pmid: "35937817"
title: "Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA): Da Imunopatogênese à Imunoterapia."
authors: "Hu J, Zhang R, Zou H, Xie L, Zhou Z, Xiao Y"
journal: "Frontiers in endocrinology"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fendo.2022.917169"
source: "PMC Full Text"

Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA): Da Imunopatogênese à Imunoterapia.

Autores

Hu J, Zhang R, Zou H, Xie L, Zhou Z, Xiao Y

Periodico

Frontiers in endocrinology (2022)

Conteudo

Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA): Da Imunopatogênese à Imunoterapia

O diabetes autoimune latente em adultos (LADA) é um tipo de diabetes caracterizado por dano autoimune lento das células β pancreáticas, sem necessidade de tratamento com insulina no estágio clínico inicial. Existem diferenças entre LADA e diabetes tipo 1 (DT1) clássico e diabetes tipo 2 (DT2) no que diz respeito ao background genético, resposta autoimune, taxa de declínio da função das ilhotas, características metabólicas clínicas, entre outros. A progressão da doença e a resposta aos medicamentos em pacientes com LADA estão intimamente relacionadas ao nível de autoimunidade das ilhotas, portanto, explorar a patogênese do LADA é de grande importância para sua prevenção e tratamento. Estudos anteriores relataram que a imunidade adaptativa e a imunidade inata desempenham um papel crítico na etiologia do LADA. Estudos recentes mostraram que a microbiota intestinal, que impacta enormemente a imunidade do hospedeiro, participa da patogênese do LADA. Além disso, a progressão da destruição autoimune das células β pancreáticas no LADA é mais lenta do que no DT1 clássico, proporcionando uma janela mais ampla de oportunidades para intervenção. Portanto, terapias que incluem medicamentos antidiabéticos com efeitos imunorreguladores e imunomoduladores podem contribuir para intervenções promissoras para o LADA. Também lançamos luz sobre potenciais intervenções direcionadas à microbiota intestinal e à imunidade associada ao intestino, que podem ser consideradas para interromper ou retardar o processo de autoimunidade no LADA.
1 Introdução
A patogênese do LADA ainda não foi esclarecida, e muitos estudos mostram que o LADA é causado principalmente pela imunidade celular. In vitro, estudos descobriram que as células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes com LADA podem inibir a secreção de insulina pelas ilhotas humanas, sugerindo que existe uma resposta autoimune mediada por células no LADA. Cientistas japoneses realizaram uma biópsia pancreática em pacientes com LADA e descobriram que as alterações na insulite eram dominadas pela infiltração de células T, que é a evidência mais direta do início do LADA mediado pela imunidade celular. Um número reduzido de células T reguladoras e seus defeitos funcionais foram considerados causas indispensáveis da autoimunidade no LADA. Nos últimos anos, cada vez mais estudos mostram que a imunidade inata está intimamente relacionada à patogênese do diabetes autoimune. O LADA e o DM1 podem compartilhar algumas características imunológicas devido à presença de autoanticorpos comuns identificáveis específicos das células β pancreáticas, perfis semelhantes de citocinas pró-inflamatórias celulares e sistêmicas e alterações consistentes no imunofenótipo de certas células imunes.
A pesquisa atual se concentra na interação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico. A microbiota intestinal e seus metabólitos podem regular as condições fisiológicas e patológicas do hospedeiro por meio da regulação imunológica. E, para mamíferos recém-nascidos, a existência de microbiota simbiótica é necessária para o desenvolvimento do seu sistema imunológico. Além disso, a perturbação da microbiota intestinal também pode levar ao comprometimento da função de barreira intestinal e ao vazamento de metabólitos tóxicos para a circulação. Evidências substanciais apoiam o envolvimento da microbiota intestinal na patogênese de múltiplas doenças autoimunes sistêmicas. Um estudo recente mostrou que o microbioma intestinal e os perfis de metabólitos de pacientes com LADA são significativamente diferentes de indivíduos saudáveis e de pacientes típicos com DM1 e DM2, e a estrutura microbiana intestinal de pacientes com LADA é mais semelhante à de pacientes com DM1 positivos para anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GADA). Assim, revelar o papel patogênico da microbiota e dos metabólitos relacionados e direcionar o eixo microbiota-imunidade pode abrir novas ideias para o tratamento do LADA. Aqui, revisamos o progresso atual da pesquisa em diabetes autoimune e imunologia, envolvendo principalmente o papel da imunidade adaptativa, imunidade inata e imunidade associada ao intestino na patogênese do LADA, e os potenciais tratamentos imunomoduladores.
2 Mecanismos Imunológicos do LADA
2.1 Imunidade Adaptativa e LADA
Células imunes adaptativas, como células T e células B, desempenham papéis importantes no diabetes autoimune. Múltiplos estudos relataram alterações fenotípicas em células T e B em pacientes com LADA. Embora estudos anteriores tenham descrito principalmente o fenômeno da imunidade celular e humoral em pacientes com LADA, mecanismos adicionais foram recentemente explorados. O primeiro estudo de associação genômica ampla de LADA sugeriu que as vias de sinalização relacionadas às células T citotóxicas estavam anormais em pacientes com LADA, apoiando um papel importante da imunidade adaptativa na patogênese da LADA.

2.1.1 Células Imunes Adaptativas e LADA
2.1.1.1 Células T
As células T autorreativas são as principais células efetoras da autoimunidade das células β. Em geral, as células β pancreáticas são danificadas ou morrem em resposta a vários fatores genéticos e ambientais para liberar autoantígenos, e os linfonodos de drenagem pancreática sofrem ativação de células T ingênuas após encontrar autoantígenos das ilhotas, após o que as células T migram para infiltrar as ilhotas. Resultados de biópsia pancreática revelaram que as células T CD8+ foram um dos principais contribuintes para a infiltração de células imunes na insulite em pacientes com LADA. É bem estabelecido que, após reconhecer determinantes antigênicos expressos na superfície das células β pancreáticas relacionados às moléculas de MHC-I, as células T CD8+ autorreativas exercem seu efeito de morte sobre as células β por degranulação citotóxica e liberação de perforina que ajuda a liberar sinergicamente granzimas com atividade de serina protease na célula. Como mencionado anteriormente, embora não houvesse diferença significativa no número total de células imunes infiltrantes das ilhotas entre pacientes com DM1 e LADA e seus modelos de ratos correspondentes, houve diferenças na composição de células imunes, ou seja, nível mais baixo de células T CD8+ em LADA em comparação com DM1. Talvez, o fenômeno acima esteja envolvido na razão pela qual as ilhotas em LADA são mais levemente destruídas do que em DM1. De fato, Sachdeva et al. descobriram que, em comparação com o grupo DM1, a frequência de células T CD8+ autorreativas específicas para antígeno de ilhotas periféricas no grupo LADA é menor e o subconjunto de memória central é relativamente restringido sob estimulação in vitro com antígeno associado a células β pancreáticas, e assim as células T CD8+ autorreativas em LADA tiveram capacidade proliferativa inferior, mas sua função foi comparável entre os dois grupos. Essas descobertas apoiam um papel importante para as células T CD8+ na patogênese da LADA, destacando a importância de desenvolver células T CD8+ como alvos terapêuticos.
