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pmid: "40786247"
title: "Potencial Sinérgico do Óleo Essencial de Trikatu como Agente de Aromaterapia: Uma Revisão Química e Mecanística."
authors: "Pramitha DAI, Herlina T, Maksum IP, Hardianto A, Latip J"
journal: "Drug design, development and therapy"
pubdate: "2025"
doi: "10.2147/DDDT.S534731"
source: "PMC Full Text"

Potencial Sinérgico do Óleo Essencial de Trikatu como Agente de Aromaterapia: Uma Revisão Química e Mecanística.

Autores

Pramitha DAI, Herlina T, Maksum IP, Hardianto A, Latip J

Periodico

Drug design, development and therapy (2025)

Conteudo

Potencial Sinérgico do Óleo Essencial de Trikatu como Agente de Aromaterapia: Uma Revisão Química e Mecanicista
Resumo
Combinando Piper nigrum, Piper retrofractum e Zingiber officinale var. Rubrum, o óleo essencial de Trikatu (TREO) mostra-se promissor como agente de aromaterapia inalada com uma variedade de atividades biológicas. As propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, ansiolíticas e neuroprotetoras dos compostos bioativos do TREO são revisadas neste artigo, juntamente com as evidências científicas que as sustentam. De acordo com a análise, substâncias como β-cariofileno, α-pineno, linalol, D-Limoneno e eucaliptol podem interagir com importantes alvos moleculares, como receptores GABAA, CB2, 5-HT1A, 5-HT e 5-HT2A, além de inibir o receptor 5-HT3, que estão envolvidos na regulação da ansiedade e na proteção cerebral. Além disso, essas substâncias atuam em conjunto para inibir o estresse oxidativo, reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-1β, e promover a neuroplasticidade por meio da via do BDNF. Os efeitos sinérgicos do TREO oferecem mais potencial do que quando usado isoladamente, especialmente no que diz respeito à redução da inflamação, estresse oxidativo e modulação do sistema nervoso. Os óleos essenciais do TREO são tipicamente extraídos por hidrodestilação com o aparelho de Clevenger, o que ajuda a preservar a integridade dos constituintes voláteis ativos. O potencial do TREO como agente de aromaterapia é avaliado neste artigo, juntamente com sua composição química, atividades biológicas e possíveis usos na promoção do bem-estar físico e mental.
Introdução
A medicina tradicional tem tradicionalmente empregado várias combinações de plantas para tratar uma variedade de doenças e preservar a saúde. Trikatu (TR) é uma formulação ayurvédica tradicional composta pelo fruto da pimenta-do-reino (Piper nigrum Linn)., pimenta longa javanesa (Piper retrofractum Vahl)., e rizoma de gengibre vermelho (Zingiber officinale var. rubrum Theilade). A TR é comumente usada em formulações fitoterápicas devido à sua ampla gama de efeitos farmacológicos, que incluem propriedades anti-inflamatórias, digestivas e antioxidantes. Seus constituintes de óleo essencial mostram potencial na aromaterapia. De acordo com estudos, os óleos essenciais da pimenta-do-reino (BP) e da pimenta longa javanesa (JLP) contêm compostos importantes como β-pineno, β-cariofileno e limoneno, que demonstraram possuir efeitos antidepressivos, citotóxicos, antioxidantes e anti-inflamatórios. Notavelmente, o β-cariofileno atua como agonista do receptor canabinoide tipo 2 (CB2), oferecendo efeitos analgésicos e ansiolíticos. Dilrukshi afirma que, o aroma da BP pode reduzir reações fisiológicas agudas ao estresse, o que a torna um potencial agente de aromaterapia útil em situações de alta pressão. A aromaterapia com Zingiber officinale também foi relatada como melhoradora da qualidade de vida em mulheres com câncer de mama.
Os óleos essenciais têm sido utilizados há muito tempo na aromaterapia como um método holístico para melhorar o bem-estar mental e físico. Esses óleos podem exercer efeitos locais ou entrar na circulação sistêmica por meio da inalação e absorção pela pele. Os óleos essenciais funcionam através de um mecanismo de inalação no qual seus compostos voláteis interagem com os receptores olfativos do nariz, que por sua vez transmitem sinais ao sistema límbico do cérebro, que controla as emoções e as reações ao estresse. Como terapia complementar para tratar doenças mentais e físicas e melhorar o bem-estar geral, a aromaterapia tornou-se cada vez mais popular. A melhora do humor, o alívio da dor crônica, da depressão, dos transtornos de ansiedade, da enxaqueca, da insônia e as melhorias em sintomas físicos como pressão arterial e frequência respiratória estão entre os benefícios terapêuticos da aromaterapia.

Apesar das crescentes evidências que apoiam os benefícios de óleos essenciais à base de plantas individuais, o potencial sinérgico do TR, uma mistura de BP, JLP e gengibre vermelho (RG) na aromaterapia permanece pouco explorado. As pesquisas já realizadas tendem a se concentrar em cada planta separadamente, em vez de investigar a combinação do óleo essencial de TR (TREO), que pode ter efeitos mais potentes ou únicos. Para garantir o maior rendimento e a concentração ideal de componentes bioativos essenciais para a aromaterapia, como o β-cariofileno, que possui efeitos analgésicos através dos receptores canabinoides tipo 2 (CB2), o processo de extração do óleo essencial também merece discussão. Portanto, para apoiar seu uso como um agente aromaterápico eficiente, são necessárias mais pesquisas sobre o potencial farmacológico do TREO, juntamente com a otimização de seu processo de extração.

No entanto, um dos principais desafios para aproveitar todo o potencial do TREO reside na padronização de sua composição química. A variabilidade nos perfis de óleos essenciais é significativamente influenciada por fatores como o método de extração (por exemplo, hidrodestilação, destilação a vapor ou prensagem a frio), a parte da planta utilizada, a época da colheita, a origem geográfica e o processamento pós-colheita. Essas inconsistências podem levar a flutuações significativas na concentração de compostos bioativos-chave, afetando assim a eficácia, a reprodutibilidade e a segurança das aplicações aromaterapêuticas. Os esforços de padronização devem, portanto, considerar não apenas a identificação qualitativa, mas também a consistência quantitativa de constituintes como β-cariofileno, sabineno e zingibereno para garantir resultados terapêuticos confiáveis.
Esta revisão tem como objetivos específicos (1) analisar a composição química do TREO com base em estudos publicados anteriormente; (2) explorar os mecanismos farmacológicos propostos relevantes para sua aplicação em aromaterapia; e (3) avaliar a eficiência e adequação de diversos métodos de extração utilizados na produção de óleos essenciais destinados ao uso terapêutico. Este estudo foi realizado por meio de um método de revisão bibliográfica baseado em dados de periódicos revisados por pares (Google Scholar, PubMed, Springer, Scopus e Science Direct). O termo de busca é "Piper nigrum" ou "Piper retrofractum" ou "Zingiber officinale var. rubrum" ou "Trikatu" ou "Trikatu Essential oil" ou "Aromatherapy" ou "Biological effect" ou "Therapeutic effects". Pesquisas científicas relevantes na área de interesse e artigos de referência importantes foram utilizados como critérios de inclusão. Publicações duplicadas e artigos irrelevantes foram excluídos.

Além de seu promissor potencial terapêutico, os perfis de segurança e toxicidade do TREO e de seus componentes individuais devem ser considerados. Embora os óleos essenciais sejam provenientes de ingredientes naturais, eles são 100 vezes mais concentrados quando destilados a partir de materiais vegetais e podem causar efeitos colaterais como irritação na pele, inflamação das mucosas ou toxicidade sistêmica se usados inadequadamente. No entanto, a pesquisa sobre a toxicidade e segurança de cada componente do TREO ainda é limitada. Portanto, pesquisas futuras devem incluir estudos focados na segurança em contextos pré-clínicos e clínicos para garantir a viabilidade do TREO como um agente seguro e eficaz de aromaterapia. Doses padronizadas, vias de administração e duração do tratamento também devem ser estabelecidas para minimizar potenciais efeitos colaterais e garantir a reprodutibilidade entre estudos e formulações.

Embora evidências preliminares apoiem o potencial terapêutico do TREO, particularmente no contexto da aromaterapia, a falta de validação clínica e a variabilidade na composição do óleo essencial continuam sendo grandes desafios. Para enfrentar esses desafios, ao identificar perfis bioativos consistentes e otimizar técnicas de extração, este estudo pode contribuir para o desenvolvimento de terapias à base de plantas padronizadas, eficazes e seguras. Espera-se que esta revisão aprimore a compreensão científica do potencial sinérgico do TREO como um novo agente de aromaterapia.

