pmid: "41357182"
title: "Diabetes autoimune latente em jovens"
authors: "Sun Q, Yang M, Jing Y, Meng L, Zhang C, Ruan J, Wu N"
journal: "Frontiers in immunology"
pubdate: "2025"
doi: "10.3389/fimmu.2025.1691377"
source: "PMC Full Text"
Diabetes autoimune latente em jovens
Autores
Sun Q, Yang M, Jing Y, Meng L, Zhang C, Ruan J, Wu N
Periodico
Frontiers in immunology (2025)
Conteudo
Diabetes autoimune latente na juventude
O diabetes autoimune latente na juventude (LADY) é um subtipo emergente e sub-reconhecido de diabetes autoimune, que ocorre em indivíduos jovens que se apresentam com características clínicas sobrepostas tanto ao diabetes tipo 1 quanto ao tipo 2. O LADY compartilha características fisiopatológicas com o diabetes autoimune latente em adultos (LADA), mas difere por seu início mais precoce e resposta autoimune mais forte. Devido à sua apresentação heterogênea, o LADY é frequentemente classificado erroneamente como diabetes tipo 2 em jovens, levando a atrasos no tratamento adequado. Além disso, atualmente não existem critérios diagnósticos ou estratégias de triagem universalmente aceitos específicos para o LADY. Como resultado, o manejo clínico permanece inconsistente e controverso. Dada a crescente incidência de diabetes autoimune em jovens e as consequências clínicas do diagnóstico tardio, há uma necessidade urgente de melhor caracterizar o LADY e desenvolver abordagens diagnósticas e terapêuticas específicas para a idade. Nesta revisão, resumimos o conhecimento atual sobre epidemiologia, patogênese, características clínicas, desafios diagnósticos e estratégias de tratamento do LADY. Também destacamos as lacunas de conhecimento existentes e propomos direções para futuras pesquisas e práticas clínicas com o objetivo de melhorar o reconhecimento e o manejo desse subtipo único de diabetes na população pediátrica.
Introdução
A incidência global de diabetes em crianças e adolescentes está aumentando continuamente. O diabetes mellitus tipo 1 (DM1), uma doença com distintos potenciais mecanismos etiológicos e patológicos, apresenta diversos fenótipos clínicos, associações HLA e perfis de autoanticorpos. O diabetes autoimune latente em adultos (LADA), a forma mais comum de diabetes autoimune em adultos, recebeu atenção considerável. O termo “latente” distingue esses casos de progressão lenta do DM1 clássico de início na idade adulta. Em 2019, a Organização Mundial da Saúde reclassificou essa condição como “diabetes de início lento, imunomediado de adultos” e a categorizou sob formas híbridas de diabetes. Um subtipo semelhante, denominado diabetes autoimune latente na juventude (LADY), foi relatado em crianças e adolescentes. No entanto, a pesquisa sobre LADY permanece limitada, seu diagnóstico é frequentemente negligenciado pelos clínicos e continua sendo uma área cinzenta no espectro do diabetes autoimune.
LADY foi proposta pela primeira vez por Lohmann et al. em 2000 para descrever crianças ou adolescentes que apresentam fenótipo de DM2, mas com autoimunidade das células β. Clinicamente, LADY deve ser considerada em pacientes diabéticos jovens que não apresentam características clássicas de DM1, são suspeitos de ter diabetes mellitus tipo 2 (DM2), mas testam positivo para autoanticorpos pancreáticos—representando assim um tipo intermediário. A literatura atual relata a distribuição etária da LADY como 8 a 29 anos. Até o momento, a definição de LADY permanece incerta. Embora a idade de corte para distinguir LADA de LADY varie entre países e regiões, LADY é essencialmente equivalente a LADA com início mais precoce (Figura 1).
A história da descoberta da LADA e LADY. SPIDDM, Diabetes mellitus insulino-dependente de progressão lenta.
A classificação da LADY evoluiu com sistemas em mudança, mas seu mecanismo patológico central envolve consistentemente a destruição imunomediada das células β. Na classificação clássica de quatro tipos, LADY é uma forma especial de DM1 (com base nos critérios de DM1: “imunomediada, caracterizada pela presença de um ou mais marcadores autoimunes” e “destruição das células β, geralmente levando à deficiência absoluta de insulina”). Da mesma forma, o Comitê de Diabetes Tipo 1 da Sociedade Japonesa de Diabetes utiliza o conceito de diabetes mellitus insulino-dependente de progressão lenta (SPIDDM) para descrever LADA e LADY, ainda classificando-as como DM1. Em 2019, a Organização Mundial da Saúde refinou ainda mais a classificação do diabetes em seis categorias: DM1, DM2, formas híbridas de diabetes, outros tipos específicos, diabetes não classificado e hiperglicemia detectada pela primeira vez durante a gravidez. Tanto LADY quanto LADA se enquadram em “diabetes imunomediado de evolução lenta” dentro das formas híbridas.
Notavelmente, a prevalência de LADY em adultos jovens parece ser maior do que em adultos. Estudos também sugeriram que LADY exibe autoimunidade mais forte do que LADA. Esses achados indicaram que LADY pode ser a forma predominante de diabetes autoimune em crianças e adolescentes. Embora a idade de corte entre LADY e LADA não tenha um padrão universal, pacientes com LADY desenvolvem a doença precocemente e convivem com ela por décadas. Sem identificação e tratamento oportunos, o risco de complicações e progressão da doença aumenta significativamente. Além disso, devido a um período inicial de independência de insulina, LADY corre o risco de ser diagnosticada erroneamente como DM2. Isso ressalta a necessidade urgente de aumentar a conscientização sobre LADY, elucidar seus mecanismos patogênicos e identificar estratégias de tratamento eficazes para mitigar seu impacto.
Nesta revisão, resumimos o início relatado e a história natural complexa da LADY, exploramos possíveis mecanismos subjacentes ao seu fenótipo clínico altamente autoimune e destacamos populações em risco. Também comparamos as características clínicas de pacientes jovens com LADY com as de outros subtipos de DM1 e pacientes adultos com LADA. Por fim, discutimos as estratégias atuais de manejo e os desafios de implementá-las nesta população.
Epidemiologia
Compreender a epidemiologia da LADY é crucial para desenvolver estratégias de triagem eficazes. Semelhante à LADA, os pacientes com LADY inicialmente experimentam um período de independência de insulina, muitas vezes levando à classificação incorreta como DM2. O UK Prospective Diabetes Study estimou que, independentemente da idade, 10-15% dos pacientes com diagnóstico presuntivo de DM2 apresentavam diabetes autoimune subjacente, com 58% necessitando de insulina dentro de 6 anos do diagnóstico. A LADY não é rara, mas sua proporção entre pacientes diagnosticados com DM2 varia amplamente na literatura, variando de aproximadamente 9% a 74%. O proeminente estudo americano TODAY (Treatment Options for Type 2 Diabetes in Adolescents and Youth) descobriu que a LADY representava 9,8% (118/1206) das crianças e jovens obesos diagnosticados com DM2. Outro estudo multicêntrico envolvendo 471 pacientes (da América do Norte e do Sul, Europa, Ásia e África do Sul) relatou que 10,2% das crianças e jovens diagnosticados com DM2 eram, na verdade, LADY. Por outro lado, um estudo americano menor encontrou uma proporção muito maior (74%, 14/19) de LADY entre pacientes que se apresentavam com DM2. Grandes estudos multicêntricos geralmente relataram que aproximadamente 10% dos jovens diagnosticados com DM2 têm LADY. A variação significativa nas proporções relatadas de LADY provavelmente decorre de diferenças no desenho do estudo, critérios de inclusão dos participantes (por exemplo, idade, sexo, número e tipo de autoanticorpos testados), sensibilidade e especificidade dos ensaios de anticorpos (por exemplo, RBA versus ELISA) e etnia ou background genético. Como os resultados de estudos de grande amostra são semelhantes, acreditamos que a diferença nas proporções é causada principalmente pelo pequeno tamanho amostral. Com o aumento dramático do DM2 associado à obesidade, o número de casos de LADY também pode aumentar substancialmente.
A LADY não mostra diferenças significativas em termos de sexo ou distribuição geográfica, mas sua distribuição étnica permanece debatida. Alguns estudos sugeriram que os caucasianos têm a maior probabilidade de LADY, principalmente devido às taxas mais altas de positividade de anticorpos. Um estudo realizado nos Estados Unidos em 2010 revelou que aproximadamente 18,8% dos participantes caucasianos triados testaram positivo para anticorpos, em contraste com menos de 10% dos participantes negros (6,8%), hispânicos (8%) ou indígenas americanos (7,8%) triados. Por outro lado, um estudo de 2009 indicou que, entre os pacientes diagnosticados com LADY, a representação de caucasianos, hispânicos e asiáticos era quase equivalente, enquanto os pacientes afro-americanos/negros constituíam uma proporção comparativamente pequena.
