pmid: "38034250"
title: "Uma Revisão sobre Diabetes Autoimune Latente em Adultos."
authors: "Ravikumar V, Ahmed A, Anjankar A"
journal: "Cureus"
pubdate: "2023 Oct"
doi: "10.7759/cureus.47915"
source: "PMC Full Text"

Uma Revisão sobre Diabetes Autoimune Latente em Adultos.

Autores

Ravikumar V, Ahmed A, Anjankar A

Periodico

Cureus (2023 Oct)

Conteudo

Uma Revisão sobre Diabetes Autoimune Latente em Adultos
O diabetes autoimune latente (LADA) é uma forma única de diabetes que apresenta características tanto do diabetes tipo 1 quanto do tipo 2. O diabetes tipo 1.5, também conhecido como LADA, é ocasionalmente confundido com diabetes tipo 2 devido ao atraso na apresentação dos sintomas e à independência precoce da insulina. O LADA, por outro lado, é uma doença autoimune que difere do diabetes tipo 2 pelo fato de que autoanticorpos contra as células beta pancreáticas o caracterizam. A produção de insulina eventualmente diminui devido à destruição autoimune das células beta pancreáticas como resultado da fisiopatologia do LADA. Autoanticorpos contra o ácido glutâmico descarboxilase (GAD), antígeno de ilhotas-2 (IA-2) e insulina são frequentemente detectados em pacientes com LADA. Esses autoanticorpos têm implicações importantes para as estratégias terapêuticas e são essenciais na diferenciação do LADA do diabetes tipo 2. O manejo clínico do LADA é muito desafiador. O objetivo deste artigo é revisar as características, a apresentação da doença, os desafios diagnósticos, a progressão e as modalidades de tratamento do LADA.
Introdução e contexto
O diabetes, uma ameaça crítica à saúde pública global, representa a doença com a taxa de proliferação mais rápida em todo o mundo. Devido à sua natureza crônica, a prevenção primária e secundária desempenham papéis essenciais na mitigação do impacto que impõe aos indivíduos e à sociedade. Para iniciar efetivamente a prevenção primária, torna-se crucial compreender os fatores que influenciam o início dessa condição. O diabetes, fundamentalmente, abrange uma série de doenças, que vão do clássico diabetes tipo 1 dependente de insulina ao prevalente diabetes tipo 2 resistente à insulina.
O diabetes mellitus (DM) ocorre quando os níveis de glicose no sangue não conseguem um controle adequado. Suas classificações são tipo 1, tipo 2, diabetes de início na maturidade do jovem (MODY), diabetes gestacional, diabetes neonatal, diabetes induzido por esteroides e diabetes autoimune. A variante mais comum no âmbito do diabetes autoimune em adultos é conhecida como diabetes autoimune latente em adultos (LADA), constituindo de 3% a 11% da população.
Frequentemente referido como diabetes tipo 1.5, essa condição apresenta características fenotípicas, genéticas e fisiopatológicas tanto do diabetes tipo 1 (DM1) quanto do diabetes tipo 2 (DM2). O DM1 é uma doença autoimune que necessita de insulinoterapia, uma vez que as células beta produtoras de insulina são perdidas. Embora se manifeste predominantemente em crianças, alguns indivíduos apresentam sintomas durante a idade adulta. LADA é o termo utilizado para descrever esses indivíduos inicialmente presumidos como tendo DM2 .
Autoanticorpos específicos direcionados às células das ilhotas pancreáticas e a necessidade inicial de tratamento com insulina são duas marcas registradas do DM1 e do LADA. A prevalência desse transtorno é semelhante em adultos e crianças. Embora inicialmente não dependente de insulina, as características de apresentação do diabetes autoimune de início tardio são mais próximas das do DM2 do que do DM1, potencialmente levando a um diagnóstico equivocado inadvertido. Muitos médicos e endocrinologistas consideram o LADA e o DM1 como formas intimamente relacionadas de diabetes autoimune, e o LADA é uma subsistência única e objeto de discussão.