Óleo Essencial de Trikatu: Composição e Métodos de Extração

Fontes Botânicas e Usos Tradicionais

Fontes Botânicas do Trikatu e Seus Mecanismos Farmacológicos na Medicina Tradicional
Plants Parte Usada Usos Tradicionais Efeito Farmacológico e Biológico Mecanismos de Ação Tipo de Extrato Tipo de Estudo Ref Pimenta Preta (Piper nigrum Linn). Fruto Gastroprotetor, antidepressivo, anti-inflamatório, antimutagênico, antimetastático, hepatoprotetor Antioxidante ↑ GSH, ↓MDA, ↓NO Pancreático Óleo Essencial In vivo: Ratos Wistar albinos machos adultos foram induzidos a danos pancreáticos. Antioxidante ↑ CAT, ↑ SOD, ↓ MDA, ↓AChE Óleo Prensado a Frio In vivo: Ratos machos Sprague Dawley (foram induzidos à demência do tipo Alzheimer. Antioxidante Exibiu atividade de sequestro de radicais hidroxila (IC50 24.44 ±0.11 mg/mL) Óleo Essencial In vitro: Ensaio DPPH Anti-inflamatório ↓TNF-α, ↓IL-6, ↓IL-1β, ↓IFN-γ, ↓atividade TLR4/MAPK↑ Expressão de claudina-1, claudina-3, ocludina, ZO-1 e mucina 2 Óleo Essencial In vivo: Camundongos C57BL/6 J machos pesando 18–22 g com colite induzida por DSS Antimicrobiano Exibiu atividade significativa contra múltiplos patógenos microbianos como Salmonella enterica sorovar Typhi, Escherichia coli e Staphylococcus saprophyticus Óleo Essencial In vitro: teste de difusão em disco Anticancerígeno Citotoxicidade seletiva contra células cancerosas Óleo Essencial In vitro: células cancerosas (HepG-2;
PC-3 em comparação com células não cancerosas 3T3L-1) Antitumoral Inibiu as expressões de Wnt e β-catenina e ativou significativamente a expressão de GSK-3β Nanopartícula de óleo essencial In vitro: Células MDA-MB-231 Pimenta-longa-javanesa (Pepper retrofractum Vahl). Fruto Distensão estomacal ou flatulência, dispepsia, cólica, neurastenia, reumatismo, bronquite, neurotrófico, anticancerígeno Antituberculose Concentração inibitória mínima (CIM) de 25,00 μg/mL Extrato metanólico bruto In vitro: Mycobacterium tuberculosis Antimicrobiano Inibe a maioria dos patógenos humanos e animais (Bacillus subtilis ATCC6633, Staphylococcus aureus ATCC25923, Enterococcus faecalis ATCC2921, Escherichia coli ATCC25922, Klebsiella pneumonia TISTR1843, Pseudomonas aeruginosa ATCC741, Salmonella typhi (isolado clínico), Vibrio parahaemolyticus (XN98 e 5HP) e Candida albicans ATCC90020) Extrato metanólico In vitro: Teste de difusão em disco Anticancerígeno O extrato metanólico bruto apresentou comportamento citotóxico moderado contra células de câncer de pulmão Extrato metanólico bruto In vitro: Células de câncer de pulmão (NCI-H187) e fibroblastos gengivais humanos (HGF) Antioxidante Exibiu atividade de sequestro de radicais hidroxila (IC50 20,97 ± 0,09 mg/mL) Óleo essencial In vitro: Ensaio DPPH Ansiolítico ↓ Pressão arterial, pulso, respiração Óleo essencial Clínica: pacientes de cirurgia oral com idades entre 17 e 40 anos, dos quais dentes, tanto da arcada superior quanto inferior, seriam extraídos. Efeito antifotoenvelhecimento Ativou o receptor delta ativado por proliferador de peroxissoma (PPARδ) e a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK). Inibiu a expressão de MMPs ao suprimir a proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e a proteína ativadora-1 (AP-1). Inibiu a atividade do fator nuclear kappa B (NF-κB). Potencializou o fator de crescimento transformador beta (TGF-β) e a via de sinalização Smad Extrato padronizado In vitro: Células de rim de macaco (COS-7) e fibroblastos dérmicos humanos (HS68) In vivo: Camundongos fêmeas albinos sem pelos de cinco semanas de idade foram expostos a UVB e tratados por via oral Anti-inflamatório Efeitos inibitórios sobre NF-κB, ↓LPS, ↓NO, ↓COX-2, ↓IL-6, ↓IL-1 e ↓NF-κB através do eixo TLR4 Extrato In vitro: Células RAW264.7 (ATCC, EUA) e células RAW264.7-NF κB-Luc2 In vivo: Camundongos Balb/c (7–8 semanas de idade, machos, 18–19 g). Modelo de inflamação cutânea induzida por imiquimode em camundongos. Gengibre Vermelho (Zingiber officinale var.
rubrum Theilade) Rizoma Anti-inflamatório, anticancerígeno, antiproliferativo, neuroprotetor, reumatoide, artrite Antioxidante Apresentou atividade de sequestro de radicais hidroxila (IC50 2,73 ± 0,09 mg/mL) Óleo essencial In vitro: ensaio DPPH Anti-inflamatório ↓ níveis de NF-κB e PGE-2 Extrato etanólico fracionado In vivo: ratos Wistar machos em modelo de periodontite Efeito neuroprotetor ↓ nível de MDA↑ nível de acetilcolinesterase (AChE) Extrato etanólico In vivo: perda de memória induzida por escopolamina em camundongos. Camundongos Balb/C machos (n = 30; 6–7 semanas de idade) Efeito anti-hiperalgésico ↓ HiperalgesiaRetardando danos na medula espinhal após neuropatia diabética dolorosa (PDN)↓ Nível de glicose no sangueRuptura de células das ilhotas pancreáticas Óleo essencial In vivo: camundongos diabéticos Antibacteriano Atividade antibacteriana moderada contra três bactérias Gram-positivas (B. licheniformis, B. spizizenii, S. aureus) e três Gram-negativas (E. coli, K. pneumoniae, P. stutzeri) Óleo essencial In vitro: técnica de microdiluição
A formulação do TR consiste em partes iguais (1:1:1, p/p/p) de três ervas picantes: pimenta-do-reino (Piper nigrum Linn.), pimenta-longa (Piper retrofractum Vahl. ou Piper longum) e rizoma de gengibre-vermelho (Zingiber officinale var. rubrum, uma variedade de Zingiber officinale). As qualidades broncodilatadoras do TR se combinam para criar uma composição mais quente e expectorante que trata eficazmente infecções respiratórias. Utilizando excipientes e o método de granulação úmida, a formulação em comprimido foi criada. Tentamos criar uma mistura de TR na forma de óleo de massagem e óleo essencial. Aqui, listamos as aplicações tradicionais e as fontes botânicas.

Pimenta-do-reino (Piper nigrum Linn.)