Dados epidemiológicos confirmam que LADY é uma entidade significativa, frequentemente classificada erroneamente como DM2 em populações jovens. Embora a prevalência relatada varie amplamente, grandes estudos multicêntricos estimam consistentemente que aproximadamente 10% dos jovens clinicamente diagnosticados com DM2 têm, na verdade, LADY. Essa alta taxa de erro diagnóstico ressalta a necessidade crítica de estratégias de triagem aprimoradas. A variação nas estimativas de prevalência é amplamente atribuível a diferenças metodológicas no desenho do estudo, nos protocolos de teste de anticorpos e na composição étnica das coortes. Crucialmente, LADY não mostra predileção significativa por sexo ou localização geográfica global. Alarmantemente, a crescente maré global de DM2 de início na juventude associada à obesidade sugere um aumento paralelo nos casos de LADY, exigindo maior vigilância clínica e abordagens de triagem padronizadas.
Patogênese
Dada a variação na prevalência relatada de LADY entre pacientes com DM2, compreender seus mecanismos patogênicos subjacentes — incluindo a maior "carga genética" observada em casos de início precoce — é crucial para o diagnóstico e manejo precisos. Em comparação com o diabetes autoimune de início na idade adulta, a doença de início jovem carrega uma maior "carga genética" e é caracterizada por um maior número de autoanticorpos relacionados ao diabetes. Essas características genéticas e autoimunes correspondem a uma deterioração mais grave da função das células β do que a observada em casos de início na idade adulta. LADY exibe autoimunidade mais forte que LADA, mas não requer insulina inicialmente, posicionando-se como uma forma intermediária entre DM1 e LADA dentro do espectro do diabetes autoimune (Figura 2).
A análise do diagrama de Venn mostra a relação entre DM1, DM2, LADA e LADY. 1) DM1 é mais progressivo que os outros três tipos; 2) LADA é um tipo comum de DM1; 3) DM1 geralmente ocorre em jovens, enquanto DM2 geralmente ocorre em idosos. LADY é semelhante a LADA, mas ocorre em pessoas mais jovens; 4) DM2 geralmente está associado à obesidade; 5) LADY é sempre classificado erroneamente como DM2; e 6) Todos os quatro tipos de diabetes apresentam sintomas de hiperglicemia.
Genética
A pesquisa sobre a genética de LADY permanece limitada. Investigações preliminares sobre a genética de LADA indicam que ela pode ocupar um nexo genético entre DM1 e DM2. Especificamente, LADA parece estar significativamente associada a loci do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) característicos de DM1, bem como ao gene TCF7L2 ligado ao DM2. Além disso, o risco conferido por genótipos de HLA para LADA parece substancialmente maior do que para variantes genéticas associadas ao DM2. Um estudo de associação genômica ampla (GWAS) envolvendo 2634 pacientes com LADA confirmou que sua base genética se assemelha principalmente ao DM1, mas também inclui variantes associadas ao DM2. Um estudo sobre histórico familiar indicou que um histórico familiar de DM1 aumenta o risco de LADA em seis vezes, enquanto um histórico familiar de DM2 o duplica. Hipotetiza-se que LADY possa compartilhar predisposições genéticas semelhantes com LADA, mas isso requer confirmação em estudos de maior escala.
É provável que LADY apresente características genéticas semelhantes ao DM1, incluindo uma associação significativa com HLA, ligação aos genes DQA e DQB e modulação pelos genes DRB. Esses alelos HLA-DR/DQ podem atuar como fatores de suscetibilidade ou proteção para LADY. Em geral, indivíduos com LADY apresentam uma prevalência maior de frequências gênicas de alto risco do que adultos, enquanto genótipos protetores são menos comuns. Vários estudos apoiam essa conclusão: pacientes pediátricos têm uma prevalência maior do genótipo de alto risco HLA-DQB102/0302 do que adultos. Além disso, as frequências do haplótipo de suscetibilidade específico do DR3, dos haplótipos de suscetibilidade em geral e dos genótipos de alto risco são mais pronunciadas em pacientes com DM1 clássico e LADY do que naqueles com LADA ou DM2. Após controlar variáveis como idade, sexo e índice de massa corporal (IMC), a prevalência de genótipos de alto risco genético HLA (DR3/3, -3/9 e -9/9) em pacientes com LADY é comparável à de pacientes com DM1, ambos elevados (Os haplótipos HLA suscetíveis totais incluíram DR3, DR4-DQB10401, DR4-DQB10302 e DR9). Por outro lado, genótipos protetores são relativamente raros: a prevalência de genótipos de baixo ou nenhum risco genético (DRX/X) é menor entre pacientes com DM1 e LADY do que em pacientes com LADA ou DM2. Em conclusão, a distribuição dos genes de suscetibilidade HLA em pacientes com DM1 e LADY é mais semelhante, enquanto LADA está mais próxima do DM2. A frequência de genótipos de suscetibilidade HLA de alto risco e haplótipos suscetíveis totais é maior em DM1 e LADY do que em LADA e DM2, enquanto genótipos HLA de baixo risco ou sem risco são menos comuns em DM1 e LADY em comparação com LADA e DM2. Além disso, mutações que ativam STAT3 têm sido implicadas no início de doenças autoimunes de início precoce.
LADY também pode exibir características genéticas associadas ao DM2, embora a pesquisa sobre fatores genéticos relacionados ao DM2 em LADY seja escassa. Estudos anteriores sugerem que LADA pode estar ligada à patogênese do DM2: LADA envolve deficiência de insulina devido à destruição autoimune das células β e, em certa medida, resistência à insulina. Um estudo do Reino Unido revelou que 33% dos indivíduos com LADA tinham familiares diagnosticados com DM2. Além do TCF7L2, o estudo Progress in Diabetes Genetics in Youth (ProDiGY)—analisando dados de diversas coortes dos estudos TODAY, SEARCH e T2D-GENES—identificou seis loci significativos em todo o genoma associados ao DM2: MC4R, CDC123, KCNQ1, IGF2BP2 e SLC16A11, localizados próximos ou dentro do PHF2. Dado o fenótipo semelhante ao DM2 observado em LADY, investigações futuras devem explorar as potenciais associações entre esses genes e LADY.
Notavelmente, os estudos genéticos existentes sobre LADY têm se concentrado em genes relacionados ao DM1 ou DM2, assumindo que LADY compartilha alelos de suscetibilidade com essas doenças. Isso limitou a descoberta de genes específicos de LADY. Além disso, a maioria dos estudos foi realizada em uma única população. Estudos maiores e mais diversos são necessários para esclarecer a arquitetura genética de LADY.
Imunidade
Pesquisas existentes sobre a patogênese do LADY são limitadas, mas numerosos estudos indicam que o LADA é causado principalmente por imunidade mediada por células, sugerindo que o LADY também pode ser mediado por células. Dado que os genes HLA codificam moléculas de MHC com funções reguladoras imunológicas cruciais, a desregulação imunológica no LADY não é surpreendente. A genética pode influenciar o início da doença por meio de anticorpos: a análise de regressão logística sugere que haplótipos de suscetibilidade HLA são um fator de risco para positividade para múltiplos epítopos de anticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico (GADA) em pacientes com diabetes autoimune. A positividade para anticorpos anti-tirosina fosfatase (IA-2A) em crianças e adultos está associada ao genótipo DQB1*0302/x.
É bem estabelecido que células T CD8+ autorreativas, ao reconhecerem determinantes antigênicos expressos na superfície das células β das ilhotas pancreáticas em associação com moléculas de MHC-I, exercem efeitos citotóxicos por meio de degranulação e liberação de perforina. Biópsias pancreáticas revelaram que as células T CD8+ são um componente importante do infiltrado de células imunes na insulite em pacientes com LADA. Embora o número total de células imunes infiltrando as ilhotas não mostre diferença significativa entre pacientes com T1DM e LADA (ou seus respectivos modelos de ratos), a composição difere: os níveis de células T CD8+ são menores no LADA do que no T1DM. Esse fenômeno pode estar relacionado a uma destruição menos grave das ilhotas no LADA. Além disso, as células B reguladoras (Bregs) — que modulam as respostas das células T e suprimem a inflamação ao secretar citocinas como IL-10 e IL-35 — são menos frequentes em pacientes com LADA do que em pacientes com T1DM, explicando ainda mais a destruição mais lenta das células β no LADA. Números reduzidos e defeitos funcionais nas células T reguladoras (Tregs) também são considerados contribuintes-chave para a autoimunidade no LADA. Uma melhor compreensão das interações entre células T e B fornecerá novos insights sobre a patogênese do LADA, potencialmente aplicáveis ao LADY.
Evidências crescentes ligam a imunidade inata à patogênese do diabetes autoimune. Estudos descobriram que células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com LADA podem suprimir a secreção de insulina em ilhotas humanas, indicando uma resposta autoimune mediada por células direcionada às ilhotas. O papel da imunidade inata no LADY permanece incerto.
Autoanticorpos das ilhotas são geralmente considerados um epifenômeno, e não um fator patogênico chave na destruição das células das ilhotas, mas são amplamente utilizados para distinguir diabetes autoimune de não autoimune e podem indicar a força da autoimunidade. O espalhamento de epítopos de anticorpos intramoleculares é um fenômeno no qual novos epítopos dentro da mesma molécula são reconhecidos ao longo do tempo, podendo estar associado à progressão para a doença. Schlosser et al. propuseram que, em indivíduos suscetíveis, a resposta autoimune pode sofrer espalhamento de epítopos intramoleculares do epítopo NH2-terminal da proteína GAD65 (GAD65-N) para o epítopo da região média da proteína GAD65 (GAD65-M). O teste de especificidade de epítopo de anticorpos GAD65 mostrou que as frequências de anticorpos do epítopo COOH-terminal da proteína GAD65 (GAD65-C) e de GAD65-M foram maiores nos grupos LADY e DM1 do que no grupo LADA, enquanto a frequência de GAD65-N foi maior no grupo LADA do que no grupo DM1 juvenil. Em termos do número de tipos de epítopos de GADA (GAD65-Nab, GAD65-Mab e GAD65-Cab), a taxa de positividade para GADA com dois ou mais epítopos foi maior em pacientes com DM1 e LADY, sem diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos. No entanto, a taxa em pacientes com LADA foi significativamente menor do que naqueles com DM1 e LADY, sugerindo que a resposta imune humoral em pacientes com DM1 e LADY é mais forte e mais extensa. Em comparação com LADA, as características do epítopo GAD65 da LADY estão mais próximas das do DM1. Quando agrupados por idade, o diabetes autoimune latente forma um espectro contínuo relacionado à idade, de LADY a LADA, com títulos decrescentes de GADA, refletindo autoimunidade mais forte em LADY. Um estudo comparando respostas imunes celulares específicas a antígenos das ilhotas em crianças e adultos com DM1 recém-diagnosticado descobriu que a autorreatividade pró-inflamatória era mais prevalente, direcionada a uma gama mais ampla e mais focada em insulina/pró-insulina em crianças—consistente com respostas autoimunes mais fortes nos indivíduos mais jovens.
A microbiota intestinal desempenha um papel crítico no desenvolvimento do sistema imunológico pós-natal. Numerosos microrganismos e seus metabólitos possuem propriedades imunomoduladoras que influenciam significativamente o desenvolvimento e a função imunológica. Evidências crescentes associam a disbiose da microbiota intestinal ao início do diabetes autoimune. Uma investigação abrangente de multi-ômica identificou associações entre microbiota intestinal, metabólitos fecais, metabólitos séricos e fenótipos clínicos (incluindo autoanticorpos das ilhotas, metabolismo da glicose, função das ilhotas e citocinas inflamatórias) em pacientes com LADA.
Outros
Diabetes autoimune é uma doença crônica resultante da interação de múltiplos fatores. Além da genética, os desencadeadores da autoimunidade permanecem incertos. O estresse psicológico está associado ao desenvolvimento de DM1 em crianças, mas não é observado no LADA. O estudo sueco ESTRID indicou que o consumo de peixes gordurosos está associado a um risco reduzido de LADA, consistente com achados de que ele reduz o risco de DM1 em crianças. Esse efeito pode decorrer das propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras dos ácidos graxos ômega-3, abundantes em peixes gordurosos. Os ácidos graxos eritrocitários em crianças também estão associados ao risco de autoimunidade das ilhotas: níveis mais elevados de ácido eicosapentaenoico (EPA), ácidos graxos poli-insaturados n-3 (PUFAs) na primeira infância e ácido linoleico conjugado (CLA) após a primeira infância estão ligados a menor risco, enquanto níveis mais elevados de certos ácidos graxos saturados de cadeia par (SFAs) e ácidos graxos monoinsaturados (MUFAs) aumentam o risco.
O declínio comparativamente mais lento na função das células β no LADY, em relação ao diabetes mellitus tipo 1 (DM1) clássico, provavelmente reflete a influência combinada de fatores genéticos, imunológicos e metabólicos. Haplótipos HLA-DR/DQ e perfis de epítopos GAD65 distintos identificados no LADY sugerem que características genéticas e antigênicas dependentes da idade moldam a suscetibilidade à doença e modulam o ritmo da perda de células β. Imunologicamente, o LADY parece representar o extremo mais jovem de um espectro de diabetes autoimune que se estende ao LADA—marcado por autoimunidade das ilhotas mais forte do que em adultos, mas um ataque imune menos agressivo do que no DM1 de início na infância. No diabetes autoimune de início juvenil, uma maior carga de autoanticorpos tem sido consistentemente associada a um declínio mais rápido das células β, enquanto a inflamação relacionada à obesidade e a resistência à insulina podem modificar ainda mais a progressão da doença. Coletivamente, essas observações indicam que o LADY ocupa um nicho imunometabólico distinto—definido pela base genética, estágio de desenvolvimento e ambiente inflamatório—que contribui para sua deterioração mais gradual das células β.
A compreensão desses mecanismos inter-relacionados também enfatiza os desafios diagnósticos inerentes à diferenciação do LADY do DM1 clássico ou DM2 e ressalta a necessidade de estruturas diagnósticas padronizadas e específicas para a idade.
Triagem e diagnóstico
Triagem
Não existem estudos de triagem dedicados ao LADY, mas ferramentas desenvolvidas para o LADA podem oferecer insights. Dado que tanto o LADA quanto o LADY têm início insidioso e são difíceis de distinguir do DM2, definir características clínicas para identificar pacientes hiperglicêmicos em risco de diabetes autoimune latente poderia facilitar significativamente a detecção precoce.
Na prática clínica atual, o LADA é frequentemente considerado em pacientes magros que não necessitam de insulinoterapia. Embora um IMC baixo seja comum em pacientes com LADA e LADY, aqueles com IMC elevado ainda correm risco. Um escore de risco clínico desenvolvido pela equipe de Fourlanos por meio de um estudo retrospectivo (incluindo pacientes com LADA e DM2 com idade entre 30 e 75 anos) mostrou que o cumprimento de quaisquer dois dos seguintes critérios resultou em 90% de sensibilidade e 71% de especificidade para identificar LADA: (1) idade de início < 50 anos, (2) sintomas agudos (polidipsia/poliúria/perda de peso significativa) e (3) IMC < 25 kg/m². Pacientes que não atendessem a dois critérios poderiam ser descartados para LADA. Os critérios de LADA propostos por Monge et al. exigiam que pacientes com suspeita de DM2 com mais de 50 anos preenchessem simultaneamente: (1) IMC normal ou baixo, (2) glicemia de jejum ≥ 15 mmol/l e/ou HbA1c ≥ 10%, apesar da adesão adequada à dieta e ao tratamento, e (3) diminuição do peso corporal ≥ 10% nos 3 meses anteriores, apesar de uma dieta constante. Essa ferramenta identificou três quartos dos pacientes com LADA. Ambos os estudos sugerem que a hiperglicemia com IMC normal/baixo é um sinal de alerta significativo para LADA. No entanto, é importante notar que alguns estudos confirmaram o diagnóstico de LADA em pacientes com IMC > 25 kg/m² e relataram que casos de LADY podem ter IMC de até 28 kg/m². Portanto, um IMC > 25 kg/m² não pode ser usado para excluir LADA ou LADY.
Os níveis séricos de peptídeo C são mais fáceis de medir do que os níveis de autoanticorpos. Como a maioria dos pacientes que atendem aos critérios de LADA também apresenta baixos níveis de peptídeo C, um estudo incluiu pacientes com LADA com base em baixo peptídeo C sérico (<0,8 ng/mL) (participantes diagnosticados nos últimos 6 meses, idade ≥ 25 anos, HbA1c basal 6,5%). Embora a sensibilidade e a especificidade desse critério exijam investigação adicional, ele fornece uma justificativa para a triagem de LADY. Wang et al. desenvolveram e validaram um modelo de prevalência para LADA entre pessoas inicialmente diagnosticadas com DM2 (≥ 18 anos). Os principais preditores incluíram idade, cetose, histórico de tabagismo, glicemia de 1 hora e níveis de peptídeo C de 2 horas. Um modelo de regressão logística multivariada baseado nesses fatores mostrou alta sensibilidade (78,57%) e especificidade (67,96%) para o diagnóstico de LADA.
Além disso, um histórico de doenças autoimunes e história familiar de diabetes podem sugerir LADA. Estudos mostram que indivíduos com história familiar de diabetes têm uma prevalência quatro vezes maior de LADA, e dados prospectivos indicam que, ao longo de 11 anos de acompanhamento, indivíduos com irmãos com diabetes apresentaram um risco 2,5 vezes maior de desenvolver LADA do que aqueles sem. A glicoproteína fosfolipase D (GPLD1) também pode ser uma proteína plasmática candidata potencial para diferenciação precoce entre LADA e DM2.
Com base nesses dados, propomos considerar LADY em pacientes que atendem aos seguintes critérios: (1) não necessita de insulina para controle glicêmico, (2) presente em jovens (idade <29 anos), (3) histórico pessoal/familiar de doenças autoimunes ou diabetes (não específico para LADY); (4) sintomas agudos de polidipsia, poliúria ou perda de peso; e (5) peptídeo C sérico baixo (<0,8 ng/mL). É importante que o IMC >25 kg/m² não deve ser usado como critério de exclusão para LADY.
Diagnóstico
Os autoanticorpos das ilhotas são biomarcadores da autoimunidade das células β que distinguem LADA/LADY do DM2, embora casos raros de "DM2" com anticorpos positivos tenham sido relatados. Qualquer paciente com anticorpos positivos deve ser cuidadosamente avaliado.
