pmid: "40004833"
title: "Desvendando o Potencial Terapêutico dos Análogos de Incretinas de Segunda Geração Semaglutida e Tirzepatida no Diabetes Tipo 1 e no Diabetes Autoimune Latente do Adulto."
authors: "Infante M, Silvestri F, Padilla N, Pacifici F, Pastore D, Pinheiro MM, Caprio M, Tesauro M, Fabbri A, Novelli G, Alejandro R, De Lorenzo A, Ricordi C, Della-Morte D"
journal: "Journal of clinical medicine"
pubdate: "2025 Feb 15"
doi: "10.3390/jcm14041303"
source: "PMC Full Text"
Desvendando o Potencial Terapêutico dos Análogos de Incretinas de Segunda Geração Semaglutida e Tirzepatida no Diabetes Tipo 1 e no Diabetes Autoimune Latente do Adulto.
Autores
Infante M, Silvestri F, Padilla N, Pacifici F, Pastore D, Pinheiro MM, Caprio M, Tesauro M, Fabbri A, Novelli G, Alejandro R, De Lorenzo A, Ricordi C, Della-Morte D
Periodico
Journal of clinical medicine (2025 Feb 15)
Conteudo
Desvendando o Potencial Terapêutico dos Análogos de Incretinas de Segunda Geração Semaglutida e Tirzepatida no Diabetes Tipo 1 e no Diabetes Autoimune Latente do Adulto
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune crônica causada pela destruição imunomediada das células beta pancreáticas produtoras de insulina, resultando na necessidade vitalícia de insulina exógena. Nos últimos anos, o sobrepeso e a obesidade emergiram como problemas de saúde crescentes que também afetam pacientes com DM1. Nesse contexto, o termo "diabetes duplo" foi cunhado para indicar pacientes com DM1 que têm histórico familiar de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e/ou pacientes com DM1 que são afetados por resistência à insulina e/ou sobrepeso/obesidade e/ou síndrome metabólica. Ao mesmo tempo, o uso dos análogos de incretinas de segunda geração semaglutida e tirzepatida aumentou substancialmente em escala global nos últimos anos, dados os notáveis benefícios clínicos desses medicamentos (em termos de controle glicêmico e perda de peso) em pacientes com DM2 e/ou sobrepeso/obesidade. Embora os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o novo agonista dual dos receptores de GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose)/GLP-1 tirzepatida atualmente não sejam aprovados para o tratamento do DM1, um crescente corpo de evidências nos últimos anos tem mostrado que esses medicamentos podem servir como tratamentos adjuvantes válidos à insulina, com eficácia substancial na melhora do controle glicêmico, na promoção da perda de peso, na preservação da função residual das células beta e no fornecimento de outros efeitos metabólicos benéficos em pacientes com DM1, diabetes duplo e diabetes autoimune latente do adulto (LADA). Este manuscrito tem como objetivo revisar de forma abrangente a literatura atualmente disponível (principalmente composta por estudos de mundo real) sobre a segurança e o uso terapêutico (para diferentes finalidades) da semaglutida e da tirzepatida em pacientes com DM1 (em diferentes estágios da doença), diabetes duplo e LADA.
- Introdução: Análogos de Incretinas, Diabetes Autoimune, Sobrepeso e Obesidade
Análogos de incretinas são medicamentos que imitam as ações fisiológicas dos hormônios peptídicos derivados do intestino (também chamados de "hormônios incretínicos" ou "incretinas") secretados por células enteroendócrinas em resposta à ingestão de alimentos. Graças aos seus efeitos redutores da glicemia e de perda de peso, os análogos de incretinas foram inicialmente aprovados para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e, posteriormente, para o controle crônico do peso em pessoas com obesidade ou sobrepeso associado a pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso. Nas últimas duas décadas, esses medicamentos revolucionaram o manejo do DM2 e do sobrepeso/obesidade. No entanto, na última década, tornou-se cada vez mais evidente que esses medicamentos não devem ser considerados apenas como drogas redutoras de glicemia e de perda de peso, pois demonstraram exercer ações cardioprotetoras e nefroprotetoras significativas em pacientes com DM2 e/ou sobrepeso/obesidade. Em particular, os efeitos pleiotrópicos dos análogos de incretinas são provavelmente mediados, pelo menos em parte, por suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. De fato, evidências sugerem que os hormônios incretínicos e os análogos de incretinas podem reduzir o estresse oxidativo, a inflamação sistêmica, a inflamação intestinal, a inflamação do tecido adiposo e a inflamação pulmonar e das vias aéreas induzida por alérgenos. Esta revisão tem como objetivo discutir de forma abrangente os estudos que examinaram o papel terapêutico dos análogos de incretinas de segunda geração (semaglutida e tirzepatida) em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e diabetes autoimune latente do adulto (LADA).
1.1. Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1)
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1 ou DMT1) é uma doença autoimune crônica causada pela destruição imunomediada das células beta pancreáticas produtoras de insulina, resultando na perda progressiva da secreção endógena de insulina, hiperglicemia e necessidade vitalícia de insulina exógena. O DM1 representa cerca de 5–10% de todos os casos de diabetes mellitus. Embora a incidência do DM1 atinja o pico na puberdade e no início da idade adulta, o início da doença pode ocorrer em qualquer idade. Nas últimas décadas, houve um aumento gradual na incidência do DM1, que corresponde a um aumento anual de aproximadamente 3–4%, e isso tem sido atribuído principalmente a mudanças no ambiente. De fato, o DM1 é considerado uma doença multifatorial complexa na qual genes de suscetibilidade e fatores ambientais interagem e desencadeiam a destruição autoimune das células beta pancreáticas.
Estágio 1: Indivíduos apresentam autoimunidade contra células beta [evidenciada pela presença de pelo menos dois autoanticorpos de ilhotas pancreáticas: autoanticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico (GADA), autoanticorpos contra o antígeno 2 da ilhota relacionado à tirosina fosfatase (IA-2A), autoanticorpos contra a insulina (IAA), autoanticorpos contra o transportador de zinco 8 (ZnT8A) e anticorpos contra células das ilhotas pancreáticas (ICA)], mas mantêm normoglicemia e permanecem assintomáticos.
Estágio 2: Os indivíduos mantêm autoimunidade das células beta e permanecem assintomáticos, mas apresentam valores anormais de glicose no sangue (disglicemia), evidenciados pela presença de glicemia de jejum alterada, um teste oral de tolerância à glicose anormal e/ou um valor de hemoglobina glicada (HbA1c) ≥5,7% (≥39 mmol/mol). Portanto, os estágios 1 e 2 fazem parte da chamada “T1D pré-sintomática”.
Estágio 3: Os indivíduos experimentam o início da doença sintomática (início clínico do T1D), com manifestações clínicas de deficiência de insulina e hiperglicemia evidente, como poliúria, polidipsia, perda de peso e/ou fadiga, que podem subsequentemente levar ao desenvolvimento de cetoacidose diabética (CAD).
Estágio 4: O estágio 4 marca o período pós-diagnóstico da doença de longa duração (T1D de longa duração).
A história natural do T1D é caracterizada por quatro estágios sequenciais, da seguinte forma:
Cerca de dois terços dos pacientes com T1D de início recente experimentam uma fase de remissão parcial espontânea transitória (também conhecida como “fase de lua de mel”) logo após o início da insulinoterapia. Esta fase é classicamente caracterizada por uma redução substancial nas necessidades de insulina exógena (ou, em raras instâncias, pela ausência de necessidade de insulina exógena) associada à quase normoglicemia, como consequência provável de fatores metabólicos e imunológicos que contribuem para a recuperação temporária das células beta (ou seja, redução da glicotoxicidade das células beta e melhora da sensibilidade à insulina devido à otimização do controle glicêmico após o início da insulinoterapia; restauração transitória da tolerância imunológica aos autoantígenos das células beta). Além disso, é importante notar que pacientes com T1D de longa duração podem apresentar níveis detectáveis de peptídeo C sérico (um marcador substituto da secreção endógena de insulina), juntamente com a persistência de ilhotas pancreáticas produtoras de insulina, por décadas após o início da doença. Este aspecto tem implicações clínicas relevantes, uma vez que a persistência de níveis detectáveis de peptídeo C sérico tem sido associada a diversos benefícios clínicos ao longo do curso do T1D, incluindo melhor controle glicêmico, menores necessidades diárias totais de insulina, menor risco de hipoglicemia, diminuição da variabilidade glicêmica, redução do risco de complicações crônicas do diabetes (como retinopatia e nefropatia) e redução do risco de CAD. Portanto, intervenções que visam interromper a destruição autoimune das células beta e preservar a secreção endógena de insulina são altamente desejáveis em pacientes com T1D.
Além disso, é importante ressaltar que o DM1 é caracterizado por uma heterogeneidade interindividual significativa em relação às características fisiopatológicas, genéticas, imunopatológicas e metabólicas (por exemplo, gravidade das respostas autoimunes contra as células beta pancreáticas, taxa de perda de células beta, proporção de ilhotas pancreáticas residuais contendo insulina e grau de preservação do peptídeo C). Portanto, os pacientes com DM1 podem ser classificados em diferentes subtipos com base na existência de processos etiopatológicos distintos (endotipos), respostas autoimunes (imunotipos) e graus de responsividade a potenciais agentes modificadores da doença, como imunoterapias (teratipos). Essa heterogeneidade influencia o curso clínico e a progressão do DM1 através de seus estágios sequenciais.
Com base em estimativas recentes, aproximadamente 8,4 milhões de indivíduos são afetados pelo DM1 em escala global. Embora uma cura biológica definitiva para esta doença ainda não esteja disponível, um crescente corpo de evidências nos últimos anos tem mostrado que agentes imunoterapêuticos (incluindo o anticorpo monoclonal humanizado anti-CD3 teplizumabe, aprovado pelo FDA) e estratégias investigacionais de reposição de células beta baseadas no uso de células beta derivadas de células-tronco encapsuladas podem modificar a história natural do DM1 em diferentes estágios da doença. Embora a insulinoterapia (administrada por meio de múltiplas injeções subcutâneas diárias com canetas de insulina ou por infusão subcutânea contínua por bombas de insulina) continue sendo o pilar do manejo do DM1, ela está associada a um risco aumentado de hipoglicemia e ganho de peso.
Nos últimos anos, o sobrepeso e a obesidade emergiram como problemas de saúde crescentes que também afetam pacientes com DM1, em contraste com a crença ultrapassada de que o DM1 é uma doença de indivíduos magros. Na verdade, registros internacionais de grande escala estimaram que a prevalência de sobrepeso e obesidade em pacientes com DM1 varia de 15,3% a 36,8% e, portanto, é comparável à observada na população geral. Nesse contexto, o termo “diabetes duplo” foi cunhado para indicar pacientes com DM1 que têm histórico familiar de DM2 e/ou pacientes com DM1 que são afetados por resistência à insulina (RI) e/ou sobrepeso/obesidade e/ou síndrome metabólica. De fato, a síndrome metabólica está se tornando cada vez mais comum mesmo em pacientes com DM1.
Apesar dos notáveis avanços nos sistemas de pâncreas artificial, sensores de monitoramento contínuo de glicose (CGM) e novos análogos de insulina nos últimos anos, alcançar um controle glicêmico adequado continua sendo um desafio para muitos pacientes pediátricos e adultos com DM1 devido a vários fatores, como ganho de peso, hipoglicemia (incluindo hipoglicemia induzida por exercício), alta variabilidade glicêmica, excursões glicêmicas pós-prandiais (hiperglicemia pós-prandial precoce e hipoglicemia pós-prandial tardia), possível presença de transtorno da compulsão alimentar periódica e comportamentos alimentares disfuncionais, bem como outros fatores que podem afetar negativamente as rotinas de atividade física e a adesão à insulinoterapia (por exemplo, medo de hipoglicemia, fatores psicológicos e baixa aceitação da doença). Os fatores mencionados são grandes obstáculos para melhorar o controle glicêmico em uma proporção significativa de pacientes com DM1. A presença concomitante de sobrepeso ou obesidade em pacientes com DM1 complica ainda mais o alcance e a manutenção de um controle glicêmico adequado. De fato, o manejo do sobrepeso e da obesidade em pacientes com DM1 (diabetes duplo) pode ser particularmente desafiador, pois esses indivíduos precisam manter um equilíbrio entre a ingestão calórica adequada e o aumento da atividade física, ao mesmo tempo que limitam o risco de hipoglicemia, previnem aumentos em suas necessidades diárias de insulina e evitam mais ganho de peso.
Dada a crescente pandemia de obesidade (que também aflige crianças e adolescentes) e o aumento da incidência de DM1, é provável que a prevalência de diabetes duplo aumente concomitantemente. Essa tendência epidemiológica é particularmente alarmante, pois a resistência à insulina e o sobrepeso/obesidade tornam o alcance ou a manutenção de um controle glicêmico adequado em pacientes com DM1 mais desafiador e aumentam concomitantemente o risco de doenças cardiovasculares, hipertensão e distúrbios metabólicos, como dislipidemia. Além disso, o diabetes duplo está associado a um risco aumentado de complicações macrovasculares e microvasculares do diabetes.
Diante do exposto, há uma necessidade urgente de terapias adjuvantes não insulínicas que possam tratar ou prevenir eficazmente o excesso de peso e reduzir o risco de doenças cardiometabólicas em pacientes com DM1.
1.2. Diabetes Autoimune Latente do Adulto (LADA)
Em comparação com o DM1, o diabetes autoimune latente do adulto (LADA) representa um tipo distinto de diabetes autoimune caracterizado por idade de início mais avançada e por uma destruição imunomediada mais lenta e menos grave e deterioração funcional das células beta pancreáticas, resultando em uma progressão mais lenta para dependência de insulina. Os principais critérios diagnósticos para LADA incluem: (a) diabetes de início na idade adulta (idade superior a 30 anos no momento do diagnóstico); (b) presença de autoanticorpos de ilhotas (sendo o GADA considerado o autoanticorpo de ilhotas predominante e o marcador laboratorial mais sensível de LADA); e (c) ausência de necessidade de insulina por pelo menos 6 meses após o diagnóstico da doença. No entanto, definir características imunogenéticas e fenotípicas categóricas do LADA é difícil, dado que essa condição é caracterizada por acentuada heterogeneidade clínica e compartilha características clínicas e metabólicas tanto com o DM1 quanto com o DM2. De fato, pacientes com LADA exibem variabilidade significativa na taxa de destruição das células beta, graus variados de preservação da secreção endógena de insulina, padrões heterogêneos de autoimunidade das ilhotas, bem como graus variados de resistência à insulina, provavelmente como consequência de diferenças em fatores genéticos e imunológicos. Curiosamente, um tipo semelhante de diabetes autoimune de progressão lenta também foi descrito em casos de início jovem e é denominado diabetes autoimune latente do jovem (LADY).
O LADA representa cerca de 2–12% de todos os casos de diabetes de início na idade adulta. Devido ao seu início na idade adulta e apresentação clínica heterogênea, o LADA é frequentemente diagnosticado erroneamente e tratado como DM2; isso pode atrasar o tratamento adequado, resultando em controle glicêmico inadequado, progressão mais rápida para dependência de insulina e aumento do risco de complicações crônicas do diabetes. Portanto, como no caso dos pacientes com DM1, intervenções terapêuticas capazes de preservar a função das células beta são altamente desejáveis em pacientes com LADA.
1.3. Novos Análogos de Incretinas: Semaglutida e Tirzepatida
As incretinas [principalmente o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP, também conhecido como polipeptídeo inibidor gástrico) e o peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1)] são hormônios intestinais liberados pelas células enteroendócrinas na corrente sanguínea em resposta à ingestão de alimentos. O GIP (secretado pelas células K enteroendócrinas, localizadas predominantemente no duodeno) e o GLP-1 (secretado pelas células L enteroendócrinas, localizadas no intestino distal) são rapidamente degradados pela enzima ubíqua dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). Tanto o GIP endógeno quanto o GLP-1 têm meias-vidas muito curtas, medidas em minutos. Uma vez liberados na corrente sanguínea, o GIP e o GLP-1 potencializam a secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS) pelas células beta pancreáticas, regulam a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas e exercem ações anoréticas ao se ligarem a seus receptores, que são expressos em diferentes regiões do sistema nervoso central envolvidas na regulação do apetite. O GIP estimula a secreção de glucagon (de maneira dependente de glicose) e inibe a secreção de ácido gástrico, enquanto o GLP-1 inibe a secreção de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, inibe a secreção de ácido gástrico e atenua a motilidade do intestino delgado.
Portanto, as ações insulinotrópicas, glicorreguladoras e anoréticas do GIP e do GLP-1 apoiaram o desenvolvimento de terapias baseadas em incretinas para o tratamento de DM2 e obesidade. Em particular, entre os análogos de incretinas, existem medicamentos que atuam como agonistas do receptor de GLP-1 (ARs de GLP-1) ou agonistas duplos do receptor de GIP/GLP-1 (ARs duplos de GIP/GLP-1), que são modificados bioquimicamente para maior potência e ação prolongada, pois não são suscetíveis à inativação mediada pela DPP-4. Esses medicamentos mimetizam as ações fisiológicas do GLP-1 e do GIP endógenos, exercendo assim efeitos anti-hiperglicêmicos, promovendo saciedade, reduzindo o apetite e induzindo a perda de peso.
Importante, o GLP-1 nativo e os ARs de GLP-1 demonstraram exercer múltiplas ações benéficas no sistema cardiovascular, reduzindo a pressão arterial em pacientes com hipertensão, atenuando a lesão cardíaca isquêmica, mitigando a inflamação no coração e nos vasos sanguíneos e exercendo efeitos antiaterogênicos. Os ARs de GLP-1 demonstraram reduzir significativamente o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores e retardar a progressão da doença renal crônica em ensaios clínicos envolvendo pacientes com DM2 e/ou sobrepeso/obesidade.
Também é interessante notar que estudos em animais mostraram que o GLP-1 e os ARs de GLP-1 podem expandir a massa de células beta, reduzindo a apoptose das células beta e estimulando a proliferação de células beta e a neogênese de células beta (diferenciação de células beta a partir de células progenitoras ductais). Além disso, estudos experimentais conduzidos em linhagens de células beta bem diferenciadas (células INS-1) mostraram que o GIP também promove a proliferação de células beta e inibe a apoptose de células beta. Portanto, tanto os ARs de GLP-1 quanto os ARs duplos de GIP/GLP-1 têm o potencial de promover a proliferação e a sobrevivência das células beta.
O AR GLP-1 semaglutida e o AR GIP/GLP-1 duplo tirzepatida são análogos de incretina de segunda geração e ação prolongada aprovados para o tratamento de DM2 e para o controle de peso crônico em pacientes com obesidade ou sobrepeso associados a pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso (como hipertensão, DM2 e hipercolesterolemia). Vale ressaltar que a tirzepatida é um "primeiro da classe" e o único co-agonista GIP–GLP-1 (também conhecido como "twincretina") disponível comercialmente no momento, e recebeu autorização de comercialização nos EUA após a semaglutida. Além disso, em 2024, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou o uso de semaglutida para reduzir o risco de morte cardiovascular, ataque cardíaco e acidente vascular cerebral em adultos com doença cardiovascular e sobrepeso ou obesidade. No mesmo ano, a FDA também aprovou o uso de tirzepatida para o tratamento da apneia obstrutiva do sono (AOS) moderada a grave em adultos com obesidade, após os resultados de dois ensaios clínicos randomizados controlados que demonstraram que este medicamento proporcionou reduções significativas no índice de apneia-hipopneia nesta população.
Estudos retrospectivos já sugeriram que o uso de ARs GLP-1 (incluindo semaglutida) como terapias adjuvantes não insulínicas pode ser eficaz na melhora do controle glicêmico e na redução das necessidades de insulina e do excesso de peso em pacientes com DM1. Em dois ensaios duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo de fase 3 (ADJUNCT ONE e ADJUNCT TWO), o AR GLP-1 liraglutida —em adição à insulinoterapia— reduziu os níveis de HbA1c, as necessidades de insulina e o peso corporal em pacientes com DM1 de longa duração; no entanto, as reduções nos níveis de HbA1c foram modestas e ocorreram às custas de taxas aumentadas de hipoglicemia e hiperglicemia com cetose. Além disso, um ensaio multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos descobriu que o tratamento com liraglutida leva à preservação significativa da função residual das células beta e à redução das necessidades diárias de insulina durante o primeiro ano após o diagnóstico em pacientes com DM1 de início recente. Da mesma forma, uma análise post-hoc realizada com dados de três ensaios randomizados de fase 3 (AWARD-2,-4,-5) documentou que o AR GLP-1 dulaglutida é eficaz na redução dos valores de HbA1c durante um período de acompanhamento de 12 meses em pacientes com LADA. Além disso, os ARs GLP-1 demonstraram exercer efeitos benéficos em termos de controle metabólico em pacientes com LADA, a menos que os níveis circulantes de peptídeo C estejam acentuadamente reduzidos.
Embora os ARs de GLP-1 e a tirzepatida (AR de GIP/GLP-1 duplo) atualmente não sejam aprovados para o tratamento do DM1, evidências crescentes nos últimos anos têm demonstrado que esses medicamentos podem servir como tratamentos complementares válidos à insulina, com eficácia substancial na melhora do controle glicêmico, na promoção da perda de peso e na determinação de outros efeitos benéficos (incluindo a preservação da função residual das células beta) em pacientes com diabetes autoimune. Essas evidências provêm principalmente de dados de mundo real sobre o uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e sobrepeso/obesidade concomitante, embora um ensaio clínico randomizado cruzado que investigou a eficácia da semaglutida em adultos com DM1 utilizando um sistema automatizado de administração de insulina tenha sido publicado recentemente (discutido posteriormente no manuscrito). Portanto, este manuscrito tem como objetivo revisar de forma abrangente a literatura atualmente disponível sobre o uso dos novos análogos de incretinas, semaglutida e tirzepatida, em pacientes com DM1 (em diferentes estágios da doença) e LADA, examinando a segurança e a eficácia desses medicamentos administrados para diferentes finalidades em cenários de mundo real.
2. Materiais e Métodos
Realizamos uma revisão narrativa da literatura sobre o uso (para diferentes finalidades) dos novos análogos de incretinas, semaglutida e tirzepatida, em pacientes com DM1 (em diferentes estágios da doença) e LADA em um contexto de mundo real. A estratégia de busca consistiu em capturar todas as publicações referentes ao uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e LADA nas bases de dados científicas MEDLINE/PubMed e Scopus. Apenas um artigo (relato de caso) publicado em um periódico não indexado no PubMed e Scopus foi identificado por meio da revisão da lista de referências de outro artigo publicado em um periódico indexado no PubMed. A busca foi realizada utilizando os seguintes descritores: "type 1 diabetes" ou "type 1 diabetes mellitus" ou "T1D" ou "T1DM" ou "Latent autoimmune diabetes in adults" ou "Latent autoimmune diabetes of adults" ou "LADA" ou "Latent autoimmune diabetes in the young" ou "LADY" ou "autoimmune diabetes" ou "autoimmune diabetes mellitus" E "semaglutide" ou "tirzepatide". Apenas artigos originais e relatos de caso escritos em inglês e publicados entre 5 de dezembro de 2017 (data da primeira aprovação global da semaglutida nos EUA como adjuvante à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com DM2) e 23 de janeiro de 2025 foram considerados para inclusão na presente revisão. Descrevemos os artigos recuperados relacionados ao tópico da presente revisão, começando pelo maior nível de evidência (neste caso: ensaios clínicos randomizados) até o menor nível de evidência (relatos de caso).