Compostos de Óleo Essencial de BP, PR, RG e TR

Composto BP (%) JLP (%) RG (%) TR (%) Referência α-Pineno 5,1–28,7 - 5,57 0,08 β-Pineno 9,1–48,0 - - 0,15 Limonen 14,36–36,5 0,35–18,51 - - D-Limonen 6,67–25,83 - - 1,0 δ-3-Careno 4,5–21,5 - - - β-cariofileno 4,79–62,23 0,98–27,7 - 11,92 Óxido de cariofileno 8,17–21,47 - - 2,35 α-Terpineno 6,68–13,26 - - 0,04 3-Careno 6,20–26,84 - - - Ciclohexeno,4-ethenil-4-metil-3-(1-metiletenil)-1-(1-metiletil)-(3R-trans)- 6,21 - - - (1R)-2,6,6-Trimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-eno 40,85 - - Copaeno 5,04 4,67 - 3,60 (−)-Espatulenol 5,32 - - - α-Curcumeno 13,30 10,21 10,65–19,32 16,26 β-Gurjuneno 5,79 - - 0,61 Sesquifelandreno 10,89 - 14,52 11,39 2-β-Pineno 14,3 10,05 - - α-Copaeno 5,1 - - Isospatulenol 5,23 - - 1,73 Sabineno 9,68 - - 0,28 β-Longipineno - 7,43 - - γ-Cadineno - 31,63 - - (Z)-Muurola-4(14),5-dieno - 10,66 - - (Z)-Muurola-4(15),5-dieno - 14,39 - - Mirceno - 14,4 - - Bicicloelemene - 9,9 - - Biciclogermacreno - 7,0 - - Benzoato de benzila - 6,28–14,4 - - Germacreno D - 7,15–24,20 - - α-Humuleno - 6,01–12,84 - - cis-α-Bisaboleno - 5,97 - - β-Bisaboleno - 10,82 5,21–10,01 5,14 8-Heptadeceno - 6,40 - 2,51 Heptadecano - 6,71 - 2,51 γ-Muuroleno - 10,14 - 0,41 3-Metil-1-butanal - 30,24 - - Linalol - 8,85–12,9 - 0,50 α-Cariofileno - 6,80–9,61 - - n-Pentadecano - 4,94 - - Tetrametiltriciclo[5.3.1.0(4,11)]undec-8-eno - 17,73 - - Ar-turmerona - 11,55 - - Undecano - 14,63 - - α-bergamoteno - 15,61 - - β-farneseno - 5,46 - - 5-octadeceno - 10,7 - - Naftaleno - 15,4 - - Ciclohexeno - 20,62 - - l-felandreno - 6,55 - - Trans-ocimeno - 6,26 - - Trans-β-ocimeno - 4,67 - 0,02 Ocimeno - 15,6 - - Canfeno - - 8,77–27,3 0,08 Geranial - - 12,0–14,3 - Acetato de geranila - - 13,7 - Neral - - 7,1–10,12 0,31 Geraniol - - 7,3 0,57 1,8-Cineol - - 5,0–15,1 - (-)-Zingibereno - - 19,21 9,57 Zingibereno - - 15,4–28,50 - Z-γ-bisaboleno - - 8,05 - Citral - - 12,7–18,83 0,43 Z-citral - - 14,21 - Eucaliptol - - 12,59 0,19 Sesquisabineno - - 7,07 - β-Sesquifelandreno - - 6,8–8,4 - Borneol - - 6,4 - Trans-α-Bergamoteno - - - 5,29
Nota: BP, Pimenta-do-Reino (Piper nigrum Vahl); JLP, Pimenta Longa de Java (Piper retrofractum Linn); RG, Gengibre Vermelho (Zingiberene officinale var. Rubrum Theilade); TR, Trikatu.
A planta conhecida como pimenta-do-reino (Piper nigrum Linn.) pertence à família Piperaceae. Muitos tipos de doenças, como tosse, resfriado, dispneia, distúrbios da garganta, febre intermitente, disenteria, dor de estômago, infecção por vermes e hemorroidas, foram historicamente tratados com pimenta-do-reino (BP). Além disso, a BP tem sido usada há muito tempo como gastroprotetora, antidepressiva, anti-inflamatória, antimutagênica, antimetastática, hepatoprotetora. De acordo com vários outros estudos (Tabela 1), o óleo essencial de BP (BPEO) possui propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antimicrobianas, anticancerígenas e antitumorais. Pesquisas demonstraram que o BPEO aumenta a atividade antioxidante endógena, incluindo glutationa (GSH), superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), enquanto diminui os níveis de malondialdeído (MDA), acetilcolinesterase (AChE) e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IFN-γ, IL-6 e IL-1β). Isso o torna um candidato promissor para investigação como agente de aromaterapia.
A piperina e os constituintes dos óleos essenciais estão presentes na maioria da BP. Usando técnicas de GC-MS, vários estudos identificaram os principais constituintes químicos do BPEO (Tabela 2), que incluem β-cariofileno, limoneno, d-limoneno, β-pineno, α-pineno, 3-careno, δ-3-careno, óxido de cariofileno, α-terpineno, α-curcumeno e outros. Na aromaterapia, o β-cariofileno, o D-limoneno e o β-pineno no BPEO demonstraram efeitos benéficos, especialmente na diminuição da ansiedade e na promoção do relaxamento. Foi demonstrado que o β-cariofileno reduz consideravelmente os níveis de ansiedade em seres humanos. Esta substância melhora a proporção de "felicidade" nas expressões faciais, enquanto reduz a frequência cardíaca e a pressão arterial sistólica. Suas propriedades ansiolíticas são atribuídas à sua interação com o receptor CB2 e aos efeitos neuroprotetores.
Um monoterpeno chamado D-limoneno demonstrou aumentar as ondas cerebrais alfa e diminuir os valores do índice de estresse, sugerindo que pode ajudar as pessoas a relaxar e lidar com o estresse. É bem conhecido por sua capacidade de tratar ansiedade e depressão. O β-Pineno, um composto monoterpênico, demonstrou propriedades neuroprotetoras, anti-inflamatórias e antioxidantes em vários estudos, o que pode contribuir para seu papel potencial no alívio da depressão e ansiedade. A BP é uma escolha atraente para terapia inalatória para promover o bem-estar mental e emocional devido à combinação desses compostos.
Pimenta Longa de Java (Piper retrofractum Vahl)
A pimenta-longa javanesa (Piper retrofractum Vahl) (JLP), também conhecida como “tabia bun” em Bali, Indonésia, é utilizada para tratar vários tipos de doenças, incluindo distensão abdominal ou flatulência, dispepsia, cólica, neurastenia, reumatismo, bronquite, neurotrófica e anticancerígena. Além disso, a JLP é um candidato único para agentes de aromaterapia devido à sua capacidade de inibir o crescimento de Mycobacterium tuberculosis, inibir NF-κB, reduzir NO, COX-2, IL-6 e IL-1, bem como a pressão arterial, pulso e respiração (Tabela 1).

Com base em sua composição diferenciada de compostos voláteis, o óleo essencial de JLP (JLPEO) poderia ser um excelente candidato para aromaterapia. β-cariofileno (0,98–27,7%) e germacrano D (7,78–24,20%) estão entre os principais compostos encontrados em vários estudos (Tabela 2). γ-cadineno foi o composto mais abundante identificado na JLP, representando 31,63%, seguido por 3-Metil-1-butanal (30,24%). Compostos como mirceno (14,4%), limoneno (0,35–18,51%) e outros monoterpenos e sesquiterpenos também estão presentes.

Particularmente em regiões com climas tropicais quentes, compostos como β-cariofileno são constituintes prevalentes do JLPEO. Sabe-se que este composto exibe várias atividades biológicas, incluindo propriedades anti-inflamatórias, analgésicas e antidepressivas. Dada a alta concentração de β-cariofileno, a JLP cultivada em regiões tropicais pode ter mais benefícios medicinais.

A presença de germacreno D contribui para proporcionar benefícios à saúde em vários óleos essenciais, particularmente na saúde antioxidante, anti-inflamatória e esquelética. Além disso, o germacreno D mostra-se promissor como um componente na aromaterapia devido às suas diversas atividades biológicas, incluindo propriedades antimicrobianas e antifúngicas. Seu potencial para melhorar o humor, aliviar o estresse e aliviar a dor o torna um candidato valioso para estudos adicionais e aplicação em aromaterapia. No entanto, mais pesquisas são necessárias para padronizar seu uso e determinar as formulações e dosagens mais eficazes.

Considerando tudo, a diversidade da composição do JLPEO oferece um grande potencial para a criação de produtos de aromaterapia baseados em inalação que promovem energia e concentração, bem como relaxamento e redução do estresse. Portanto, para otimizar a formulação de produtos de aromaterapia baseados em JLPEO, são necessárias mais pesquisas sobre os efeitos da inalação deste óleo essencial, bem como ensaios clínicos sobre as respostas fisiológicas de seu uso.

Gengibre Vermelho (Zingiber officinale var. rubrum Theilade)
A família Zingiberaceae inclui o gengibre (Zingiber officinale), que foi inicialmente cultivado na Ásia, incluindo a Indonésia. O Zingiber officinale var. rubrum Theilade (gengibre vermelho) é uma das três variedades de composição química. O Gengibre Vermelho (GV) tem sido usado há muito tempo por suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, antidiabéticas, anticancerígenas, antiproliferativas, neuroprotetoras, reumatoides e para artrite. O GV pode inibir bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, e diminuir os níveis de MDA, NF-кB, PGE-2, AChE, hiperalgesia, glicose no sangue, e retardar danos na medula espinhal após neuropatia diabética dolorosa (NDD). Portanto, é um candidato especial para um agente de aromaterapia e requer investigação adicional.
O óleo essencial contido no GV é maior do que em outros tipos de gengibre, o que lhe confere um forte odor e sabor picante. O óleo essencial de GV (OEGV) contém vários compostos voláteis que proporcionam um aroma distinto e benefícios terapêuticos. Com base nos dados (Tabela 1), existem vários componentes principais do óleo essencial de Zingiber officinale var. rubrum Theilade, incluindo zingibereno (15,4–28,50%), (-)-zingibereno (19,21%), canfeno (8,77–27,3%), α-curcumeno (10,65–19,32%), geranial (12,0–14,3%), sesquifelandreno (14,52%) e outros, que mostram o potencial do GV como agente de aromaterapia.
A composição dos óleos essenciais contidos no GV mostra que o GV possui forte potencial para uso em aromaterapia. A presença de zingibereno e canfeno domina com altos níveis. Embora estudos diretos sobre os efeitos específicos do zingibereno na aromaterapia sejam limitados, sua presença no óleo essencial de GV (OEGV) tem um papel importante na melhora do humor, redução do estresse e fornecimento de propriedades anti-inflamatórias e também antioxidantes. Essas propriedades tornam o zingibereno um componente valioso em aplicações de aromaterapia destinadas a melhorar o bem-estar geral. O canfeno também oferece vários benefícios como aromaterapia, especialmente na melhora da saúde respiratória, redução do estresse e suporte ao sistema imunológico. Suas diversas propriedades biológicas tornam o canfeno um componente valioso em óleos essenciais usados para fins terapêuticos. Além disso, α-curcumeno, citral, geranial e eucaliptol têm cada um efeitos únicos e benéficos na aromaterapia: ansiolítico, benefícios respiratórios, antimicrobiano, anti-inflamatório e antioxidante. Esses compostos podem ser usados efetivamente em uma variedade de aplicações terapêuticas e de melhora da saúde.
A composição de compostos do OEGV o torna um ingrediente promissor para aromaterapia por inalação, óleo de massagem terapêutica e formulações destinadas a melhorar a saúde respiratória e a imunidade do corpo. Seu desenvolvimento como um produto de aromaterapia à base de óleo essencial natural pode ser apoiado por pesquisas adicionais sobre sua composição e eficácia.
Composição Química do Óleo Essencial de Trikatu
Para entender cada componente do TREO e sua contribuição para seus efeitos sinérgicos, podemos analisar os dados fornecidos para obter informações relevantes. O TREO é derivado da formulação ayurvédica do TR, que inclui BP, JLP e RG, que fornecem alguns efeitos sinérgicos devido à natureza combinada de seus elementos. Nossa pesquisa indica a composição de compostos significativos identificados por cromatografia gasosa-espectrometria de massas (GC-MS), como α-curcumeno (16,26%), cariofileno (11,92%), sesquifelandreno (11,39%), (-)-zingibereno (9,57%), trans-α-bergamoteno (5,29%) e β-bisaboleno (5,14%). Além disso, linalol, cariofileno e β-bisaboleno estão entre os onze compostos presentes no TREO que são compartilhados pelas três plantas que compõem o TR. Quando comparado ao uso de óleos essenciais individuais de cada componente, as interações complexas resultantes da diversidade desses compostos podem melhorar a eficácia do TREO.

