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pmid: "38472622"
title: "Diabetes mellitus tipo 2 de início precoce: uma atualização."
authors: "Strati M, Moustaki M, Psaltopoulou T, Vryonidou A, Paschou SA"
journal: "Endocrine"
pubdate: "2024 Sep"
doi: "10.1007/s12020-024-03772-w"
source: "PMC Full Text"

Diabetes mellitus tipo 2 de início precoce: uma atualização.

Autores

Strati M, Moustaki M, Psaltopoulou T, Vryonidou A, Paschou SA

Periodico

Endocrine (2024 Sep)

Conteudo

Diabetes mellitus tipo 2 de início precoce: uma atualização
A incidência e a prevalência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em indivíduos jovens (com idade <40 anos) aumentaram significativamente nos últimos anos, aproximando-se de um aumento de duas a três vezes nas respectivas taxas. Numerosos fatores de risco, incluindo obesidade grave, histórico familiar, etnia, diabetes materno ou diabetes gestacional e sexo feminino, contribuem para uma idade de início mais jovem. Em termos de patogênese, a secreção prejudicada de insulina é o principal mecanismo operante, juntamente com a resistência à insulina relacionada à adiposidade ectópica. O diagnóstico de DM2 em um adulto jovem requer a exclusão de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), diabetes autoimune latente do adulto (LADA) e diabetes de início na maturidade do jovem (MODY). O estabelecimento desse diagnóstico é crítico para o prognóstico, pois o DM2 de início precoce está associado a uma deterioração rápida da função secretora das células β pancreáticas, levando ao início mais precoce da insulinoterapia. Além disso, a mortalidade e o risco ao longo da vida de desenvolver complicações, especialmente microvasculares, são maiores nesses pacientes em comparação com pacientes com DM2 de início tardio e DM1; além disso, estas últimas geralmente se desenvolvem mais cedo no curso da doença. O manejo do DM2 de início precoce segue as mesmas diretrizes do DM2 de início tardio; no entanto, pacientes com idade entre 18 e 39 anos estão sub-representados nos grandes ensaios clínicos nos quais o desenvolvimento das diretrizes se baseia. Finalmente, jovens com DM2 enfrentam desafios significativos associados a determinantes sociais, que comprometem sua adesão à terapia e induzem sofrimento relacionado ao diabetes. Pesquisas futuras focadas na patogênese do declínio das células β e das complicações, bem como em tratamentos específicos, levarão a uma melhor compreensão e manejo do DM2 de início precoce.
Introdução
Diabetes mellitus (DM) é uma pandemia global, afetando atualmente 1 em cada 10 indivíduos com idade entre 20 e 79 anos e figurando entre as principais causas de mortalidade prematura. Sua incidência e prevalência globais estão aumentando continuamente, com a última prevista para atingir 784 milhões até 2045. O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado por resistência à insulina e secreção insuficiente de insulina e é responsável por mais de 90% de todos os tipos de DM em todo o mundo. Embora anteriormente conhecido como um distúrbio metabólico que ocorre na fase adulta média e tardia, as taxas crescentes de DM2 em crianças, adolescentes e adultos jovens nos últimos anos, e especialmente após os anos 2000, conforme refletido pelo quase triplicamento da respectiva razão de incidência padronizada em indivíduos até os 40 anos de idade, levantam sérias preocupações de saúde pública. Evidências acumuladas indicam que o DM2 de início precoce está associado a um fenótipo de doença mais grave, caracterizado por declínio mais rápido da função secretora das células β, levando à necessidade de insulinoterapia mais precocemente no curso da doença, juntamente com um risco aumentado ao longo da vida de desenvolver desfechos desfavoráveis de longo prazo. Apesar do aumento da prevalência e gravidade dessa entidade clínica, vários aspectos patogenéticos e clínicos não são totalmente compreendidos. Esta revisão tem como objetivo explorar os fatores de risco, fisiopatologia, apresentação clínica, diagnóstico diferencial, complicações e manejo do DM2 de início precoce, com base em evidências obtidas de estudos clínicos nas últimas 2 décadas.
Fatores de risco
A tendência ascendente do DM2 de início precoce está associada a diversos fatores de risco diferentes, que demonstram o caráter multifatorial da doença. Preocupantemente, a obesidade, apresentando taxas crescentes especialmente entre populações jovens e sendo impulsionada principalmente por hábitos de vida não saudáveis, parece ser o principal contribuinte. Em um estudo conduzido por Lascar et al. com o objetivo de avaliar as características fenotípicas e os fatores de risco que levam ao DM2 de início precoce (<40 anos de idade), 95% dos participantes foram considerados com sobrepeso ou obesos. Da mesma forma, em um estudo de base nacional em Israel com ~1,5 milhão de adolescentes, Twig et al. descreveram que a obesidade grave (índice de massa corporal, IMC > 35 kg/m2) aumenta o risco de DM2 no início da idade adulta em ambos os sexos.
Além disso, a predisposição genética e o histórico familiar de DM2 parecem ser fortes preditores da apresentação precoce da doença, com 60% dos pacientes tendo um dos pais afetado pelo DM2. Diferentemente do diabetes mellitus tipo 1 (DM1), onde ~90% dos pacientes têm histórico familiar negativo, estima-se que 74–100% das crianças que se apresentam com DM2 tenham um parente de primeiro ou segundo grau com DM2.
Notavelmente, o DM2 de início precoce é altamente representado em pessoas originárias de grupos étnicos específicos, como aborígenes australianos, índios Pima, nativos americanos e o povo das Primeiras Nações do Canadá, um fato que pode estar ligado à predisposição genética ou a um nível socioeconômico mais baixo. O Consórcio Progresso em Genética do Diabetes em Jovens (ProDiGY) coletou dados de três estudos (Estudo TODAY, Estudo SEARCH e T2D-GENES) para explorar o efeito de várias variantes genéticas que predispõem especificamente ao DM2 de início na juventude e descobriu sete associações de genoma inteiro..

Além disso, Pettitt et al. no estudo SEARCH for diabetes descobriram que determinantes no início da vida que afetam o ambiente intrauterino, como DM gestacional materno e obesidade, estão associados a um risco aumentado de desenvolver DM2 mais cedo na vida. Além disso, uma revisão sistemática e meta-análise demonstraram que recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG), em comparação com aqueles com tamanho adequado para a idade gestacional, apresentam um risco aumentado (2,33 vezes maior) de desenvolver DM2 na infância ou adolescência.

Finalmente, o sexo feminino, especialmente se a síndrome dos ovários policísticos (SOP) estiver presente, predispõe a uma apresentação mais precoce do DM2. Por último, mas não menos importante, outros fatores de risco bem reconhecidos para DM2 de início tardio, como doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), hipertensão, dislipidemia e albuminúria, são frequentemente encontrados também entre pacientes jovens com DM2 (Tabela 1).

Fisiopatologia

Em comparação com o DM1 na mesma idade e o DM2 na meia-idade e no final da idade adulta, o DM2 de início precoce, incluindo crianças e adultos jovens, apresenta maior taxa de complicações e deterioração mais rápida da função das células β, respectivamente. Embora a fisiopatologia e as vias precisas pelas quais o DM2 se desenvolve em jovens ainda não estejam totalmente descritas, a etiologia geral é semelhante à do DM2 de início tardio, incluindo resistência à insulina e disfunção das células β.