Os anticorpos usados para diagnosticar LADY incluem GADA, IA-2A, anticorpo citoplasmático de células das ilhotas (ICA), autoanticorpo do transportador de zinco 8 (ZnT8A) e autoanticorpo de insulina (IAA). Tipicamente, 85-90% dos indivíduos apresentam múltiplos autoanticorpos quando a hiperglicemia é detectada pela primeira vez, sendo a GADA a mais proeminente. As taxas de positividade de autoanticorpos variam entre as populações, e medir apenas um anticorpo pode subestimar a prevalência de LADY. Em um estudo multicêntrico com 1803 indivíduos com idade < 30 anos, a positividade para GADA, IA-2A e ZnT8A foi encontrada em 88,1% (119/135), 30,4% (41/135) e 28,1% (38/135) dos pacientes com LADY, respectivamente. Os autoanticorpos nos pacientes podem flutuar. Nesses casos, o acompanhamento regular para observar dinamicamente as mudanças na doença é necessário.
Os autoanticorpos das células β podem ajudar a diferenciar entre tipos e progressão da doença. Em adultos, o tipo de anticorpo pode distinguir DM1 de início agudo de LADA, pois GADA e ICA indicam progressão lenta, enquanto a presença de IA-2 está associada a um fenótipo clínico de início agudo. Pesquisas iniciais sugeriram que, em crianças e adolescentes, todos os tipos de anticorpos podem ser detectados tanto em pacientes com DM1 quanto com LADY, tornando o tipo de anticorpo aparentemente incapaz de distinguir entre essas duas doenças. Os clínicos também devem estar atentos a pacientes que são negativos para anticorpos no diagnóstico inicial, mas que se tornam positivos para anticorpos durante o acompanhamento. Casos foram relatados em que anticorpos IA-2 apareceram três anos após o início da doença. Crianças com LADY não mostram diferenças daquelas com DM2 em termos de idade, sexo, resistência à insulina e metabolismo da glicose. Os dois grupos só podem ser distinguidos medindo-se os anticorpos das células β.
Devido à taxa mais lenta de perda de células β na LADA, o período de independência de insulina após o início distingue os pacientes com LADA dos pacientes com DM1 clássico de início na idade adulta (que necessitam de insulina dentro de 3 meses do diagnóstico).
Referindo-se ao arcabouço diagnóstico do LADA, o LADY tem sido frequentemente resumido por três critérios: (1) autoanticorpos pancreáticos positivos (especialmente positividade para GADA, mas o LADY não pode ser excluído se a GADA for negativa, mas outros anticorpos forem positivos), (2) início durante a juventude (8–29 anos) e (3) ausência de necessidade de insulinoterapia por pelo menos 6–12 meses após o diagnóstico. No entanto, a aplicação de critérios diagnósticos derivados de adultos a populações pediátricas pode não ser totalmente adequada, uma vez que as características de desenvolvimento, imunológicas e metabólicas diferem substancialmente entre jovens e adultos. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver algoritmos diagnósticos baseados em evidências e específicos para jovens com LADY. Tais algoritmos devem considerar se a triagem universal de autoanticorpos de ilhotas é justificada em adolescentes recém-diagnosticados e se são necessários limiares ajustados por idade para títulos de anticorpos a fim de melhorar a precisão diagnóstica.
Embora a idade de corte entre LADA e LADY varie entre países e regiões, o LADY representa essencialmente o LADA que ocorre em idade mais jovem. Por exemplo, o grande estudo de Welters et al. incluiu pacientes com menos de 18 anos de idade para a pesquisa de LADY, enquanto o estudo de LADY de Xiang et al. incluiu pacientes com idades entre 15 e 29 anos. Lohmann et al. usaram um critério de idade >35 anos para pacientes com LADA, um padrão proposto pela OMS/ADA em 1997. Em 2005, a Sociedade de Imunologia do Diabetes propôs três critérios diagnósticos principais para LADA: (1) idade de início na idade adulta >30 anos, (2) presença de autoanticorpos circulantes de ilhotas e (3) ausência de necessidade de insulina por pelo menos 6 meses após o diagnóstico(4). Considerando essas opiniões divergentes e suas datas de publicação, o uso de 30 anos como idade de corte para distinguir LADY e LADA merece consideração.
Características clínicas
As características de início da LADY são semelhantes às da LADA, envolvendo destruição autoimune gradual das células β pancreáticas, levando à redução da produção de insulina, sintomas sutis e progressão lenta. Pacientes com LADY apresentam características clínicas e metabólicas intermediárias entre DM1 e DM2. Eles testam positivo para anticorpos de células das ilhotas, mas não necessitam de insulinoterapia no diagnóstico, e seus níveis de citocinas não mostram diferença significativa em relação aos pacientes com DM1 clássico. Os pacientes podem apresentar polidipsia, poliúria e perda de peso, mas estes são menos pronunciados do que no DM1 clássico. Alguns pacientes apresentam cetonúria e glicemia elevada, podendo desenvolver cetoacidose diabética (CAD), levando a complicações de longo prazo. A apresentação clínica inicial assemelha-se à do DM2. No entanto, em comparação com pacientes com DM2, as pacientes com LADY apresentam menos obesidade, hipertensão, dislipidemia, resistência à insulina, níveis mais baixos de peptídeo C de jejum (PCJ) e níveis mais elevados de adiponectina. Consistente com esses achados, pesquisas adicionais indicam que as manifestações clínicas da LADY situam-se entre as do DM1 e DM2: o IMC e a PCR-as aumentam progressivamente do DM1 para LADY e para DM2, enquanto a adiponectina diminui progressivamente. Em comparação com pacientes mais jovens, pacientes mais velhos apresentam maior prevalência de síndrome metabólica e níveis mais elevados de marcadores de função das células β [PCJ, peptídeo C pós-prandial (PCP) e HOMA2-β (um índice no modelo HOMA2 para avaliar a função das células beta)] (Tabela 1).
Comparação entre LADY, LADA, DM1 clássico e DM2.
DM1 clássico LADY LADA DM2 Referência Proporção de diabetes mellitus 10-15% Cerca de 10% dos adolescentes 3,79%-4% 85-90% Idade de início Mais comum em crianças ou adolescentes <18 anos / <29 anos Geralmente >30–35 anos Comum em pessoas de meia-idade e idosos Progressão Rápida Lenta Lenta Início oculto da doença Suscetibilidade HLA Aumentada Aumentada Mais alta Sem alteração Gene Haplótipos HLA suscetíveis foram DR3, DR4, DRB10405-DQA10301DQB1*0302 e DR9 Relacionado a genes associados ao DM1 e DM2 Relacionado a genes associados ao DM1 e DM2 TCF7L2, etc. Índice de massa corporal Normal ou abaixo do peso Normal Raramente obeso Normal Raramente obeso Sobrepeso ou obeso Manifestações clínicas "Três P's e um E", propenso a cetoacidose Características de ambos DM1 e DM2 Características de ambos DM1 e DM2 "Três P's e um E", mais frequentemente acompanhado de síndrome metabólica Autoimunidade Aumentada Maior que LADA Ligeiramente aumentada Ausente Taxa de detecção total de anticorpos(%) 96-100 83,6-95,3 Positividade de anticorpos é um dos critérios diagnósticos para LADA 9,8-73,7 GADA(%) 40,7-66 55,5-88,1 67-100 6,3-36,8 IA-2A(%) 30,2-66 30,4-57,1 11-40 7,4-42,1 ICA(%) 14,5-52 60,9 69-76 4-52,9 IAA(%) 25,8-53 71,8 14,6-41 26,3-40 Zn-T8(%) 29-32,2 28,1-66,7 21,4-27 NA Dependência de insulina No início >6 meses (até anos) após o início >6 meses (até anos) após o início Anos após o início
Alguns relatos sugerem que o Diabetes Melito de Início na Maturidade do Jovem (MODY) pode coexistir com diabetes autoimune. Em relação à frequência de anticorpos em pacientes com MODY, McDonald et al. relataram frequências semelhantes às dos controles, enquanto outros relataram frequências mais altas (17% e 25%, respectivamente). Atualmente, apenas um relato de caso descreveu a coexistência de MODY e LADY, e uma menina japonesa de 12 anos apresentava tanto MODY1 quanto LADY. Inicialmente, foram detectados glicosúria, glicemia de jejum elevada (11,6 mmol/L) e níveis de HbA1c (10,5%), sem autoanticorpos relacionados às células β. Com base na análise molecular, a paciente foi diagnosticada com MODY1. Seus pais não tinham diabetes, mas seu tio tinha DM2. Sua glicemia foi inicialmente bem controlada com insulina, mas hipoglicemias ocasionais levaram à troca para hipoglicemiantes orais (alogliptina e glimepirida). Três anos depois, ela testou positivo para anticorpos anti-IA-2. Devido ao mau controle glicêmico, o tratamento foi alterado para liraglutida. Ao longo do estudo, os anticorpos anti-IA-2 permaneceram positivos no radioimunoensaio e no ensaio imunoenzimático. Com base na evolução clínica, ela foi diagnosticada com diabetes autoimune de início tardio, LADY.
A doença pancreática é uma causa extremamente rara de diabetes. Embora o abuso de álcool seja a principal causa de pancreatite crônica em todo o mundo, existe uma forma peculiar de insuficiência pancreática crônica e diabetes em certas regiões tropicais do mundo, não relacionada ao uso nocivo de álcool. Essas condições são denominadas pancreatite crônica tropical (PCT) e diabetes pancreático fibrocalculoso (DPFC). O DPFC também pode coexistir com LADY. Foi relatado um caso de DPFC no qual foram determinadas as características imunológicas celulares e de anticorpos. A paciente, uma mulher tailandesa de 27 anos, apresentava ICA detectados tanto pela coloração imuno-peroxidase quanto por um ELISA indireto. Isso sugeriu uma associação entre autoimunidade e DPFC. Com base nas informações acima, podemos inferir que ela apresenta DPFC e LADY combinadas.
Notavelmente, como uma doença autoimune, o início da LADY está intimamente associado a outras doenças autoimunes, incluindo autoimunidade tireoidiana, doença celíaca, vitiligo, insuficiência adrenal e outras. A ligação entre diabetes e autoimunidade tireoidiana está bem estabelecida. A doença tireoidiana autoimune (DTA) é a doença autoimune mais comum que coexiste com diabetes, particularmente diabetes autoimune. A DTA é caracterizada pela presença de autoanticorpos contra a peroxidase tireoidiana (TPOA) e autoanticorpos contra a tireoglobulina (TGA); da mesma forma, títulos mais altos de TPOA ou TGA correlacionam-se com um risco maior de DTA. A taxa de positividade sérica para TPOA é maior em pacientes com LADY do que em pacientes com LADA, e pacientes com LADY com títulos elevados de GADA apresentam maior frequência de autoanticorpos tireoidianos do que aqueles com títulos baixos de GADA. Uma análise adicional revelou que títulos elevados de GADA se correlacionaram positivamente com a positividade de autoanticorpos tireoidianos apenas em pacientes do sexo masculino.
As estratégias de manejo clínico para LADY permanecem controversas. Embora exista consenso preliminar de diagnóstico e tratamento para LADA, faltam vias de tratamento unificadas para a população adolescente específica. Não existem RCTs pediátricos relevantes. A prática clínica atual depende fortemente da experiência clínica e do julgamento profissional, resultando em significativa individualização. É importante destacar que a classificação precisa de pacientes jovens com diabetes no início do curso da doença é frequentemente difícil. Assim, as diretrizes clínicas recomendam uma estratégia de manejo em etapas que prioriza o controle glicêmico e o manejo de distúrbios metabólicos relacionados no momento do diagnóstico (independentemente da classificação final) e ajusta o tratamento com base em marcadores diagnósticos específicos, como autoanticorpos de ilhotas, assim que disponíveis (Figura 3).
Algoritmo de manejo sugerido para LADY com base no status do peptídeo C, na força dos anticorpos e no perfil metabólico. Ramo esquerdo: pacientes com peptídeo C baixo ou em declínio devem iniciar insulinoterapia precoce, com doses individualizadas para preservar a função residual das células B. Ramo direito: pacientes com peptídeo C preservado são estratificados pelo perfil de anticorpos – títulos elevados/anticorpos múltiplos justificam monitoramento rigoroso e consideração de insulina precoce, enquanto baixos títulos/positividade de anticorpo único podem ser manejados com otimização do estilo de vida + metformina; sulfonilureias devem ser evitadas. Em pacientes com sobrepeso ou com síndrome metabólica, os agonistas do receptor GLP-1 são preferidos.
Tratamentos farmacológicos
Insulinoterapia
A literatura disponível indica que pacientes com LADY apresentam níveis iniciais de glicemia de jejum variando de 7,0 a 11,8 mmol/L e níveis de HbA1c entre 6,5% e 10,5%. Clinicamente, a maioria alcança as metas glicêmicas precocemente por meio de intervenções no estilo de vida (controle alimentar combinado com exercícios) ou agentes hipoglicemiantes orais. Notavelmente, mesmo quando a positividade de autoanticorpos é detectada, os médicos frequentemente atrasam o início da insulina – provavelmente devido à persistência mais longa da função residual das células β em jovens.
As evidências sobre o momento ideal para iniciar a insulinoterapia e a seleção de doses são limitadas. Os potenciais benefícios e desvantagens de iniciar a insulinoterapia no início do curso da doença ainda precisam ser esclarecidos. Se a insulina deve ser administrada nos estágios iniciais do LADY ou se é o tratamento ideal independentemente do estágio da doença, ainda não está determinado. Estudos existentes sobre a insulinoterapia precoce para preservar a função das células β em pacientes com LADA são inconclusivos. Um ensaio clínico randomizado comparando insulina e sulfonilureias no LADA descobriu que a insulina foi mais eficaz na prevenção da falência das células β. A pesquisa sugere que as sulfonilureias podem acelerar a exaustão das células β, enquanto o início precoce da insulina pode ajudar a preservar a função das células β. Por outro lado, alguns estudos argumentam que o tratamento precoce com insulina no LADA não preserva necessariamente a função das células β, mas melhora principalmente o controle metabólico. Esses achados conflitantes destacam a necessidade de mais pesquisas para esclarecer o momento ideal e as estratégias para a insulinoterapia em subtipos de diabetes autoimune, como LADA e LADY.
Pelas definições atuais, indivíduos com LADY geralmente permanecem independentes de insulina por 6 a 12 meses após o diagnóstico. Identificar pacientes com LADY precocemente – antes que a dependência de insulina se desenvolva – é fundamental para o início oportuno da insulina. Um estudo multicêntrico envolvendo 304 pacientes com LADY (principalmente da Alemanha e Austrália) mostrou que 75,9% receberam insulinoterapia, iniciada em média 1,1 anos após o diagnóstico, com a dose média aumentando gradualmente de 0,5 UI/kg no início para 0,8 UI/kg no acompanhamento. Lohmann et al. relataram o caso de uma criança de 8 anos que iniciou insulina 9 meses após o diagnóstico (0,15 UI/kg/dia), atingiu HbA1c de 6,5% e teve a dose reduzida para 0,05 UI/kg/dia três meses depois. Este caso sugere que as necessidades de insulina em pacientes jovens podem ser dinâmicas, mas os padrões específicos de ajuste de dose requerem validação em estudos maiores.
Agentes hipoglicemiantes orais
Pacientes com LADY são difíceis de identificar, e alguns recebem medicamentos orais antes do diagnóstico definitivo. Grandes estudos mostraram que 23,4% dos pacientes com LADY usaram agentes hipoglicemiantes orais ou agonistas do receptor de peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1 RAs). Metformina, GLP-1 RAs, inibidores de SGLT-2, inibidores de DPP-4 e sulfonilureias foram usados em 22,7%, 1,8%, 1,1%, 1,1% e 0,7% dos pacientes, respectivamente.
O uso relativamente elevado de metformina entre pacientes com LADY pode refletir a coexistência frequente de resistência à insulina e o fato de a metformina permanecer como o único agente hipoglicemiante oral aprovado para crianças e adolescentes com idade ≥10 anos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Em algumas declarações de consenso de especialistas abordando o tratamento do LADA, a metformina é frequentemente considerada uma terapia adjuvante potencial, em vez de uma monoterapia de primeira linha claramente recomendada. Essas declarações observam consistentemente que as evidências que apoiam a monoterapia com metformina no LADA são limitadas e que ela não parece retardar a progressão eventual para dependência de insulina. Do ponto de vista do mecanismo molecular, a metformina pode ter efeitos protetores indiretos e diretos sobre as células β pancreáticas. Seu modo de ação clássico envolve a inibição da gliconeogênese hepática e a melhora da sensibilidade periférica à insulina, levando à redução da hiperglicemia e à mitigação do estresse glicotóxico nas células β—fornecendo assim proteção indireta. Além disso, estudos experimentais demonstraram efeitos diretos nas células β por meio da ativação da via de sinalização AMPK, promovendo a eliminação mediada por autofagia de organelas danificadas e exercendo ações antioxidantes e antiapoptóticas. No entanto, apesar desses insights moleculares promissores, as evidências clínicas—particularmente de ensaios em adolescentes—não demonstraram que a metformina, usada isoladamente ou em combinação com insulina ou outros agentes, previne ou retarda efetivamente o declínio progressivo das células β em jovens com DM2 ou tolerância à glicose diminuída. Além disso, dados in vitro indicam que a metformina pode inibir a diferenciação e maturação funcional de células-tronco embrionárias humanas em células β pancreáticas. Coletivamente, esses achados sugerem que o uso de metformina no LADY permanece exploratório. Estudos adicionais de alta qualidade e baseados em evidências são necessários para esclarecer seu papel terapêutico. Atualmente, a metformina não deve ser considerada uma terapia de primeira linha, mas sim uma opção adjuvante em pacientes selecionados com resistência à insulina ou sobrepeso.
As sulfonilureias são a única classe com dados detalhados pré e pós-tratamento em relatos de caso publicados de LADY, utilizadas até que a perda de controle exija o início e a dependência de insulina. É importante ressaltar que os pacientes não foram diagnosticados com LADY quando as sulfonilureias foram prescritas.
