pmid: "39595578"
title: "Efeitos de Dois Gumes da Leucina sobre as Células Cancerígenas."
authors: "Akbay B, Omarova Z, Trofimov A, Sailike B, Karapina O, Molnár F, Tokay T"
journal: "Biomolecules"
pubdate: "2024 Nov 04"
doi: "10.3390/biom14111401"
source: "PMC Full Text"
Efeitos de Dois Gumes da Leucina sobre as Células Cancerígenas.
Autores
Akbay B, Omarova Z, Trofimov A, Sailike B, Karapina O, Molnár F, Tokay T
Periodico
Biomolecules (2024 Nov 04)
Conteudo
Efeitos de Dupla Face da Leucina nas Células Cancerígenas
A leucina é um aminoácido essencial que não pode ser produzido endogenamente no corpo humano e, portanto, precisa ser obtida a partir de fontes dietéticas. A leucina desempenha um papel fundamental na estimulação da síntese de proteínas musculares, juntamente com a isoleucina e a valina, como o grupo dos aminoácidos de cadeia ramificada, tornando-os um dos suplementos dietéticos mais populares para atletas e frequentadores de academia. Os efeitos individuais da leucina, no entanto, não foram totalmente esclarecidos, já que a maioria dos estudos até agora se concentrou nos efeitos agrupados dos aminoácidos de cadeia ramificada. Nos últimos anos, a leucina e seus metabólitos demonstraram estimular a síntese de proteínas musculares principalmente via a via de sinalização do complexo 1 do alvo da rapamicina em mamíferos, melhorando assim a atrofia muscular na caquexia do câncer. Curiosamente, a pesquisa sobre câncer sugere que a leucina pode ter efeitos anticancerígenos ou pró-tumorigênicos. No presente manuscrito, pretendemos revisar os papéis da leucina na síntese de proteínas musculares, supressão tumoral e progressão tumoral, resumindo especificamente os mecanismos moleculares da ação da leucina. O papel da leucina é controverso no carcinoma hepatocelular, enquanto seus efeitos pró-tumorigênicos foram demonstrados em cânceres de mama e pâncreas. Em resumo, o uso da leucina como suplemento nutricional para atletas precisa de mais atenção, pois seus efeitos pró-oncogênicos podem ter sido identificados por estudos recentes. Os efeitos anticancerígenos ou pró-tumorigênicos da leucina em vários tipos de câncer devem ser investigados mais a fundo para se chegar a conclusões claras.
- Introdução
Os aminoácidos (AAs) são moléculas orgânicas que contêm um grupo α-carboxila, um grupo α-amino e uma cadeia lateral, o grupo R. Devido às variações em seu grupo R, os aminoácidos apresentam características e funções bioquímicas notavelmente diferentes. Entre cerca de 500 aminoácidos que foram identificados na natureza, 20 AAs (4% de todos os aminoácidos) são conhecidos por estarem envolvidos na montagem de proteínas, um dos principais blocos de construção da vida. Portanto, os aminoácidos desempenham uma miríade de papéis — funcionais, estruturais, metabólicos e além — e permanecem excepcionalmente importantes na manutenção da saúde humana geral. Para citar alguns, sabe-se que os aminoácidos desempenham um papel fundamental na saúde do músculo esquelético no envelhecimento, na fisiologia e patologia cardiovascular, na fisiologia e saúde intestinal, na função endócrina e na regulação da resposta imune. Esses 20 aminoácidos proteinogênicos (montadores de proteínas) são ainda classificados como não essenciais (11 aminoácidos) e essenciais (9 aminoácidos). Os aminoácidos não essenciais são sintetizados no corpo, enquanto os essenciais devem ser suplementados via dieta.
Dos nove aminoácidos essenciais — histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina — a leucina (Leu), isoleucina (Ile) e valina (Val) são agrupadas como aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs, do inglês branched-chain amino acids) devido às suas cadeias laterais alifáticas, que são ramificadas (daí o nome), pequenas e hidrofóbicas. Devido às suas semelhanças no metabolismo, consumo e combustão, os BCAAs sempre foram estudados em conjunto. Diferentemente da maioria dos aminoácidos, que são catabolizados no fígado, o catabolismo dos três BCAAs começa no músculo esquelético e as mesmas enzimas são usadas nas duas primeiras etapas. Na primeira etapa, α-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKAs) — 2-cetoisocaproato (KIC) da leucina, 2-ceto-3-metilvalerato (KMV) da isoleucina e 2-cetoisovalerato (KIV) da valina — são gerados com a ajuda da enzima aminotransferase de cadeia ramificada, um processo reversível. Os grupos amino liberados dos BCAAs são aceitos pelo 2-cetoglutarato, que produz glutamato, pelo piruvato, que produz alanina, e pelo glutamato, com a adição de outro grupo amino, que produz glutamina. Os BCKAs gerados, glutamato, alanina e glutamina são subsequentemente liberados do músculo e entram na circulação sistêmica. Na segunda etapa, isovaleril-CoA a partir do KIV (da leucina), 2-metilbutiril-CoA a partir do KMV (da isoleucina) e isobutiril-CoA a partir do KIV (da valina) são gerados com a ajuda da desidrogenase de α-cetoácido de cadeia ramificada (BCKD). Esses metabólitos acil-CoA são posteriormente processados por diferentes enzimas e seguem diferentes vias de degradação.