Resistência à insulina

A resistência à insulina é um estado metabólico caracterizado por grande complexidade, induzido por múltiplas vias sugeridas.

Em primeiro lugar, a obesidade é mais comum no DM2 de início precoce em comparação com o DM2 de início tardio (95% vs. 50%) e é considerada um dos principais impulsionadores no desenvolvimento do fenótipo de início precoce da doença. De fato, o IMC e a idade de início do DM2 apresentam uma forte correlação inversa.
Mais importante do que a obesidade em si parece ser a distribuição desfavorável do tecido adiposo, caracterizada pela diminuição do tecido adiposo subcutâneo e pelo aumento do conteúdo lipídico intramiocelular e intra-hepático, que também é mais proeminente em pacientes com DM2 de início precoce. De fato, a gordura intra-hepática, que está emergindo como o marcador mais importante de resistência à insulina, é três vezes maior em comparação com DM2 de início tardio e pares sem diabetes pareados por IMC. O acúmulo ectópico e intracelular de metabólitos lipídicos em excesso no músculo esquelético e no fígado leva ao comprometimento pós-receptor da sinalização da insulina. No músculo esquelético, ocorre inibição da fosforilação da tirosina do substrato do receptor de insulina e, consequentemente, da atividade da fosfatidilinositol 3 quinase e do transporte do transportador de glicose 4 para a superfície celular, resultando em diminuição da captação de glicose e da glicogênese, o que é considerado o principal defeito metabólico na patogênese do DM2. Da mesma forma, no fígado, há inibição da atividade da glicogênio sintase e estimulação da expressão de enzimas gliconeogênicas, levando à atenuação da glicogênese e ao aumento da gliconeogênese.

Além disso, as populações jovens com DM2 apresentam evidências de inflamação sistêmica, que parece estar inter-relacionada com o perfil de hepatocinas e adipocinas. De acordo com dois estudos transversais comparando adolescentes obesos com e sem DM2 pareados por IMC, sexo e idade, os primeiros demonstram níveis mais elevados das hepatocinas fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21) e fetuína-A, bem como de proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucina 1 beta. Curiosamente, há uma correlação positiva entre FGF21 e hsCRP e uma correlação negativa entre leptina e TNF-α. Dado que o FGF21 é conhecido por ter um efeito sensibilizador da insulina, esses achados sugerem um estado de resistência ao FGF induzido por inflamação, na ausência de resistência à leptina nesse contexto. Por sua vez, a fetuína-A está associada à gordura intra-hepática e sugere-se que induz resistência à insulina em paralelo com a promoção de inflamação de baixo grau, levando a um ciclo de amplificação mútua entre eles.
Além disso, o ambiente intrauterino surge como um fator chave da resistência à insulina nesse contexto. De acordo com o Estudo de Acompanhamento de Hiperglicemia e Desfecho Adverso da Gravidez (HAPO FUS), há uma associação linear entre a glicemia materna e infantil em todo o espectro de níveis de glicose, juntamente com uma associação inversa entre os níveis de glicose materna em todos os momentos do teste oral de tolerância à glicose de 2 horas e a sensibilidade à insulina da criança, avaliada pelo índice de Matsuda, independentemente do IMC da mãe ou da criança e do histórico familiar. Esses resultados destacam a contribuição da exposição a níveis mais elevados de glicose no útero para o desenvolvimento de resistência à insulina no início da vida. Além disso, o baixo peso ao nascer (BPN) e o PIG também foram associados a um aumento médio de 0,20 nos níveis do modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina em uma revisão sistemática e meta-análise. Os mecanismos exatos subjacentes a esse fenômeno permanecem inexplicados, mas várias hipóteses foram desenvolvidas, incluindo a tendência à superalimentação durante o período perinatal de recém-nascidos com BPN ("teoria do catch-up precoce") e eventos de estresse metabólico no útero que causam vasculatura aberrante e desregulação endócrina ("teoria da programação fetal"). .

Além disso, as alterações hormonais ao longo da puberdade também são consideradas como amplificadoras da resistência à insulina. O aumento esperado do hormônio do crescimento (GH), seguido por extensa degradação lipídica e aumento da concentração de ácidos graxos livres na corrente sanguínea, constitui o principal mecanismo de aumento de curto prazo na resistência à insulina durante esse período.

Finalmente, vários estudos descrevem uma associação positiva entre doença metabólica e privação de sono, sendo esta última proeminente entre os adolescentes nos últimos anos. A privação crônica de sono está associada a níveis mais elevados de cortisol, marcadores inflamatórios e níveis reduzidos de testosterona. Além disso, ao alterar a expressão de vários hormônios relacionados ao apetite (por exemplo, orexina, grelina), a privação de sono é descrita como causadora de um desequilíbrio na regulação central do apetite controlada pelo hipotálamo e, portanto, de aumento do risco de obesidade.
Disfunção das células β
Para compensar o aumento da resistência à insulina, as células β inicialmente aumentam a secreção de insulina. No entanto, com o tempo, o número e a resposta secretora das células β saudáveis diminuem devido à glicolipotoxicidade, estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial e inflamação, que interagem com fatores genéticos e epigenéticos. A diferença substancial entre o DM2 de início precoce e tardio é que a deterioração da função das células β progride mais rapidamente, destacando que a secreção prejudicada de insulina é o principal mecanismo fisiopatológico operante. Em particular, a deterioração anual da função das células β no DM2 de início precoce foi relatada como sendo de 20–35% pelo estudo The Multi-Ethnic Treatment Options for T2DM in Adolescents and Youth (TODAY) com 699 jovens e adolescentes com DM2 (idade média de 14 anos, EUA), muito maior em comparação com 7% ao ano no DM2 de início tardio.

Os mecanismos exatos que fundamentam a perda acelerada da função das células β no DM2 de início precoce não são completamente compreendidos. Uma hipótese amplamente aceita para explicar esse fenômeno é que a hipersecreção de insulina, avaliada pelos níveis de insulina e peptídeo C, nos estágios iniciais da tolerância à glicose diminuída (TGD) ou no DM2 recém-diagnosticado é mais pronunciada em crianças e adolescentes em comparação com adultos mais velhos e, portanto, pode levar a uma exaustão mais rápida das células β. Nesse sentido, aumentos nos hormônios relacionados ao crescimento e à puberdade, como GH e esteroides sexuais, demonstraram superestimular as células β, que expressam receptores de GH, estrogênio e andrógeno. Considerando que a sensibilidade à insulina diminui em 30–50% durante a puberdade, mesmo em crianças saudáveis com peso normal, a estimulação hormonal acima provavelmente compreende um mecanismo compensatório que, no entanto, pode não ser adequado em indivíduos propensos à disfunção das células β, que podem apresentar deficiência de insulina durante esse período.
Adicionalmente, o ambiente intrauterino e o peso ao nascer parecem afetar substancialmente a função das células β, além da sensibilidade à insulina. De acordo com o HAPO FUS, a glicemia materna está inversamente associada ao índice de disposição (DI) da criança, uma medida da função das células β pancreáticas que demonstra prever a progressão para DM2. Da mesma forma, crianças obesas nascidas PIG apresentam déficit na resposta inicial de insulina e no DI. Além de estressar as células β ao aumentar a resistência à insulina, o ambiente intrauterino patológico parece afetar a função das células β por si só. Dados de um grande estudo comparando 568 descendentes não diabéticos de mães e pais com DM2 de início precoce, para o mesmo grau de resistência à insulina, os primeiros apresentaram menor resposta inicial de insulina, destacando a importância da hiperglicemia intrauterina na programação fetal das células β, mesmo entre pacientes com igual predisposição genética ao DM2 de início precoce. Da mesma forma, um pequeno estudo anterior datado da década de 1970, que comparou biópsias pancreáticas de bebês PIG e com peso normal de idade gestacional semelhante que morreram nas primeiras 48 horas após o nascimento, indicou que os primeiros apresentavam diminuição do tecido pancreático endócrino fetal e percentual de células β.
Além disso, o processamento prejudicado da proinsulina, refletido no aumento dos níveis de proinsulina e na relação proinsulina/insulina, foi demonstrado em dois estudos em indivíduos jovens com DM2, incluindo o estudo TODAY de grande escala. De acordo com este último, o processamento prejudicado da proinsulina constitui um preditor precoce da deterioração do controle glicêmico. Os mecanismos subjacentes não foram elucidados. No entanto, considerando que a hiperproinsulinemia não precede o início do DM2, isso afasta a possibilidade de ser compensatória em pacientes jovens.
Geneticamente, há poucos dados sobre genótipos específicos relacionados ao DM2 de início precoce. Particularmente, a variante rs3738435 do gene do receptor muscarínico de acetilcolina subtipo 3 (CHRM3) está associada à diminuição da resposta aguda de insulina e ao aumento do risco de DM2 de início precoce em índios Pima, e a variante rs7903146 do gene do fator de transcrição 7-like 2 (TCF7L2) está ligada à diminuição da responsividade das células β e do DI, ao processamento prejudicado da proinsulina e ao aumento do risco de TGI e DM2 em adolescentes obesos de origem caucasiana e afro-americana. Em relação à contribuição de fatores epigenéticos, dados de roedores indicam que a depleção da metilação do mRNA m6 leva ao fenótipo de ilhotas do DM2 de início precoce, induzindo parada do ciclo celular e prejudicando a secreção de insulina por meio da inibição da fosforilação da proteína quinase B (AKT) e dos níveis da proteína homeobox 1 duodenal pancreática (PDX1).
Em relação aos fatores ambientais, como recentemente revisado, a ingestão adequada de micronutrientes específicos, como vitamina D, cálcio, vitamina A, zinco e ferro, é importante para a preservação da função das células β. Curiosamente, alguns desses fatores, como as vitaminas A e D, parecem ser essenciais para o desenvolvimento das ilhotas pancreáticas fetais. No entanto, o papel dos nutrientes na patogênese do DM2 de início precoce é pouco estudado. Por fim, dados publicados recentemente revelam que a segunda fase da secreção de insulina está inversamente correlacionada com o horário de dormir, que é mais tarde em pacientes com DM2 de início precoce do que naqueles com DM2 de início tardio.
Comparação com DM1
O DM2 de início precoce e o DM1 são ambos resultado da perda de função e massa das células β nas ilhotas pancreáticas, mas seus mecanismos patogênicos subjacentes são diferenciados por diferenças fundamentais. No DM2 de início precoce, a falência das células β é o estágio fisiopatológico final, precedida por hipersecreção de insulina que inicialmente compensa o aumento da resistência à insulina, principalmente devido à obesidade, adiposidade ectópica, puberdade e inflamação. O esgotamento mais rápido da reserva de células β nesse contexto é multifatorial, estando relacionado à maior resistência à insulina, programação fetal no útero, parâmetros genéticos, epigenéticos e ambientais. Ao contrário, no DM1, a falência das células β devido à apoptose de células β mediada por autoimunidade é o evento inicial na patogênese. Mais especificamente, o mecanismo-chave subjacente ao DM1 é impulsionado pela presença de linfócitos T autorreativos e macrófagos que têm como alvo antígenos de superfície das células β e liberam citocinas no microambiente das ilhotas pancreáticas, resultando em uma reação inflamatória chamada "insulite" e morte progressiva das células β. Na maioria dos casos, esses eventos causam uma deficiência total da secreção de insulina e, portanto, é necessária terapia de reposição de insulina exógena ao longo da vida. Apesar do aumento da evidência de resistência à insulina em pacientes jovens com DM1 levando à sobreposição do fenótipo clínico entre os dois tipos de DM, esse evento não é intrínseco à fisiopatologia; em vez disso, é secundário à obesidade, inflamação, tratamento com insulina exógena em paralelo com a redução da entrega de insulina à circulação portal e, em certo grau, determinado pela genética e etnia.
Apresentação clínica e diagnóstico diferencial
O DM2 de início precoce está fortemente associado à obesidade, características da síndrome metabólica, resistência à insulina, histórico familiar e necessita de uma progressão mais rápida para a terapia com insulina, ou seja, em 2–5 anos após o diagnóstico em >50% dos pacientes. Recentemente, um estudo liderado por Baek et al. demonstrou que pacientes com DM2 de início precoce apresentam níveis mais elevados de glicemia de jejum e HbA1 no momento do diagnóstico e têm pior controle glicêmico e maior variabilidade glicêmica em comparação com pacientes de meia-idade e idosos.
A classificação das diferentes formas de diabetes em populações jovens apresenta desafios significativos, pois o espectro de diagnóstico diferencial é mais amplo do que em populações mais velhas. O DM2 de início precoce sobrepõe-se a padrões clínicos comumente observados tanto no DM1, no diabetes autoimune latente do adulto (LADA) e no diabetes de início na maturidade dos jovens (MODY). Por exemplo, o fenótipo mais agressivo da doença, acompanhado de insulinopenia precoce e início da terapia com insulina, sobrepõe-se às características clínicas do DM1, LADA e MODY tipos 1 e 3.
Fatores de risco modificáveis e não modificáveis associados ao DM2 de início precoce
Modificáveis Não modificáveis ▪ Sobrepeso e obesidade▪ Hábitos de vida▪ Desvantagem socioeconômica▪ Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)▪ Hipertensão▪ Dislipidemia▪ Albuminúria ▪ Forte histórico familiar de DM2▪ Genética▪ Grupos étnicos específicos▪ Determinantes da vida precoce▪ Sexo feminino▪ Síndrome dos ovários policísticos (SOP)
I. Estudos que investigam a associação entre idade de início do DM2, complicações e mortalidade e II. Estudos que comparam a prevalência de complicações entre DM2 de início precoce e DM2 de início tardio ou DM1 em idades semelhantes
Estudo/ano publicado N Sujeito(s) Tipo de estudo Duração do acompanhamento Resultados I. Estudos investigando a associação entre idade no início do DM2, complicações microvasculares, macrovasculares e mortalidade Impacto da idade no diagnóstico e duração do diabetes tipo 2 na mortalidade na Austrália/2018 743.709 Pacientes com DM2, registrados entre 1997 e 2011 no National Diabetes Service Scheme na Austrália, idade média 60,2 anos, idade média no diagnóstico 58,6 anos Estudo de coorte, retrospectivo, longitudinal, comparativo 7,2 anos Idade de início mais jovem associada a ↑ mortalidade: diagnóstico 10 anos mais precoce ligado a 1,2–1,3 vezes ↑ na mortalidade por todas as causas e 1,6 vezes ↑ na mortalidade por DCV Idade no diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e associações com riscos cardiovasculares e de mortalidade/2019 214.278 Pacientes com DM2 sem DCV, do Swedish National Diabetes Registry, idades 9–109 anos, idade média no diagnóstico 61,79 anos Estudo de coorte, retrospectivo, longitudinal com controles saudáveis pareados 5,63 anos Pacientes diagnosticados com ≤40 anos ↑ risco excessivo em comparação aos controles para mortalidade total, mortalidade CV, mortalidade não CV e outros desfechos de DCV Impacto da idade no diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 na mortalidade e complicações vasculares/2021 1.325.493 Pacientes com DM2 de 30 países, idade média de 21,6 a 67,4 anos RS/MA de 26 estudos observacionais n/a ↑ de 1 ano na idade do diagnóstico associado a ↑ de 4%, 3%, 5% na mortalidade por todas as causas, doença macrovascular, doença microvascular, respectivamente TODAY Study Group: complicações de longo prazo no diabetes tipo 2 de início na juventude/2021 500 Pacientes com DM2, idade média 26,4 ± 2,8 anos, tempo médio desde o diagnóstico 13,3 ± 1,8 anos Coorte, prospectivo, longitudinal, observacional 10,2 anos Acúmulo rápido: 60,1% dos participantes desenvolveram ≥1 e 28,4% ≥ 2 complicações II. Estudos comparando a prevalência de complicações entre DM2 de início precoce e DM2 de início tardio ou DM1 em idades semelhantes Prevalência de complicações do diabetes em adolescentes com diabetes tipo 2 comparados ao diabetes tipo 1/2006 1433 Pacientes com DM1 (<18 anos) idade média no diagnóstico 8,1 anos e duração mediana 6,8 anos Estudo de coorte, retrospectivo, longitudinal, comparativo n/a ↑ Taxas de microalbuminúria e hipertensão em DM2 vs. DM1 (28 e 36% vs. 6 e 16% respectivamente) e ↑ taxas de retinopatia em DM1 vs. DM2 (20 vs.
4%, P = 0,04), ↔ taxas de neuropatia 68 Pacientes com DM2 (<18 anos) idade média ao diagnóstico 13,2 anos e duração mediana 1,3 anos Complicações de longo prazo e mortalidade no diabetes de início jovem/2013 470 Pacientes com DM1 duração mediana 4,0 anos Coorte, retrospectivo, longitudinal, estudo comparativo 23,4 para DM1 Aumento de duas vezes na letalidade em DM2 vs. DM1, ↑ prevalência de albuminúria, neuropatia e doença macrovascular em DM2 vs. DM1, ↔ nefropatia, ↔ retinopatia 354 Pacientes com DM2 duração mediana 3,9 anos 21,4 anos para DM2 diagnosticados entre 15–30 anos (ambos) Características das complicações entre diabetes tipo 2 vs. tipo 1 de início jovem em uma população do Reino Unido/2015 760 Pacientes com DM1 idade média ao diagnóstico 25,8 ± 6,9 e duração mediana 20,4 ± 12,9 anos Coorte, retrospectivo, transversal, estudo comparativo n/a ↑ Risco de DCV e neuropatia em DM2 vs. DM1 em todas as durações do diabetes, ↔ retinopatia 527 Pacientes com DM2 idade média ao diagnóstico 32,5 ± 5,9 e duração mediana 15,0 ± 10,3 anos Relação inversa entre idade de início do diabetes tipo 2 e risco de complicação e mortalidade: o impacto do diabetes tipo 2 de início jovem/2016 354 Pacientes com DM2 diagnosticados entre 15 e 30 anos, idade média ao diagnóstico 25,6 anos Coorte, retrospectivo, estudo comparativo n/a ↑ Risco de complicações renais e neuropatia em DM215–30 vs. DM240–50, ↔ retinopatia 1062 Pacientes com DM2 diagnosticados entre 40 e 50 anos, idade média ao diagnóstico 45,2 anos (pareados por duração, controle glicêmico e razão homem:mulher) Relação inversa entre idade de início e RMEs com a maior em DM215–30 (3,4 [IC 95% 2,7–4,2]) Associação do diabetes tipo 1 vs. diabetes tipo 2 diagnosticado durante a infância e adolescência com complicações durante a adolescência e a idade adulta jovem: o Estudo SEARCH para Diabetes na Juventude/2017 1746272 Pacientes com DM1Pacientes com DM2 diagnosticados <20 anos com duração mediana 7,9 anos (ambos) Coorte, prospectivo, longitudinal, estudo comparativo 2002–2015 ↑ Prevalência de complicações em DM2 vs. DM1: DRC (19,9% vs. 5,8%), retinopatia (9,1% vs. 5,6%), neuropatia periférica (17,7% vs. 8,5%) após ajuste para fatores de risco, ↔ rigidez arterial, ↔ hipertensão Início mais jovem vs.
diabetes tipo 2 de início tardio: perfil clínico e complicações/2017 267 Pacientes com DM2 diagnosticados com ≤25 anos, idade média ao diagnóstico 21,3 ± 3,6 anos Estudo de coorte, transversal comparativo n/a Prevalência de retinopatia ↑ em indivíduos com DM2≤25 vs. DM2≥50 (47,6% vs. 31,0%), prevalência de neuropatia e doença vascular periférica ↑ em indivíduos com DM2≥50 vs. DM2≤25 (41,8% vs. 9,2% e 6,2% vs. 1,2%, respectivamente) 267 Pacientes com DM2 diagnosticados com ≥50 anos, idade média ao diagnóstico 57,2 ± 5,7 anos (pareados por duração) Mudanças longitudinais na rigidez arterial e variabilidade da frequência cardíaca em diabetes tipo 1 vs. tipo 2 de início na juventude: o SEARCH for Diabetes in Youth Study/2022 949210 Pacientes com DM1 e DM2 ambos diagnosticados com <20 anos, duração mediana de 7,9 anos Estudo de coorte, prospectivo, longitudinal comparativo 4,6 ± 1,1 anos ↑ Rigidez arterial (velocidade da onda de pulso, índice de aumento) e anormalidades da VFC ao longo do tempo em indivíduos com DM2 vs. DM1 (especialmente se sinais de síndrome metabólica presentes) Prevalência e risco de complicações diabéticas em diabetes mellitus tipo 2 de início precoce vs. tardio/2022 1791 Pacientes com DM2 diagnosticados com <40 anos, idade média ao diagnóstico 33,8 anos Estudo de coorte, retrospectivo, longitudinal, comparativo n/a ↑ Prevalência de complicações em indivíduos com DM2<40 vs. DM2≥40 atribuível à maior duração da doença, exceto prevalência de neuropatia: permaneceu significativamente ↑ após ajuste pela duração 8656 Pacientes com DM2 diagnosticados com ≥40 anos, idade média ao diagnóstico 53,3 anos
A tabela é dividida em duas subseções, a primeira apresentando estudos que investigaram a associação entre idade ao diagnóstico de DM2 e complicações microvasculares, macrovasculares e mortalidade, e a segunda apresentando estudos que compararam a prevalência de complicações entre DM2 de início precoce e DM2 de início tardio ou DM1 em idades semelhantes. Os estudos são apresentados em ordem cronológica em cada subseção. Os dados de cada estudo são classificados de acordo com o número de participantes, população(ões) do estudo, tipo de estudo, duração do acompanhamento e resultados relevantes.
DCV doença cardiovascular, CV cardiovascular, RS/MA revisão sistemática e metanálise, DRD doença renal diabética, VFC variabilidade da frequência cardíaca, n/d não disponível, ↑: aumento significativo, ↓: diminuição significativa, ↔: sem alteração.
aRazões padronizadas de mortalidade.
Diferentemente do DM2, o diabetes imunomediado (DM1, LADA) é identificado pela presença de marcadores autoimunes. A presença de dois ou mais autoanticorpos que visam antígenos dos grânulos secretores das células β é indicativa de DM1 ou LADA. Estes incluem autoanticorpos de ilhotas, autoanticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico, autoanticorpos contra insulina, autoanticorpos contra antígeno 2 de tirosina fosfatase de ilhotas (IA-2A e IA-2β) e também autoanticorpos contra transportador de zinco 8. Embora a destruição das células β e a reserva insulínica correspondente variem entre indivíduos com diabetes autoimune, no momento em que o quadro completo de insulinopenia é estabelecido, o nível de peptídeo C plasmático geralmente é indetectável e pode ser usado para diferenciar o diabetes imunomediado de outros tipos de DM, exceto pela fase de lua de mel do LADA. É importante ressaltar que, considerando o aumento contínuo da prevalência de obesidade na população geral, o IMC não é considerado uma característica confiável para diferenciar DM2 de DM1 e não deve impedir o teste de diabetes autoimune. Além disso, devido à suscetibilidade genética sobreposta, o diabetes autoimune está frequentemente associado e pode coexistir com distúrbios autoimunes adicionais, como doença tireoidiana autoimune, doença celíaca, hepatite autoimune e outros; portanto, deve ser suspeitado em pacientes com histórico autoimune.
MODY, o tipo mais comum de diabetes monogênico, é causado por uma mutação em um único gene, resultando em função prejudicada das células β e diminuição da secreção de insulina. Semelhantemente ao diabetes imunomediado e ao DM2 de início precoce, o MODY também geralmente se apresenta durante a adolescência ou o início da idade adulta. Pelo menos 14 subtipos foram identificados até o momento, com base no gene mutado específico, sendo a maioria dos casos classificada em três subtipos principais (MODY 1–3). As características clínicas, a idade de início e o manejo diferem dependendo do gene específico afetado. Notavelmente, o MODY 1 e o MODY 3 apresentam fenótipo de deficiência de insulina, incluindo poliúria, polidipsia e perda de peso. Sua diferença substancial tanto em relação ao DM2 de início precoce quanto ao DM1 é que a secreção de insulina é restaurada pelo tratamento com sulfonilureias. Além disso, pacientes com MODY 1 geralmente têm histórico de macrossomia e hiperglicemia neonatal, o que também é comum em pacientes com DM2 de início precoce expostos à hiperglicemia in utero; no entanto, nos casos de MODY 1, tais manifestações podem ocorrer mesmo na ausência de DM materno ou gestacional. Ao contrário dos subtipos acima, o MODY 2 apresenta hiperglicemia de jejum leve, não necessitando de tratamento nem estando associado a complicações crônicas; portanto, pode ser facilmente distinguido do DM2 de início precoce com base na ausência de progressão. Importante, a transmissão autossômica dominante na maioria das formas de MODY se sobrepõe à forte associação entre DM2 de início precoce e história familiar positiva. Além disso, semelhantemente ao diabetes imunomediado, sobrepeso ou obesidade também podem estar presentes em pacientes com MODY e não devem impedir o teste genético para o painel de MODY, especialmente se não houver outros marcadores de síndrome metabólica, nem todos os parentes afetados forem obesos e o modo de herança autossômico dominante estiver presente. Considerando essas características sobrepostas, bem como a possibilidade de teste genético inadequado, os pacientes com MODY, embora representem uma pequena fração de todos os tipos de diabetes, podem permanecer sub-reconhecidos. De fato, 50–90% dos casos de MODY são relatados como diagnosticados erroneamente como DM1 ou DM2.

Complicações e mortalidade

Dada a incidência crescente e a progressão mais rápida do DM2 em populações jovens, vários estudos nos últimos anos tiveram como objetivo investigar a associação entre a idade precoce ao diagnóstico e o risco de desenvolver várias complicações, em comparação com o DM2 de início tardio ou DM1. Várias questões também foram levantadas sobre se o possível maior risco de morbidade e mortalidade é atribuído a um fenótipo mais agressivo da doença, a uma duração mais prolongada do diabetes, ou a ambos. A contribuição de vários fatores de risco para o desenvolvimento de algumas complicações também foi examinada em vários estudos (Tabela 2).
No estudo prospectivo de acompanhamento realizado após a conclusão do estudo TODAY, com o objetivo de avaliar a ocorrência de complicações relacionadas ao DM2 entre jovens (idade média 26,4 ± 2,8 e tempo médio desde o diagnóstico de 13,3 anos), pelo menos uma complicação microvascular se desenvolveu em 60,1% e pelo menos duas em 28,4% dos participantes. As complicações examinadas incluíram hipertensão, dislipidemia e complicações microvasculares como neuropatia, nefropatia e retinopatia. Além disso, de acordo com o SEARCH for Diabetes in Youth Study, a hiperglicemia foi positivamente associada à dislipidemia em adolescentes com DM2; de fato, houve um risco 20% e 13% maior de deterioração ou manutenção de níveis anormais de LDL-C e triglicerídeos, respectivamente, para cada aumento de 1% na hemoglobina glicada (HbA1c) em adolescentes jovens com DM2. No entanto, essa correlação não se aplica exclusivamente em populações com DM2 de início precoce. Em um estudo incluindo 1747 pacientes com DM2 de todas as faixas etárias (média de 58,6 anos), também foi estabelecida uma associação positiva entre níveis de glicose no sangue e TG, LDL-C, TG/HDL-C e LDL/HDL-C. Adicionalmente, em uma meta-análise integrando dados de 26 estudos observacionais compreendendo, no total, mais de um milhão de participantes em todo o mundo, Nanayakkara et al. estabeleceram uma associação inversa entre a idade no diagnóstico de DM2 e mortalidade por todas as causas, doença macrovascular e microvascular.