Os jovens são frequentemente excluídos de ensaios clínicos com hipoglicemiantes orais, portanto muitas recomendações de tratamento para LADY são extrapoladas de dados de adultos, em vez de evidências comprovadas em jovens. Além disso, devido a dados limitados de eficácia e segurança em adolescentes, alguns medicamentos aprovados para adultos não são aprovados para jovens, reduzindo as opções para alcançar a normalização glicêmica em pacientes de início precoce.
Sulfonilureias não são recomendadas para o tratamento de LADY. Pesquisas atuais indicam que elas aceleram a exaustão das células β tanto em pacientes com LADY quanto com LADA, levando à diminuição dos níveis de peptídeo C, anticorpos persistentes e rápida progressão para dependência de insulina. Uma revisão sistemática concluiu que não há evidências claras de que as sulfonilureias sejam preferíveis a outras formas de terapia para LADA. Rajkumar et al. afirmaram explicitamente que as sulfonilureias eram uma escolha inadequada para LADA. As diretrizes também aconselham contra o uso de acarbose ou sulfonilureias em combinação com insulina para crianças e jovens com DM1, pois podem aumentar o risco de hipoglicemia sem melhorar a glicemia.
Os ARs de GLP-1 têm atraído atenção por seus efeitos imunomoduladores, atribuídos à expressão do receptor de GLP-1 em células imunes. Estudos pré-clínicos destacaram sua capacidade de reduzir a apoptose de células β, estimular a regeneração de células β e retardar a progressão da doença em modelos de camundongos com DM1. Estudos clínicos também mostraram que a dulaglutida melhora a função das células β e reduz os níveis de HbA1c em pacientes com LADA. Um ano após o diagnóstico, o tratamento com dulaglutida resultou em reduções comparáveis de HbA1c em pacientes com DM2 e LADA e pareceu mais eficaz em pacientes com LADA com baixos níveis de autoanticorpos do que naqueles com níveis elevados. A pesquisa sobre ARs de GLP-1 direcionados especificamente para LADY permanece limitada. No entanto, estudos existentes sugerem que a descontinuação do tratamento com ARs de GLP-1 está associada ao rápido ganho de peso, implicando que a administração contínua pode ser essencial para manter o peso estável e a função metabólica. Consequentemente, mais investigações são necessárias para estabelecer diretrizes baseadas em evidências para o uso de ARs de GLP-1 no manejo de LADY.
Atualmente, os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) não são empregados no tratamento de LADY. No entanto, dados emergentes sugerem que a combinação de inibidores da DPP-4 com insulinoterapia pode preservar parcialmente a função das células β pancreáticas em LADA em comparação com a monoterapia com insulina. Um estudo mostrou que a sitagliptina alterou subconjuntos e fenótipos de células T em LADA ao aumentar as células Th2 protetoras e reduzir as células Th17 patogênicas, resultando em melhora do controle glicêmico em pacientes com LADA após 12 meses. Além disso, um estudo piloto indicou que a sitagliptina pode sustentar a função das células β em pacientes com LADA por um período de pelo menos quatro anos de forma mais eficaz do que a insulina isoladamente, potencialmente por meio de mecanismos imunomoduladores. A segurança dos inibidores da DPP-4 em crianças não foi totalmente estabelecida. Um estudo clínico administrando sitagliptina 100 mg/dia a pacientes jovens com DM2 com idades entre 10 e 17 anos mostrou boa tolerabilidade e segurança semelhantes às dos adultos, mas eles ainda não são recomendados nas diretrizes. Consequentemente, a aplicação de inibidores da DPP-4 em LADY requer investigação abrangente.
Os inibidores de SGLT-2 mostram potencial clínico para LADY devido aos seus mecanismos únicos de redução da glicose independentes de insulina. Embora a pesquisa sobre inibidores de SGLT-2 em pacientes com LADA seja escassa e sugira eficácia inferior em comparação com os inibidores de DPP-4 (redução de HbA1c: DPP-4i 1,1 ± 0,3% vs. SGLT2i 0,8 ± 0,13% em 3 meses), ensaios clínicos randomizados multicêntricos internacionais envolvendo mais de 5000 pacientes com DM1 confirmaram a eficácia e segurança da adição de inibidores de SGLT-2 aos regimes de insulina existentes. Pacientes com DM1 em uso de inibidores de SGLT-2 devem monitorar a cetoacidose diabética euglicêmica (euDKA), que frequentemente ocorre com glicemia normal ou levemente elevada. Para não usuários de insulina com níveis baixos/moderados de peptídeo C, os inibidores de SGLT-2 podem mascarar marcadores bioquímicos de deficiência progressiva de insulina (por exemplo, hiperglicemia pós-prandial), portanto os pacientes devem monitorar cetonas no sangue e na urina. Embora aprovados para DM2 e alguns pacientes com DM1 (particularmente indivíduos com sobrepeso), sua eficácia e segurança em LADY requerem validação adicional.
Notavelmente, as tiazolidinedionas (TZDs), além de atuarem como agonistas de PPARγ para melhorar a resistência à insulina no tratamento do DM2, são cada vez mais reconhecidas por suas propriedades anti-inflamatórias únicas e efeitos protetores das células β. Estudos em animais mostraram que elas mantêm a estrutura das ilhotas, aumentam a resistência ao estresse das células β e promovem a proliferação. Estudos clínicos apoiam ainda mais a aplicação potencial das TZDs em terapias de proteção das ilhotas. Um estudo com 54 pacientes com LADA confirmou que, após 18 meses, o grupo da rosiglitazona apresentou níveis mais elevados de PCP do que o grupo das sulfonilureias, e o grupo da rosiglitazona alcançou melhores níveis de HbA1c ao longo de 3 anos (HbA1c média de 6,49%) do que o grupo das SUs (HbA1c média de 7,06%). No entanto, se elas podem ser aplicadas à LADY ainda requer mais pesquisas para confirmar.
No geral, os agentes orais devem priorizar o controle glicêmico e a preservação das células β, evitando aceleradores da autoimunidade (por exemplo, sulfonilureias). Os agonistas do GLP-1 e os inibidores de DPP-4 são preferidos com base no potencial imunomodulador, mas a maioria dos dados é extrapolada de estudos em LADA/adultos, e ensaios específicos para LADY são escassos.
Terapias imunomoduladoras
A imunoterapia representa uma área promissora para pesquisas futuras em LADY. Embora nenhuma imunoterapia para LADY tenha sido relatada, ensaios de intervenção imunológica direcionados à LADA mostraram alguma eficácia na manutenção dos níveis de peptídeo C e na melhora do controle glicêmico. Especificamente, a vacinação com GAD65 em pacientes com LADA mostrou boa segurança e nenhum efeito prejudicial na função das células β das ilhotas durante um período de acompanhamento de 5 anos. No entanto, as moléculas testadas ainda não estão disponíveis comercialmente, e seus efeitos potenciais em LADY são aguardados.
Teplizumabe, um anticorpo monoclonal direcionado a CD3 que preserva a função das células β em pessoas com DM1 em estágio 3 e retarda o início do DM1 em estágio 3 naquelas com DM1 em estágio 2, representa o único agente terapêutico até o momento que recebeu aprovação regulatória com o objetivo de retardar a progressão do estágio 2 para o estágio 3 do DM1. Embora a indicação aprovada pela FDA abranja todas as pessoas (8 anos ou mais) com DM1 em estágio 2, não é amplamente acessível globalmente, restringindo seu status de padrão de atendimento. No entanto, onde aprovado, pode ser oferecido a pessoas com DM1 em estágio 2. Isso pode fornecer insights para o tratamento de LADY.
Tratamentos não farmacológicos
Modificações no estilo de vida
Consistente com DM1 e DM2, as mudanças no estilo de vida beneficiam pacientes com LADY. Clinicamente, muitos pacientes com LADY atingem metas glicêmicas precocemente por meio de intervenções no estilo de vida (controle da dieta combinado com exercícios). Um paciente com LADY perdeu 6 kg após três meses de dieta com redução calórica e exercícios físicos, com a hemoglobina glicada diminuindo de 8,0% para 5,9% (normal) e a glicose sanguínea caindo de 7 mmol/L (jejum) para níveis normais (jejum e pós-prandial). No entanto, à medida que a condição avança, as modificações no estilo de vida por si só tornam-se inadequadas para o manejo da doença (Tabela 2).
Relatos de caso relacionados a LADY.