3. Estudos Clínicos sobre o Uso de Semaglutida no DM1
3.1. Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs)
No momento da presente redação, apenas um ensaio clínico randomizado controlado investigando o uso de semaglutida em pacientes com DM1 foi publicado. Este estudo representa atualmente o mais alto nível de evidência sobre o papel terapêutico da semaglutida em pacientes com DM1. Vale notar que Pasqua et al. conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cruzado, no Instituto de Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade McGill em Montreal (Quebec, Canadá), para avaliar se a semaglutida subcutânea uma vez por semana, em comparação com placebo, melhora o controle glicêmico e outros desfechos não glicêmicos em adultos com DM1 utilizando um sistema automatizado de administração de insulina (AID). Os sistemas AID (também conhecidos como sistemas de circuito fechado ou sistemas de pâncreas artificial) representam atualmente a forma mais avançada de insulinoterapia para DM1 e consistem em um algoritmo de controle que ajusta automática e dinamicamente a administração de insulina a partir de uma bomba de infusão subcutânea com base nos níveis de glicose intersticial em tempo real e previstos, medidos por um sensor de CGM.
Entre os critérios de inclusão do estudo publicado por Pasqua et al., estava o diagnóstico de DM1 por 1 ano ou mais. Cada braço teve duração de 15 semanas (com 2 semanas de washout) e a duração total do estudo foi de 32 semanas. Após a visita inicial, em cada intervenção, os participantes foram titulados até 1 mg ou a dose máxima tolerada de semaglutida ou placebo durante um período de titulação de dose de 11 semanas. As doses da intervenção foram reduzidas em caso de intolerância aos efeitos colaterais pelos participantes. Os participantes permaneceram em sua terapia usual com bomba durante todo o período de titulação da dose. O período de titulação foi seguido pelo uso de um sistema AID baseado em pesquisa por 4 semanas. O sistema AID incluía um sensor CGM Dexcom G6, uma bomba de insulina Ypsomed e um smartphone Pixel 2 com um aplicativo executando o algoritmo de dosagem de insulina McGill, conforme descrito anteriormente. Ao final do uso do AID por 4 semanas, foram realizadas medidas antropométricas e testes laboratoriais. Os participantes retornaram à sua insulina habitual por um período de washout de 2 semanas. Após o período de washout, o segundo medicamento do estudo foi iniciado, com procedimentos idênticos aos da primeira intervenção. O desfecho primário foi a porcentagem de tempo gasto na faixa de glicose alvo (3,9–10,0 mmol/L; 70–180 mg/dL) entre semaglutida (na dose máxima tolerada) e placebo, durante as 4 semanas de uso do AID. Os desfechos secundários incluíram o nível médio de glicose, o desvio padrão (DP) e o coeficiente de variação (CV) dos níveis de glicose (que são marcadores de variabilidade glicêmica), o tempo gasto em hiperglicemia (acima de 10,0 mmol/L e acima de 13,9 mmol/L; acima de 180 mg/dL e acima de 250 mg/dL) e o tempo gasto em hipoglicemia (abaixo de 3,0 mmol/L e abaixo de 3,9 mmol/L; abaixo de 54 mg/dL e abaixo de 70 mg/dL).
Dos 113 adultos com DM1 que foram inicialmente triados, 28 participantes (participantes do sexo feminino: n = 17; 61%) foram recrutados e randomizados. A idade média dos participantes do estudo foi de 45 anos, enquanto a duração média do diabetes foi de 28 anos. No início do estudo, 22 participantes (79%) estavam usando sistemas comerciais de AID, enquanto 7 participantes (25%) apresentavam sobrepeso e 18 participantes (64%) apresentavam obesidade. Além disso, menos de um terço dos participantes (n = 8; 29%) atingiram a meta de HbA1c (<7%) no início do estudo. Dos 28 participantes que foram randomizados, 24 concluíram o ensaio.
O desfecho primário foi alcançado. De fato, em comparação ao placebo, a semaglutida aumentou significativamente o tempo no alvo (TIR) sem aumentar o tempo abaixo do alvo (TBR). Nos últimos 28 dias de cada intervenção, durante o uso do sistema de AID do estudo, a média de TIR de 3,9–10,0 mmol/L foi de 74,2% para semaglutida vs. 69,4% para placebo, uma diferença pareada significativa de 4,8 pontos percentuais. Além disso, durante os últimos 28 dias de uso de AID, não houve diferença nos valores médios de TBR < 3,9 mmol/L (TBR < 70 mg/dL) entre as intervenções, indicando que o aumento no TIR foi inteiramente devido a uma diminuição no tempo gasto em hiperglicemia [também conhecido como TAR, tempo acima do alvo]. De fato, houve uma diferença significativa entre as intervenções nos valores médios de TAR > 10,0 mmol/L (TAR > 180 mg/dL) (semaglutida 24,1% vs. placebo 29,1%; diferença pareada de 5,0%) e nos valores medianos de TAR > 13,9 mmol/L (TAR > 250 mg/dL) (semaglutida 5,4% vs. placebo 8,4%; diferença pareada de 1,7%).
Os níveis médios de glicose e o DP dos níveis de glicose também foram significativamente reduzidos com o uso de semaglutida (8,4 mmol/L e 3,0 mmol/L, respectivamente) em comparação ao placebo (8,8 mmol/L e 3,2 mmol/L, respectivamente), embora o CV dos níveis de glicose não tenha sido. Além disso, houve uma redução significativa com semaglutida, em comparação ao placebo, nos valores medianos de HbA1c e frutosamina (alteração ajustada ao placebo: HbA1c, −0,5% [intervalo interquartil (IIQ): −0,7, −0,2]); frutosamina, −15 μmol/L [IIQ: −39, 2]). A proporção de participantes que atingiram um valor de HbA1c <7% também foi significativamente maior com o uso de semaglutida em comparação ao placebo [semaglutida, n = 17 (71%); placebo, n = 10 (42%)].
O valor médio de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) também foi significativamente menor com semaglutida do que com placebo (1,29 mmol/L vs. 1,47 mmol/L, respectivamente; alteração ajustada ao placebo: −0,17 mmol/L), enquanto outros níveis lipídicos sanguíneos [colesterol total, triglicerídeos, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol não HDL] não se alteraram significativamente. No entanto, a redução no colesterol HDL observada com o uso de semaglutida não foi considerada clinicamente significativa pelos pesquisadores.
O peso corporal médio e o índice de massa corporal (IMC) foram significativamente reduzidos em 5,3 kg e 1,9 kg/m² com semaglutida em comparação ao placebo. A redução percentual média do peso corporal foi de −6,7% com semaglutida e −2,1% com placebo, constituindo uma alteração relativa significativa de −5,1% em relação ao valor basal. Os valores médios da circunferência da cintura e da circunferência do quadril foram ambos significativamente reduzidos com semaglutida em comparação ao placebo (alterações ajustadas ao placebo de −5,2 cm e −4,5 cm, respectivamente). Vale ressaltar que os participantes que apresentaram a maior redução de peso tenderam a exibir os maiores benefícios glicêmicos, conforme apoiado pela correlação de Pearson que documentou que a redução do peso corporal foi significativamente correlacionada com o aumento do TIR e com a redução dos valores de HbA1c.
A dose diária total (DDT) mediana de insulina foi significativamente reduzida em 11,3 unidades com semaglutida em comparação ao placebo. Essa redução foi mediada por reduções significativas nos valores medianos das doses de insulina basal e em bolus. Além disso, a necessidade média diária de insulina baseada no peso (que serve como um marcador de sensibilidade à insulina) foi significativamente reduzida com semaglutida (0,64 U/kg/dia) em comparação ao placebo (0,77 U/kg/dia) [diferença pareada: −0,13]. O valor mediano da ingestão total diária de carboidratos (conforme inserido na calculadora de bolus dos participantes) também foi significativamente reduzido em 36 g com o uso de semaglutida em comparação ao placebo. Curiosamente, 6 dos 24 participantes que concluíram o ensaio (25%) apresentaram níveis detectáveis de peptídeo C plasmático aleatório no início do estudo (definidos como níveis de peptídeo C plasmático aleatório superiores a 0,003 nmol/L). As alterações ajustadas ao placebo na média de TIR 3,9–10,0 mmol/L (TIR 70–180 mg/dL), peso corporal e HbA1c foram de 6,2 pontos percentuais, −6,3 kg e −0,7%, respectivamente, em participantes com níveis detectáveis de peptídeo C, em comparação com 4,4 pontos percentuais, −6,4 kg e −0,4%, respectivamente, em participantes com níveis indetectáveis de peptídeo C.
Além disso, para avaliar a generalização dos achados do estudo, os pesquisadores realizaram uma análise post-hoc em 12 participantes que estavam usando a tecnologia comercial Control-IQ durante os últimos 14 dias do período de titulação. Os desfechos ajustados ao placebo de uso de insulina, TIR, TBR e ingestão de carboidratos foram todos comparáveis aos achados observados com o sistema AID baseado em pesquisa.
Os eventos adversos mais comuns relatados durante este estudo foram de natureza gastrointestinal e, em sua maioria, leves. Eventos hipoglicêmicos graves ou CAD não foram relatados durante o uso de semaglutida. Embora a CAD não tenha ocorrido, dois participantes do estudo apresentaram episódios evidentes de cetose euglicêmica durante o uso de semaglutida. No entanto, esses episódios de cetose euglicêmica não levaram à acidose (cetose euglicêmica sem acidose) e foram resolvidos com mudanças adequadas na ingestão de carboidratos e na insulinoterapia. Um dos dois casos de cetose euglicêmica foi considerado relacionado ao uso de semaglutida, enquanto o outro caso foi suspeito de não estar relacionado ao uso de semaglutida (pois ocorreu durante doença transmitida por alimentos concomitante e mau funcionamento da bomba de insulina). Em dois participantes do estudo, a progressão de retinopatia clinicamente estável ou regredida foi incidentalmente encontrada: um episódio de retinopatia proliferativa durante o uso de placebo e uma sequela não proliferativa durante a terapia com semaglutida. No entanto, tais eventos não foram considerados ameaçadores à visão, conforme avaliação oftalmológica. Houve apenas um evento adverso grave durante o uso de semaglutida (uma fratura tibial recorrente após uma cirurgia anterior), embora isso tenha sido considerado não relacionado ao medicamento do estudo.
Em resumo, o estudo mencionado representa o primeiro ensaio clínico随机izado controlado que demonstra a eficácia da semaglutida como adjuvante ao SADI em adultos com DM1. De fato, este estudo mostrou que a semaglutida subcutânea uma vez por semana (na dose máxima tolerada) melhora o controle glicêmico (avaliado pelo TIR e HbA1c) — sem aumentar o tempo gasto em hipoglicemia — e reduz a necessidade de insulina, bem como a ingestão de carboidratos, o peso corporal, o IMC e as circunferências da cintura e do quadril em adultos com DM1 que utilizam um sistema SADI.
A correlação entre maiores reduções no peso corporal e maiores benefícios glicêmicos observada no estudo pode ser explicada pelo fato de que a perda de peso pode melhorar a sensibilidade à insulina, o que, por sua vez, leva a uma redução das necessidades de insulina e a uma melhora do controle glicêmico no DM1. Outro achado interessante do estudo mencionado é a evidência de maiores reduções de HbA1c em pacientes com níveis detectáveis de peptídeo C plasmático em comparação com aqueles com níveis indetectáveis de peptídeo C plasmático. Essa descoberta sugere que a combinação de semaglutida com agentes que preservam a função residual das células beta pode maximizar os benefícios glicêmicos deste novo análogo da incretina. Além dos evidentes benefícios glicêmicos e antropométricos observados com a terapia com semaglutida neste estudo, houve alterações mínimas na pressão arterial e nos desfechos laboratoriais não glicêmicos. No entanto, isso pode ser devido à ausência de anormalidades na pressão arterial e nos exames laboratoriais não glicêmicos no início do estudo nos participantes.
Este estudo apresenta pontos fortes inquestionáveis, como o desenho duplo-cego, randomizado e controlado. No entanto, também possui algumas limitações, incluindo o tamanho amostral reduzido e a curta duração do estudo. Portanto, são necessários mais ECRs para avaliar melhor o perfil de eficácia e segurança a longo prazo da semaglutida em pacientes com DM1.
3.2. Estudos de Coorte Prospectivos
Navodnik et al. conduziram o estudo ENDIS (Estudo de Avaliação da Disfunção Endotelial), um estudo clínico controlado, prospectivo, randomizado, unicêntrico, com intervenção de 12 semanas, que incluiu 91 pacientes adultos com DM1 de longa duração em insulinoterapia [seja com múltiplas injeções diárias (MID) de insulina ou infusão subcutânea contínua de insulina (ISCI)], todos utilizando sistemas de monitoramento contínuo de glicose (MCG). O estudo teve como objetivo avaliar e comparar os efeitos metabólicos e relacionados à função endotelial da empagliflozina —um inibidor do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2)— e da semaglutida subcutânea como terapias adjuvantes à insulina. Dos 91 participantes inicialmente incluídos no estudo, 89 completaram o estudo. Dois pacientes desistiram do estudo: um devido aos efeitos colaterais relacionados à semaglutida (náuseas e vômitos persistentes) e um no grupo controle por motivos pessoais. Os participantes foram randomizados para receber empagliflozina (10 mg/dia) como terapia adjuvante à insulina, ou semaglutida subcutânea uma vez por semana como terapia adjuvante à insulina [titulação da dose de semaglutida de 0,25 a 1 mg de acordo com as recomendações do RCM (Resumo das Características do Medicamento) ou até a dose máxima tolerada], ou apenas insulinoterapia (grupo controle).
As características demográficas e basais (idade, sexo, duração do diabetes, tabagismo, IMC, peso corporal, circunferência da cintura e taxa de filtração glomerular estimada com base na cistatina C) foram semelhantes entre os grupos, exceto pelos valores basais médios de HbA1c, que foram significativamente (embora ligeiramente) maiores nos dois grupos de tratamento: grupo empagliflozina, 7,88%; grupo semaglutida, 7,42%; grupo controle, 7,04%.
Após 12 semanas, os valores médios de peso corporal (grupo empagliflozina: −2,49 kg; grupo semaglutida: −4,3 kg; grupo controle: −0,10 kg) e os valores médios de circunferência da cintura (grupo empagliflozina: −4,0 cm; grupo semaglutida: −4,4 cm; grupo controle: −0,97 cm) diminuíram em relação ao valor basal em todos os grupos, e essa redução foi estatisticamente significativa em ambos os grupos de tratamento em comparação com os valores basais e com os valores de 12 semanas do grupo controle. Além disso, a redução nos valores médios de peso corporal foi significativamente maior no grupo semaglutida em comparação com o grupo empagliflozina.
A redução nos valores médios de HbA1c desde o início até a semana 12 foi significativa no grupo semaglutida (−0,29%), mas não significativa no grupo empagliflozina (−0,24%). Comparações pareadas revelaram uma redução significativa na HbA1c em ambos os grupos de tratamento em comparação ao grupo controle. No entanto, não houve diferença significativa em relação às mudanças no TIR 3,9–10,0 mmol/L (70–180 mg/dL) entre o grupo empagliflozina e o grupo semaglutida. Os participantes em ambos os grupos de tratamento experimentaram uma redução significativa na média de TDD de insulina em comparação aos controles (−1,1 UI/dia) [grupo semaglutida, −8,5 UI/dia; grupo empagliflozina, −5,1 UI/dia], mas não houve diferença significativa na média de TDD de insulina entre os dois grupos de tratamento.
Houve também uma redução estatisticamente significativa nos valores médios de colesterol LDL no grupo semaglutida desde o início (−0,30 mmol/L) e em comparação aos controles (−0,15 mmol/L) e ao grupo empagliflozina (0,03 mmol/L).
Houve uma melhora significativa na FMD (dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial) em ambos os grupos de intervenção após 12 semanas, em comparação ao início, sem alterações significativas observadas entre esses dois grupos. No grupo empagliflozina, a FMD média aumentou de 5,39% para 10,6% (2,0 vezes), enquanto no grupo semaglutida a FMD média aumentou de 5,81% para 11,1% (1,9 vezes). A resistência periférica média (PR) diminuiu em ambos os grupos de intervenção, embora essa redução tenha sido estatisticamente significativa apenas no grupo semaglutida (−0,07 mmHg/L/min).
Com relação à segurança e tolerabilidade das intervenções terapêuticas, os autores relataram apenas efeitos colaterais leves e apenas um caso de retirada da semaglutida devido a vômitos persistentes, sem casos de hipoglicemia grave ou CAD sendo documentados. Esses achados sugerem que tanto a empagliflozina quanto a semaglutida (como tratamentos adicionais à insulina) impactam positivamente a função endotelial em pacientes com DM1.
3.3. Estudos de Coorte Retrospectivos
Mohandas et al. conduziram um estudo observacional retrospectivo de revisão de prontuários em uma coorte de 54 pacientes adultos com DM1 de longa duração que estavam em uso de ARs GLP-1 de ação prolongada (incluindo semaglutida, exenatida de liberação prolongada, dulaglutida, albiglutida) por pelo menos 6 meses. A revisão retrospectiva de prontuários incluiu dados de 2 anos antes do início da terapia com AR GLP-1 e dados de 6 ou mais meses após o início da terapia com AR GLP-1. No início do estudo, os pacientes tinham idade média de 41,5 anos. A maioria dos pacientes (n = 34; 63,0%) estava usando semaglutida subcutânea uma vez por semana como AR GLP-1, enquanto os demais pacientes estavam usando dulaglutida (n = 19; 35,2%), exenatida de liberação prolongada (n = 2; 3,7%) e albiglutida (n = 2; 3,7%). No entanto, dados específicos sobre a dose do medicamento e as alterações no peso corporal e nos marcadores de homeostase da glicose no grupo tratado com semaglutida não estavam disponíveis. Os valores basais e pós-início do AR GLP-1 foram calculados para cada parâmetro, calculando a média dos valores ao longo de um período de 2 anos antes do início dos ARs GLP-1 e dos valores coletados a partir de 6 meses após o início da terapia com AR GLP-1 (e terminando no momento da revisão do prontuário). A duração média da terapia com AR GLP-1 foi de 23,85 meses. Os autores descobriram que os valores médios de HbA1c diminuíram significativamente de um valor basal de 7,76% para 7,05% (diferença média = −0,71%) e que o peso corporal médio diminuiu significativamente de um valor basal de 86,66 kg para 83,50 kg (diferença média = −3,16 kg). O TIR médio aumentou significativamente de um valor basal de 54,59% para 66,74% (diferença média = +12,15%), enquanto o TAR médio diminuiu significativamente de um valor basal de 42,20% para 30,23% (diferença média = −11,97%). O DP médio da glicose diminuiu significativamente de um valor basal de 56,09 mg/dL para 47,64 mg/dL (diferença média = −8,45 mg/dL). Os valores médios de glicose no CGM de 14 dias diminuíram significativamente de um valor basal de 182 mg/dL para 163 mg/dL (diferença média = −19 mg/dL). O TBR médio diminuiu, embora não significativamente, de um valor basal de 2,32% para 1,78% (diferença média = −0,54%). Houve também uma diminuição não significativa na necessidade média diária de insulina, de 0,553 unidades/kg/dia para 0,547 unidades/kg/dia (diferença média = −0,0061 unidades/kg/dia). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os valores basais e pós-início do AR GLP-1 de creatinina sérica, colesterol total, colesterol LDL, pressão arterial sistólica ou pressão arterial diastólica.
Apenas 15 pacientes (27,8%) descontinuaram a terapia com AR de GLP-1 durante um período de 2 anos. As razões mais comuns para a descontinuação dos AR de GLP-1 foram efeitos colaterais gastrointestinais, como náuseas e vômitos (40,0%), impacto mínimo ou negativo dos AR de GLP-1 no controle glicêmico (20,0%) e falta de cobertura do seguro (6,7%). Os 33,3% restantes dos pacientes descontinuaram os AR de GLP-1 por razões desconhecidas. Não houve diferença na ocorrência de hipoglicemia ou CAD após o início da terapia com AR de GLP-1, mesmo considerando que muitos participantes (n = 23 de 36 participantes para os quais os valores de peptídeo C estavam disponíveis; 63,9%) apresentavam valores de peptídeo C inferiores a 0,2 nmol/L. Portanto, este estudo retrospectivo sugeriu que os AR de GLP-1 de ação prolongada, usados por pelo menos 6 meses e até 2 anos, podem proporcionar benefícios significativos (como perda de peso e melhora no controle glicêmico) em pacientes com DM1 de longa duração, sem estar associados a um aumento na incidência de hipoglicemia ou CAD.
Dandona et al. publicaram um estudo retrospectivo incluindo 10 pacientes (com idades entre 21 e 39 anos) que iniciaram o tratamento com semaglutida subcutânea uma vez por semana dentro de 3 meses após o diagnóstico de DM1. No momento do diagnóstico de DM1, o nível médio de HbA1c era de 11,7%, enquanto o nível médio de peptídeo C em jejum era de 0,65 ng/mL. Toda a coorte de pacientes seguiu restrição alimentar de carboidratos e foi tratada com insulina prandial e basal padrão. A dose semanal de semaglutida foi gradualmente titulada até um máximo de 0,5 mg para evitar hipoglicemia e monitorar outros efeitos colaterais. O tratamento com semaglutida levou à retirada da insulina prandial em todos os pacientes (dentro de 3 meses) e à retirada da insulina basal na maioria dos pacientes (em 7 de 10 pacientes; dentro de 6 meses). Notavelmente, o tratamento com semaglutida foi associado a um melhor controle glicêmico e ao aumento dos valores de peptídeo C em jejum durante o período de observação de 12 meses. A HbA1c média caiu para 5,9% e 5,7% aos 6 meses e aos 12 meses, respectivamente. Aos 12 meses, o nível médio de peptídeo C em jejum aumentou para 1,05 ng/mL (+0,4 ng/mL vs. basal), enquanto a TIR média do CGM foi de 89%. Com base na redução substancial da dose total diária de insulina, na quase normoglicemia (conforme documentado pelos valores de HbA1c alcançados e métricas do CGM) e nos níveis aumentados de peptídeo C em jejum observados ao final do período de observação, é plausível que o tratamento com semaglutida possa ter contribuído para prolongar a fase de lua de mel do DM1. Além disso, os autores não observaram episódios de hipoglicemia, CAD ou outros efeitos colaterais graves após a estabilização da dose de semaglutida. No entanto, é importante destacar que o estudo mencionado apresenta limitações que impedem uma interpretação clínica precisa, como o desenho retrospectivo, o fato de os dados não serem controlados e a falta de detalhes sobre a restrição alimentar e a mudança de peso na coorte analisada.
Grassi et al. extraíram retrospectivamente dados clínicos e de CGM de 30 dias antes e após o início de semaglutida subcutânea semanal de baixa dose (0,5 mg/semana) em uma coorte de 11 pacientes adultos com DM1 de longa duração e excesso de peso corporal (sobrepeso ou obesidade) que estavam em PLGM (gerenciamento preditivo de baixa glicose) com terapia de bomba de insulina com sensor aumentado e aderiram a modificações estruturadas no estilo de vida e educação para controle de peso. Em particular, dados clínicos e de CGM de 30 dias foram extraídos antes do início da terapia com semaglutida (T0) e aos 3 (T3) e 6 meses (T6) após o início da terapia com semaglutida. Aos 6 meses após o início da terapia com semaglutida, houve uma redução estatisticamente significativa do peso corporal totalizando 10,6% (−8,8 kg). Além disso, a proporção de pacientes com valor de IMC superior a 30 kg/m2 aos 6 meses diminuiu significativamente de 6/11 para 0/11, com dois pacientes atingindo um valor de IMC inferior a 25 kg/m2. Houve também uma redução significativa concomitante na ingestão média de carboidratos de 137 para 94 g/dia desde o início até T3, com um ligeiro aumento significativo na ingestão média de carboidratos para 109 g/dia em T6. O número médio de refeições diárias diminuiu significativamente de 4,5 em T0 para 3,7 em T3, sem alterações significativas observadas em T6. A DTD média de insulina diminuiu significativamente de T0 para T3 (de 45,6 U/dia para 38,7 U/dia) e permaneceu estável em T6 (38,5 U/dia), com reduções significativas observadas apenas na dose de insulina prandial (e não na dose de insulina basal). No entanto, as métricas de CGM (TIR, TBR e TAR) permaneceram estatisticamente inalteradas ao longo do período de observação de 6 meses. Com relação aos efeitos colaterais, 4 dos 11 indivíduos apresentaram náusea transitória ao iniciar ou aumentar a dose de semaglutida, sem que nenhum dos pacientes apresentasse vômito ou qualquer outro efeito colateral relacionado à semaglutida.