Os critérios diagnósticos e o diagnóstico diferencial para LADA permanecem um tanto incertos devido à sua natureza latente e de progressão lenta, o que aumenta o risco de erro diagnóstico. A Sociedade de Imunologia do Diabetes estabeleceu três critérios cruciais para identificar o LADA, incluindo indivíduos com mais de 30 anos, quaisquer autoanticorpos contra células das ilhotas e a ausência de dependência de insulina por pelo menos seis meses após o diagnóstico. No entanto, ainda há espaço para discordância quanto aos padrões diagnósticos e ao conceito de LADA. Além disso, a escolha de um protocolo de tratamento padronizado para LADA é desafiadora devido à sua variabilidade substancial, exigindo cuidados personalizados.

O diagnóstico incorreto de LADA pode piorar significativamente a saúde dos pacientes e impor um ônus financeiro substancial à sociedade. Indivíduos com autoanticorpo contra ácido glutâmico descarboxilase (GADA) negativo com uma representação fenotípica de DM2 e pacientes com LADA enfrentam um risco relativo de complicações e mortalidade. Esta revisão tem como objetivo destacar as semelhanças entre LADA e DM1, explorar possíveis aspectos etiológicos e fisiopatológicos do LADA, resumir dados que indicam o envolvimento de fatores ambientais e genéticos no desenvolvimento do LADA e apresentar os critérios diagnósticos atuais para LADA.
A metodologia empregou uma estratégia de revisão bibliográfica minuciosa utilizando múltiplas bases de dados eletrônicas, nomeadamente PubMed, Scopus e Google Scholar. Os termos de busca utilizados foram relevantes para "agentes antidiabéticos", "terapia com insulina", "DM1 e DM2", "inibidores da DPP-4" e "Metformina". Além das buscas em bases de dados eletrônicas, foi realizada uma busca manual nas listas de referências de artigos pertinentes e artigos de revisão para descobrir estudos adicionais. Restrições de idioma não foram impostas; foram considerados apenas estudos publicados até o conhecimento atual até 2023. Foram incluídos no estudo investigações sobre o potencial dos agentes antidiabéticos como intervenções terapêuticas para diabetes autoimune latente em adultos, bem como para DM1 e DM2. Este estudo abrangeu uma variedade de tipos de pesquisa, incluindo estudos in vitro, modelos animais e estudos clínicos com diversos delineamentos. Os critérios de exclusão compreenderam estudos focados exclusivamente em diabetes e artigos de revisão, editoriais, comentários e resumos de congressos. Dois diferentes revisores primeiro examinaram os títulos e resumos enquanto avaliavam cuidadosamente o conteúdo completo dos documentos selecionados. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso ou, se necessário, consultando um terceiro revisor. Em relação ao DM2, a técnica pretendia incluir pesquisas de alta qualidade que contribuíssem para uma compreensão aprofundada das causas e regimes de tratamento da doença. Ao implementar uma estratégia de busca rigorosa e aplicar critérios de inclusão e exclusão rigorosos, foi identificada uma seleção robusta de estudos para embasar a revisão. A estratégia de busca bibliográfica, seguindo o método Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA), é apresentada na Figura 1.
Estratégia de busca bibliográfica pelo método Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)
Epidemiologia