Ano País Idade Sintomas iniciais Anticorpos Momento do aparecimento de anticorpos Histórico familiar Genótipo Momento do início da insulina Referência 2000 Alemanha 8 Sobrepeso, glicose sanguínea elevada ICA, GADA, IA-2A No diagnóstico Avô e avó maternos com DM2 DRB10301/0401-DQB10201/0302 Ainda não necessário 12 meses após o diagnóstico inicial 8 Sobrepeso, glicose sanguínea elevada ICA, GADA, IA-2A 3 meses após o diagnóstico inicial Avó com DM2 DR3/4, DQ*0201/0302 9 meses após o diagnóstico inicial 2008 Reino Unido 15 Sobrepeso, glicose sanguínea elevada, glicosúria, cetonúria moderada GADA, ICA Não aplicável Irmã com DM1 Não aplicável 4 anos após o diagnóstico inicial 2020 Japão 12 Peso normal, glicose sanguínea elevada, diabético IA-2A Inicialmente negativo, positivo após 3 anos Tio tem DM2 Não aplicável Não aplicável 2024 Reino Unido 18 Sobrepeso, glicose sanguínea elevada, glicosúria, poliúria, sede irritável e perda de peso GADA, ICA, IA-2A, ZnT8A Não aplicável Não aplicável Não aplicável 10 meses após o diagnóstico inicial
Suplementação de vitamina D
O envolvimento da vitamina D no manejo do LADA tem sido reconhecido, mas seu valor no LADY requer investigação adicional. Além de seu papel clássico na regulação do metabolismo do cálcio e fósforo, a vitamina D demonstra potenciais efeitos imunomoduladores que podem conferir proteção contra diabetes autoimune ao influenciar mecanismos imunes inatos. A deficiência de vitamina D é frequentemente observada entre indivíduos com LADA, e o aumento da exposição à vitamina D—alcançado por meio de suplementação e ingestão alimentar—tem sido correlacionado com uma diminuição da incidência de LADA. Embora limitados, relatos de caso, estudos caso-controle e ensaios clínicos randomizados investigaram os efeitos da suplementação de vitamina D na regulação da glicose, na função residual das células β e nos níveis de anticorpos GAD65. Notavelmente, um estudo indicou que a administração de 1-alfa-hidroxivitamina D3 [1α(OH)D3] em combinação com insulinoterapia resultou em melhores concentrações de peptídeo C em jejum em pacientes com LADA em comparação com o tratamento com insulina isoladamente. Resultados preliminares sugerem que a suplementação de vitamina D pode melhorar o controle glicêmico, preservar a função das células β e reduzir a atividade autoimune. Dada sua ampla disponibilidade e perfil de segurança favorável, a suplementação de vitamina D representa uma estratégia terapêutica adjuvante viável para pacientes com LADY.
Perspectivas e resumo
LADY—um subtipo distinto dentro do espectro do diabetes autoimune—é cada vez mais reconhecido por sua importância clínica. Esta revisão sintetiza o entendimento atual sobre LADY, caracterizado pela destruição autoimune lentamente progressiva das células β e heterogeneidade significativa, combinando a base autoimune do DM1 clássico com o fenótipo clínico inicial do DM2. Notavelmente, a prevalência de LADY entre jovens com suspeita de DM2 atinge aproximadamente 10%. No entanto, devido à sobreposição substancial na apresentação clínica inicial com o DM2, as taxas de diagnóstico incorreto permanecem altas, representando um grave desafio para a identificação precisa.
Geneticamente, o LADY se assemelha ao DM1 e abriga variantes associadas ao DM2. Imunologicamente, a destruição mediada por células predomina, com autoimunidade mais forte do que no LADA. O diagnóstico depende de três pilares: início na juventude, autoanticorpos de ilhotas positivos e ≥ 6–12 meses sem necessidade de insulina. As estratégias de tratamento para LADY permanecem controversas e carentes de diretrizes: embora a insulina seja a terapia definitiva, a eficácia da intervenção precoce na preservação da função residual das células β precisa ser esclarecida. A seleção de hipoglicemiantes orais requer cautela, e terapias imunomoduladoras e vitamina D como adjuvantes mostram potencial.
Em conclusão, a LADY é um subtipo significativo, porém sub-reconhecido, de diabetes autoimune. As principais necessidades incluem critérios diagnósticos padronizados e pontos de corte etários, ferramentas de triagem validadas, estudos genéticos em larga escala para identificar loci específicos da LADY e pesquisas mecanísticas para explicar o aumento da autoimunidade. O objetivo ideal é o controle glicêmico ideal com preservação das células β. Devido à heterogeneidade acentuada, a terapia individualizada adaptada ao fenótipo de cada paciente pode ser a melhor opção. A LADY é uma forma importante e subestimada de diabetes em indivíduos jovens. Por meio da integração multiômica, da colaboração multidisciplinar e de intervenções direcionadas, é possível alcançar um reconhecimento mais precoce e um tratamento personalizado, melhorando, em última análise, a qualidade de vida.
Editado por: Liping Yu, Campus Médico Anschutz da Universidade do Colorado, Estados Unidos
Revisado por: Yong Gu, Universidade Médica de Nanjing, China
Subhodip Pramanik, Centro de Saúde Neotia Getwel, Índia
Lakshmi Chandran, Universidade do Sul da Califórnia, Estados Unidos
Contribuições dos autores
QS: Redação – revisão e edição, Redação – rascunho original. MY: Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição. YJ: Redação – revisão e edição. LM: Redação – revisão e edição. CZ: Redação – revisão e edição. JR: Redação – revisão e edição. NW: Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição.
Conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.
Declaração de IA generativa
O(s) autor(es) declara(m) que nenhuma IA generativa foi utilizada na criação deste manuscrito.
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Referências
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Heterogeneidade do diabetes tipo 1 ao diagnóstico apoia a existência de endotipos relacionados à idade
Diabetes autoimune latente em adultos (LADA) deveria ser menos latente
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Diabetes autoimune latente em uma jovem do sexo feminino: Relato de caso
Epítopos de anticorpos GAD65 e background genético no diabetes autoimune latente em jovens (LADY)
Diretrizes de Consenso da Prática Clínica da ISPAD 2022: Definição, epidemiologia e classificação do diabetes em crianças e adolescentes
Novos critérios diagnósticos (2023) para diabetes tipo 1 de progressão lenta (SPIDDM): Relatório do Comitê de Diabetes Tipo 1 da Sociedade Japonesa de Diabetes (versão em inglês)
Frequência, imunogenética e características clínicas do diabetes autoimune latente na China (estudo LADA China): um estudo nacional, multicêntrico, de base clínica e transversal
UKPDS 25: autoanticorpos para citoplasma de células das ilhotas e ácido glutâmico descarboxilase para predição da necessidade de insulina no diabetes tipo 2. UK Prospective Diabetes Study Group
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Avaliação e manejo do diabetes tipo 2 de início na juventude: Declaração de posicionamento da American Diabetes Association
Origem étnica não está relacionada à autoimunidade e função pancreática residual em 471 jovens com diabetes tipo 2 clinicamente diagnosticado
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História familiar de diabetes tipo 1 e tipo 2 e risco de diabetes autoimune latente em adultos (LADA)
Heterogeneidade genética, modos de herança e estimativas de risco para um estudo conjunto de caucasianos com diabetes mellitus insulino-dependente
Frequência, características clínicas, citocinas inflamatórias e background genético do diabetes autoimune latente em jovens com diabetes tipo 2 de início na juventude: Resultados de um estudo nacional, multicêntrico, de base clínica e transversal (LADA China)
Mutações germinativas ativadoras no STAT3 causam doença autoimune multiorgânica de início precoce
Resistência à insulina no diabetes autoimune latente do adulto
Anticorpos anti-GAD em probandos e seus familiares em uma coorte clinicamente selecionada para diabetes tipo 2
O primeiro estudo de associação genômica ampla para diabetes tipo 2 em jovens: o consórcio Progress in Diabetes Genetics in Youth (ProDiGY)
Detecção de insulite por cintilografia pancreática com IL-2 marcada com 99mTc e ressonância magnética em pacientes com LADA (Action LADA 10)
Respostas imunes celulares a proteínas das ilhotas humanas em pacientes diabéticos tipo 2 com anticorpos positivos
A morte de células β humanas por células T CD8 autorreativas específicas para pré-pró-insulina é predominantemente mediada por grânulos, com potência dependente da avidez do receptor de células T
Alterações inflamatórias distintas do pâncreas no diabetes insulino-dependente de progressão lenta (tipo 1)
Patologia pancreática do diabetes autoimune latente do adulto (LADA) em pacientes e em um modelo de rato LADA comparado com diabetes tipo 1
Subpopulações alteradas de linfócitos B periféricos no diabetes tipo 1 e no diabetes autoimune latente do adulto
As alterações imunológicas celulares em pacientes com LADA são uma mistura daquelas observadas em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2
Metilação anormal do DNA em células T CD4+ de pessoas com diabetes autoimune latente do adulto
Diabetes autoimune latente do adulto (LADA): da imunopatogênese à imunoterapia
Mudanças dinâmicas nas especificidades de epítopos de autoanticorpos anti-GAD65 em indivíduos com risco de desenvolver diabetes tipo 1
A resposta de linfócitos T específicos para células β tem um fenótipo inflamatório distinto em crianças com diabetes tipo 1 em comparação com adultos
Características da microbiota intestinal e do metabolismo em pacientes com diabetes autoimune latente do adulto: um estudo de caso-controle
Fatores de risco ambientais para diabetes tipo 1
Eventos graves de vida e o risco de diabetes autoimune latente do adulto (LADA) e diabetes tipo 2
