e adulto: desenvolvimento de novos biomarcadores
Autoanticorpos contra GAD truncado no N-terminal melhoram a fenotipagem clínica de indivíduos com diabetes de início na idade adulta: Ação LADA 12
Autoanticorpos contra tetraspanina 7 preveem declínio progressivo da função das células beta em indivíduos com LADA
Positividade para anticorpos GAD prediz diabetes tipo 2 em uma população adulta
O risco de progressão para diabetes tipo 1 é altamente variável em indivíduos com múltiplos autoanticorpos após triagem
Risco relacionado ao título de GADA para autoimunidade específica de órgãos em indivíduos com LADA subdivididos por gênero (estudo NIRAD 6)
Relação inversa entre autoanticorpos específicos de órgãos e mediadores imunes sistêmicos no diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2: ação LADA 11
Primeiro estudo de associação genômica ampla do diabetes autoimune latente em adultos revela novos insights ligando diabetes imune e metabólica
Semelhanças genéticas entre diabetes autoimune latente em adultos, diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2
Associação de variantes do gene TCF7L2 com baixo título de autoanticorpos GAD em indivíduos com LADA (Estudo NIRAD 5)
Variantes genéticas de suscetibilidade ao diabetes tipo 2 predispõem ao diabetes autoimune de início na idade adulta
Interação entre sobrepeso e genótipos de HLA, TCF7L2 e FTO em relação ao risco de diabetes autoimune latente em adultos e diabetes tipo 2
Identificação de novos loci de risco para DM1 e sua associação com idade e função das ilhotas no diagnóstico em indivíduos DM1 positivos para autoanticorpos: com base em um estudo de associação genômica ampla em duas etapas
Discriminação genética entre LADA e diabetes tipo 1 de início na infância dentro do MHC
Função das células beta e desenvolvimento de complicações relacionadas ao diabetes no estudo de controle e complicações do diabetes
Intervenções para diabetes autoimune latente (LADA) em adultos
Metformina melhora a sensibilidade periférica à insulina em jovens com diabetes tipo 1
Uma nova perspectiva sobre a terapia com metformina no diabetes tipo 1
Rosiglitazona combinada com insulina preserva a função das células beta das ilhotas no diabetes autoimune latente de início na idade adulta (LADA)
Rosiglitazona preserva a função das células beta das ilhotas no diabetes autoimune latente de início na idade adulta em estudo de acompanhamento de 3 anos
Pequenas doses de insulina subcutânea como estratégia para prevenir a falência lentamente progressiva das células beta em pacientes positivos para anticorpos de células das ilhotas com características clínicas de DMNID
Ensaio multicêntrico de prevenção do diabetes tipo 1 lentamente progressivo com pequena dose de insulina (estudo de Tóquio): relatório preliminar
Função das células β e controle metabólico no diabetes autoimune latente em adultos com insulina precoce versus tratamento convencional: acompanhamento de 3 anos
Autoanticorpos de ilhotas no diabetes tipo 2 diagnosticado clinicamente: prevalência e relação com o controle metabólico (UKPDS 70)
Intervenção com insulina no diabetes mellitus insulino-dependente lentamente progressivo (tipo 1)
Níveis de peptídeo C no diabetes autoimune latente em adultos tratados com linagliptina versus glimepirida: resultados exploratórios de um estudo duplo-cego, randomizado e controlado de 2 anos
Inibidor da dipeptidil peptidase 4 sitagliptina mantém a função das células β em pacientes com diabetes autoimune latente de início recente em adultos: estudo prospectivo de um ano
Possível eficácia de longo prazo da sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase-4, para diabetes tipo 1 lentamente progressivo (SPIDDM) na fase de não dependência de insulina: um ensaio piloto randomizado controlado aberto (SPAN-S)
Saxagliptina melhora o controle glicêmico e a secreção de peptídeo C no diabetes autoimune latente em adultos (LADA)
Investigando o tratamento ideal para preservação das células β no diabetes autoimune latente em adultos: resultados de um ensaio randomizado de 21 meses
Adicionar vitamina D3 ao inibidor da dipeptidil peptidase-4 saxagliptina tem potencial para proteger a função das células β em pacientes com LADA: um estudo piloto de 1 ano
Eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlado: o estudo DEPICT-1 de 52 semanas
Eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlado (estudo DEPICT-2): resultados de 24 semanas de um ensaio clínico randomizado
Efeitos da sotagliflozina adicionada à insulina em pacientes com diabetes tipo 1
Reduções de HbA1c e hipoglicemia em 24 e 52 semanas com sotagliflozina em combinação com insulina em adultos com diabetes tipo 1: o estudo europeu inTandem2
Eficácia e segurança da canagliflozina, um inibidor do cotransportador sódio-glicose 2, como complemento à insulina em pacientes com diabetes tipo 1
Empagliflozina como adjuvante à insulina em pacientes com diabetes tipo 1: um ensaio randomizado, controlado por placebo, de 4 semanas (EASE-1)
Empagliflozina como adjuvante à insulinoterapia no diabetes tipo 1: os estudos EASE
Empagliflozina em baixa dose como terapia adjuvante à insulina no diabetes tipo 1: uma análise válida de modelagem e simulação para confirmar a eficácia
Consenso internacional sobre o manejo de risco de cetoacidose diabética em pacientes com diabetes tipo 1 tratados com inibidores do cotransportador sódio-glicose (SGLT)
O tratamento com dulaglutida resulta em controle glicêmico eficaz no diabetes autoimune latente em adultos (LADA): uma análise post-hoc dos estudos AWARD-2, -4 e -5
Marcadores de falência das células β predizem resposta glicêmica deficiente à terapia com agonistas do receptor GLP-1 no diabetes tipo 2
Evidência clínica para a segurança da imunomodulação com GAD65 no diabetes autoimune de início em adultos
Vacinação com GAD65: 5 anos de acompanhamento em um estudo randomizado de escalonamento de dose no diabetes autoimune de início em adultos
Fatores de risco ambientais (estilo de vida) para LADA
Consequências do histórico familiar de diabetes tipo 1 e tipo 2 no fenótipo de pacientes com diabetes tipo 2
Função das células beta no diabetes tipo 1 determinada a partir de variáveis clínicas e bioquímicas em jejum
Padrão de declínio da função das células beta no diabetes autoimune latente de início em adultos: um estudo prospectivo de 8 anos
Peptídeo C aleatório em não jejum: trazendo uma avaliação robusta da secreção endógena de insulina para a clínica
Secreção persistente de peptídeo C no diabetes tipo 1 e sua relação com a arquitetura genética do diabetes
Atualização de 2019 para: manejo da hiperglicemia no diabetes tipo 2, 2018. Um relatório de consenso da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD)