pmid: "39683465"
title: "Suplementação de Vitamina D como Estratégia Terapêutica no Diabetes Autoimune: Percepções e Implicações para o Manejo do LADA."
authors: "Mourelatou NG, Kounatidis D, Jude EB, Rebelos E"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2024 Nov 27"
doi: "10.3390/nu16234072"
source: "PMC Full Text"

Suplementação de Vitamina D como Estratégia Terapêutica no Diabetes Autoimune: Percepções e Implicações para o Manejo do LADA.

Autores

Mourelatou NG, Kounatidis D, Jude EB, Rebelos E

Periodico

Nutrients (2024 Nov 27)

Conteudo

Suplementação de Vitamina D como Estratégia Terapêutica no Diabetes Autoimune: Percepções e Implicações para o Manejo do LADA

O diabetes autoimune latente do adulto (LADA) é a forma mais prevalente de diabetes autoimune (AI-D) na idade adulta; no entanto, seu diagnóstico preciso e tratamento ideal ainda são desafiadores. A deficiência de vitamina D (VDD) é comumente observada em pacientes com LADA, enquanto o aumento da exposição à vitamina D por meio de suplementação e ingestão alimentar está associado a uma incidência reduzida de LADA. Embora limitados, relatos de caso, estudos caso-controle e ensaios clínicos randomizados examinaram os efeitos da suplementação de vitamina D — isoladamente ou combinada com inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP4-is) — na regulação da glicose, na função residual das células β e nos níveis de anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GADA65). Os achados, embora preliminares, indicam que a suplementação de vitamina D pode melhorar o controle glicêmico, preservar a função das células β e reduzir a atividade autoimune. Dada sua acessibilidade, custo-benefício e relativa segurança, a suplementação de vitamina D apresenta uma opção de tratamento adjuvante atraente para pacientes com LADA. Esta revisão narrativa discute as evidências atuais sobre os potenciais benefícios terapêuticos da suplementação de vitamina D em pacientes com AI-D, incluindo LADA, que também são deficientes em vitamina D. Começando com uma exploração dos padrões epidemiológicos, apresentação clínica e estrutura diagnóstica essenciais para entender e identificar o LADA, esta revisão examina então os mecanismos propostos pelos quais a vitamina D pode influenciar a modulação autoimune das células β pancreáticas, integrando dados recentes pertinentes à patologia do LADA. Ao destilar e consolidar a pesquisa existente, nosso objetivo é fornecer uma plataforma para avançar investigações direcionadas dentro desta população distinta de pacientes.

1. Introdução

O diabetes mellitus (DM) emergiu como uma pandemia global e um significativo desafio de saúde pública. De acordo com a Federação Internacional de Diabetes (IDF), 537 milhões de adultos em todo o mundo viviam com diabetes em 2021, número projetado para aumentar para 643 milhões até 2030 e 783 milhões até 2045. Embora a maior parte desse aumento na prevalência seja atribuída ao diabetes tipo 2 (T2D), a incidência de diabetes tipo 1 (T1D) também apresentou um aumento substancial.
O DM1 é caracterizado pela destruição autoimune das células β pancreáticas, progredindo por três estágios distintos. No primeiro estágio, a autoimunidade das células β está presente, indicada por dois ou mais autoanticorpos de ilhotas, embora a tolerância à glicose permaneça normal. No segundo estágio, a disglicemia se desenvolve à medida que a regulação da glicose começa a declinar. Finalmente, no terceiro estágio, o controle da glicose piora ainda mais, levando ao início dos sintomas clínicos e ao DM evidente. Embora suposições anteriores sugerissem que aproximadamente 80% das células β são destruídas no momento do diagnóstico, evidências mais recentes indicam que a secreção endógena residual de insulina pode persistir mesmo em pacientes com DM1 de longa duração. Como a destruição das células β e o declínio funcional continuam ao longo do tempo, a detecção precoce da doença e a implementação oportuna de intervenções modificadoras da doença podem desempenhar um papel crucial na preservação da função das células β.
O diabetes autoimune latente do adulto (LADA) é a forma autoimune de diabetes mais prevalente na idade adulta, correspondendo a aproximadamente 2–12% de todas as pessoas com DM. O termo "latente" no LADA reflete que esse subtipo de diabetes autoimune (AI-D) não pode ser diagnosticado sem a testagem de autoanticorpos relacionados ao diabetes. Embora ainda haja debate sobre sua definição, o LADA é frequentemente considerado um subtipo do DM1, embora seja mais precisamente descrito como uma forma única de diabetes que faz a ponte entre o DM1 e o DM2, exibindo características de ambos e sendo frequentemente referido como "diabetes tipo 1,5". Atualmente, o diagnóstico do LADA baseia-se fortemente nos critérios estabelecidos pela Sociedade de Imunologia para Diabetes (IDS). Esses critérios incluem o início tardio do diabetes, tipicamente após os 30 anos de idade, a presença de autoanticorpos de ilhotas e um período inicial de independência de insulina com duração de pelo menos seis meses após o diagnóstico. Embora esses critérios forneçam uma estrutura útil, eles podem carecer da natureza definitiva encontrada nos critérios diagnósticos para DM1 e DM2, em grande parte devido ao fato de que a decisão de iniciar a terapia com insulina é frequentemente influenciada pelo julgamento clínico e pelas circunstâncias individuais do paciente.
Um corpo significativo de pesquisas pré-clínicas e clínicas sugere um papel potencial da deficiência de vitamina D (DVD) na patogênese do AI-D, com evidências indicando que a terapia com vitamina D pode atenuar o AI-D. A maioria desses dados diz respeito a casos de DM1. No entanto, evidências emergentes sugerem que as ações imunomoduladoras da vitamina D também podem conferir benefícios à função das células β em casos de LADA.
Esta revisão narrativa busca explorar a conexão entre o AI-D e a vitamina D, resumindo os insights atuais e destacando potenciais implicações para o cuidado do paciente e abordagens terapêuticas, particularmente em pacientes com LADA. Dado o número limitado de estudos focando exclusivamente no LADA, também apresentamos dados sobre DVD e suplementação de vitamina D em pacientes com DM1 como base comparativa.
2. Fisiopatologia do LADA
A patogênese do LADA revela mecanismos sobrepostos tanto com o DM1 quanto com o DM2, frequentemente levando a desafios diagnósticos. O DM1, embora predominantemente diagnosticado na infância, também pode se manifestar mais tarde na vida. É caracterizado pela destruição autoimune progressiva das células β, impulsionada por autoanticorpos que resultam rapidamente em deficiência de insulina, hiperglicemia e dependência de insulina exógena. Em contraste, o DM2 geralmente se desenvolve em adultos mais velhos e é definido principalmente pela resistência à insulina em tecidos-chave, incluindo fígado, músculo e tecido adiposo. Essa resposta prejudicada à insulina exacerba a hiperglicemia por meio de processos como aumento da glicogenólise e gliconeogênese hepática. À medida que a resistência à insulina se intensifica, as células β pancreáticas são forçadas a produzir mais insulina para atender às demandas metabólicas, levando, em última análise, à exaustão das células β e à secreção prejudicada de insulina. O LADA exibe uma combinação dessas características, com níveis variáveis de destruição autoimune das células β e resistência à insulina.

No DM1, a autoimunidade envolve aumento da produção de citocinas inflamatórias e aumento da atividade dos linfócitos T auxiliares (Th)17, juntamente com função reduzida dos linfócitos T reguladores (Treg), um desequilíbrio moldado por fatores genéticos e ambientais. A destruição das células β pancreáticas no DM1 é mediada principalmente por linfócitos T citotóxicos (células T CD8+). Os autoanticorpos mais comumente detectados no DM1 são os anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico 65 (GADA65); no entanto, autoanticorpos contra insulina (IAA), autoanticorpos contra antígeno-2 associado ao insulinoma (IA-2A), autoanticorpos citoplasmáticos de células das ilhotas (ICA) e autoanticorpos contra transportador de zinco-8 (ZnT8A) também estão frequentemente presentes. Notavelmente, uma relação inversa entre os níveis de GADA65 e peptídeo C foi identificada, indicando que os níveis de autoanticorpos podem refletir tanto a presença quanto a extensão da destruição das células β. Além disso, o grau de autoimunidade e falência das células β está intimamente associado aos requisitos de tratamento com insulina.
Geneticamente, o LADA compartilha semelhanças tanto com o DM1 quanto com o DM2. As principais associações genéticas com o DM1 envolvem os genes do antígeno leucocitário humano (HLA), com uma prevalência elevada dos alelos HLA DR3, DQB10201 e DR4, DQB10302. Esses genes codificam o complexo principal de histocompatibilidade (MHC), um regulador crucial do sistema imunológico. Esse padrão genético sugere uma ligação entre o LADA e o DM1, posicionando o LADA como uma continuação da patologia autoimune do DM1, embora com início na idade adulta. Indivíduos com LADA geralmente apresentam frequências mais baixas de alelos de risco para DM1 em comparação com aqueles diagnosticados com DM1 na infância, enquanto o perfil de risco genético dos diagnosticados após os 30 anos se assemelha mais ao do DM1 de início na idade adulta. Os alelos de risco para DM1, como aqueles nos genes HLA, INS e PTPN22, aparecem com mais frequência no LADA do que no DM2, indicando um componente autoimune mais forte. Em contraste, as conexões genéticas do LADA com o DM2 incluem vários genes em todo o genoma, embora essas associações sejam menos pronunciadas. Fatores de risco compartilhados entre o LADA e o DM2, como sobrepeso, adiposidade, inatividade física, tabagismo e baixo peso ao nascer, destacam um componente de resistência à insulina no LADA, embora em menor grau do que no DM2.
Com base nessas influências genéticas e ambientais, um modelo para o desenvolvimento do LADA sugere que uma predisposição genética autoimune subjacente inicia a destruição gradual das células β, seguida pela exposição a fatores de estilo de vida que contribuem para a resistência à insulina. Esse efeito cumulativo pode levar à hiperglicemia e ao LADA. Embora as intervenções no estilo de vida possam ter potencial para a prevenção do LADA, mais pesquisas são necessárias para confirmar sua eficácia. Um estudo genético norueguês destaca uma forte associação entre genes HLA do DM1 e pacientes com LADA com GADA65 elevada, enquanto dois haplótipos HLA específicos se correlacionam com LADA com GADA65 baixa. Além disso, genes relacionados ao DM2, como os genótipos CC/CT de rs7961581 (TSPAN8) e os genótipos AA/AC ligados à obesidade de rs8050136 (FTO), estão predominantemente associados a pacientes com LADA com GADA65 baixa. O primeiro estudo de associação genômica ampla (GWAS) sobre o LADA corroborou esse perfil genético dual do DM1 autoimune e do DM2 metabólico, apoiando ainda mais a hipótese de que o LADA pode resultar de um "segundo golpe" de estresse metabólico do DM2 sobre uma suscetibilidade autoimune moderada preexistente. Além disso, o lócus PFKFB3 emergiu como um potencial identificador do LADA, embora sejam necessárias investigações adicionais.
3. Epidemiologia, Apresentação Clínica e Abordagem Diagnóstica do LADA
LADA é a forma mais comum de AI-D entre adultos, representando aproximadamente 2–12% dos casos totais de DM nessa população. Pesquisas indicam que cerca de 5–10% dos pacientes inicialmente diagnosticados com DM2 são, na verdade, casos mal diagnosticados de LADA. Além da predisposição genética, vários fatores de risco relacionados ao estilo de vida, semelhantes aos associados ao DM2, parecem contribuir para a patogênese da LADA. Tabagismo, adiposidade, excesso de peso e baixo peso ao nascer são reconhecidos como fatores de risco significativos, enquanto a atividade física regular demonstrou reduzir o risco. Entre os hábitos alimentares, uma dieta equilibrada surge como um componente crítico na redução do risco de LADA. O alto consumo de bebidas açucaradas e carnes vermelhas ou processadas está positivamente associado ao aumento do risco, enquanto a ingestão de peixes gordurosos demonstra um efeito protetor. O consumo moderado de álcool também pode conferir alguma proteção, enquanto a ingestão de café, particularmente quando interage com fatores genéticos HLA, tem sido associada a uma maior suscetibilidade à LADA.

A LADA se apresenta de forma heterogênea, variando de cetoacidose diabética a DM leve não insulino-dependente, com uma progressão mais lenta da disfunção das células β em comparação com DM1. Casos mais jovens, denominados LADY (diabetes autoimune latente do jovem), exibem padrões semelhantes. Pacientes com LADA frequentemente iniciam com modificações no estilo de vida e hipoglicemiantes orais, mas podem necessitar de insulina à medida que a função das células β declina. A LADA insulino-dependente está associada a níveis mais elevados de autoanticorpos GADA65 e níveis mais baixos de peptídeo C. O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) descobriu que a maioria dos indivíduos GADA65-positivos inicialmente diagnosticados com DM2 progrediu para dependência de insulina em seis anos, com níveis de autoanticorpos inversamente relacionados à idade e correlacionados com menor índice de massa corporal (IMC) e maior hemoglobina A1c (HbA1c) em pacientes mais jovens.

Pacientes com LADA geralmente apresentam IMC mais baixo, menor resistência à insulina e menos características de síndrome metabólica do que DM2, com possível histórico de doença autoimune. Os critérios diagnósticos incluem idade > 30 anos, autoanticorpos específicos e dependência retardada de insulina (>6 meses), embora a sobreposição com DM1 e DM2 complique a classificação. Características clínicas como idade < 50 anos, IMC < 25 kg/m2, histórico autoimune e início agudo dos sintomas sugerem LADA, justificando a triagem de anticorpos GADA65, especialmente em pacientes com DM2 menores de 60 anos com IMC baixo ou mau controle metabólico. A medição do peptídeo C auxilia no diagnóstico: <0,3 nmol/L sugere DM1, >0,7 nmol/L sugere DM2, e 0,3–0,7 nmol/L requer reavaliação periódica. A insulinoterapia pode eventualmente ser necessária, com o tratamento de DM2 usado com cautela para evitar maior comprometimento das células β. A Figura 1 descreve as características essenciais da LADA, abrangendo aspectos das características epidemiológicas e clínicas, bem como as principais ferramentas laboratoriais utilizadas para o diagnóstico.
4. Papel da Vitamina D na Regulação Imune e na Função das Células β Pancreáticas: Insights Mecanísticos sobre o Diabetes Autoimune
A vitamina D é um esteroide lipossolúvel e um precursor dos hormônios esteroides humanos, originando-se de duas fontes naturais primárias: vitamina D dietética, que inclui ergocalciferol (D2) e colecalciferol (D3), e vitamina D3 gerada por meio da exposição à luz solar ultravioleta B (UVB). As fontes dietéticas fornecem apenas cerca de 20% da ingestão diária recomendada desse nutriente. Tanto as formas D3 quanto D2 da vitamina D são biologicamente inativas até serem metabolizadas na pele, fígado e rins. Na pele, o 7-desidrocolesterol é convertido em pré-vitamina D3, que então forma a vitamina D3 e subsequentemente entra na corrente sanguínea. Simultaneamente, a vitamina D3 e D2 dietéticas são absorvidas do lúmen intestinal para o sangue. Toda a vitamina D circulante é transportada para o fígado, onde é convertida no metabólito 25-hidroxivitamina D (25(OH)D). Por fim, a 25(OH)D viaja do fígado para os rins, onde é transformada no metabólito biologicamente ativo 1,25-di-hidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3), que se liga ao receptor de vitamina D (VDR), um membro responsivo a hormônios esteroides da superfamília dos receptores nucleares.
4.1. Mecanismos Imunomoduladores da Vitamina D na Regulação Imune Celular e Proteção das Células β
Entre seus efeitos biológicos, a vitamina D demonstrou potencial imunomodulador significativo, conforme corroborado por extensas pesquisas. Esse efeito é atribuído à forma ativa da vitamina D, 1,25(OH)2D3, que regula negativamente mecanismos ligados à imunidade adaptativa, promovendo assim a tolerância imunológica e exercendo ações anti-inflamatórias. Essa capacidade regulatória está intimamente associada à presença de VDRs em quase todas as células imunes, incluindo células apresentadoras de antígenos (APCs), como macrófagos, células dendríticas (DCs) e células T (CD4⁺ e CD8⁺). Notavelmente, muitas dessas células expressam a enzima 1α-hidroxilase (CYP27B1), permitindo-lhes converter a 25(OH)D circulante em sua forma ativa.
Os efeitos imunomoduladores da vitamina D nos macrófagos são complexos e multidimensionais. A vitamina D reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interleucina (IL)-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), enquanto aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias, particularmente IL-10. Essa mudança de citocinas promove uma alteração fenotípica nos macrófagos de um perfil pró-inflamatório (M1) para um anti-inflamatório (M2). Simultaneamente, a vitamina D aumenta a atividade fagocítica dos macrófagos, ao mesmo tempo que atenua sua diferenciação, ativação e função de apresentação de antígenos. Pesquisas recentes destacaram a capacidade da vitamina D de influenciar a expressão de vários genes e microRNAs associados à inflamação e ao estresse celular, afetando assim a atividade transcricional de macrófagos derivados de monócitos e resultando em mudanças significativas que impulsionam as respostas inflamatórias.
Em DCs, a vitamina D induz um fenótipo tolerogênico, que mitiga a inflamação no microambiente das células β pancreáticas. Esse efeito é alcançado pela diminuição de citocinas pró-inflamatórias, como IL-12 e TNF-α, enquanto aumenta citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e fator de crescimento transformador beta (TGF-β). Além disso, a vitamina D modula as respostas das células T ao reduzir a hiperreatividade das células T CD8⁺ e facilitar a diferenciação das células T CD4⁺ em células Th2 e Treg, que tendem a dominar sobre as células Th1 e Th17 pró-inflamatórias. A diminuição da secreção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon-gama (IFN-γ), IL-17 e IL-22, juntamente com o aumento de citocinas anti-inflamatórias como IL-4 e IL-10, cria um ambiente favorável para a saúde das células β. Notavelmente, a interferência da vitamina D na capacidade de apresentação de antígenos das células imunes leva à anergia das células T, diminuindo assim a proliferação de células B. Como resultado, as células B têm menor probabilidade de se diferenciar em células B de memória e plasmócitos, o que se traduz em menor produção de imunoglobulinas e autoanticorpos.
4.2. O Papel da Vitamina D na Função das Células β Pancreáticas e na Secreção de Insulina
Além de suas funções imunomoduladoras, a vitamina D desempenha um papel fundamental na fisiologia das células β pancreáticas. A presença da enzima 1α-hidroxilase, essencial para converter a vitamina D em sua forma ativa, juntamente com o VDR e a proteína de ligação à vitamina D (DBP), sugere um papel significativo da vitamina D na fisiologia das células β. Os elementos de resposta à vitamina D (VDREs) na região promotora do gene da insulina implicam ainda que a vitamina D pode aumentar a secreção de insulina ao influenciar a funcionalidade das células β e a homeostase do cálcio, um processo crítico para a liberação de insulina. O impacto benéfico da vitamina D na manutenção da viabilidade das células β e no fortalecimento das respostas anti-inflamatórias foi comprovado em modelos pré-clínicos. Investigações envolvendo camundongos diabéticos não obesos (NOD) indicam que concentrações adequadas de vitamina D se correlacionam com uma incidência reduzida de DM1. Além disso, a suplementação oral com 1,25(OH)2D3 demonstrou uma capacidade notável de conferir proteção completa contra DM insulinodependente nesses modelos.
As células pancreáticas expressam o gene VDR e a DBP, e certos polimorfismos no gene VDR podem estar ligados à intolerância à glicose e à sensibilidade à insulina, possivelmente predispondo indivíduos ao desenvolvimento de DM1. Notavelmente, a superexpressão de VDR em roedores geneticamente modificados conferiu proteção contra os efeitos diabetogênicos da estreptozotocina, um composto comumente usado para induzir DM. Por outro lado, roedores sem um VDR funcional apresentaram redução na secreção de insulina. Nesse contexto, a vitamina D pode ser particularmente benéfica devido aos seus efeitos na atividade dos linfócitos e na produção de interleucinas, facilitando a regulação negativa de agentes pró-inflamatórios enquanto promove respostas anti-inflamatórias. A Figura 2 ilustra os mecanismos propostos pelos quais a vitamina D impacta a DA-I, incluindo LADA, enfatizando seu papel vital na regulação da função das células β, na modulação das respostas imunes e no aprimoramento das vias anti-inflamatórias.

5. O Potencial Impacto Terapêutico Imunomodulador da Vitamina D no Diabetes Autoimune: Evidências de Estudos Clínicos

5.1. Evidências da Eficácia da Vitamina D em Pacientes com Diabetes Tipo 1

As propriedades imunomoduladoras da vitamina D estimularam pesquisas significativas sobre seu papel potencial no gerenciamento das respostas imunes na DM1, particularmente na preservação da função das células β e na desaceleração da progressão da doença. Evidências sugerem que a DVV é generalizada entre indivíduos com DM1, e a suplementação de vitamina D pode apoiar a modulação imunológica, potencialmente mitigando a destruição das células β. Um estudo de Pozzilli et al. comparou os níveis de vitamina D em 88 pacientes recém-diagnosticados com DM1 com 57 controles saudáveis, encontrando níveis plasmáticos significativamente mais baixos de 25(OH)D e 1,25(OH)2D3 em pacientes com DM1. Eles propuseram que a suplementação de vitamina D3 poderia apoiar uma resposta imune Th2, o que pode proteger as células β do ataque autoimune. Da mesma forma, uma meta-análise de Yang et al. revelou uma prevalência de 45% de DVV entre crianças e adolescentes com DM1, sugerindo que o baixo status de vitamina D é um achado consistente em populações com DM1.

Estudos longitudinais examinaram ainda os efeitos da suplementação precoce de vitamina D no risco de DM1. Um estudo de coorte de nascimento finlandês em larga escala com 12.055 mulheres grávidas e seus filhos demonstrou que a suplementação consistente de vitamina D na infância foi associada a uma incidência reduzida de DM1 quando ajustada para múltiplas variáveis socioeconômicas e antropométricas. Além disso, o estudo multicêntrico EURODIAB reforçou o potencial da suplementação de vitamina D no início da vida para reduzir o risco de DM1 mais tarde na vida. Notavelmente, fatores genéticos, como polimorfismos específicos no gene VDR, têm sido associados a uma suscetibilidade aumentada à DM1; por exemplo, a variante Bsm I está associada a um início acelerado da doença.
Ensaios clínicos investigaram os efeitos de várias formas de vitamina D na preservação das células β em pacientes com DM1. Em um pequeno ensaio envolvendo crianças de alto risco, calcitriol (0,25 μg/dia) normalizou autoanticorpos específicos ao longo de uma mediana de seis meses, sugerindo potenciais efeitos imunoprotetores. Outro estudo com pacientes recém-diagnosticados com DM1 tratados com sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4i), e vitamina D3 observou uma remissão clínica prolongada, indicando um papel potencial para terapias combinadas no prolongamento da fase de lua de mel.

Por outro lado, os resultados de ensaios clínicos randomizados (ECRs) têm sido mistos quanto à eficácia da vitamina D na preservação da função das células β. Por exemplo, Gabbay et al. conduziram um ensaio com 38 pacientes recém-diagnosticados com DM1 no Brasil que demonstrou que a administração diária de colecalciferol (2000 UI) retardou o declínio dos níveis de peptídeo C, sem efeitos adversos quando usado em conjunto com insulinoterapia. Da mesma forma, um estudo na Índia com pacientes com DM1 que receberam vitamina D mensal combinada com insulinoterapia ao longo de seis meses observou níveis de peptídeo C significativamente mais altos em comparação com os controles, embora os níveis de HbA1c e as necessidades de insulina tenham permanecido semelhantes entre os grupos.

Apesar desses achados promissores, outros estudos mostraram eficácia limitada da vitamina D na preservação da função das células β. Por exemplo, Walter e colegas observaram que a ingestão diária de 1,25(OH)2D3 a 0,25 μg foi segura, mas não preveniu a disfunção das células β. Além disso, um ECR separado com pacientes com DM1 recebendo calcitriol (0,25 μg em dias alternados) e nicotinamida mostrou apenas melhoras modestas, sem impacto significativo nos níveis basais ou estimulados de peptídeo C e HbA1c após um ano. Da mesma forma, um ensaio duplo-cego de dois anos com 34 pacientes com DM1 não relatou diferenças significativas na redução do peptídeo C ou nas necessidades de insulina entre os grupos calcitriol e placebo. Regimes de altas doses de vitamina D também foram avaliados em um estudo utilizando 50.000 UI de ergocalciferol em pacientes recém-diagnosticados com DM1. Embora esse regime tenha elevado efetivamente os níveis de vitamina D e reduzido o TNF-α, não produziu alterações significativas nos níveis de peptídeo C ou nas necessidades de insulina, indicando um impacto limitado na preservação das células β nessa dose.

5.2. O Impacto da Suplementação de Vitamina D no Diabetes Autoimune Latente do Adulto
Embora pesquisas substanciais tenham examinado o papel da vitamina D no DM1, apenas alguns estudos investigaram especificamente seu impacto em indivíduos com LADA. Bozkuş et al. relataram o caso de uma mulher de 55 anos, inicialmente diagnosticada com DM2, mas posteriormente reclassificada como LADA, após tratamento com isotretinoína para acne grave. A deficiência de vitamina D (DVD) foi sua única anormalidade laboratorial, levando os autores a sugerir que os efeitos imunomoduladores da isotretinoína, combinados com a DVD, podem ter desencadeado a condição autoimune. Este caso enfatiza a importância preventiva potencial de manter níveis adequados de vitamina D em estados de doença autoimune (AI-D). Outro relato de caso de Rapti et al. fornece evidências adicionais para os potenciais benefícios de abordagens de tratamento combinado no manejo da LADA. O relato detalhou o caso de um jovem do sexo masculino diagnosticado com LADA, confirmado por sintomas clínicos e pela presença de anticorpos GADA65 positivos, que também apresentava DVD no momento do diagnóstico. O paciente recebeu prescrição de um tratamento combinado de colecalciferol e sitagliptina, um inibidor da DPP-4 geralmente usado no manejo do DM2, mas que se acredita oferecer benefícios imunomoduladores. Os autores propuseram a sitagliptina como uma possível alternativa à insulina, levantando a hipótese de que poderia prolongar o período sem insulina para pacientes com LADA. Ao longo de dois anos, o paciente manteve excelente controle glicêmico sem insulina e apresentou redução dos anticorpos GADA65 para níveis normais.

Evidências adicionais vêm de um estudo epidemiológico caso-controle sueco de Löfvenborg et al., que associou o consumo semanal de peixes gordurosos—ricos em ácidos graxos ômega-3 e vitamina D—a um risco reduzido de LADA, embora nenhum efeito semelhante tenha sido observado para DM2. Essa associação protetora foi atribuída às propriedades anti-inflamatórias tanto da vitamina D quanto dos ácidos graxos ômega-3. Notavelmente, a ingestão materna de vitamina D e ômega-3 tem sido associada a um risco reduzido de DM1 na prole, sugerindo um possível efeito protetor de longo prazo que pode se estender à LADA.

Dados observacionais também enfatizam a prevalência e os potenciais efeitos da DVD na LADA. Um estudo de Tsaryk et al. examinou os níveis de vitamina D, o metabolismo de carboidratos e os níveis de anticorpos GADA em 90 pacientes com DM, incluindo subgrupos com DM1, DM2 e LADA, juntamente com um grupo controle. A prevalência de DVD foi maior no DM2 (75%), seguido pela LADA (67%) e DM1 (62%), em comparação com 12% nos controles saudáveis. Dentro dos subgrupos de LADA, a DVD foi mais comum em pacientes com títulos elevados de anti-GADA (71% na LADA2 vs. 63% na LADA1). Os achados revelaram uma correlação negativa entre os níveis de vitamina D, títulos de anti-GADA e HbA1C, sugerindo que níveis baixos de vitamina D podem exacerbar a autoimunidade e prejudicar a regulação da glicose na LADA.
No entanto, resultados conflitantes surgiram de um estudo observacional realizado no México, que examinou as relações entre a ingestão de vitamina D, níveis séricos e marcadores de secreção e resistência à insulina, como peptídeo C e taxa de eliminação de glicose estimada (eGDR). Entre 107 participantes, o estudo identificou associações positivas entre a ingestão de vitamina D e os níveis de peptídeo C (r = 0,213; p = 0,032) em toda a coorte e no DM2 (p = 0,042). No entanto, não foram encontradas relações significativas para eGDR ou entre os níveis de vitamina D e a secreção de insulina no LADA. Pacientes com LADA apresentaram menor ingestão de vitamina D, idade mais jovem, menor IMC e pior controle metabólico do que pacientes com DM2. Esses achados sugerem que, embora a vitamina D possa influenciar a resistência à insulina no DM2, seu papel no LADA permanece inconsistente.

O estudo piloto GADinLADA adiciona mais evidências ao papel potencial da vitamina D na modulação da autoimunidade. Este estudo avaliou injeções intralinfáticas de GAD-alum juntamente com suplementação de vitamina D em 14 pacientes com LADA GADA-positivos e independentes de insulina, diagnosticados nos 36 meses anteriores. Todos os participantes receberam vitamina D para manter os níveis séricos acima de 100 nmol/L. Achados preliminares demonstraram que o tratamento foi seguro e viável, com função estável das células β e controle metabólico observados durante um acompanhamento de 5 meses. Esses resultados indicam que a combinação da terapia com GAD-alum com níveis adequados de vitamina D pode ajudar a preservar a função das células β, embora seja necessária uma avaliação adicional.

Ensaios clínicos randomizados também esclareceram o papel da vitamina D no LADA. Há mais de uma década, Li et al. conduziram um estudo investigando os efeitos do alfacalcidol na função das células β em 35 pacientes com LADA. Os participantes receberam apenas insulina ou insulina mais alfacalcidol (0,5 μg/dia) por um ano. Aqueles no grupo de combinação mantiveram níveis estáveis de peptídeo C em jejum (FCP) e peptídeo C pós-desafio de glicose (PCP), enquanto o grupo apenas com insulina experimentou declínios significativos no FCP (p = 0,006). A análise de subgrupo revelou que pacientes com duração do DM inferior a um ano experimentaram os benefícios mais pronunciados, com 70% mantendo ou melhorando os níveis de FCP em comparação com 22% no grupo apenas com insulina (p < 0,01). Importante, nenhum efeito colateral grave foi relatado, destacando o alfacalcidol como uma terapia adjuvante segura. Zhang et al. investigaram ainda os efeitos combinados de saxagliptina e vitamina D (2000 UI/dia) em uma coorte de 60 indivíduos com LADA. Pacientes recebendo essa combinação juntamente com a terapia convencional mantiveram níveis estáveis de FCP e PCP e valores consistentes do índice de peptídeo C (CPI) ao longo de um ano. Em contraste, aqueles em terapia com saxagliptina ou terapia convencional isoladamente exibiram declínios significativos na função das células β. Os níveis de anticorpos GADA65 também foram significativamente reduzidos no grupo de combinação, apoiando o potencial da saxagliptina e da vitamina D para preservar a função das células β no LADA.
Mais recentemente, um ECR multicêntrico de Yan et al. avaliou saxagliptina e vitamina D na preservação da função das células β em DM1 de início adulto, incluindo LADA. Embora as alterações no FCP não tenham atingido significância, o grupo de terapia combinada apresentou um declínio menor na área sob a curva (AUC) do peptídeo C de 2 horas em comparação com a terapia convencional (−276 pmol/L vs. −419 pmol/L; p = 0,01). Esse efeito protetor foi mais pronunciado em pacientes com concentrações elevadas de anti-GADA (p = 0,001). Ambos os regimes contendo saxagliptina permitiram redução das doses de insulina enquanto mantinham controle glicêmico comparável, oferecendo uma abordagem adjuvante promissora para preservar a função das células β no diabetes autoimune de início adulto, incluindo LADA. A Tabela 1 apresenta evidências de estudos clínicos existentes que examinam o papel potencial da suplementação de vitamina D em pacientes com LADA.
6. Vitamina D como Opção Terapêutica na Deficiência de Vitamina D e LADA: Desafios, Recomendações e Direções Futuras
A prevalência de LADA, a forma mais comum de AI-D em adultos, está aumentando juntamente com outros tipos de DM. Embora a vitamina D tenha sido amplamente estudada no DM1 e DM2, a pesquisa sobre seus efeitos no LADA permanece escassa, em parte devido aos desafios diagnósticos apresentados pelo LADA. A sobreposição do LADA com DM1 e DM2 destaca a necessidade de testes precisos e acessíveis, incluindo ensaios de autoanticorpos e peptídeo C sérico, para garantir a identificação correta. Estratégias de tratamento personalizadas são vitais, equilibrando a insulinoterapia com intervenções no estilo de vida, enquanto abordam populações de pacientes diversas e promovem acesso equitativo ao cuidado. A relação custo-efetividade de testes e tratamentos avançados também exige uma avaliação cuidadosa para melhorar a acessibilidade. ECRs adicionais explorando novos medicamentos e imunoterapias são essenciais para otimizar os resultados a longo prazo e melhorar a base de evidências para o manejo do LADA.
A literatura atual indica que a DVV é prevalente entre pacientes com DMT1 e LADA. Evidências sugerem que a DVV durante o desenvolvimento intrauterino ou na primeira infância aumenta o risco de desenvolver DMT1, e esses achados podem ter implicações também para a LADA. No entanto, estudos que exploram os efeitos da vitamina D no DMT1 apresentaram resultados mistos. Embora algumas pesquisas apoiem uma correlação positiva entre a suplementação de vitamina D e a preservação da função das células beta — demonstrada por níveis mais elevados de peptídeo C ou declínios mais lentos do peptídeo C ao longo do tempo —, outros estudos não encontraram diferenças significativas nos níveis de peptídeo C, sugerindo que a vitamina D pode não prevenir universalmente a deterioração das células beta. Para indivíduos com LADA, o número de ECRs que examinam os efeitos da suplementação de vitamina D é notavelmente limitado. No entanto, os dados disponíveis sugerem que a vitamina D, isoladamente ou combinada com iDPP-4, pode melhorar a preservação das células beta e reduzir a autoimunidade. A DPP-4, uma proteína multifuncional expressa em células imunes, modula citocinas, quimiocinas e hormônios peptídicos, desempenhando assim um papel significativo na regulação imunológica e nas respostas inflamatórias. Além de seus efeitos conhecidos no sistema incretínico, os iDPP-4 apresentam propriedades imunomoduladoras nas células das ilhotas pancreáticas, melhorando a funcionalidade e a sobrevivência das células beta ao mitigar a toxicidade induzida por citocinas, a apoptose e a expressão do fator nuclear kappa B (NF-κB), enquanto aumentam a secreção de insulina. Isso levanta a hipótese de que, em pacientes com LADA e DVV, o uso combinado de iDPP-4 e vitamina D pode representar uma intervenção promissora. Essa abordagem parece particularmente eficaz quando iniciada no início do curso da doença ou em casos com dano autoimune menos extenso, sugerindo maior eficácia na LADA em comparação com o DMT1.
Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (arGLP-1) também têm atraído atenção significativa por seus efeitos duais metabólicos e imunomoduladores, atribuídos à expressão do receptor de GLP-1 em células imunes. A pesquisa pré-clínica destaca sua capacidade de reduzir a apoptose das células beta, estimular a regeneração das células beta e desacelerar a progressão da doença. Evidências clínicas corroboram esses achados, demonstrando melhora na função das células beta e redução nos níveis de HbA1c em pacientes com LADA. A interação entre arGLP-1 e DVV permanece pouco explorada. No entanto, dados emergentes sugerem que a perda de peso, um efeito característico dos arGLP-1, pode aumentar os níveis séricos de 25(OH)D, levantando a possibilidade de benefícios sinérgicos quando combinada com a suplementação de vitamina D. Essa combinação poderia teoricamente amplificar os efeitos imunomoduladores, oferecendo uma nova estratégia terapêutica para pacientes com LADA e DVV concomitantes.
Da mesma forma, os inibidores do co-transportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2), conhecidos por suas propriedades anti-inflamatórias e moduladoras de células T, mostram-se promissores em condições autoimunes como o LADA. Ao reduzir a inflamação sistêmica e o estresse oxidativo, esses agentes também podem aumentar os efeitos imunorreguladores da vitamina D, embora uma ligação mecanicista direta entre os inibidores de SGLT-2 e o metabolismo da vitamina D ainda não tenha sido estabelecida no LADA. Apesar de seu potencial terapêutico, tanto os ARs de GLP-1 quanto os inibidores de SGLT-2 estão associados a um risco aumentado de cetoacidose diabética (CAD) em pacientes com LADA. Para os ARs de GLP-1, esse risco é elevado quando usados como substitutos da terapia insulínica adequada, enquanto os inibidores de SGLT-2 representam maior risco de CAD em pacientes com IMC < 27 kg/m2 ou níveis baixos de peptídeo C. Pesquisas futuras devem explorar o potencial sinérgico desses agentes com a suplementação de vitamina D para estabelecer estratégias terapêuticas seguras e eficazes para o manejo do LADA na presença de VDD.

Atualmente, não existem diretrizes específicas para a suplementação de vitamina D no DI-A. As diretrizes mais recentes da Sociedade de Endocrinologia desencorajam a testagem rotineira dos níveis de 25(OH)D, citando a falta de limiares claramente definidos que correspondam a desfechos clínicos específicos. No entanto, essas diretrizes recomendam a suplementação de vitamina D para adultos com 'pré-diabetes de alto risco' como medida preventiva contra a progressão do DM, com ênfase na administração consistente e em baixa dose, em vez de doses altas intermitentes. Com base nas evidências existentes, defendemos a avaliação dos níveis de 25(OH)D em indivíduos com DI-A e sugerimos o início do tratamento em casos de DVV confirmada. Conforme enfatizado tanto por nossa pesquisa quanto por outras, a padronização das medições de 25(OH)D, juntamente com uma análise abrangente de toda a via endócrina da vitamina D, pode oferecer maiores insights sobre os efeitos da DVV e da suplementação de vitamina D nos mecanismos subjacentes à autoimunidade e nos desfechos clínicos subsequentes.

Embora a suplementação de vitamina D não seja um tratamento definitivo, os resultados positivos até agora, combinados com sua acessibilidade e baixa toxicidade, a posicionam como uma opção terapêutica viável para pacientes recém-diagnosticados com DI-A, incluindo LADA. Estudos de grande escala e longo prazo são necessários para avaliar melhor o potencial da vitamina D como tratamento isolado e em regimes de combinação com agentes antidiabéticos em pacientes com LADA.

Aviso de isenção/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não do MDPI e/ou dos editores. O MDPI e/ou os editores se eximem de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.