A infiltração de células T CD4+ também foi observada no pâncreas de pacientes com LADA e em modelos de ratos. Estudos anteriores relataram que, no diabetes autoimune, além de contribuir para a morte das células β pancreáticas por meio da secreção de citocinas (por exemplo, IFN-γ e TNF-α) e contato direto, as células T CD4+ estimulam os macrófagos para a polarização do tipo M1, promovem que as células dendríticas (DCs) estimulem efetivamente as respostas das células T CD8+ e contribuem para a ativação das células B. No entanto, mais pesquisas têm se concentrado no papel das células T reguladoras (Tregs) em pacientes com LADA. As Tregs são componentes importantes do sistema imunológico, que suprimem a proliferação e a secreção de citocinas das células T CD4+ e células T CD8+, e reduzem a expressão de ligantes coestimuladores nas APCs. Alguns estudos clínicos relataram reduções significativas na frequência e no número de Tregs em pacientes com LADA. Outros estudos descobriram que a expressão do mRNA de FOXP3 (um marcador de Treg) nas células T CD4+ de pacientes com LADA é significativamente reduzida em comparação com a dos controles, e a região promotora de FOXP3 está hipermetilada. A IL-35, uma nova citocina, tem sido implicada na manutenção do fenótipo supressor normal das Tregs, e a administração sistêmica de IL-35 mostrou-se eficaz na prevenção do desenvolvimento de diabetes no modelo de camundongo com estreptozotocina em múltiplas doses baixas (MLDSTZ) e na reversão da hiperglicemia em camundongos NOD diabéticos. Recentemente, foi demonstrado que pacientes com LADA apresentam níveis reduzidos tanto de Tregs IL-35+ quanto de IL-35 plasmática. Isso sugere que a transferência adotiva de Tregs ou a reversão do padrão anormal de metilação do DNA ou de produção de citocinas nas Tregs pode fornecer uma nova perspectiva para o tratamento celular específico da LADA.

O antígeno 4 do linfócito T citotóxico (CTLA-4) é um importante regulador negativo da ativação e expansão das células T, expresso constitutivamente na superfície das Tregs para mediar as funções supressoras das Tregs, e também pode ser detectável na superfície de células T convencionais ativadas. O CTLA-4 funciona na superfície celular, mas está localizado principalmente em vesículas intracelulares na rede Trans-Golgi e é secretado para a superfície celular após a ativação do TCR. Estudos mostraram que o polimorfismo do gene CTLA-4 está associado à suscetibilidade genética à LADA, e a distribuição do genótipo CTLA-4 +49A/G em pacientes com LADA está associada aos títulos de GADA. Especificamente, o alelo G do SNP +49A/G está associado ao controle reduzido da proliferação de células T, o que pode auxiliar na compreensão da patogênese da LADA. No entanto, existem poucos estudos sobre o papel dos receptores inibitórios de células T na LADA. Espera-se que futuras investigações sobre receptores inibitórios de células T, como o CTLA-4, verifiquem os mecanismos profundos e o potencial terapêutico na LADA.
2.1.1.2 Células B
Evidências crescentes também apoiam um papel das células B na destruição de células β mediada por autoimunidade. As células B produzem autoanticorpos de ilhotas para ajudar a identificar o risco de diabetes autoimune, e capturam e apresentam autoantígenos para ativar células T CD4+ autorreativas e facilitar a sobrevivência e diferenciação de células T CD8+. Um estudo anterior não mostrou diferença significativa na frequência de células B CD19+ no sangue periférico de pacientes com DM1 e LADA em comparação com indivíduos saudáveis com tolerância normal à glicose (NGT), mas seus subconjuntos de células B estão alterados; pode-se observar que a porcentagem de células B da zona marginal (MZB) correlacionada negativamente com o peptídeo C em jejum (FCP) está aumentada e a porcentagem de células B foliculares (FOB) correlacionada positivamente com o FCP está diminuída. Células MZB são relatadas como ativando células T CD4+ ingênuas de forma mais eficiente do que células FOB. Além disso, é digno de nota que a frequência de células B reguladoras (Bregs), que podem modular as respostas das células T e suprimir a inflamação secretando citocinas como IL-10, IL-35, etc., é menor em pacientes com LADA do que em pacientes com DM1. Isso explica ainda mais o mecanismo de proteção imunológica da destruição mais lenta das células β pancreáticas na LADA. Claramente, um desequilíbrio entre células B patogênicas e reguladoras leva a uma perda da homeostase imunológica, e uma melhor compreensão da interação entre células T e células B também fornecerá novos insights sobre a patogênese da LADA.
2.1.2 Autoanticorpos de Ilhotas e LADA
Os autoanticorpos de ilhotas do LADA incluem principalmente GADA, autoanticorpo da proteína tirosina fosfatase IA-2 (IA-2A), autoanticorpo do transportador de zinco 8 (ZnT8A) e autoanticorpo da insulina (IAA). A presença e os níveis de autoanticorpos de ilhotas estão associados a características fenotípicas e necessidades de insulina em pacientes com LADA. Em comparação com pacientes com DM1, os pacientes com LADA apresentavam maior probabilidade de ter GADA e maior frequência de GADA reativa ao terminal N. Um estudo prospectivo mostrou que 56,1% dos pacientes com LADA progrediram para necessitar de insulinoterapia durante um período de acompanhamento de 7 anos, em comparação com 20,9% dos pacientes com DM2, e que o alto título de GADA aumentou o risco de necessidade de insulina em pacientes com LADA. Como um fragmento de IA-2 sem a porção COOH-terminal da proteína, o IA-2 (256–760) aumenta com o aumento do índice de massa corporal (IMC) em pacientes obesos com LADA. A inflamação de baixo grau associada à lesão de células β também poderia determinar autoimunidade adaptativa contra as células β pancreáticas. Tiberti et al. descobriram que o fragmento IA-2(256–760) foi o marcador mais sensível para detectar imunorreatividade humoral de IA-2 em pacientes com LADA, que continha vários epítopos de células T IA-2 reconhecidos por células T CD4+ humanas. No entanto, estudos mostraram que pacientes com LADA apenas com anticorpo IA-2(256–760) têm respostas autoimunes mais leves do que pacientes com LADA com altos títulos de GADA e progridem lentamente para a fase de tratamento com insulina, sugerindo que essa resposta autoimune humoral, representada principalmente por autoanticorpos IA-2(256–760), pode não desempenhar necessariamente um papel patogênico. Portanto, é necessário focar na ligação entre os autoanticorpos e o fenótipo em pacientes com LADA para facilitar a compreensão da ampla heterogeneidade do LADA, ou para prever a falência das células β e orientar a terapia individualizada.
2.2 Imunidade Inata e LADA
Nos últimos anos, estudos sobre o papel das células imunes inatas no LADA aumentaram gradualmente. As células imunes estão envolvidas principalmente nas respostas imunes inatas, incluindo neutrófilos, células NK, macrófagos, basófilos e eosinófilos. As células imunes inatas matam microrganismos infectados pela produção de citocinas inflamatórias e quimiocinas e fagocitose. A imunidade inata é uma etapa importante no desencadeamento da imunidade adaptativa. As alterações na frequência de macrófagos, neutrófilos, células NK e outras células imunes inatas indicam que elas podem estar envolvidas na autoimunidade das células β. Experimentos animais mostraram que receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como o receptor Toll-like 2 (TLR2), podem ativar APCs, como DCs e macrófagos, para ativar células T autorreativas, induzindo autoimunidade das células β.
2.2.1 Células Imunes Inatas e LADA
2.2.1.1 Macrófagos
Os macrófagos são componentes celulares do sistema imunológico inato e existem em quase todos os tecidos. Eles não são apenas favoráveis à homeostase e reparo do ambiente interno, mas também o principal regulador da resposta imunológica. Sob diferentes microambientes, a função dos macrófagos apresenta heterogeneidade. Os macrófagos geralmente são divididos em dois tipos, o tipo M1 relacionado à defesa do hospedeiro e resposta pró-inflamatória, ou a polarização do tipo M2 relacionada ao reparo tecidual e resposta anti-inflamatória.