Além disso, um estudo de Sattar et al. coletando dados do Swedish National Diabetes Registry de 1998 a 2013 teve como objetivo examinar a associação entre idade no diagnóstico de DM2 e risco de doença cardiovascular (DCV) e mortalidade e relatou maior risco de todos os desfechos analisados em pacientes com idade mais jovem no diagnóstico de DM2. Da mesma forma, em uma coorte de base populacional na Austrália por Huo et al., a idade mais jovem de início está associada à mortalidade por todas as causas, bem como a maiores taxas de mortalidade cardiovascular (CV), enfatizando a importância do manejo eficaz dos fatores de risco de DCV.

Além das complicações tradicionais do diabetes, complicações adicionais como deficiência auditiva subclínica e infertilidade também são descritas em pacientes jovens com DM2. Tais complicações podem permanecer sub-reconhecidas, mas podem afetar substancialmente a qualidade de vida desses pacientes. Além disso, pacientes com DM2 de início precoce podem ser mais propensos a transtornos de saúde mental. Em um estudo com 1114 pacientes, Riaz et. al observaram que o diagnóstico de DM2 em pacientes com idade <40 anos está associado a um risco aumentado de desenvolver depressão.

Comparado ao DM2 de início tardio
Em um estudo observacional com 10.447 pacientes com DM2, Cho et al. objetivaram comparar a prevalência de retinopatia diabética, neuropatia, nefropatia e formação de placa na artéria carótida entre pacientes com DM2 de início precoce (diagnosticada <40 anos) e tardio (diagnosticada >40 anos) e encontraram maior prevalência dessas complicações no grupo de início precoce. No entanto, após ajuste pela duração da doença, apenas a prevalência de neuropatia permaneceu significativamente maior.

Para minimizar o efeito da duração da doença, Al-Saeed et al. compararam a prevalência de complicações e mortalidade em pacientes com DM2 de início precoce (diagnosticada entre 15 e 30 anos) com pacientes com DM2 de início tardio (diagnosticada entre 40 e 50 anos), pareados por duração da doença, controle glicêmico e proporção homem-mulher. Conforme demonstrado, albuminúria e neuropatia foram mais proeminentes no grupo de início jovem, sem diferenças na retinopatia entre os dois grupos. Esse resultado é atribuído à morbidade "inerente" de ter DM2 em idade mais jovem pelos autores. Curiosamente, porém, os pacientes de início mais jovem foram tratados com menos frequência para hipertensão e dislipidemia neste estudo, refletindo possivelmente outra causa possível. Além disso, a razão de mortalidade padronizada (RMP) mostrou-se marcadamente maior no grupo de início jovem, atingindo um aumento de seis vezes em comparação com a da população de referência aos 40 anos de idade. Essa observação indica que a morbidade e a mortalidade não são apenas maiores no grupo de início jovem, mas também ocorrem precocemente.

Além disso, Unnikrishnan et al. também compararam os fatores de risco e complicações entre pacientes com DM2 diagnosticados ≤25 anos e ≥50 anos e descreveram pior controle glicêmico e lipídico no grupo de idade mais jovem. Após ajuste para vários fatores de risco, o grupo de início precoce mostrou maior risco de desenvolver retinopatia. Finalmente, de acordo com um estudo retrospectivo na China liderado por Huang et al., a idade precoce de início do DM2 aumenta o risco de desenvolver complicações microvasculares de longo prazo, mas não macrovasculares.

Comparado ao DM1

No estudo observacional SEARCH for Diabetes in Youth Study, conduzido de 2002 a 2015 e composto por 2018 participantes com diabetes tipo 1 e 2 com idade de diagnóstico <20 anos, Dabelea et al. demonstraram que a prevalência de doença renal diabética (DRC), retinopatia e neuropatia periférica foi maior entre o grupo de DM2 de início precoce, após ajuste para diferenças em vários fatores de risco. Nenhuma diferença significativa na rigidez arterial e hipertensão foi relatada em comparação ao grupo DM1.

Em um estudo longitudinal mais recente conduzido também no contexto do grupo SEARCH Study, Shah et al. compararam a rigidez arterial e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) em participantes com diabetes tipo 1 vs. tipo 2 de início jovem e demonstraram que ambos os fatores pioraram ao longo do tempo em pacientes com DM2, e especialmente naqueles com sinais de síndrome metabólica.
Eppens et al. compararam a prevalência de várias complicações entre pacientes com DM1 e DM2 diagnosticados antes dos 18 anos e relataram taxas mais altas de microalbuminúria e hipertensão em pacientes com DM2, taxas mais altas de retinopatia em pacientes com DM1 e nenhuma diferença nas taxas de neuropatia. O único fator de risco relatado como associado a taxas mais altas de albuminúria no grupo DM2 foi uma HbA1c mais elevada.
Constantino et al. também tiveram como objetivo comparar os desfechos de longo prazo e as taxas de sobrevida entre pacientes com DM1 e DM2 com idade de início variando de 15 a 30 anos. Da mesma forma, foram demonstradas taxas de mortalidade duas vezes maiores em pacientes com DM2 em comparação com pares com DM1, com idade e duração semelhantes. Uma prevalência significativamente maior de albuminúria, bem como de fatores de risco e complicações macrovasculares, foi descrita na coorte de DM2, mas não houve diferenças na retinopatia e na doença renal.
Em um estudo transversal no Reino Unido, Song et al. também compararam o risco de complicações entre os grupos de DM2 e DM1 de início precoce. Após ajustar para vários fatores de risco, o grupo DM2 mostrou-se mais predisposto a doença cardiovascular e neuropatia, e apresentou risco semelhante de desenvolver retinopatia em comparação com o grupo DM1.
Manejo
Existem poucas evidências para especificar o manejo terapêutico para o DM2 de início precoce. Assim, o planejamento do tratamento baseia-se principalmente em protocolos existentes baseados em evidências para DM2. É importante notar que um estudo recente de Sargeant et al. relatou que pacientes adultos com DM2 de início precoce (18–39 anos) estão severamente sub-representados em ensaios clínicos proeminentes nos quais as diretrizes de manejo do diabetes se baseiam. Uma equipe de cuidados multidisciplinar, incluindo endocrinologistas pediátricos e adultos, educadores, nutricionistas, psicólogos e outros especialistas, é essencial para alcançar os melhores resultados possíveis.
Com o objetivo de reduzir o risco das complicações graves e de rápido desenvolvimento da doença, alcançar um controle glicêmico adequado é fundamental. Intervenções no estilo de vida, incluindo alcançar/manter o peso ideal, hábitos alimentares saudáveis, exercícios regulares, cessação do tabagismo e limitação do consumo de álcool, são pilares-chave do tratamento e, juntamente com a educação em autocuidado para diabetes, devem ser priorizadas e consideradas como a primeira linha e componente essencial do plano de manejo do paciente.
Se a remissão do DM2 de início precoce é viável se o manejo adequado dos fatores de risco do estilo de vida for alcançado é uma questão de grande importância. O Diabetes Remission Clinical Trial (estudo DiRECT) teve como objetivo examinar se um programa intensivo de controle de peso (substituição total da dieta) realizado na atenção primária, juntamente com a descontinuação de todos os medicamentos para diabetes, poderia alcançar a remissão do DM2, definida como HbA1c < 6,5%. Os participantes incluídos neste estudo tinham idade entre 20 e 65 anos, foram diagnosticados há até 6 anos, apresentavam IMC de 27–45 kg/m2 e não estavam em tratamento com insulina. Os resultados primários em 12 meses foram perda de peso ≥15 kg em 24% e remissão do DM2 em 46% dos participantes do grupo intervenção (vs. 0% e 4% no grupo controle, que foi tratado de acordo com as diretrizes), sugerindo que o DM2 pode ser revertido se intervenções dietéticas e de estilo de vida adequadas forem aplicadas logo após o diagnóstico. Em uma análise de 48 meses do mesmo estudo, a perda de peso ≥15 kg foi mantida por 11% e a remissão do DM2 por 36% dos participantes do grupo intervenção. Importante, 70% daqueles que mantiveram a perda de peso ≥15 kg conseguiram alcançar uma remissão duradoura, enfatizando a forte associação entre os dois. Da mesma forma, o ensaio clínico randomizado DIADEM-I foi projetado para investigar o impacto da intervenção intensiva no estilo de vida (substituição total da dieta e atividade física) na perda de peso e remissão do DM2, mas, em comparação com o estudo DiRECT, incluiu pacientes mais jovens (18–50 anos) com menor duração da doença (≤3 anos). Os pacientes apresentavam IMC ≥27 kg/m2. Após 12 meses, a perda de peso média no grupo intervenção foi de 11,98 kg e a remissão do DM2 foi alcançada em 61% dos participantes (em comparação com 3,98 kg e 12% no grupo controle, que foi tratado com cuidados habituais para diabetes). Ambos os estudos incluíram pacientes que não estavam recebendo tratamento com insulina no início, portanto, sem disfunção profunda das células β, destacando a importância de intervenções precoces direcionadas à resistência à insulina impulsionada pela obesidade.
Além disso, se a restauração da função das células β é possível caso os fatores de risco sejam controlados foi investigado por vários estudos que incluíram pacientes com DM2 de todas as faixas etárias. Investigações metabólicas adicionais, incluindo exames para função das células β, foram realizadas em um subgrupo de participantes do estudo DiRECT. Neste estudo, Taylor et al. descreveram uma recuperação da secreção de insulina de primeira fase no grupo dos respondedores, que também foi mantida durante o período de manutenção, em comparação com nenhuma alteração no grupo dos não respondedores. Respondedores vs. não respondedores foram definidos por uma duração mais curta da doença, destacando que o DM2 poderia ser considerado uma condição reversível, se intervenções adequadas de controle de peso forem aplicadas precocemente no curso da doença. Importante, no mesmo estudo, o conteúdo de tecido adiposo ectópico no fígado e pâncreas diminuiu em ambos os grupos após a perda de peso. No entanto, são necessárias mais evidências quanto à extensão da reversibilidade da função das células β, especificamente em populações com DM2 de início precoce.