Os BCAAs têm sido extensivamente estudados em muitas doenças, como cirrose hepática, insuficiência renal, sepse, trauma, queimaduras e câncer. Em condições normais, os níveis de BCAAs são mantidos em equilíbrio por sua ingestão e gasto. Em estado de jejum, os níveis médios de BCAAs na circulação são de aproximadamente 200 μM de valina, 100 μM de leucina e 60 μM de isoleucina. Os BCAAs obtidos da dieta ou liberados dos tecidos durante a degradação proteica podem ser utilizados na síntese de proteínas. Elevações nos BCAAs circulantes foram relatadas em muitos tumores, e os BCAAs liberados da degradação proteica ou obtidos do microambiente tumoral também são hipotetizados como combustível para as células cancerosas em crescimento, onde os BCAAs podem atuar como doadores de nitrogênio usados para produzir ácidos nucleicos e outras macromoléculas vitais para a proliferação dos tumores. Os BCAAs desempenham um papel fundamental em várias reações metabólicas e atuam como reguladores bioquímicos do turnover proteico. A suplementação de BCAAs aumentou na nutrição esportiva e tornou-se uma parte vital da dieta diária de fisiculturistas e frequentadores de academia, pois os BCAAs promovem a síntese proteica, prevenindo sua degradação induzida por exercícios intensivos. Eles também desempenham um papel fundamental na recuperação muscular pós-exercício e estão implicados no retardo da fadiga ao reduzir a captação cerebral de triptofano e a síntese de 5-hidroxitriptamina. Essas funções fazem dos BCAAs uma “panaceia” para atletas profissionais e amadores. Como resultado dessa atenção, as vendas globais de BCAAs têm aumentado constantemente ano após ano. Curiosamente, os potenciais benefícios dos BCAAs no desempenho, ganhos de força e massa muscular têm sido objeto de debate contínuo. Somando-se a essa controvérsia, estudos recentes mostraram que o metabolismo dos BCAAs também pode estar associado à progressão de vários tipos de tumores.
Embora os três BCAAs apresentem diferenças significativas em seus efeitos biológicos, eles são frequentemente estudados juntos como um único grupo, levando a suposições potencialmente errôneas sobre seus impactos individuais. Portanto, nesta revisão, focamos principalmente na leucina (Leu), pois ela é considerada o regulador e molécula sinalizadora mais influente entre os BCAAs. - Leucina e Síntese Proteica Muscular: Mecanismos e Impactos
A leucina foi descoberta pela primeira vez no queijo em 1819 e foi isolada pela primeira vez do músculo esquelético e da lã em 1820. Mais de um século depois, a leucina foi sintetizada a partir do isovaleraldeído. Desde então, a leucina tem sido extensivamente estudada na síntese proteica e na produção de energia dentro das células.
A massa de proteína muscular é mantida por um equilíbrio dinâmico entre a síntese proteica muscular (SPM) e a degradação proteica muscular (DPM), determinando o balanço proteico líquido. A Leu demonstrou desempenhar um papel particularmente central na SPM, estimulando uma resposta robusta de SPM em humanos com uma dose relativamente baixa de cerca de 3 g, mesmo na ausência de outros aminoácidos. Diferentemente de outros aminoácidos essenciais, a Leu é metabolizada principalmente no músculo esquelético, onde, com a ajuda da aminotransferase de cadeia ramificada mitocondrial 2 (BCAT2), a Leu é convertida em seu cetoácido, α-cetoisocaproato (CIC), que pode ser posteriormente metabolizado em isovaleril-CoA pelo complexo da desidrogenase de α-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKDC) ou em β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) pela CIC dioxigenase, servindo, em última análise, como substrato energético para o ciclo do ácido cítrico, a fim de produzir energia (Figura 1). Tanto a própria Leu quanto seus metabólitos, CIC e HMB, demonstraram aumentar a SPM (Figura 1). Devido ao papel crucial da Leu na regulação do metabolismo proteico, ela é utilizada para combater a perda proteica em pacientes com diversas condições patológicas. Isso é corroborado por ensaios clínicos recentes, que demonstraram que a suplementação de Leu melhorou a sarcopenia em idosos. O mecanismo pelo qual a Leu e seus metabólitos aumentam a síntese proteica no músculo envolve a ativação da via de sinalização do alvo mecânico do complexo 1 da rapamicina (mTORC1). Esta via é uma reguladora chave que integra vários processos celulares, incluindo a síntese proteica. O mTORC1 detecta sinais de estímulos intra e extracelulares, incluindo a disponibilidade de aminoácidos. Como resultado, a percepção de nutrientes e a resposta à sua disponibilidade são consideradas as funções primárias do mTORC1. Transportadores específicos estão envolvidos no transporte de aminoácidos para dentro das células. Para a Leu, o membro 5 da família de carreadores de soluto 7 (SLC7A5)/SLC3A2, um transportador heterodimérico bidirecional, é responsável por transportar a leucina extracelular para dentro das células em troca de L-glutamina intracelular. Dentro da célula, o lisossomo é considerado um local chave para a detecção de aminoácidos, onde proteínas específicas, conhecidas como sensores de aminoácidos, ajudam o mTORC1 a detectar aminoácidos. Para a Leu, os principais detectores no citosol são a leucina-tRNA ligase (LARS1) e a sestrina 2 (SESN2).