De acordo com a pesquisa epidemiológica, o LADA pode ser responsável por 3-11% de todas as ocorrências de diabetes de início na idade adulta. Em pessoas com DM2 residentes em países ocidentais, a incidência de LADA varia de 2,91% a 10%. Segundo estatísticas coletadas de registros italianos, a frequência de DM1 em pessoas entre 29 e 50 anos é comparável à de adolescentes entre 14 e 21 anos.
De acordo com dados publicados no LADA, mais de 37% dos casos de DM1 incluem indivíduos acima de 29 anos. A frequência real desse distúrbio entre adultos com idades entre 14 e 36 anos é muito maior do que se pensava anteriormente. De acordo com o Diabetes Outcomes Progression Trial, a prevalência de positividade para autoanticorpos GAD entre pessoas com DM2 é de 3,82% na Europa e 4,11% na América do Norte. Autoanticorpos foram relatados em 17 de 499 (3,4%) pacientes com DM2, dos quais 12 eram positivos para GAD65 e sete eram positivos para antígeno-2 das ilhotas (IA-2), com um indivíduo testando positivo para ambos. Este estudo revelou que a autoimunidade das células das ilhotas era muito menos prevalente no DM2. A frequência parece variar entre várias comunidades e nações, potencialmente devido a diferenças no desenho da pesquisa, padrões de inclusão e diferenças de estilo de vida.
Patogênese
DM1, DM2 e LADA se sobrepõem no espectro mais amplo do diabetes de início tardio, sem distinções particulares. A distribuição contínua baseada em linha de variáveis patogênicas, como atividade imunológica, resistência à insulina e função das células beta, pode distinguir entre diferentes tipos de diabetes mellitus. Como os casos de DM1 típico e diabetes autoimune de início na idade adulta são difíceis de diferenciar imunologicamente entre si, o DM1 de início precoce apresenta uma carga imunogenética significativa e um comprometimento mais rápido das células beta, evidenciado por níveis mais baixos de peptídeo C e uma queda mais rápida nos níveis de peptídeo C.
A LADA é caracterizada pelos mesmos autoanticorpos associados ao diabetes (DAW) que o DM1 tradicional. Os GADAs são considerados indicadores sensíveis de DM2 e DM1 de início na idade adulta. No momento do diagnóstico, os pacientes com LADA liberam mais insulina do que os pacientes com DM1, o que implica que a fisiopatologia pode incluir processos além da destruição autoimune das células beta. Foi estabelecido que os pacientes com LADA apresentam resistência à insulina como resultado.
A LADA parece estar no extremo oposto do espectro do diabetes autoimune em relação ao DM1 clássico, onde uma combinação de suscetibilidade genética, resposta autoimune e a manifestação da não necessidade de insulina cria um diabetes autoimune com características patogênicas, mas um tipo moderado mais semelhante ao DM2.
Causas genéticas
Estudos indicaram que indivíduos com LADA compartilham características genéticas com DM1 e DM2. Pesquisas de Pan et al. e Zhou et al. destacam a importância de priorizar genes suscetíveis no diagnóstico de LADA. Os genes dentro do complexo de antígeno leucocitário humano (HLA) são responsáveis por quase metade da predisposição genética e têm a influência genética mais substancial no diabetes autoimune.
Por outro lado, a associação da ameaça hereditária com o DM2 parece ser influenciada por muitas variações genéticas semelhantes, contribuindo apenas com uma fração para a predisposição hereditária à doença. No LADA, há uma menor prevalência de alelos HLA específicos, especificamente HLA-DRB104-DQB10302 e HLA-DRB10301-DQB10201, que são altamente prevalentes no DM1 de início precoce e se tornam menos frequentes em pessoas mais velhas. Tendências semelhantes também têm sido observadas com outros genótipos.

