pmid: "40425048"
title: "Lipedema: Progressos, Desafios e o Caminho pela Frente"
authors: "Cifarelli V"
journal: "Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity"
pubdate: "2025 Oct"
doi: "10.1111/obr.13953"
source: "PMC Full Text"
Lipedema: Progressos, Desafios e o Caminho pela Frente
Autores
Cifarelli V
Periodico
Obesity reviews : an official journal of the International Association for the Study of Obesity (2025 Oct)
Conteudo
Lipedema: Progresso, Desafios e o Caminho Adiante
RESUMO
Introdução
O lipedema é uma doença crônica e progressiva que afeta predominantemente mulheres, caracterizada por um aumento desproporcional do tecido adiposo subcutâneo, particularmente nos membros inferiores. Está associado a incapacidade física significativa, dor crônica, tromboembolismo e sofrimento psicossocial. Apesar de seu profundo impacto na saúde e qualidade de vida das mulheres, o lipedema permanece sub-reconhecido e insuficientemente estudado, com uma prevalência estimada de aproximadamente 10% entre mulheres no mundo todo. Embora a etiologia exata do lipedema permaneça incerta, evidências emergentes sugerem uma origem multifatorial envolvendo predisposição genética, influências hormonais e disfunção vascular—todas contribuindo para seu desenvolvimento e progressão. As opções terapêuticas atuais proporcionam apenas alívio parcial dos sintomas e não são curativas, destacando a necessidade urgente de ampliação da pesquisa e melhoria das estratégias de manejo.
Métodos
Foi realizada uma revisão sistemática para avaliar o entendimento atual da fisiopatologia do lipedema e as opções de tratamento atuais. Os artigos de pesquisa foram obtidos das bases de dados PubMed, Web of Science, ScienceDirect e Scopus. Mais de 100 estudos foram incorporados.
Resultados
Esta revisão fornece uma visão abrangente do lipedema, englobando suas características clínicas, mecanismos fisiopatológicos, desafios diagnósticos e modalidades de tratamento atuais. Adicionalmente, a revisão discute se as diferenças moleculares e metabólicas entre os depósitos de tecido adiposo abdominal e femoral refletem aquelas observadas na obesidade clássica.
Conclusões
O cuidado multidisciplinar e baseado em pesquisa é essencial para o manejo do lipedema, combinando terapias conservadoras, exercícios personalizados e lipoaspiração para casos avançados. Mais pesquisas para melhor compreender a fisiopatologia subjacente são fundamentais para desenvolver tratamentos direcionados, melhorar a precisão diagnóstica e informar cuidados padronizados e baseados em evidências.
Introdução
O lipedema é uma doença crônica e progressiva caracterizada pelo acúmulo desproporcional e doloroso de tecido adiposo subcutâneo nos quadris, nádegas e pernas. O lipedema ocorre quase exclusivamente em mulheres e geralmente se desenvolve durante o início da idade adulta devido a estresse, cirurgia e/ou alterações hormonais. O lipedema em homens é raro e geralmente está associado a níveis mais elevados de estrogênio, menores de testosterona e doença hepática grave. O lipedema está associado a mobilidade prejudicada, tromboembolismo venoso (TEV), osteoartrite e dor crônica. Apesar do impacto clínico na saúde e qualidade de vida das mulheres, o lipedema é amplamente subestudado e diagnosticado erroneamente como obesidade clássica, atrasando o tratamento adequado e agravando a morbidade.
Estimativas indiretas sugerem que o lipedema pode ser mais comum do que se reconhecia anteriormente. Dados epidemiológicos, derivados do diagnóstico equivocado de lipedema como linfedema, indicam que a condição poderia afetar 6%–11% das mulheres na população geral. No entanto, a prevalência real do lipedema permanece desconhecida, refletindo várias barreiras para estimativas precisas. Estas incluem o seguinte: (i) Embora a Organização Mundial da Saúde tenha classificado o lipedema como uma doença distinta na Classificação Internacional de Doenças (CID-11), os Estados Unidos ainda usam a CID-10 e não podem adotar o novo código, sem um cronograma claro para a transição. (ii) Falta conscientização entre os profissionais de saúde, que não estão familiarizados com a condição e não conseguem identificar os casos na prática clínica, resultando em diagnóstico equivocado como obesidade ou linfedema, devido à sua associação com aumento da deposição de tecido adiposo (AT) ou inchaço. (iii) Não há um teste diagnóstico definitivo ou biomarcador para lipedema, tornando o diagnóstico dependente da avaliação clínica e do histórico do paciente. Essa subjetividade contribui para a variabilidade no reconhecimento e no relato do lipedema, complicando ainda mais os esforços para medir sua prevalência.
Etiologia do Lipedema
A etiologia do lipedema permanece incerta, embora as evidências apontem para uma combinação de fatores genéticos, hormonais e vasculares que contribuem para seu desenvolvimento e progressão. Embora nenhum gene causal único tenha sido confirmado, o agrupamento familiar e os padrões de herança corroboram um componente hereditário, com variações na expressão gênica potencialmente influenciando a gravidade e a progressão da doença. A história familiar é frequentemente relatada, com muitos casos apresentando padrões de herança que sugerem um possível modo autossômico dominante com penetrância incompleta. Um caso familiar de lipedema foi associado a uma mutação no gene AKR1C1, que codifica uma aldo-ceto redutase que catalisa a redução da progesterona em sua forma inativa, a 20-alfa-hidroxiprogesterona. Em um estudo diferente, uma mutação no gene PIT1 (POU classe 1 homeobox 1) foi identificada. Esse gene codifica um fator de transcrição que regula a expressão do hormônio do crescimento, prolactina e hormônio tireoestimulante beta, todos essenciais para o funcionamento do sistema endócrino. No entanto, casos esporádicos complicam a interpretação genética, sugerindo o envolvimento de fatores ambientais ou mecanismos epigenéticos. Avanços recentes em análises genéticas e transcriptômicas começaram a esclarecer possíveis vias moleculares envolvidas no lipedema. Michelini et al. recentemente propuseram um painel de testes genéticos utilizando sequenciamento de nova geração para identificar variações genéticas potenciais associadas ao desenvolvimento do lipedema. O estudo realizou sequenciamento genômico em 162 pacientes italianos e americanos com lipedema, identificando 305 genes potencialmente associados à condição e doenças sobrepostas relevantes para o lipedema. A análise identificou 21 variantes deletérias em 12 genes (PLIN1, LIPE, ALDH18A1, PPARG, GHR, INSR, RYR1, NPC1, POMC, NR0B2, GCKR e PPARA) em 17 pacientes. Mais recentemente, um estudo de associação genômica ampla utilizando um fenótipo inferido de lipedema identificou 18 fatores de risco genéticos em mulheres adultas de ascendência europeia por meio do UK Biobank. Entre eles, loci localizados em ou próximos a RSPO3, GRB14‐COBLL1, ZNF664‐FAM101A (próximo a CCDC92), VEGFA, ADAMTS9, LYPLAL1 e ANKRD55‐MAP 3K1 foram previamente associados à razão cintura-quadril. Notavelmente, esses loci apresentam efeitos mais fortes em mulheres em comparação com homens, destacando potenciais influências genéticas específicas do sexo na distribuição de gordura corporal.
Vale ressaltar que dois desses loci, nomeadamente VEGFA e GRB14‐COBLL1, foram significativamente associados ao lipedema em um estudo independente de caso–controle que incluiu casos de lipedema diagnosticados clinicamente. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)–A é um regulador estabelecido da angiogênese e remodelação vascular. A vascularização do tecido adiposo (TA) mediada por VEGF‐A é essencial para manter a homeostase metabólica, garantindo oxigenação adequada, fornecimento de nutrientes e remoção de resíduos. Uma rede vascular bem desenvolvida e funcional sustenta a expansão saudável do TA, prevenindo o desenvolvimento de hipóxia — uma condição caracterizada por baixos níveis de oxigênio — que pode desencadear inflamação, fibrose e disfunção metabólica. Variantes genéticas do VEGF, juntamente com outros 62 loci diferentes, foram recentemente relatadas como significativamente associadas tanto a maior adiposidade quanto a menor risco cardiometabólico, alinhando‐se com características clínicas fundamentais do lipedema. O locus da proteína 14 ligada ao receptor do fator de crescimento (GRB14)/cordon‐bleu WH2 repeat protein‐like 1 (COBLL1) foi associado à distribuição de gordura corporal. Embora os mecanismos moleculares precisos não sejam completamente compreendidos, GRB14 e COBLL1 desempenham papéis distintos na biologia dos adipócitos e na sinalização da insulina. GRB14 inibe a sinalização do receptor de insulina ao impedir a fosforilação de moléculas de sinalização downstream, como a proteína quinase B (PKB/AKT) e a quinase regulada por sinal extracelular (ERK). Em hepatócitos primários murinos, o silenciamento de Grb14 leva a uma diminuição significativa no processamento e expressão da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1c induzidos por insulina, destacando seu papel no metabolismo lipídico. Em pré‐adipócitos humanos, o nocaute de GRB14 resulta em redução da eficiência de diferenciação, taxa de proliferação e armazenamento de lipídios. Por outro lado, o nocaute de COBLL1 leva a um armazenamento excessivo de lipídios e lipólise sem afetar a adipogênese ou a fosforilação de AKT2 estimulada por insulina. Apesar desses esforços, o(s) fator(es) genético(s) determinante(s) do lipedema permanece(m) desconhecido(s), ressaltando a necessidade de estudos de seguimento utilizando populações maiores e mais diversas para investigar mais a fundo os loci identificados e os genes associados, validar descobertas e descobrir loci adicionais. Além disso, também são necessários estudos experimentais para determinar como esses loci influenciam processos biológicos relacionados à biologia do TA e características clínicas específicas do lipedema.
O lipedema afeta predominantemente mulheres, frequentemente se manifestando ou piorando durante transições hormonais como puberdade, gravidez ou menopausa, implicando estrogênio e progesterona em sua progressão. Em um “Artigo de Opinião”, o conceito de lipedema como uma manifestação fenotípica de uma “pseudogravidez” foi recentemente proposto. Neste modelo, o lipedema poderia ser considerado uma condição patológica onde processos hormonais e fisiológicos, semelhantes aos da gravidez, levam a um acúmulo anormal de gordura e remodelamento tecidual, mas sem que ocorra uma gravidez real. Os autores propuseram que o lipedema poderia ser desencadeado por um acúmulo seletivo de lipopolissacarídeos (LPS) bacterianos, ou endotoxina, no tecido adiposo branco glúteo-femoral. Durante a gravidez, a permeabilidade intestinal aumenta como parte das respostas adaptativas do corpo para auxiliar o feto. Essa condição, conhecida como “síndrome do intestino permeável”, permite um aumento da entrada de endotoxinas bacterianas na circulação, levando a uma inflamação sistêmica de baixo grau. No lipedema, essa permeabilidade aumentada pode ser um fator contribuinte para o acúmulo de LPS no tecido adiposo, particularmente na região glúteo-femoral. Isso pode exacerbar as respostas inflamatórias locais e contribuir para o acúmulo de gordura e a disfunção vascular típicos do lipedema. Esse modelo oferece uma perspectiva diferente sobre as origens da doença, destacando a importância de compreender como fatores sistêmicos, como a saúde intestinal e a microbiota, podem estar conduzindo o remodelamento tecidual local no lipedema. A investigação dessas vias pode revelar novas avenidas terapêuticas para abordar as causas fundamentais dessa doença complexa.
Anormalidades microvasculares e linfáticas também foram propostas como responsáveis pelo desenvolvimento e progressão do lipedema. A microangiopatia refere-se a anormalidades dos pequenos vasos sanguíneos, incluindo comprometimentos estruturais e funcionais. No lipedema, supõe-se que isso se manifeste como fragilidade capilar, aumento da permeabilidade e angiogênese desregulada. Níveis plasmáticos elevados de VEGF, conforme relatado por Siems et al., sugerem um papel na promoção de angiogênese aberrante. Alterações relacionadas ao VEGF podem contribuir para o desenvolvimento de vasculatura anormal e aumento da permeabilidade capilar, exacerbando a hipóxia tecidual e a inflamação. O aumento do número de capilares e a dilatação foram relatados na gordura do lipedema, sugerindo angiogênese defeituosa independente da obesidade. Reflexos venoarteriais disfuncionais, frequentemente observados em pacientes com lipedema, podem ainda prejudicar a função microvascular, promovendo edema e inflamação local. No entanto, os estudos existentes são limitados por tamanhos amostrais pequenos, desenhos observacionais e variabilidade nos critérios histológicos. Além disso, alterações vasculares semelhantes podem ocorrer na obesidade, dificultando a diferenciação. São necessários estudos funcionais que avaliem a permeabilidade capilar, a angiogênese e o comportamento das células endoteliais no tecido do lipedema. Além disso, análises longitudinais ajudariam a determinar se a microangiopatia precede ou é secundária a outras alterações fisiopatológicas típicas da doença.
Esta revisão tem como objetivo fornecer uma visão abrangente e atualizada do lipedema. Ela abordará (i) a apresentação clínica do lipedema e (ii) a compreensão emergente dos mecanismos fisiopatológicos que contribuem para o início e a progressão da doença, e tratará (iii) dos desafios diagnósticos e da falta de critérios diagnósticos padronizados. A revisão também avaliará (iv) as modalidades terapêuticas atuais — desde abordagens conservadoras, como terapia compressiva e drenagem linfática manual, até opções mais invasivas, como lipoaspiração — e (v) explorará se as diferenças moleculares e metabólicas entre diferentes depósitos de tecido adiposo, particularmente gordura abdominal versus femoral, se alinham com as características específicas de cada depósito observadas na obesidade clássica. Essa abordagem comparativa pode gerar insights sobre a biologia única da gordura do lipedema e ajudar a distingui-la da adiposidade relacionada à obesidade.
Por fim, esta revisão visa desfazer (vi) equívocos comuns sobre o lipedema, como sua classificação incorreta como obesidade induzida pelo estilo de vida, e fornecer orientações claras e baseadas em evidências tanto para clínicos quanto para pacientes. Ao aumentar a conscientização e promover uma compreensão mais profunda da doença, esperamos avançar no reconhecimento clínico, promover um diagnóstico mais precoce e, em última análise, melhorar os desfechos para as pessoas que vivem com lipedema.
Foi realizada uma extensa pesquisa bibliográfica utilizando diversas bases de dados eletrônicas, incluindo Medline, PubMed, EMBASE, Cochrane Register of Systematic Reviews e Science Citation Index, para identificar estudos relacionados à fisiopatologia, ao manejo e ao tratamento do lipedema. Estratégias de busca personalizadas foram desenvolvidas para cada base de dados a fim de maximizar a recuperação de publicações relevantes de 1940 a 2025. Os termos de busca incluíram combinações de palavras-chave como “lipedema”, “obesidade”, “expansão do tecido adiposo” e “distribuição de gordura corporal”. Estudos adicionais foram identificados por meio da triagem das listas de referências de revisões relevantes e de artigos de pesquisa primária. Apenas artigos revisados por pares publicados em inglês foram considerados. A estratégia de busca teve como objetivo capturar tanto estudos fundamentais quanto avanços recentes para fornecer uma compreensão abrangente e atual do tema.
Apresentação Clínica
O diagnóstico do lipedema é primariamente clínico e baseia-se em critérios específicos que incluem (i) depósito de gordura bilateral e desproporcional, principalmente nos membros inferiores e, às vezes, nos braços, poupando mãos e pés; (ii) textura granular ou nodular nas áreas afetadas; (iii) sensibilidade à pressão nas regiões afetadas, com os pacientes frequentemente relatando dor persistente e sensibilidade; (iv) fragilidade capilar resultando em hematomas mesmo com trauma mínimo; e (v) ausência de edema depressível (Figura 1). Adicionalmente, embora não sejam diagnósticos, (i) vários instrumentos podem auxiliar na avaliação do lipedema, como exames de imagem (por exemplo, ultrassonografia, ressonância magnética (RM) e linfocintilografia), que podem mostrar hipoderme espessada sem refluxo dérmico, ajudando a excluir linfedema; (ii) a análise da composição corporal pode revelar gordura desproporcional nos membros; e (iii) avaliações funcionais, como escores de qualidade de vida ou de função física, ajudam a avaliar o impacto e a progressão da doença.
Apresentação clínica do lipedema em mulheres. A imagem é gentilmente cedida pela Lipedema Foundation.