Garg et al. conduziram um estudo retrospectivo de caso-controle de 12 meses em pacientes adultos com DM1 de longa duração e sobrepeso ou obesidade comórbidos que receberam prescrição de semaglutida subcutânea semanal por pelo menos 3 meses. A coorte do estudo incluiu 50 pacientes em uso de semaglutida que foram comparados com 50 pacientes pareados por computador (por idade, sexo, peso, IMC, etnia e duração do diabetes) que não estavam em uso de semaglutida ou qualquer outro AR GLP-1 ou medicamento para perda de peso. Todos os pacientes incluídos neste estudo usaram um dispositivo de CGM (com ou sem bomba de insulina), permitindo assim que os pesquisadores avaliassem as métricas de CGM tanto no grupo semaglutida quanto no grupo controle.
A dose de semaglutida foi gradualmente titulada durante os primeiros 3 meses para induzir tolerabilidade. A dose média semanal de semaglutida foi de 0,63 mg aos 3 meses, aumentando para 0,78 mg, 0,86 mg e 0,92 mg aos 6, 9 e 12 meses, respectivamente. Em comparação com os controles, os pacientes tratados com semaglutida apresentaram reduções significativamente maiores no peso corporal e nos valores de IMC, bem como uma perda percentual de peso corporal significativamente maior. Notavelmente, a comparação entre grupos aos 12 meses documentou que os pacientes tratados com semaglutida apresentaram uma perda média significativa de peso corporal de 15,9 libras (−7,6% do peso corporal basal e −7,9% do IMC basal), enquanto os controles apresentaram um ganho médio de peso corporal de 2,1 libras (+1,1% do peso corporal basal). Houve uma redução geral significativamente maior nos valores médios de HbA1c no grupo semaglutida em comparação com o grupo controle durante todo o período do estudo (−0,60% vs. −0,17%). No entanto, não houve diferença entre os grupos em termos de alterações gerais nas doses de insulina. Com relação às métricas de CGM, o grupo semaglutida, em comparação com o grupo controle, apresentou aumentos gerais significativamente maiores nos valores médios de TIR (+6,2% vs. +0,7%), bem como reduções gerais significativamente maiores nas medidas de variabilidade glicêmica [DP da glicose: −5,9 mg/dL vs. −0,8 mg/dL; CV da glicose: −1,4% vs. −0,8%], embora nenhuma diferença significativa entre os grupos tenha sido observada para alterações gerais nos valores médios de TAR e TBR. Nenhum dos participantes do estudo relatou qualquer episódio de hipoglicemia grave ou CAD.
Almohareb et al. conduziram um estudo retrospectivo multicêntrico que teve como objetivo avaliar a segurança e eficácia dos ARs GLP-1 em pacientes com DM1 (maiores de 16 anos) com base em dados do mundo real. O estudo incluiu 144 pacientes com DM1 que iniciaram terapia com ARs GLP-1 como tratamento adicional à insulina. A idade média dos pacientes foi de 33,0 anos, com duração média do diabetes de 16,5 anos. No início do estudo, o peso corporal médio dos pacientes era de 89,9 kg, o IMC médio era de 34,0 kg/m², a HbA1c média era de 8,9%, a glicemia de jejum média era de 214,5 mg/dL e a TDD média de insulina era de 81,2 unidades/dia (correspondendo a 0,9 unidades/kg/dia). A maioria dos pacientes (n = 133; 92,4%) estava usando terapia com insulina MDI, enquanto apenas 11 pacientes (7,6%) estavam em terapia com bomba de insulina. Além disso, havia um número limitado de pacientes usando sistemas de CGM (n = 27; 18,8%). Os pacientes foram acompanhados até a descontinuação da terapia com ARs GLP-1, a substituição do AR GLP-1 por outro medicamento da mesma classe, ou até 18 meses após o início da terapia com ARs GLP-1.
Entre a coorte do estudo, a maioria dos pacientes (n = 92; 63,9%) estava usando semaglutida (semaglutida subcutânea uma vez por semana). Dos 52 pacientes restantes, 49 estavam usando liraglutida e 3 estavam usando dulaglutida. Cerca de um quarto dos pacientes tratados com semaglutida decidiram descontinuar a medicação (n = 21; 22,8%) antes do final do período de acompanhamento de 18 meses. A duração média do tratamento com semaglutida foi de 7,9 meses.
Entre os pacientes que realizaram uma consulta de acompanhamento dentro de 4 a 6 meses após o início da terapia com AR-GLP-1 (n = 74 pacientes), o valor médio de HbA1c diminuiu significativamente de 9,0% (no início) para 8,4% (redução média ± DP [desvio padrão]: −0,5 ± 1,0%), e isso foi acompanhado por reduções médias significativas nos valores de peso corporal (−3,6 kg), IMC (−1,4 kg/m²) e dose diária de insulina basal (−2,4 unidades/dia). Entre os pacientes que realizaram uma consulta de acompanhamento dentro de 12 a 18 meses (n = 38 pacientes) após o início da terapia com AR-GLP-1, houve uma redução média significativa no valor de HbA1c em relação ao início de −0,5%, e isso foi acompanhado por reduções médias significativas nos valores de peso corporal (−5,2 kg), IMC (−1,9 kg/m²) e dose diária de insulina basal (−4,1 unidades). Infelizmente, dados específicos sobre alterações na HbA1c, peso corporal, IMC e DDI de insulina entre os pacientes tratados com semaglutida não estavam disponíveis. No entanto, os autores demonstraram que o uso de AR-GLP-1 (principalmente semaglutida ou liraglutida) como tratamento adicional à insulina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c, peso corporal, IMC e dose de insulina basal em pacientes com DM1 durante um período de acompanhamento de 18 meses. Em relação à segurança, apenas três pacientes (3,2%) no grupo da semaglutida descontinuaram o medicamento devido a efeitos colaterais gastrointestinais (náuseas, vômitos ou diarreia), que representaram as razões mais frequentemente citadas para a descontinuação de AR-GLP-1 neste subconjunto de pacientes. No geral, a terapia com AR-GLP-1 não resultou em uma maior ocorrência de hipoglicemia grave ou CAD. As principais limitações deste estudo, além de seu desenho retrospectivo, são representadas pela falta de um grupo controle e pelo número limitado de pacientes que utilizavam sistemas de MCG, o que impediu uma análise precisa do impacto da terapia com AR-GLP-1 nas métricas de MCG.
Orrange et al. conduziram recentemente uma revisão retrospectiva de prontuários de 23 pacientes com DM1 (86% dos quais apresentavam sobrepeso ou obesidade) para avaliar o impacto da semaglutida subcutânea uma vez por semana no controle glicêmico e na perda de peso. A coorte do estudo era composta predominantemente por participantes do sexo feminino (83%) e tinha idade média e duração média do diabetes de 45 anos e 25 anos, respectivamente. Os participantes do estudo estavam em terapia com semaglutida por pelo menos 6 meses e receberam principalmente atendimento baseado em telemedicina durante e após a pandemia da doença do coronavírus 2019 (COVID-19) durante um período de acompanhamento de 7 a 50 meses. A terapia com semaglutida levou a uma perda de peso significativa, com os pacientes perdendo em média 5% do peso corporal basal (aproximadamente 3,75 kg) durante um período de acompanhamento de 22 meses. No início do estudo, 43% dos participantes foram classificados como afetados por obesidade (IMC ≥ 30 kg/m²). Ao final do período de acompanhamento (após 9+ meses), dois participantes transitaram de obesidade para sobrepeso, enquanto um participante transitou de sobrepeso para peso normal. A maioria dos participantes alcançou perda de peso com doses semanais mais baixas de semaglutida: 6 participantes com 0,25 mg, 5 participantes com 0,5 mg, 8 participantes com 1,0 mg e apenas 4 participantes com 2,0 mg.
No entanto, a semaglutida não levou a melhorias significativas no controle glicêmico, conforme evidenciado pela ausência de alterações estatisticamente significativas no indicador de gerenciamento de glicose (GMI) e no TIR. A DDI de insulina permaneceu relativamente inalterada, diminuindo ligeiramente de um valor médio de 47,7 unidades/dia (0,56 unidades/kg/dia) no início do estudo para um valor médio de 46,9 unidades/dia (0,61 unidades/kg/dia) ao final do período de observação, sem alterações significativas observadas durante o período de acompanhamento. Esses resultados sugerem que o principal benefício terapêutico da semaglutida em pacientes com DM1 de longa duração afetados por sobrepeso/obesidade é uma perda de peso relativamente modesta, em vez de melhorias significativas no controle glicêmico e reduções na DDI de insulina. No entanto, o pequeno tamanho da amostra e o desenho observacional do estudo impedem conclusões definitivas.
Cohen et al. realizaram uma auditoria retrospectiva do comitê de ética (Alfred Hospital, Melbourne, Austrália) em sua clínica de referência terciária para avaliar os resultados no mundo real em pacientes adultos com DM1 que estavam usando terapia adjuvante com GLP-1 RA por duas ou mais consultas. Os prontuários eletrônicos (do Baker Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Austrália) foram auditados a partir de 2012, com acompanhamento encerrado antes da escassez nacional de GLP-1 RA (fevereiro de 2022). Os autores utilizaram a taxa de eliminação estimada de glicose (eGDR) como biomarcador de sensibilidade à insulina no DM1 (eGDR foi expressa como log natural: elnGDR = 3,091 − 0,141 × HbA1c). Entre 1480 adultos com DM1, 30 indivíduos (2%) receberam prescrição de semaglutida e tiveram uma ou mais consultas de acompanhamento enquanto ainda usavam o medicamento. No entanto, informações sobre formulações e dosagens de semaglutida não estavam disponíveis. A duração média do acompanhamento foi de 255 dias. O peso corporal médio diminuiu significativamente em 8,2 kg (redução de 8,4% do peso corporal), enquanto a HbA1c média diminuiu significativamente em 0,5% (para 8,0%). Cinco indivíduos atingiram valor de HbA1c < 7,0% (<53 mmol/mol). Além disso, houve aumento significativo na eGDR média em 0,05 (para 2,09). Os valores de pressão arterial, perfil lipídico sérico e métricas de CGM não mudaram significativamente. Não houve casos relatados de CAD. Assim, o uso no mundo real de semaglutida foi associado a reduções estatística e clinicamente significativas no peso corporal e na HbA1c, juntamente com uma melhora significativa na sensibilidade à insulina (conforme avaliado pela eGDR).
3.4. Série de Casos e Relatos de Caso
Sofrà e Beer relataram pela primeira vez o caso de uma mulher de 32 anos com sobrepeso e histórico de 20 anos de DM1, que foi tratada com uma bomba de insulina adesiva e recebeu prescrição de semaglutida como terapia adjuvante não insulínica para melhorar o controle glicêmico, reduzir a variabilidade glicêmica e neutralizar o ganho de peso. No momento da prescrição da semaglutida, a paciente apresentava mau controle glicêmico (HbA1c: 8,7%). A paciente também sofria de retinopatia diabética não proliferativa e maculopatia. A semaglutida subcutânea uma vez por semana foi prescrita na dose inicial de 0,25 mg/semana durante as primeiras 4 semanas. A dose semanal de semaglutida foi então aumentada para 0,5 mg. Após 3 meses do início da terapia com semaglutida, o monitoramento flash de glicose (FGM) já mostrava uma diminuição substancial no nível médio de glicose [8,3 mmol/L (149 mg/dL) vs. 10,8 mmol/L (194 mg/dL), −2,5 mmol/L (−45 mg/dL)], um aumento no TIR 3,9–8,9 mmol/L (70–160 mg/dL) (63% vs. 38%) e uma redução no CV da glicose (que se aproximou da meta terapêutica desejada de ≤36%), embora essas mudanças tenham sido acompanhadas por um aumento no percentual de tempo em hipoglicemia (6% vs. 2%). Após 6 meses do início da terapia com semaglutida, a paciente apresentou uma redução de 1,9% na HbA1c (6,8%), uma redução na glicemia plasmática de jejum [7,2 mmol/L (130 mg/dL) vs. 13,0 mmol/L (234 mg/dL), −5,8 mmol/L (−104 mg/dL)], uma redução na DTD de insulina (−5,2 U/dia) e uma perda de peso corporal de 5 kg (correspondendo a 8% de redução do peso corporal), sendo esta última acompanhada por uma normalização do IMC (24,8 kg/m² vs. 26,8 kg/m² no início). Efeitos colaterais gastrointestinais moderados (principalmente náusea) foram relatados pela paciente, particularmente durante a fase de titulação da semaglutida, embora tais efeitos colaterais não tenham exigido qualquer tratamento.
Raven et al. descreveram o caso de uma mulher de 36 anos com histórico de 27 anos de DM1 e níveis indetectáveis de peptídeo C circulante em jejum, que necessitava de melhor controle de peso devido ao sobrepeso (IMC: 29,3 kg/m²). A paciente estava em terapia com múltiplas injeções diárias de insulina (com insulina lispro prandial e insulina glargina basal) além de metformina (1000 mg duas vezes ao dia) e um anticoncepcional oral para síndrome dos ovários policísticos (SOP). Ela também apresentava retinopatia diabética proliferativa estável e inativa, sendo monitorada de perto por meio de um sistema de monitoramento flash de glicose. A semaglutida subcutânea foi iniciada na dose semanal de 0,25 mg, sendo posteriormente ajustada para 0,5 mg/semana. Esta última dose levou à redução do apetite sem náuseas significativas ou efeitos colaterais gastrointestinais. Após 6 meses do início da terapia com semaglutida, o peso corporal da paciente diminuiu (−16 kg), juntamente com a pressão arterial sistólica (−18 mmHg) e a dose total diária de insulina (−43%; com redução predominante nas doses de insulina prandial). Além disso, o valor de HbA1c diminuiu de 7,2% para 6,3% (−0,9%), sem aumento da hipoglicemia. No geral, a terapia com semaglutida subcutânea por 6 meses (em adição à insulina e metformina) foi bem tolerada pela paciente.
Wong et al. apresentaram os casos clínicos de três pacientes com DM1 e obesidade comórbida que apresentaram redução das necessidades de insulina e perda de peso notável após o início da terapia combinada com AR GLP-1 e pramlintida (análogo da amilina) (em adição a modificações intensivas no estilo de vida). Em relação à terapia com AR GLP-1, dois desses pacientes foram tratados com semaglutida, enquanto um paciente foi tratado com dulaglutida. O paciente tratado com dulaglutida não foi considerado, pois este caso clínico estava fora do escopo desta revisão.
Um homem de 32 anos com DM1 (tratado com bomba de insulina), microalbuminúria, AOS, síndrome das pernas inquietas e obesidade classe 3 (IMC: 47,43 kg/m2) apresentou perda de peso corporal de 20,9 kg (−16,1% do peso corporal total; −15,2% do percentual de gordura corporal) ao longo de 10 meses, enquanto estava em terapia combinada com semaglutida subcutânea uma vez por semana (na dose de 0,25 mg/semana, aumentada para 1 mg/semana durante um período de 2 meses) e pramlintida (15 mcg de injeções subcutâneas pré-refeição, três vezes ao dia). O outro caso foi de uma mulher de 49 anos com DM1 (tratada com bomba de insulina), hipertensão, hipotireoidismo, depressão e obesidade classe 1 (IMC: 30,9 kg/m2; percentual de gordura corporal: 42,3%), que apresentou perda de peso corporal de 14,6 kg (−17,9% do peso corporal total; −5,0% do percentual de gordura corporal) ao longo de 6 meses, enquanto estava em uso de semaglutida subcutânea uma vez por semana (na dose de 0,5 mg/semana) e pramlintida (15 mcg de injeções subcutâneas pré-refeição, três vezes ao dia; após 6 meses, a dose de pramlintida foi aumentada para 30 mcg de injeções pré-refeição, três vezes ao dia). Ambos os pacientes relataram redução nas necessidades de insulina e reduções nos valores de HbA1c em comparação com a linha de base (reduções de HbA1c: −0,2% e −0,9%, respectivamente) após terapia combinada com semaglutida e pramlintida. Nenhum efeito colateral significativo foi relatado em ambos os pacientes após o início da terapia combinada com AR GLP-1 e pramlintida. Esses achados podem sugerir a possível existência de efeitos sinérgicos de perda de peso e redução da glicemia da semaglutida e pramlintida, embora estudos prospectivos sejam necessários para confirmar essa hipótese.
Gad e Malik relataram o caso de uma mulher de 34 anos com histórico de 23 anos de DM1 que apresentou ganho de peso (cerca de 10 kg) ao longo de 3 a 4 anos, sobrepeso (IMC: 26,9 kg/m2), valor de HbA1c de 8,3%, juntamente com aumento da variabilidade glicêmica (evidenciado por um CV do valor da glicose de 48,2%). No momento da apresentação, a paciente estava em terapia com insulina MDI baseada no uso de insulina glargina basal U300 (em dose diária de 14 U) mais insulina lispro prandial (esta última administrada em cada refeição, em dose dependente da contagem de carboidratos, razão insulina/carboidrato e fator de sensibilidade à insulina). A paciente não apresentava evidências de microalbuminúria, retinopatia ou neuropatia.
Semaglutida subcutânea uma vez por semana foi prescrita na dose inicial de 0,25 mg/semana durante as primeiras 2 semanas. A dose semanal de semaglutida foi então aumentada para 0,5 mg nas 2 semanas subsequentes. Posteriormente, a dose semanal de semaglutida foi ajustada para uma dose de manutenção de 1,0 mg.
A terapia com semaglutida por 2 meses resultou em uma redução de peso corporal de 12 kg, uma redução percentual de gordura corporal de 15% e uma redução de gordura visceral de 7%. Após 2 meses de terapia com semaglutida, o TAR > 250 mg/dL foi reduzido de 11% para 4%, embora essa redução tenha sido acompanhada por um ligeiro aumento no TAR 181–250 mg/dL (de 19% para 22%) e tenha ocorrido em parte às custas de aumentos no TBR 54–69 mg/dL (de 8% para 10%) e no TBR < 54 mg/dL (de 3% para 5%). O TIR 70–180 mg/dL permaneceu inalterado após 2 meses de terapia com semaglutida (59%). O GMI, a glicose média e o CV da glicose diminuíram de 6,9% para 6,6%, de 150 mg/dL para 139 mg/dL e de 48,2% para 44,6%, respectivamente.
Essas mudanças foram acompanhadas por uma redução nas doses de insulina glargina (−2 U) e insulina lispro (cerca de −2 U com base na contagem de carboidratos).
No geral, a terapia com semaglutida por 2 meses foi bem tolerada pela paciente.
Interessantemente, Gong e Wentworth relataram a resolução dos sintomas de transtorno da compulsão alimentar grave após terapia com semaglutida em uma mulher de 27 anos com obesidade classe 1 (IMC: 30,1 kg/m²) e DM1 de longa data, que era tratada com insulinoterapia basal-bolus desde o diagnóstico da doença (aos 10 anos de idade). A paciente sofria de ansiedade (tratada com aconselhamento psicológico mensal em combinação com terapia com vortioxetina) e transtorno da compulsão alimentar grave, pois relatava episódios diários de ingestão de grandes quantidades de alimentos, que eram angustiantes e não relacionados à fome. O relatório do CGM mostrou hiperglicemia grave que piorava durante os episódios noturnos de compulsão. Ela obteve pontuação 39/46 na Escala de Compulsão Alimentar (BES) e relatou sofrimento significativo relacionado ao peso, contribuindo para altos escores de depressão na Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse de 21 itens (DASS-21). Ela iniciou semaglutida subcutânea uma vez por semana para o tratamento da obesidade, com dose semanal inicial de 0,25 mg, que foi então aumentada para 0,5 mg após 4 semanas. Após um mês de terapia com semaglutida (na dose semanal de 0,25 mg), o peso corporal da paciente já havia diminuído de 82 kg para 77 kg (−5 kg) e o TIR 3,9–10,0 mmol/L (70–180 mg/dL) havia aumentado de 9% para 44%, apesar da adesão semelhante à insulinoterapia (embora as doses diárias de insulina tivessem diminuído). Também houve redução no escore BES e no escore DASS-21. Após 2 meses, a paciente teve que interromper o uso de semaglutida devido à escassez do medicamento. Um mês depois, ela apresentou sintomas recorrentes de transtorno da compulsão alimentar, ganho de peso (peso corporal: 84 kg; IMC: 30,8 kg/m²) e deterioração do controle glicêmico (evidenciado por um valor de GMI de 10,2%). Durante os 8 meses subsequentes, a paciente obteve um suprimento esporádico de semaglutida e usou o medicamento em uma dose semanal média de 0,5 mg. Apesar do uso intermitente de semaglutida, ela apresentou resolução dos sintomas graves do transtorno da compulsão alimentar e melhora dos sintomas de depressão, estresse e ansiedade.
4. Estudos Clínicos sobre o Uso de Semaglutida em LADA
Nossa busca na literatura sobre o uso de semaglutida no LADA identificou apenas um relato de caso publicado por Da Porto et al.. Os autores relataram bom controle glicêmico a longo prazo e preservação das células beta em um paciente com LADA que recebeu tratamento precoce com semaglutida e metformina. A paciente era uma mulher de 36 anos com histórico médico de tireoidite autoimune e diabetes mellitus gestacional que exigiu apenas manejo dietético. A paciente apresentou poliúria e infecções genitais recorrentes. Ela também relatou recente perda de peso não intencional. Seu IMC era de 20 kg/m² e sua circunferência da cintura era de 76 cm. Ela tinha histórico familiar de DM2 e era fisicamente ativa. Os exames laboratoriais mostraram um valor de glicemia aleatória de 315 mg/dL, valores normais de ânion gap e bicarbonato, um valor de HbA1c de 12,3% (111 mmol/mol), ausência de cetonas no sangue e na urina, positividade para anticorpos anti-GAD e anticorpos contra epítopos intracelulares da tirosina-fosfatase 2, bem como negatividade para anticorpos anti-transportador de zinco 8. O teste genético para MODY (diabetes mellitus de início na maturidade do jovem) foi negativo. Tais achados clínicos e laboratoriais levaram ao diagnóstico de LADA, que estava associado a valores preservados de peptídeo C em jejum (0,65 ng/mL). A paciente foi inicialmente tratada com metformina (na dose de 1000 mg duas vezes ao dia) e insulina basal (insulina glargina U300, na dose de 10 unidades/dia). Os níveis de glicemia gradualmente normalizaram durante as primeiras 5 semanas de tratamento, embora a paciente tenha experimentado episódios de hipoglicemia em jejum. Portanto, a insulina basal foi interrompida e substituída por semaglutida subcutânea uma vez por semana, iniciada na dose semanal inicial de 0,25 mg nas primeiras 4 semanas e subsequentemente titulada para uma dose semanal de 0,5 mg. Durante um período de acompanhamento de 5 anos, a paciente foi submetida a testes de tolerância a refeição mista (MMTTs) de 180 min periódicos para monitorar a função residual das células beta ao longo do tempo. Durante o período de acompanhamento de 5 anos, a paciente manteve bom controle glicêmico até 36 meses, quando houve um leve aumento no valor de HbA1c (7,1%) e a dose de semaglutida foi então titulada para 1 mg/semana. A paciente exibiu função preservada das células beta até 60 meses após o diagnóstico inicial de LADA. A Tabela Suplementar S1 lista os estudos clínicos sobre o uso de semaglutida em pacientes com diabetes autoimune.
5. Clinical Studies on the Use of Tirzepatide in T1D
5.1. Retrospective Cohort Studies
Um estudo observacional retrospectivo unicêntrico conduzido por Akturk et al. avaliou a segurança e a eficácia da tirzepatida em 26 pacientes adultos com DM1 durante um período de observação de 8 meses. A idade média dos participantes do estudo foi de 42 anos (faixa etária: 28–56 anos), com IMC médio de 36,7 kg/m2. A dose semanal inicial de tirzepatida para todos os pacientes foi de 2,5 mg, embora os ajustes de dose tenham variado entre os pacientes e as doses de tirzepatida tenham sido aumentadas com base nas metas individuais de controle glicêmico e/ou perda de peso. As alterações em relação ao valor basal na HbA1c, no peso corporal, na DTI de insulina e nas métricas de MCG foram expressas como médias dos mínimos quadrados. Os autores observaram uma redução significativa no valor de HbA1c de 0,45% aos 3 meses, que se manteve ao longo do período de 8 meses. Além disso, houve uma perda de peso corporal significativa ao longo do período de 8 meses. Em particular, a variação percentual do peso corporal em relação ao valor basal foi de −3,4% aos 3 meses e −10,5% aos 6 meses, embora nenhuma perda de peso adicional tenha sido observada após os 6 meses. A dose total diária de insulina diminuiu em 24,3 UI/dia aos 8 meses. Com relação às métricas de MCG, houve um aumento significativo no TIR 70–180 mg/dL de 12,6% aos 3 meses, que se manteve ao longo do período de 8 meses, acompanhado por um aumento significativo no tempo na faixa estreita (TITR) 70–140 mg/dL de 10,7% aos 3 meses e de 11,5% aos 6 meses. Além disso, houve uma redução significativa no TAR > 180 mg/dL de 12,6% aos 3 meses. Não houve alteração no TBR (relatado como a porcentagem de tempo com valores de glicose intersticial abaixo de 70 mg/dL), enquanto um episódio de hipoglicemia grave (n = 1) e constipação grave (n = 1) levaram à descontinuação da tirzepatida em dois pacientes. Além disso, um paciente apresentou paralisia do nervo fibular (pé caído) como possível consequência da rápida perda de peso. Nenhum evento de CAD foi relatado durante o período de 8 meses.
Garg et al. conduziram um estudo retrospectivo de centro único em mundo real em 62 pacientes adultos com DM1 de longa data e sobrepeso/obesidade que receberam prescrição de tirzepatida (grupo tratado) e foram acompanhados por um ano. Os critérios de inclusão para esta análise foram os seguintes: idade dos pacientes entre 18 e 80 anos; uso de tirzepatida por pelo menos 3 meses; IMC ≥ 27 kg/m²; insulinoterapia intensiva utilizando múltiplas injeções diárias, bomba de insulina ou sistema híbrido de alça fechada (HCL); e uso de sensor de MCG. Os autores utilizaram para a análise dos dados um grupo controle incluindo 37 pacientes com sobrepeso ou obesidade que não estavam usando nenhum outro medicamento para perda de peso durante o mesmo período e foram pareados por frequência computacional por idade, duração do diabetes, sexo, IMC e controle glicêmico. Na linha de base, a distribuição por sexo, idade média, etnia, duração do diabetes e HbA1c foram semelhantes nos dois grupos, embora o peso corporal médio, IMC e DTD de insulina fossem maiores no grupo tirzepatida do que no grupo controle. A dose semanal inicial de tirzepatida foi de 2,5 mg, com a dose semanal média de tirzepatida sendo de 5,6 mg e 9,7 mg aos 3 e 12 meses, respectivamente. O peso corporal e o IMC diminuíram significativamente em cada momento (3, 6, 9 e 12 meses) no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle. Em particular, o peso corporal médio diminuiu significativamente em 21,4 lb (9,6%) aos 3 meses e em 46,5 lb (18,5%) aos 12 meses no grupo tirzepatida. Além disso, o IMC médio diminuiu significativamente em 3,4 kg/m² aos 3 meses e em 6,5 kg/m² aos 12 meses no grupo tirzepatida. A HbA1c média diminuiu significativamente em todos os momentos no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle em 0,50% aos 3 meses e em 0,67% aos 12 meses. Além disso, a DTD média de insulina diminuiu significativamente no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle em todos os momentos, especificamente em 26,1 U/dia aos 3 meses e em 22,8 U/dia aos 12 meses. Em relação às métricas do MCG, houve diminuições significativas na glicemia média do MCG no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle aos 3 meses (−16,8 mg/dL), 6 meses (−19,1 mg/dL) e 12 meses (−23,5 mg/dL). Houve aumentos significativamente maiores no TIR médio de 70–180 mg/dL no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle aos 3 meses (+10,5%) e aos 6 meses (+10,8%).
Houve reduções significativamente maiores no TAR médio > 180 mg/dL no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle aos 3 meses (−11.0%), aos 6 meses (−11.8%) e aos 9 meses (−9.3%). Também houve reduções significativamente maiores no DP médio da glicose no grupo tirzepatida em comparação com o grupo controle aos 6 meses (−9.5 mg/dL), aos 9 meses (−9.9 mg/dL) e aos 12 meses (−11.0 mg/dL), embora não tenha sido observada diferença significativa no CV da glicose entre o grupo tirzepatida e o grupo controle em nenhum momento. Importante, o TBR < 70 mg/dL não mudou significativamente em nenhum dos grupos em nenhum momento, e não houve diferença significativa na mudança do TBR < 70 mg/dL entre os dois grupos. Não foram relatadas hospitalizações devido a hipoglicemia grave ou DKA em ambos os grupos.
Karakus et al. conduziram um estudo piloto, observacional retrospectivo e unicêntrico para explorar o papel da tirzepatida como terapia adjuvante não insulínica em adultos com DM1 que estavam usando um sistema de AID. Os autores analisaram as alterações no peso corporal, nas necessidades de insulina e nos marcadores de controle glicêmico ao longo de um período de 8 meses após o início da terapia com tirzepatida, com dados coletados em diferentes intervalos de tempo (0–2 meses, 2–3 meses, 3–6 meses e 6–8 meses) e comparados com o valor basal. Onze pacientes adultos com DM1 de longa data, que estavam usando a bomba de insulina Tandem t:slim X2 com tecnologia Control-IQ (Tandem Diabetes Care, Inc., San Diego, CA, EUA) e receberam tirzepatida como terapia adjuvante não insulínica, foram incluídos na análise. A mediana de idade dos participantes do estudo foi de 37 anos, enquanto a mediana do IMC foi de 39,6 kg/m² e a mediana da duração do diabetes foi de 24 anos. A dose semanal inicial de tirzepatida para todos os pacientes foi de 2,5 mg, e as doses foram ajustadas para cima e ajustadas pelos médicos com base nas metas de perda de peso e/ou controle glicêmico de cada paciente e nos eventos adversos ao medicamento. Houve uma redução significativa na DTT de insulina, de uma mediana de 73,9 unidades/dia no valor basal para 51,7 unidades/dia no intervalo de 0–2 meses (correspondendo a uma redução de 30% na DTT de insulina dentro de 2 meses após o início da terapia com tirzepatida), com reduções subsequentes menos pronunciadas: mediana de 46,2 unidades/dia no intervalo de 2–3 meses; mediana de 45,3 unidades/dia no intervalo de 3–6 meses; e mediana de 41,8 unidades/dia no intervalo de 6–8 meses. Notavelmente, houve uma redução significativa nos valores medianos das doses de insulina basal e de insulina em bolus nos primeiros 2 meses em relação ao valor basal (redução de 31% na dose de insulina basal; redução de 43% na dose de insulina em bolus), e essa redução permaneceu significativamente sustentada ao longo de 8 meses: mediana de insulina basal, de 47 unidades/dia no valor basal para 25,6 unidades/dia no intervalo de 6–8 meses; mediana de insulina em bolus, de 31,4 unidades/dia no valor basal para 13,0 unidades/dia no intervalo de 6–8 meses. Vale ressaltar que a maior redução percentual na mediana da dose de insulina em bolus foi observada nos primeiros 2 meses após o início da terapia com tirzepatida (43%). A DTT de insulina expressa em unidades/kg/dia (n = 8) também diminuiu significativamente, de uma mediana de 0,53 unidades/kg/dia no valor basal para uma mediana de 0,40 unidades/kg/dia aos 6 meses do valor basal (correspondendo, aproximadamente, a uma redução de 25% em comparação com o valor basal).
Em relação à insulina em bolus, houve uma redução significativa nas doses tanto dos bolus de insulina iniciados pelo usuário quanto dos bolus de correção automatizados de insulina durante os primeiros 2 meses, e essa redução permaneceu significativamente sustentada ao longo de 8 meses. Da mesma forma, houve uma redução significativa no número de contagens de bolus de correção automatizados de insulina durante o período de 8 meses. A entrada de carboidratos na bomba de insulina diminuiu durante o período de 8 meses após o início da terapia com tirzepatida, com o consumo médio diário de carboidratos reduzindo de 120 g para 70 g em 0–2 meses, 81 g em 2–3 meses, 66 g em 3–6 meses e 45 g em 6–8 meses.
O peso corporal e o IMC (n = 9) diminuíram significativamente de uma mediana de 114,3 kg e 39,6 kg/m² no início para uma mediana de 105,7 kg e 36,3 kg/m² aos 6 meses, respectivamente. Além disso, os valores medianos de HA1c diminuíram de 7,0% para 6,3% após a terapia com tirzepatida, embora essa alteração não tenha sido estatisticamente significativa. Com relação às métricas do CGM, houve um aumento significativo no TIR 70–180 mg/dL dentro dos primeiros 2 meses após o início da terapia com tirzepatida, e esse aumento permaneceu significativamente sustentado ao longo dos intervalos de tempo subsequentes: TIR mediano 70–180 mg/dL, de 69,8% no início para 75,6% aos 6–8 meses. O perfil glicêmico ambulatorial (AGP) mostrou uma melhora nos valores de glicose intersticial ao longo do dia após a terapia com tirzepatida, que foi mais pronunciada durante o dia e também foi acompanhada por valores de glicose pós-prandial mais baixos. Importante, não houve alteração significativa no TBR < 70 mg/dL entre o início e todos os intervalos de tempo analisados subsequentemente (valores medianos de TBR no início, 0–2 meses, 2–3 meses, 3–6 meses e 6–8 meses: 0,8%, 0,6%, 0,6%, 0,6% e 0,7%, respectivamente).
Rivera Gutierrez et al. conduziram uma revisão retrospectiva de prontuários eletrônicos de adultos com DM1 que receberam prescrição de tirzepatida para o tratamento de sobrepeso e obesidade na Mayo Clinic (entre 1º de junho de 2022 e 31 de outubro de 2023). Os autores categorizaram as dosagens subcutâneas semanais de tirzepatida como "baixa dose" (2,5–5,0 mg), "dose média" (7,5–10,0 mg) e "alta dose" (12,5–15,0 mg). No total, 51 pacientes foram incluídos no estudo. Todos os participantes do estudo usaram tirzepatida por pelo menos 3 meses. O desfecho primário foi a porcentagem de perda de peso corporal total (TBWL%) no último acompanhamento (último momento em que os dados foram documentados ou a terapia com tirzepatida foi descontinuada). No início, a maioria dos indivíduos era do sexo feminino (n = 30; 58,8%) e apresentava obesidade classe 3 (n = 21; 41,2%). A condição relacionada à adiposidade mais prevalente foi a hiperlipidemia (n = 41; 80,4%), e a maioria dos pacientes tinha DM1 de longa duração. A maioria dos pacientes estava em terapia com bomba de insulina (n = 40; 78,4%) e usava um dispositivo CGM (n = 46; 90,2%). O tempo mediano de acompanhamento foi de 8,0 meses. Com relação à dose de tirzepatida, a maioria dos pacientes (41,2%) atingiu uma dose média, e cerca de um terço dos pacientes (35,3%) atingiu uma dose alta.
No último acompanhamento, houve uma redução significativa na mediana da TBWL%, que foi de −8,5%. No último acompanhamento, 76,5% dos pacientes (n = 39) alcançaram pelo menos 5% de TBWL, enquanto todos os pacientes com dados disponíveis aos 12 meses de acompanhamento alcançaram pelo menos 5% de TBWL. A redução na TBWL% foi significativa em todos os momentos (3 meses, −6%; 6 meses, −9%; 9 meses, −10%; 12 meses, −12,2%).
No último acompanhamento, houve uma redução significativa na mediana da HbA1c em 0,9%. Essa melhora nos valores de HbA1c foi refletida por alterações significativas nas métricas de CGM entre os usuários de CGM, a saber: um aumento significativo na mediana do TIR 70–180 mg/dL (de 51,0% no início para 69,0% no último acompanhamento) e uma diminuição significativa na mediana do TAR > 180 mg/dL (de 48,0% no início para 29,0% no último acompanhamento). Não houve alteração significativa na mediana do TBR < 70 mg/dL entre os usuários de CGM. No último acompanhamento, houve uma redução significativa na DDI de insulina (−25 unidades, correspondendo a uma redução de 31,6%). Em particular, os autores observaram uma diminuição acentuada (e estatisticamente significativa) na DDI de insulina (para quase metade das necessidades diárias de insulina) durante os primeiros 6 meses de acompanhamento. Tendências semelhantes de redução também foram observadas (particularmente durante os primeiros 6 meses de acompanhamento) para a insulina basal diária total e a insulina em bolus diária total. A terapia com tirzepatida também foi associada a uma diminuição significativa no colesterol total, colesterol LDL, triglicerídeos, alanina aminotransferase e pressão arterial diastólica.
Quase um terço dos pacientes (n = 15; 29,4%) relatou pelo menos um efeito colateral da tirzepatida, sendo o mais comum náusea (n = 7; 13,7%). Apenas 5,9% dos pacientes (n = 3) relataram efeitos colaterais gastrointestinais moderados a graves que causaram descontinuação da medicação, enquanto 7,8% dos pacientes (n = 4) relataram sintomas gastrointestinais moderados que exigiram redução da dose de tirzepatida. Além disso, 7,8% dos pacientes (n = 4) relataram hipoglicemia, embora nenhum tenha necessitado de assistência, hospitalização ou descontinuação da medicação. Não houve casos relatados de CAD.
Durante um período mediano de acompanhamento de 8 meses, o uso de tirzepatida em adultos com DM1 foi, portanto, associado a perda de peso significativa, juntamente com redução significativa nas necessidades diárias de insulina e melhora do controle glicêmico e dos parâmetros cardiometabólicos, sem eventos adversos graves relatados (incluindo hipoglicemia grave e CAD).
5.2. Série de Casos e Relatos de Caso
Sharma et al. descreveram pela primeira vez o caso de uma mulher de 36 anos com DM1 em uso de sistema de infusão de insulina em circuito fechado (bomba de insulina Tandem t:slim X2 com tecnologia Control-IQ; Tandem Diabetes Care, Inc., San Diego, CA, EUA) e terapia com tirzepatida que apresentou CAD após falha do conjunto de infusão de insulina em circuito fechado no contexto de depleção de volume. A paciente, que inicialmente foi tratada apenas com o sistema de infusão de insulina em circuito fechado (com um algoritmo preditivo protegendo contra hiperglicemia e hipoglicemia), recebeu prescrição de tirzepatida devido à presença concomitante de obesidade classe 1 (IMC: 32,2 kg/m²) associada a diabetes mal controlado (HbA1c: 9,4%). A dose exata de tirzepatida e o esquema de titulação não foram especificados no manuscrito. Após 3 meses do início da tirzepatida, a paciente havia perdido 22,7 kg (IMC: 25,3 kg/m²), mas relatou náuseas intensas e azia relacionadas à terapia com tirzepatida. Devido à perda de peso contínua, a paciente decidiu continuar usando tirzepatida apesar da recomendação médica de interromper ou reduzir a dose do medicamento. A paciente deu entrada no pronto-socorro 4 dias após a última injeção de tirzepatida, relatando piora aguda de azia, náuseas, vômitos e ingestão oral mínima por 3 dias. O teste caseiro de cetonas na urina foi positivo. A paciente estava alerta e afebril. Apresentava taquicardia, taquipneia, respiração de Kussmaul e mucosa oral seca, sugerindo depleção de volume. Naquele momento, a DDI de insulina da paciente era de 30 unidades, enquanto a DDI de insulina da paciente era próxima de 70 unidades antes do início da tirzepatida. O sistema de infusão de insulina em circuito fechado mostrava suspensões intermitentes da infusão de insulina devido a episódios hipoglicêmicos intermitentes relatados pelo sensor de CGM (Dexcom G6). No entanto, um teste de glicemia capilar à beira do leito mostrou um nível de glicose de 289 mg/dL, que era comparável ao nível de glicose sérica detectado nos exames laboratoriais (322 mg/dL), enquanto a leitura simultânea do CGM mostrava um nível de glicose intersticial de 40 mg/dL. Exames laboratoriais adicionais confirmaram a presença de acidose metabólica com ânion gap elevado. A paciente foi então diagnosticada com CAD com base em valores elevados de glicose sérica associados a acidose metabólica com ânion gap elevado e histórico de cetonas urinárias positivas no teste caseiro de urina. O exame físico e os exames laboratoriais não mostraram achados sugestivos de infecção, enquanto a depleção de volume foi atribuída aos efeitos colaterais gastrointestinais da tirzepatida.
A bomba de insulina e o sensor de CGM foram removidos, e o paciente foi tratado com insulina intravenosa e terapia com fluidos. Os valores de glicemia sérica melhoraram (143 mg/dL) e o hiato aniônico normalizou em 8 horas, enquanto a normalização dos valores de bicarbonato sérico ocorreu em 72 horas. Depois disso, o paciente foi primeiro transferido para a terapia com insulina MDI com canetas de insulina e depois para o sistema de infusão de insulina em circuito fechado (bomba de insulina Tandem t:slim X2 com tecnologia Control-IQ mais sensor CGM Dexcom G6) nas configurações pré-admissão. Os valores de glicose permaneceram dentro da faixa ideal nas 24 horas seguintes e até a consulta ambulatorial de acompanhamento 10 dias depois, enquanto a tirzepatida foi definitivamente descontinuada. A diminuição substancial na dose total diária de insulina observada após o início da terapia com tirzepatida foi atribuída à perda de peso e à diminuição da resistência à insulina induzidas pela tirzepatida.
É importante destacar que o episódio mencionado de CAD foi uma consequência direta da baixa precisão do MCG e da subsequente falha do conjunto de infusão da bomba de insulina, uma vez que o algoritmo do sistema de infusão de insulina em circuito fechado depende da precisão do sensor de MCG. Nesse sentido, os autores levantaram a hipótese de que os efeitos colaterais da terapia com tirzepatida (particularmente vômitos) precipitaram a depleção de volume, que, por sua vez, causou leituras intermitentes e imprecisas do sensor de MCG e subsequentes suspensões intermitentes da administração de insulina pela bomba de insulina devido a leituras falsas de hipoglicemia no MCG. De fato, condições caracterizadas por depleção de volume induzida por perda de fluidos podem comprometer a precisão dos sensores de MCG para a medição das concentrações de glicose no fluido intersticial (FI), uma vez que a diminuição do conteúdo de água intravascular leva a uma mobilização compensatória de fluidos e eletrólitos do espaço intersticial para o compartimento intravascular, o que resulta em alterações na concentração de glicose no FI.
Mendoza e Parsiani relataram o caso de uma mulher de 23 anos com DM1 desde os 10 anos de idade que foi encaminhada ao ambulatório devido à resistência à insulina e ao aumento das necessidades de insulina. A paciente estava usando monitoramento contínuo de glicose (CGM) e terapia com bomba de insulina (Omnipod 5) com tecnologia híbrida de circuito fechado em modo automático (100% do tempo), que permaneceu consistente durante as semanas subsequentes. O valor mais recente de HbA1c da paciente era 7,4%, e seu IMC era indicativo de obesidade classe 2 (38 kg/m²). O peso corporal da paciente havia aumentado cerca de 40 libras no último ano. A prática de exercícios era limitada devido a uma agenda ocupada (menos de 10 mil passos por dia). A paciente estava usando uma dose diária média de insulina basal e prandial de 55,4 unidades e 26,5 unidades, respectivamente (Dose Total Diária de insulina: 81,9 unidades). No mês anterior, ela havia iniciado metformina de liberação prolongada (titulada para 1000 mg/dia) para reduzir a resistência à insulina e as necessidades de insulina e melhorar o controle glicêmico. Em relação às métricas do CGM, o GMI era 8,7%, o TIR 70–180 mg/dL era apenas 31%, enquanto o TAR 181–250 mg/dL era 32%, o TAR > 250 mg/dL era 37%, e o TBR 54–69 mg/dL e o TBR < 54 mg/dL eram 0%. Assim, foi prescrita à paciente tirzepatida subcutânea uma vez por semana na dose semanal inicial de 2,5 mg, que foi titulada para 5 mg após 4 semanas e para 7,5 mg após as 4 semanas subsequentes. Dentro do primeiro mês de terapia com tirzepatida, a paciente apresentou uma perda de peso de 5 libras. Na semana 9, o peso da paciente diminuiu ainda mais (−7 lbs.; IMC: 36 kg/m²), e sua HbA1c diminuiu para 6,9%. Na semana 12, a paciente relatou uma redução de 24% no consumo diário de carboidratos (de uma média de 119,5 g para 90,9 g), embora os dados de peso não estivessem disponíveis nesse momento. Além disso, em 12 semanas, a DTD de insulina diminuiu para 57,6 unidades, o TIR 70–180 mg/dL aumentou para 61% e o TAR > 250 mg/dL diminuiu para 7% (vs. 81,9 unidades, 31% e 37%, respectivamente, no início). Durante o curso da terapia com tirzepatida de 12 semanas, a paciente continuou usando metformina em uma dose diária que variou ao longo do tempo (variando de 1000 mg a 2000 mg). Os principais efeitos colaterais da terapia com tirzepatida foram náusea transitória leve (experimentada com as doses semanais de 2,5 mg e 7,5 mg), vômito transitório (experimentado com a dose semanal de 7,5 mg por cerca de 2 dias após a injeção do medicamento) e episódios transitórios de hipoglicemia (por volta da terceira semana com a dose semanal de 2,5 mg). No entanto, os episódios de hipoglicemia não foram suficientemente longos para afetar o TBR da paciente e desapareceram após o ajuste das relações insulina/carboidratos.
