pmid: "22418926"
title: "Quimioprevenção do câncer por carotenoides."
authors: "Tanaka T, Shnimizu M, Moriwaki H"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2012 Mar 14"
doi: "10.3390/molecules17033202"
source: "PMC Full Text"
Quimioprevenção do câncer por carotenoides.
Autores
Tanaka T, Shnimizu M, Moriwaki H
Periodico
Molecules (Basel, Switzerland) (2012 Mar 14)
Conteudo
Quimioprevenção do Câncer por Caroteno
Os carotenoides são pigmentos naturais lipossolúveis que conferem coloração vibrante a plantas e animais. A ingestão dietética de carotenoides está inversamente associada ao risco de diversos tipos de câncer em diferentes tecidos. Estudos pré-clínicos demonstraram que alguns carotenoides possuem efeitos antitumorais potentes tanto in vitro quanto in vivo, sugerindo potenciais papéis preventivos e/ou terapêuticos para esses compostos. Como a quimioprevenção é uma das estratégias mais importantes no controle do desenvolvimento do câncer, a quimioprevenção do câncer baseada em mecanismos moleculares utilizando carotenoides parece ser uma abordagem atraente. Vários carotenoides, como β-caroteno, α-caroteno, licopeno, luteína, zeaxantina, β-criptoxantina, fucoxantina, cantaxantina e astaxantina, demonstraram atividade anticarcinogênica em diversos tecidos, embora altas doses de β-caroteno não tenham apresentado atividade quimiopreventiva em ensaios clínicos. Nesta revisão, a prevenção do câncer utilizando carotenoides é revisada e os possíveis mecanismos de ação são descritos.
Abreviações
ABCA1
Transportador de cassete de ligação de ATP 1
AFB1
aflatoxina B1
Akt
proteína quinase B
AMD
degeneração macular relacionada à idade
AOM
azoximetano
AP-1
ativador 1
ARE
elemento de resposta antioxidante
CAR
receptor androstano constitutivo
Cdks
quinases dependentes de ciclina
CHRP
pó rico em β-criptoxantina e hesperidina
CMO-1
β-caroteno 15,15'-monooxigenase
COM2
β-caroteno 9',10'-monooxigenase
COX
ciclooxigenase
CUSM
membrana do segmento da tangerina Citrus unshiu
CVD
doença cardiovascular
CYP
citocromo P450
DMH
1,2-dimetilhidrazina
EGF
gene de resposta de crescimento precoce
ERK
quinase regulada por sinal extracelular
GJIC
comunicação intercelular por junções gap
GSK3β
glicogênio sintase quinase 3β
GSTs
glutationa S-transferases
HDL
lipoproteínas de alta densidade
HO-1
heme oxigenase-1
IGF
fator de crescimento semelhante à insulina
IGFBPs
proteínas de ligação ao IGF
IL
interleucina
LDL
lipoproteínas de baixa densidade
MJ
sumo de tangerina satsuma (Citrus unshiu Marc)
MMP
metaloproteinases da matriz
NF-kB
fator nuclear kappaB
4-NQO
4-nitroquinolina 1-óxido
NQO1
NAD(P)H:quinona oxidoredutase
Nrf2
fator 2 relacionado ao NF-E2
OH-BBN
N-butil-N(4-hidroxibutil)nitrosamina
PPARs
receptores ativados por proliferadores de peroxissomos
PSA
antígeno prostático específico
RAR
receptor do ácido retinoico
ROS
espécies reativas de oxigênio
RXR
receptor retinóide X
SXR/PXR
receptor de esteroides e xenobióticos/receptor de pregnano X
TCF/LEF
fatores de transcrição fator de célula T/fator intensificador de linfoides
TNF
fator de necrose tumoral
TRE
elemento de resposta ao TPA
UV
ultravioleta
VDR
receptor da vitamina D3
- Introdução
Até o momento, o problema do câncer e o fracasso da quimioterapia convencional em reduzir as taxas de mortalidade para neoplasias epiteliais comuns, como carcinomas de pulmão, cólon, mama, próstata e pâncreas, indicam uma necessidade crítica de novas abordagens para controlar o desenvolvimento do câncer. Uma dessas abordagens é a quimioprevenção, que é uma abordagem farmacológica de intervenção com o objetivo de interromper ou reverter o processo de carcinogênese em múltiplas etapas. O processo carcinogênico pode ser impulsionado por mutação(ões) e seguido por alterações subsequentes em eventos fenotípicos, epigenéticos e genéticos. A modulação farmacológica dessas vias regulatórias, envolvendo o uso eficaz de medicamentos, micronutrientes e não nutrientes que bloqueiam danos mutacionais ao DNA, oferece, portanto, grande potencial para a prevenção do câncer.