O lipedema progride por quatro estágios clínicos, cada um marcado por características histopatológicas e imunológicas distintas. No Estágio 1, a pele tem aparência lisa e o tecido adiposo subcutâneo é macio e espessado, com pequenos nódulos palpáveis. A hipertrofia precoce dos adipócitos está presente, embora a fibrose seja mínima. O Estágio 2 é caracterizado por uma superfície cutânea irregular e pela presença de nódulos maiores, acompanhados pelo início da fibrose intersticial e pelo aumento progressivo dos adipócitos. No Estágio 3, a deposição pronunciada de gordura leva à formação de grandes lóbulos e a deformidades visíveis dos membros. Histologicamente, há hipertrofia substancial dos adipócitos, acúmulo de matriz fibrótica densa e aumento da infiltração de macrófagos alternativamente ativados (semelhantes a M2). O Estágio 4, também denominado lipolinfedema, envolve disfunção linfática secundária, edema crônico e fibrose dérmica.
Uma característica marcante do lipedema é a distribuição ginoide anormal do tecido adiposo (AT) subcutâneo, que afeta predominantemente quadris, coxas e pernas e, ocasionalmente, os braços, poupando tipicamente as mãos e os pés. Essa deposição simétrica de gordura resulta em um formato corporal desproporcional que distingue o lipedema de outras doenças do AT, bem como da obesidade ou do linfedema (Tabela 1). Recentemente, conduzimos uma avaliação abrangente da composição corporal em mulheres com obesidade (Obese) (IMC: 30–49,9 kg/m²) e com obesidade e lipedema (Obese‑LIP). As participantes do estudo (Obese vs. Obese‑LIP) foram pareadas por idade, IMC e percentual de gordura corporal para avaliar a massa total de gordura corporal e sua distribuição usando múltiplos métodos de imagem. Utilizando a absorciometria por raios‑X de dupla energia, o estudo quantificou a gordura corporal total, bem como depósitos específicos de gordura na parte superior e inferior do corpo. No grupo Obese‑LIP, houve um aumento pronunciado da massa gorda nas extremidades inferiores, particularmente nas coxas e pernas, levando a uma razão de gordura ginoide‑para‑androide maior em comparação com o grupo controle (Obese). A RM forneceu uma visão mais detalhada da distribuição de gordura ao medir os depósitos de gordura abdominal e das coxas. Embora os grupos Obese‑LIP e controle compartilhassem volumes semelhantes de AT subcutâneo abdominal (ASAT) e AT intra‑abdominal (IAAT), foram observadas diferenças significativas no AT subcutâneo da coxa (TSAT); o grupo Obese‑LIP apresentou um TSAT marcadamente maior em comparação com os controles, reforçando a noção de que o lipedema é caracterizado por adiposidade na parte inferior do corpo. A RM foi utilizada para avaliar o conteúdo de triglicerídeos intra‑hepáticos (TGIH), que se mostrou comparável entre os grupos, sugerindo que o aumento do AT subcutâneo no lipedema não é exclusivamente atribuível ao aumento da gordura na parte inferior do corpo. O mesmo estudo também avaliou se a perda de peso moderada induzida por dieta impactava a gordura corporal no lipedema. Foi relatada uma redução relativa (12%) na massa total de gordura corporal, na massa gorda das pernas e nos volumes de TSAT e ASAT no grupo Obese‑LIP. Em indivíduos com obesidade clássica, a perda de peso intencional normalmente leva a cerca de 75% da redução de peso proveniente da diminuição da gordura corporal, distribuída pelos depósitos de AT subcutâneo abdominal e das coxas. Acredita‑se que os depósitos de AT associados ao lipedema sejam resistentes ao balanço energético negativo, o que pode explicar a redução limitada na massa gorda da parte inferior do corpo observada após a perda de peso.
No entanto, a proporção da perda de massa gorda total proveniente da gordura das pernas (33%) no grupo Obese‐LIP é consistente com a contribuição de ~30% observada em mulheres com obesidade após perda de peso semelhante. Além disso, os resultados deste estudo estão alinhados com um estudo anterior que constatou que uma perda de peso mínima (3%) resultou em uma diminuição da massa gorda das pernas em mulheres com obesidade e lipedema, sem qualquer diferença na redução da massa gorda das pernas em comparação com os controles. Esses resultados desafiam a noção predominante de que a gordura do lipedema é resistente ao balanço energético negativo e destacam a importância da perda de peso induzida por dieta no manejo médico de indivíduos com obesidade e lipedema.
Comparação entre lipedema, obesidade e linfedema.
Lipedema Obesidade Linfedema Definição Uma condição crônica caracterizada por acúmulo anormal de gordura, geralmente nos membros inferiores, com ou sem envolvimento dos membros superiores Uma condição marcada por acúmulo excessivo de gordura corporal que excede os níveis normais Uma condição que envolve acúmulo de líquido linfático nos tecidos, levando a inchaço devido à drenagem linfática prejudicada Áreas primárias afetadas Principalmente os membros inferiores, mas pode afetar os membros superiores, tipicamente simétrico Pode afetar qualquer área do corpo, frequentemente no abdômen, coxas e quadris, mas pode ser mais generalizado Afeta principalmente os membros (pernas e braços), mas também pode envolver outras áreas (região genital e abdômen) Distribuição de gordura Distribuição de gordura simétrica e desproporcional em áreas específicas, frequentemente pernas “em coluna” Distribuição de gordura generalizada por todo o corpo, frequentemente centrada no abdômen e coxas Acúmulo localizado de gordura (frequentemente na forma de tecido duro e fibrótico) juntamente com inchaço nos membros afetados Edema (retenção de líquidos) Sem retenção significativa de líquidos, a menos que haja disfunção linfática Sem edema significativo, embora possa ocorrer retenção de líquidos em casos de disfunção metabólica Edema grave e persistente devido ao acúmulo de líquido nos membros afetados, sem edema com cacifo nos estágios posteriores Dor Frequentemente doloroso, com sensibilidade ou sensibilidade ao toque, especialmente nos membros afetados Geralmente não doloroso, a menos que haja condições associadas, como dor nas articulações, distúrbios metabólicos ou outras complicações Pode ser doloroso devido ao inchaço, rigidez e desconforto, especialmente nos estágios posteriores Alterações na pele A pele pode se tornar fibrótica, e pode ocorrer aparência de “covinhas na pele” ou “casca de laranja” em estágios avançados. Alterações na pele geralmente estão ausentes, a menos que haja complicações associadas, como celulite. Pele espessada e endurecida (fibrose), frequentemente com aparência de peau d'orange (casca de laranja) Função linfática Função linfática normal inicialmente, mas pode ser prejudicada em estágios avançados, contribuindo para a retenção de líquidos Função linfática normal, a menos que associada a complicações metabólicas Função linfática prejudicada devido a bloqueio ou dano dos vasos linfáticos, levando a inchaço Causa Fatores genéticos, hormonais e vasculares, frequentemente agravados pela obesidade ou inatividade física Fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida (dieta, falta de exercício, etc.) Frequentemente secundário a tratamentos de câncer, infecções ou trauma que danificam os vasos linfáticos;
o linfedema primário pode ser genético. Manejo/tratamento Controle de peso, terapia de compressão, exercícios estruturados, drenagem linfática e lipoaspiração em casos avançados Perda de peso por meio de dieta, exercícios e modificações comportamentais; cirurgia bariátrica em alguns casos Drenagem linfática manual (DLM), vestimentas de compressão, elevação e opções cirúrgicas (por exemplo, cirurgia de bypass linfático ou lipoaspiração em alguns casos) Progressão Lentamente progressivo; pode piorar com ganho de peso, alterações hormonais ou envelhecimento Progressivo se o peso não for controlado, mas pode estabilizar ou melhorar com mudanças no estilo de vida Progressivo se não tratado, com aumento do inchaço, fibrose cutânea e potencial incapacidade
Mulheres com lipedema têm sido anedoticamente relatadas como tendo menor risco de desenvolver síndrome metabólica, o que motivou um estudo recente a avaliar sua função metabólica em comparação com mulheres com obesidade e com mulheres magras. Os parâmetros metabólicos principais incluíram perfis lipídicos plasmáticos para avaliar dislipidemia, um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) para avaliar o metabolismo da glicose e um procedimento de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico para medir a sensibilidade à insulina de corpo inteiro. Os três grupos diferentes foram definidos como (i) grupo Magro: IMC 18,5–24,9 kg/m2, concentração plasmática de glicose em jejum < 100 mg/dL, concentração plasmática de glicose 2 h após TOTG < 140 mg/dL e HbA1c ≤ 5,6% (≤ 38 mmol/mol); (ii) grupo Obeso: IMC 30–49,9 kg/m2, concentração plasmática de glicose em jejum < 126 mg/dL, concentração plasmática de glicose 2 h após TOTG < 200 mg/dL e sem diagnóstico ou características de lipedema; e (iii) grupo Obeso-LIP: diagnóstico de lipedema baseado nos critérios de Wold et al., IMC 30–49,9 kg/m2, concentração plasmática de glicose em jejum < 126 mg/dL e concentração plasmática de glicose 2 h após TOTG < 200 mg/dL. Os grupos Obeso e Obeso-LIP foram pareados por idade, IMC, massa total de gordura corporal e percentual de massa corporal como gordura. O estudo não encontrou diferenças significativas entre os grupos Obeso e Obeso-LIP nos perfis lipídicos plasmáticos em jejum, nas concentrações de glicose, insulina e peptídeo C, bem como nos níveis plasmáticos de glicose 2 h após TOTG, HbA1c ou sensibilidade hepática à insulina. No entanto, a sensibilidade à insulina de corpo inteiro foi aproximadamente 48% maior (p < 0,05) no grupo Obeso-LIP em comparação com o grupo Obeso, sugerindo uma preservação relativa da sensibilidade à insulina em mulheres com lipedema. Quando comparado com o grupo Magro, o grupo Obeso-LIP exibiu marcadores de disfunção metabólica, incluindo concentrações mais elevadas de glicose plasmática em jejum, peptídeo C, triglicerídeos e glicose 2 h após TOTG, HbA1c elevada, níveis mais baixos de colesterol HDL e sensibilidade hepática e de corpo inteiro à insulina reduzida. Esses achados sugerem que, embora mulheres com lipedema possam ter melhor sensibilidade à insulina do que mulheres com obesidade pareadas por IMC, elas ainda apresentam comprometimentos metabólicos significativos quando comparadas a indivíduos magros metabolicamente saudáveis. Este estudo fornece percepções críticas sobre o perfil metabólico do lipedema, reforçando a necessidade de mais pesquisas para compreender suas implicações na progressão da doença e potenciais intervenções terapêuticas.