Ahmed et al. relataram o caso de um homem de 38 anos com histórico de 16 anos de DM1, apresentando controle glicêmico inadequado enquanto estava em terapia com insulina MDI (com insulina prandial lispro-aabc mais insulina basal degludeca) e usando um sensor de CGM. Os níveis de glicose do paciente variavam entre 75 mg/dL e 200 mg/dL, com episódios hiperglicêmicos intermitentes (>200 mg/dL). O paciente também sofria de hipertensão, doença hepática esteatótica, hiperlipidemia combinada, doença renal crônica estágio 2, hiperparatireoidismo renal, nefropatia diabética e macroalbuminúria. O peso corporal do paciente era de 126,5 kg, enquanto seus valores de pressão arterial sistólica e diastólica foram relatados em torno de 165 mmHg e 100 mmHg, respectivamente. Além disso, o valor mais recente da relação albumina-creatinina urinária (uACR) no momento da apresentação era de 700 mg/g. Portanto, foi prescrita tirzepatida ao paciente em uma dose semanal inicial de 2,5 mg. Durante os 30 dias subsequentes, os níveis diários de glicose do paciente permaneceram consistentemente dentro da faixa de 100–150 mg/dL, com apenas alguns episódios hipoglicêmicos. Assim, a dose semanal de tirzepatida foi aumentada para 5 mg após 30 dias do início da terapia com tirzepatida. Posteriormente, os níveis diários de glicose permaneceram consistentemente dentro da faixa de 80–140 mg/dL, sem episódios hiperglicêmicos significativos e com episódios hipoglicêmicos raros. A dose semanal de tirzepatida foi então aumentada para 7,5 mg após cerca de 4 semanas do início da terapia semanal com 5 mg de tirzepatida. Durante esse período, o paciente também experimentou uma redução na DDT de insulina (de cerca de 45 unidades/dia antes da terapia com tirzepatida para cerca de 46 unidades/dia). Após cerca de 2 meses do início da terapia semanal com 7,5 mg de tirzepatida, o paciente perdeu as injeções de tirzepatida por cerca de 30 dias devido a uma emergência familiar, experimentando assim um ganho de peso de 1,5 kg. Subsequentemente, o paciente retomou a terapia com tirzepatida em uma dose semanal de manutenção baixa de 5 mg. Na última consulta de acompanhamento, realizada 6 meses após o início da terapia com tirzepatida, o paciente apresentou peso corporal de 104,6 kg (−21,9 kg vs. pré-terapia com tirzepatida), juntamente com valores reduzidos de HbA1c (5,8%), uACR (117 mg/g) e pressão arterial sistólica e diastólica (cerca de 130/80 mmHg vs. 165/100 mmHg pré-terapia com tirzepatida), sugerindo assim a potencial eficácia da tirzepatida em melhorar o controle glicêmico, tratar a hipertensão e neutralizar a progressão da doença renal diabética.
6. Estudos Clínicos sobre o Uso de Tirzepatida no LADA
Nossa pesquisa bibliográfica sobre o uso de tirzepatida no LADA identificou apenas uma análise post-hoc dos ensaios clínicos SURPASS (SURPASS-2, SURPASS-3, SURPASS-4, SURPASS-5) conduzida por Peters et al.. A análise post-hoc teve como objetivo avaliar as alterações na HbA1c e no peso corporal associadas à terapia com tirzepatida em participantes GADA-positivos vs. GADA-negativos com diagnóstico clínico de DM2. Pacientes com DM2 diagnosticada clinicamente, mas que apresentavam positividade para GADA, foram considerados como provavelmente afetados pelo LADA. A análise post-hoc com base em dados agrupados dos referidos ensaios clínicos foi realizada usando medidas repetidas de modelo misto do conjunto de análise de eficácia, ajustando para estudo e covariáveis basais, incluindo sexo, idade, IMC, HbA1c e status de GADA. Os participantes do estudo foram designados aleatoriamente para receber tirzepatida uma vez por semana (5 mg, 10 mg ou 15 mg), semaglutida uma vez por semana (1 mg) (SURPASS-2), insulina degludeca (SURPASS-3), insulina glargina (SURPASS-4) ou placebo com volume correspondente em uma caneta de dose única (SURPASS-5). No total, 3791 participantes com status de GADA confirmado foram incluídos nesta análise: 3671 (96,8%) eram GADA-negativos, enquanto 120 (3,2%) testaram positivo para GADA. Dos 120 participantes que eram GADA-positivos, 76 (63,3%) apresentavam níveis baixos de GADA (definidos por concentração de GADA ≤ 200 UI/mL e ≥5 UI/mL) e 44 (36,7%) apresentavam níveis elevados de GADA (definidos por concentração de GADA > 200 UI/mL). As características basais eram semelhantes entre os dois grupos, exceto pelo IMC e pela concentração sérica de triglicerídeos, que eram ligeiramente menores em pacientes GADA-positivos em comparação com pacientes GADA-negativos: IMC médio, 32,2 kg/m2 vs. 33,6 kg/m2; triglicerídeos médios, 169,2 mg/dL vs. 188,1 mg/dL.
A alteração desde o início nos valores de HbA1c e peso corporal ao longo do tempo foi expressa como média dos mínimos quadrados (MMQ) ± erro padrão (EP). Tanto os pacientes GADA-positivos quanto os GADA-negativos alcançaram reduções significativas desde o início nos valores de HbA1c ao longo do tempo. Na semana 40/42, tanto os pacientes GADA-positivos quanto os GADA-negativos alcançaram reduções significativas de HbA1c, com reduções ligeiramente maiores na HbA1c observadas em participantes GADA-negativos do que em participantes GADA-positivos (−2,32% vs. −2,11%; diferença estimada entre subgrupos GADA: intervalo de confiança de 95% [IC 95%], 0,21% [0,03–0,39%]; p = 0,024). Além disso, reduções significativas desde o início na HbA1c foram observadas em pacientes GADA-positivos tratados com tirzepatida, independentemente de apresentarem níveis baixos ou elevados de GADA ao longo do tempo; na semana 40/42, as reduções de HbA1c foram de −2,17% em participantes GADA-positivos com níveis baixos de GADA e −2,01% em participantes GADA-positivos com níveis elevados de GADA. Além disso, pacientes GADA-positivos tratados com tirzepatida dos estudos SURPASS-2 e SURPASS-4 alcançaram melhorias no controle glicêmico independentemente dos níveis basais de peptídeo C em jejum.
Tanto pacientes GADA-positivos quanto GADA-negativos apresentaram reduções significativas desde o basal no peso corporal ao longo do tempo. No entanto, na semana 40/42, não houve diferença significativa nas reduções de peso corporal entre pacientes GADA-negativos e pacientes GADA-positivos (−9,6 kg [−10,2%] vs. −9,2 kg [−10,4%]; diferenças estimadas de tratamento: IC 95%, 0,38 kg [−0,99 a 1,75 kg]; p = 0,588). As reduções significativas desde o basal no peso corporal foram observadas em pacientes GADA-positivos tratados com tirzepatida, independentemente de apresentarem níveis baixos ou altos de GADA ao longo do tempo; na semana 40/42, as reduções de peso corporal com tirzepatida foram de −9,1 kg (−9,8%) em pacientes GADA-positivos com níveis baixos de GADA e de −9,5 kg (−11,0%) em pacientes GADA-positivos com níveis altos de GADA.
Uma análise agrupada dos ensaios clínicos SURPASS-2 e SURPASS-4 mostrou que a HOMA2-B basal (modelo de avaliação da homeostase da função das células beta; calculada com peptídeo C em jejum) aumentou significativamente desde o basal ao longo do tempo em pacientes GADA-positivos e GADA-negativos durante a terapia com tirzepatida (em 62,4% e 97,0%, respectivamente), com a melhora na HOMA2-B sendo significativamente maior entre pacientes GADA-negativos do que em pacientes GADA-positivos na semana 40/52 (diferença estimada vs. pacientes GADA-positivos: IC 95%, 21,3% [7,6–36,8%]; p = 0,002). Além disso, a HOMA2-IR (modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina; calculada com peptídeo C em jejum) diminuiu significativamente desde o basal em pacientes GADA-positivos e GADA-negativos durante a terapia com tirzepatida em 27,2% e 16,9%, respectivamente, com a melhora na HOMA2-IR sendo significativamente maior entre pacientes GADA-positivos do que em pacientes GADA-negativos na semana 40/52 (diferença estimada vs. pacientes GADA-negativos: IC 95%, 14,3% [1,9–28,2%]; p = 0,023).
No geral, a hipoglicemia foi relatada em 151 de 3678 pacientes GADA-negativos em comparação com 12 de 120 pacientes GADA-positivos (6 pacientes com níveis altos de GADA e 6 pacientes com níveis baixos de GADA). No entanto, sete desses 12 pacientes GADA-positivos estavam em terapia com insulina, enquanto nenhum desses pacientes estava usando concomitantemente sulfonilureias. Além disso, não houve nenhum caso relatado de hipoglicemia grave em pacientes GADA-positivos. Assim, esta análise post-hoc representa a primeira demonstração de reduções substanciais na HbA1c e no peso corporal alcançadas com o novo agonista duplo do receptor de GIP/GLP-1 de administração semanal, tirzepatida, em pacientes adultos GADA-positivos que foram previamente diagnosticados com DM2 e que provavelmente são afetados por LADA. Curiosamente, o estudo também sugere que a melhora no controle glicêmico observada após a terapia com tirzepatida nesta população pode estar relacionada ao aumento mediado pela tirzepatida na função das células beta e à redução da resistência à insulina (conforme indicado pelos valores aumentados do marcador de função das células beta HOMA2-B e pelos valores diminuídos do marcador de resistência à insulina HOMA2-IR).
Uso de Tirzepatida em um Paciente com Diabetes Mellitus Mitocondrial (DMM) e Positividade para GADA
Ao inserir as palavras-chave “diabetes tipo 1” e “tirzepatida” no banco de dados MEDLINE/PubMed, identificamos um relato de caso descrevendo o uso de tirzepatida em um paciente com diabetes mellitus mitocondrial (DMM) associado à positividade para GADA. Este caso foi publicado por Yoshihiko Suzuki, que descreveu o uso bem-sucedido de tirzepatida em um homem de 67 anos afetado por DMM, uma forma rara de diabetes mellitus causada por mutações no DNA mitocondrial e frequentemente associada a outras comorbidades, como a positividade para GADA. O paciente em questão era afetado por DMM com uma mutação na posição 3271. Ele também tinha histórico de positividade transitória para GADA e pancreatite autoimune. Embora a pancreatite autoimune tenha entrado em remissão espontânea, o paciente apresentou controle glicêmico insatisfatório após a pancreatite. Assim, o paciente, que tinha histórico de tratamento com medicamentos hipoglicemiantes orais por vários anos, recebeu prescrição de tirzepatida. Após 5 meses de terapia com tirzepatida, sua HbA1c diminuiu de 7,0% para 6,4% e seu peptídeo C sérico diminuiu de 1,04 ng/mL para 0,89 ng/mL. A diminuição nos valores de peptídeo C sérico foi interpretada como uma provável consequência da redução da resistência à insulina. Outros achados notáveis observados após a terapia com tirzepatida foram uma perda de peso corporal de 3,3 kg e a descontinuação da glimepirida. Além disso, a GADA permaneceu negativa e a pancreatite autoimune não recidivou durante o curso da terapia com tirzepatida. A Tabela Suplementar S2 lista os estudos clínicos sobre o uso de tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune.
- Estudos Clínicos Avaliando e Comparando o Uso de Semaglutida e Tirzepatida em Pacientes com DM1 e Sobrepeso/Obesidade (Incluindo Formas Genéticas de Obesidade)
Snell-Bergeon et al. realizaram uma análise retrospectiva para avaliar a segurança e eficácia do uso off-label de semaglutida e tirzepatida em pacientes adultos com DM1 durante um período de 1 ano. Esta revisão retrospectiva de prontuários incluiu 100 pacientes que receberam prescrição de semaglutida (n = 50) ou tirzepatida (n = 50) e 50 controles pareados por frequência para idade, sexo, IMC, HbA1c e duração do diabetes, e que não receberam nenhum medicamento para perda de peso durante o período do estudo. Os dados foram coletados antes do início dos medicamentos para perda de peso (basal) e por até 1 ano para cada paciente. Quase todos os pacientes que receberam prescrição de semaglutida (n = 36; 72%) e tirzepatida (n = 43; 86%) eram afetados por obesidade, enquanto 11 (22%) pacientes tratados com semaglutida e 7 (14%) pacientes tratados com tirzepatida eram afetados por sobrepeso. As características basais de pareamento (idade, sexo, IMC, HbA1c e duração do diabetes) foram semelhantes entre os casos e os controles, sem diferenças observadas nas variáveis de pareamento entre casos e controles. Todos os usuários de bomba de insulina estavam usando sistemas AID. Os pacientes iniciaram com uma dose semanal inicial de 0,25 mg para semaglutida e de 2,5 mg para tirzepatida, conforme as diretrizes clínicas. A dose semanal mediana de semaglutida prescrita foi de 0,5 mg, enquanto a dose semanal mediana de tirzepatida prescrita foi de 7,5 mg semanais.
Aos 12 meses, o IMC diminuiu em uma média de mínimos quadrados de 3,0 kg/m2 e 7,5 kg/m2 nos grupos semaglutida e tirzepatida, respectivamente. Não houve alteração significativa no IMC no grupo controle em nenhum momento. Aos 12 meses, o peso corporal diminuiu em uma média de mínimos quadrados de 19,2 lbs. (9,1%) e 49,4 lbs. (21,4%) nos grupos semaglutida e tirzepatida, respectivamente. O IMC, o peso em libras e a porcentagem de peso diminuíram significativamente mais no grupo tirzepatida do que no grupo controle em todos os momentos de 3 a 12 meses, e significativamente mais no grupo semaglutida do que no grupo controle aos 6, 9 e 12 meses. Importante, a redução no IMC, peso em libras e porcentagem de peso foi significativamente maior no grupo tirzepatida do que no grupo semaglutida em todos os momentos. Aos 12 meses, 93% dos usuários de tirzepatida, 77% dos usuários de semaglutida e 14% dos controles perderam 5% do seu peso corporal basal, enquanto 87% dos usuários de tirzepatida, 47% dos usuários de semaglutida e nenhum dos controles perderam 10% ou mais do seu peso corporal basal.
Aos 12 meses, houve uma redução significativa na média dos quadrados mínimos da HbA1c de 0,54% no grupo semaglutida e uma redução na média dos quadrados mínimos da HbA1c de 0,68% no grupo tirzepatida, sem alteração observada na HbA1c entre os controles (−0,04%). A redução na HbA1c foi significativamente maior no grupo semaglutida do que no grupo controle e no grupo tirzepatida do que no grupo controle de forma geral. Embora não tenha havido diferença na quantidade de redução da HbA1c entre os grupos semaglutida e tirzepatida de forma geral, houve uma redução maior no grupo tirzepatida do que no grupo semaglutida aos 6 meses.
No grupo tirzepatida, a DDT de insulina, bem como as doses de insulina basal e bolus (expressas em U/dia ou U/kg/dia), diminuíram significativamente em relação ao valor basal e em maior extensão do que nos grupos semaglutida e controle em todos os momentos (média dos quadrados mínimos da DDT de insulina aos 12 meses: grupo tirzepatida, −26,4 U/dia [−0,13 U/kg/dia]; grupo semaglutida, −4,1 U/dia [0,02 U/kg/dia]; grupo controle, 3,9 U/dia [0,02 U/kg/dia]). Em relação à comparação entre os grupos semaglutida e controle quanto às doses diárias de insulina, apenas a dose de insulina bolus aos 6 meses diferiu significativamente entre os usuários de semaglutida e os controles (média dos quadrados mínimos da dose de insulina bolus aos 6 meses: grupo semaglutida, −4,2 U/dia; grupo controle, 3,6 U/dia). As alterações no IMC, peso corporal e HbA1c não diferiram significativamente entre os grupos com base no método de administração de insulina (terapia com insulina MDI, bomba de insulina/SADI). A perda de peso permaneceu significativamente maior nos pacientes tratados com tirzepatida do que nos pacientes tratados com semaglutida, independentemente do método de administração de insulina.
Em resumo, este foi o primeiro estudo comparando a eficácia da semaglutida e da tirzepatida na melhora do controle glicêmico e na promoção de perda de peso em adultos com DM1 e sobrepeso/obesidade comórbidos ao longo de 1 ano. Notavelmente, o estudo documentou, pela primeira vez, que a tirzepatida promoveu mais de duas vezes a perda de peso em comparação com a semaglutida, de forma semelhante ao que foi relatado em pacientes com sobrepeso/obesidade (com ou sem DM2); pacientes em semaglutida perderam 19,2 lbs. (correspondendo a 9,1% do peso corporal) e tiveram uma redução no IMC de 3,0 kg/m² em 1 ano, enquanto pacientes em tirzepatida perderam 49,4 lbs. (correspondendo a 21,4% do peso corporal) e tiveram uma redução no IMC de 7,5 kg/m² em 1 ano. Por outro lado, a semaglutida e a tirzepatida determinaram melhorias semelhantes (clinicamente significativas) no controle glicêmico (redução na HbA1c de 0,54% e 0,68% após 12 meses de tratamento com semaglutida e tirzepatida, respectivamente). No entanto, é importante notar que o estudo mencionado apresentou várias limitações além de sua natureza retrospectiva, como a falta de informações sobre o esquema de titulação da semaglutida e da tirzepatida utilizado e os efeitos colaterais experimentados pelos pacientes. Portanto, ensaios clínicos randomizados são necessários para confirmar esses achados preliminares.
7.1. Uso de Semaglutida e Tirzepatida em Adolescentes e Jovens Adultos (AYA) com DM1
Em dezembro de 2022, a FDA aprovou o uso de semaglutida para o tratamento da obesidade em adolescentes com 12 anos ou mais.
Seetharaman e Cengiz, da Universidade da Califórnia, São Francisco (São Francisco, CA, EUA), publicaram uma série de casos incluindo adolescentes e jovens adultos (AYA) com DM1 que receberam terapia com AR GLP-1 (como terapia adjuvante à insulina). Os pacientes foram selecionados com base nas necessidades clínicas, particularmente obesidade concomitante ou controle glicêmico subótimo. Os AR GLP-1 utilizados nesta série de casos incluíram semaglutida e tirzepatida. A série de casos (incluindo oito pacientes) forneceu uma valiosa experiência do mundo real com semaglutida e tirzepatida e destacou questões práticas associadas ao uso desses medicamentos em AYA com DM1.
Curiosamente, sete dos oito pacientes apresentavam obesidade. A paciente restante era uma mulher de 18 anos com DM1 há 5 anos (tratada com bomba de insulina Omnipod e sensor Dexcom CGM) que tinha um IMC de 22,9 kg/m² (peso corporal: 60,9 kg; 134 libras) e recebeu prescrição de semaglutida subcutânea uma vez por semana (na dose inicial de 0,25 mg/semana) como terapia adjuvante para hiperglicemia pós-prandial e regulação do apetite. Ela usava anteriormente insulina inalada (Afrezza®) pelo menos uma vez ao dia para controlar a hiperglicemia pós-prandial, mas o medicamento foi posteriormente negado pelo seguro da paciente. O peso corporal da paciente era de 63,2 kg (137 libras) no momento da prescrição de semaglutida e de 57,4 kg (128 libras) após 4 meses de terapia com semaglutida. No entanto, após cerca de 4 meses de terapia com semaglutida, a paciente foi encaminhada a uma clínica de gastroenterologia devido a diarreia persistente e perda de peso e posteriormente foi diagnosticada com deficiência de isomaltase. Assim, a paciente iniciou suplementação de enzimas digestivas, o que melhorou sua diarreia. A dose semanal de semaglutida foi aumentada até 2 mg/semana. Posteriormente, a semaglutida foi bem tolerada, os episódios de hipoglicemia grave diminuíram, a variabilidade glicêmica diminuiu e a paciente continuou a manter um bom controle glicêmico (conforme indicado por um GMI de 6,1%). Este caso destaca a importância do monitoramento cuidadoso dos efeitos colaterais dos AR GLP-1 e do diagnóstico diferencial de condições subjacentes que podem mimetizar ou agravar os efeitos colaterais desses medicamentos.
Outro caso interessante descrito pelos autores foi o de um paciente do sexo masculino de 14 anos com DM1 há 6 anos, que estava em uso de bomba de insulina t:slim e sensor CGM Dexcom. O paciente também sofria de obesidade (IMC: 30 kg/m²; peso corporal: 84,4 kg) e resistência insulínica. Portanto, foi prescrita semaglutida subcutânea uma vez por semana (dose inicial de 0,25 mg/semana). Após 2 meses, ele perdeu 4,5 kg, enquanto também adotava mudanças no estilo de vida. Ele negou quaisquer efeitos colaterais com a terapia com semaglutida. A terapia com semaglutida também levou à melhora do controle glicêmico e à redução das necessidades diárias de insulina. Posteriormente, a semaglutida foi interrompida devido à perda de peso rápida (20 kg) que ocorreu em 3,5 meses. O paciente desenvolveu comportamentos alimentares restritivos, afirmando que tinha a meta de perder 22,7 kg. Ele estava restringindo sua ingestão oral a 800 calorias por dia e correndo cerca de 30 a 60 minutos por dia. Portanto, ele foi encaminhado ao ambulatório de transtornos alimentares para adolescentes para uma avaliação abrangente. Este caso clínico específico ressalta a necessidade de monitoramento rigoroso de comportamentos alimentares desordenados em pacientes em terapia com AR GLP-1, especialmente naqueles que já apresentam risco para esses comportamentos. Assim, os benefícios terapêuticos dos AR GLP-1 devem sempre ser ponderados em relação ao potencial impacto psicológico desses medicamentos, particularmente quando prescritos como off-label em AAD com DM1.
A maioria dos pacientes nesta série de casos apresentou melhoras notáveis na HbA1c (até −2,2%), no TIR (até +27%) e nos níveis médios de glicose (até −50 mg/dL), bem como reduções na DTD de insulina (até −0,67 U/kg/dia) e perda de peso leve a moderada (até 20,5 kg, exceto por um paciente) após o tratamento com semaglutida ou tirzepatida (usados por até 16 meses). Com relação aos efeitos colaterais, uma proporção significativa de pacientes apresentou efeitos colaterais gastrointestinais comuns dos AR GLP-1, como náusea, vômito e diarreia, mesmo quando esses medicamentos foram usados em doses baixas. No entanto, esses sintomas geralmente melhoraram após algumas semanas, com alguns pacientes os controlando com o uso de antagonistas dos receptores H2 da histamina e/ou antieméticos. A titulação gradual da dose de AR GLP-1 ajudou a minimizar esses efeitos colaterais gastrointestinais comuns. Uma paciente (sexo feminino de 14 anos com história de DM1 há 3 anos, em uso de bomba de insulina Omnipod e sensor CGM Dexcom) apresentou aumento nos episódios de hipoglicemia, necessitando, assim, de redução na sua dose diária de insulina. É importante ressaltar que não houve episódios relatados de CAD. Nenhum dos pacientes na série de casos apresentou depressão, pensamentos suicidas ou problemas de humor. Esses achados sugerem que os novos análogos das incretinas, semaglutida e tirzepatida (administrados como tratamento adicional à insulina), têm o potencial de melhorar o controle glicêmico, reduzir as necessidades de insulina e promover o controle de peso em AAD com DM1, sem aumentar o risco de eventos adversos graves.
7.2. Uso de Semaglutida e Tirzepatida em Pacientes com DM1 e Formas Genéticas de Obesidade
Tem sido documentado que entre 9% e 27% dos pacientes em uso de tirzepatida ou semaglutida têm pouca ou nenhuma resposta a esses medicamentos para perda de peso (pacientes considerados "não respondedores às terapias com incretinas"), sendo a falta de resposta definida como perda de peso inferior a 5% observada durante um período médio de tratamento de 72 semanas. A resposta ausente ou fraca às terapias com incretinas pode ser atribuída a diferentes fatores, como fatores genéticos (por exemplo, variação genética nos receptores de incretinas associada à expressão de receptores de incretinas não funcionais) e alterações no microbioma intestinal, entre outros.
