pmid: "31544340"
title: "Lipedema: Um Chamado à Ação!"
authors: "Buso G, Depairon M, Tomson D, Raffoul W, Vettor R, Mazzolai L"
journal: "Obesity (Silver Spring, Md.)"
pubdate: "2019 Oct"
doi: "10.1002/oby.22597"
source: "PMC Full Text"
Lipedema: Um Chamado à Ação!
Autores
Buso G, Depairon M, Tomson D, Raffoul W, Vettor R, Mazzolai L
Periodico
Obesity (Silver Spring, Md.) (2019 Oct)
Conteudo
Lipedema: Um Chamado à Ação!
O lipedema é uma doença crônica progressiva caracterizada por distribuição anormal de gordura, resultando em membros desproporcionais e dolorosos. Afeta quase exclusivamente mulheres, levando a incapacidade considerável, comprometimento do funcionamento diário e sofrimento psicossocial. A literatura mostra dados escassos e conflitantes sobre sua prevalência. O lipedema tem sido considerado uma entidade rara por vários autores, embora possa ser uma condição muito mais frequente do que se pensava. Apesar do impacto clínico na saúde das mulheres, o lipedema é, de fato, amplamente desconhecido, subdiagnosticado e frequentemente diagnosticado erroneamente como outras doenças de apresentação semelhante. A suscetibilidade poligênica combinada com distúrbios hormonais, microvasculares e linfáticos pode ser parcialmente responsável pelo seu desenvolvimento. Além disso, informações consistentes sobre a fisiopatologia do lipedema ainda são escassas, e um tratamento etiológico ainda não está disponível. Medidas de perda de peso apresentam efeito mínimo sobre a distribuição anormal de gordura corporal, resultando em transtornos alimentares, aumento do risco de obesidade, depressão e outras queixas psicológicas. Técnicas cirúrgicas, como lipoaspiração e lipectomia excisional, representam opções terapêuticas em casos selecionados. Esta revisão tem como objetivo delinear as evidências atuais sobre epidemiologia, fisiopatologia, apresentação clínica, diagnóstico diferencial e manejo do lipedema. É necessário aumentar a conscientização e melhorar a compreensão de sua apresentação clínica e fisiopatologia para permitir que os clínicos diagnostiquem e tratem os pacientes afetados em um estágio mais precoce.
Introdução
O lipedema é uma doença crônica e progressiva que pode levar a incapacidade considerável, comprometimento do funcionamento diário e sofrimento psicossocial 1, 2. Afeta quase exclusivamente mulheres, começando mais frequentemente entre a puberdade e a terceira década de vida 3. O lipedema envolve deposição anormal de tecido adiposo subcutâneo, levando a um aumento de volume bilateral e desproporcional das extremidades inferiores e, em alguns casos, dos braços. A deposição de gordura geralmente poupa mãos, pés e tronco. Os mecanismos fisiopatológicos do lipedema ainda precisam ser totalmente elucidados 4. Além disso, devido à falta de critérios diagnósticos consistentes, sua prevalência é difícil de estabelecer, embora se acredite que seja comum. O lipedema é, de fato, altamente subdiagnosticado pelos profissionais de saúde, sendo frequentemente diagnosticado erroneamente como obesidade ou linfedema, doenças com as quais compartilha várias características. Esta revisão tem como objetivo delinear as evidências atuais para elucidar a epidemiologia, fisiopatologia, apresentação clínica, diagnóstico diferencial e manejo do lipedema. O objetivo geral é aumentar a conscientização entre os médicos e, gradualmente, oferecer aos pacientes um diagnóstico e manejo adequados.
Epidemiologia
A literatura tem mostrado dados escassos e conflitantes sobre a prevalência do lipedema. Child et al. 5 sugeriram um valor mínimo de 1:72.000 na população geral, embora isso possa representar uma subestimação da real distribuição da doença. A falta de encaminhamentos atuais é, de fato, responsável pela alta taxa de diagnóstico incorreto do lipedema, que é frequentemente confundido com outras entidades clínicas, como obesidade e linfedema. Em uma pesquisa com 251 membros da Vascular Society of Great Britain and Ireland, apenas 46,2% dos consultores foram capazes de reconhecer a doença 6. Foldi et al. 7 relataram percentuais de até 11% entre mulheres e meninas pós-púberes admitidas em sua clínica por inchaço nos membros inferiores. Além disso, Forner‐Cordero et al. 1 relataram que 18,8% dos pacientes que apresentavam a mesma apresentação clínica, entre 2005 e 2012, realmente sofriam de lipedema. Percentuais semelhantes foram encontrados em um estudo anterior com pacientes hospitalizados por disfunção linfática 8 e em uma investigação mais recente com pacientes que apresentavam suspeita de linfedema em um departamento francês de linfologia 9. Esses dados referem-se a uma população selecionada e não levam em consideração a população geral. Vale destacar que um estudo transversal alemão investigou a prevalência de lipedema em 62 mulheres profissionais 10. Os pesquisadores detectaram a doença em 39% das mulheres (incluindo todos os estágios), e a prevalência permaneceu consistente (até 9,7%) mesmo para apresentações clínicas moderadas a graves.