Além disso, o LADA exibe uma forte associação com a variante do fator de transcrição 7-like 2 (TCF7L2) associada ao DM2, particularmente em casos envolvendo obesidade. HLA, INS e PTPN22 têm sido associados a semelhanças genéticas entre o DM1 e o DM2. Esses achados apoiam a noção de que o LADA representa uma mistura de características do DM1 e do DM2, sugerindo que indivíduos com LADA podem compartilhar características hereditárias de ambos os tipos de diabetes mellitus. Em pacientes com autoanticorpos relacionados ao diabetes, os escores de risco genético podem auxiliar na estratificação das taxas de progressão para dependência de insulina e na identificação de casos com probabilidade de apresentar autoanticorpos falso-positivos.

Critérios diagnósticos
Na literatura existente, o espectro etário para o diagnóstico de LADA varia entre 15 e 45 anos, dependendo da localização geográfica. No Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido, os parâmetros de idade para inclusão de pacientes com LADA variaram de 25 a 65 anos. De acordo com os achados do Estudo Diamond, uma distinção entre jovens e adultos é feita aos 15 anos. Consequentemente, a ampliação do limite de idade poderia facilitar a triagem de uma coorte maior para LADA pelos médicos, levando, em última análise, a um diagnóstico e tratamento mais rápidos dessa condição.

Em teoria, é aconselhável realizar testes de autoanticorpos das ilhotas em todos os casos de DM2 recentemente diagnosticado para identificar casos afetados pelo LADA. Detectar o LADA precocemente e instituir uma abordagem terapêutica personalizada pode ser fundamental para evitar a progressão autoimune e conservar a funcionalidade das células beta. A presença de anticorpos na corrente sanguínea desempenha um papel fundamental na identificação do LADA. Cinco autoanticorpos séricos são indicativos de imunidade humoral no LADA: GADA, anticorpos de células das ilhotas pancreáticas (ICA), autoanticorpos contra insulina (IAA), autoanticorpos associados ao insulinoma-2 (IA-2A) e autoanticorpo do transportador de zinco-8 (ZnT8A).

Entre estes, o GADA é reconhecido como um dos critérios imunológicos mais sensíveis para o diagnóstico de LADA, devido à sua manifestação nas fases iniciais e à sua presença prolongada na corrente sanguínea. Notavelmente, o ensaio de GADA possui o maior grau de padronização entre todos os testes de autoanticorpos. Além disso, indivíduos com títulos baixos de GADA são categorizados como sujeitos com DM2 e síndrome metabólica, enquanto aqueles com títulos elevados de GADA apresentam semelhanças com pacientes com DM1.
Os critérios diagnósticos de LADA também abrangem elementos relacionados à função das células beta e complicações crônicas. O LADA geralmente começa como DM2 sem dependência de insulina, evoluindo subsequentemente para apoptose de células beta, espelhando os estágios iniciais do DM2 com independência de insulina. Curiosamente, há um declínio das células beta funcionantes nesses pacientes que supera o de indivíduos com DM2 por um fator de três. Identificar pacientes diabéticos com maior probabilidade de ter LADA e que necessitam de triagem de autoanticorpos de células das ilhotas exige uma abordagem clínica. No entanto, avaliações de risco confiáveis baseadas em indicadores clínicos atualmente são inexistentes, e muitos profissionais de saúde dependem principalmente da idade e do Índice de Massa Corporal (IMC) para formar suas suposições sobre diabetes autoimune. Trabalhadores da saúde em países com recursos limitados dependem dessa suposição clínica. Nada prejudicial ocorreu.