As propriedades combinadas antioxidantes, anti-inflamatórias e neuroprotetoras dos diferentes bioativos do TREO são as principais responsáveis por seus efeitos sinérgicos. Conforme demonstrado por vários estudos de aromaterapia, o linalol tem um efeito calmante e redutor de estresse, e o β-cariofileno interage com os receptores CB2, que estão envolvidos na regulação da inflamação e do sistema imunológico. O potente efeito antioxidante do α-curcumeno ajuda a proteger as células dos danos induzidos pelo estresse oxidativo. O TREO é uma opção promissora para aromaterapia para reduzir o estresse e promover o equilíbrio emocional devido a essa interação sinérgica, que também aumenta a atividade antioxidante e melhora os efeitos de relaxamento e bem-estar mental.

Método de Extração do Óleo Essencial da Fonte Botânica Trikatu
Plantas Parte Utilizada Método Rendimento Referência Pimenta-do-reino (Piper nigrum Linn). Fruta fresca Método de destilação a vaporRelação sólido-líquido (1:6 g/mL)Por 5,4 horasTempo de moagem 79s 3,342 mL/100g 50 kg de fruta fresca Método de destilação a vaporPor 6 horas a 100°C 0,96% (v/v) 300 g de frutas secas Hidrodestilação usando um aparelho tipo Clevenger modificadoPor 3 horas a (97 ± 3)°C - 150 g de frutas secas Hidrodestilação no aparelho ClevengerA temperatura do manto de aquecimento foi ajustada para 100°C 0,01% v/v 90 g de frutas secas Moidas em pó de malha 40Hidrodestilação Stahl no aparelho ClevengerRelação sólido-líquido (1:8 g/mL)Por 6 horas (1,186 ± 0,155)% p/p Pimenta-longa da Java (Pepper retrofractum Vahl). Frutas secas Moidas em pó de malha 40Destilação a vaporRelação sólido-líquido (1:10 g/mL)Por 4 horas - 90 g de frutas secas Moidas em pó de malha 40Método de hidrodestilação Stahl no aparelho ClevengerRelação sólido-líquido (1:8 g/mL)Por 6 horas (1,058 ± 0,036)% p/p 0,5 kg de frutas secas Método de hidrodestilaçãoPor 4 horas 0,2% v/v Gengibre Vermelho (Zingiber officinale var. rubrum Theilade) Rizomas Método de hidrodestilaçãoPor 8 horas 1,43% 125 g de rizomas homogeneizados Método de hidrodestilaçãoPor 4 horas 0,02% p/p 90 g de rizomas secos Moidos em pó de malha 40Método de hidrodestilação Stahl no aparelho ClevengerRelação sólido-líquido (1:8 g/mL)Por 6 horas (1,549 ± 0,020)% p/p Rizomas Método de hidrodestilaçãoRelação sólido-líquido (1:2 g/mL)Por 5–6 horas 0,36% Trikatu 90 g de mistura de frutas secas e rizoma Método de hidrodestilação Stahl no aparelho ClevengerRelação sólido-líquido (1:8 g/mL)Por 6 horas (1,256 ± 0,020)% p/p
Além disso, a composição do TREO rica em sesquiterpenos e monoterpenos proporciona um perfil aromático complexo, que contribui para efeitos psicológicos e fisiológicos benéficos. O uso deste óleo essencial na aromaterapia pode ajudar a reduzir os níveis de cortisol, diminuir a ansiedade e melhorar a qualidade do sono. Em aplicações terapêuticas mais amplas, o TREO tem potencial para ser utilizado em formulações de inalação ou difusão para apoiar a saúde mental e o equilíbrio hormonal de forma natural. No entanto, apesar de seus promissores efeitos sinérgicos, são necessárias mais pesquisas para compreender os mecanismos moleculares subjacentes às interações dos compostos no TREO, bem como para otimizar sua dosagem e métodos de aplicação para obter o máximo de benefícios terapêuticos.
Métodos de Extração e Rendimento dos Componentes do Trikatu
No aparelho de Clevenger, o método de hidrodestilação é tipicamente utilizado para extrair óleos essenciais dos componentes do TR (BP, JLP e RG) (Tabela 3). Esta técnica é autorizada como referência para a quantificação de óleos e é frequentemente empregada para extrair óleos essenciais de plantas aromáticas. Compostos aromáticos são geralmente considerados termolábeis, e sua meia-vida pode ser impactada pela hidrodestilação. O método de hidrodestilação no aparelho de Clevenger é utilizado para reduzir a perda de óleos essenciais devido à dissolução em hidrossóis. O aparelho do tipo Clevenger possui um sistema único, que pode retornar o hidrossol ao dispositivo de destilação diretamente durante o processo de destilação. Dessa forma, o óleo e a água serão continuamente separados durante o processo, o que pode melhorar a eficiência da extração do óleo essencial. Assim, este método não requer muita água.
Observando a Tabela 3, a quantidade que obtivemos de cada componente do TR que testamos usando o método de hidrodestilação no aparelho de Clevenger foi maior do que a obtida por outros métodos. A pesquisa que conduzimos utilizou frutos secos de BP, JLP e rizomas de RG em pó (40 mesh) na obtenção de óleos essenciais. O processo de destilação do óleo essencial foi realizado por 6 horas com uma razão sólido-líquido (1:8 g/mL). O rendimento obtido para cada óleo essencial, respectivamente, foi (1,186 ± 0,155), (1,058 ± 0,036) e (1,549 ± 0,020)% p/p. Estudos anteriores também tentaram produzir TREO usando pó seco de 40 mesh de cada componente do TR (BP, JLP e RG) em uma proporção de 1:1:1 p/p/p. O rendimento que obtivemos foi (1,256 ± 0,020)% p/p; isso mostra que a combinação dos três ingredientes em quantidades equilibradas ainda produz altos rendimentos. Portanto, este método é muito eficaz e eficiente para uso na obtenção de óleos essenciais.
A Tabela 3 mostra que vários parâmetros, como a condição da amostra (úmida ou seca), o tamanho da amostra, que influencia a área superficial, o teor de água, a razão sólido-líquido e o tempo de destilação, podem afetar as diferenças de rendimento. A eficácia da liberação do óleo e a consistência do processo de extração são provavelmente melhoradas pelo uso de materiais secos e tamanho consistente, como 40 mesh. Além disso, a duração do período de destilação deve ser considerada. Como o período de destilação mais longo geralmente não resulta em uma melhoria substancial no rendimento e, na verdade, corre o risco de induzir degradação térmica dos compostos bioativos, parece que 6 horas é um tempo razoável para todos os três tipos de materiais.
No geral, o método de hidrodestilação no aparelho de Clevenger, com a otimização adequada das condições, pode ser utilizado de forma eficaz para obter óleos essenciais dos constituintes do TR, com rendimentos competitivos. Esse conhecimento é importante como base para o desenvolvimento de formulações de aromaterapia ou outras aplicações funcionais do TREO.
Insights Mecanísticos sobre o Potencial Aromaterapêutico do Óleo Essencial de Trikatu
Mecanismos de Ação dos Compostos do Trikatu como Aromaterapia
Componente Composto do Grupo Mecanismo de Ação Efeito Referência β-Cariofileno Sesquiterpeno Agonista dos receptores CB2Inibe a adenilato ciclaseAtiva MAPKModulação de PPARsLiberação de β-endorfina↓Expressão de TNF-α e IL-1β↑Nrf2 e HO-1↓MDA, NO, LPO↑SOD, CAT Efeito anti-inflamatórioAnsiolíticoReduz a frequência cardíacaInfluencia atividades do EEGNeuroprotetor em lesão de I-R cerebralAntioxidante D-Limoneno Monoterpeno ↑BDNF↓Níveis de IL-1β e caspase-1↓Neuroinflamação e estresse↓Comportamentos anedônicos e defensivos e os efeitos prejudiciais do estresse↓Frequência cardíaca↑Valor de alta frequência (HF) da VFC↑Sensação de Conforto AntineuroinflamatórioAntidepressivoRelaxamento fisiológico e psicológico α-Curcumeno Sesquiterpeno Ligação mais forte a GluN1, GluN2B e GluA2 Antidepressivo Sesquifelandreno Sesquiterpeno - - - β-Bisaboleno Sesquiterpeno ↓Crescimento de tumores mamários 4T1 transplantados Antitumoral (-)-Zingibereno Sesquiterpeno ↓Hiperlipidemia e estresse oxidativo↓TNF-α, IL-6, NF-kB e IL-1β↓MDA↑CAT, SOD, GSPx, GSH/GSSG↓Macrófago↓MMP-2 e MMP-9↓Bax e caspase-3↑Expressão de Bcl-2Suprime proteínas da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) p-p38 fosforilada, quinase N-terminal c-Jun (JNK) p-c-Jun e quinase regulada por sinal extracelular ½ (p-ERK1/2) fosforilada Anti-inflamatórioAntioxidanteAntiapoptótico trans-α-Bergamoteno Sesquiterpeno - - - α-Pineno Monoterpeno ↑Expressão de Bcl-2↑D2R e tirosina hidroxilase no estriado↓Iba-1, Bax↑Mn-SOD e GCS via ativação de Nrf-2↓Peroxidase lipídicaRestaurando a via de sinalização BDNF/TrkB/CREB no hipocampo de ratos↓Ativações de MAPKs e NF-κB↓Produção induzida por LPS de TNF-α, IL-6 e NOInibiu iNOS e COX-2 em macrófagosExibiu comportamento indutor de sono por ligação direta aos receptores GABAA-Benzodiazepínicos (GABAA-BZD)↑Expressão de mRNA de BDNF no bulbo olfatório e hipocampo↑Expressão de mRNA de TH no mesencéfalo↑Transporte para o cérebro Agente terapêutico para dependência de drogas induzida por META e dano neuronalAntiapoptóticoAntioxidanteNeuroprotetorAnti-inflamatórioAção ansiolíticaRelaxamento β-Pineno Monoterpeno ↓Nível de nitrito hipocampal e conteúdo estriatal de dopamina e norepinefrina Anticonvulsivante Óxido de cariofileno Óxido de sesquiterpeno ↓Condicionamento de lugar induzido por etanolModificando os efeitos condicionados reforçadores e apetitivos do etanolInibiu edema SedativoAnti-inflamatório α-Terpineno Monoterpeno Induziu efeitos miorrelaxantes sobre contrações induzidas por KCl, ACh e