O lipedema afeta principalmente mulheres e geralmente começa na puberdade. Alguns relatos referem-se ao início do lipedema após a gravidez ou mesmo na menopausa 5. Homens com lipedema foram mencionados na literatura apenas em relatos de caso, e pacientes do sexo masculino tendem a ter condições concomitantes associadas a níveis mais altos de estrogênio e níveis relativamente mais baixos de testosterona, como hipogonadismo masculino e doença hepática 4, 11, 12. Crianças também podem ser afetadas, e 6,5% dos bebês com um suposto diagnóstico de linfedema na verdade sofriam de lipedema em um relatório de 2011 13.
Fisiopatologia
Pouco se sabe sobre a fisiopatologia do lipedema, embora alguns estudos tenham sugerido que a suscetibilidade poligênica combinada com distúrbios hormonais, microvasculares e linfáticos possa ser parcialmente responsável pelo seu desenvolvimento. Portanto, o aumento do tecido adiposo pode não ser o passo inicial nos pacientes afetados, mas sim a consequência da linfangiopatia e/ou disfunção microvascular, iniciando um ciclo vicioso e resultando em alterações persistentes na microcirculação linfática e sanguínea. Mecanismos fisiopatológicos hipotéticos responsáveis pelo desenvolvimento do lipedema foram revisados por Szél et al. 4. Vários genes sob influência do estrogênio, envolvidos na vasculogênese ou linfangiogênese, podem desempenhar um papel na disfunção endotelial e na linfangiopatia. Além disso, seria tentador especular que mecanismos de controle de peso mediados por estrogênio desequilibrados no sistema nervoso central possam estar envolvidos, pelo menos em parte, na patogênese do lipedema, uma vez que as ações do 17β‐estradiol no cérebro são conhecidas por contribuir para a regulação da homeostase energética corporal, particularmente em mulheres 14. O estrogênio também desempenha um papel fundamental na inervação simpática região‐específica do tecido adiposo subcutâneo. Uma hipótese intrigante é que a inflamação local dos nervos sensoriais e a disfunção do tecido adiposo possam atuar em conjunto e ser responsáveis pela neuropatia tipicamente encontrada nessa condição. No entanto, diante da falta de pesquisas científicas de alta qualidade sobre a fisiopatologia do lipedema, a opinião e o consenso dominam amplamente a literatura, e alguns dos mecanismos propostos precisam ser considerados com cautela e visão crítica.
Antecedentes genéticos
Em 60% dos pacientes que sofrem de lipedema, foram descritos antecedentes genéticos com predisposição familiar 15. Estudos sugeriram que a história familiar positiva em pacientes afetados varia entre 16% e 64% 16. Além disso, um relato clínico com 330 membros da família encontrou uma possível herança autossômica dominante com penetrância incompleta da doença, embora os genes envolvidos não tenham sido identificados, e a prevalência excepcionalmente alta de IMC compatível com obesidade no estudo levanta questões sobre sua aplicabilidade na ausência de obesidade 5.
O lipedema foi descrito pela primeira vez por Allen e Hines em 1940 como uma condição caracterizada por “resistência anormalmente baixa à passagem de líquido do sangue para o tecido, permitindo assim a ocorrência de edema” 17. Essa afirmação sugere a presença de um distúrbio do tecido conjuntivo com comprometimento do recolhimento elástico do tecido adiposo, permitindo que o líquido se acumule em vez de ser drenado para a circulação linfática 18. A síndrome de Williams, uma doença genética que apresenta fenótipo de lipedema em ambos os sexos, entre outras características clínicas, está associada à perda de vários genes, incluindo o ELN para elastina, que é um componente importante do tecido conjuntivo 19. Coerentemente com a hipótese de um papel etiológico da perda de elasticidade no lipedema, a rigidez aórtica se desenvolve nessa condição 20, assim como na síndrome de Williams 21. Pesquisas em humanos e modelos animais sugeriram o possível envolvimento de outros genes. Um estudo de Harvey et al. 22 mostrou que camundongos com inativação funcional de um único alelo do gene homeobox PROX1 (que desempenha um papel crítico no desenvolvimento embrionário e funciona como proteína reguladora chave na neurogênese e no desenvolvimento do coração, cristalino, pâncreas e sistema linfático) apresentaram tanto vasculatura linfática defeituosa quanto acúmulo de gordura subcutânea e intra-abdominal (particularmente ao redor dos linfonodos e em outras regiões ricas em tecido linfoide). Em dois modelos animais de linfedema hereditário, camundongos portadores de uma mutação inativadora missense heterozigótica no receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR3; também conhecido como tirosina quinase 4 semelhante a FMS [Flt4]), ou expressando uma forma solúvel desse receptor, desenvolveram linfáticos dérmicos hipoplásicos e espessamento concomitante do tecido adiposo subcutâneo 23, 24. Um candidato adicional no desenvolvimento do lipedema pode ser o PIT1 (que codifica um fator de transcrição envolvido na especificação dos fenótipos lactotrófico, somatotrófico e tireotrófico na glândula pituitária anterior em desenvolvimento; também conhecido como homeobox 1 da classe POU 1 [POU1F1]). A mutação PIT1 foi encontrada em uma família na qual baixa estatura e inchaço nas pernas afetaram mulheres por quatro gerações 11. Em consonância com esse achado, González-Parra et al. 25 relataram que modificações nos níveis circulantes de hormônios sexuais influenciaram a expressão de PIT1. Na mesma linha, Foldi et al. 7 observaram taxas mais altas de lipedema após cirurgia para adenomas hipofisários.