Contribuições dos Autores
D.K. e E.R. conceberam a ideia da revisão, organizaram seu plano e revisaram o estudo; N.G.M. escreveu todo o manuscrito, realizou a busca na literatura e preparou a tabela e todas as referências; D.K. fez as figuras; D.K., E.B.J. e E.R. revisaram, editaram e supervisionaram o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Abreviaturas
1,25(OH)2D3: 1,25-Diidroxivitamina D3; 25(OH)D: 25-Hidroxivitamina D; AI-D: diabetes autoimune; AUC: área sob a curva; B-cells: Linfócitos B; BMI: índice de massa corporal; APCs: células apresentadoras de antígenos; CD4⁺: células T CD4+; CD8+: células T CD8+; CI: intervalo de confiança; CPI: índice de peptídeo C; CV: cardiovascular; CYP27B1: 1α-hidroxilase; DCs: células dendríticas; D2: ergocalciferol; D3: colecalciferol; DDP-4 i: inibidores da dipeptidil peptidase-4; DM: diabetes mellitus; FCP: peptídeo C em jejum; GADA65: anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico 65; GLP-1 RA: agonista do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1; GWAS: estudo de associação genômica ampla; HbA1c: hemoglobina A1c; HLA: antígeno leucocitário humano; IA-2A: autoanticorpos anti-antígeno 2 associado ao insulinoma; IAA: autoanticorpos anti-insulina; ICA: autoanticorpos citoplasmáticos de células das ilhotas; IDF: Federação Internacional de Diabetes; IDS: Sociedade de Imunologia para Diabetes; IFN-γ: interferon-gama; IL: interleucina; INS: gene da insulina; LADA: diabetes autoimune latente do adulto; MHC: complexo principal de histocompatibilidade; NF-κB: fator nuclear kappa B; n-3 PUFA: ácidos graxos poli-insaturados ômega-3; NOD: diabético não obeso; PCP: peptídeo C pós-prandial; RCT: ensaio clínico randomizado; SAXA: saxagliptina; T1D: diabetes tipo 1; SGLT-2: cotransportador de sódio-glicose 2; T2D: diabetes tipo 2; TGF-β: fator de transformação do crescimento beta; Th: células T auxiliares; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; Treg: célula T reguladora; UKPDS: Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido; UVB: ultravioleta B; VDD: deficiência de vitamina D; VDR: receptor de vitamina D; VDREs: elementos de resposta à vitamina D; y.o.: anos de idade; ZnT8A: autoanticorpos anti-transportador de zinco 8.
Referências
Diabetes mellitus, a preocupação de saúde pública global que mais cresce: A detecção precoce deve ser focada
A epidemia global emergente de diabetes tipo 1
Aumento modesto da apoptose de células beta, mas sem aumento da replicação de células beta em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente que faleceram por cetoacidose diabética
Células beta no diabetes tipo 1: Massa e função; dormindo ou mortas?
Função residual das células β após 10 anos de diabetes tipo 1 autoimune: Prevalência, possíveis determinantes e implicações para o metabolismo
Manejo do Diabetes Autoimune Latente do Adulto: Uma Declaração de Consenso de um Painel Internacional de Especialistas
Revisão clínica: Diabetes tipo 1 e diabetes autoimune latente do adulto: Uma extremidade do arco-íris
2. Diagnóstico e Classificação do Diabetes: Padrões de Cuidado em Diabetes-2024
Diabetes tipo 1 1/2: Mito ou realidade?
Vitamina D e diabetes autoimune
Vitamina D no diabetes mellitus – um novo campo de conhecimento pronto para o D-desenvolvimento
Vitamina D e células beta no diabetes tipo 1: uma revisão sistemática
Diabetes autoimune latente em adultos: fundamentos, segurança e viabilidade de um estudo piloto em andamento com injeções intralinfáticas de GAD-Alum e vitamina D oral
Diabetes tipo 1 – uma perspectiva clínica
Diabetes tipo 1
Diabetes mellitus tipo 2
O diabetes autoimune latente em adultos situa-se entre o tipo 1 e o tipo 2: evidências de adultos em uma região da Espanha
Mecanismos patogênicos no diabetes tipo 1: a ilhota é tanto alvo quanto condutora da doença
Detecção de autoanticorpos contra o ácido glutâmico descarboxilase por ensaio de eletroquimioluminescência identifica diabetes autoimune latente em adultos com função insular deficiente
Autoanticorpos anti-ilhotas no diabetes tipo 1
Heterogeneidade de pacientes com diabetes autoimune latente em adultos: a ligação com a autoimunidade é aparente apenas naqueles com necessidade percebida de tratamento com insulina: resultados do estudo Nord-Trøndelag Health (HUNT)
Características genéticas semelhantes e padrão diferente de autoanticorpos de células das ilhotas no diabetes autoimune latente em adultos (LADA) em comparação com diabetes tipo 1 de início na idade adulta com progressão rápida
Novos insights sobre a genética do diabetes autoimune latente em adultos
Uma análise de associação da região do gene HLA no diabetes autoimune latente em adultos
Genética: LADA é apenas diabetes tipo 1 de início tardio?
Sobrepeso, obesidade e risco de LADA: resultados de um estudo caso-controle sueco e do estudo norueguês HUNT
Etiologia e patogênese do diabetes autoimune latente em adultos (LADA) em comparação com o diabetes tipo 2
Heterogeneidade genética no diabetes autoimune latente está ligada a vários graus de atividade autoimune: resultados do estudo Nord-Trøndelag Health
Primeiro estudo de associação genômica ampla do diabetes autoimune latente em adultos revela novos insights ligando diabetes imune e metabólico
Diabetes autoimune latente em adultos: status atual e novos horizontes
Uma perspectiva global do diabetes autoimune latente em adultos
Fatores combinados de estilo de vida e risco de LADA e diabetes tipo 2 – resultados de um estudo caso-controle de base populacional sueco
Prevalência e fatores associados ao diabetes autoimune latente em adultos (LADA): um estudo transversal
Consumo de carne vermelha, suscetibilidade genética e risco de LADA e diabetes tipo 2
Consumo de peixes gordurosos e risco de diabetes autoimune latente em adultos
O consumo de álcool está associado à redução do risco de diabetes tipo 2 e diabetes autoimune em adultos: resultados do estudo Nord-Trøndelag Health
Consumo de café, suscetibilidade genética e risco de diabetes autoimune latente em adultos: um estudo caso-controle de base populacional
Diabetes autoimune latente em adultos (LADA) deveria ser menos latente
“Tipo senhora”: existe um diabetes autoimune latente em jovens?
UKPDS 25: Autoanticorpos contra citoplasma de células das ilhotas e descarboxilase do ácido glutâmico para previsão da necessidade de insulina no diabetes tipo 2. Grupo de Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido
Consequências de uma história familiar de diabetes tipo 1 e tipo 2 no fenótipo de pacientes com diabetes tipo 2
Secreção persistente de peptídeo C no diabetes tipo 1 e sua relação com a arquitetura genética do diabetes
Vitamina D: Metabolismo
Vitamina D em alimentos e como suplementos
A superfamília de receptores nucleares de hormônios esteroides e regulação gênica da vitamina D. Uma atualização
Efeito Imunomodulador da Vitamina D e Seu Papel Potencial na Prevenção e Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 1 - Uma Revisão Narrativa
As Propriedades Imunomoduladoras da Vitamina D
1,25-Diidroxivitamina D3 reduz a capacidade inflamatória e estimuladora de células T dos macrófagos por meio de um mecanismo dependente de IL-10
1,25-Diidroxivitamina D3 Promove a Mudança de Macrófagos M1 Induzida por Glicose Alta para M2 através da Via de Sinalização VDR-PPARγ
A vitamina D aumenta a resposta imune dos macrófagos através de uma rede regulatória de microRNAs e mRNAs
A vitamina D3 induz DCs tolerogênicas IDO+ e aumenta as Treg, reduzindo a gravidade da EAE
Ações imunomoduladoras da vitamina D em vários distúrbios relacionados ao sistema imunológico: Uma revisão abrangente
1,25-diidroxivitamina D3 modula a polarização de Th17 e a expressão de interleucina-22 por células T de memória de pacientes com artrite reumatoide inicial
O papel da vitamina D na patogênese e tratamento do diabetes mellitus: Uma revisão narrativa
Iluminando os efeitos da vitamina D nas células B — a perspectiva da esclerose múltipla