Esses sensores interagem intimamente com proteínas de ligação a GTP relacionadas a Ras (RagA, B, C e D), uma família de pequenas GTPases, bem como com proteínas ativadoras de GTPase, como o complexo multiproteico de proteínas ativadoras de GTPase direcionadas às Rags (GATOR), como GATOR1 e GATOR2, a fim de comunicar informações sobre a disponibilidade de aminoácidos ao mTORC1. Mediante a disponibilidade de Leu, a LARS1 interage especificamente com os heterodímeros RagA–RagC ou RagB–RagD, promovendo o estado adequado de carga de nucleotídeos, essencial para a ativação de mTORC1. A LARS1 funciona como uma proteína ativadora de GTPase em relação a RagD–GTP, o que facilita ainda mais a ativação da via mTORC1. Além disso, a Leu se liga à SESN2, causando sua dissociação de GATOR2, o que remove o efeito inibitório de GATOR1 sobre mTORC1, ativando, em última análise, a via (Figura 1). Uma vez ativado, mTORC1 fosforila a proteína quinase S6 ribossômica p70 1 (RPS6KB1) e a proteína 1 de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (4E-BP1). A fosforilação de RPS6KB1 aumenta sua atividade quinase, promovendo ainda mais a tradução proteica, enquanto a fosforilação de 4E-BP1 impede sua associação com o fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (eIF4E), permitindo que a iniciação da tradução ocorra (Figura 1). Por meio desses mecanismos, a Leu aumenta a síntese proteica muscular (MPS) via ativação da via mTORC1. No entanto, os metabólitos da Leu parecem ser detectados de forma diferente da via de detecção de Leu descrita acima. Por exemplo, foi demonstrado que o KIC aumenta a síntese proteica promovendo a fosforilação dos substratos de mTORC1, RPS6KB1 e 4E-BP1, embora o mecanismo upstream pelo qual mTORC1 detecta KIC permaneça obscuro. Mais pesquisas foram conduzidas sobre o HMB, outro metabólito da Leu. Estudos anteriores demonstraram que o HMB aumentou a fosforilação dos alvos downstream de mTORC1, RPS6KB1 e 4E-BP1, aumentando assim a síntese proteica muscular esquelética (MPS). Um estudo independente explorou como o HMB ativa a detecção de nutrientes upstream de mTORC1, sugerindo que os efeitos do HMB na MPS podem ser mediados pelo eixo de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)-proteína quinase RAC-α serina/treonina (AKT1)-mTORC1. Embora a via de sinalização PI3K-AKT1 transmita principalmente sinais de fatores de crescimento e citocinas para mTORC1, atuando como um importante regulador upstream da via mTORC1, este estudo indica que o HMB também pode influenciar mTORC1 por meio dessa via (Figura 1).
PI3K, quando ativada em resposta a fatores de crescimento e citocinas, fosforila e ativa AKT1. A AKT1 ativa então fosforila e inativa TSC2, um componente do complexo da esclerose tuberosa (TSC), que inclui TSC1, TSC2 e o membro 7 da família de domínios TBC1 (TBC1D7). O TSC é um regulador negativo do mTORC1, de modo que sua inativação leva à ativação da via mTORC1. Girón et al. demonstraram que o HMB fosforila AKT1, mTOR e seus alvos downstream, RPS6KB1 e 4E-BP1, aumentando assim a síntese proteica. No entanto, este estudo não investigou se a AKT1 ativa o mTORC1 por meio do TSC, dificultando concluir se o HMB exerce seus efeitos via eixo de sinalização PI3K-AKT1-mTORC1. Um estudo mais recente forneceu evidências de que o HMB estimula a síntese proteica no músculo esquelético ao induzir a autofosforilação do mTOR, levando à ativação da via mTORC1 sem envolver as proteínas da família SESN2-GATOR2 ou Rag GTPase (Figura 1). Esses achados sugerem que metabólitos da Leu, como KIC e HMB, podem ser detectados independentemente da via tradicional de detecção de Leu. No entanto, mais pesquisas são necessárias para alcançar um consenso sobre os mecanismos pelos quais os metabólitos da Leu influenciam a síntese proteica. - Leucina e Câncer
Conforme mencionado acima, foi demonstrado que a Leu aumenta a MPS e a MPB. Nos últimos anos, seu potencial para melhorar a perda muscular na caquexia do câncer (CC) tem sido amplamente estudado. A CC é uma síndrome complexa caracterizada por intolerância à glicose, perda de gordura corporal, perda significativa de peso corporal devido à depleção de massa muscular e desnutrição. Como resultado, a suplementação nutricional incluindo Leu tem sido explorada como uma abordagem terapêutica nova e promissora para proteger contra a caquexia associada ao câncer. Considerando que a suplementação de leucina pode melhorar a sarcopenia em idosos, Herrera-Martínez et al. (2023) investigaram recentemente a viabilidade do uso de uma terapia nutricional enriquecida com leucina em pacientes com câncer com tumores primários em diferentes localizações. Os resultados deste estudo clínico mostraram que a suplementação oral hipercalórica e hiperproteica enriquecida com leucina não proporcionou melhora significativa na qualidade de vida dos pacientes com câncer em comparação com uma suplementação oral hipercalórica e hiperproteica padrão à base de proteína de soro de leite. No entanto, estudos levantaram a preocupação de que a suplementação de Leu também promove o crescimento e a agressividade do câncer, sugerindo que a Leu poderia ter efeitos de dois gumes: antitumoral e pró-tumorigênico (Tabela 1).