5-HTInibiu as contrações induzidas por bário na presença de Alto [K+] (80 mM)Inibição do VGCC do tipo LInibindo o influxo de Ca2+Relaxamento do trato respiratório Antiespasmódico Copaeno Sesquiterpeno - - - β-Gurjuneno Sesquiterpeno - - - Isospatulenol Álcool Sesquiterpênico - - - Sabineno Monoterpeno - - - 8-Heptadeceno Alceno - - - Heptadecano Alceno - - - γ-Muuroleno Sesquiterpeno - - - Linalol Álcool Monoterpênico ↓Os aumentos de [Ca2+]i induzidos por KCl e as correntes de Ca2+ dependentes de voltagem↓Comportamentos nociceptivos mediados por TRPA1↓TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-13, NO, PGE2, MCP-1A fosforilação da proteína IkBa, p38, quinase c-Jun terminal e quinase regulada por sinal extracelular em células RAW 264.7 estimuladas por LPS foi bloqueada↓Alterações histopatológicas pulmonares em modelos murinosInibiu os níveis de eosinófilos, citocinas Th2 e imunoglobulina E (IgE) causados pela exposição à ovalbumina (OVA)↓Ativação de iNOS e proteína quinase B (AKT) nos tecidos pulmonares↓MAPK e NF-κBEfeito inibitório sobre a hiperresponsividade das vias aéreas induzida por OVA (AHR)A secreção de MCP-1 foi atenuada com o tratamento com linalol em células epiteliais de vias aéreas H292 estimuladas por lipopolissacarídeo (LPS)↑Induziu a translocação nuclear de Nrf2 e a expressão de HO-1Inibiu a atividade de MPO pulmonar induzida por CSInibiu o receptor 5-HT3, contrações musculares lisas na traqueia de rato e íleo de cobaia AnalgésicoAnti-inflamatórioAntioxidanteAnsiolíticoSedativo trans-β-ocimeno Monoterpeno - - - Canfeno Sesquiterpeno ↓iNOS, NOInibiu PTGS-2, LOX-5, COX-1 e COX-2↓PPAR-γ e C/ERPα↑IRS-1 e AKT↑SOD, GSH↓Peroxidase lipídica Anti-inflamatórioAntidiabéticoAntioxidante Neral Monoterpeno Aldeído - - - Geraniol Álcool Monoterpênico Inibe a proliferação de células PC-3, A431 e A549Inibiu a DHFRSuprimiu COX-2Modulou LOX-5Aliviou convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ)↓Alterou o eletroencefalograma (EEG)Facilitou a anestesia geral↑c-Fos espinhalSuprimiu a atividade de cálcio no núcleo talâmico paraventricular (PVT)Prolongando as correntes pós-sinápticas inibitórias espontâneas e induzindo correntes inibitórias tônicas via receptores GABAA↓Prurido crônico induzido por DCP e AEW↑GRPR espinhalModulando a sinalização espinhal GABA/GRPR AntiproliferativoSedativos e anestésicosAntipruriginoso Citral Monoterpeno Aldeído ↓NF-κB, IL-6, IL-1β, TNF-α, ROS, Nrf2, MAPK↓O número de cruzamentos de borda e tempo gasto nas bordasO número de autolimpeza e levantamento no OFT sem alterar o comportamento exploratório de
camundongos↑Número de entradas nos braços abertos e tempo gasto nos braços abertos↓Tempo gasto nos braços fechados
Modulou GABAA-benzodiazepam, 5HT1A e 5HT2A
Inibiu receptor 5-HT3, contrações da musculatura lisa na traqueia de rato e íleo de cobaia
Agonista TRPV1
bloqueador do canal de Na+ dependente de voltagem
antagonista do receptor de glutamato não N-metil-D-aspartato (NMDA) Anti-inflamatórioAnsiolíticoSedativoGastroprotetor efeito contra úlceras induzidas por AINEs Eucaliptol Óxido terpenoide Inibiu receptor 5-HT3, contrações da musculatura lisa na traqueia de rato e íleo de cobaia↓IFN-γ, IL-1β, TNF-α e IL-6↓Infiltração de leucócitos, atividade da mieloperoxidaseMediou TRPM8↑Transporte para o cérebro↑SOD, CATInibiu TRPA1Modulou GABAA-benzodiazepamAtivação Nrf2 e Sirt1Regulação de NF-KB AnsiolíticoSedativoAnti-inflamatórioAntioxidante
Abreviações: TR, Trikatu; TREO, Óleo essencial de Trikatu; BP, Pimenta-preta; BPEO, Óleo essencial de pimenta-preta; JLP, Pimenta-longa-javanesa; JLPEO, Óleo essencial de pimenta-longa-javanesa; RG, Gengibre-vermelho; RGEO, Óleo essencial de gengibre-vermelho; SOD, superóxido dismutase; Mn-SOD, superóxido dismutase manganês; CAT, catalase; GST, glutationa S-transferase; GR, glutationa redutase; GSPx, glutationa peroxidase; GSH, glutationa; GSSG, dissulfeto de glutationa; MDA, malondialdeído; HO-1, heme oxigenase-1; Nrf2, fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2; IL-1, interleucina-1; IL-1β, interleucina-1β; IL-6, interleucina-6; TNF-α, fator de necrose tumoral α; NF-KB, fator nuclear kappa B; MCP-1, proteína quimiotática de monócitos 1; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; MDA, malondialdeído; AChE, acetilcolinesterase; CRP, proteína C reativa; TLR, receptor toll-like; NO, óxido nítrico; Sirt1, sirtuína 1; GABAA, ácido γ-aminobutírico; CB2, receptor canabinoide tipo 2; IFN-γ, Interferon-γ; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; 5-HT3, 5-hidroxitriptamina-3; 5-HT1A, 5-hidroxitriptamina-1A; 5-HT2A, 5-hidroxitriptamina-2A; NMDA, não-N-metil-D-aspartato; TRPV1, receptor de potencial transitório canal iônico subfamília V membro 1; ROS, espécies reativas de oxigênio; GRPR, receptor do peptídeo liberador de gastrina; COX, ciclooxigenase; COX-2, ciclooxigenase-2; COX-1, ciclooxigenase-1; LOX, lipoxigenase; LOX-5, 5-lipoxigenase; PTGS-2, prostaglandina-endoperóxido sintase-2; BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; TrkB, receptor tirosina quinase B; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc; GC-MS, cromatografia gasosa – espectrometria de massas; PGE-2, prostaglandina E2; PDN, neuropatia diabética dolorosa; IC50, concentração inibitória 50%; DPPH, 2,2-difenil-1-picrilhidrazila; COPD, doença pulmonar obstrutiva crônica; ROS, espécies reativas de oxigênio; NE, neutrófilos; JNK, p-c-Jun N-terminal quinase; p-ERK1/2, p-quinase regulada por sinal extracelular ½; MMP-2, metaloproteinase-2 da matriz; MMP-9, metaloproteinase-9 da matriz; Bcl-2, linfoma de células B 2; SSRIs, Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina; GluN1, subunidade 1 do receptor ionotrópico de glutamato tipo NMDA; GluN2B, subunidade 2B do receptor ionotrópico de glutamato tipo NMDA; GluA2, subunidade 2 do receptor ionotrópico de glutamato tipo AMPA; EEG, eletroencefalograma; PPARs, receptores ativados por proliferadores de peroxissoma; GCS, gama-glutamilcisteína sintetase; ERK, quinase regulada por sinal extracelular; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; MPO, mieloperoxidase; Ca2+, cátion cálcio.
A aromaterapia é uma terapia complementar, holística e versátil que utiliza as propriedades naturais dos óleos essenciais para melhorar a saúde e o bem-estar. Pode ser utilizada por inalação, aplicação tópica ou difusão no ar. O uso da aromaterapia é comumente empregado para cuidados com a saúde física e mental, visando melhorar a qualidade de vida em diversos contextos de cuidados de saúde.
TR é tradicionalmente usado para melhorar a digestão, reduzir a inflamação e aliviar doenças respiratórias. Pesquisas atuais mostram que seus componentes de óleos essenciais possuem potentes atividades farmacológicas, tornando-o um candidato atraente para terapia baseada em inalação. O TREO, que consiste em sesquiterpenos e monoterpenos, proporciona diversos efeitos como antioxidante, anti-inflamatório, ansiolítico e neuroprotetor (Tabela 4). Para explorar o potencial da aromaterapia do TR e seus componentes individuais, discutimos isso nesta seção.
Antioxidante
Os óleos essenciais de cada componente do TR, nomeadamente BP, JLP e RG, são conhecidos por exibir coletivamente atividade antioxidante (Tabela 1) na eliminação de radicais livres. Descobrimos que a combinação de BP, JLP e RG contribuiu para a atividade antioxidante do TREO in vitro, com um IC50 contra radicais DPPH de (13,74 ± 0,46) mg/mL. Embora a atividade antioxidante do TREO e de cada um de seus componentes individualmente seja relativamente baixa (>1 mg/mL), foi relatado que o BPEO aumenta indiretamente as defesas antioxidantes endógenas (GSH, SOD, CAT) e reduz os níveis de MDA.
Os compostos β-cariofileno, (-)-zingibereno, α-pineno, linalol, canfeno, eucaliptol contribuem para fornecer efeitos antioxidantes no TREO (Tabela 4) através de mecanismos semelhantes aos do BPEO, nomeadamente aumentando SOD, CAT, GSH, GSPx, Nrf2, HO-1, melhorando a razão GSH/GSSG e reduzindo os níveis de peroxidase lipídica e MDA. As vias moleculares envolvidas incluem a ativação de Nrf-2/HO-1, que desencadeia o aumento da defesa celular contra o estresse oxidativo, e a inibição de enzimas pró-oxidantes como iNOS e H2O2.
Mecanismos do composto do óleo essencial de Trikatu como antioxidante.
Esses compostos podem funcionar sinergicamente como antioxidantes (Figura 1). Por exemplo, há o fato de que o eucaliptol tem como alvo específico o Sirt1 e apoia a interação direta entre Sirt1 e Nrf2, o que pode suprimir o estresse oxidativo. A sinergia ocorre entre o eucaliptol e o β-cariofileno, que podem aumentar e ativar o Nrf2. Eles podem funcionar sinergicamente fornecendo efeitos antioxidantes contra a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) causada pela fumaça do cigarro. A fumaça do cigarro pode ativar o Nrf2 aumentando os níveis de ROS. Então, com a ativação do Nrf2, o HO-1 também é ativado, sendo capaz de neutralizar os ROS da fumaça do cigarro como antioxidante. No entanto, por outro lado, os ROS causados pela fumaça do cigarro provocam outro efeito, nomeadamente inflamação, que resulta no aumento de neutrófilos (NE). Isso pode cortar o Sirt1, de modo a suprimir a via Nrf2/HO-1. É aqui que entra o papel do eucaliptol e do β-cariofileno contidos no TREO, agindo juntos. O eucaliptol interagirá com o Sirt1 para que o NE não possa cortar o Sirt1, e o β-cariofileno ativa a via Nrf2/HO-1. Assim, o TREO não é apenas promissor como antioxidante, mas também tem potencial para ser desenvolvido como um óleo de aromaterapia para inalação, a fim de combater o estresse oxidativo crônico em várias condições degenerativas.
Anti-inflamatório
TREO, que é uma mistura de BP, JLP e RG, tem um efeito sinérgico como um promissor agente anti-inflamatório, especialmente na forma de aromaterapia. Esse potencial é respaldado pela atividade de cada componente do TREO individualmente (Tabela 1), que é conhecido por ser um agente anti-inflamatório com diversas vias de sinalização inflamatória. Além disso, a presença de vários compostos ativos no TREO também sustenta esse potencial (Tabela 4), especialmente dos grupos dos monoterpenos e sesquiterpenos, como β-cariofileno, D-limoneno, (-)-zingibereno, α-pineno, linalol, canfeno, citral e eucaliptol.