Foi relatado que a mutação do NSD1 (que codifica uma proteína que aumenta a transativação do receptor de andrógeno), responsável pela síndrome de Sotos 26, causa a formação de tecido adiposo do lipedema mediada por estrogênio. Por fim, o BMP2 (que codifica um ligante secretado da superfamília do fator de crescimento transformador beta e desempenha um papel central na diferenciação de osteoblastos e no desenvolvimento da cartilagem) é regulado pelo estrogênio 27 e medeia a reação inflamatória com edema resultante 28. O BMP2 também induz a adipogênese por meio do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama 29; além disso, sua administração em neurocirurgia para estimular a fusão da coluna lombar foi hipotetizada como responsável pelo lipedema epidural agudo 30.
Influência hormonal
Como as mulheres são as principais afetadas e a doença se inicia predominantemente na puberdade, seria tentador especular que a fisiopatologia do lipedema é amplamente influenciada pelos hormônios sexuais. Sabe-se que o estrogênio modula diretamente o metabolismo lipídico no tecido adiposo branco, principalmente por meio dos receptores de estrogênio alfa e beta (ER‐α e ‐β) e dos receptores de estrogênio acoplados à proteína G 31. Diante da distribuição diferente da adiposidade androide e ginoide, os efeitos dos hormônios sexuais são plausivelmente específicos da região anatômica. Um estudo de Van Pelt et al. 32 mostrou que a administração intravenosa em bolus de estrogênio conjugado levou a níveis mais elevados de lipólise basal na região abdominal em comparação com a femoral. Um estudo subsequente em mulheres na pré-menopausa com sobrepeso ou obesidade encontrou níveis reduzidos da proteína ER‐α e aumentados de ER‐β na região glútea em comparação com a abdominal. Além disso, os pesquisadores observaram que a relação cintura-quadril estava inversamente associada aos níveis proteicos de ER‐β glúteo e diretamente correlacionada à razão ER‐α–ER‐β glútea 33. Esses achados podem explicar, pelo menos parcialmente, tanto a predileção do lipedema pelo sexo feminino quanto a distribuição peculiar da adiposidade, sugerindo que a expressão, distribuição e via de sinalização defeituosas dos ER podem estar envolvidas no desenvolvimento do lipedema. Outro aspecto crucial que precisa ser esclarecido é a baixa resposta do tecido adiposo do lipedema a dietas extremas e exercícios físicos 34. A influência hormonal deve desempenhar um papel. De fato, os estrogênios atuam como mediadores centrais da ingestão alimentar e do consumo energético no hipotálamo. Em particular, o ER‐α é expresso principalmente pelos neurônios pró-opiomelanocortina do núcleo arqueado 35, que desempenha um papel crucial na regulação da ingestão alimentar por meio da secreção do hormônio estimulante de alfa-melanócitos 36, 37. Pesquisas demonstraram que a deleção cerebral específica do ER‐α em camundongos fêmeas causa tanto hiperfagia quanto hipometabolismo, aumentando assim a obesidade abdominal 35, 38. Mais pesquisas são necessárias para elucidar se um padrão alterado de ER e/ou via de sinalização em nível central pode explicar a resistência típica à perda de peso em pacientes com lipedema.
Microangiopatia
Embora não seja patognomônico e apesar da falta de dados científicos de alta qualidade, a microangiopatia tem sido considerada uma característica histológica típica do lipedema por alguns pesquisadores 7. Essa alteração vascular pode ser consequência da disfunção endotelial primária por meio de mecanismo de hipóxia, com subsequente aumento da fragilidade vascular, semelhante ao observado em pacientes com retinopatia diabética 39. A angiogênese possui vários estimuladores, incluindo o VEGF. Em um estudo de Siems et al. 40, os autores descobriram que os níveis plasmáticos médios de VEGF estavam significativamente acima do normal em pacientes submetidos à terapia por ondas de choque para lipedema, sugerindo, assim, um papel da angiogênese patológica no desenvolvimento da doença. O estresse oxidativo aumentado também foi descrito em pacientes com lipedema, exibindo concentrações séricas elevadas de malondialdeído (um marcador de peroxidação lipídica). Portanto, a angiogênese e o aumento da permeabilidade capilar podem ser consequências de uma adipogênese desequilibrada, levando à expansão anormal do tecido adiposo e subsequente hipóxia tecidual. Em consonância com essa hipótese, Suga et al. 41 realizaram análises imuno-histoquímicas no tecido adiposo do lipedema e observaram a presença de adipócitos necrosantes e infiltração de macrófagos formando estruturas em forma de coroa. Além disso, descreveram uma capacidade de proliferação aumentada das células-tronco, progenitoras e estromais derivadas do tecido adiposo, provavelmente promovendo a adipogênese. Curiosamente, um estudo recente de Al‐Ghadban et al. 42 descobriu que pacientes com lipedema e sem obesidade concomitante apresentavam adipócitos hipertróficos, números aumentados de macrófagos e vasos sanguíneos, e dilatação dos capilares na gordura da coxa em comparação com controles saudáveis. Tais achados sugerem que a inflamação e a angiogênese podem ocorrer independentemente da obesidade no lipedema e apoiam o papel de uma microcirculação alterada na manifestação da doença.