No estado de hiperglicemia, a diferenciação dos macrófagos é afetada, resultando em aumento da expressão de TLR2 e TLR4 e aumento da expressão de fatores inflamatórios. Notavelmente, a infiltração de macrófagos no pâncreas de pacientes com LADA foi significativamente mais grave do que em pacientes com T2D e indivíduos saudáveis. Estudos anteriores descobriram que as células β pancreáticas são particularmente sensíveis à citotoxicidade dos macrófagos. Os macrófagos das ilhotas podem prejudicar a função β através do contato célula a célula. Quando a autoimunidade das ilhotas é iniciada, os macrófagos das ilhotas podem contribuir para o desenvolvimento do diabetes autoimune ao apresentar autoantígenos das ilhotas às células T. Há também evidências de que, no pâncreas de pacientes com LADA e em um primeiro modelo de rato espontâneo de LADA, a infiltração de células imunológicas transfere de células T CD8+ para macrófagos CD68+, e a expressão gênica de fatores pró-inflamatórios transfere de TNF-α para IL-1β. Em comparação com outras células imunológicas, os macrófagos produzem mais IL-1β, que é dominante no LADA, versus mais TNF-α, que é dominante no T1D. A citotoxicidade do TNF-α para as células β é maior que a da IL-1β. Isso pode contribuir para a progressão mais lenta do LADA em comparação com o T1D. Além disso, estudos recentes descobriram que os macrófagos podem criar um microambiente específico de linhagem para a regeneração das células β pancreáticas de camundongos. Brissova M et al. descobriram que a proliferação das células β depende do recrutamento de macrófagos, e as citocinas produzidas pelo recrutamento de macrófagos são benéficas para a proliferação das células β. Os macrófagos das ilhotas pancreáticas podem detectar a ativação das células β para promover a estabilidade da composição das ilhotas. Se os macrófagos se tornam células efetoras para o desenvolvimento do diabetes autoimune ou desempenham um papel benéfico na proliferação e desenvolvimento das células β depende do estímulo dos macrófagos. São necessárias mais pesquisas para esclarecer o mecanismo da heterogeneidade dos macrófagos e explorar se é possível induzir a polarização dos macrófagos para fornecer novas terapias para o diabetes autoimune.
2.2.1.2 Neutrófilos
Neutrófilos são uma das primeiras células imunes inatas recrutadas para locais de inflamação para iniciar efeitos antibacterianos, incluindo degranulação, fagocitose e produção de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs). Cada vez mais evidências indicam que os neutrófilos estão envolvidos na ocorrência e desenvolvimento de LADA. Nossos estudos clínicos mostraram que as contagens de neutrófilos de pacientes com LADA são maiores do que as de pacientes com DM1 e menores do que as de pacientes com DM2. As contagens de neutrófilos e o número e títulos de autoanticorpos de ilhotas estão intimamente relacionados. Macrófagos pancreáticos e células β podem recrutar neutrófilos da circulação para as ilhotas pancreáticas. Enquanto isso, também descobrimos que neutrófilos de pacientes com LADA apresentaram ativação de várias vias biológicas, como degranulação, adesão e migração em nível transcricional em comparação com indivíduos saudáveis. Bloquear a atividade dos neutrófilos pode reduzir o desenvolvimento de insulite e diabetes, sugerindo que os neutrófilos desempenham um papel importante no processo patológico inicial do diabetes autoimune.

As serino proteases de neutrófilos, incluindo elastase de neutrófilos (NE), protease 3 (PR3) e catepsina G (CG), são os principais componentes envolvidos na remoção de grânulos azurófilos de neutrófilos que são fagocitados por microrganismos. Entre elas, a PR3, como um dos principais antígenos alvo do anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), desempenha um papel fundamental na inflamação. Estudos recentes mostraram que a PR3 pode mediar neutrófilos para participar da patogênese do diabetes. Nosso estudo anterior também descobriu que o nível sérico de PR3 de pacientes com LADA era 4 vezes maior do que o de controles saudáveis. A injeção de PR3 recombinante pode induzir aumento da glicemia em camundongos. Um estudo recente descobriu que a inibição da NE secretada por neutrófilos pode reduzir a infiltração de macrófagos e reduzir a destruição autoimune das células β mediada por células T citotóxicas. Portanto, os neutrófilos podem participar da patogênese do LADA, mas elucidar seu mecanismo específico requer mais pesquisas.
2.2.1.3
As células NK são células imunes inatas com citotoxicidade direta contra patógenos infecciosos. Elas também podem secretar diferentes tipos de citocinas e regular a apresentação de antígenos e a ativação de células T. Estudos clínicos descobriram que os receptores killer Ig-like (KIRs) expressos em células NK estão relacionados à suscetibilidade e proteção de adultos em pacientes com LADA na Letônia e na Ásia. Publicações anteriores mostraram resultados contraditórios para a frequência de células NK em pacientes com LADA em comparação com grupos controle. No entanto, a maioria dos estudos relatou um aumento na frequência de células NK circulantes em LADA. Essa diferença pode ser causada pela diferença no curso da doença dos pacientes com LADA em cada estudo. Além disso, a porcentagem de células NK NKp46+ no sangue periférico de pacientes com LADA foi correlacionada negativamente com os níveis de peptídeo C plasmático em jejum, o que indica que as células NK NKp46+ podem desempenhar um papel na patogênese da LADA. O papel das células NK no diabetes autoimune e seu mecanismo de ação ainda não foi elucidado. Isso pode ser devido ao fato de as pesquisas focarem mais no número total de células NK do que em subgrupos. Os subgrupos de células NK funcionam de forma diversa e podem ser usados como alvos para imunoterapia.
2.2.2 Moduladores Imunes Inatos e LADA
Os TLRs são os PRRs ligados à membrana mais característicos e participam da defesa do hospedeiro contra patógenos extracelulares agressivos. Até o momento, 10 TLRs humanos e 13 TLRs de camundongos foram identificados. Entre eles, TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 e TLR10 estão localizados na superfície celular. Eles podem reconhecer padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como lipoproteína triacilada, lipoproteína diacilada, lipopolissacarídeo e flagelina, e padrões moleculares relacionados a danos (DAMPs), como proteína de choque térmico, HMGB1 e proteoglicano. TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9 estão localizados no endossomo, que pode reconhecer PAMPs como DNA de fita simples viral, DNA de fita dupla viral e bacteriano, e DAMPs como RNA próprio de complexo imune e RNA próprio de complexo imune de cromatina. Os TLRs podem ser expressos por uma variedade de células imunes, como neutrófilos, macrófagos, DCs, células NK, células T e células B, bem como várias células não imunes, incluindo células β pancreáticas. Sob condições de infecção, estresse ou lesão, os TLRs recrutam adaptadores específicos, como a proteína 88 de resposta primária de diferenciação mieloide (MyD88), MYD88-adaptor-like (MAL, também conhecida como proteína adaptadora contendo domínio TIR ou TIRAP), que contém a proteína adaptadora do domínio TIR que induz interferon-β (TRIF), moléculas adaptadoras relacionadas a TRIF (TRAMs) e proteína SARM (proteína contendo motivo estéril-α e armadillo) para induzir cascatas inflamatórias a jusante e a produção de interferon tipo 1. Sob certas circunstâncias, a ativação inadequada de TLRs por autoantígenos contribui para a inflamação crônica, bem como para doenças autoimunes sistêmicas.