Nesse sentido, um estudo exploratório, unicêntrico e retrospectivo conduzido por Klein et al. buscou avaliar a resposta às terapias com incretinas em pacientes com DM1 de longa duração e obesidade provavelmente relacionada a mutações genéticas. Adultos com IMC ≥ 40 kg/m² e histórico de obesidade grave de início precoce foram elegíveis para testes genéticos (realizados por meio de coleta de sangue ou saliva) com o objetivo de rastrear 79 genes principalmente associados à via leptina-melanocortina, à síndrome de Bardet–Biedl (e ciliopatias relacionadas) e a genes que afetam o balanço energético. As mutações genéticas rastreadas estavam principalmente associadas à funcionalidade dos centros reguladores hipotalâmicos, que representam locais de ação endógena do GLP-1 e desempenham um papel crítico na regulação da ingestão e do gasto energético. A maioria dos pacientes na "coorte com mutação" era heterozigótica para as mutações rastreadas. Adultos com DM1 que participaram do programa "Uncovering Rare Obesity" (por meio do qual indivíduos elegíveis foram testados para formas genéticas de obesidade) e usaram análogos de incretinas (incluindo ARs de GLP-1 e o duplo agonista GIP/GLP-1 tirzepatida) para o manejo da obesidade foram incluídos neste estudo. O grupo controle incluiu 15 indivíduos com obesidade provavelmente não relacionada a mutações genéticas, a saber: 3 pacientes que testaram negativo para uma mutação genética associada à obesidade e 12 adultos com DM1 que não eram elegíveis para testes genéticos, mas foram acompanhados por até 8 meses para avaliar a segurança e a eficácia da terapia com tirzepatida no manejo da hiperglicemia ou obesidade. Entre 126 indivíduos com IMC ≥ 40 kg/m² atendidos para cuidados clínicos, apenas 23 (18,3%) eram elegíveis e consentiram em realizar o teste genético. Por sua vez, 18 (78,3%) desses 23 pacientes testaram positivo para uma ou mais mutações relacionadas à obesidade, enquanto os 5 (21,7%) restantes testaram negativo. As terapias com incretinas foram utilizadas por 14 dos 18 pacientes que testaram positivo para uma ou mais mutações relacionadas à obesidade e por 4 dos 5 pacientes que testaram negativo para uma ou mais mutações relacionadas à obesidade. No entanto, neste último grupo de pacientes que utilizavam terapias com incretinas, apenas 11 dos 14 pacientes portadores de mutação foram analisados como "coorte com mutação", e apenas 3 dos 4 pacientes sem mutação foram incluídos no grupo controle, uma vez que 3 pacientes positivos para uma ou mais mutações e um paciente negativo para mutações não apresentavam dados analisáveis aos 6 meses do início do estudo.
Entre os 11 pacientes na “coorte de mutação”, 3 pacientes (27,3%) usaram semaglutida e 4 pacientes (36,3%) usaram tirzepatida, enquanto os 4 pacientes restantes usaram liraglutida (n = 1) e dulaglutida (n = 3). Entre os 15 pacientes no grupo controle, 13 pacientes (86,6%) usaram tirzepatida, enquanto os 2 pacientes restantes usaram liraglutida (n = 1) e exenatida (n = 1). Dados sobre as dosagens de ARs de GLP-1 e tirzepatida ao longo do tempo nos dois grupos não estavam disponíveis.
No início do estudo (definido como a data de início das terapias com incretinas), os pacientes com obesidade provavelmente relacionada a mutações genéticas, em comparação com os controles, eram mais jovens (mediana de idade: 39,5 vs. 45,8 anos), com menor duração do diabetes (mediana de duração do diabetes: 12,8 vs. 24,0 anos) e maior IMC (mediana de IMC: 43,0 vs. 38,7 kg/m2). O uso basal de tecnologias para o manejo do diabetes tipo 1 (como sensores de CGM e bombas de insulina) e os valores de HbA1c foram semelhantes entre os dois grupos. Como esperado, a DDI basal foi maior entre adultos com obesidade provavelmente relacionada a mutações genéticas do que entre controles (mediana da DDI: 0,68 vs. 0,46 unidades/kg/dia, respectivamente).
O desfecho primário deste estudo foi a variação percentual no peso corporal e a variação absoluta na HbA1c em 6 meses a partir do início entre os dois grupos. A resposta à terapia com incretinas foi definida com base na obtenção de uma redução do peso corporal igual ou superior a 5% em 6 meses a partir do início e/ou na obtenção de uma redução da HbA1c igual ou superior a 0,4% em 6 meses a partir do início.
Notavelmente, houve uma variação absoluta e relativa menor, não significativa, no peso corporal (média: −5,75 kg vs. −8,65 kg; −4,78% vs. −8,57%), bem como uma variação absoluta menor, não significativa, na HbA1c (média: −0,28% vs. −0,43%) em 6 meses entre pacientes com obesidade provavelmente relacionada a mutações genéticas, em comparação com o grupo controle. No entanto, houve significativamente menos indivíduos com obesidade provavelmente relacionada a mutações genéticas, em comparação com indivíduos com obesidade improvável de estar relacionada a mutações genéticas, que atingiram redução de HbA1c ≥0,4% ou perda de peso ≥5% em 6 meses a partir do início (36,36% vs. 80,0%). Assim, este estudo documentou uma eficácia reduzida dos ARs de GLP-1 e da tirzepatida em termos de efeitos de redução da glicose e perda de peso entre pacientes com diabetes tipo 1 e obesidade provavelmente relacionada a causas genéticas.
As Tabelas Suplementares S1 e S2 incluem informações detalhadas sobre os estudos clínicos que avaliam e comparam o uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e obesidade (incluindo formas genéticas de obesidade).
8. Discussão
8.1. Resumo das Evidências Atuais
A presente revisão narrativa examinou de forma abrangente os estudos existentes que investigam o uso dos novos análogos de incretinas semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 (como terapias adjuvantes não insulínicas em diferentes estágios da doença) e em pacientes com LADA.
Melhora do controle glicêmico, evidenciada por reduções na HbA1c [em pacientes com DM1 e LADA], glicemia plasmática de jejum, glicose média do CGM e valores de TAR, acompanhada pelo aumento nos valores de TIR (sem alterações significativas no tempo em hipoglicemia [TBR]) [em pacientes com DM1]. Nos estudos examinados nesta revisão (excluindo séries de casos e relatos de caso), o uso de semaglutida e tirzepatida [administrados em diferentes doses e por durações variadas (de 12 semanas a 50 meses)] em pacientes com DM1 foi associado a reduções médias/medianas nos valores de HbA1c de cerca de 0,20–0,60% e 0,45–0,90%, respectivamente; por outro lado, o uso de tirzepatida em pacientes com LADA (por 40/42 semanas) foi associado a uma redução média nos valores de HbA1c de 2,11%.
Redução da variabilidade glicêmica em pacientes com DM1 (evidenciada por reduções no CV e no DP dos valores de glicose intersticial).
Redução das doses diárias de insulina (com relação especialmente à insulina prandial em alguns estudos) em pacientes com DM1 de início recente e de longa duração.
Redução da ingestão diária de carboidratos em pacientes com DM1 de longa duração. A redução da ingestão diária de carboidratos pode ser acompanhada pela redução da ingestão calórica excessiva (hiperfagia) e melhora do controle glicêmico pós-prandial (diminuição dos episódios de hiperglicemia pós-prandial devido à redução da carga prandial com baixa ingestão de carboidratos na dieta).
Melhora do controle glicêmico (sem alterações significativas no TBR), redução das necessidades diárias de insulina, redução da ingestão de carboidratos, perda de peso substancial e redução das circunferências da cintura e do quadril em pacientes adultos com DM1 estabelecido em uso de sistemas AID.
Redução da resistência à insulina em pacientes com DM1 e LADA.
Preservação da secreção endógena de insulina e prolongamento da fase de lua de mel em pacientes com DM1 de início recente.
Preservação e melhora da secreção endógena de insulina em pacientes com LADA.
Perda de peso substancial em pacientes com DM1/LADA e sobrepeso/obesidade concomitantes. Nos estudos conduzidos nessa população e examinados nesta revisão (excluindo séries de casos e relatos de casos), o uso de semaglutida e tirzepatida [administrados em diferentes doses e por durações variadas (de 12 semanas a 50 meses)] em pacientes com DM1 foi associado a reduções médias/medianas no peso corporal de cerca de 5,0–10,6% e 8,5–21,4%, respectivamente; por outro lado, o uso de tirzepatida em pacientes com LADA (por 40/42 semanas) foi associado a uma redução média no peso corporal de 10,4%. Essas reduções no peso corporal foram clinicamente significativas, uma vez que o grau de perda de peso alcançado com semaglutida e tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune foi substancialmente maior do que a perda de peso mínima necessária para a melhora da saúde metabólica.
Potencial melhora dos sintomas de transtorno da compulsão alimentar periódica grave, depressão, estresse e ansiedade em pacientes com DM1 e obesidade: tais benefícios potenciais foram postulados com base em um relato de caso publicado por Gong e Wentworth. Esse relato de caso sugere a semaglutida como um potencial tratamento adicional à insulina capaz de melhorar concomitantemente o controle glicêmico, o excesso de peso corporal e os sintomas do transtorno da compulsão alimentar periódica. Embora esses achados precisem ser confirmados em ensaios clínicos, eles são particularmente interessantes, uma vez que o transtorno da compulsão alimentar periódica e os comportamentos alimentares desordenados podem contribuir para o controle glicêmico inadequado e o gerenciamento do peso em pacientes com DM1. De fato, indivíduos com DM1 (particularmente adolescentes do sexo feminino) apresentam maior risco para o desenvolvimento de comportamentos alimentares desordenados e transtornos alimentares em comparação com seus pares sem diabetes.
Nossa revisão sugere que tanto a semaglutida quanto a tirzepatida podem exercer uma série de efeitos benéficos em pacientes com DM1 (em diferentes estágios da doença) e LADA (Figura 1), conforme a seguir:
Os efeitos colaterais mais comuns da semaglutida e da tirzepatida observados em todos os estudos examinados nesta revisão foram os efeitos colaterais gastrointestinais bem estabelecidos desses medicamentos (náuseas, vômitos, diarreia, constipação), que foram em sua maioria transitórios e de gravidade leve a moderada. Um episódio hipoglicêmico grave e constipação grave levaram à interrupção da tirzepatida em dois pacientes no estudo publicado por Akturk et al.. Além disso, no mesmo estudo, um paciente apresentou paralisia do nervo fibular (pé caído) como possível consequência da perda rápida de peso. No estudo de coorte prospectivo publicado por Navodnik et al., houve apenas um caso de descontinuação da semaglutida devido a vômitos persistentes, enquanto não houve relatos de casos de hipoglicemia grave ou CAD. Além disso, dois participantes no ensaio clínico randomizado cruzado conduzido por Pasqua et al. apresentaram episódios evidentes de cetose euglicêmica durante o uso de semaglutida, embora esses episódios não tenham levado a acidose e tenham sido resolvidos com mudanças adequadas na ingestão de carboidratos e na terapia com insulina. Além disso, o mesmo ensaio clínico randomizado cruzado não relatou eventos hipoglicêmicos graves ou CAD durante o uso de semaglutida. Os demais estudos (estudos de coorte retrospectivos) não observaram um risco aumentado de episódios hipoglicêmicos graves e CAD decorrentes do uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e LADA.
Com relação a outros eventos adversos estabelecidos e putativos associados ao uso de análogos da incretina, os estudos examinados nesta revisão não relataram casos de lesão renal aguda, conteúdo gástrico retido, pneumonia aspirativa, colecistite, colelitíase, obstrução biliar, íleo, eventos neuropsiquiátricos, sarcopenia, vasculite leucocitoclástica, reações de hipersensibilidade dérmica, reações alérgicas sistêmicas, pancreatite ou desenvolvimento/agravamento de retinopatia.
Embora um estudo de coorte prospectivo e um ensaio clínico randomizado recentemente publicado tenham fornecido evidências robustas de benefícios clínicos decorrentes do uso de semaglutida em pacientes adultos com DM1, vale especificar que os demais estudos examinados na presente revisão são estudos observacionais retrospectivos, análises post-hoc, séries de casos e relatos de caso, que avaliaram o impacto do uso off-label de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e LADA em um contexto de mundo real. Além disso, alguns desses estudos não eram controlados e caracterizavam-se por tamanho amostral pequeno, curta duração do período de observação, possível viés de seleção dos participantes, falta de protocolos estruturados para iniciar semaglutida ou tirzepatida e falta de um esquema estruturado de escalonamento de dose do medicamento. A ausência de dados de diferentes grupos étnicos (e consequente generalizabilidade limitada dos resultados do estudo para populações diversas), a falta de representação do nível socioeconômico, a falta de avaliação dos níveis circulantes de peptídeo C e o uso de dados de MCG obtidos de diferentes dispositivos de MCG representam limitações adicionais de muitos estudos revisados no presente manuscrito. Portanto, futuros grandes ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo sobre o uso de semaglutida e tirzepatida são necessários para esclarecer definitivamente o perfil de segurança e eficácia em longo prazo desses medicamentos em pacientes com DM1 (em diferentes estágios da doença e tratados com ou sem sistemas AID) e em pacientes com LADA.
8.2. Direções Futuras de Pesquisa
Dado o aumento esperado na prevalência de diabetes duplo associado a sobrepeso/obesidade, o uso dos medicamentos para perda de peso altamente eficazes semaglutida e tirzepatida (análogos de incretina de segunda geração) em pacientes com DM1 e LADA pode continuar aumentando em um futuro próximo. Nesse sentido, uma recente análise transversal agrupada utilizando prontuários eletrônicos de um banco de dados integrado incluindo cerca de 257 milhões de residentes nos EUA em 50 estados explorou as tendências de prescrição para pacientes com DM1 que receberam prescrição de AR GLP-1, do agonista duplo GIP/GLP-1 tirzepatida ou de inibidores SGLT2. Essa análise identificou 943.456 indivíduos com DM1 de 2010 a 2023, mostrando que a porcentagem de pacientes com DM1 que receberam prescrição de AR GLP-1 (dulaglutida, albiglutida, lixisenatida, exenatida, liraglutida e semaglutida) e do agonista duplo GIP/GLP-1 tirzepatida aumentou significativamente de 0,3% em 2010 para 6,6% em 2023. Os pacientes que receberam nova prescrição de AR GLP-1 ou tirzepatida apresentaram alta prevalência de obesidade (69,4%). Dentro da subclasse de AR GLP-1 e agonista duplo GIP/GLP-1 (tirzepatida), o crescimento mais acentuado foi em relação à semaglutida, cuja prescrição aumentou de 0,2% em 2018 para 4,4% em 2023. A tirzepatida, que foi aprovada para DM2 em 2022, atingiu 1,3% em um ano.
Portanto, os resultados preliminares mencionados destacam a forte necessidade de planejar novos ensaios clínicos randomizados, prospectivos e de grande porte, com o objetivo de avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da semaglutida e da tirzepatida como terapias adjuvantes não insulínicas em pacientes pediátricos e adultos com DM1 (em diferentes estágios da doença) e diabetes duplo, e como agentes anti-hiperglicêmicos em pacientes com LADA. Um ensaio clínico randomizado, aberto, de fase 3, em andamento, patrocinado pelo “Centre Hospitalier Universitaire Dijon” (Dijon, França) já está investigando a eficácia da semaglutida (administrada como complemento ao tratamento com insulina por 26 semanas) na melhora do controle glicêmico em pacientes adultos com diabetes duplo [ClinicalTrials.gov ID: NCT05305794]. Da mesma forma, outros ensaios clínicos randomizados estão atualmente em andamento para investigar a eficácia da tirzepatida na melhora do controle glicêmico e na redução do peso corporal em adultos com DM1 e sobrepeso/obesidade (ClinicalTrials.gov ID: NCT06180616), bem como o papel da tirzepatida como adjuvante à AID em adultos com DM1 (ClinicalTrials.gov ID: NCT06630585).
Investigação da segurança e eficácia da semaglutida e da tirzepatida utilizadas como terapias adjuvantes não insulínicas em pacientes com DM1 de início recente e de longa duração (estágios 3 e 4 do DM1) para preservar a função residual das células beta, melhorar o controle glicêmico, reduzir as necessidades diárias de insulina (em termos de doses basais e bolus de insulina), prolongar a fase de lua de mel e prevenir ou tratar o excesso de peso corporal.
Investigação da eficácia da semaglutida e da tirzepatida na prevenção ou interrupção da progressão das complicações crônicas (microvasculares e macrovasculares) do diabetes e na melhora da qualidade de vida em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA.
Investigação da eficácia da semaglutida e da tirzepatida na melhora dos parâmetros cardiometabólicos, no tratamento de condições relacionadas ao peso (por exemplo, dislipidemia, hipertensão, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, esteato-hepatite associada à disfunção metabólica e AOS, entre outras) e na prevenção ou mitigação do ganho de peso mediado pela insulina exógena em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA.
Investigação da eficácia da semaglutida e da tirzepatida na redução da mortalidade cardiovascular e da mortalidade por todas as causas em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA.
Investigação do perfil de segurança e eficácia da semaglutida e da tirzepatida utilizadas no DM1 pré-sintomático (estágios 1 e 2 do DM1) para interromper a progressão da doença e prevenir ou retardar o início clínico do DM1 (estágio 3 do DM1) por meio de ações anti-hiperglicêmicas e potenciais propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, imunomoduladoras e protetoras das células beta (estimulação da proliferação e sobrevivência das células beta).
Investigação (baseada em ensaios clínicos randomizados) do uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e formas genéticas de obesidade para melhora do controle glicêmico e manejo do excesso de peso corporal.
Investigação do uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1, sobrepeso/obesidade e SOP para tratamento de ciclos menstruais anovulatórios/ciclos menstruais irregulares, infertilidade e/ou resistência à insulina e/ou excesso de peso corporal e/ou hiperandrogenismo e/ou comorbidades relacionadas ao peso nessa população.
Investigação do perfil de segurança e eficácia da semaglutida e tirzepatida utilizadas em pacientes com DM1 que foram submetidos previamente a transplante alogênico de ilhotas/transplante de pâncreas e/ou transplante renal para melhora do controle glicêmico, redução da glicotoxicidade das células beta, mitigação da disfunção das células beta induzida por imunossupressores, preservação da secreção endógena de insulina, prevenção de disfunção e falência do enxerto, promoção da função e sobrevida do enxerto e, possivelmente, redução das doses necessárias de imunossupressores por meio de ações anti-hiperglicêmicas e potenciais propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, imunomoduladoras e protetoras das células beta (estimulação da proliferação e sobrevida das células beta). De acordo com essas hipóteses, evidências experimentais de modelos in vitro de diabetes autoimune sugeriram que a liraglutida pode preservar a secreção de insulina ao exercer ações anti-inflamatórias que protegem as células beta do ataque autoimune. Curiosamente, também foi demonstrado que a liraglutida aumenta a eficácia das células-tronco mesenquimais na preservação da função das células beta das ilhotas em camundongos diabéticos não obesos (NOD), que representam um modelo animal bem estabelecido de DM1 humano. Mais recentemente, um estudo conduzido em camundongos que receberam alotransplante de ilhotas ou cardíaco documentou que o receptor de GLP-1 atua como uma molécula coestimuladora negativa de células T, e a sinalização do receptor de GLP-1 atenua a resposta aloimune, reduz a infiltração de linfócitos T no enxerto e prolonga a sobrevida do aloenxerto.
Investigação da segurança e eficácia da semaglutida e tirzepatida como agentes terapêuticos adjuvantes capazes de reduzir a glicotoxicidade e promover resultados clínicos bem-sucedidos de estratégias experimentais de reposição de células beta baseadas no uso de células beta produtoras de insulina derivadas de células-tronco encapsuladas em pacientes com DM1.
Investigação do perfil de segurança e eficácia da semaglutida e tirzepatida utilizadas em pacientes com LADA para preservar a função das células beta, reduzir a resistência à insulina, melhorar o controle glicêmico e retardar ou prevenir a necessidade de insulinoterapia.
Investigação do perfil de segurança e eficácia da semaglutida e tirzepatida utilizadas em pacientes com outras formas de diabetes autoimune (por exemplo, diabetes mellitus autoimune associado a inibidores de checkpoint) para preservar a função das células beta e melhorar o controle glicêmico.
Investigação do impacto da semaglutida e da tirzepatida na massa corporal magra (através de ferramentas diagnósticas como a absorciometria de raios-X de dupla energia e/ou a análise de bioimpedância elétrica) em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA. De fato, a terapia com análogos de incretinas demonstrou causar uma perda variável de massa magra em estudos (além de uma redução substancial de massa gorda). Como a sarcopenia está fortemente associada à morbidade e mortalidade, há uma grande necessidade de investigação de estratégias nutricionais e de exercícios, bem como de novas farmacoterapias destinadas a preservar a massa e função muscular durante a terapia com análogos de incretinas.
Investigação do perfil de segurança e eficácia de terapias combinadas baseadas na coadministração de semaglutida (ou tirzepatida) e análogos de amilina em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA.
Portanto, fica claro que muitas questões sobre o uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1 e LADA ainda permanecem sem resposta. Nesse sentido, as futuras áreas de pesquisa sobre o uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune (incluindo pacientes pediátricos) são as seguintes:
Com relação a este último ponto, as terapias combinadas baseadas na coadministração de semaglutida (ou tirzepatida) e análogos de amilina podem oferecer, em comparação com monoterapias com AR GLP-1 ou AR GIP/GLP-1 duplo, maiores melhorias glicêmicas e reduções de perda de peso em pacientes com diabetes autoimune e sobrepeso/obesidade comórbidos. A amilina (também conhecida como polipeptídeo amiloide das ilhotas ou IAPP) é um hormônio peptídico que é co-secretado com a insulina pelas células beta pancreáticas em resposta à ingestão alimentar, em um nível de aproximadamente 1% do da insulina. A amilina desempenha um papel relevante na homeostase da glicose ao retardar o esvaziamento gástrico, promover a saciedade (através da ação em áreas selecionadas do sistema nervoso central) e suprimir a secreção de glucagon pós-prandial, prevenindo assim a ingestão calórica excessiva e reduzindo as excursões de glicose pós-prandiais.
O DM1 também é considerado um distúrbio de deficiência de dois hormônios, dado que a destruição autoimune das células beta relacionada ao DM1 leva à deficiência de amilina (além da deficiência de insulina). Juntamente com a deficiência de insulina e a supressão defeituosa da secreção de glucagon das células alfa no período pós-prandial (devido à perda da inibição parácrina pela insulina secretada pelas células beta vizinhas), a deficiência de amilina representa uma causa adicional de mau controle glicêmico pós-prandial, hiperglucagonemia pós-prandial e aumento da variabilidade glicêmica em pacientes com DM1.
Até o momento, a pramlintida é o único análogo de amilina disponível comercialmente (administrado por via subcutânea nas refeições) aprovado pelo FDA como tratamento adjuvante à insulinoterapia em pacientes com DM1 e DM2. Como mencionamos anteriormente, Wong et al. sugeriram a possível existência de efeitos sinérgicos de perda de peso e redução da glicemia da semaglutida e pramlintida em dois adultos com DM1 e obesidade comórbida (sem relato de efeitos colaterais significativos durante essa terapia combinada). Da mesma forma, um estudo realizado em ratos demonstrou que a administração de um análogo de amilina juntamente com o AR GLP-1 liraglutida determinou efeitos anoréticos e de perda de peso sinérgicos. Assim, seria interessante avaliar se novos análogos de amilina de ação prolongada administrados por via subcutânea uma vez por semana (como a cagrilintida) ou novas coformulações contendo análogos de amilina de ação prolongada e AR GLP-1 de ação prolongada (como CagriSema, que contém cagrilintida e semaglutida) podem exercer um papel terapêutico em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA. Benefícios terapêuticos significativos de tais terapias combinadas podem depender parcialmente de uma maior supressão da secreção de glucagon pós-prandial em comparação com a administração isolada de AR GLP-1, tirzepatida (AR GIP/GLP-1 duplo) ou análogos de amilina. No entanto, também será crucial determinar se a coadministração de análogos de amilina e AR GLP-1 está associada a maiores taxas de efeitos colaterais gastrointestinais ou outros efeitos adversos, como episódios de hipoglicemia. De fato, vale notar que o DM1 também é caracterizado por uma secreção prejudicada de glucagon em resposta à hipoglicemia, além da secreção exagerada de glucagon pós-prandial.