3.1. Efeitos Antitumorais da Leucina
Investigações recentes exploraram o uso da Leu como uma potencial terapia adjuvante no tratamento do câncer, com foco em seus efeitos em modelos portadores de tumor e em várias linhagens de células cancerígenas.
Viana et al. observaram que uma dieta rica em Leu levou a uma mudança metabólica do tumor Walker 256 de rato em direção a um perfil menos glicolítico. Essa mudança resultou em uma redução na captação de glicose pelo tumor e diminuição da agressividade tumoral e dos sítios metastáticos em ratos, mas sem alteração significativa no tamanho do tumor. Tanto as células do tumor Walker 256 de rato quanto as biópsias tumorais de ratos alimentados com a dieta rica em Leu mostraram um aumento no consumo de oxigênio, o qual foi acompanhado por uma regulação positiva de genes mitocondriais, incluindo o coativador 1α do receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ (PGC-1α), fator respiratório nuclear-1 (NRF-1), ciclooxigenase (COX) 5a, citrato sintetase (CS) e citocromo C, indicando aumento da biogênese mitocondrial e da fosforilação oxidativa (OXPHOS) (Figura 2). Esses achados sugerem que a Leu induz uma mudança metabólica nos tumores Walker 256, favorecendo a OXPHOS em detrimento da glicólise, tanto in vitro quanto in vivo. Os efeitos citotóxicos da suplementação com L-Leu sobre o câncer foram demonstrados em linhagens celulares de carcinoma hepatocelular (CHC). Nesses estudos, a suplementação de Leu exerceu um efeito citotóxico dependente da dose e induziu apoptose, o que foi atribuído a uma diminuição nos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e a um aumento nos níveis de p53, levando à inibição da via de sinalização PI3K/AKT1/mTORC1 (Figura 2). A combinação da suplementação de Leu com inibidores da indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) e da triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) foi proposta como uma nova abordagem terapêutica promissora. A IDO1 e a TDO são enzimas envolvidas no catabolismo do triptofano em cinurenina, um substrato na via da cinurenina (KP), que é conhecida por seus potentes efeitos imunomoduladores que as células cancerosas exploram para escapar da destruição pelo sistema imunológico (Figura 2). A Leu, como substrato do transportador do sistema L, compete com a cinurenina. Consequentemente, a Leu limita os poderosos efeitos imunossupressores da KP e restaura a imunidade antitumoral quando utilizada em conjunto com inibidores da IDO1 e da TDO. Além disso, a cinurenina interage com fatores de transcrição como o receptor de aril hidrocarboneto, que promove a diferenciação e a ativação de células T reguladoras imunossupressoras, enquanto inibe a proliferação de células T e células natural killer por aumentar a expressão da proteína de morte celular programada 1 (PD-1), uma molécula reguladora de ponto de verificação para células T. Um estudo recente apoiou ainda mais os efeitos antitumorais da Leu, particularmente quando combinada com a inibição de PD-1.
Esta combinação demonstrou reverter a regulação imunológica e aumentar a atividade antitumoral dos linfócitos T CD8+ infiltrantes do tumor (TILs), mediada pela ativação da via de sinalização mTORC1 (Figura 2). Outro estudo demonstrou que uma dieta rica em leucina combinada com terapia anti-PD-1 apresentou potente eficácia antitumoral em modelos de câncer de pulmão, colorretal e fígado. Esse efeito foi associado à capacidade da leucina de regular positivamente os genes MHC-II em neutrófilos CD74+ via o eixo acetil-CoA/H3K27ac/MHC-II, levando a uma apresentação de antígenos aumentada e maior infiltração de células T nos tumores. O efeito inibitório da Leu, em combinação com inibidores de IDO1 e TDO sobre a quinurenina, representa uma abordagem terapêutica promissora para o futuro.