Mecanismos do composto de óleo essencial de Trikatu como anti-inflamatório.

Um dos principais compostos do TREO, o β-cariofileno, demonstra sua capacidade de reduzir mediadores pró-inflamatórios como fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β), interleucina-6 (IL-6) e fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas (NF-κB), de modo que pode melhorar patologias crônicas caracterizadas por inflamação e estresse oxidativo. Parece que o β-cariofileno atua sinergicamente com outros compostos (D-limoneno, (-)-zingibereno, α-pineno, linalol, canfeno, citral e eucaliptol) na redução de mediadores pró-inflamatórios. A Figura 2 explica o mecanismo de ação da sinergia desses compostos.

Por exemplo, os efeitos anti-inflamatórios sinérgicos entre β-cariofileno e (-)-zingibereno são demonstrados por uma diminuição nos níveis de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-6, NF-κB e IL-1β. Parece ser isso que faz com que o (-)-zingibereno e o linalol sejam capazes de suprimir a proteína quinase ativada por mitógeno p38 (p38-MAPK) fosforilada, a quinase N-terminal c-Jun (JNK) fosforilada e a quinase regulada por sinal extracelular ½ (p-ERK1/2) fosforilada. Além de sua capacidade como agente anti-inflamatório, por meio do mecanismo de supressão de p38-MAPK, JNK e p-ERK1/2, o (-)-zingibereno também pode ser antiapoptótico por meio desse mecanismo, que desempenha um papel importante na regulação da expressão de proteínas de apoptose e na degradação da matriz extracelular, incluindo a redução da expressão de Bax, caspase-3, MMP-2, MMP-9 e a supressão de Bcl-2. A p38-MAPK é ativada por citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-6, NF-κB e IL-1β e estresse ambiental, podendo contribuir para doenças como asma e autoimunidade. Além do (-)-zingibereno, α-pineno, citral e linalol também possuem mecanismos quase semelhantes na produção de efeitos anti-inflamatórios, ou seja, reduzindo a ativação de MAPK e NF-κB, e também podem reduzir Iba-1, Bax e aumentar a expressão de Bcl-2, o que indica um efeito antiapoptótico.
D-Limoneno, linalol e citral também apresentam fortes efeitos anti-inflamatórios. O D-limoneno reduz a neuroinflamação ao diminuir os níveis de IL-1β e caspase-1, e aumentar a expressão de BDNF, o que é importante na neuroproteção. O linalol e o citral suprimem sinergicamente as vias de sinalização inflamatória por meio da inibição de NF-KB e MAPK, bem como da ativação da via Nrf2, que desempenha um papel no aumento da resposta antioxidante. O citral também possui efeitos adicionais no sistema nervoso por meio de interações com GABAA e 5-HT1A, que não apenas proporcionam efeitos anti-inflamatórios, mas também reduzem a ansiedade induzida pelo estresse. Outros compostos, como canfeno e eucaliptol, também potencializam os efeitos anti-inflamatórios ao suprimir a expressão de iNOS, COX-2 e citocinas pró-inflamatórias, e ao apoiar a atividade de Nrf2 e Sirt1 (duas vias principais no controle da inflamação e do estresse oxidativo).

De modo geral, a atividade dos compostos no TREO funciona de forma complementar, suprimindo as principais vias de sinalização inflamatória, como NF-KB, MAPK, COX/LOX, enquanto aumenta a atividade do sistema de defesa antioxidante por meio de Nrf2/HO-1. Essa abordagem dupla, ou seja, anti-inflamatória e antioxidante, ajuda a romper o ciclo de reforço mútuo do estresse oxidativo e da inflamação. Com o potencial de alcançar tanto os sistemas periférico quanto central (neuroinflamação), o TREO oferece uma abordagem terapêutica holística e promissora para o desenvolvimento da aromaterapia baseada em evidências.