Notavelmente, níveis aumentados de ácidos graxos livres podem induzir disfunção endotelial e transporte transendotelial alterado 43, 44, enquanto a leptina modula a angiogênese sob condições hipóxicas, tendo um efeito direto sobre o endotélio e a expressão de VEGF 45, 46.
O reflexo veno-arterial autorregulatório (que previne a formação de edema) 47 também deve estar disfuncional em pacientes com lipedema 7. Em relação a esse aspecto intrigante, um papel fundamental pode ser desempenhado por uma superprodução do fator relaxante derivado do adipócito, liberado pelo tecido adiposo periadventicial e ativando canais de potássio dependentes de voltagem, hiperpolarizando as membranas das células musculares lisas 48.
Apesar dessas hipóteses interessantes, a existência e a real contribuição da microangiopatia no lipedema ainda são especulativas e precisam ser confirmadas por pesquisas mais aprofundadas e exaustivas.
Linfangiopatia
Pacientes com lipedema apresentam características de linfedema, particularmente em estágios avançados 34. Um estudo de Bilancini et al. 49 demonstrou um padrão linfocintilográfico anormal com lentificação do fluxo linfático em 12 mulheres com lipedema, semelhante ao observado em pacientes com linfedema primário. Amann-Vesti et al. 50 utilizaram micro linfangiografia por fluorescência e observaram múltiplos aneurismas micro linfáticos na coxa, região do tornozelo ou pé em 12 pacientes com lipedema. Vasos linfáticos dilatados com aspecto em rosário foram encontrados por linfangiografia por ressonância magnética em participantes afetados 51. Anormalidades funcionais e morfológicas dos capilares linfáticos também foram descritas por Foldi et al. 7, enquanto Wollina et al. 52 mostraram vasos linfáticos subcutâneos negativos para podoplanina em dois pacientes com lipo-linfedema. Por fim, estudos morfológicos utilizando linfangiografia indireta documentaram alterações típicas, embora não patognomônicas, na forma de depósitos de meio de contraste em forma de chama em pacientes com lipedema 53.
Além desses achados, o papel exato da linfangiopatia no lipedema ainda não foi determinado. Sabe-se que os adipócitos crescem significativamente na presença de fluido linfático 54. Nougues et al. 55 observaram aumento da diferenciação de adipócitos de coelho e acúmulo de lipídios ao adicionar linfa mesentérica e quilomícrons ao meio de cultura. Outros estudos em modelos animais demonstraram que a linfangiopatia pode, de fato, aumentar a deposição de gordura 22, 23.
Por outro lado, o aumento desequilibrado e prolongado da adiposidade também pode levar a distúrbios micro linfáticos, como observado por Blum et al. 56 em camundongos alimentados com uma dieta crônica rica em gordura. Os adipócitos em expansão produzem alguns fatores linfangiogênicos, como o VEGFC 57, que podem induzir hiperplasia linfática 58. Por fim, em ambientes hipóxicos, o fator 1 induzível por hipóxia aumenta a fibrose 59, potencialmente comprometendo a drenagem linfática no tecido adiposo disfuncional.
Levando em consideração esses achados, ainda são necessárias pesquisas para esclarecer se um dano persistente e progressivo dos vasos micro linfáticos devido à expansão do tecido adiposo 16, em vez de um defeito linfático primário, pode ser responsável pelo estado de lipo-linfedema.
Adipogênese
Como já mencionado, pesquisas anteriores relataram proliferação aumentada de células-tronco adiposas em pacientes com lipedema, o que provavelmente é responsável pelo aumento maciço do tecido adiposo tipicamente encontrado nessa condição 41. Mais recentemente, a fração vascular estromal obtida por lipoaspiração de 52 mulheres afetadas revelou um aumento significativo no número de células-tronco adiposas 60. Curiosamente, aproximadamente metade dessas células parecia se originar de células perivasculares, enquanto 20% delas apresentavam características de células semelhantes a pericitos. Esses achados são de particular relevância, pois Li et al. 61 demonstraram anteriormente que células derivadas perivasculares do tecido adiposo exibiam potencial de diferenciação adipogênica muito baixo em comparação com a subpopulação de pré-adipócitos. Da mesma forma, Hu et al. 62 descobriram que uma subpopulação dessas últimas células também apresentava menor potencial adipogênico. Em consonância com esses resultados, o potencial de diferenciação adipogênica in vitro, avaliado pelo grau de acúmulo de gotículas lipídicas após indução adipogênica, foi significativamente reduzido em pacientes com lipedema em comparação com participantes saudáveis 60.
Intrigantemente, vários estudos demonstraram diferenciação prejudicada de pré-adipócitos em pacientes com obesidade 63. Várias hipóteses foram propostas para explicar por que alguns pacientes não conseguem expandir seu tecido adiposo de maneira saudável. Assim como outros órgãos e tecidos, supõe-se que o crescimento do tecido adiposo deva ser acompanhado por uma expansão paralela de sua rede vascular. Notavelmente, vários pesquisadores demonstraram uma redução capilar no tecido adiposo subcutâneo de pacientes com obesidade 64, 65. Esse fenômeno pode levar à hipóxia e à secreção prejudicada de adipocinas, contribuindo assim para a inflamação de baixo grau do tecido adiposo, que pode, por sua vez, afetar o programa adipogênico. No entanto, ainda não está claro se essa série de eventos é compartilhada pela obesidade e pelo lipedema.