3.2. Efeitos Pró-Tumorigênicos da Leucina
Embora os estudos mencionados acima na Seção 3.1 tenham destacado os efeitos anticancerígenos da Leu, um corpo crescente de pesquisas sugere que a Leu também pode ter efeitos pró-oncogênicos. Como outros aminoácidos, a Leu pode servir como fonte de energia, potencialmente alimentando o desenvolvimento do câncer. Os efeitos pró-oncogênicos da Leu foram estudados em vários tipos de câncer, incluindo carcinoma hepatocelular (CHC), câncer de mama e câncer de pâncreas (Tabela 1). Em contraste com os achados de Hassan et al., Chen et al. demonstraram que o crescimento de linhagens celulares de CHC depende da presença de Leu, com a privação reduzindo significativamente a proliferação, migração e invasão das células cancerígenas. Esse efeito pró-oncogênico foi associado à regulação do metabolismo da Leu por enzimas como a enzima mitocondrial metilcrotonoil-CoA carboxilase (MCC), que é altamente expressa e associada a um mau prognóstico em pacientes com CHC (Figura 3). O papel pró-oncogênico da Leu no CHC também foi apoiado por estudos recentes de metabolômica, que identificaram a Leu como um dos aminoácidos significativamente aumentados tanto em tecidos tumorais de CHC quanto no soro de pacientes com CHC. Outro estudo recente usando métodos de randomização mendeliana (RM) explorou a possível relação causal entre concentrações circulantes de BCAA geneticamente previstas e vários tipos de câncer, aproveitando os grandes conjuntos de dados para BCAAs fornecidos por estudos de associação genômica ampla (GWAS). Os resultados mostraram níveis elevados de BCAA total circulante e níveis de leucina, indicando uma associação positiva entre leucina e carcinoma de células escamosas do pulmão.
Como resultado, a suplementação com aminoácidos na dieta tornou-se uma área cada vez mais pesquisada como uma potencial estratégia de tratamento do câncer (Figura 3). Estudos in vitro sobre câncer de mama mostraram que a privação de Leu inibe a proliferação de células cancerígenas e induz apoptose, enquanto estudos in vivo demonstraram inibição do crescimento tumoral. Outro estudo recente sobre câncer de mama descobriu que uma dieta rica em gordura, levando à liberação abundante de Leu, promoveu a progressão do câncer em camundongos portadores de tumor. Esse efeito foi mediado pela ativação da via de sinalização mTOR, que levou à diferenciação e infiltração de células supressoras derivadas mieloides polimorfonucleares, um fator associado a piores desfechos clínicos em pacientes com câncer de mama. Complementando essas observações, os efeitos pró-oncogênicos da Leu também foram demonstrados em câncer de bexiga, pancreático e colorretal. A suplementação de longo prazo com quantidades excessivas de Leu promoveu a carcinogênese da bexiga em ratos, sugerindo que tanto a duração quanto a quantidade da suplementação desempenham um papel no potencial oncogênico da Leu. No câncer pancreático, a suplementação com Leu aumentou o crescimento tumoral tanto em camundongos magros quanto em obesos, mas por meio de mecanismos diferentes. Em camundongos magros, a Leu promoveu o crescimento tumoral ativando a via de sinalização mTOR, enquanto, em camundongos obesos, a suplementação de Leu aumentou a quantidade de glicose disponível para as células tumorais, acelerando ainda mais o crescimento tumoral (Figura 3).
Em um estudo separado, descobriu-se que a Leu promove o crescimento e a proliferação de células de câncer pancreático ao estimular a expressão de SESN2 e aumentar a mTOR fosforilada (p-mTOR), indicando o envolvimento da via de sinalização mTOR no desenvolvimento do câncer pancreático. O uso de inibidores de mTOR e vetores de expressão de SESN2 nesse estudo demonstrou claramente que SESN2 promove a glicólise no câncer pancreático por meio da via de sinalização mTOR (Figura 3).
No câncer colorretal, a leucina desempenha um papel pró-tumorigênico ao estimular um subconjunto de células B reguladoras que expressam a leucina-tRNA sintetase-2 (LARS2). Essas células estão associadas à hiperplasia colorretal e à menor sobrevida em pacientes com câncer colorretal. O mecanismo subjacente envolve a evasão imunológica do câncer por meio da secreção do fator de crescimento transformador beta-1 (TGF-β1) pelas células B LARS, impulsionada pela regeneração de NAD+ mitocondrial estimulada pela leucina e pelo metabolismo oxidativo. Como resultado, o estudo propôs uma dieta com restrição de leucina como uma abordagem terapêutica para o câncer colorretal, que demonstrou suprimir a evasão imunológica do câncer.