Ansiolítico

Ansiolítico, conhecido como tranquilizante menor e prescrito para tratar e prevenir sintomas de ansiedade ou para gerenciar transtornos de ansiedade. A maioria dos compostos no TREO apresenta propriedades ansiolíticas por meio de vários alvos moleculares (Tabela 4). Os compostos no TREO podem modular os sistemas de neurotransmissores glutamato e GABA, que são mecanismos importantes e responsáveis por propriedades sedativas, ansiolíticas e anticonvulsivantes. Compostos como β-cariofileno, α-pineno, linalol, geraniol, citral e eucaliptol atuam sinergicamente, modulando a neurotransmissão, suprimindo a neuroinflamação e restaurando o equilíbrio redox no cérebro. Um dos mecanismos ansiolíticos centrais envolve o β-cariofileno, um sesquiterpeno que atua como agonista seletivo do receptor CB2, reduzindo a neuroinflamação e comportamentos relacionados à ansiedade por meio da modulação da via MAPK, ativação do Nrf2 e supressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α e IL-1β). É importante nesse mecanismo que o β-cariofileno também aumenta a liberação de β-endorfina, o que contribui para a regulação emocional. No entanto, por outro lado, compostos como α-pineno, α-terpineno, linalol, geraniol, citral e eucaliptol podem modular GABAA, 5-HT, 5-HT1A, 5-HT2A e inibir 5-HT3, mimetizando os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos e dos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRSs).
Estresse crônico e ansiedade estão frequentemente associados à atividade microglial e ao dano oxidativo. Como discutimos anteriormente (Figura 2), alguns monoterpenos e sesquiterpenos presentes no TREO exibem efeitos duplos antioxidantes e anti-inflamatórios, especialmente β-cariofileno, (-)-zingibereno, α-pineno, linalol, canfeno, eucaliptol, que aumentam SOD, CAT, GSH, GSPx, Nrf2, HO-1, melhoram a razão GSH/GSSG e simultaneamente diminuem TNF-α, IL-6, NF-kB, IL-1β, peroxidase lipídica e níveis de MDA. O composto D-limoneno pode regular negativamente IL-1β e caspase-1, o que contribui para a estabilização neuroimune e alívio de sintomas semelhantes à depressão. Linalol e citral, que inibem as vias MAPK e NF-KB enquanto aumentam a expressão de Nrf2/HO-1, reduzindo assim a ansiedade causada pela inflamação. Essas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias agem em sinergia para melhorar os resultados ansiolíticos gerais.

Vários compostos também desempenham um papel na melhora da neuroplasticidade e da função sináptica, incluindo D-limoneno e α-pineno, que aumentam a expressão de BDNF e a fosforilação de CREB, apoiando a recuperação dos circuitos neurais interrompidos pelo estresse crônico. Além disso, α-curcumeno mostra potencial na modulação do sistema glutamatérgico por meio de forte ligação aos receptores GluN1, GluN2B e GluA2, que são relevantes na regulação do humor e da ansiedade.

Os efeitos sinérgicos desses compostos surgem por meio de interações em múltiplos alvos, farmacocinética complementar e fortalecimento de efeitos fisiológicos, como normalização da frequência cardíaca, modulação das ondas de EEG e redução do comportamento ansioso em animais de teste. Portanto, o TREO tem potencial como candidato a terapia complementar para transtornos de ansiedade, com uma abordagem mecanicista abrangente baseada nos efeitos combinados entre os compostos ativos.

A inalação de óleos essenciais é uma abordagem muito relevante devido ao seu mecanismo de ação rápido e direto no sistema nervoso central através da via olfatória. Os vapores voláteis dos compostos terpenoides do TR podem atingir o cérebro em pouco tempo, afetando a atividade neuronal no sistema límbico, especialmente a amígdala e o hipocampo, que estão envolvidos no processamento das emoções e da ansiedade. Vários estudos de imagem cerebral mostraram que certos aromas podem ativar áreas do cérebro associadas a sensações de calma e relaxamento. Por outro lado, a via sistêmica através do epitélio respiratório também contribui para efeitos farmacológicos de longo prazo. O uso de óleos essenciais por inalação também apresenta um perfil de segurança melhor do que a via oral, pois evita o metabolismo de primeira passagem no fígado e reduz o risco de efeitos colaterais gastrointestinais. Portanto, a inalação de TREO não só oferece os benefícios terapêuticos de seus compostos bioativos, mas também apresenta uma via de administração prática e eficaz para apoiar o equilíbrio emocional e aliviar transtornos de ansiedade de forma complementar.

Neuroprotetor
Mecanismos do composto de óleo essencial de Trikatu como neuroprotetor.

Agentes neuroprotetores são compostos ou medicamentos que podem proteger contra lesões neuronais após doenças agudas ou neurodegeneração no cérebro decorrente de doenças neurodegenerativas crônicas. Um dos principais compostos do TREO, o β-cariofileno, é um agonista do receptor canabinoide (CB2), que desempenha um papel importante na modulação de PPARs e MAPK, visando proteger os neurônios por meio da regulação da expressão gênica anti-inflamatória e antioxidante (Figura 3). Sinergicamente, o α-pineno também contribui por meio da ativação do Nrf2 e do aumento de enzimas antioxidantes, como Mn-SOD e GCS, além de suprimir a inflamação por meio da inibição da via NF-KB. Não apenas isso, o α-pineno também demonstra um efeito protetor contra a neurodegeneração induzida por estimulação com metanfetamina por meio da regulação da expressão de BDNF/TrkB/CREB (Figura 3) no hipocampo.

Além disso, o linalol (Figura 2) possui um forte efeito protetor contra o estresse oxidativo e danos ao tecido nervoso por meio da inibição da ativação de p38 MAPK, ERK e JNK, bem como do aumento da expressão de HO-1 e da translocação de Nrf2. Sua capacidade de inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias (como TNF-α, IL-1β e IL-6) e suprimir iNOS e MPO fortalece sua contribuição para manter a integridade do sistema nervoso contra vários desafios inflamatórios e tóxicos. Outros componentes, como o geraniol, também desempenham um papel importante na neuroproteção, apresentando efeitos sedativos e anticonvulsivantes associados ao fortalecimento das correntes inibitórias por meio do GABAA, à diminuição da atividade de Ca2+ dos neurônios no tálamo e à supressão da expressão de c-Fos espinhal como marcador de ativação nervosa nociceptiva (Figura 3).

A possibilidade de um efeito sinérgico entre compostos como β-cariofileno, α-pineno, linalol e geraniol é muito grande, considerando as vias de ação sobrepostas, como Nrf2/HO-1, inibição de NF-KB e fortalecimento do sistema GABAérgico. Esses efeitos protetores coletivos têm o potencial de prevenir ou retardar o desenvolvimento da neurodegeneração induzida por estresse oxidativo crônico, inflamação sistêmica e disfunção de neurotransmissores. Portanto, o TREO tem potencial para ser desenvolvido como uma abordagem holística para proteger o sistema nervoso, tanto no contexto de estresse neuropsiquiátrico quanto neurodegenerativo.