Importante, em um número considerável de casos de adolescentes com DM2, o controle glicêmico adequado não pode ser alcançado ou mantido a longo prazo se as intervenções de estilo de vida forem aplicadas isoladamente. De fato, de acordo com um estudo de Herbst et al. envolvendo 578 pacientes (idade média 15,5 ± 2,1 anos), embora a atividade física regular esteja associada a menor HbA1c, maior lipoproteína de alta densidade (HDL) e menor IMC padronizado, ela não parece reduzir o regime de tratamento necessário.

Apesar da incidência crescente e da progressão mais rápida do DM2 em idades mais jovens, atualmente existem estudos limitados sobre medicamentos hipoglicemiantes orais em crianças e adultos jovens. Um estudo populacional escandinavo de 2010 a 2019 teve como objetivo examinar o uso de medicamentos antidiabéticos não insulínicos em pacientes <24 anos e descobriu que a metformina era, de longe, o medicamento mais prescrito nessa faixa etária, seguida pelos análogos do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), cujo uso teve um aumento de oito vezes durante o período em que este estudo foi conduzido.

As opções de farmacoterapia para pacientes <18 anos são limitadas devido à pouca evidência existente em relação à sua segurança e eficácia. Desde 2000, a metformina é o único medicamento oral aprovado disponível para esta faixa etária. A empagliflozina, um inibidor do co-transportador 2 de sódio-glicose que revolucionou o tratamento do DM2 em adultos nos últimos anos, foi muito recentemente aprovada pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA para uso em populações pediátricas de 10 anos ou mais com DM2. Os agonistas injetáveis de GLP-1, liraglutida (diária) e exenatida de liberação prolongada (semanal), também foram aprovados para o tratamento de DM2 em jovens desde 2019 e 2021, respectivamente. A rápida deterioração da função das células β observada no fenótipo de início precoce geralmente leva à necessidade de insulinoterapia em estágios mais precoces nesses pacientes em comparação com o DM2 de início tardio (em >50% dos pacientes entre 2–5 anos após o diagnóstico).
Resultados do estudo TODAY, um ensaio clínico randomizado multicêntrico combinando escolhas de tratamento com estilo de vida e medicamentos em 699 pacientes jovens obesos (de 10 a 17 anos) com DM2 relataram que a monoterapia com metformina resultou em controle glicêmico duradouro (HbA1c < 8% sem necessidade de insulinoterapia) em apenas 50% dos participantes, metformina mais rosiglitazona teve resultados superiores à monoterapia com metformina e metformina combinada com programa de intervenção no estilo de vida não diferiu da metformina isolada. Uma análise adicional deste estudo relatou que a resposta ao tratamento difere em relação à origem étnica e ao sexo, sendo que os negros não hispânicos apresentaram a pior resposta e as mulheres a melhor resposta ao tratamento combinado (metformina mais rosiglitazona).

Além disso, com o aumento da prevalência de DM2 em populações jovens, incluindo mulheres em idade fértil, espera-se também um aumento de gestações complicadas por diabetes tipo 2. Por exemplo, apesar das fortes recomendações de contracepção para as participantes, 10,2% das pacientes do sexo feminino no estudo TODAY engravidaram, com uma porcentagem considerável resultando em desfechos desfavoráveis, como término da gravidez e anomalias congênitas maiores.

Outro ensaio clínico randomizado, o Estudo de Medicamentos Pediátricos RISE (Restoring Insulin Secretion), que incluiu 91 pacientes com sobrepeso ou obesos (de 10 a 19 anos) com IGT ou DM2 recém-diagnosticado (<6 meses), comparou duas abordagens de tratamento diferentes: 3 meses de insulina glargina seguidos de 9 meses de metformina ou 12 meses de metformina isoladamente, a fim de avaliar a função das células β durante e após o tratamento. Nenhuma das duas alternativas de tratamento conseguiu evitar a deterioração da função das células β, enfatizando a necessidade de novas abordagens que visem manter a função das células β.

A cirurgia bariátrica metabólica é hoje uma opção de tratamento comum e eficaz para adultos obesos com DM2. Quanto ao seu papel no manejo de populações jovens obesas com DM2 de início precoce, atualmente existem dados limitados, porém encorajadores, em relação à manutenção do controle glicêmico em comparação com o tratamento não cirúrgico. Portanto, pesquisas adicionais nesta área, incluindo segurança e resultados de longo prazo nesta população de alto risco, são de extrema importância.