A Leu, como um BCAA, tornou-se um dos suplementos esportivos mais populares devido ao seu papel na promoção da síntese proteica muscular (MPS). À luz disso, verificou-se que a Leu e seus metabólitos melhoram a perda muscular na caquexia do câncer (CC). No entanto, o papel da Leu permanece controverso em certos tipos de câncer. Por meio desta revisão da literatura, a Leu foi identificada como um aminoácido ‘dicotômico’, exibindo efeitos tanto anticancerígenos quanto pró-tumorigênicos. Em conclusão, constatou-se que a Leu exibe atividade anticancerígena significativa, levando à morte celular ao regular o metabolismo das células tumorais, a apoptose e as vias de sinalização imunológica. Por outro lado, a Leu também demonstra atividade pró-oncogênica, promovendo a proliferação de células tumorais por meio de vários mecanismos, dependendo do tipo de câncer. Por exemplo, a Leu pode regular seu próprio metabolismo no carcinoma hepatocelular (HCC), aumentar a disponibilidade de glicose para as células tumorais ou ativar a via de sinalização mTOR nos cânceres de pâncreas, mama e bexiga. Os efeitos pró-tumorigênicos da Leu podem ser alcançados de várias maneiras, como apoiando a reprogramação metabólica das células cancerígenas, semelhante a outros aminoácidos, ou estimulando a tumorigênese por meio da modulação das vias de sinalização oncogênicas. Além disso, a duração e a quantidade da suplementação com Leu parecem influenciar sua atividade pró-tumorigênica. Foi investigado em experimentos com animais e demonstrou-se que uma alta dose de suplementação com leucina por longo prazo promove a carcinogênese. Têm sido levantadas preocupações sobre os efeitos adversos da leucina quando ingerida em quantidades excessivas. Recentemente, os níveis superiores toleráveis de ingestão (ULs) de aminoácidos individuais foram recapitulados usando estudos bem conduzidos de ensaios de resposta à dose em humanos. Os ULs para a leucina foram identificados como 35 g/dia para jovens e 30 g/dia para idosos, respectivamente. São necessários mais ensaios pré-clínicos e clínicos para investigar os efeitos da leucina, seja antitumoral ou pró-tumorigênico, com foco na quantidade e duração da ingestão. A dupla natureza da Leu na biologia do câncer revela sua complexidade e enfatiza a necessidade de uma avaliação cuidadosa. O uso futuro da Leu, seja como suplemento nutricional ou como potencial tratamento do câncer, dependerá de novas pesquisas que esclareçam seus efeitos. Além disso, sugestões sobre direcionar enzimas envolvidas no metabolismo da Leu e intervenções dietéticas com Leu como estratégias de tratamento podem apresentar desafios, que podem surgir devido à natureza complexa do metabolismo da Leu, à variabilidade individual na resposta, aos potenciais efeitos colaterais e à pesquisa limitada sobre os efeitos de longo prazo e as dosagens ideais.
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Conceptualização: T.T. e B.A.; recursos: B.A. e Z.O.; redação—preparação do rascunho original: B.A. e Z.O.; redação—revisão e edição: T.T., F.M., O.K., A.T. e B.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Todos os dados relevantes estão disponíveis no artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Blocos de Construção de Aminoácidos Não Proteinogênicos para Peptídeos Não Ribossômicos e Esqueletos Híbridos de Policetídeos
Proteína e Aminoácidos para a Saúde do Músculo Esquelético no Envelhecimento
Aminoácidos na Função Circulatória e Saúde
Aminoácidos na Fisiologia Intestinal e Saúde
Aminoácidos na Saúde e Função Endócrina
Aminoácidos e Função Imunológica
O Papel Crítico das Enzimas Reguladoras do Catabolismo dos Aminoácidos de Cadeia Ramificada (BCAAs), a Aminotransferase de Cadeia Ramificada (BCAT) e a Desidrogenase do α-Cetoácido de Cadeia Ramificada (BCKD), na Fisiopatologia Humana
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Intervenções Nutricionais para Melhorar a Massa Muscular, a Força Muscular e o Desempenho Físico em Idosos: Uma Revisão Guarda-Chuva de Revisões Sistemáticas e Metanálises
Efeitos da Administração de Leucina na Sarcopenia: Um Ensaio Clínico Randomizado e Controlado por Placebo
Efeitos de um Suplemento de Aminoácidos Enriquecido com Leucina sobre a Massa Muscular, a Força Muscular e a Função Física em Pacientes Pós-Acidente Vascular Cerebral com Sarcopenia: Um Ensaio Clínico Randomizado
O Papel do mTORC1 na Regulação da Massa Muscular Esquelética
Regulação Diferencial da Ativação do mTORC1 pela Leucina e pelo β-Hidroxi-β-Metilbutirato no Músculo Esquelético de Suínos Neonatos
Modulação da Via de Sinalização mTORC1 pelo HIV-1
O Transporte Bidirecional de Aminoácidos Regula o mTOR e a Autofagia
As Sestrinas Interagem com o GATOR2 para Regular Negativamente a Via de Sensibilidade a Aminoácidos a Montante do mTORC1
A Leucil-tRNA Sintetase é um Sensor Intracelular de Leucina para a Via de Sinalização mTORC1
A Sestrina2 Inibe o mTORC1 por meio da Modulação dos Complexos GATOR
As Sestrinas Inibem a Ativação da Quinase mTORC1 por meio do Complexo GATOR
Base Estrutural para a Sensibilidade à Leucina pela Via Sestrina2-mTORC1
A Sestrina2 é um Sensor de Leucina para a Via mTORC1
A Regulação Traducional na Via mTOR
O Ácido Cetoisocaproico, um Metabólito da Leucina, Suprime o Transporte de Glicose Estimulado pela Insulina em Células Musculares Esqueléticas de Maneira Dependente de BCAT2
A Suplementação Enteral de β-Hidroxi-β-Metilbutirato Aumenta a Síntese Proteica no Músculo Esquelético de Suínos Neonatos
Impacto da Forma de Cálcio do β-Hidroxi-β-Metilbutirato sobre o Metabolismo Proteico do Músculo Esquelético Humano
A Conversão da Leucina em β-Hidroxi-β-Metilbutirato pela α-Ceto Isocaproato Dioxigenase é Necessária para uma Potente Estimulação da Síntese Proteica em Miotubos L6 de Rato: O HMB é um Potente Estimulador da Síntese Proteica