Apresentação Clínica e Risco Cardiovascular
A localização do tecido adiposo do lipedema é do tipo ginoide, com envolvimento típico dos quadris, nádegas, coxas e pernas, resultando em uma desproporção entre a parte superior e inferior do corpo (ou seja, uma relação cintura-quadril < 1). Características distintas do lipedema são uma separação nítida entre o tecido normal e anormal no tornozelo (“sinal do manguito”) e uma desproporção significativa na circunferência entre os quadris e a cintura (“aspecto de calça de montaria”). Com base na distribuição, cinco tipos de lipedema foram descritos (Figura 1A). No tipo I, o tecido adiposo do lipedema se acumula ao redor dos quadris e nádegas; no tipo II, o acúmulo envolve a área dos quadris aos joelhos; e no tipo III, observa-se um fenótipo do quadril ao tornozelo. Aproximadamente 80% das mulheres afetadas apresentam envolvimento adicional dos braços (tipo IV), enquanto é raro encontrar gordura predominando apenas na região da panturrilha (tipo V). Em termos de gravidade, quatro estágios foram descritos (Figura 1B). No estágio 1, a pele pode ser lisa e macia, mas a hipoderme subjacente está aumentada; no estágio 2, a pele pode apresentar depressões sobre nódulos palpáveis do tamanho de pérolas (“pele em casca de laranja”); e o estágio 3 é caracterizado por dobras e sulcos sobre massas de gordura maiores e deformantes, frequentemente associadas a limitações funcionais. O desenvolvimento de linfedema concomitante define o estágio 4 18. O lipolinfedema, ou lipedema estágio 4, geralmente é o resultado de uma evolução de longo prazo da doença, de linfedema subclínico para clinicamente manifesto, representando, portanto, um estágio mais avançado na maioria dos casos. Além do edema dos pés, com um sinal de Stemmer positivo patognomônico, o estágio 4 pode ser acompanhado por outras características comuns do linfedema avançado, como celulite ou papilomatose. No geral, a progressão da doença é heterogênea e altamente variável de um indivíduo para outro. De fato, algumas mulheres desenvolvem lipedema leve, estabilizando-se ao longo do tempo, enquanto outras apresentam progressão gradual da doença com exacerbação súbita induzida por estresse (ou seja, gravidez ou cirurgia) 16.
(A) Tipos e (B) estágios do lipedema.
As queixas mais comuns das pacientes são facilidade para hematomas e dor moderada a intensa à pressão digital nos membros afetados. A maioria das pessoas também sente dor espontânea. O edema ortostático é outro sinal cardinal, que pode ser responsável por sensação de peso nas pernas, fadiga e desconforto. O inchaço e a dor pioram durante o clima quente e o exercício, e não são aliviados pela elevação dos membros. Por outro lado, a dor é significativamente reduzida pela lipoaspiração 66. Em um relato de caso único 67, a presença de dor foi atribuída a forças mecânicas ou a efeitos bioquímicos nas fibras nervosas simpáticas, com a inflamação desempenhando um papel principal nesse cenário. A microangiopatia com suprimento sanguíneo inadequado para os nervos periféricos também pode contribuir para o distúrbio da sensibilidade protopática 67.
Mulheres com lipedema apresentam risco aumentado de desenvolver obesidade mórbida, e a própria obesidade é considerada um fator de risco para o lipedema 68. Apesar do excesso de exercícios e dietas extremas, as medidas de perda de peso exibem efeito mínimo sobre a distribuição anormal de gordura corporal em pacientes com lipedema. Isso frequentemente resulta em transtornos alimentares, risco aumentado de depressão e outras queixas psicológicas, comumente relatadas nessa condição 34.
O excesso de gordura nas nádegas, quadris, coxas e pernas inferiores também afeta a marcha dos pacientes, com consequente desalinhamento do eixo mecânico da perna, resultando em estresse articular 69. Isso frequentemente provoca osteoartrite em valgo do joelho, marcha antálgica e pronação excessiva dos pés. A hipermobilidade, que parece ser prevalente na população com lipedema, pode agravar ainda mais essas complicações 70. Além disso, lesões cutâneas, maceração e infecção podem ocorrer devido ao tecido protuberante e às dobras cutâneas profundas 71.
Curiosamente, pacientes com lipedema apresentam um perfil cardiovascular menos grave 18. Pinnick et al. 72 demonstraram que a gordura ginoide se correlacionou negativamente com a resistência à insulina após ajuste para gordura total, enquanto o oposto foi encontrado para a gordura abdominal. Além disso, um estudo anterior de Mekki et al. 73 encontrou níveis mais baixos de lipoproteína rica em triglicerídeos em jejum, níveis mais baixos de triglicerídeos e menor tamanho de partículas de quilomícrons após uma refeição teste mista fornecendo 40 g de triglicerídeos em mulheres com distribuição de gordura ginoide em comparação com aquelas com distribuição androide. Esses achados sugerem que o tecido adiposo do lipedema, que tipicamente tem distribuição ginoide, pode ter efeitos protetores contra a disfunção metabólica; no entanto, os autores não especificaram se algumas das pacientes incluídas tinham lipedema.