Consumo de peixes gordurosos e risco de diabetes autoimune latente do adulto
O uso de óleo de fígado de bacalhau durante o primeiro ano de vida está associado a menor risco de diabetes tipo 1 de início na infância: um grande estudo de caso-controle de base populacional
Ingestão de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e autoimunidade das ilhotas em crianças com risco aumentado de diabetes tipo 1
O estado dos ácidos graxos na infância está associado ao risco de autoimunidade associada ao diabetes tipo 1
Os ácidos graxos eritrocitários de crianças estão associados ao risco de autoimunidade das ilhotas
Diabetes autoimune latente do adulto: foco na proteção e terapia das células β
Padrão de declínio da função das células beta no LADA: relação com autoanticorpos anti-GAD
Inflamação autoimune e resistência à insulina: marcas até agora e ainda tão próximas para explicar os endotipos do diabetes
Inflamação na obesidade, diabetes e distúrbios relacionados
Uma ferramenta de triagem clínica identifica diabetes autoimune em adultos
Uma abordagem clinicamente orientada aumenta a eficiência do rastreamento do diabetes autoimune latente em adultos (LADA) em uma grande coorte clínica de pacientes com início de diabetes após os 50 anos
Características fenotípicas de pacientes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2 e positivos para anticorpos anti-GAD na América do Norte e Europa
O título e a combinação de ICA e autoanticorpos contra a descarboxilase do ácido glutâmico discriminam dois tipos clinicamente distintos de diabetes autoimune latente em adultos (LADA)
Eficácia dos inibidores de DPP-4 e inibidores de SGLT2 em comparação com sulfonilureias em pacientes adultos com diabetes e baixos níveis de peptídeo C com ou sem positividade para anticorpos anti-GAD65
Desenvolvimento e validação de um modelo de prevalência para diabetes autoimune latente em adultos (LADA) entre pacientes inicialmente diagnosticados com diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
Influência da história familiar de diabetes na incidência e prevalência do diabetes autoimune latente do adulto: resultados do Estudo de Saúde de Nord-Trøndelag
O significado clínico dos níveis de glicoproteína fosfolipase D na distinção entre diabetes autoimune latente em adultos em estágio inicial e diabetes tipo 2
Diabetes autoimune latente em jovens
Caso juvenil com a coexistência de diabetes da maturidade do jovem tipo 1 e diabetes autoimune latente de início tardio em jovens
Características clínicas e perfil de risco cardiovascular em crianças e adolescentes com diabetes autoimune latente: Resultados do registro prospectivo alemão/austríaco de acompanhamento do diabetes
Relatório do comitê de especialistas sobre diagnóstico e classificação do diabetes mellitus
Diabetes autoimune latente em adultos: Uma revisão sobre implicações clínicas e manejo
Diabetes autoimune latente em jovens
As características clínicas e os níveis de citocinas inflamatórias do diabetes autoimune latente em jovens na China
Autoanticorpos de ilhotas podem discriminar o diabetes da maturidade do jovem (MODY) do diabetes tipo 1
Aspectos fenotípicos do diabetes da maturidade do jovem (diabetes MODY) em comparação com o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em crianças e adolescentes: experiência de um grande banco de dados multicêntrico
A positividade para autoanticorpos de células de ilhotas em pacientes com diabetes monogênico está associada a início mais tardio do diabetes e nível mais elevado de HbA1c
Diabetes fibrocalculoso pancreático
Presença de autoimunidade contra antígenos pancreáticos em um paciente com diabetes fibrocalculoso pancreático
Distribuição de autoanticorpos tireoidianos em pacientes com diabetes autoimune latente em jovens: um inquérito multicêntrico nacional
Condições relacionadas à doença celíaca: quem testar
Comorbidades em pacientes com vitiligo: Uma revisão sistemática e metanálise
Declaração de consenso sobre diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientes com insuficiência adrenal primária
Relação inversa entre autoanticorpos órgão-específicos e mediadores imunes sistêmicos no diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2: ação LADA 11
Disfunção tireoidiana e diabetes mellitus: dois distúrbios intimamente associados
Hipotireoidismo
Manejo do diabetes autoimune latente em adultos: Uma declaração de consenso de um painel internacional de especialistas
14. Crianças e adolescentes: padrões de cuidado em diabetes-2024
Ensaio multicêntrico de prevenção do diabetes tipo 1 de progressão lenta com pequena dose de insulina (o estudo de Tóquio): relatório preliminar
Diabetes autoimune de início na idade adulta em 2020: Uma atualização
Função das células β e controle metabólico no diabetes autoimune latente em adultos com insulina precoce versus tratamento convencional: um acompanhamento de 3 anos
Consenso de especialistas chineses sobre diagnóstico e tratamento do diabetes autoimune latente em adultos
Compreendendo os mecanismos glicorreguladores da metformina no diabetes mellitus tipo 2
Papel da proteína quinase ativada por AMP no mecanismo de ação da metformina
Complicações de longo prazo no diabetes tipo 2 de início na juventude
A metformina perturba a diferenciação pancreática a partir de células-tronco embrionárias humanas
Etiologia e patogênese do diabetes autoimune latente em adultos (LADA) em comparação ao diabetes tipo 2
Intervenções para o diabetes autoimune latente (LADA) em adultos
Diabetes Autoimune Latente
Agonista do receptor GLP-1 como modulador da imunidade inata
Agonistas GLP-1 no diabetes tipo 1
O tratamento com dulaglutida resulta em controle glicêmico eficaz no diabetes autoimune latente em adultos (LADA): Uma análise post-hoc dos estudos AWARD-2, -4 e -5
O inibidor da dipeptidil peptidase 4, sitagliptina, mantém a função das células β em pacientes com diabetes autoimune latente em adultos de início recente: estudo prospectivo de um ano
Função das ilhotas e sensibilidade à insulina no diabetes autoimune latente em adultos em uso de sitagliptina: Um ensaio randomizado
Subconjuntos de células T e fatores de transcrição alterados no diabetes autoimune latente em adultos em uso de sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase-4: Um ensaio clínico randomizado controlado aberto de 1 ano
Possível eficácia de longo prazo da sitagliptina, um inibidor da dipeptidil peptidase-4, para diabetes tipo 1 de progressão lenta (SPIDDM) no estágio de não dependência de insulina: um estudo piloto randomizado controlado aberto (SPAN-S)
Eficácia e segurança da adição de sitagliptina ao tratamento de jovens com diabetes tipo 2 e controle glicêmico inadequado em metformina sem ou com insulina
Um ensaio clínico randomizado da eficácia e segurança da sitagliptina como terapia oral inicial em jovens com diabetes tipo 2
Eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlado: o estudo DEPICT-1 de 52 semanas
Eficácia e segurança da dapagliflozina em pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlado (o estudo DEPICT-2): resultados de 24 semanas de um ensaio clínico randomizado controlado
Efeitos da sotagliflozina adicionada à insulina em pacientes com diabetes tipo 1
Reduções de HbA1c e Hipoglicemia em 24 e 52 Semanas com Sotagliflozina em Combinação com Insulina em Adultos com Diabetes Tipo 1: O Estudo Europeu inTandem2
Eficácia e segurança da canagliflozina, um inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2, como adjuvante à insulina em pacientes com diabetes tipo 1
Empagliflozina como adjuvante à insulina em pacientes com diabetes tipo 1: um estudo randomizado, controlado por placebo, de 4 semanas (EASE-1)
Empagliflozina como terapia adjuvante à insulina no diabetes tipo 1: os estudos EASE
Empagliflozina em baixa dose como terapia adjuvante à insulina no diabetes tipo 1: uma análise válida de modelagem e simulação para confirmar a eficácia
Consenso internacional sobre o gerenciamento de risco de cetoacidose diabética em pacientes com diabetes tipo 1 tratados com inibidores do cotransportador de sódio-glicose (SGLT)
Tiazolidinedionas para a prevenção do diabetes em camundongos NOD (não obesos diabéticos): implicações para o diabetes tipo 1 humano
Terapia isohormonal da autoimunidade endócrina
Dinâmica da massa de células beta em ratos Zucker diabéticos gordurosos. A rosiglitazona previne o aumento da morte celular líquida
Rosiglitazona combinada com insulina preserva a função das células beta das ilhotas no diabetes autoimune latente de início na idade adulta (LADA)
A pioglitazona pode prevenir a progressão do diabetes tipo 1 de progressão lenta
Rosiglitazona preserva a função das células beta das ilhotas no diabetes autoimune latente de início na idade adulta em estudo de acompanhamento de 3 anos
Evidência clínica para a segurança da imunomodulação com GAD65 no diabetes autoimune de início na idade adulta
Imunomodulação para a prevenção de SPIDDM e LADA
Vacinação com GAD65: 5 anos de acompanhamento em um estudo randomizado de escalonamento de dose no diabetes autoimune de início na idade adulta
Diretrizes de consenso clínico prático da ISPAD 2024: triagem, estadiamento e estratégias para preservar a função das células beta em crianças e adolescentes com diabetes tipo 1
Suplementação de vitamina D como estratégia terapêutica no diabetes autoimune: insights e implicações para o manejo do LADA
Vitamina D e células beta no diabetes tipo 1: uma revisão sistemática
Diabetes autoimune latente em adultos: histórico, segurança e viabilidade de um estudo piloto em andamento com injeções intralinfáticas de GAD-alum e vitamina D oral
Efeitos protetores do 1-alfa-hidroxivitamina D3 na função residual das células beta em pacientes com diabetes autoimune latente de início na idade adulta (LADA)