Vitamina D e diabetes
Vitamina D no Diabetes: Desvendando o Papel do Hormônio do Sol no Metabolismo da Glicose e Além
Eficácia bioquímica da vitamina D na melhora de distúrbios endócrinos e metabólicos em ratos diabéticos
O Receptor de Vitamina D Medeia uma Miríade de Ações Biológicas Dependentes de seu Ligante 1,25-Diidroxivitamina D: Temas Regulatórios Distintos Revelados pela Indução de Klotho e Fator de Crescimento de Fibroblastos-23
A deficiência de vitamina D no início da vida acelera o diabetes tipo 1 em camundongos diabéticos não obesos
Polimorfismos do Gene do Receptor de Vitamina D Influenciam a Suscetibilidade ao DM1 entre Paquistaneses
Interação do receptor de vitamina D com HLA DRB1 0301 em pacientes com diabetes tipo 1 do Norte da Índia
A Superexpressão do Receptor de Vitamina D nas Células β Melhora o Diabetes em Camundongos
Capacidade secretora de insulina prejudicada em camundongos sem um receptor de vitamina D funcional
Vitamina D e Diabetes Insulino-Dependente: Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos
O Perfil Imunológico da Vitamina D e Seu Papel em Diferentes Doenças Imunomediadas: Uma Opinião de Especialista
Níveis baixos de 25-hidroxivitamina D3 e 1,25-diidroxivitamina D3 em pacientes com diabetes tipo 1 recém-diagnosticado
Proporção de deficiência de vitamina D em crianças/adolescentes com diabetes tipo 1: Uma revisão sistemática e meta-análise
Ingestão de vitamina D e risco de diabetes tipo 1: Um estudo de coorte de nascimento
Suplemento de vitamina D na primeira infância e risco de diabetes mellitus tipo I (insulino-dependente)
Polimorfismos do gene do receptor de vitamina D e o risco de diabetes tipo 1: Uma meta-regressão e meta-análise atualizada
Diabetes tipo 1: Genes associados ao desenvolvimento da doença
Negativação de autoanticorpos associados ao diabetes tipo 1 contra descarboxilase do ácido glutâmico e insulina em crianças tratadas com calcitriol oral
Associação entre o uso de sitagliptina mais vitamina D3 (VIDPP-4i) e remissão clínica em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente: Um estudo retrospectivo de caso-controle
Efeito do colecalciferol como terapia adjuvante com insulina no perfil imunológico protetor e declínio da função residual das células β no diabetes mellitus tipo 1 de início recente
A suplementação de vitamina D melhora o controle glicêmico em crianças com diabetes mellitus tipo 1? — Um ensaio clínico randomizado
Nenhum efeito do 1alfa,25-di-hidroxivitamina D3 na função residual das células beta e na necessidade de insulina em adultos com diabetes tipo 1 de início recente
Os efeitos do calcitriol e da nicotinamida na função residual das células beta pancreáticas em pacientes com diabetes tipo 1 de início recente (IMDIAB XI)
Nenhum efeito protetor do calcitriol na função das células beta no diabetes tipo 1 de início recente: O ensaio IMDAB XIII
Ergocalciferol no diabetes tipo 1 de início recente: Um ensaio clínico randomizado
Um relato de caso de diabetes autoimune latente surgindo após tratamento com isotretinoína: Associação real ou coincidência? Uma hipótese sobre fisiopatologia
Tratamento combinado com sitagliptina e vitamina D em um paciente com diabetes autoimune latente em adultos
O papel da deficiência de vitamina D no desenvolvimento do diabetes autoimune latente em adultos
A ingestão de vitamina D está associada à resistência à insulina no diabetes tipo 2, mas não no diabetes autoimune latente em adultos
Efeitos protetores do 1-alfa-hidroxivitamina D3 na função residual das células beta em pacientes com diabetes autoimune latente de início em adultos (LADA)
Adicionar vitamina D3 ao inibidor da dipeptidil peptidase-4 saxagliptina tem potencial para proteger a função das células β em pacientes com LADA: Um estudo piloto de 1 ano
Terapia combinada com saxagliptina e vitamina D para preservação da função das células β no diabetes tipo 1 de início em adultos: Um ensaio multicêntrico, randomizado e controlado
O papel da vitamina D na saúde e na doença: Uma revisão narrativa sobre os mecanismos que ligam a vitamina D à doença e os efeitos da suplementação
Prognóstico e desfecho do diabetes autoimune latente em adultos: DM1 ou DM2?
Níveis séricos maternos de 25-hidroxi-vitamina D durante a gravidez e risco de diabetes tipo 1 na prole
Inibidores da dipeptidil peptidase 4 e suas potenciais funções imunomoduladoras
Imunoterapia para diabetes tipo 1: Por que os protocolos atuais não interrompem o processo patológico subjacente?
Agonista do receptor GLP-1 como modulador da imunidade inata
Diabetes autoimune latente em adultos: Um foco na proteção e terapia das células β
O tratamento com dulaglutida resulta em controle glicêmico eficaz no diabetes autoimune latente em adultos (LADA): Uma análise post-hoc dos ensaios AWARD-2, -4 e -5
A perda de peso induz alterações no status da vitamina D em mulheres com obesidade, mas não em homens: Um ensaio clínico randomizado
A canagliflozina prejudica a função efetora das células T por meio da supressão metabólica na autoimunidade
Efeitos dos inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose no metabolismo mineral no diabetes mellitus tipo 2
Cetoacidose diabética induzida por agonista do receptor de GLP-1: Um relato de caso
Consenso Internacional sobre Gerenciamento de Risco de Cetoacidose Diabética em Pacientes com Diabetes Tipo 1 Tratados com Inibidores do Cotransportador de Sódio-Glicose (SGLT)
Vitamina D para a Prevenção de Doenças: Uma Diretriz de Prática Clínica da Sociedade de Endocrinologia
Um ensaio randomizado controlado por placebo de alfacalcidol na preservação da função das células beta em crianças com diabetes tipo 1 de início recente
Principais características epidemiológicas, clínicas e diagnósticas do diabetes autoimune latente em adultos (LADA). Abreviações: AI-D: diabetes autoimune; BMI: índice de massa corporal; DM: diabetes mellitus; GADA65: anticorpo anti-descarboxilase do ácido glutâmico 65; IA-2A: anticorpo anti-antígeno 2 das ilhotas; IAA: autoanticorpos anti-insulina; LADA: diabetes autoimune latente em adultos; T2D: diabetes tipo 2; y.o.: anos de idade; ZnT8A: anticorpo anti-transportador de zinco 8. Criado com .
‘Paradas e Impulsos’: Uma ilustração esquemática do impacto cumulativo da vitamina D na resiliência e no suporte funcional das células β pancreáticas no diabetes autoimune. A vitamina D, em sua forma ativa (1,25(OH)2D3), exerce amplos efeitos imunomoduladores ao engajar seus receptores (VDRs) nas células imunológicas, orquestrando assim uma mudança em direção à tolerância imunológica. Essa mudança envolve a redução de moléculas pró-inflamatórias como IL-1β, IL-6 e TNF-α, enquanto potencializa sinais anti-inflamatórios, incluindo IL-10 e TGF-β. Em macrófagos, a vitamina D limita a liberação de citocinas inflamatórias, melhora a fagocitose e diminui a atividade de APCs, reduzindo assim seu papel na condução da ativação imunológica. DCs, igualmente influenciadas pela vitamina D, adotam um fenótipo que favorece a tolerância celular e um ambiente imunológico equilibrado próximo às células β. Além disso, a vitamina D direciona as respostas das células T, moderando a atividade das células T CD8+ e promovendo a diferenciação das células T CD4+ em direção aos fenótipos anti-inflamatórios Th2 e Treg, enquanto suprime as células pró-inflamatórias Th1 e Th17. Esse efeito leva à diminuição dos níveis de IFN-γ e IL-17, enquanto promove um ambiente que favorece a preservação das células β. Ao prejudicar a apresentação de antígenos para as células T, a vitamina D também diminui a ativação e proliferação de células B, reduzindo assim a produção de autoanticorpos potencialmente prejudiciais. Além da modulação imunológica, a vitamina D auxilia diretamente a função das células β pancreáticas, aumentando a secreção de insulina por meio da expressão gênica mediada por VDR e da homeostase do cálcio, essenciais para a liberação ideal de insulina. Abreviações: 1,25(OH)2D3: 1,25-Di-hidroxivitamina D3; APC: célula apresentadora de antígeno; célula B: linfócito B; célula T CD4+: célula T auxiliar; célula T CD8+: célula T citotóxica; DC: célula dendrítica; IFN-γ: interferon gama; IL: interleucina; TGF-β: fator de crescimento transformante beta; Th: célula T auxiliar; TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; Treg: célula T reguladora; VDR: receptor de vitamina D. Criado com .