Baixa prevalência de diabetes também foi descrita em pacientes que sofrem de lipedema, apesar de um IMC médio de 39 ± 12 kg/m2 70. Além disso, um estudo recente com 46 pacientes afetadas descobriu que a maioria delas apresentava perfil lipídico normal, enquanto apenas 11,7% tinham colesterol total ≥ 240 mg/dL 18, em comparação com percentuais mais elevados (até 33,5%) na população feminina geral.
O mesmo estudo descobriu que menos de 30% das mulheres com lipedema nos estágios 2 ou 3 apresentavam hipertensão, a qual estava até mesmo ausente em pacientes com estágio 1. Curiosamente, dados nacionais sugeriram taxas de hipertensão de 32,4% em mulheres de qualquer IMC com idade entre 40 e 59 anos e taxas ainda mais elevadas (até 60%) em mulheres caucasianas com obesidade e idade média de 63 anos 18. No entanto, foi demonstrado em um estudo que pacientes com lipedema desenvolvem rigidez aórtica 20, o que parece contradizer esses achados. Diferenças geográficas das mulheres incluídas nesses estudos podem explicar parcialmente tais achados aparentemente contraditórios. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer esses aspectos.
Avaliação e Diagnóstico
O diagnóstico do lipedema baseia-se em evidências clínicas e critérios de exclusão. Em 1951, Wold et al. 17 propuseram uma lista de seis critérios diagnósticos, que foram ampliados em 2017 nas primeiras diretrizes holandesas, com base na experiência clínica e em evidências da literatura 74. Na Tabela 1, propomos uma versão ligeiramente modificada da lista recentemente publicada por Halk e Damstra 74.
Critérios diagnósticos do lipedema
História médica (A) (critérios de Wold et al. 17) A 1 Distribuição desproporcional da gordura corporal 2 Nenhuma ou limitada influência da perda de peso na distribuição de gordura 3 Dor nos membros e hematomas 4 Aumento da sensibilidade ao toque ou fadiga nos membros 5 Edema não depressível 6 Sem redução da dor ou desconforto com a elevação dos membros Exame físico (B, C, D, E) B Parte proximal do membro inferior 1 Distribuição desproporcional da gordura 2 Gordura cutânea espessada circunferencialmente C Parte distal do membro inferior 1 Espessamento proximal da gordura subcutânea 2 Espessamento distal da gordura subcutânea, acompanhado de peito do pé delgado (sinal do manguito) D Parte proximal do braço 1 Gordura subcutânea significativamente espessada em comparação com a vizinhança 2 Parada súbita no cotovelo E Parte distal do braço Gordura subcutânea espessada, acompanhada de dorso da mão delgado (sinal do manguito) Critérios adicionais F 1 Dor à palpação bimanual 2 Projeções de tecido adiposo distal do joelho (poplíteo)
Modificado de Halk e Damstra 74.
Diagnóstico é altamente provável quando presentes: A (1 a 6) + (B [1 + 2] ou C [1 + 2] ou D [1 + 2] ou E).
Na ausência de no máximo dois desses critérios (A a E), a presença dos critérios adicionais F(1) ou F(2) também apoiam o diagnóstico.
Para o acompanhamento correto dos pacientes, Reich-Schupke et al. 71 recomendaram o uso de parâmetros clínicos como índice de atividade diária, peso, IMC, relação cintura-quadril, relação cintura-altura e medidas de circunferência e volume dos membros (ex.: perômetro). Curiosamente, a absortometria por dupla emissão de raios X, que mede a composição corporal regional, fornece informações de quantificação e distribuição sobre a massa de gordura total e regional, massa magra e massa óssea, representando assim uma ferramenta útil para diagnóstico, estadiamento e acompanhamento 75, 76. Em um estudo de Dietzel et al. 75 comparando pacientes com lipedema e obesidade, a quantidade de gordura na perna e na região ginoide foi significativamente maior em pacientes com lipedema uma vez ajustado pelo IMC. O valor de corte ideal para a massa gorda da perna por IMC para identificar lipedema foi considerado 0,46. Esta referência pode ser particularmente útil para um diagnóstico diferencial em casos duvidosos 75. A Figura 2 mostra um possível fluxograma diagnóstico e terapêutico para pacientes com suspeita de lipedema.
Algoritmo para investigação em pacientes com suspeita de lipedema. DLT, terapia linfática descongestiva; CDP, fisioterapia descongestiva complexa; WHR, relação cintura-quadril; WHtR, relação cintura-altura; DXA, absortometria por dupla emissão de raios X; TC, tomografia computadorizada; RM, ressonância magnética.
O diagnóstico diferencial do lipedema inclui condições que se apresentam com edema ou adiposidade excessiva dos membros inferiores, representadas principalmente por linfedema e obesidade (Tabela 2). Em casos de edema mais avançado, outras causas clássicas (isto é, insuficiência venosa crônica, edema cíclico idiopático, edema devido a doença cardíaca, hepática ou renal, mixedema e edema ortostático) também devem ser consideradas.
Diagnóstico diferencial do lipedema
Lipedema Linfedema Obesidade Aumento de gordura +++ (+/+++) +++ Desproporção +++ + (+) Edema +/+++ +/+++ (+) Sensibilidade à pressão +++ – – Equimoses fáceis +++ – –
- a +++, presente; (+), possível; +/+++, gravidade variável; –, não presente.