O TA subcutâneo do lipedema exibe várias características únicas que o distinguem de outras condições caracterizadas por expansão adiposa, como obesidade ou linfedema. Essas características, que ressaltam sua fisiopatologia e apresentação clínica distintas, incluem (i) natureza não depressível: Diferentemente do linfedema, no qual o inchaço frequentemente forma cacifo à pressão, o TA subcutâneo do lipedema permanece firme e não depressível, refletindo a ausência de acúmulo significativo de líquido intersticial; (ii) distribuição anatômica: A adiposidade anormal caracteristicamente cessa no tornozelo, criando uma aparência distinta em “bracelete” ao nível dos maléolos, que destaca o efeito localizado da condição nos membros inferiores, poupando os pés, o que não é tipicamente observado na obesidade generalizada; (iii) textura granular: A palpação revela uma sensação de “grãos de areia”, possivelmente devido à presença de micronódulos ou macronódulos no TA; (iv) fenótipo nodular: Em casos mais avançados, o TA subcutâneo pode dar a sensação de “feijões em um saco”, refletindo nódulos maiores ou alterações fibróticas no tecido; e (v) facilidade para equimoses: Pacientes com lipedema são propensos a hematomas fáceis, indicativos de capilares subdérmicos frágeis. Essa fragilidade vascular pode decorrer de disfunção microvascular, como paredes capilares enfraquecidas, permeabilidade aumentada ou suporte alterado da matriz extracelular (MEC). Telangiectasias ou vasinhos nas áreas afetadas pelo lipedema apontam ainda mais para fragilidade capilar e anormalidades vasculares localizadas. Essas características estão de acordo com as hipóteses propostas de comprometimento da integridade microvascular contribuindo para a fisiopatologia do lipedema.
Dor ou sensação de peso nas extremidades afetadas é uma característica definidora do lipedema, distinguindo-o claramente de condições como obesidade ou linfedema, que são tipicamente indolores. Embora a etiologia exata da dor no lipedema permaneça incerta, acredita-se que resulte de uma combinação de inflamação crônica, estresse mecânico e possivelmente alterações neuropáticas. Um estudo recente de Dinnendahl et al. avaliou alterações psicométricas e/ou sensoriais em mulheres não obesas com lipedema e em controles pareados por IMC, de acordo com o protocolo da Rede Alemã de Pesquisa em Dor Neuropática. O estudo constatou que todas as participantes pontuaram dentro das faixas normais para depressão, ansiedade e estresse (medidos com o questionário DASS), sugerindo que o estresse não influenciou significativamente suas experiências de dor. No entanto, as pacientes com lipedema relataram qualidade de vida significativamente inferior em termos de funcionamento social, mental e físico, consistente com achados anteriores. Resultados adicionais do estudo revelaram limiares sensoriais alterados, diferenciando ainda mais o lipedema da obesidade e do linfedema. Especificamente, o escore z para o limiar de dor à pressão (LDP), medido no quadríceps femoral e na eminência tenar, foi reduzido em duas vezes, alinhando-se com a sensibilidade e o desconforto relatados nas extremidades afetadas. O escore z para o limiar de detecção de vibração (LDV), avaliado na patela e no processo estiloide da ulna, foi aumentado em duas vezes e meia, indicando processamento somatossensorial alterado e disfunção do nervo sensorial. Essa alteração pode contribuir para as sensações características de peso e desconforto observadas em mulheres com lipedema. Notavelmente, ambos os limiares foram alterados seletivamente na coxa afetada, mas não na mão não afetada. A dor à pressão é hipotetizada como mediada por fibras C/Aδ de pequeno ou médio diâmetro, enquanto a vibração é mediada por fibras Aβ de grande diâmetro. A ausência de anormalidades no teste sensorial quantitativo em mulheres com lipedema implica que a condução nervosa sensorial, a detecção de estímulos e a transmissão estavam intactas. Como a integração central pareceu não ser afetada em mulheres com lipedema, é plausível que a sensibilização sistêmica (por exemplo, de inflamação sistêmica ou alterações hormonais) possa não desempenhar um papel primário na dor do lipedema.
Foi proposto que uma MEC mais rígida poderia amplificar a transmissão de pressão, levando a uma maior ativação das fibras nociceptivas, apesar da expectativa paradoxal de que o acúmulo de tecido atenuaria a transmissão de pressão. Um aumento na densidade de colágeno ou uma composição alterada da MEC, conforme relatado recentemente, poderia criar um microambiente mais rígido, intensificando a transmissão de pressão para as fibras nociceptivas (C/Aδ). A rigidez da MEC também pode prejudicar a função linfática, levando a edema localizado e isquemia tecidual sutil, o que poderia contribuir indiretamente para a dor. Embora a causa exata da dor no lipedema permaneça especulativa, esses achados restringem o escopo dos possíveis mecanismos. O foco na rigidez da MEC e nas vias de mecanotransdução oferece caminhos promissores para investigações futuras.
Patogênese e Fisiopatologia do Lipedema
O lipedema foi descrito pela primeira vez na década de 1940; no entanto, a patogênese e a fisiopatologia da doença permanecem pouco compreendidas, continuando a representar desafios para o diagnóstico, manejo e desenvolvimento de tratamentos. Vários estudos relataram consistentemente que a expansão do tecido adiposo (TA) no lipedema está associada à hipertrofia dos adipócitos. Células-tronco derivadas do tecido adiposo (ADSCs) isoladas do TA de lipedema e cultivadas em monocamada 2D exibem um potencial de diferenciação adipogênica maior em comparação com as ASCs isoladas de indivíduos saudáveis. Ao comparar ADSCs de lipedema e não lipedema, o perfil transcricional revelou expressão diferencial de mais de 3400 genes, muitos dos quais estão envolvidos na sinalização da matriz extracelular e do ciclo celular/proliferação. Notavelmente, o Bub1, também conhecido como Benzimidazol 1, mostrou-se superexpresso nas ADSCs de lipedema. O Bub1 codifica um regulador do ciclo celular que é central para o complexo cinetocoro e controla várias proteínas histonas envolvidas na proliferação celular. A análise da sinalização downstream das ADSCs de lipedema mostrou ativação aumentada da histona H2A, um fator crítico da proliferação celular e um alvo do Bub1. De forma notável, a hiperproliferação nas ADSCs de lipedema foi suprimida pelo inibidor da quinase de serina/treonina 2OH-BNPP1, que é um inibidor do Bub1, e após a depleção do gene Bub1 mediada por CRISPR/Cas9. Um estudo diferente, utilizando uma abordagem multiômica elegante e abrangente, relatou uma redução localizada na sinalização inflamatória associada a uma função mitocondrial aumentada no TA de lipedema. Além disso, o perfil metabolômico e lipidômico mostrou distúrbios metabólicos mais amplos, incluindo níveis alterados de ácido glutâmico, glutationa e esfingolipídios.