Efeitos e desafios sociais

O DM2 de início precoce apresenta uma série de desafios para a saúde pública, distintamente diferentes do que se apresentasse mais tarde na vida. Oferecer cuidados de saúde àqueles com diagnóstico precoce de DM2 pode ser desafiador em termos de engajamento com populações que trabalham ou estudam em tempo integral, incluindo mulheres em idade reprodutiva, para alcançar metas glicêmicas adequadas. Além disso, Agarwal et al., no contexto do Estudo SEARCH for Diabetes Youth, demonstraram que a transferência do cuidado pediátrico para o adulto (ou mesmo para nenhum cuidado, em 15%) resultou em piora do controle glicêmico devido à perda de seguimento.
Além disso, um estudo transversal realizado na China mostrou que adultos jovens com DM2 sofrem níveis muito mais altos de sofrimento relacionado ao diabetes (90,82%) do que pacientes idosos, o que é amplificado por responsabilidades sociais e econômicas. Dados recentes do estudo de coorte TODAY2 mostraram que a baixa adesão à medicação é comum em pacientes com DM2 de início na juventude (65,4%) e está associada a certas inseguranças de necessidades (por exemplo, moradia) e crenças interferentes, como a de que os medicamentos podem ser usados em excesso ou ser prejudiciais. Recentemente, dados de um estudo realizado pela Associação Canadense de Diabetes revelaram que a pandemia de Covid-19 teve grande impacto na vida de adolescentes e adultos jovens vivendo com DM2, com apenas 70% deles tendo disponibilidade de consultas por telefone ou virtuais com seu profissional de saúde, e a maioria relatando piora de seus hábitos alimentares e de exercícios.
Conclusões
O DM é um dos maiores desafios globais de saúde pública do século XXI, com uma prevalência e incidência continuamente crescentes. Esta revisão teve como objetivo fornecer uma visão geral do conhecimento atualizado sobre o DM2 de início precoce.
Numerosos fatores de risco modificáveis e não modificáveis são relatados como indutores da apresentação precoce da doença, entre os quais as taxas crescentes de sobrepeso e obesidade em populações pediátricas e adolescentes parecem ser as mais proeminentes. Além disso, a adiposidade ectópica, especialmente no fígado, é substancialmente maior em pacientes mais jovens do que em pacientes mais velhos com DM2 e parece ser um fator-chave da resistência à insulina nessa população. No entanto, a diferença marcante em relação ao DM2 de início tardio é que a capacidade das células β pancreáticas de compensar o aumento da resistência à insulina é perdida precocemente, destacando o comprometimento da secreção de insulina como o principal mecanismo fisiopatológico. As vias fisiopatológicas exatas que fundamentam o rápido declínio das células β não são claras; futuras pesquisas com foco em parâmetros genéticos, epigenéticos, hormonais e ambientais poderão lançar mais luz sobre esse fenômeno.
Além de progredir mais rapidamente, essa entidade clínica, em comparação com o DM2 de início tardio e o DM1, resulta em maior e mais precoce desenvolvimento de complicações, especialmente microvasculares, bem como em aumento da morbidade e mortalidade relativas. É importante ressaltar que esses desfechos ainda não são totalmente explicados em termos de fisiopatologia. Possivelmente, o aumento da prevalência de complicações poderia ser atribuído a um fenótipo de doença mais agressivo, dado que também é observado em estudos controlados por duração do diabetes e controle glicêmico. No entanto, os efeitos de longo prazo só recentemente começaram a se tornar aparentes, e mais pesquisas são necessárias para especificar os fatores de risco associados e desenvolver estratégias apropriadas de prevenção, rastreamento e manejo.
Por enquanto, o manejo terapêutico do DM2 de início precoce segue os mesmos princípios do DM2 de início tardio. No entanto, se uma patogênese diferente for suspeitada, um manejo terapêutico diferente pareceria plausível. São necessários grandes estudos controlados, prospectivos e intervencionais para desenvolver diretrizes de tratamento adaptadas ao DM2 de início precoce.
Por último, mas não menos importante, os desafios associados aos determinantes sociais em populações jovens têm um impacto substancial no sofrimento relacionado ao diabetes, na baixa adesão à terapia e ao acompanhamento, levando-nos a incluir apoio psicossocial estruturado e educação no manejo de pacientes jovens com DM2, seguindo o paradigma de estratégias relevantes para pacientes com DM1.
Em conclusão, o DM2 de início precoce é um problema emergente de saúde pública, com fenótipo agressivo e grande impacto geral na vida dos indivíduos afetados. Para otimizar as estratégias de prevenção e tratamento, pode ser essencial reconceituá-lo como uma forma diferente de DM; no entanto, para essa direção, mais aspectos patogenéticos e clínicos precisam ser elucidados.
Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Financiamento
Financiamento de acesso aberto fornecido pela HEAL-Link Grécia.
Conformidade com padrões éticos
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflitos de interesses.
Referências
Federação Internacional de Diabetes. Atlas de Diabetes da IDF 10ª Edição, 2021. https://diabetesatlas.org/
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Impacto da atividade física regular no controle da glicemia e nos fatores de risco cardiovascular em adolescentes com diabetes mellitus tipo 2 - um estudo multicêntrico de 578 pacientes de 225 centros
Uso de medicamentos antidiabéticos não insulínicos em crianças e adultos jovens—Um estudo escandinavo de utilização de medicamentos de 2010–2019
FDA aprova nova classe de medicamentos para tratar diabetes tipo 2 pediátrica (2023). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-class-medicines-treat-pediatric-type-2-diabetes
FDA aprova tratamento para pacientes pediátricos com diabetes tipo 2—atualização de informações sobre medicamentos (2019). https://content.govdelivery.com/accounts/USFDA/bulletins/2e98d66
FDA aprova novo tratamento para pacientes pediátricos com diabetes tipo 2 (2021). https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-pediatric-patients-type-2-diabetes
Um Ensaio Clínico para Manter o Controle Glicêmico em Jovens com Diabetes Tipo 2
Resultados da gravidez em jovens com diabetes tipo 2: a experiência do estudo TODAY
Impacto da insulina e metformina versus metformina isolada na função das células β em jovens com tolerância à glicose diminuída ou diabetes tipo 2 recentemente diagnosticado
Comparação da terapia cirúrgica e médica para diabetes tipo 2 em adolescentes com obesidade grave
Prós e contras da cirurgia bariátrica em adolescentes
Transição do cuidado pediátrico para o adulto em adultos jovens com diabetes tipo 2: o estudo SEARCH for Diabetes in Youth
Sofrimento relacionado ao diabetes em adultos jovens com diabetes tipo 2: um estudo transversal na China
Fatores psicossociais predizem adesão à medicação em adultos jovens com diabetes tipo 2 de início na juventude: resultados longitudinais do estudo TODAY2 iCount
Impacto da pandemia de COVID-19 em adolescentes e adultos jovens vivendo com diabetes tipo 2