No linfedema, a pele geralmente está alterada e espessada, enquanto permanece relativamente normal no lipedema. No entanto, distinguir o lipedema do linfedema pode ser difícil porque as duas condições podem coexistir em estágios avançados da doença. Comparado ao linfedema, a pressão digital tipicamente induz dor em pacientes com lipedema. A linfocintilografia e a linfofluoroscopia com verde de indocianina podem mostrar fluxo linfático comprometido na extremidade afetada de pacientes com lipedema. O fluxo linfático comprometido em pacientes afetados é geralmente menos grave do que em pacientes com linfedema, e a imagem pode mostrar disfunção linfática que ainda não é clinicamente evidente 77, 78. Diante desses achados, as técnicas de imagem podem ser consideradas uma ferramenta útil quando o diagnóstico é duvidoso ou para o estadiamento do lipedema. A ressonância magnética, a tomografia computadorizada e a ultrassonografia cutânea de alta resolução também têm sido usadas para diferenciar o linfedema do lipedema, embora raramente sejam aplicadas na clínica 79, 80.
Reconhecer o lipedema entre todas as condições caracterizadas por excesso de adiposidade nos membros inferiores é particularmente desafiador. O IMC pode ser útil para diferenciá-lo da obesidade, embora pacientes com lipedema possam desenvolver obesidade em estágios posteriores. Em um estudo de Child et al. 5, o IMC da maioria dos pacientes com lipedema estava consistentemente dentro da faixa de obesidade classe II (IMC = 35-39,99, 27%) ou classe III (IMC > 40, 50%). Uma característica distintiva do lipedema consiste na alta resistência à redução do volume dos membros inferiores após excesso de exercícios, dietas extremas e até mesmo cirurgia bariátrica 81. Outros marcos característicos são a facilidade para equimoses, a distribuição anatômica típica de gordura e a presença do “sinal do manguito”.
Doença de Dercum (adipose dolorosa) é uma condição clínica que se sobrepõe parcialmente ao lipedema, já que ambas compartilham características cardinais, como dor espontânea ou induzida pela palpação e hematomas. No seu início, a doença de Dercum caracteriza-se por múltiplos lipomas dolorosos, com possível progressão para depósitos adiposos circunscritos ou difusos generalizados. Geralmente é acompanhada por cefaleia recorrente e depressão, que são menos frequentemente descritas no lipedema 82. Embora considerada por alguns pesquisadores uma condição pós-menopáusica, a doença de Dercum também foi descrita em mulheres na pré-menopausa e até mesmo em homens 70. Apesar de algumas diferenças aparentes, a distinção precisa em relação ao lipedema pode ser complexa na prática clínica, sendo necessária uma atenção especial à doença de Dercum para evitar erros diagnósticos.
Outra condição comum que pode ser confundida com lipedema é a doença venosa crônica 83. Os marcos clássicos dessa entidade incluem edema depressível, melhora dos sintomas e do inchaço com a elevação das pernas e, em estágios avançados, alterações cutâneas com coloração acastanhada típica (dermite ocre), cicatrizes brancas (atrofia branca) e úlceras. Notavelmente, o inchaço também envolve os tornozelos e os pés nesses pacientes, com um sinal de Stemmer tipicamente negativo. As veias varicosas também são frequentemente observadas em pacientes com lipedema e não podem ser usadas para diagnóstico diferencial 5, 17.
Tratamento
Dada a falta de informações suficientes sobre a fisiopatologia e a experiência relativamente escassa em termos de manejo, as opções terapêuticas para o lipedema permanecem limitadas 3, 4, 41. Os objetivos principais incluem a redução dos sintomas, a melhora da limitação funcional e a prevenção da progressão da doença. Na ausência de um tratamento etiológico, as abordagens terapêuticas também visam impactar fatores que influenciam negativamente a progressão do lipedema, como obesidade, linfedema, insuficiência venosa e diminuição da atividade física 84. O gerenciamento das expectativas do paciente por meio da educação é essencial. O suporte psicológico é recomendado 16, 85, 86. As abordagens cirúrgicas podem ser limitadas a casos selecionados.
Tratamento conservador
Um estilo de vida ativo deve ser incentivado, e uma abordagem multidisciplinar da obesidade, incluindo modificação dietética, é importante considerar 84. Embora as estratégias dietéticas não possam prevenir a distribuição desproporcional de gordura, elas podem reduzir a inflamação local, melhorando assim os sintomas e promovendo o bem‐estar geral e a saúde global 83. As mudanças no estilo de vida não podem reduzir o depósito de gordura; no entanto, a prevenção da obesidade é crucial porque o acúmulo adicional de tecido adiposo dificilmente responde à dieta e ao exercício. Notavelmente, não há uma dieta específica para o lipedema. No entanto, como a insulina promove a lipogênese e a resistência à insulina agrava a formação de edema, uma dieta que evite picos glicêmicos e de insulina e permita intervalos adequados entre as refeições (ou seja, dieta isoglicêmica) pode ser desejável. A perda de peso não deve ser alcançada à custa da massa muscular 87, 88, 89. A atividade física aquática parece ser particularmente benéfica em pacientes com lipedema, pois a pressão da água promove a drenagem linfática e a flutuabilidade reduz a carga sobre as articulações dos membros inferiores, diminuindo o risco de futuras complicações ortopédicas.