Até o momento, estudos que visam TLRs no diabetes autoimune têm se concentrado em TLR2, TLR3, TLR4, TLR7 e TLR9. Entre eles, TLR2 e TLR4 são os TLRs mais característicos na pesquisa relacionada ao LADA. No entanto, estudos anteriores mostraram resultados conflitantes em relação aos níveis de expressão de TLR2 e TLR4 em pacientes com diabetes autoimune. Alguns estudos mostraram que, em monócitos circulantes, tanto TLR2 quanto TLR4 em pacientes com DM1 e LADA estão desregulados, enquanto outros mostraram que a expressão de TLR4 no DM1 é reduzida, e o nível de expressão de TLR4 em células CD14+ do LADA é maior do que no DM1. A glicose elevada aumenta as expressões de mRNA e proteína de TLR2 e TLR4 em células endoteliais aórticas macrovasculares humanas (HMAECs); a inibição dos sinais de TLR2 e TLR4 pode atenuar a inflamação induzida pela glicose elevada. Além disso, células β apoptóticas com necrose secundária causam a resposta inflamatória de macrófagos através da via de sinalização TLR2/MyD88/NF-κB. A destruição tardia de células β apoptóticas pode estimular o início das células T diabéticas através da ativação de células apresentadoras de antígeno dependente de TLR2. Este pode ser um dos eventos iniciais no diabetes autoimune. Além disso, TLR2 e TLR4 podem ser um importante elo imunológico entre micróbios intestinais e o desenvolvimento de diabetes autoimune. Mais pesquisas são necessárias para determinar os mecanismos pelos quais TLR2 e TLR4 exercem efeitos no LADA.
2.3 Imunidade Associada ao Intestino e LADA
A microbiota intestinal é necessária para o desenvolvimento normal do sistema imunológico após o nascimento. O nicho em camundongos com microbiota intestinal é saturado, tornando mais difícil a colonização por patógenos invasores. Muitos microrganismos e seus metabólitos têm efeitos imunomoduladores e desempenham um papel vital no desenvolvimento e função imunológica. O polissacarídeo (PSA) do Bacteroides fragilis pode manter o equilíbrio de Th1/Th2 e orientar o desenvolvimento dos órgãos linfoides. O Bacteroides fragilis pode regular a homeostase das células iNKT do hospedeiro por meio de esfingolipídeos. Alguns dos metabólitos demonstraram também participar da regulação imune inata e adaptativa. Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) são produzidos por microrganismos simbióticos e podem ser reconhecidos por receptores acoplados à proteína G (GPCR), sendo os AGCCs mais abundantes no intestino de mamíferos o acetato, o propionato e o butirato. Os AGCCs são substratos ativos das células epiteliais intestinais, que fazem parte do sistema imunológico da mucosa. Foi demonstrado que a exposição de neutrófilos e monócitos a AGCCs pode levar à inativação do NF-κB e à supressão de citocinas pró-inflamatórias. Atualmente, GPR43, GPR41, GPR109A e o receptor olfatório 78 (Olfr78) foram identificados como receptores de AGCCs, dos quais o GPR109A pode ser expresso em certas DCs e macrófagos para torná-los mais eficientes na indução da diferenciação de Tregs e células T produtoras de IL-10, enquanto o GPR43 pode ser expresso em neutrófilos e atua como um receptor quimiotático de neutrófilos. Os AGCCs também podem modular a expressão de citocinas e a função das células T ao inibir a atividade das histona desacetilases (HDAC) e fornecer grupos acetil para a acetil-CoA. Ao combinar as características da microbiota intestinal e seus metabólitos com a imunidade humana, a microbiota intestinal ou os metabólitos intestinais podem se tornar novos alvos para o tratamento de doenças humanas.
Um número crescente de estudos tem relatado que a microbiota intestinal está relacionada à patogênese do diabetes autoimune. O transplante de microbiota fecal (TMF) em pacientes com DM1 de início recente pode manter efetivamente a função residual das células β e é acompanhado por alterações nos metabólitos plasmáticos, na expressão gênica intestinal, na autoimunidade das células T e na composição da microbiota fecal. Um estudo multi-ômico mostrou correlações entre a microbiota intestinal, metabólitos fecais, metabólitos séricos e fenótipos clínicos (incluindo autoanticorpos de ilhotas, metabolismo da glicose, função das ilhotas e fatores inflamatórios) em pacientes com LADA, e os pacientes com LADA exibiram características bacterianas intestinais distintas, como uma deficiência grave em bactérias produtoras de AGCC (p. ex., Faecalibacterium spp., Roseburia spp. e Blautia spp.). Um estudo anterior também mostrou que Blautia estava positivamente correlacionada com os níveis de hemoglobina glicada, o número de anticorpos do diabetes autoimune e os títulos de IA-2A. O uso de bactérias simbióticas de uma única espécie com efeitos metabólicos e imunológicos benéficos foi iniciado como uma nova direção para a prevenção e o tratamento do DM1, mas se também é aplicável no LADA é inconclusivo.
A barreira intestinal inclui principalmente a barreira mecânica do intestino, como a junção estreita formada por células epiteliais intestinais (CEIs) e células caliciformes, e células linfoides inatas (ILCs) no tecido da mucosa intestinal, mastócitos, monócitos, entre outros. A barreira intestinal normal é a base para o sistema imunológico intestinal e a flora simbiótica intestinal manterem o equilíbrio dinâmico. Quando a função da barreira intestinal está prejudicada, pode causar a translocação de microrganismos e iniciar uma resposta imune pró-inflamatória por meio de células e mediadores imunológicos. Estudos anteriores mostraram que pacientes com DM1 têm permeabilidade intestinal aumentada. Foi observado que bactérias intestinais podem se mover especificamente para os linfonodos pancreáticos, contribuindo para a patogênese do diabetes autoimune. Foi demonstrado que as CEIs podem secretar uma série de mediadores para regular populações de células imunes inatas e adaptativas. A ativação da imunidade inata e adaptativa intestinal foi encontrada no ambiente local do duodeno de pacientes com DM1, e a função imune inata perturbada das CEIs pode promover a expansão e polarização de células T autorreativas. Além disso, um estudo descobriu que ILCs estimuladas por micróbios intestinais induzem a expressão de β-defensina 14 (MBD14) nas células endócrinas pancreáticas. A MBD14 pode induzir macrófagos reguladores ao estimular TLR2, que por sua vez induz células T reguladoras protetoras e mantém a tolerância imunológica do pâncreas. No entanto, nenhuma pesquisa relevante sobre permeabilidade intestinal em pacientes com LADA foi encontrada. Se a imunidade intestinal exerce um papel no desenvolvimento do LADA ainda é uma questão que vale a pena explorar.
3 Imunoterapias para LADA
A terapia imunomoduladora é ideal para pacientes com LADA, que apresentam um declínio mais lento da função das células β pancreáticas. Portanto, uma série de terapias imunomoduladoras direcionadas à imunidade inata, imunidade adaptativa ou microbiota intestinal foram conduzidas ou são abordagens promissoras na LADA (Figura 1).
A imunidade ativa o diabetes autoimune latente em adultos (LADA) e as terapias imunomoduladoras. A patogênese da LADA é o resultado da interação da imunidade inata, imunidade adaptativa e imunidade associada ao intestino. Macrófagos e células T CD8+ são as células imunes mais abundantes que infiltram a insulite de pacientes com LADA. Além disso, outras células imunes, como células NK, neutrófilos, células T CD4+ e células B, também foram encontradas envolvidas no desenvolvimento da LADA. Uma variedade de terapias imunomoduladoras correspondentes foram desenvolvidas.
3.1 Terapias Direcionadas à Imunidade Adaptativa
O poliglicosídeo de Tripterygium é um imunossupressor que tem efeitos tanto na imunidade humoral quanto na celular. Nosso estudo anterior descobriu que o poliglicosídeo de Tripterygium tem um efeito regulador sobre subconjuntos de células T em pacientes com LADA, o que poderia inibir a resposta autoimune e melhorar significativamente a função das células β pancreáticas.
Como sensibilizador de insulina, existem alguns estudos clínicos avaliando a segurança e eficácia da rosiglitazona em pacientes com LADA. Estudos descobriram que a rosiglitazona combinada ou não com insulina foi benéfica para a função das células β em pacientes com LADA. A rosiglitazona demonstrou inibir as vias inflamatórias mediadas pelo fator nuclear de células T ativadas (NF-AT) e NF-kB, e promover a potência reguladora das células T CD4+CD25+, prevenindo assim a destruição imune das células β.
Dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) é uma serina exopeptidase. É amplamente expressa na superfície de células imunes como DCs, macrófagos, células T e células B ativadas. É significativamente regulada positivamente após a ativação de células T. Estudos em animais mostraram que o tratamento com inibidores da DPP-IV pode reverter o diabetes de início recente em camundongos NOD, reduzindo a insulite, aumentando as células T reguladoras CD4+CD25+FoxP3+ e estimulando a regeneração das células β. A sitagliptina demonstrou aumentar a expressão de IL-10 (uma citocina anti-inflamatória) e reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias e moléculas de adesão celular em pacientes com DM2. Dadas as propriedades anti-inflamatórias/imunomoduladoras dos inibidores da DPP-IV, é possível que os inibidores da DPP-IV exerçam múltiplos efeitos protetores nas células β pancreáticas. Pacientes com LADA apresentam maior atividade da DPP-IV em comparação com DM1 e DM2, e a atividade da DPP-IV está significativamente associada aos títulos de GADA no LADA. Estudos anteriores exploraram o papel dos inibidores da DPP-IV como estratégia terapêutica adjuvante para preservar a função das células β em pacientes com LADA. Um estudo duplo-cego, randomizado e controlado descobriu que o tratamento com linagliptina reduziu a taxa de declínio nos níveis de peptídeo C ao longo de uma trajetória de dois anos da doença em pacientes com LADA, aumentando os níveis endógenos de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) para proteger as células β. Nossos estudos randomizados controlados mostraram que a função das células β foi preservada em pacientes com LADA tratados com sitagliptina mais insulina em comparação com insulina isoladamente. O tratamento com sitagliptina alterou a frequência de subconjuntos de células T CD4+, reduziu as células Th17, elevou as células Th2 e reduziu a expressão de mRNAs patológicos, incluindo RORC e T-BET. Além disso, também descobrimos que a saxagliptina foi eficaz na redução dos níveis de glicose no sangue e foi bem tolerada em pacientes GADA-positivos. Dados recentes sugeriram que a suplementação de 2000 UI/dia de 1,25(OH)2D3 com saxagliptina poderia proteger a função das células β em pacientes com LADA, induzindo modulação imune. Estudos randomizados maiores são necessários para demonstrar o papel dos inibidores da DPP-IV na proteção das células β pancreáticas em pacientes com LADA.

Os autoanticorpos das ilhotas são uma marca registrada do diabetes autoimune e são ferramentas valiosas para auxiliar no diagnóstico da doença. Em um ensaio clínico de fase II, duas injeções subcutâneas de GAD65 humano recombinante formulado com hidróxido de alumínio (GAD-alum) em intervalos de 4 semanas foram seguras em pacientes com LADA. Além disso, a terapia com GAD no diabetes demonstrou provocar respostas imunes duradouras. Em comparação com o grupo placebo, a expressão de FOXP3 e TGF-β induzida por GAD65 foi aumentada em pacientes tratados com GAD-alum aos 15 meses, sugerindo que as Tregs podem ser responsáveis pelos efeitos terapêuticos. No entanto, nenhum efeito significativo foi observado em outros ensaios clínicos, como o Diapep277. No futuro, as estratégias de tratamento antígeno-específicas devem ser individualizadas e mais alinhadas com a medicina de precisão.
3.2 Terapias Direcionadas à Imunidade Inata
A vitamina D é uma classe de esteroides lipossolúveis, e seu metabólito biologicamente ativo é o 1 alfa,25-di-hidroxivitamina D3 (1,25-(OH)2D3). Os receptores de vitamina D são expressos em quase todas as células imunes, incluindo neutrófilos, linfócitos T e APCs, como DCs e macrófagos. Um número crescente de estudos tem mostrado que 1,25-(OH)2D3 desempenha um papel importante na regulação das respostas imunes inata e adaptativa, levando à ativação de vias anti-inflamatórias e imunomoduladoras e à indução de tolerância imunológica. Um estudo anterior do nosso grupo mostrou que 1,25-(OH)2D3 poderia regular os TLRs para diminuir a fosforilação de NF-κB-p65 e reduzir significativamente a produção de IL-1β e TNF-α. Um estudo caso-controle baseado na Suécia descobriu que consumir peixes gordurosos ricos em vitamina D (≥1 vez por semana) pode reduzir o risco de LADA. Nosso estudo prospectivo demonstrou que 1-α(OH)D3 combinado com insulinoterapia protegeu a função das células β pancreáticas em pacientes com LADA, e não foram observados efeitos colaterais graves na terapia com 1-α(OH)D3 ou insulina mais 1-α(OH)D3 durante um período de acompanhamento superior a 1 ano. Mais estudos prospectivos de intervenção são necessários para investigar a eficácia de 1-α(OH)D3 como terapia adjuvante no futuro.
3.3 Terapias Direcionadas à Imunidade Associada ao Intestino
Vários fatores ambientais podem desencadear autoimunidade das ilhotas, levando à apoptose das células β e possivelmente promovendo o desenvolvimento de LADA. Como um fator ambiental importante, a relação entre a microbiota intestinal e LADA permanece incerta. Um estudo transversal recente encontrou diferenças significativas na microbiota intestinal entre pacientes com LADA e indivíduos saudáveis, pacientes com DM1 clássico e DM2. Além disso, existe uma correlação entre a microbiota intestinal e os fenótipos clínicos de pacientes com LADA, sugerindo que a microbiota intestinal está envolvida na patogênese e progressão do LADA. Mais pesquisas são necessárias para confirmar se intervenções como dieta (probióticos, prebióticos, suplementos de fibras alimentares, etc.) e transplante fecal podem prevenir o desenvolvimento de LADA modulando a microbiota intestinal e afetando a permeabilidade intestinal.
Nos últimos anos, a incidência e a prevalência de pacientes com diabetes autoimune de início na idade adulta aumentaram drasticamente. O LADA, que é responsável pela maioria dos casos de diabetes autoimune de início na idade adulta, apresenta características tanto do DM1 quanto do DM2. Devido à heterogeneidade da doença, é difícil determinar o regime de tratamento ideal para essas doenças, e o tratamento deve ser individualizado de acordo com as características de cada paciente com LADA. O tratamento do LADA inclui principalmente insulinoterapia ou uma combinação de insulina e outros tipos de medicamentos hipoglicemiantes. Alguns pacientes com LADA apresentam um declínio rápido na função das células β ou são mais propensos a sofrer de complicações diabéticas. O objetivo geral do tratamento do LADA é o controle metabólico e a preservação da função residual de secreção de insulina, sendo urgentemente necessário o desenvolvimento de novos métodos de tratamento.
Em estudos anteriores, grandes esforços foram feitos em experimentos com animais e pesquisas clínicas para investigar o mecanismo da imunidade inata e adaptativa na autoimunidade das células β pancreáticas. Nesta revisão, focamos no progresso da pesquisa relacionado à imunidade inata, imunidade adaptativa e microbiota intestinal no contexto do LADA, e nas terapias atuais que os têm como alvo. Medicamentos terapêuticos para o sistema imunológico do DM1 provaram ser eficazes em experimentos com animais, e resultados promissores foram obtidos em ensaios clínicos; no entanto, os efeitos colaterais de longo prazo dos medicamentos testados nesses ensaios são desconhecidos. Os dados atuais sobre intervenções imunológicas no LADA são muito limitados e são necessários estudos mais extensos, de longo prazo e em larga escala. Estudos anteriores sobre imunidade focaram no DM1, e estudos de mecanismos foram feitos principalmente em modelos animais de DM1. A escassez de pesquisa sobre este tópico pode ser devido à falta anterior de um modelo animal para LADA; e o primeiro modelo animal de LADA foi construído com sucesso apenas recentemente. Portanto, o mecanismo imunológico específico no LADA pode precisar ser verificado no modelo animal de LADA e, em seguida, em pacientes, o que facilitará o desenvolvimento de abordagens relacionadas à imunidade para prevenir e tratar o LADA.