Sinalização mTOR na Encruzilhada entre Sinais Ambientais e Decisões de Destino das Células T
Atividade do TSC2 é inibida pela fosforilação mediada por AKT e pela partição de membrana
TBC1D7 é uma terceira subunidade do complexo TSC1-TSC2 a montante de mTORC1
O papel da leucina na regulação do metabolismo proteico
Leucina como tratamento para perda muscular: Uma revisão crítica
Suplementação com leucina na caquexia do câncer: Mecanismos e uma revisão da literatura pré-clínica
Suplementação dietética com L-leucina modula a degradação proteica muscular e aumenta citocinas pró-inflamatórias em ratos portadores de tumor
Dieta rica em leucina induz uma mudança no metabolismo tumoral de glicolítico para fosforilação oxidativa, reduzindo o consumo de glicose e metástase em ratos portadores de tumor Walker-256
Cuidados nutricionais de pacientes com câncer: Uma pesquisa sobre as necessidades dos pacientes e a assistência médica na realidade
Suplementos orais hipercalóricos e hiperproteicos padrão versus enriquecidos com leucina em pacientes com sarcopenia induzida por câncer, um ensaio clínico randomizado
Suplementação com leucina aumenta diferencialmente o crescimento do câncer pancreático em camundongos magros e com sobrepeso
Suplementação com leucina exacerba a morbidade em camundongos machos, mas não em fêmeas, com caquexia induzida por câncer colorretal
Tratamento de longo prazo com l-isoleucina ou l-leucina na dieta AIN-93G tem efeitos promotores na carcinogênese da bexiga de ratos
A privação de leucina inibe a proliferação e induz apoptose de células de câncer de mama humano via ácido graxo sintase
Efeitos antitumorais combinatórios de aminoácidos e modulações epigenéticas em linhagens celulares de carcinoma hepatocelular
Perfil de neutrófilos ilumina a potência de apresentação de antígenos antitumorais
MCCC2 promove o desenvolvimento de CHC apoiando a função oncogênica da leucina
Aminoácidos e RagD potencializam a ativação de mTORC1 em células T CD8+ para conferir imunidade antitumoral
Células B que expressam leucina-tRNA-sintetase-2 contribuem para a imunoevasão do câncer colorretal
Uma dieta rica em gordura promove a progressão do câncer ao induzir a produção de leucina mediada pela microbiota intestinal e a diferenciação de PMN-MDSC
Papéis da leucina e isoleucina em modelos experimentais de carcinogênese da bexiga
Enzimas catabolizadoras de triptofano — Festa de três
Expressão da triptofano 2,3-dioxigenase identificada em células de carcinoma hepatocelular humano e em pericitos intratumorais da maioria dos cânceres
Reversão da resistência imune tumoral pela inibição da triptofano 2,3-dioxigenase
Evidência de um mecanismo de resistência imune tumoral baseado na degradação do triptofano pela indoleamina 2,3-dioxigenase
Triptofano: Um reostato da evasão imune do câncer mediado pelas enzimas imunossupressoras IDO1 e TDO
O catabólito do triptofano L-quinurenina inibe a expressão de superfície dos receptores ativadores NKp46 e NKG2D e regula a função das células NK
Células repovoadoras de tumores induzem a expressão de PD-1 em células T CD8+ transferindo quinurenina e ativação de AhR
Uma interação entre a quinurenina e o receptor de hidrocarboneto arila pode gerar células T reguladoras
Exaustão de células T CD4+ mediada pela via da quinurenina no melanoma
Combustíveis alternativos para células cancerígenas
Aminoácidos Essenciais como Biomarcadores Diagnósticos de Carcinoma Hepatocelular com Base em Análise Metabólica
Perda Muscular Induzida por Câncer: Descobertas Recentes em Prevenção e Tratamento
CC-223, NSC781406 e BGT226 Exercem Efeito Citotóxico contra Células de Câncer Pancreático via Sinalização mTOR
Metabolismo de Aminoácidos no Câncer
Metabolismo de Aminoácidos na Biologia e Terapia Tumoral
Nível Máximo de Ingestão Tolerável para Aminoácidos Individuais em Humanos: Uma Revisão Narrativa de Estudos Clínicos Recentes
Representação esquemática da ação da Leu e seus metabólitos. O carreador de solutos família 7 membro 5 (SLC7A5) transporta a Leu extracelular para dentro das células. Os sensores de aminoácidos, a saber, leucyl-tRNA sintetase (LARS1) e sestrina 2 (SESN2), detectam a Leu citosólica. A SESN2 alivia a função inibitória da proteína ativadora de GTPase direcionada a Rags 1 (GATOR1) e da proteína ativadora de GTPase direcionada a Rags 2 (GATOR2), levando à ativação da via de sinalização do alvo mecanístico do complexo rapamicina 1 (mTORC1), que por sua vez promove a síntese proteica muscular (MPS). Os metabólitos da Leu também promovem a MPS via mTORC1. A aminotransferase de cadeia ramificada 2 (BCAT2) converte Leu em α-cetoisocaproato (KIC), que fosforila a proteína quinase S6 ribossômica p70 (RPS6KB1) e a proteína de ligação ao fator de iniciação da tradução eucariótica 4E 1 (4E-BP1), ambos marcadores da ativação de mTORC1, aumentando assim a MPS. O KIC pode ser posteriormente metabolizado a β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) pela KIC dioxigenase e a isovaleril-CoA pelo complexo da α-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada (BCKDC). As GTPases Rag são cruciais nessa via. RagA/B geralmente se ligam a GTP quando a Leu é abundante, enquanto RagC/D estão no estado ligado a GDP. Os heterodímeros RagA–RagC e RagB–RagD são os pares-chave que interagem com mTORC1 na membrana lisossomal, ativando-o em resposta à Leu e promovendo a MPS. Tanto o HMB quanto o isovaleril-CoA estão envolvidos na produção de energia. O HMB aumenta a MPS ativando a via de sinalização AKT1-mTORC1. Contudo, não está completamente caracterizado se o HMB promove a MPS via o eixo AKT1-mTORC1, devido ao efeito do HMB sobre o complexo esclerose tuberosa 1-esclerose tuberosa 2-membro 7 da família de domínios TBC1 (TSC1-TSC2-TBC1D7), o intermediário entre AKT1 e mTORC1. Setas representam “ativação”, “estimulação”. Barras representam “inibição”. Ponto de interrogação representa “não investigado”.