Para melhorar os resultados terapêuticos, o uso de roupas de compressão representa outro marco do tratamento conservador e frequentemente é capaz de reduzir a dor e o desconforto dos membros afetados. Em pacientes com lipo‐linfedema, a terapia linfática descongestiva complexa (CDP) também pode ser útil 1. A CDP consiste em drenagem linfática manual associada a bandagens compressivas multicamadas e multicomponentes, cuidados meticulosos com a pele e exercício físico. Em pacientes selecionados, a combinação com compressão pneumática intermitente demonstrou melhorar o fluxo venoso e diminuir a produção de linfa 90. Em um estudo clínico comparando a CDP com e sem compressão pneumática intermitente, os pesquisadores encontraram redução significativa do volume dos membros inferiores com ambas as abordagens (6,2% e 8,9%, respectivamente; P < 0,05) 91. De acordo com um estudo canadense recente 92, o tratamento do linfedema bilateral pode ser significativamente mais demorado, caro e desafiador do que o dos membros unilaterais; isso também é verdade para pacientes com lipo‐linfedema.
Opções farmacológicas, incluindo agonistas beta‐adrenérgicos, corticosteroides, diuréticos, flavonoides e selênio, também foram sugeridas 34, 93, embora sua real eficácia nessa condição permaneça por ser elucidada.
Tratamento cirúrgico
Para pacientes com melhora mínima ou ausente após abordagens conservadoras, as duas opções cirúrgicas a seguir podem ser consideradas: lipoaspiração e lipectomia 94. Notavelmente, as técnicas empregadas em pacientes com lipedema diferem daquelas adotadas para fins estéticos 15, 66, 95. Procedimentos iniciais, como a lipoaspiração seca, apresentam um risco inaceitável de danos aos linfáticos em pacientes com lipedema 96. Após a introdução da anestesia local tumescente (TLA), super-TLA e cânulas vibratórias, esse risco diminuiu consideravelmente. Várias investigações demonstraram que a TLA é altamente eficaz tanto em termos de resultados estéticos quanto funcionais. Schmeller et al. 15 descreveram uma redução média de 9.846 mL de tecido adiposo subcutâneo após o tratamento, com melhora adicional da sensibilidade à pressão, edema, hematomas, limitação funcional e queixa estética (P < 0,001). Além disso, nenhuma complicação grave ocorreu após o procedimento, com taxas de infecção da ferida de 1,4% e taxas de sangramento de 0,3% 15. Muito recentemente, Wollina et al. 97 relataram sobre 111 pacientes, a maioria com lipedema avançado, tratados por lipoaspiração microcanular sob anestesia tumescente entre 2007 e 2018. Eles descreveram uma quantidade total mediana de lipoaspirado de 4.700 mL, uma redução mediana da circunferência dos membros de 6 cm e uma redução mediana do nível de dor de 7,8 para 2,2 ao final do tratamento, bem como melhora da mobilidade e dos hematomas. Eventos adversos graves foram observados em 1,2% dos procedimentos, com taxas de infecção e sangramento de 0% e 0,3%, respectivamente 97.
Embora alguns estudos tenham relatado melhores resultados nos estágios iniciais do lipedema em comparação com os avançados 15, faltam critérios consistentes para identificar o momento ideal ou as características do paciente para a lipoaspiração. A TLA requer habilidades especializadas e deve ser realizada apenas em centros especializados. Nos estágios avançados do lipedema, múltiplas sessões são frequentemente necessárias para remover maiores quantidades de tecido adiposo e prevenir a deposição recorrente de gordura. Infelizmente, os tratamentos cirúrgicos do lipedema ainda são frequentemente não reembolsados pelas operadoras de planos de saúde, representando, portanto, uma opção cara para a esmagadora maioria dos pacientes 74. Além disso, apesar de vários resultados promissores de curto prazo, apenas alguns estudos avaliaram a eficácia de longo prazo da TLA para o tratamento do lipedema 15, 98, 99. Pesquisas futuras com desfechos de mais longo prazo ajudarão a apoiar o papel da lipoaspiração no manejo dessa condição.
Em casos complicados e avançados de lipedema com limitações mecânicas graves, uma abordagem cirúrgica mais invasiva, consistindo na excisão de grandes depósitos localizados de tecido adiposo do lipedema (“nódulos”) como um procedimento de redução de volume (lumpectomia), pode ser considerada 52. No entanto, deve-se notar que essa técnica pode estar associada ao desenvolvimento de linfedema secundário 100.
Conclusão
É urgentemente necessário um apelo à ação para aumentar a conscientização sobre esta doença disseminada e frequentemente diagnosticada de forma incorreta. Os profissionais de saúde devem ser incentivados a diagnosticar o lipedema o mais cedo possível e a oferecer aos pacientes as melhores soluções de manejo. O melhor manejo inclui uma abordagem multidisciplinar, envolvendo especialistas em medicina vascular, cirurgiões plásticos, especialistas em obesidade e endocrinologia e fisioterapeutas. Paralelamente, há uma forte necessidade de realizar estudos específicos para compreender melhor a fisiopatologia do lipedema e para projetar estratégias terapêuticas específicas.
Referências
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