O acúmulo de gordura na parte inferior do corpo (obesidade gluteofemoral) geralmente está associado a efeitos protetores contra doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2 quando ajustado para a massa total de gordura. Por outro lado, o acúmulo de gordura na parte superior do corpo, comumente chamado de obesidade abdominal, está fortemente associado a um risco elevado de doença cardiovascular, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 e até mesmo mortalidade por todas as causas. A gordura da parte inferior do corpo apresenta uma renovação lipídica mais lenta e uma capacidade aumentada de acomodar a gordura redistribuída em resposta ao ganho de peso. Os depósitos de gordura abdominal, por outro lado, são caracterizados pela rápida captação de lipídios derivados da dieta e alta renovação lipídica, que é prontamente estimulada pela ativação dos receptores adrenérgicos. A adiposidade da parte inferior do corpo também demonstra menos sinais de agressão inflamatória, reforçando seu papel protetor na saúde metabólica. Pinnick et al. demonstraram de forma elegante que as diferenças funcionais entre os depósitos adiposos da parte superior e inferior do corpo são reguladas por genes de desenvolvimento específicos do local, incluindo membros da família homeobox (HOX) (por exemplo, SHOX2 e IRX2) e genes T-box (por exemplo, TBX15 e TBX5). Esses reguladores transcricionais geralmente estão envolvidos no desenvolvimento embrionário inicial, na padronização corporal e na especificação celular. Os genes HOX podem regular a diferenciação dos adipócitos. HOXA6, HOXA5, HOXA3, IRX2 e TBX5 são altamente expressos no tecido adiposo subcutâneo abdominal, enquanto HOTAIR, SHOX2 e HOXC11 são altamente expressos no tecido adiposo gluteofemoral. Esses genes são regulados por mecanismos epigenéticos, no entanto, o significado dessas assinaturas regionais de genes de desenvolvimento permanece incerto, e se eles influenciam ativamente as características funcionais do tecido adiposo ainda precisa ser determinado na gordura do lipedema.
Nosso estudo recente investigou se as diferenças moleculares e metabólicas entre os depósitos de TA abdominal e femoral no lipedema se assemelham às observadas na obesidade clássica. O sequenciamento de RNA em massa comparou TSAT e ASAT em mulheres com obesidade e lipedema (Obesas‐LIP). O estudo descobriu que o TSAT exibe uma regulação negativa em vias biológicas relacionadas à programação e especificação do desenvolvimento, que incluíam genes como HOXA3, HOXA5 e IRX2, e em vias relacionadas à linfo/angiogênese. Em contraste, o TSAT mostrou uma regulação positiva de vias relacionadas à resposta imune e inflamação. Esses achados sugerem que, embora o TSAT no lipedema possa ser de natureza inflamatória, seu perfil metabólico e mecanismos fisiopatológicos podem diferir significativamente da expansão de gordura na obesidade clássica. Especificamente, a expansão de gordura relacionada ao lipedema pode ser impulsionada mais por alterações estruturais e funcionais dos sistemas linfático e vascular do que pela disfunção metabólica tipicamente observada na obesidade clássica. O TSAT do lipedema mostrou expressão reduzida dos genes (i) VEGFC, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)‐C, e seu receptor cognato FLT4 (a proteína é VEGFR‐3), que têm papéis canônicos na proliferação e função dos vasos sanguíneos e linfáticos; (ii) CLD11, claudina 11, que regula o desenvolvimento das válvulas linfáticas; (iii) SOX17, que é importante para a regeneração endotelial após lesão; (iv) THBS4, trombospondina 4, que regula a interação da MEC endotelial; e (vi) ANG, angiogenina, que regula a angiogênese. A expansão do TA em modelos pré-clínicos de obesidade está associada à desorganização vascular linfática, bem como à ramificação linfática irregular e rarefação, resultando em drenagem linfática prejudicada, estase de fluido intersticial e aprisionamento de células imunes. Por outro lado, a deleção de genes linfangiogênicos chave em modelos pré-clínicos está frequentemente associada à expansão anormal do TA e acúmulo de gordura nos tecidos. VEGFR3 é um receptor tirosina quinase codificado pelo gene FLT4 que regula a linfangiogênese. A ligação de VEGF‐C ao VEGFR3 induz a dimerização do receptor, autofosforilação e internalização e ativa as vias de sinalização PI3K/AKT e MAPK/ERK importantes para a linfangiogênese (Figura 2a). Nosso grupo e outros demonstraram que a sinalização aberrante de VEGFR3 em modelos pré-clínicos devido a uma mutação que inativa a tirosina quinase do receptor está associada a linfáticos com vazamento e acúmulo de gordura nos tecidos (Figura 2b).
Em um estudo diferente, o bloqueio do VEGF-C e VEGF-D circulantes em camundongos foi associado à expansão metabolicamente saudável do tecido adiposo durante uma dieta rica em gordura, mimetizando características clínicas-chave do lipedema (Figura 2c). Níveis elevados de VEGF-C85 circulante são relatados no lipedema em comparação com controles pareados por idade e IMC, mas não está claro se a sinalização do VEGFR3 permanece funcional. A combinação de genes linfangiogênicos/angiogênicos regulados negativamente na coorte Obese-LIP está alinhada com as características clínicas de acúmulo de líquido intersticial, juntamente com aumento do sódio tecidual e deposição adiposa comumente observados no lipedema, sugerindo que a função linfática comprometida desempenha um papel central na fisiopatologia da doença. Essa disfunção provavelmente leva a um ciclo de retenção de líquidos e inchaço localizado, que piora à medida que o transporte linfático em massa se torna cada vez mais prejudicado. No entanto, os relatos sobre a anatomia linfática no lipedema são inconsistentes, variando de normal a um aumento na área dos vasos linfáticos ou linfáticos dilatados a microaneurismas linfáticos. Essas discrepâncias podem estar relacionadas a diferenças nos métodos usados para avaliar a anatomia e a função linfática, número inadequado de participantes para detectar efeitos estatisticamente significativos e critérios inconsistentes para parear pacientes e controles.
A via de sinalização VEGF-C/VEGFR3 regula a adiposidade. (A) VEGF-C se liga ao VEGFR3 ativando as vias de sinalização MAPK/ERK e PI3K/AKT, importantes para a linfangiogênese. O eixo VEGF-C/VEGFR3 alterado devido à (B) inativação da tirosina quinase do VEGFR3 ou (C) bloqueio do VEGF-C (ou VEGF-D) afeta o remodelamento do TA em modelos pré-clínicos de camundongos.
Alterações na função dos vasos vasculares e linfáticos desempenham um papel crucial no acúmulo de células imunes e citocinas inflamatórias nos tecidos afetados. Essas mudanças perturbam o equilíbrio normal de fluidos e promovem um ambiente pró-inflamatório, o que, por sua vez, exacerba a inflamação tecidual. A análise ultraestrutural por microscopia eletrônica revelou anormalidades endoteliais que podem estar subjacentes à hipertrofia dos adipócitos, ao metabolismo do cálcio alterado e à infiltração de macrófagos. Esses achados sugerem que a disfunção endotelial, marcada pelo aumento da proliferação endotelial e da densidade de pericitos, contribui para o remodelamento patológico do TA associado ao lipedema. Foi levantada a hipótese de que o acúmulo contínuo de células imunes, juntamente com a liberação sustentada de citocinas, perpetua um ciclo de inflamação localizada, potencialmente contribuindo para o dano tecidual e a progressão do lipedema. Em consonância com isso, foi recentemente relatado que a coorte Obese-LIP exibe aumento da infiltração de macrófagos pró-inflamatórios do tipo M1 no TSAT, avaliada por análise de citometria de fluxo, e aumento da expressão de genes envolvidos na inflamação, incluindo marcadores de macrófagos e células T, bem como marcadores de ativação de células T, em comparação com o ASAT. No entanto, esses achados estão em conflito com Wolf et al., que relataram uma mudança nos macrófagos do TA em direção a um estado mais imunossupressor semelhante a M2, caracterizado por altos níveis dos marcadores imunossupressores CD206, CD163 e Clever-1. As diferenças nos resultados podem ser devidas a diferenças no desenho experimental e na metodologia para caracterizar os macrófagos, bem como no estágio do lipedema.