Contribuições dos Autores
JH escreveu o manuscrito. RZ, HZ, LX e ZZ editaram e revisaram o manuscrito. YX revisou o manuscrito e forneceu feedback crítico. Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Chave da China (2018YFE0114500 para YX), pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81820108007 para ZZ), pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81870577 para YX), pela Fundação Nacional de Ciências da Província de Hunan para Jovens Acadêmicos de Excelência (2020JJ3056 para YX), pelo Programa de Inovação em Ciência e Tecnologia da Província de Hunan (2021RC3032 para YX), pela Fundação de Ciências Naturais da Província de Hunan (2022JJ40689 para JH) e pela Fundação de Ciências Naturais de Changsha (kq2202404 para JH).
Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Nota da Editora
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, nem as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pela editora.
Referências
UKPDS 25: Autoanticorpos para Citoplasma de Células das Ilhotas e Ácido Glutâmico Descarboxilase para Predição da Necessidade de Insulina no Diabetes Tipo 2. UK Prospective Diabetes Study Group
Passado, Presente e Futuro do Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Diabetes Tipo I Disfarçado de Diabetes Tipo II. Possíveis Implicações para Prevenção e Tratamento
Anticorpos para Ácido Glutâmico Descarboxilase Revelam Diabetes Mellitus Autoimune Latente em Adultos com Início Não Dependente de Insulina da Doença
Manejo do Diabetes Autoimune Latente em Adultos: Uma Declaração de Consenso de um Painel Internacional de Especialistas
Frequência, Imunogenética e Características Clínicas do Diabetes Autoimune Latente na China (Estudo LADA China): Um Estudo Transversal Nacional, Multicêntrico e Baseado em Clínicas
Diabetes Autoimune Latente em Adultos: Estado Atual e Novos Horizontes
Uma Perspectiva Global do Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Diabetes na Infância na China. Enorme Variação por Local e Grupo Étnico
Etiologia e Patogênese do Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA) em Comparação ao Diabetes Tipo 2
Respostas Imunes Celulares a Proteínas de Ilhotas Humanas em Pacientes Diabéticos Tipo 2 com Anticorpos Positivos
Detecção de Insulite por Cintilografia Pancreática com IL-2 Marcada com 99mtc e Ressonância Magnética em Pacientes com LADA (Action LADA 10)
Insulite de Células T Encontrada em Diabetes Anti-GAD65+ com Função Residual de Células Beta
Metilação Anormal do DNA em Células T CD4+ de Pessoas com Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Rede de Sinalização de Receptores Toll-Like na Pré-Eclâmpsia: Uma Revisão Atualizada
A Microbiota Regula o Diabetes Tipo 1 Através de Receptores Toll-Like
Alta Frequência de Células Natural Killer NKp46(+) Ativadas em Pacientes com Novo Diagnóstico de Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Citocinas Pró e Anti-Inflamatórias em Diabetes Autoimune Latente em Adultos, Pacientes com Diabetes Tipo 1 e Tipo 2: Action LADA 4
Alteração na Frequência e Fenótipo de Células Natural Killer (NK) no Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA) Antes da Deficiência de Insulina
Diabetes Mellitus Autoimune Latente em Adultos (LADA): O Papel dos Anticorpos para Ácido Glutâmico Descarboxilase no Diagnóstico e Predição da Dependência de Insulina
O Papel da Microbiota Intestinal na Homeostase Imune e Autoimunidade
Características da Microbiota Intestinal e do Metabolismo em Pacientes com Diabetes Autoimune Latente em Adultos: Um Estudo Caso-Controle
Reatividade Imune Celular de Interferon-γ e Interleucina-13 no Diabetes Tipo 1, Tipo 2 e Diabetes Autoimune Latente: Ação LADA 6
Células T CD8+ Específicas para Pré-proinsulina em Indivíduos com Diabetes Autoimune Latente Apresentam Menor Frequência e Características Fisiopatológicas Diferentes daquelas com Diabetes Tipo 1
Células Mononucleares do Sangue Periférico de Pacientes com Diabetes Autoimune Latente Secretam Níveis Mais Elevados de Citocinas Pró e Anti-inflamatórias em Comparação com Aquelas com Diabetes Melito Tipo 1 Após Estimulação In Vitro com Autoantígenos de Células β
Subconjuntos Alterados de Linfócitos B Periféricos no Diabetes Tipo 1 e no Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Autoimunidade Celular e Humoral Contrastante Associada ao Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Primeiro Estudo de Associação Genômica Ampla do Diabetes Autoimune Latente em Adultos Revela Novos Insights que Conectam o Diabetes Imune e Metabólico
Eventos Celulares e Moleculares na Localização de Células T Diabetogênicas para as Ilhotas de Langerhans
Priming Cruzado de Células T Diabetogênicas Dissociado da Liberação Induzida por CTL de Autoantígenos de Células Beta
Alterações Inflamatórias Distintas do Pâncreas no Diabetes Insulino-Dependente (Tipo 1) de Progressão Lenta
A Destruição de Células Beta Humanas por Células T CD8 Autorreativas Específicas para Pré-proinsulina é Predominantemente Mediada por Grânulos, com a Potência Dependente da Avidez do Receptor de Célula T
Patologia do Pâncreas no Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA) em Pacientes e em um Modelo de Rato com LADA em Comparação com o Diabetes Tipo 1
Destruição de Células Beta Mediada por Células T: Autoimunidade e Aloimunidade no Contexto do Diabetes Tipo 1
Diferenciação, Função e Papéis das Células T Auxiliares Foliculares na Doença
No Diabetes Induzido por Células T CD4+, os Macrófagos São as Células Efetoras Finais que Medeiam a Destruição das Células Beta das Ilhotas: Estudos de um Modelo Agudo
Células Beta Pancreáticas de Camundongos Expressam MHC Classe II e Estimulam a Proliferação de Células T CD4(+)
Centros Germinativos: Programados para Maturação de Afinidade e Diversificação de Anticorpos
Subconjuntos de Células T Auxiliares no Diabetes Insulino-Dependente
Células T Reguladoras e Tolerância Imune
Fenótipo Alterado de Células T Reguladoras no Diabetes Autoimune Latente do Adulto (LADA)
As Alterações Imunológicas Celulares em Pacientes com LADA São uma Mistura daquelas Observadas em Pacientes com Diabetes Tipo 1 e Tipo 2
A Administração de Interleucina-35 Neutraliza o Diabetes Tipo 1 Murino Estabelecido – Possível Envolvimento de Células T Reguladoras
Autotolerância Imunológica Mantida por Células T Reguladoras CD25(+)CD4(+) que Expressam Constitutivamente o Antígeno 4 Associado a Linfócitos T Citotóxicos
CTLA-4 Pode Funcionar como um Regulador Negativo da Ativação de Células T
Coexpressão e Cooperação Funcional de CTLA-4 e CD28 em Linfócitos T Ativados
Tráfego Intracelular de CTLA-4 e Localização Focal em Direção aos Locais de Engajamento do TCR