A suplementação de Leu leva à morte de células tumorais ao induzir apoptose e estresse oxidativo. A suplementação de Leu pode levar à morte de células tumorais por meio dos três mecanismos a seguir: (1) A modulação do metabolismo das células tumorais. A suplementação de Leu favorece a fosforilação oxidativa (OXPHOS) em detrimento da glicólise, aumentando o consumo de oxigênio e a biogênese mitocondrial, enquanto reduz o consumo de glicose. Essa mudança metabólica promove apoptose e estresse oxidativo nas células tumorais; (2) A regulação da sinalização mTORC1 pela via da quinase. A suplementação de Leu inibe a expressão do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e aumenta os níveis de p53. Isso resulta na inibição do eixo de sinalização PI3K/AKT1/mTORC1 nas células tumorais, levando à apoptose e morte das células tumorais; (3) A modulação da resposta imune. A suplementação de Leu potencializa a imunidade antitumoral ao inibir as células T reguladoras imunossupressoras. Esse efeito é mediado pela ativação do mTORC1, que leva à inibição da proteína de morte celular programada 1 (PD-1). Além disso, a Leu compete com a quinurenina na via da quinurenina (KP), restaurando assim os efeitos antitumorais das células T e das células natural killer (NK). Portanto, o efeito inibitório da Leu, em combinação com inibidores da indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) e da triptofano 2,3-dioxigenase (TDO) sobre a quinurenina. Setas verdes representam “ativação”, “estimulação”, “aumento do nível”. Setas vermelhas representam “diminuição do nível”. Barras e cruzes vermelhas representam “inibição”.
Mecanismos que impulsionam os efeitos pró-oncogênicos da Leu. A metilcrotonoil-CoA carboxilase (MCC) regula o metabolismo da Leu, promovendo a proliferação, migração e invasão de células tumorais. Além disso, a Leu fornece energia às células tumorais ativando a via mTORC1 e facilitando a captação de glicose, que serve como fonte de energia necessária para as células tumorais. Verificou-se que a Leu é abundante tanto nos tecidos tumorais quanto no soro de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC). Consequentemente, a privação de Leu foi proposta como uma potencial estratégia de tratamento do câncer, levando à redução do crescimento tumoral e à apoptose. Setas verdes representam “ativação”, “estimulação”, “aumento do nível”, “suplementação de leucina”. Setas vermelhas representam “privação de leucina”.
Efeitos da Leucina Tipo de câncer Intervenção com Leucina Mecanismos de Ação Fonte(s)
Efeitos antitumorais Câncer de mama Privação de Leu Aumento da atividade da caspase
Câncer de fígado Suplementação com L-Leu Indução de apoptose
Suplementação com Leu Aumento da acetilação de histonas e expressão de genes de apresentação de antígenos em neutrófilos CD74+
Privação de Leu Diminuição do metabolismo da leucina
Câncer de cólon Suplementação com Leu Ativação de mTORC1 em TILs CD8+
Câncer colorretal Suplementação com Leu Aumento da acetilação de histonas e expressão de genes de apresentação de antígenos em neutrófilos CD74+
Privação de Leu Secreção limitada de TGF-β1 em células B LARS
Câncer de pulmão Suplementação com Leu Aumento da acetilação de histonas e expressão de genes de apresentação de antígenos em neutrófilos CD74+
Efeitos pró-tumorigênicos Câncer de mama Dieta rica em gordura (liberação de Leu) Ativação da sinalização mTOR
Câncer de bexiga Suplementação com Leu Ativação de transportadores de aminoácidos e genes oncogênicos
Câncer de pâncreas Suplementação com Leu Ativação da sinalização mTOR ou níveis elevados de glicose na corrente sanguínea
Câncer colorretal Suplementação com Leu Aumento da geração de células B LARSAumento da produção de TGF-β1