Limitações e Direções Futuras
Uma desvantagem significativa do TREO (uma mistura de Piper nigrum, Piper retrofractum e Zingiber officinale var. rubrum) é a ausência de validação clínica robusta, apesar dos dados promissores de investigações in vitro e in silico sobre seu potencial farmacológico. A maioria das pesquisas atuais investiga as plantas constituintes separadamente, sem avaliar as propriedades sinérgicas de seus óleos essenciais combinados. Além disso, a conversão do TREO em usos terapêuticos baseados em evidências é dificultada pela falta de ensaios in vivo e clínicos. Portanto, para comprovar a segurança e a eficácia em pacientes humanos, pesquisas futuras devem incluir perfis farmacocinéticos, avaliações toxicológicas e ensaios clínicos randomizados cuidadosamente planejados.
Outro desafio crítico é a alta variabilidade na composição química dos óleos essenciais, que resulta de variações nos métodos de extração, partes da planta utilizadas, origem geográfica, época de colheita e condições de armazenamento. Essa variabilidade química pode influenciar significativamente a atividade biológica e dificultar a padronização necessária para a reprodutibilidade clínica. Abordar essa questão exige protocolos de extração otimizados e reprodutíveis (por exemplo, destilação a vapor, hidrodestilação ou extração com fluido supercrítico), juntamente com o perfil químico de rotina usando técnicas analíticas como GC-MS. Além disso, ferramentas de metabolômica e quimiometria podem ser usadas para identificar marcadores bioativos chave para fins de padronização. Estabelecer consistência química no TREO é crucial para seu desenvolvimento como um agente aromaterapêutico confiável e com suporte científico.
Conclusão
A combinação de pimenta-preta (BP), pimenta-longa-javanesa (JLP) e gengibre-vermelho (RG) para criar o óleo essencial Trikatu (TREO) tem um enorme potencial como agente de aromaterapia com atividade farmacológica sinérgica. Rendimentos altos e consistentes de óleo essencial foram obtidos com sucesso pelo método de hidrodestilação com aparelho Clevenger, particularmente quando se utiliza tamanho consistentemente seco (40 mesh) e tempo de destilação padronizado (6 horas).
O TREO exibe múltiplos componentes bioativos, incluindo β-cariofileno, (-)-zingibereno, α-pineno, linalol e eucaliptol, que sustentam suas propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, ansiolíticas e neuroprotetoras. As vias Nrf2/HO-1 e Sirt1 são ativadas para realizar a atividade antioxidante, o que contribui para aumentar a defesa celular contra o estresse oxidativo. A sinergia composto a composto fortalece essa ação. Além de suprimir enzimas pró-inflamatórias como COX-2 e LOX e uma variedade de vias de sinalização inflamatória, incluindo NF-KB e MAPK, os produtos químicos no TREO também atuam como um agente anti-inflamatório ao reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-6. Esse impacto é ainda mais reforçado por compostos como (-)-zingibereno, citral e linalol, o que torna o TREO útil no tratamento da inflamação crônica.
Além disso, ao bloquear 5-HT3 e modificar os receptores CB2, GABAA, 5-HT, 5-HT1A e 5-HT2A, o TREO apresenta forte potencial ansiolítico. Sabe-se que substâncias como β-cariofileno e linalol aumentam a atividade dos sistemas serotoninérgico e GABAérgico, o que ajuda a reduzir a atividade neuroendócrina em resposta ao estresse e promover relaxamento. Além disso, substâncias como D-limoneno, eucaliptol e linalol demonstraram ter efeitos neuroprotetores ao reduzir a neuroinflamação, aumentar a expressão de neurotrofinas como o BDNF e prevenir a apoptose neuronal ao controlar a expressão de Bcl-2 e reduzir a caspase 3 e Bax. A defesa dessas células nervosas também envolve vias de sinalização como p38 MAPK.
No geral, esses resultados mostram que os diversos compostos bioativos do TREO atuam em conjunto para proporcionar uma ampla gama de benefícios terapêuticos. A abordagem de múltiplos alvos e múltiplos mecanismos do TREO apoia a saúde física e mental de forma holística e cria oportunidades para o desenvolvimento como um agente de aromaterapia inalatória baseado em evidências para a prevenção e tratamento complementar de transtornos de ansiedade, condições inflamatórias crônicas e riscos neurodegenerativos.
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
Usos medicinais tradicionais e propriedades farmacológicas de Rhus chinensis Mill.: uma revisão sistemática
Fitotoxicidade do Óleo Trikatu Produzido com Variação de Temperatura e Tempo de Digestão por GC-MS (Cromatografia Gasosa-Espectrometria de Massas). JST (Jurnal Sains dan Teknologi)
Compostos voláteis de frutos de pimenta-do-reino (Piper nigrum L.)
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Óleo essencial de Artemisia annua L.: um componente extraordinário com numerosas propriedades antimicrobianas
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Aromaterapia: o médico da harmonia natural do corpo e da mente
Terpenoides ansiolíticos e aromaterapia para ansiedade e depressão
Germacrona: um potente metabólito secundário com potencial terapêutico em doenças metabólicas, câncer e infecções virais
Influência do óleo essencial de gengibre na psicofisiologia humana após inalação e aplicação dérmica
Zingibereno protege contra cardiotoxicidade induzida por isoproterenol através da atenuação da hiperlipidemia e estresse oxidativo em ratos
α-zingibereno, um sesquiterpeno do óleo essencial das folhas de Casearia sylvestris, suprime a angiogênese inflamatória e estimula a deposição de colágeno em implantes subcutâneos em camundongos
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Eucaliptol e seu papel em doenças crônicas
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Microencapsulação de eucaliptol em polietilenoglicol e policaprolactona usando partículas de soluções saturadas com gás
Predição da toxicidade e propriedades físico-químicas dos isômeros geométricos do citral – geranial e neral
Uma nova mistura de óleo essencial de Litsea cubeba, Pinus mugo e Cymbopogon winterianus ativa como ingrediente antitirosinase em formulações tópicas
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Hidrodestilação altera a originalidade composicional no óleo essencial de cúrcuma preta (Curcuma caesia Roxb.)
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Uma introdução contemporânea aos óleos essenciais: química, bioatividade e perspectivas para a agricultura australiana
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Métodos de extração, preparo de amostras e análises para questões de qualidade de óleos essenciais
Benefícios da aromaterapia em unidades de cuidados especiais para demência
Aromaterapia sob a ótica do cuidado informado sobre trauma: práticas de redução de estresse para profissionais de saúde
Cuidados de enfermagem e óleos essenciais em geriatria
Aromaterapia: uma terapia integrativa de óleos essenciais
Aromaterapia, uma técnica complementar em medicina perioperatória
Aromaterapia na ansiedade, depressão e insônia: um estudo bibliométrico e análise de visualização
A eficácia da aromaterapia no manejo da dor e ansiedade do parto: uma revisão sistemática
β-Cariofileno atenua a lesão de isquemia-reperfusão cerebral focal pela via Nrf2/HO-1 em ratos
Alívio da dor por injeção periférica local de beta-cariofileno através do receptor canabinoide 2
D-Limoneno reduz o comportamento do tipo depressivo e melhora o aprendizado e a memória por meio de um mecanismo anti-neuroinflamatório em ratos machos submetidos ao estresse crônico de contenção
Efeitos fisiológicos e psicológicos da estimulação olfativa com D-Limoneno
β-Bisaboleno, um sesquiterpeno do extrato de óleo essencial de Opoponax (Commiphora guidottii), exibe citotoxicidade em linhagens celulares de câncer de mama
Efeito anti-inflamatório e antiapoptótico do zingibereno no infarto do miocárdio induzido por isoproterenol em animais experimentais
Zingibereno atenua a nefropatia diabética inibindo o estresse oxidativo e a via de sinalização MAPK em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina
Zingibereno atenua o estresse oxidativo, a apoptose e melhora os efeitos neurotróficos na retina de ratos diabéticos
Potencial terapêutico do α- e β-pineno: um presente milagroso da natureza
Alfa-pineno exibe atividade anti-inflamatória através da supressão das vias MAPKs e NF-κB em macrófagos peritoneais de camundongos
Concentrações cerebrais de α-pineno, limoneno, linalol e 1,8-cineol em camundongos após inalação
Alfa-pineno modera o comprometimento da memória induzido por ácido caínico através da melhora da via de sinalização BDNF/TrkB/CREB no hipocampo de ratos
α-Pineno Atenua a Preferência Condicionada por Lugar Induzida por Metanfetamina em Camundongos C57BL/6
Estudo comparativo do efeito de alfa- e beta-pineno em convulsões induzidas por PTZ em camundongos
Atividade analgésica e anti-inflamatória do óxido de Cariofileno da casca de Annona squamosa L.
O sesquiterpeno óxido de beta-cariofileno atenua o consumo de etanol e o condicionamento de lugar em camundongos
Ação micrrelaxante do óleo essencial de Dysphania ambrosioides (L.) Mosyakin & Clemants e seu principal constituinte α-terpineno em traqueia isolada de rato
Linalol Inibe a Inflamação Induzida por LPS em Células BV2 de Microglia Ativando Nrf2
Efeitos anti-inflamatórios do linalol em macrófagos RAW 264.7 e modelo de lesão pulmonar induzida por lipopolissacarídeo
Linalol inibe a inflamação pulmonar induzida por fumo de cigarro ao inibir a ativação de NF-κB
Inibição Não Competitiva de Receptores 5-HT3 por Citral, Linalol e Eucaliptol Revelada por Modelagem de Efeitos Mistos Não Lineares
Efeitos inibitórios do linalol, um componente do óleo essencial de lavanda, sobre o TRPA1 nociceptivo e canais de Ca2+ dependentes de voltagem em neurônios sensoriais de camundongos
Efeitos anti-inflamatórios do linalol na inflamação pulmonar induzida por ovoalbumina
Geraniol aumenta as entradas inibitórias para o núcleo talâmico paraventricular e induz sedação em camundongos
Efeitos antipruriginosos do geraniol no prurido agudo e crônico via modulação da sinalização espinhal GABA/GRPR
Geraniol exerce sua ação antiproliferativa modulando alvos moleculares em células de carcinoma de pulmão e pele
Fração Enriquecida com Citral do Óleo Essencial de Limão Mitiga Lesões Hepáticas Induzidas por LPS
Efeito inibitório do citral na produção de NO pela supressão da expressão de iNOS e ativação de NF-κB em células RAW264.7
Efeitos ansiolíticos do citral no labirinto em cruz elevado para camundongos: envolvimento das transmissões GABAérgica e serotoninérgica
Ação do citral nos neurônios da substância gelatinosa do subnúcleo caudal do trigêmeo em camundongos jovens
Citral: um monoterpeno com efeitos antinociceptivos profiláticos e terapêuticos em modelos experimentais de dor aguda e crônica
1,8-Cineol: uma revisão sobre fonte, atividades biológicas e aplicação
1,8-Cineol alivia o desequilíbrio redox mediado por Nrf2 e a disfunção mitocondrial no diabetes mellitus ao direcionar Sirt1
Os canais do Membro 8 da Subfamília M do Canais de Cátion de Potencial Receptor Transitório medeiam os efeitos anti-inflamatórios do eucaliptol
A elastase de neutrófilos exógena entra nas células epiteliais brônquicas e suprime a heme oxigenase-1 induzida por extrato de fumo de cigarro ao clivar sirtuína 1
A metformina alivia a doença pulmonar obstrutiva crônica e a resistência aos glicocorticoides induzida por extrato de fumo de cigarro ao ativar a via de sinalização do fator nuclear E2 relacionado ao fator 2/heme oxigenase-1
Vias das proteínas quinases ativadas por mitógenos mediadas por ERK, JNK e p38
Compostos Orgânicos Voláteis Florestais e Seus Efeitos na Saúde Humana: uma Revisão do Estado da Arte
Um extrato padronizado de semente de pimenta-preta contendo β-cariofileno melhora a função cognitiva em camundongos com modelo de amnésia induzida por escopolamina por meio da regulação do fator neurotrófico derivado do cérebro e das proteínas MAPK
Desafios e diretrizes para ensaios clínicos de medicamentos fitoterápicos
Avaliação e Padronização de Óleos Essenciais para o Desenvolvimento de Formas Farmacêuticas Alternativas