Uma hipótese convincente para a patogênese do lipedema sugere que o remodelamento inadequado da MEC poderia desempenhar um papel central na expansão anormal do TA. A expressão composta de genes que codificam 12 isoformas de colágeno e a expressão de reguladores-chave da fibrose e fibrogênese do TA — como LOX1, SEMA3C, CCN2 e VCAN — foram todas maiores no TSAT do que no ASAT. Esses achados são consistentes com relatos anteriores de um perfil fibrótico na gordura do lipedema. Em particular, o desacoplamento do eixo metalopeptidase 14 da matriz, MMP-14-caveolina 1, nos adipócitos pode interromper o processamento normal da matriz, levando a um remodelamento aberrante da MEC. Essa interrupção poderia impulsionar a expansão hipertrófica do TA subcutâneo, contribuindo para a deposição anormal de gordura característica do lipedema. Mulheres com lipedema frequentemente relatam sintomas como hipermobilidade articular, elasticidade reduzida da pele e rigidez aórtica, todos sugerindo um possível envolvimento de disfunção do tecido conjuntivo. Uma redução na expressão do gene da ELASTINA foi encontrada no TSAT do lipedema em comparação com o ASAT. Curiosamente, indivíduos com síndrome de Williams, uma doença do tecido conjuntivo na qual uma deleção do gene da elastina foi implicada, desenvolvem um fenótipo semelhante ao lipedema nas extremidades inferiores. Essas observações apontam para possíveis alterações nas propriedades estruturais dos tecidos conjuntivos, que podem contribuir para as características clínicas do lipedema.
O lipedema aumenta o risco de desenvolver TEV em comparação com controles pareados por IMC, apoiando a hipótese de que o IMC elevado por si só pode não ser o principal fator de trombose. Análises recentes de transcriptomas de plaquetas de pacientes com lipedema, bem como daqueles com linfedema, revelaram diferenças importantes na expressão gênica que podem oferecer informações valiosas sobre os mecanismos fisiopatológicos distintos subjacentes a cada condição. O perfil transcriptômico das plaquetas de pacientes com lipedema mostrou maior expressão de genes relacionados a modificações de glicolipídios, desfosforilação de proteínas e tradução de proteínas citoplasmáticas. Em contraste, as plaquetas de pacientes com linfedema exibiram sinais reduzidos de angiogênese e mitose inibida. Níveis elevados de fator plaquetário 4 (PF4/CXCL4) foram relatados em exossomos do plasma sanguíneo circulante de pacientes com lipedema. O PF4 é uma quimiocina liberada por plaquetas ativadas, envolvida na coagulação, inflamação e remodelamento vascular. Níveis elevados de PF4 em exossomos do plasma sanguíneo correlacionam-se fortemente com disfunção linfática, tornando-o um indicador confiável de patologia linfática. Esse achado não apenas apoia a hipótese de que defeitos linfáticos podem ser um importante contribuinte para a fisiopatologia do lipedema, mas também fornece uma potencial ferramenta diagnóstica.
Opções de Tratamento para o Lipedema
Na ausência de um tratamento etiológico, uma abordagem multidisciplinar é essencial para otimizar os resultados em pacientes com lipedema. As estratégias atuais concentram-se em aliviar os sintomas, melhorar a função e prevenir a progressão da doença, em vez de abordar a causa raiz da condição. A colaboração entre profissionais de saúde, incluindo especialistas em medicina vascular, fisioterapia, psicologia e cirurgia, é crucial para atender às necessidades complexas desses pacientes.
Compression Therapy and Complex Decongestive Lymphatic Therapy
A terapia compressiva e a terapia linfática descongestiva complexa (CDP) representam intervenções fundamentais para melhorar os sintomas e a qualidade de vida. As vestimentas de compressão ajudam a aliviar a sensibilidade e o peso nos membros afetados, melhorando o suporte tecidual, o retorno venoso e a drenagem linfática, o que, em geral, reduz o inchaço dos membros. A CDP, por sua vez, é particularmente eficaz para pacientes com lipo‐linfedema — uma complicação comum do lipedema que envolve disfunção linfática concomitante. A CDP consiste em (i) drenagem linfática manual (DLM), uma técnica de massagem especializada para estimular o fluxo linfático e reduzir o inchaço; (ii) bandagem compressiva multicamadas e multicomponente, essencial para manter a redução de volume pós-drenagem e melhorar o retorno venoso; e (iii) cuidados com a pele, que previnem a ruptura da pele e infecções que podem exacerbar os sintomas. A compressão pneumática intermitente pode potencializar os efeitos da CDP, melhorando o fluxo venoso e diminuindo a produção de linfa. Um estudo clínico comparando a CDP com e sem CPI demonstrou redução significativa do volume dos membros inferiores em ambos os grupos, com reduções de 6,2% e 8,9%, respectivamente, destacando a utilidade da CPI como terapia complementar, particularmente para pacientes que necessitam de redução adicional de volume.
Structured Exercise
Embora o volume de gordura permaneça inalterado, o treinamento de força e as atividades de baixo impacto são relatados como capazes de aliviar a dor e melhorar a mobilidade. Uma declaração de consenso da Sociedade Italiana de Ciências Motoras e Esportivas (SISMeS) e da Sociedade Italiana de Flebologia (SIF) enfatiza a importância do exercício estruturado como um componente-chave no manejo conservador do lipedema. De acordo com esse consenso, programas de exercícios personalizados que integram fortalecimento muscular e treinamento de flexibilidade são essenciais para abordar os desafios multifacetados do lipedema. Esses programas devem ser adaptados ao estágio da doença e à capacidade física de cada indivíduo, garantindo uma progressão gradual e segura para otimizar os resultados terapêuticos.
O treinamento físico estruturado, particularmente o exercício aquático, demonstrou oferecer benefícios fisiológicos e psicológicos para indivíduos com lipedema devido à sua natureza de baixo impacto, que reduz o estresse articular enquanto promove a drenagem linfática, melhora a mobilidade funcional e proporciona alívio articular. Esses efeitos são cruciais no manejo dos sintomas do lipedema, que frequentemente incluem dor, mobilidade limitada e retenção de líquidos. Além disso, esse tipo de exercício auxilia no controle de peso, fortalecimento muscular e melhora da flexibilidade. Além dos benefícios físicos, o exercício estruturado também contribui significativamente para o bem-estar mental. Pesquisas demonstraram melhorias na autoestima, humor e qualidade de vida geral, o que é especialmente importante para indivíduos com lipedema que podem enfrentar desafios emocionais relacionados aos efeitos visíveis da condição. Incorporar o exercício em um plano de cuidados abrangente pode abordar tanto os aspectos físicos quanto psicológicos da doença, promovendo a adesão ao tratamento a longo prazo e melhorando o autogerenciamento geral do paciente.
Apesar dessas intervenções promissoras, há uma necessidade crítica de estudos em larga escala para estabelecer prescrições de exercícios padronizadas e adaptadas aos vários estágios do lipedema. Essas pesquisas aprimorariam nossa compreensão das estratégias ideais de exercício, garantindo que os planos de tratamento sejam baseados em evidências, individualizados e eficazes na melhoria da qualidade de vida de indivíduos afetados por essa condição frequentemente mal compreendida.