Autor,Ano Desenho do Estudo Objetivo do Estudo População do Estudo Resultados Conclusões Li, 2009 ECR Avaliação se a adição de 1-alfa(OH)D3 à insulinoterapia ajuda a preservar a função das células β em pacientes com LADA Um total de 35 pacientes com LADA divididos em dois grupos (acompanhamento de 1 ano):- Grupo 1 (n = 18): insulina- Grupo 2 (n = 17): insulina + 1-alfa-(OH)D3 (0,5 μg/dia) - Os níveis de FCP e PCP permaneceram estáveis no Grupo 2, enquanto os níveis de FCP apresentaram ↓ significativa no Grupo 1- Após 1 ano, 70% dos pacientes do Grupo 2 mantiveram ou ↑ seus níveis de FCP, em contraste com apenas 22% dos pacientes do Grupo 1- Em indivíduos com duração do DM de 1 ano ou menos, o Grupo 2 mostrou ↑ preservação da função das células β, indicada por ↑ nos níveis de FCP e PCP Suplementar a insulinoterapia com 1-alfa(OH)D3 pode apoiar a preservação da função das células β em pacientes com LADA, especialmente naqueles com menor duração do DM. Esta intervenção mostrou-se bem tolerada, sem efeitos adversos notáveis observados. Löfvenborg, 2014 Estudo caso-controle Investigar a relação entre consumo de peixe, ácidos graxos ômega-3 e o risco de desenvolver LADA em comparação com DM2 - 89 casos de LADA- 462 casos de DM2- 1007 controles sem DM - Consumo semanal de peixe gordo (≥1 porção vs.
<1 porção) foi correlacionado com ↓ risco de LADA, mas não com DM2- A ingestão diária estimada de AGP n-3 (≥0,3 g) demonstrou tendência semelhante, com odds ratio para LADA de 0,60 (IC 95% 0,35–1,03) e para DM2 de 1,14 (IC 95% 0,79–1,58)- A suplementação com óleo de peixe foi associada a ↓ risco para LADA (OR 0,47, IC 95% 0,19–1,12), mas a ↑ risco para DM2 (OR 1,58, IC 95% 1,08–2,31) O consumo de peixes gordurosos pode ↓ o risco de LADA, potencialmente devido aos efeitos benéficos dos AGP ômega-3 de origem marinha Cardoso-Sánchez, 2015 Estudo observacional Avaliação da associação entre vitamina D (ingestão e níveis séricos) e produção de insulina (peptídeo C) e liberação de insulina (eGDR) em adultos com DM2 e LADA Um total de 107 indivíduos com o seguinte:- Idade média 55,3 ± 11,84 anos;- Duração do DM de 13,23 ± 5,96 anos. - Em comparação com DM2, os pacientes com LADA tendem a ter menor ingestão de vitamina D, menor IMC, pior saúde metabólica e eram geralmente mais jovens.- Embora a ingestão de vitaminaD tenha sido inicialmente correlacionada com a secreção de insulina em todos os pacientes, essa associação foi observada apenas no DM2 após ajustes, sem associações encontradas no LADA. A ingestão de vitamina D, mas não os níveis séricos, pode estar associada à resistência insulínica no DM2, mas nem a ingestão nem os níveis séricos estão relacionados à resistência insulínica no LADA. Zhang,2020 RCT Avaliação se a adição de vitamina D3 à terapia com DPP-4i pode ajudar a preservar a função das células β em pacientes com LADA Um total de 60 pacientes com LADA foram divididos em 3 grupos:1. Grupo A (n = 21): tratamento convencional (metformina e/ou insulina);2. Grupo B (n = 20): SAXA + tratamento convencional;3. Grupo C (n = 19): SAXA + vitamina D3 (2000 UI/dia) + tratamento convencional. - Ao longo de um período de 1 ano, o Grupo C manteve níveis estáveis de FCP, PCP e CPI, indicando preservação da função das células β.- O Grupo B mostrou uma ↓ acentuada no FCP, enquanto o Grupo A exibiu uma ↓ significativa nos níveis de CPI;- O Grupo C também demonstrou uma ↓ significativa nos títulos de GADA em comparação com a linha de base, indicando um potencial efeito imunomodulador da vitamina D3. Adicionar vitamina D3 à terapia com DPP-4i pode ajudar a sustentar a função das células β em pacientes com LADA. Tsaryk, 2021 Estudo observacional Investigação da relação entre níveis de vitamina D e metabolismo de carboidratos em diferentes tipos de DM, com foco no LADA - 25 controles saudáveis e 90 pacientes com DM:1. 26 com DM1;2. 28 com DM2;3. 36 com LADA.- Pacientes com LADA divididos em dois subgrupos com base nos níveis de GADA (LADA1 vs LADA2). - Pacientes com LADA apresentaram níveis de vitamina D mais baixos que controles e DM2, mas mais altos que DM1.- Entre os pacientes com LADA, a HbA1c teve uma correlação negativa fraca com os níveis de 25(OH)D.- Pacientes com LADA1 apresentaram níveis de 25(OH)D mais baixos que LADA2. Os níveis de vitamina D estão reduzidos em pacientes com LADA e podem estar associados a pior controle glicêmico.
LADA2) - A VDD é altamente prevalente em indivíduos com DM:1. 62% no DM1;2. 75% no DM2;3. 67% no LADA.- Taxas de VDD: 71% no LADA2 vs. 63% no LADA1- Correlações em pacientes com LADA: Correlações negativas entre vitamina D e níveis de GADA e HbA1c, e correlação positiva com níveis de peptídeo C, indicando a potencial ligação da vitamina D com a função das células β e o controle glicêmico no LADA. A vitamina D pode desempenhar um papel na progressão do LADA, pois a VDD nesses pacientes está associada a:- ↑ autoimunidade;- ↓ na função das células β;- piora no manejo/controle da doença. Björklund,2022 Ensaio de viabilidade aberto Avaliação da segurança e viabilidade de injeções intranodais de GAD-alum com vitamina D para pacientes com LADA Um total de 14 indivíduos com LADA GADA-positivos, independentes de insulina, com idade entre 30–70 anos, diagnosticados em até 36 meses, receberam 4 μg de injeções de GAD-alum nos dias 1, 30 e 60, juntamente com 2000 U/dia de vitamina D por 4 meses se os níveis séricos fossem <100 nmol/L O tratamento foi seguro/viável, com função estável das células β e controle metabólico observados após 5 meses A terapia intralinfática com GAD-alum combinada com vitamina D pode oferecer uma abordagem viável para o manejo do LADA, apoiando a estabilização da doença e a preservação das células β. Yan,2023 ECR Avaliação da eficácia da SAXA isoladamente e em combinação com vitamina D na manutenção da função das células β em pacientes com LADA Um total de 301 adultos com DM foram randomicamente alocados em três grupos:- terapia convencional (metformina e/ou insulina) (n = 99);- SAXA (n = 100);- SAXA + vitamina D (n = 102). - O desfecho primário de alteração no FCP não foi alcançado nos grupos SAXA + vitamina D (p = 0,18) ou SAXA (p = 0,26);- SAXA + vitamina D mostrou ↓ significativamente menor na AUC do peptídeo C de 2 horas em comparação com a terapia convencional (−276 pmol/L vs. −419 pmol/L; p = 0,01);- SAXA + vitamina D foi especialmente eficaz em indivíduos com níveis ↑ de GADA (p = 0,001);- a dosagem de insulina foi ↓ em ambos os grupos SAXA, mantendo controle glicêmico semelhante entre os grupos. - A combinação de SAXA e vitamina D parece sustentar a função das células β em pacientes com LADA, com benefícios significativos naqueles com níveis ↑ de GADA.- Este tratamento mostra potencial como adjuvante à terapia convencional, oferecendo uma opção promissora de intervenção precoce para indivíduos com LADA.
Abreviações: AUC: área sob a curva; IMC: índice de massa corporal; IC: intervalo de confiança; DM: diabetes mellitus; iDPP-4: inibidor da dipeptidil peptidase-4; CPJ: peptídeo C de jejum; GADA: autoanticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico; HbA1c: hemoglobina A1c; LADA: diabetes autoimune latente do adulto; AGP n-3: ácidos graxos poli-insaturados ômega-3; PCP: peptídeo C pós-prandial; ECR: ensaio clínico randomizado controlado; SAXA: saxagliptina; DM1: diabetes tipo 1; DM2: diabetes tipo 2; DVD: deficiência de vitamina D; Vitamina D3: colecalciferol. ↑: aumento; ↓: diminuição.