Como mencionamos anteriormente, nos últimos anos houve um aumento progressivo na proporção de pacientes com DM1 afetados por sobrepeso/obesidade e/ou resistência à insulina. Os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de sobrepeso/obesidade em pacientes com DM1 incluem: hiperinsulinemia periférica iatrogênica relacionada à insulinoterapia intensiva (devido à administração periférica de insulina, como a administração subcutânea de insulina), inatividade física e aumento da ingestão calórica (por exemplo, devido ao medo de hipoglicemia ou ao tratamento de episódios frequentes de hipoglicemia), consumo de alimentos não saudáveis, carga biopsicossocial específica do DM1, exposição a um ambiente obesogênico, fatores socioeconômicos e culturais, transtorno da compulsão alimentar periódica e comportamentos alimentares desordenados, suscetibilidade genética, epigenética, alterações hormonais além da deficiência de insulina (por exemplo, alterações envolvendo a secreção de amilina, glucagon, leptina, grelina e outros hormônios gastrointestinais), desregulação dos mecanismos biológicos que regulam o apetite e a saciedade, disparidades sociodemográficas, disbiose da microbiota intestinal, disfunção do tecido adiposo, lipotoxicidade e glicotoxicidade.
Além disso, pacientes com DM1 podem desenvolver resistência à insulina devido a vários mecanismos, incluindo hiperinsulinemia periférica iatrogênica (relacionada à insulinoterapia intensiva baseada em insulina exógena administrada por via subcutânea, que contorna a extração hepática de insulina de primeira passagem), fatores genéticos, glicotoxicidade, lipotoxicidade, acúmulo excessivo de tecido adiposo (particularmente tecido adiposo visceral), disfunção do tecido adiposo (sobrepeso/obesidade), inflamação crônica sistêmica de baixo grau, estresse oxidativo, deficiência do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) e hipersecreção do hormônio do crescimento (GH), entre outros. Isso cria um círculo vicioso onde a hiperinsulinemia iatrogênica (relacionada à insulinoterapia intensiva baseada em insulina exógena administrada por via subcutânea) promove resistência à insulina e ganho de peso. Por sua vez, o ganho excessivo de peso promove resistência à insulina, o que leva a maiores necessidades de insulina exógena. Além disso, a resistência à insulina e o ganho excessivo de peso devido à insulinoterapia intensiva podem aumentar os fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia). Assim, estratégias que visam romper o ciclo perpetuador de ganho de peso, resistência à insulina e aumento das necessidades de insulina exógena (Figura 2) são altamente desejáveis em pacientes com diabetes duplo, onde características clínicas tanto do DM1 quanto do DM2 coexistem no mesmo indivíduo.
A semaglutida e a tirzepatida podem romper efetivamente esse ciclo perigoso de perpetuação. De fato, o uso de semaglutida e tirzepatida no DM1 e no LADA na maioria dos estudos revisados neste manuscrito tem sido associado a uma redução substancial da DDT diária de insulina (ou mesmo à interrupção da insulinoterapia), juntamente com efeitos notáveis de perda de peso. A perda de peso e os efeitos redutores da glicose da semaglutida e da tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune parecem ser parcialmente mediados pelas ações sensibilizadoras à insulina desses medicamentos. Na verdade, foi demonstrado que a semaglutida e a tirzepatida reduzem a resistência à insulina em pacientes com DM2, um efeito que parece ser primariamente mediado pelos efeitos substanciais de perda de peso desses medicamentos. No entanto, um estudo pré-clínico conduzido em camundongos obesos com RI alimentados com dieta rica em gordura documentou que a tirzepatida melhora a ação da insulina em maior extensão do que a semaglutida, uma vez que exerce ações sensibilizadoras à insulina tanto dependentes quanto independentes do peso (através do agonismo do receptor GIP). Mecanicamente, foi demonstrado que a tirzepatida melhora a sensibilidade à insulina ao aumentar a disposição de glicose estimulada pela insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo branco, e ao induzir a expressão de genes ligados à oxidação de glicose, lipídios e aminoácidos de cadeia ramificada no tecido adiposo marrom, reduzindo assim a entrega excessiva de nutrientes a órgãos metabolicamente relevantes e, consequentemente, aumentando a sensibilidade sistêmica à insulina.
Outra área de pesquisa interessante é a investigação dos potenciais benefícios cardiorrenais da semaglutida e da tirzepatida em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA.
Em particular, o aumento do risco de doença cardiovascular e doença renal crônica foi relatado em pacientes com DM1. Portanto, há uma necessidade não atendida de adjuvantes cardioprotetores e nefroprotetores capazes de aumentar a expectativa de vida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com DM1. Este aspecto é altamente relevante, pois a doença cardiovascular e a doença renal diabética são as principais causas de morte em pacientes com DM1. Embora tais condições possam ser atribuíveis a fatores de risco cardiorrenais tradicionais, fatores de risco não tradicionais (como resistência à insulina) também podem desempenhar um papel em sua fisiopatologia. De fato, a resistência à insulina no DM1 tem sido associada à aterosclerose coronariana, doença cardiovascular, nefropatia diabética e mortalidade por todas as causas, e é parcialmente impulsionada pela própria insulina exógena administrada por via subcutânea.
Semaglutida e tirzepatida são, sem dúvida, candidatos promissores a medicamentos para reduzir o risco cardiorrenal e o desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares crônicas do diabetes em pacientes com DM1. Evidências clínicas preliminares nessa direção já foram fornecidas pelo estudo prospectivo conduzido por Navodnik et al., que mostraram que a semaglutida (como tratamento adjuvante à insulina) impactou positivamente a função endotelial em pacientes com DM1 de longa duração. Além disso, um estudo pré-clínico conduzido por Yan et al. em camundongos C57BL/6J com diabetes mellitus induzido por estreptozotocina descobriu que a administração de semaglutida por 8 semanas (injetada por via subcutânea na dose semanal de 0,15 mg/kg) diminuiu o estresse oxidativo miocárdico ao ativar a via Sirt1/AMPK (proteína quinase ativada por AMP), reduzindo assim a apoptose de cardiomiócitos, restaurando a expressão da conexina 43 (também conhecida como Cx43, a principal proteína formadora de junções comunicantes e hemicanais não juncionais no miocárdio ventricular) e atenuando o remodelamento eletrofisiológico patológico e a disfunção cardíaca no contexto da cardiomiopatia diabética. Mais importante ainda, Frampton et al. publicaram recentemente o protocolo de estudo de um ensaio clínico de fase 2, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, denominado RESET1 (“Reduzindo o risco cardiometabólico com semaglutida no diabetes tipo 1”). Este ensaio recrutará 60 adultos elegíveis com DM1 no St Vincent’s Hospital (um hospital universitário em Sydney, Austrália) para avaliar o impacto da administração subcutânea semanal de semaglutida por 26 semanas (na dose semanal de até 1,0 mg) na velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral (cfPWV), que serve como medida de rigidez arterial e como marcador substituto de risco cardiorrenal no DM1. Os critérios de inclusão serão os seguintes: idade variando de 25 a 70 anos; duração do diabetes igual ou superior a 2 anos; IMC ≥ 25 kg/m2; HbA1c ≥ 7%; e presença de pelo menos um fator de risco cardiovascular (microalbuminúria e/ou hipertensão e/ou uso de medicamentos anti-hipertensivos e/ou hiperlipidemia e/ou uso de medicamentos hipolipemiantes e/ou tabagismo atual).
Outro ponto-chave a ser abordado em futuros ensaios clínicos é o estabelecimento das doses mais adequadas de novos análogos de incretinas necessárias para alcançar os desfechos clínicos desejados em diferentes subgrupos de pacientes com diabetes autoimune (por exemplo, pacientes com DM1 de início recente, pacientes com DM1 de longa duração, pacientes com diabetes duplo e sobrepeso/obesidade, pacientes com LADA). De fato, as doses adequadas de análogos de incretinas podem variar dependendo dos objetivos terapêuticos específicos. Por exemplo, doses baixas de semaglutida ou tirzepatida podem ser suficientes para a preservação segura e eficaz da função residual das células beta em pacientes com DM1 de início recente (que geralmente apresentam valores de IMC normais ou baixos), conforme demonstrado por Dandona et al. (que usaram uma dose máxima semanal de semaglutida de 0,5 mg), enquanto doses mais altas de semaglutida ou tirzepatida são provavelmente necessárias para alcançar perda de peso substancial e controle glicêmico adequado em pacientes com diabetes duplo. Essas considerações também se aplicam a pacientes com endotipos distintos de DM1 e a pacientes com manifestações clínicas heterogêneas de LADA. A investigação da relação custo-efetividade de diferentes doses de novos análogos de incretinas com base nos desfechos clínicos desejados tem implicações relevantes, particularmente à luz da recente escassez generalizada desses medicamentos (devido à fragilidade transitória da cadeia global de suprimentos farmacêuticos) e de questões frequentes relacionadas aos altos custos e à cobertura de seguro desses medicamentos.
8.3. Considerações Práticas sobre o Uso de Semaglutida e Tirzepatida em Pacientes com DM1, Diabetes Duplo e LADA
Embora a semaglutida e a tirzepatida atualmente não sejam aprovadas para o tratamento de pacientes com diabetes autoimune, considerações práticas sobre o uso desses medicamentos devem ser levadas em conta diante de seu uso off-label crescente nessa população em contextos do mundo real. De fato, os profissionais de saúde tendem a prescrever esses medicamentos off-label, particularmente para pacientes com DM1 que enfrentam sobrepeso/obesidade e/ou resistência à insulina.
Um dos principais aspectos a considerar ao iniciar a terapia com semaglutida ou tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune é a necessidade concomitante de ajustes na dose de insulina, especialmente porque ainda não existem orientações baseadas em evidências para a titulação de insulina durante o uso de semaglutida e tirzepatida em pacientes com DM1. Primeiro, os pacientes devem ser devidamente informados sobre os potenciais efeitos adversos desses medicamentos. Em particular, pacientes com diabetes autoimune devem ser instruídos sobre como reconhecer e manejar os efeitos colaterais mais temidos da semaglutida e da tirzepatida nessa população, como hipoglicemia grave, CAD e cetoacidose diabética euglicêmica (euDKA). Segundo, os pacientes devem ser devidamente informados sobre as reduções esperadas na necessidade de insulina após o início e o aumento da dose de semaglutida ou tirzepatida. Ajustes adequados da dose de insulina durante a terapia com semaglutida ou tirzepatida são de fato essenciais para minimizar os riscos potenciais de eventos adversos relacionados à semaglutida ou tirzepatida. Embora reduções significativas na dose de insulina após o início da terapia com semaglutida ou tirzepatida sejam geralmente necessárias para evitar hipoglicemia, reduções excessivas da dose de insulina podem levar a CAD ou euDKA. Portanto, os ajustes da dose de insulina devem sempre ser feitos com base no julgamento clínico e na tomada de decisão clínica por diabetologistas experientes. Terceiro, os pacientes devem receber educação adequada por parte dos profissionais de saúde sobre como reconhecer possíveis sinais e sintomas de hipoglicemia e CAD/euDKA, e sobre quando devem medir os valores de cetonas no sangue por meio do uso de medidores de cetonas no sangue.
Sugestões úteis sobre a titulação de insulina durante a terapia com semaglutida ou tirzepatida vêm de alguns dos estudos discutidos nesta revisão. Notavelmente, o uso de análogos de insulina de segunda geração (semaglutida e tirzepatida) pode servir como um adjuvante válido à terapia de insulina em circuito fechado, prevenindo ou tratando o excesso de peso corporal e melhorando os benefícios glicêmicos e metabólicos dos sistemas AID em pacientes com DM1 e sobrepeso/obesidade comórbidos.
Nesse sentido, o estudo retrospectivo de Karakus et al. demonstrou que a tirzepatida, em adição ao AID, levou a uma melhora significativa do controle glicêmico, redução do TDD de insulina e perda de peso entre pacientes adultos com DM1 e obesidade. Com base em seus achados, Karakus et al. sugerem reduzir o TDD de insulina em 25% durante o início da tirzepatida em adultos com DM1 que usam sistemas AID e têm HbA1c basal inferior a 7,5%. Especificamente, os autores sugerem reduzir as doses de insulina basal e bolus em 20–30%, de acordo com a perda de peso observada dentro do primeiro mês de início da tirzepatida (administrada na dose semanal inicial de 2,5 mg). Durante os meses seguintes, pode ser necessária uma redução adicional de 5–10% no TDD de insulina (em comparação com a linha de base). Os autores ressaltam que tais reduções podem ser alcançadas por meio de abordagens distintas entre pacientes que utilizam terapia com insulina AID, CSII ou MDI.
Com relação aos sistemas AID, eles sugerem ajustar as configurações modificáveis (por exemplo, relação insulina/carboidrato, fator de correção, tempo de insulina ativa, glicemia alvo) com base na funcionalidade dos sistemas AID, com a intenção de reduzir a entrega de insulina em 20–30% durante o início da terapia com tirzepatida. Por outro lado, pacientes em terapia com insulina MDI podem ser mais suscetíveis à hipoglicemia do que usuários de AID devido à falta de automação basal e podem, portanto, necessitar de avaliações e ajustes mais frequentes de suas doses de insulina. Nesta última categoria de pacientes, uma redução de 15% na insulina basal e de 20–25% na insulina bolus durante os primeiros meses pode ser implementada com monitoramento dos valores de glicemia noturna e pós-prandial para ajuste fino das doses de insulina basal e bolus, respectivamente. Os autores sugerem que pacientes que usam bombas de insulina não AID podem reduzir as taxas de insulina basal para todas as horas, levando em consideração o ritmo diurno e as necessidades variáveis de insulina basal ao longo do dia. Além disso, os autores sugerem que as reduções de dose de insulina podem depender dos valores basais de HbA1c.
Por exemplo, pacientes com DM1 que apresentam valores mais altos de HbA1c (>8%) podem não necessitar de uma redução de 20–30% na DTT de insulina, enquanto pacientes com DM1 com valores de HbA1c próximos a 7% (indicando uso mais otimizado de insulina) podem necessitar de uma redução próxima a 30% na DTT de insulina. Considerando o valor basal de HbA1c de 7,0% observado na coorte do estudo, os autores assumiram que uma redução de até 15% na DTT de insulina pode ser uma estratégia inicial razoável para pacientes com valores basais de HbA1c >8%, enquanto pacientes com valores basais de HbA1c >9% provavelmente não necessitam de qualquer redução na dose de insulina (particularmente durante o primeiro mês de terapia adjuvante com AR GLP-1).
Um grupo internacional de especialistas em tratamento de diabetes publicou recentemente um relatório de consenso sobre o uso de ARs GLP-1 ou do novo AR duplo GIP/GLP-1, a tirzepatida, como terapia adjuvante a sistemas AID em adultos com DM1. De acordo com as opiniões de consenso dos participantes, o uso de análogos de incretinas seria particularmente útil em adultos com DM1 que utilizam sistemas AID, uma vez que esses medicamentos têm o potencial de melhorar os desfechos glicêmicos e metabólicos nessa população. Além disso, o relatório de consenso destaca que os efeitos benéficos desses fármacos provavelmente não são superados pelo risco de hipoglicemia grave ou CAD, dada a atual disponibilidade de sistemas AID avançados capazes de prever e prevenir eficazmente tais eventos adversos por meio de alterações algorítmicas na liberação de insulina. Ademais, o grupo de consenso considerou que, se os ARs GLP-1 e o novo AR duplo GIP/GLP-1, a tirzepatida, mostrarem eficácia no subconjunto mencionado de pacientes com DM1, então será mais provável que esses medicamentos possam eventualmente ser amplamente aprovados para todos os pacientes com DM1 sem representar um risco significativo de hipoglicemia ou CAD, especialmente à luz do uso generalizado atual de sistemas CGM nessa população e tendo em vista a possível disponibilidade de sistemas de monitoramento contínuo de corpos cetônicos (CKM) num futuro próximo.
À luz da literatura atual, pode-se postular que os análogos de incretinas de segunda geração, semaglutida e tirzepatida, podem ser aliados válidos das tecnologias avançadas empregadas no manejo do DM1, particularmente prevenindo ou tratando o excesso de peso corporal, reduzindo a resistência à insulina e as necessidades de insulina, e potencializando os benefícios glicêmicos e metabólicos dos sistemas AID. Por outro lado, os sistemas AID avançados atualmente disponíveis (capazes de prever episódios iminentes de hipoglicemia ou hiperglicemia e de ajustar pronta e dinamicamente a liberação de insulina), juntamente com futuros sistemas CKM, podem ajudar a prevenir eficazmente os efeitos adversos mais temidos dos análogos de incretinas em pacientes com DM1, nomeadamente hipoglicemia, CAD e euCAD. A Figura 3 ilustra os potenciais benefícios sinérgicos dos análogos de incretinas de segunda geração (semaglutida e tirzepatida) e dos dispositivos tecnológicos avançados utilizados no manejo do diabetes em pacientes com DM1, diabetes duplo e LADA.
Certamente são necessários grandes estudos prospectivos para estabelecer protocolos estruturados e baseados em evidências de titulação de insulina (tanto para doses basais quanto para doses em bolus) a fim de evitar hipoglicemia, cetose e CAD/euCAD em pacientes com DM1 que utilizam semaglutida e tirzepatida além da terapia com insulina (administrada por meio de canetas de insulina ou bombas de insulina e sistemas AID) e que apresentam diferentes graus de controle glicêmico, excesso de peso corporal e/ou resistência à insulina.
Ao mesmo tempo, os clínicos devem sempre verificar o funcionamento adequado dos sensores de CGM e bombas de insulina, visto que mau funcionamento do sensor de CGM e/ou da bomba de insulina pode precipitar a ocorrência de eventos adversos durante a terapia com semaglutida ou tirzepatida, como no caso descrito por Sharma et al.. Além disso, os clínicos devem estar cientes da existência de condições específicas que podem precipitar ou exacerbar os efeitos colaterais gastrointestinais comuns dos análogos de incretinas, como a deficiência de isomaltase identificada no caso descrito por Seetharaman e Cengiz.
A titulação gradual da dose de semaglutida e tirzepatida (de acordo com as diretrizes clínicas) ajuda a prevenir ou minimizar a gravidade dos efeitos colaterais mais comuns dos AR GLP1- (náusea, vômito, diarreia, constipação). Além disso, a adoção de estratégias comportamentais e nutricionais específicas também é crucial para minimizar a ocorrência e/ou a gravidade dos efeitos colaterais gastrointestinais mais comuns dos AR GLP-1, conforme publicado recentemente por um painel de especialistas incluindo endocrinologistas, nefrologistas, médicos de atenção primária, internistas, cardiologistas e educadores em diabetes.
Com relação às estratégias úteis para a prevenção de possível perda muscular relacionada ao uso de análogos de incretinas de segunda geração (semaglutida e tirzepatida), evidências preliminares sugerem que indivíduos que tomam esses medicamentos devem ter como objetivo uma ingestão diária de proteínas ≥1,2 g/kg de peso corporal real e programas de atividade física incluindo exercícios de treinamento resistido (uma a três séries de 8–12 repetições para cada grupo muscular principal) pelo menos duas vezes por semana. No entanto, é importante destacar que a ingestão diária ideal de proteínas é altamente variável entre os indivíduos e depende de vários fatores, como idade, sexo, ingestão calórica, peso corporal, nível de condicionamento físico, atividade física (tipo, intensidade e frequência da atividade física), presença de doenças crônicas e saúde geral. Por exemplo, as necessidades diárias de proteínas podem ser maiores para indivíduos que praticam atividade física regular, enquanto a ingestão diária de proteínas deve ser restrita em pacientes com doença renal crônica. Além disso, estratégias de timing de nutrientes que maximizam a ingestão diária de proteínas (por exemplo, consumo frequente de pequenas porções de alimentos ricos em proteínas distribuídas uniformemente ao longo do dia) e o consumo de fontes de proteína de alta qualidade ricas em aminoácidos essenciais (como proteínas de origem animal e láctea ou proteínas vegetais de alta qualidade, como a soja) também podem fornecer benefícios significativos em termos de preservação da saúde muscular esquelética.
Portanto, futuros ensaios clínicos grandes, randomizados e controlados por placebo sobre o uso de semaglutida e tirzepatida são necessários para esclarecer definitivamente o perfil de segurança e eficácia a longo prazo desses medicamentos em pacientes com DM1 (em diferentes estágios da doença e tratados com ou sem sistemas AID), diabetes duplo e LADA. Estudos futuros também serão necessários para determinar se a retinopatia diabética pré-existente (em diferentes estágios) representa uma contraindicação ao uso de semaglutida ou tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune.
Enquanto isso, o uso off-label de semaglutida e tirzepatida deve ser evitado em pacientes com DM1 com risco aumentado de gastroparesia (como aqueles com neuropatia autonômica gastrointestinal diabética), em pacientes com (ou em risco de) comportamentos alimentares restritivos (conforme sugerido pelo caso publicado por Seetharaman e Cengiz), e em pacientes com “diabulimia”, termo que indica um transtorno alimentar vivenciado por pacientes com DM1 e caracterizado pela administração deliberada de insulina insuficiente para manter o controle glicêmico com o objetivo de perda de peso.
- Conclusões
Em pacientes com DM1 de longa duração e diabetes duplo, o uso de novos análogos de incretinas (semaglutida e tirzepatida) tem sido associado a benefícios clínicos notáveis, que consistem principalmente em melhora clinicamente significativa do controle glicêmico e perda de peso substancial. A terapia com semaglutida também tem sido associada a melhora do controle glicêmico, redução das necessidades diárias de insulina, prolongamento da fase de lua de mel e preservação da função residual das células beta em pacientes com DM1 de início recente. Além disso, tanto a semaglutida quanto a tirzepatida podem potencialmente melhorar o controle glicêmico, preservar a função das células beta e reduzir a resistência à insulina em pacientes com LADA, embora haja escassez de estudos realizados nessa população.
Embora um estudo de coorte prospectivo e um ensaio clínico randomizado publicado recentemente tenham demonstrado que a semaglutida leva a melhorias significativas no controle glicêmico e perda substancial de peso em adultos com T1D, as evidências restantes sobre a eficácia da semaglutida e da tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune provêm principalmente de estudos retrospectivos, séries de casos e relatos de casos. Além disso, estudos prospectivos futuros precisarão estabelecer se a semaglutida e a tirzepatida proporcionam benefícios cardiorrenais significativos sem aumentar o risco de hipoglicemia grave, DKA e euDKA em pacientes com diabetes autoimune que utilizam diferentes métodos de administração de insulina (terapia com insulina MDI, bombas de insulina, sistemas AID). Esses estudos também ajudarão a esclarecer a relação custo-efetividade da semaglutida e da tirzepatida para o tratamento do diabetes autoimune. Este último aspecto é altamente relevante, dados os altos custos desses medicamentos. Em conclusão, futuros grandes ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo são necessários para confirmar o perfil de segurança e eficácia a longo prazo da semaglutida e da tirzepatida utilizadas para diferentes finalidades em pacientes com T1D (em diferentes estágios da doença), diabetes duplo e LADA.
Aviso/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e colaborador(es) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Materiais Suplementares
As seguintes informações de apoio podem ser baixadas em . Tabela S1. Estudos clínicos investigando o uso de semaglutida em pacientes com diabetes autoimune; Tabela S2. Estudos clínicos investigando o uso de tirzepatida em pacientes com diabetes autoimune.