Características clínicas
As apresentações clínicas, metabólicas e de LADA compartilham características de apresentação padrão do DM2 e DM1 como parte de um espectro de disfunções imunológicas variadas. Pacientes diagnosticados com LADA exibem menos síndrome metabólica e suas variáveis acompanhantes, como pressão arterial, perfil lipídico e relação cintura-quadril, do que pacientes diagnosticados com DM2. A síndrome metabólica é muito mais proeminente neste tipo de diabetes do que no DM1 típico. Observa-se também que há um aumento nos níveis de triglicerídeos em pacientes diagnosticados com LADA em comparação com DM2. As diferenças entre as manifestações clínicas de LADA e DM2 foram representadas em forma tabular na Tabela 1. As diferenças entre as manifestações clínicas de LADA e DM1 foram representadas em forma tabular na Tabela 2.
Características distintivas entre LADA e DM2
LADA - Diabetes Autoimune Latente do Adulto, DM2 - Diabetes Mellitus Tipo 2, HLA - Antígeno Leucocitário Humano
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E GENÉTICAS LADA DM2 Idade ao diagnóstico Geralmente >30-35 anos Qualquer Resistência à insulina Geralmente alta Geralmente alta Função das células β Função está diminuída Pode ser normal ou ligeiramente aumentada Necessidade de insulina  Geralmente necessária após 6 meses do diagnóstico Ausente ou pode ser necessária anos após o diagnóstico Índice de massa corporal Normal, raramente obeso >25,0 a >30,0 Sobrepeso ou obesidade Risco de complicações Risco aumentado de doenças cardiovasculares Risco aumentado de doenças cardiovasculares Histórico familiar  Pode ou não estar presente  Frequentemente presente Suscetibilidade HLA  Maior  Ligeiramente aumentada Autoimunidade Ligeiramente elevada  Ausente 
Comparação das características clínicas entre LADA e DM1
LADA - Diabetes Autoimune Latente do Adulto, DM2 - Diabetes Mellitus Tipo 2, HLA - Antígeno Leucocitário Humano
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E GENÉTICAS LADA DM1 Idade ao diagnóstico Geralmente >30-35 anos Visto geralmente na infância e muito raramente na idade adulta Resistência à insulina Geralmente alta Ausente Função das células β Função diminuída Perda de função é observada Necessidade de insulina Necessária geralmente após 6 meses do diagnóstico Necessária no momento do diagnóstico Índice de massa corporal Normal Raramente obeso Normal ou pode ser abaixo do peso (<18,5) Risco de complicações Risco aumentado para doenças cardiovasculares Risco aumentado para doenças cardiovasculares Histórico familiar Pode ou não estar presente Pode ou não estar presente Suscetibilidade HLA Maior Aumentada Autoimunidade Ligeiramente elevada Aumentada
Complicação
Em casos de LADA não diagnosticada ou pacientes erroneamente diagnosticados como tendo DM2 e não recebendo tratamento adequado, surge o potencial para complicações. Essas complicações podem abranger tanto problemas microvasculares quanto macrovasculares. Pesquisas limitadas foram realizadas para investigar as potenciais consequências microvasculares (como nefropatia, retinopatia e neuropatia) em indivíduos com LADA. Os estudos existentes produziram resultados variados, em parte atribuíveis a variações significativas na duração da doença entre os sujeitos da pesquisa. O mesmo estudo revelou que indivíduos com teste positivo para GADA apresentaram uma incidência reduzida de microalbuminúria ao longo de aproximadamente quatro a cinco anos.
Pode-se supor que indivíduos com LADA possam ter um risco reduzido de complicações macrovasculares, como doença coronariana, acidente vascular cerebral e doença arterial periférica, devido aos seus perfis metabólicos melhorados em comparação com aqueles com DM2. No entanto, pesquisas recentes indicaram que DM2 e LADA apresentam resultados cardiovasculares semelhantes. Não foram observadas disparidades estatisticamente significativas em relação às condições cardíacas e vasculares entre LADA e DM2.
Tratamento
Estudos de intervenção demonstraram que a mudança no estilo de vida pode prevenir o diabetes tipo 2. No estudo finlandês de prevenção do diabetes e no Programa de Prevenção do Diabetes dos Estados Unidos (USDPP), as mudanças na dieta levaram a uma redução de 59% no risco entre aqueles com pré-diabetes. Devido a uma etiologia parcialmente comparável, é viável evitar ou retardar o LADA fazendo as mesmas mudanças no estilo de vida. A descoberta de GADA em pacientes com LADA anos antes do diagnóstico mostra que, assim como o diabetes tipo 2, o LADA tem um período pré-diabético prolongado durante o qual a intervenção pode ser viável. Em contraste com o DM2, há intransigência ao hormônio insulina e isso leva ao acúmulo da doença, espera-se que o LADA tenha um potencial menor de prevenção.
Embora existam critérios reconhecidos para o tratamento do DM1 clássico, há muito poucos dados sobre a medicação para LADA e nenhuma abordagem de manejo padronizada. A estratégia de tratamento utilizada até o momento para pacientes com LADA varia de clínico para clínico. Além disso, devido às características de apresentação camufladas, esses indivíduos recebem tratamentos específicos para DM2, que podem exacerbar o processo imunológico e causar morte celular, acelerando o caminho para a dependência de insulina em indivíduos com níveis elevados de GADA que apresentam características mais semelhantes ao DM1 do que ao DM2.