Abordagens Nutricionais
É amplamente aceito que os depósitos de tecido adiposo afetados pelo lipedema são resistentes ao balanço energético negativo, dificultando a redução da massa gorda da parte inferior do corpo por meio da perda de peso. No entanto, descobertas recentes desafiam essa suposição e fornecem novos insights sobre o papel do controle de peso no lipedema. Efeitos positivos na composição corporal do lipedema e na perda de peso induzida por dieta foram relatados em um estudo de caso e em estudos intervencionais utilizando uma dieta cetogênica com baixo teor de carboidratos ou uma dieta mediterrânea. Um estudo recente descobriu que a perda de peso induzida por dieta induz uma diminuição relativa semelhante (12%) na massa gorda corporal total, massa gorda das pernas, volume de TSAT e volume de ASAT em mulheres com obesidade e lipedema, e que a proporção da perda total de massa gorda proveniente da gordura das pernas (33%) no grupo Obese-LIP é consistente com a contribuição de 30% observada anteriormente em mulheres com obesidade após perda de peso semelhante. Esses resultados estão alinhados com estudos anteriores que mostraram que mesmo uma perda de peso mínima (3%) em mulheres com obesidade e lipedema resultou em uma redução significativa na massa gorda das pernas, comparável a mulheres sem lipedema. Portanto, esses resultados contradizem o dogma de que a gordura do lipedema é resistente ao balanço energético negativo, apoiando a importância da perda de peso induzida por dieta no manejo médico de pessoas com obesidade e lipedema.
Mulheres com lipedema exibem sensibilidade à insulina relativamente preservada em comparação com mulheres com obesidade pareadas por IMC. Além disso, a perda de peso moderada induzida por dieta (9%) no grupo Obeso-LIP levou a melhorias metabólicas significativas, incluindo aumento da sensibilidade à insulina hepática e corporal total, juntamente com reduções no conteúdo de TGIH e na concentração plasmática de colesterol LDL. Essas mudanças benéficas são fatores-chave na redução do risco de diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Coletivamente, esses resultados fornecem uma explicação mecanicista para a menor incidência de diabetes tipo 2 observada em mulheres com lipedema em comparação com aquelas com obesidade isolada. Adicionalmente, o estudo destaca os benefícios metabólicos terapêuticos da perda de peso moderada em mulheres com lipedema, enfatizando seu papel na melhora da sensibilidade à insulina e na atenuação de fatores de risco cardiometabólicos.9%) não alterou significativamente a expressão de genes associados à inflamação ou ao remodelamento da matriz extracelular (MEC) e linfáticos, tanto no tecido adiposo subcutâneo abdominal (ASAT) quanto no tecido adiposo subcutâneo da coxa (TSAT). Notavelmente, a perda de peso foi associada à regulação positiva de genes envolvidos na angiogênese e no remodelamento vascular especificamente no TSAT. O aumento observado na angiogênese e no remodelamento vascular no TSAT após a perda de peso — sem alterações correspondentes na expressão gênica linfática — pode representar um mecanismo adaptativo para apoiar o reparo ou a reestruturação tecidual. Isso justifica uma investigação mais aprofundada sobre seu significado funcional no contexto do lipedema e seu potencial impacto nas estratégias terapêuticas. A perda de peso induzida por dieta em mulheres com lipedema tem sido relatada como capaz de melhorar a dor e a qualidade de vida. Embora os mecanismos subjacentes permaneçam pouco compreendidos, o excesso de peso corporal provavelmente contribui para o estresse articular, inflamação aumentada e maior tensão mecânica, todos os quais exacerbam o desconforto e dificultam a mobilidade. Portanto, o controle de peso deve ser enfatizado como um pilar de uma abordagem multidisciplinar ao tratamento do lipedema para melhorar o bem-estar geral e atenuar a progressão da doença.
A perda de peso induzida por dieta (
Opções Cirúrgicas
A lipoaspiração é a principal intervenção cirúrgica para o manejo do lipedema, particularmente em casos avançados onde as medidas conservadoras são insuficientes. Os dois métodos mais empregados — lipoaspiração com anestesia tumescente (TA) e lipoaspiração assistida por água (WAL) — são adaptados para abordar as características únicas da gordura do lipedema, minimizando as complicações. Na TA, uma solução contendo soro fisiológico, anestésicos locais (por exemplo, lidocaína) e epinefrina é injetada no tecido subcutâneo, causando inchaço das células adiposas para facilitar a remoção e constrição dos vasos sanguíneos, o que reduz o sangramento. A gordura é então aspirada suavemente das áreas-alvo usando microcânulas rombas. A TA apresenta muitas vantagens, incluindo perda sanguínea mínima devido à vasoconstrição da solução tumescente, e aumenta a precisão e a segurança, particularmente em áreas delicadas. A WAL consiste em um spray controlado de alta pressão de fluido tumescente que desaloja as células adiposas dos tecidos conjuntivos circundantes. Na WAL, a gordura e o fluido tumescente são aspirados simultaneamente. O jato de água separa suavemente a gordura dos tecidos, preservando as estruturas linfáticas e reduzindo o inchaço pós-operatório, sendo ideal para áreas com gordura fibrosa densa ou aquelas propensas a danos durante os métodos tradicionais. Ao contrário da lipoaspiração tradicional, tanto a lipoaspiração TA quanto a WAL utilizam anestésicos locais, evitando os riscos associados à anestesia geral, e focam em técnicas de preservação linfática, cruciais para pacientes com lipedema para prevenir o linfedema secundário. Ambos os métodos têm seus méritos, e a escolha geralmente depende da experiência do cirurgião, da condição do paciente e dos objetivos do tratamento. O manejo de longo prazo pós-cirurgia normalmente inclui terapia de compressão e ajustes no estilo de vida para manter os resultados e prevenir a progressão.
Conclusões: Aumentando a Conscientização sobre o Lipedema
O lipedema é uma doença crônica e progressiva que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, predominantemente mulheres, mas permanece amplamente subdiagnosticada e incompreendida. Caracterizado pelo acúmulo desproporcional de gordura subcutânea nas extremidades inferiores e, às vezes, superiores, o lipedema é frequentemente confundido com obesidade geral ou linfedema, levando a diagnósticos incorretos e intervenções tardias. A falta de conscientização entre profissionais de saúde e o público em geral resulta em atrasos significativos no recebimento de cuidados adequados, agravando sintomas como dor, osteoartrite e limitações de mobilidade. Sem reconhecimento e manejo oportunos, o lipedema pode comprometer gravemente a saúde física, o bem-estar emocional e a qualidade de vida geral do indivíduo. É urgentemente necessário um esforço conjunto para melhorar a conscientização e a educação em múltiplos níveis — entre o público, profissionais de saúde e formuladores de políticas — sobre as características distintivas do lipedema, sua progressão e seu impacto na saúde física e mental. Iniciativas de saúde pública e campanhas de defesa devem ser lançadas para dissipar equívocos comuns e destacar as diferenças entre lipedema, obesidade e linfedema. Além disso, esforços abrangentes de pesquisa devem ser priorizados para compreender melhor a fisiopatologia subjacente do lipedema, que permanece pouco caracterizada. A identificação de fatores moleculares e genéticos chave que contribuem para o início e a progressão da doença será essencial para o desenvolvimento de terapias direcionadas. O estabelecimento de critérios diagnósticos padronizados e a identificação de biomarcadores confiáveis são passos críticos para garantir um diagnóstico precoce e preciso. Os métodos diagnósticos atuais dependem fortemente do exame clínico, que pode ser altamente subjetivo e inconsistente entre os profissionais. O desenvolvimento de diretrizes baseadas em evidências e a integração de técnicas de imagem, perfil molecular e avaliações metabólicas melhorarão a precisão diagnóstica e permitirão estratégias de tratamento personalizadas.
Além de avançar na pesquisa e no diagnóstico, programas de treinamento clínico devem ser implementados para aprimorar a capacidade dos profissionais de saúde de diferenciar o lipedema de outras condições, como obesidade, linfedema e distúrbios metabólicos. Capacitar médicos, endocrinologistas, dermatologistas, especialistas vasculares e outros profissionais de saúde com o conhecimento e as ferramentas para reconhecer o lipedema levará a intervenções mais precoces e melhores desfechos para os pacientes.
O cuidado multidisciplinar também deve ser priorizado para fornecer estratégias de manejo abrangentes para indivíduos com lipedema. Isso inclui terapias conservadoras, como terapia compressiva, drenagem linfática manual e programas de exercícios adaptados para pacientes com lipedema, bem como intervenções cirúrgicas, como lipoaspiração para casos avançados. Além disso, abordar a carga psicológica do lipedema por meio de suporte à saúde mental, educação do paciente e recursos comunitários será essencial para melhorar a qualidade de vida. O desenvolvimento de programas de treinamento especializados e o estabelecimento de diretrizes de tratamento padronizadas garantirão, em última análise, que os indivíduos afetados pelo lipedema recebam o cuidado e o suporte adequados.
Contribuições dos Autores
Vincenza Cifarelli concebeu e redigiu o artigo.