Contribuições dos Autores
Conceitualização e metodologia, M.I.; investigação, M.I., F.S., e N.P.; redação—preparação do rascunho original, M.I.; redação—revisão e edição, F.S., N.P., F.P., D.P., M.M.P., M.C., e M.T.; supervisão e edição, A.F., G.N., R.A., A.D.L., C.R., e D.D.-M. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
CR atua como Consultor Científico para a Novo Nordisk® (Bagsværd, Dinamarca). Os outros autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
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O papel das incretinas na homeostase da glicose e no tratamento do diabetes
Eficácia e Segurança dos Medicamentos GLP-1 para Diabetes Tipo 2 e Obesidade
Propriedades Protetoras Cardiovasculares dos Agonistas do Receptor GLP-1: Mais do que Apenas Medicamentos para Diabetes e Perda de Peso
Efeitos da Semaglutida na Doença Renal Crônica em Pacientes com Diabetes Tipo 2
Semaglutida em pacientes com sobrepeso ou obesidade e doença renal crônica sem diabetes: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Semaglutida e Desfechos Cardiovasculares na Obesidade sem Diabetes
Semaglutida e Desfechos Cardiovasculares em Pacientes com Diabetes Tipo 2
Agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon melhoram biomarcadores de inflamação e estresse oxidativo: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
A ativação central do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon inibe a inflamação induzida por agonistas do receptor Toll-like
A sinalização do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose alivia a inflamação intestinal em camundongos
O papel da tirzepatida no direcionamento de macrófagos do tecido adiposo para reduzir a inflamação relacionada à obesidade e melhorar a resistência à insulina
A sinalização endógena do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon e do receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose inibe a inflamação inata das vias aéreas induzida por alérgenos aéreos
Diabetes tipo 1
O manejo do diabetes tipo 1 em adultos. Um relatório de consenso da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD)
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Ganho de Peso e Controle Glicêmico em Adultos com Diabetes Tipo 1 no Registro do T1D Exchange
IMC, Mortalidade e Desfechos Cardiovasculares no Diabetes Tipo 1: Achados Contra um Paradoxo da Obesidade
Obesidade abdominal no diabetes tipo 1 associada a gênero, fatores de risco cardiovascular e complicações, e dificuldades em atingir metas de tratamento: Um estudo transversal em uma clínica de diabetes de cuidados secundários
Associação da Resistência à Insulina com Doença Cardiovascular e Mortalidade por Todas as Causas no Diabetes Tipo 1: Revisão Sistemática e Metanálise
Resistência à insulina, supressão defeituosa de ácidos graxos mediada pela insulina e calcificação da artéria coronária em indivíduos com e sem diabetes tipo 1: O estudo CACTI
A associação entre sobrepeso/obesidade e diabetes duplo em adultos com diabetes tipo 1; um estudo transversal
A obesidade está associada à retinopatia e à doença macrovascular no diabetes tipo 1
Diabetes Autoimune Latente em Adultos: Situação Atual e Novos Horizontes
Manejo do Diabetes Autoimune Latente em Adultos: Uma Declaração de Consenso de um Painel Internacional de Especialistas
"Lady-like": Existe diabetes autoimune latente em jovens?
Reconhecendo e Tratando Adequadamente o Diabetes Autoimune Latente em Adultos
Vamos direto ao ponto: Uma revisão do envolvimento da CD26/dipeptidil peptidase-4 (DPP4) no sistema imunológico
Mecanismos de ação e aplicações terapêuticas dos agonistas dos receptores de GLP-1 e GIP/GLP-1 duplos
Além do pâncreas: Contrastando ações cardiometabólicas de GIP e GLP1
GIP e GLP-1, os dois hormônios incretínicos: Semelhanças e diferenças
Mecanismos de Ação e Aplicação Terapêutica do Peptídeo-1 Semelhante ao Glucagon
O papel do GIP nas células α e na secreção de glucagon
Peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1)
Tirzepatida contra obesidade e resistência à insulina: Aspectos fisiopatológicos e evidências clínicas
Receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon: Mecanismos e avanços na terapia
Efeito antiaterosclerótico dos agonistas dos receptores de incretinas
Desfechos cardiovasculares, de mortalidade e renais com agonistas do receptor de GLP-1 em pacientes com diabetes tipo 2: Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
O peptídeo-1 semelhante ao glucagon promove o crescimento das células das ilhotas e inibe a apoptose em ratos Zucker diabéticos
Os agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon insulinotrópico estimulam a expressão da proteína homeodomínio IDX-1 e aumentam o tamanho das ilhotas no pâncreas de camundongos
A exendina-4 estimula tanto a replicação quanto a neogênese de células beta, resultando em aumento da massa de células beta e melhora da tolerância à glicose em ratos diabéticos
O tratamento com exendina-4 expande a massa de células beta do enxerto em camundongos diabéticos transplantados com um número marginal de ilhotas frescas
O polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose é um fator de crescimento para células beta (INS-1) por sinalização pleiotrópica
Mecanismos de sinalização mitogênica e antiapoptótica pelo polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose em células beta (INS-1)
Usando medicamentos anti-obesidade de segunda geração
Tirzepatida, uma Nova Era de Tratamento de Duplo Alvo para Diabetes e Obesidade: Uma Mini-Revisão
FDA Aprova Primeiro Tratamento para Reduzir o Risco de Problemas Cardíacos Graves Especificamente em Adultos com Obesidade ou Sobrepeso
FDA Aprova Primeiro Medicamento para Apneia Obstrutiva do Sono
Tirzepatida para o Tratamento da Apneia Obstrutiva do Sono e Obesidade
Liraglutida como tratamento adicional à insulina em pacientes obesos com diabetes mellitus tipo 1
Terapia com iSGLT2 e AR GLP-1 no diabetes tipo 1 e desfechos reno-vasculares: Um estudo de mundo real
Eficácia e Segurança da Liraglutida Adicionada ao Tratamento com Insulina no Diabetes Tipo 1: O Ensaio Randomizado Treat-To-Target ADJUNCT ONE
Eficácia e Segurança da Liraglutida Adicionada ao Tratamento com Insulina Limitada em Indivíduos com Diabetes Tipo 1: O Ensaio Randomizado ADJUNCT TWO
Liraglutida aumenta a secreção de insulina e prolonga o período de remissão em adultos com diabetes tipo 1 recém-diagnosticado (estudo NewLira): Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
O tratamento com dulaglutida resulta em controle glicêmico eficaz no diabetes autoimune latente do adulto (LADA): Uma análise post-hoc dos Ensaios AWARD-2, -4 e -5
Impacto da adição de semaglutida em uma pessoa com diabetes tipo 1: Um relato de caso
Tratamento com Agonista do Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 com Semaglutida no Diabetes Tipo 1
Semaglutida: Primeira Aprovação Global
Semaglutida subcutânea semanal com administração automatizada de insulina no diabetes tipo 1: Um ensaio duplo-cego, randomizado, cruzado
O cenário em mudança da administração automatizada de insulina no manejo do diabetes tipo 1
Empagliflozina em Baixa Dose como Adjuvante à Terapia com Insulina em Circuito Fechado Híbrido em Adultos com Diabetes Tipo 1 Subotimamente Controlado: Um Ensaio Controlado Randomizado Cruzado
Alvos Clínicos para Interpretação de Dados de Monitoramento Contínuo de Glicose: Recomendações do Consenso Internacional sobre Tempo no Intervalo
Reduções na Resistência à Insulina são Mediadas Principalmente pela Perda de Peso em Indivíduos com Diabetes Tipo 2 em Uso de Semaglutida
O Efeito do Tratamento Adicional com Empagliflozina ou Semaglutida na Função Endotelial e Rigidez Arterial em Indivíduos com Diabetes Mellitus Tipo 1 - Estudo ENDIS
Avaliando a Eficácia e Segurança dos Agonistas do Receptor GLP-1 de Longa Ação em Pacientes com DM1
Semaglutida no Diabetes Tipo 1 Inicial
Agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 como uma possível intervenção para retardar o início do diabetes tipo 1: Um novo horizonte
Mais sobre Semaglutida no Diabetes Tipo 1 Inicial
Efeito da semaglutida em baixa dose em pessoas com Diabetes Tipo 1 e excesso de peso
Eficácia da Semaglutida em Pacientes com Sobrepeso e Obesidade com Diabetes Tipo 1
Efetividade e Segurança dos Agonistas do Receptor GLP-1 em Pacientes com Diabetes Tipo 1
Semaglutida para Redução de Peso no Diabetes Tipo 1: Resultados Promissores com Impacto Glicêmico Incerto
Experiência de mundo real de semaglutida semanal adjuvante no diabetes tipo 1. Vale a pena?
Um novo modelo para estimar resistência à insulina por meio de parâmetros clínicos em adultos com diabetes tipo 1
Farmacoterapia combinada de Agonista do Receptor GLP-1 e Análogo de Amilina para Tratar Obesidade Comórbida com Diabetes Tipo 1
Melhora Rápida no Peso, Composição Corporal e Variabilidade Glicêmica com Semaglutida no Diabetes Tipo 1
Resolução dos sintomas do transtorno da compulsão alimentar periódica associada ao tratamento com semaglutida para obesidade e diabetes tipo 1
Tratamento com Semaglutida em Diabetes Autoimune de Início na Vida Adulta: Um Estudo de Caso com Acompanhamento de Longo Prazo e Avaliação Periódica da Função das Células Beta
Eficácia e Segurança da Tirzepatida em Adultos com Diabetes Tipo 1: Um Estudo Observacional de Prova de Conceito
Eficácia e Segurança da Tirzepatida em Pacientes Adultos com Sobrepeso e Obesidade com Diabetes Tipo 1
Mudanças nas Necessidades de Insulina Basal e Bolo com Tirzepatida como Terapia Adjuvante em Adultos com Diabetes Tipo 1 Usando Tandem Control-IQ
Efeito da Tirzepatida no Peso Corporal e Controle do Diabetes em Adultos com Diabetes Tipo 1 e Sobrepeso ou Obesidade
Cetoacidose Diabética em um Paciente com Diabetes Tipo I Tratado com um Sistema de Infusão de Insulina com Sensor de Circuito Fechado
Mudança nos Compartimentos de Fluidos Corporais Após Desidratação em Humanos. Instituto de Medicina (EUA) Comitê de Pesquisa em Nutrição Militar
Impacto da tirzepatida em um paciente com diabetes tipo 1 e obesidade: Um relato de caso
Benefício cardiorrenal da tirzepatida no diabetes tipo 1: Um relato de caso
Melhora da HbA1c e do peso corporal em indivíduos GADA-positivos tratados com tirzepatida: Uma análise post hoc do SURPASS
Relato de caso: Tirzepatida para diabetes mellitus mitocondrial com mutação na posição 3271 e positividade transitória para anticorpos GAD
Anticorpo GAD no diabetes mitocondrial associado à mutação do tRNA(UUR) na posição 3271
Eficácia da Semaglutida e Tirzepatida em Adultos com Sobrepeso e Obesidade com Diabetes Tipo 1
Semaglutida vs. Tirzepatida para Perda de Peso em Adultos com Sobrepeso ou Obesidade
FDA Aprova Injeção de Wegovy® Uma Vez por Semana para o Tratamento da Obesidade em Adolescentes de 12 Anos ou Mais
Expectativas e Resultados dos Agonistas do Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 como Tratamento Adjunto para Diabetes Tipo 1—Apresentações de Casos
Variação nas respostas à terapia com incretinas: Fatores modificáveis e não modificáveis
Eficácia Reduzida da Terapia com Agonistas do Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 em Pessoas com Diabetes Tipo 1 e Formas Genéticas de Obesidade
Efeito do grau de perda de peso nos benefícios para a saúde
O primeiro relato de vasculite leucocitoclástica induzida por semaglutida subcutânea uma vez por semana
Reação de Hipersensibilidade Dérmica à Semaglutida: Dois Relatos de Caso
Um Relato de Caso de Reação Alérgica Sistêmica ao Agonista Duplo do Receptor do Polipeptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose/Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 Tirzepatida
Prescrição de Agonistas do Receptor GLP-1 e Inibidores SGLT2 em Pessoas com Diabetes Tipo 1
Efeito do Tratamento Semanal com Agonista GLP1 no "Diabetes Duplo" (TOLEDDO). ClinicalTrials.gov ID: NCT05305794
Tirzepatida para o Tratamento de Diabetes Tipo 1 e Sobrepeso ou Obesidade Concomitantes (TZP-T1D). ClinicalTrials.gov ID: NCT06180616
GIP/GLP-1RA como Adjuvante à Infusão Automatizada de Insulina em Adultos com Diabetes Tipo 1 (AID-JUNCT). ClinicalTrials.gov ID: NCT06630585
Síndrome dos Ovários Policísticos e Diabetes Tipo 1—O Estado Atual do Conhecimento
A Utilidade Potencial da Tirzepatida para o Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos
A disfunção das células β humanas induzida por tacrolimus e sirolimus é reversível e evitável
A liraglutida protege as células β em novos modelos de esferoides de ilhotas humanas de diabetes tipo 1
A liraglutida potencializa a eficácia das células-tronco mesenquimais humanas na preservação da função das células β das ilhotas em camundongos diabéticos não obesos severos
O camundongo diabético não obeso (NOD) como modelo de diabetes tipo 1 humano
O receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon é uma molécula coestimuladora negativa de células T
O diabetes mellitus autoimune associado a inibidores de checkpoint é caracterizado por perda de peptídeo C e atrofia pancreática
Farmacoterapia para perda de peso baseada em incretinas: o exercício resistido pode otimizar as mudanças na composição corporal?
Músculo importa: os efeitos da perda de peso induzida clinicamente sobre o músculo esquelético
Sarcopenia e mortalidade em diferentes condições clínicas: uma metanálise
O bloqueio de anticorpos dos receptores de activina tipo II preserva a massa muscular esquelética e aumenta a perda de gordura durante a agonização do receptor GLP-1
IAPP e diabetes tipo 1: implicações para imunidade, metabolismo e transplantes de ilhotas
O papel da amilina na fisiologia do controle glicêmico
Fisiologia da amilina e seu papel no diabetes
Amilina — Seu papel fisiológico em humanos
Redescoberta do segundo hormônio das células β: Coadministração de pramlintida e insulina no diabetes tipo 1
Controle da ingestão alimentar e do gasto energético pela amilina — implicações terapêuticas
Implicações clínicas da amilina e da deficiência de amilina
Reestruturação glucagonocêntrica do diabetes: uma reformulação fisiopatológica e terapêutica
A influência do glucagon na hiperglicemia pós-prandial em crianças 5 anos após o início do diabetes tipo 1
Reposição de amilina com pramlintida como adjuvante à insulinoterapia no diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2: uma abordagem fisiológica para o controle metabólico melhorado
Terapia de reposição de amilina em pacientes com diabetes tipo 1
Pramlintida no tratamento do diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2
Farmacoterapia combinada de amilina/GLP-1 para promover e sustentar perda de peso duradoura
Medicamentos antiobesidade baseados em hormônios aprovados e emergentes: um artigo de revisão
Mini-revisão: Respostas do glucagon no diabetes tipo 1 — uma questão de complexidade
A resposta anormal do glucagon no período pós-prandial tardio no diabetes tipo 1 é uma função das diferenças nas concentrações estimuladas de peptídeo C
O diabetes tipo 1 pode ser uma complicação inesperada da obesidade?
Medo de hipoglicemia: influência na variabilidade glicêmica e no comportamento de automanejo em adultos jovens com diabetes tipo 1
Transtornos Alimentares e Diabetes: Enfrentando o Duplo Desafio
Obesidade no Diabetes Tipo 1: Fisiopatologia, Impacto Clínico e Mecanismos
O Perigo Periférico: A Insulina Injetada Induz Insensibilidade à Insulina no Diabetes Tipo 1
As Causas da Resistência à Insulina no Diabetes Mellitus Tipo 1: Há Lugar para a Prevenção Quaternária?
Marcadores de adiposidade corporal e resistência à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 1
Insulina traduz estilo de vida desfavorável em obesidade
Mecanismos Moleculares para o Ciclo Vicioso entre Resistência à Insulina e Resposta Inflamatória na Obesidade
Efeito do ganho excessivo de peso com terapia intensiva do diabetes tipo 1 nos níveis lipídicos e pressão arterial: Resultados do DCCT. Diabetes Control and Complications Trial
Ganho de peso e risco de desenvolvimento da síndrome de resistência à insulina
Obesidade, Resistência à Insulina e Diabetes Tipo 2: Associações e Implicações Terapêuticas
A hipótese do acelerador: Ganho de peso como o elo perdido entre Diabetes Tipo I e Tipo II
Impacto do Ganho Excessivo de Peso nos Desfechos Cardiovasculares no Diabetes Tipo 1: Resultados do Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study
Resistência à insulina no diabetes tipo 1: O que é ‘diabetes duplo’ e quais são os riscos?
Efeitos da tirzepatida subcutânea versus placebo ou semaglutida na função das ilhotas pancreáticas e sensibilidade à insulina em adultos com diabetes tipo 2: Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de braços paralelos, fase 1
Tirzepatida como Monoterapia Melhorou Marcadores de Função de Células Beta e Sensibilidade à Insulina no Diabetes Tipo 2 (SURPASS-1)
Agonista Duplo dos Receptores GIP e GLP-1 Tirzepatida Melhora a Função das Células Beta e a Sensibilidade à Insulina no Diabetes Tipo 2
A agonismo do GIPR medeia a sensibilização à insulina independente de peso pela tirzepatida em camundongos obesos
Excesso de mortalidade e doença cardiovascular em adultos jovens com diabetes tipo 1 em relação à idade de início: Um estudo de coorte nacional baseado em registros
Prevalência de Doença Renal Crônica no Diabetes Tipo 1 entre Adultos nos EUA
Uso de Adjuvantes Cardioprotetores no Diabetes Tipo 1
Doença cardiovascular no diabetes tipo 1, um perigo subestimado: Dados epidemiológicos e fisiopatológicos
Nefropatia diabética precoce no diabetes tipo 1: Novas perspectivas
Nefropatia no diabetes tipo 1: Uma manifestação de resistência à insulina e múltiplas suscetibilidades genéticas? Mais evidências do Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complication Study
Semaglutida atenua o remodelamento eletrofisiológico patológico na cardiomiopatia diabética através da restauração da expressão de Cx43
Sinalização da Conexina 43 e cardioproteção
Redução do risco cardiometabólico com semaglutida no diabetes tipo 1 (RESET1): Protocolo de estudo de um ensaio clínico randomizado controlado por placebo, duplo-cego, fase 2
Velocidade da Onda de Pulso Carotídeo-Femoral como Marcador de Risco para Desenvolvimento de Complicações no Diabetes Mellitus Tipo 1
Escassez de agonistas do GLP-1 durará até o final de 2024, alerta governo
Mudando as Escalas: O Avanço da Tirzepatida no Manejo da Obesidade
Mudando paradigmas: Reformulando a cobertura de medicamentos antiobesidade para patrocinadores de planos
Abordagens Práticas para Diagnosticar, Tratar e Prevenir a Hipoglicemia no Diabetes
Cetoacidose Diabética: Características Clínicas e Fatores Precipitantes
Cetoacidose diabética euglicêmica: Uma armadilha potencial para o médico emergencista
Relatório de Consenso sobre Agonistas do Receptor do Peptídeo Semelhante ao Glucagon-1 como Tratamento Adjuvante para Indivíduos com Diabetes Tipo 1 Usando um Sistema Automatizado de Administração de Insulina
Relatório de Consenso sobre Monitoramento Contínuo de Cetonas 2021
Recomendações Clínicas para Gerenciar Eventos Adversos Gastrointestinais em Pacientes Tratados com Agonistas do Receptor GLP-1: Um Consenso de Especialistas Multidisciplinares
Esculpindo o Sucesso: A Importância da Dieta e Atividade Física para Apoiar a Saúde Muscular Esquelética durante a Perda de Peso com Medicamentos Anti-Obesidade de Nova Geração
Neuropatia autonômica diabética do trato gastrointestinal
Diabetes e transtornos alimentares: Uma exploração da ‘Diabulimia’
Diabulimia: Como os transtornos alimentares podem afetar adolescentes com diabetes
Benefícios potenciais e estabelecidos dos novos análogos de incretinas semaglutida e tirzepatida em pacientes com T1D (em diferentes estágios da doença), LADA e diabetes duplo associado a sobrepeso/obesidade. Abreviações: AID, administração automatizada de insulina; GIP, polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose; GLP-1, peptídeo semelhante ao glucagon-1; IR, resistência à insulina; LADA, diabetes autoimune latente em adultos; MetS, síndrome metabólica; OB, obesidade; OW, sobrepeso; RA, agonista do receptor; T1D, diabetes tipo 1; TAR, tempo acima da faixa; TDD, dose diária total; TIR, tempo na faixa.
Ciclo vicioso de ganho de peso, resistência à insulina e aumento das necessidades de insulina exógena em pacientes com T1D. Em pacientes com T1D, esse ciclo perpetuador leva ao diabetes duplo, que é caracterizado pela coexistência de características clínicas de ambos T1D e T2D no mesmo indivíduo. A hiperinsulinemia periférica iatrogênica durante a terapia intensiva com insulina exógena promove resistência à insulina e ganho de peso. Por sua vez, o ganho excessivo de peso promove resistência à insulina, o que leva a maiores necessidades de insulina exógena. Além disso, a resistência à insulina e o ganho excessivo de peso devido à terapia intensiva com insulina exógena podem aumentar os fatores de risco cardiovascular (por exemplo, hipertensão, dislipidemia). *A hiperinsulinemia periférica iatrogênica durante a terapia intensiva com insulina exógena está relacionada à insulina exógena administrada por via subcutânea, que contorna a extração hepática de primeira passagem. Abreviações: CV, cardiovascular; T1D, diabetes tipo 1; T2D, diabetes tipo 2.
Benefícios sinérgicos potenciais dos análogos de incretina de segunda geração (semaglutida e tirzepatida) e dos dispositivos tecnológicos avançados usados para o manejo do diabetes em pacientes com T1D, diabetes duplo e LADA. Os análogos de incretina de segunda geração, semaglutida e tirzepatida, podem ser aliados válidos dos atuais dispositivos tecnológicos avançados empregados para o manejo do diabetes autoimune (particularmente sistemas AID) ao prevenir ou reduzir o excesso de peso corporal, aumentar o tempo gasto na faixa de glicemia alvo recomendada, reduzir o tempo gasto em hiperglicemia e diminuir a variabilidade glicêmica, a resistência à insulina e as necessidades de insulina, potencializando assim os benefícios glicêmicos e metabólicos dos dispositivos tecnológicos para diabetes/sistemas AID. Por outro lado, os dispositivos tecnológicos avançados atualmente disponíveis usados para o manejo do diabetes autoimune (particularmente sistemas AID), que podem prever episódios iminentes de hipoglicemia ou hiperglicemia e ajustar pronta e dinamicamente a administração de insulina, podem ajudar a prevenir os efeitos adversos mais temidos dos análogos de incretina em pacientes com diabetes autoimune (especialmente hipoglicemia, DKA e euDKA). Abreviações: AID, administração automatizada de insulina; CGM, monitoramento contínuo da glicose; CKM, monitoramento contínuo de corpos cetônicos; DKA, cetoacidose diabética; euDKA, cetoacidose diabética euglicêmica; GIP, polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose; GLP-1, peptídeo-1 semelhante ao glucagon; RA, agonista do receptor; TAR, tempo acima da faixa; TIR, tempo na faixa; T1D, diabetes tipo 1.