Terapia com insulina
Níveis desprezíveis de peptídeo C foram observados, e a terapia com insulina é crucial e a única ferramenta para pacientes com DM1; pessoas com LADA progridem mais lentamente para a dependência absoluta de insulina. Portanto, a questão crítica é se a terapia com insulina é recomendada como tratamento de primeira linha para pacientes com LADA. A maioria das pesquisas concorda que a terapia com insulina é segura e eficaz para pacientes com LADA com função celular remanescente. Resultados de pesquisas pré-clínicas indicam que a administração exógena de insulina melhora a função celular e reduz a gravidade da inflamação devido à diminuição da glicotoxicidade e à supressão da atividade das células das ilhotas.

Sulfonilureia
Em um estudo clínico randomizado curto, o tratamento com insulina foi contrastado com a terapia com glibenclamida em pacientes com LADA. O estudo ocorreu no Japão. Após 29 a 32 meses de acompanhamento, os pacientes que usaram sulfonilureia apresentaram controle metabólico ruim e deterioração progressiva da atividade das células β, conforme indicado por uma queda substancial na razão do peptídeo C estimulado. As descobertas menos convincentes no campo vieram, sem dúvida, de estudos que utilizaram sulfonilureias. Os resultados demonstraram que a taxa de desenvolvimento para um estado de dependência de insulina no grupo da insulina foi mais lenta do que no grupo das sulfonilureias. Além disso, os pacientes tratados com insulina tiveram preservação superior do peptídeo C em comparação com os pacientes tratados com sulfonilureia. Além disso, ambas as pesquisas mostraram melhora dos autoanticorpos.

Inibidores da dipeptidil peptidase IV
Os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) possuem características excepcionais de segurança e eficácia e são comumente utilizados para tratar pacientes com doença renal crônica e diabetes mellitus como comorbidade. De acordo com um pequeno conjunto de dados, grande parte dos quais baseado em modelos animais, os inibidores da DPP-4 podem melhorar a atividade das células beta e diminuir a doença autoimune. Isso ocorre porque a DPP-4 também é conhecida como CD26, uma proteína de superfície celular dos linfócitos essencial para a imunidade mediada por células T. Foi demonstrado que a atividade da DPP-4 está associada à circunferência da cintura, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), níveis de hemoglobina A1C (HbA1C) e dose de insulina, e é maior em pessoas com LADA do que em indivíduos com DM1 e DM2. Uma revisão sistemática na China descobriu que a sitagliptina combinada com insulina glargina preservou melhor o peptídeo C do que a insulina isolada ao longo de um ano em indivíduos com LADA.

Sensibilizadores de insulina
Antes da identificação do LADA, a maioria é inicialmente diagnosticada com DM2 e inicia o tratamento com metformina. O painel de especialistas concluiu que não há oposição fundamentada ao uso de metformina; dados limitados sugerem sua eficácia no controle glicêmico de longo prazo. Além disso, pode levar a reduções no peso corporal, nos níveis de colesterol LDL e na probabilidade de desenvolvimento de aterosclerose.
Conclusões
Um tipo distinto de diabetes conhecido como LADA combina elementos de ambos DM1 e DM2. Autoanticorpos, que têm como alvo as células pancreáticas que produzem insulina, são sua característica definidora. Mesmo que possa começar de forma moderada ou assintomática, pode eventualmente piorar a ponto de ser necessária medicação com insulina. O diagnóstico e o cuidado adequado são recomendados para evitar problemas e controlar o açúcar no sangue ideal. Mais estudos são necessários para compreender melhor os mecanismos subjacentes e criar tratamentos personalizados para esta doença.
Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.
Referências
Etiologia e patogênese do diabetes autoimune latente em adultos (LADA) em comparação com o diabetes tipo 2
Diabetes mellitus
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