Regulação da Expressão na Superfície Celular de CTLA-4 pela Secreção de Lisossomos Contendo CTLA-4 Após Ativação de Células T CD4+
Polimorfismos do Gene do Antígeno 4 do Linfócito T Citotóxico Estão Associados ao Diabetes Autoimune Latente em Adultos
A Associação dos Polimorfismos +49A/G e CT60 do Antígeno 4 do Linfócito T Citotóxico com o Diabetes Tipo 1 e o Diabetes Autoimune Latente em Adultos Chineses
Um Polimorfismo no Gene do Antígeno 4 do Linfócito T Citotóxico Humano (CTLA4) (Éxon 1 +49) Altera a Ativação de Células T
O Polimorfismo do Gene CTLA-4 na Posição 49 do Éxon 1 Reduz a Função Inibitória do CTLA-4 e Contribui para a Patogênese da Doença de Graves
Células T CD4(+)CD25(+) Controlam a Autoimunidade na Ausência de Células B
A Apresentação Cruzada de Antígeno Autólogo por Células B Precipita o Diabetes
A Expressão Desregulada de B7-1 e B7-2 em Células B de Camundongos Diabéticos Não Obesos Está Associada ao Aumento da Coestimulação de Células T e ao Desenvolvimento de Insulite
Células B da Zona Marginal, mas Não Foliculares, São Potentes Ativadoras de Células T CD4 Ingênuas
Análise de Epítopos de Autoanticorpos GAD65 em Diabetes Tipo 1 de Início na Idade Adulta e Diabetes Autoimune Latente em Adultos com Autoimunidade Tireoidiana
Autoanticorpos contra a Descarboxilase do Ácido Glutâmico São Dominantes, Mas Insuficientes para Identificar a Maioria dos Chineses com Diabetes Autoimune de Início na Idade Adulta sem Necessidade de Insulina: Estudo LADA China 5
O Título Elevado de GADA Aumenta o Risco de Necessidade de Insulina em Pacientes com LADA: Um Seguimento de 7 Anos (Estudo NIRAD 7)
Autoanticorpos contra o Antígeno 2 (256-760) da Ilhota Relacionado à Tirosina Fosfatase, o Único Marcador de Autoimunidade das Ilhotas que Aumenta com o Aumento do Grau de IMC em Obesos com Diabetes Tipo 2
Identificação do Construto Tirosina Fosfatase 2 (256-760) como um Novo Marcador Sensível para a Detecção de Autoimunidade das Ilhotas em Pacientes com Diabetes Tipo 2: O Estudo do Diabetes Autoimune sem Necessidade de Insulina (NIRAD) 2
Evidência de Autoimunidade Específica do Diabetes em Obesos com Tolerância Normal à Glicose
Imunidade Inata
Direcionamento da Imunidade Inata para a Vacinação contra Tuberculose
Regulação Transcricional e Epigenética de Macrófagos na Aterosclerose
Papel Crítico de Trib1 na Diferenciação de Macrófagos Tipo M2 Residentes nos Tecidos
Modulação da Hiperresponsividade de Monócitos a Ligantes de TLR pelo 1,25-Diidroxi-Vitamina D3 de LADA e DM2
Contribuição Essencial dos Macrófagos para a Destruição de Células das Ilhotas In Vivo e In Vitro
A Expansão de Macrófagos Residentes nas Ilhotas Leva à Inflamação que Afeta a Proliferação e Função das Células β na Obesidade
Imagem da Emergência e Progressão Natural do Diabetes Autoimune Espontâneo
Compreendendo o Mecanismo da Secreção de IL-1β
Efeitos Diferenciais de Citocinas Pró-inflamatórias na Morte Celular e Estresse do RE em Células INS1E Secretoras de Insulina e o Envolvimento do Óxido Nítrico
Macrófagos Ativados Criam Microambientes Específicos de Linhagem para a Regeneração de Células Acinares Pancreáticas e Células β em Camundongos
O Microambiente das Ilhotas, Modulado pela Sinalização do Fator de Crescimento Endotelial Vascular-A, Promove a Regeneração de Células β
Macrófagos de Ilhotas Pancreáticas de Camundongos Usam ATP Liberado Localmente para Monitorar a Atividade das Células Beta
Neutrophil Diversity in Health and Disease
Identificação de Diabetes Tipo 1 Autoimune e Múltiplos Autoanticorpos Órgão-Específicos em Diabetes não Insulino-Requirente de Início na Idade Adulta na China: Uma Pesquisa Multicêntrica Nacional de Base Populacional
Assinatura Transcricional Anormal de Neutrófilos Pode Predizer Diabetes Autoimune Latente Recém-Diagnosticada em Adultos do Sul da China
Diálogo Cruzado entre Neutrófilos, Células B-1a e Células Dendríticas Plasmocitoides Inicia o Diabetes Autoimune
Elastase de Neutrófilos, Proteinase 3 e Catepsina G como Alvos Terapêuticos em Doenças Humanas
[Alterações e Significado Clínico da Proteinase 3 Sérica em Diabetes Autoimune Latente em Adultos]
A Proteinase 3 de Neutrófilos Induz Diabetes em um Modelo Murino de Tolerância à Glicose
A Elastase de Neutrófilos Desencadeia o Desenvolvimento de Diabetes Autoimune ao Exacerbar Respostas Imunes Inatas nas Ilhotas Pancreáticas de Camundongos Diabéticos não Obesos
Diabetes Tipo 1 e sua Patogênese Multifatorial: O Papel Putativo das Células NK
A Estimulação Crônica Conduz à Disfunção de Células NK Humanas e Reprogramação Epigenética
Diferentes KIRs Conferem Suscetibilidade e Proteção a Adultos com Diabetes Autoimune Latente em Populações Letãs e Indianas Asiáticas
Atividades de Células NK e Células Matadoras de Ilhotas no Diabetes Tipo 1 (Insulino-Dependente)
Atividades de Células NK e Células Matadoras de Ilhotas no Diabetes Tipo 1 Humano
Receptores Toll-Like e Imunidade Inata
Papel dos Receptores Toll-Like no Reconhecimento de Patógenos
Receptores Toll-Like na Patogênese da Neuroinflamação
Receptores de Reconhecimento de Padrões e Inflamação
A Molécula Adaptadora TIRAP Fornece Especificidade de Sinalização para Receptores Toll-Like
Proteína de Resposta Primária de Diferenciação Mieloide 88 (MyD88): O Hub Central da Sinalização de TLR/IL-1R
Expressão Aumentada do Receptor Toll-Like (TLR) 2 e TLR4 em Monócitos de Pacientes com Diabetes Tipo 1: Evidência Adicional de um Estado Pró-Inflamatório
Análise das Expressões do Receptor Toll-Like 2 e 4 em Subconjuntos de Monócitos Periféricos em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 1
A Inativação do Receptor Toll-Like 4 Atenua o Estado Pró-Inflamatório do Diabetes
MiR-885-3p é Regulado Negativamente em Células Mononucleares do Sangue Periférico de Pacientes com DM1 e Regula a Resposta Inflamatória via Sinalização TLR4/NF-κb
Expressão Aumentada de TLR2 em Pacientes com Diabetes Tipo 1: Risco Evidenciado de Microalbuminúria
Níveis de Bacteroidetes e Firmicutes na Microbiota Intestinal e Efeitos nos Níveis de Expressão Gênica de TLR2/TLR4 dos Hospedeiros em Pacientes Adultos com Diabetes Tipo 1 em Istambul, Turquia
Expressão de TLR2 e TLR4 em Subtipos de Monócitos CD14(++) e CD14(+) em Diabetes Autoimune de Início na Idade Adulta
Regulação por 1,25-Di-Hidroxi-Vitamina D3 na Expressão Alterada de TLRs e Resposta a Ligantes de Monócitos de Diabetes Autoimune
Os Receptores Toll-Like 2 e 4 Mediam a Inflamação das Células Endoteliais da Aorta Macrovascular Induzida por Hiperglicemia e a Perturbação do Glicocálice Endotelial
Papel do TLR2 na Patogênese do Diabetes Autoimune e seu Potencial Terapêutico