Conflitos de Interesse
V.C. atua no Conselho Consultivo Científico do HAB Nutritional Center. Nenhum outro potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.
Referências
Lipedema: Um Chamado à Ação!
Lipedema: Uma Doença Relativamente Comum com Equívocos Extremamente Comuns
Mutação Pit‐1 e Lipoedema em uma Família
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Um Transcriptoma Plaquetário Divergente em Pacientes com Lipedema e Linfedema
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Efeitos Potenciais de uma Dieta Mediterrânea Modificada na Composição Corporal no Lipedema
Indicações de Dor Periférica, Hipersensibilidade Dérmica e Inflamação Neurogênica em Pacientes com Lipedema
Dilemas Fisiopatológicos do Lipedema
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Teste Sensorial Quantitativo de Pacientes com Dor Neuropática: Potenciais Implicações Mecanísticas e Terapêuticas
Lipedema das Pernas: Uma Síndrome Caracterizada por Pernas Gordas e Edema Ortostático
Hipertrofia do Tecido Adiposo, um Perfil Bioquímico Aberrante e Expressão Gênica Distinta no Lipedema
Aumento da Expressão Gênica de Leptina e PPAR-γ em Adipócitos de Lipedema Diferenciados In Vitro a Partir de Células-Tronco Derivadas do Tecido Adiposo
As Proteínas do Ponto de Verificação do Fuso BUB1 e BUBR1: (SLiM)plicando o Básico
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Gordura Ectópica na Resistência à Insulina, Dislipidemia e Doença Cardiometabólica
Obesidade Metabolicamente Saudável e Risco de Diabetes Tipo 2 Incidente: Uma Metanálise de Estudos de Coorte Prospectivos
Impacto do IMC e da Síndrome Metabólica no Risco de Diabetes em Homens de Meia-Idade
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Efeito Antilipolítico Alfa-Adrenérgico da Adrenalina em Células Adiposas Humanas da Coxa: Comparação com a Responsividade à Adrenalina de Diferentes Depósitos de Gordura
Perfil de Desenvolvimento Distinto do Tecido Adiposo da Parte Inferior do Corpo Define Resistência Contra Complicações Metabólicas Associadas à Obesidade
Obesidade Metabolicamente Saudável: Fatos e Fantasias
Perfil de Desenvolvimento da Expressão de Genes Homeobox Durante a Adipogênese de Células 3T3-L1
A Biologia dos Fatores de Crescimento Endotelial Vascular
VEGFs e Receptores Envolvidos na Angiogênese Versus Linfangiogênese
Mecanismos e Regulação da Sinalização do Receptor de VEGF Endotelial
Uma Linhagem de Camundongo Induzível Cldn11-CreER(T2) para Direcionamento Seletivo de Válvulas Linfáticas
Sox17 É Necessário para a Regeneração Endotelial Após Lesão Vascular Induzida por Inflamação
Sox17 É Indispensável para a Aquisição e Manutenção da Identidade Arterial
Trombospondina-4 e Suas Variantes: Expressão e Efeitos Diferenciais nas Células Endoteliais
Mecanismos de Ação da Angiogenina
A Vasculatura Linfática: Seu Papel no Metabolismo Adiposo e na Obesidade
Comunicação Cruzada Entre o Tecido Adiposo e os Linfáticos na Saúde e na Doença
A Obesidade, Mas Não a Dieta Rica em Gordura, Prejudica a Função Linfática
Novos Desenvolvimentos nos Aspectos Clínicos da Doença Linfática
Controles Moleculares da Sinalização de VEGFR3 Linfático
Um Modelo para Terapia Gênica do Linfedema Hereditário Humano
A Sinalização de VEGFR-3 Regula a Retenção e Absorção de Triglicerídeos no Intestino
O Bloqueio de VEGF-C e VEGF-D Modula a Inflamação do Tecido Adiposo e Melhora os Parâmetros Metabólicos Sob Dieta Rica em Gordura
Níveis Aumentados de VEGF-C e Infiltração de Macrófagos em Pacientes com Lipedema Sem Alterações na Morfologia Vascular Linfática
Fluido Intersticial no Lipedema e na Pele Controle
Medição do Conteúdo de Sódio e Gordura Tecidual nas Extremidades Superiores e Inferiores em Pacientes com Lipedema
Lipedema e Doença de Dercum: Uma Nova Aplicação da Bioimpedância
O Conteúdo de Sódio Tecidual Está Elevado na Pele e no Tecido Adiposo Subcutâneo em Mulheres com Lipedema
Linfografia com Verde de Indocianina como Nova Ferramenta para Avaliar os Linfáticos em Pacientes com Lipedema
Imagem para Planejamento de Tratamento em Lipo e Linfedema
Achados Linfocintilográficos em Pacientes com Lipedema
Alterações Linfáticas Funcionais em Pacientes com Lipedema
Aneurismas Microlinfáticos em Pacientes com Lipedema
Alterações das Células Endoteliais nos Capilares do Tecido Adiposo de Pacientes com Lipedema
Angiogênese Aumentada em HUVECs Pré-Condicionadas com Meio de Adipócitos Diferenciados de Células-Tronco Adiposas de Lipedema In Vitro
Um Infiltrado Distinto de Macrófagos M2 e Perfil Transcriptômico Influenciam Decisivamente a Diferenciação de Adipócitos no Lipedema
O Eixo MMP14-Caveolina e Sua Potencial Relevância para o Lipedema
Cirurgia de Redução de Lipedema Melhora a Dor, Mobilidade, Função Física e Qualidade de Vida: Relato de Série de Casos
Medições da Elasticidade da Pele em Pacientes com Lipedema do Tipo Moncorps “Rusticanus”
Lipedema Está Associado ao Aumento da Rigidez Aórtica
Composição Corporal Alterada, Lipedema e Densidade Óssea Diminuída em Indivíduos com Síndrome de Williams: Um Relato Preliminar
Epidemiologia e Fatores de Risco para Trombose Venosa
Fator Plaquetário 4 é um Biomarcador para Distúrbios Promovidos pelo Sistema Linfático
Inibição da Angiogênese pelo Fator Plaquetário 4 Humano Recombinante e Peptídeos Relacionados
Transdução Mediada por Vetor Viral de um cDNA Modificado do Fator Plaquetário 4 Inibe a Angiogênese e o Crescimento Tumoral
Lipedema — Patogênese, Diagnóstico e Opções de Tratamento
A Eficácia da Compressão Pneumática Intermitente na Terapia de Longo Prazo do Linfedema de Membros Inferiores
Fisioterapia Descongestiva Completa com e sem Compressão Pneumática para Tratamento do Lipedema: Um Estudo Piloto
Fisioterapia Descongestiva Complexa Diminui a Fragilidade Capilar no Lipedema
O Papel do Exercício Físico como Ferramenta Terapêutica para Melhorar o Lipedema: Uma Declaração de Consenso da Sociedade Italiana de Ciências Motoras e Esportivas (Societa Italiana di Scienze Motorie e Sportive, SISMeS) e da Sociedade Italiana de Flebologia (Societa Italiana di Flebologia, SIF)
Compreendendo o Círculo Vicioso da Dor, Atividade Física e Saúde Mental em Pacientes com Lipedema — Uma Análise de Superfície de Resposta
Avaliação Abrangente das Necessidades para Melhorar o Autogerenciamento em Pessoas com Lipedema e o Suporte Fornecido por Seus Profissionais de Saúde
Efeito de uma Dieta com Baixo Teor de Carboidratos na Dor e Qualidade de Vida em Pacientes do Sexo Feminino com Lipedema: Um Ensaio Clínico Randomizado
Efeito de uma Dieta Cetogênica na Dor e Qualidade de Vida em Pacientes com Lipedema: O Estudo Piloto LIPODIET
O Efeito de uma Dieta com Baixo Teor de Carboidratos e Alta Gordura Versus Dieta com Carboidratos e Gordura Moderados na Composição Corporal em Pacientes com Lipedema
Manejo do Lipedema com Dieta Cetogênica: Acompanhamento de 22 Meses
Mulheres com Lipedema: Uma Pesquisa Nacional sobre Sua Saúde, Qualidade de Vida Relacionada à Saúde e Senso de Coerência
Progressão da Doença e Comorbidades em Pacientes com Lipedema: Uma Análise Retrospectiva de 10 Anos
Lipoaspiração para o Tratamento do Lipedema: Uma Revisão da Eficácia Clínica e Diretrizes