Inibição do Diabetes Autoimune pela Tolerância ao TLR2
Comparação da Colite por Salmonella Enterica Sorovar Typhimurium em Camundongos Livres de Germes e Camundongos Pré-Tratados com Estreptomicina
Uma Molécula Imunomoduladora de Bactérias Simbióticas Direciona a Maturação do Sistema Imunológico do Hospedeiro
Esfingolipídios de um Micróbio Simbiótico Regulam a Homeostase das Células T Natural Killer Intestinais do Hospedeiro
Imunidade, Microbiota e Doença Renal
Efeito Supressor dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta na Produção de Mediadores Pró-Inflamatórios por Neutrófilos
Ativação do Gpr109a, Receptor para Niacina e o Metabólito Comensal Butirato, Suprime a Inflamação e Carcinogênese do Cólon
Regulação das Respostas Inflamatórias pela Microbiota Intestinal e pelo Receptor Quimioatraente GPR43
Ácidos Graxos de Cadeia Curta: Mensageiros Bacterianos Modulando o Imunometabolismo das Células T
Transplante de Microbiota Fecal Interrompe a Progressão do Diabetes Tipo 1 de Novo Início em Humanos em um Ensaio Clínico Randomizado
Desequilíbrio da Microbiota Fecal no Diabetes Tipo 1 Recém-Diagnosticado em Crianças Chinesas
A "Tempestade Perfeita" para o Diabetes Tipo 1: A Interação Complexa entre Microbiota Intestinal, Permeabilidade Intestinal e Imunidade Mucosa
Células Caliciformes: Participantes Multifacetadas na Imunidade em Superfícies Mucosais
A Interação da Microbiota Intestinal e das Células Linfoides Inatas na Saúde e na Doença ao Longo da Vida
Mastócitos da Mucosa Intestinal: Moduladores Chave da Função de Barreira e Homeostase
Modulação da Microbiota Intestinal na Imunidade Adaptativa da Mucosa Intestinal
Disbiose do Microbioma Intestinal e Aumento da Permeabilidade Intestinal em Crianças com Autoimunidade das Ilhotas e Diabetes Tipo 1: Um Estudo de Coorte Prospectivo
Efeito do Prebiótico na Microbiota, Permeabilidade Intestinal e Controle Glicêmico em Crianças com Diabetes Tipo 1
Translocação da Microbiota Intestinal para os Linfonodos Pancreáticos Desencadeia a Ativação do NOD2 e Contribui para o Início do DMT1
Indução de Diabetes no Modelo de Camundongo RIP-B7.1 é Criticamente Dependente das Vias TLR3 e MyD88 e Está Associada a Alterações no Microbioma Intestinal
Células Epiteliais Intestinais: Reguladoras da Função de Barreira e Homeostase Imune
Regulação das Células Epiteliais Intestinais na Disfunção Imune Adaptativa no Diabetes Tipo 1 Humano
Células Linfoides Inatas Estimuladas pela Microbiota Intestinal Apoiam a Expressão de β-Defensina 14 nas Células Endócrinas Pancreáticas, Prevenindo o Diabetes Autoimune
Estudo Clínico Preliminar sobre a Intervenção do Tripterygium em Pacientes com LADA
Efeitos da Insulina na Terapia de Intervenção do Poliglicosídeo de Tripterygium Combinado com Nicotinamida em Pacientes com LADA
Rosiglitazona Combinada com Insulina Preserva a Função das Células Beta das Ilhotas no Diabetes Autoimune Latente do Adulto (LADA)
Rosiglitazona Preserva a Função das Células Beta das Ilhotas no Diabetes Autoimune Latente do Adulto em um Estudo de Acompanhamento de 3 Anos
Inibição dos Fatores de Transcrição AP-1 e NF-kappaB em Células T CD4 pelos Ligantes do Receptor Gama Ativado por Proliferador de Peroxissomo
Ativação de Linfócitos T Humanos é Inibida por Agonistas do Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissomos Gama (PPARgama). Coassociação do PPARgama com o Fator de Transcrição NFAT
Vamos ao Que Interessa: Uma Revisão do Envolvimento da CD26/Dipeptidil Peptidase-4 (DPP4) no Sistema Imune
Localização da Dipeptidil Peptidase-4 (CD26) nos Ductos Pancreáticos Humanos e nas Células Alfa das Ilhotas
Reversão do Diabetes de Início Recente Através da Modulação da Inflamação e Estimulação da Replicação de Células Beta em Camundongos Diabéticos Não Obesos por um Inibidor da Dipeptidil Peptidase IV
Efeitos da Terapia com Sitagliptina nos Marcadores de Inflamação de Baixo Grau e Moléculas de Adesão Celular em Pacientes com Diabetes Tipo 2
Um Inibidor da Dipeptidil Peptidase-4, a Sitagliptina, Exerce Efeitos Anti-Inflamatórios em Pacientes Diabéticos Tipo 2
Pessoas com Diabetes Autoimune Latente em Adultos Apresentam Atividade da Dipeptidil Peptidase-4 Mais Elevada em Comparação com Pessoas com Diabetes Tipo 2 e Tipo 1
Níveis de Peptídeo C em Diabetes Autoimune Latente em Adultos Tratados com Linagliptina Versus Glimepirida: Resultados Exploratórios de um Estudo de 2 Anos Duplo-Cego, Randomizado e Controlado
O Inibidor da Dipeptidil Peptidase 4, Sitagliptina, Mantém a Função das Células β em Pacientes com Diabetes Autoimune Latente em Adultos de Início Recente: Estudo Prospectivo de Um Ano
Alterações em Subconjuntos de Células T e Fatores de Transcrição em Diabetes Autoimune Latente em Adultos Tomando Sitagliptina, um Inibidor da Dipeptidil Peptidase-4: Um Ensaio Clínico Randomizado Controlado Aberto de 1 Ano
Saxagliptina Melhora o Controle Glicêmico e a Secreção de Peptídeo C em Diabetes Autoimune Latente em Adultos (LADA)
Possível Eficácia a Longo Prazo da Sitagliptina, um Inibidor da Dipeptidil Peptidase-4, para Diabetes Tipo 1 de Progressão Lenta (SPIDDM) no Estágio de Não Dependência de Insulina: Um Ensaio Piloto Randomizado Controlado Aberto (SPAN-S)
Adicionar Vitamina D3 ao Inibidor da Dipeptidil Peptidase-4, Saxagliptina, Tem Potencial para Proteger a Função das Células β em Pacientes com LADA: Um Estudo Piloto de 1 Ano
Epítopos de Autoanticorpos GAD65 em Pacientes Adultos com Diabetes Autoimune Latente Após Vacinação com GAD65
Vacinação com GAD65: 5 Anos de Acompanhamento em um Estudo de Escalonamento de Dose Randomizado em Diabetes Autoimune de Início na Idade Adulta
Afinidade de Autoanticorpos GAD em Pacientes Adultos com Diabetes Autoimune Latente, os Participantes do Estudo de um Ensaio de Vacinação com GAD65
Terapia com GAD no Diabetes
Imunomodulação para a Prevenção de SPIDDM e LADA
Vitamina D: Metabolismo, Mecanismo Molecular de Ação e Efeitos Pleiotrópicos
Vitamina D e Função Imune
Consumo de Peixes Gordos e Risco de Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Efeitos Protetores da 1-Alfa-Hidroxivitamina D3 na Função Residual das Células Beta em Pacientes com Diabetes Autoimune Latente de Início na Idade Adulta (LADA)
Diabetes Autoimune de Início na Idade Adulta em 2020: Uma Atualização
Alvejando Mediadores Imunes Inatos no Diabetes Tipo 1 e Tipo 2
Mecanismos Imunes e Vias Alvejadas no Diabetes Tipo 1
Custo-Efetividade da Infusão Subcutânea Contínua de Insulina Versus Múltiplas Injeções Diárias de Insulina no Diabetes Tipo 1: Uma Revisão Sistemática
Terapias para Suprimir a Autoimunidade das Células β no Diabetes Tipo 1