Há uma clara associação entre ingestão alimentar ou hábitos alimentares e o desenvolvimento de câncer em humanos. Os fatores de risco dietéticos foram classificados como mais altos do que o tabagismo e muito mais altos do que a poluição ou riscos ocupacionais em sua associação com morte por câncer. No entanto, uma série de compostos naturalmente presentes nos alimentos, especialmente compostos antioxidantes em plantas, mostraram-se promissores como potenciais agentes quimiopreventivos. Esses fitonutrientes incluem os pigmentos carotenoides amarelos, laranja e vermelhos que foram investigados recentemente. Epidemiologicamente, o consumo de vegetais e frutas tem sido constantemente associado a uma incidência reduzida de vários tipos de câncer, e a ingestão dietética de carotenoides dessas fontes também foi correlacionada a um risco reduzido de câncer. No entanto, vários ensaios de intervenção em larga escala recentes não encontraram efeitos quimiopreventivos devido à suplementação de longo prazo com β-caroteno, o carotenoide dietético mais abundante. Em contraste, vários carotenoides naturais diferentes do β-caroteno exibiram atividades quimiopreventivas e/ou anticancerígenas. Os alimentos contêm vários carotenoides. Os vegetais contêm carotenoides como α-caroteno (Figura 1a), β-caroteno (Figura 1b), licopeno (Figura 1c), β-criptoxantina (Figura 1d), luteína (Figura 1e), zeaxantina (Figura 1f), capsantina e crocetina. As frutas cítricas contêm β-criptoxantina e os carotenoides marinhos incluem astaxantina (Figura 1g), β-caroteno, zeaxantina, cantaxantina (Figura 1h), fucoxantina (Figura 1i) e licopeno.
Estruturas químicas de (a) α-caroteno; (b) β-caroteno; (c) licopeno; (d) β-criptoxantina; (e) luteína; (f) zeaxantina; (g) astaxantina; (h) cantaxantina e (i) fucoxantina.
Nesta breve revisão, a prevenção do câncer por meio de carotenoides (Tabela 1) é resumida e os possíveis mecanismos de ação também são descritos.
Fontes, função e efeitos de diferentes carotenoides.
Carotenoides Fontes Alimentares Função Efeitos α-Caroteno Vegetais alaranjados (cenouras, batata-doce, abóbora) e vegetais verde-escuros (brócolis, vagem, espinafre) Atividade de provitamina A; Antioxidante Melhora imunológica; Estimula a comunicação célula a célula; Reduz o risco de alguns tipos de câncer β-Caroteno Vegetais de folhas verdes e frutas e vegetais alaranjados e amarelos (cenouras, damascos, espinafre, batata-doce, abóbora, pimentão, couve, melão cantalupo) Atividade de provitamina A; Antioxidante Melhora imunológica; Reduz o risco de alguns cânceres e alguns eventos cardiovasculares; suplementação em altas doses pode aumentar o risco de câncer de pulmão em fumantes Licopeno Tomates, melancia, damasco, pêssegos Antioxidante Reduz o risco de alguns cânceres e alguns eventos cardiovasculares, diabetes e osteoporose β-Criptoxantina Frutas cítricas alaranjadas (tangerina e mamão, etc.), milho, ervilhas e gemas de ovo Atividade de provitamina A; Antioxidante Efeitos anti-inflamatórios; Inibe riscos de alguns cânceres e eventos cardiovasculares; Melhora imunológica Luteína/Zeaxantina Vegetais de folhas verdes escuras (espinafre, couve), pimentões vermelhos, milho, tomates, milho e gemas de ovo Agente antifotossensibilizante e pigmento fotossintético; Atua como antioxidante e filtro de luz azul Reduz degeneração macular relacionada à idade, catarata e risco de doenças cardiovasculares e certos cânceres Astaxantina Algas verdes, salmão, truta, crustáceos Antioxidante; Coloração Previne certos cânceres, catarata, diabetes e doenças inflamatórias neurodegenerativas e cardiovasculares Cantaxantina Salmão, crustáceos Antioxidante; Coloração Melhora imunológica; Reduz risco de alguns cânceres Focoxantina Algas marrons, heterocontos Antioxidante Atividades anticancerígena, antialérgica, antiobesidade, anti-inflamatória e antiosteoporótica
2. Definição de Carotenoides
Carotenoides, que pertencem ao grupo químico conhecido como polienos isoprenoides, são pigmentos lipossolúveis de cor amarelo-laranja-vermelho encontrados em todas as plantas superiores e em alguns animais. Os carotenoides podem ser categorizados da seguinte forma: (a) precursores de vitamina A que não pigmentam, como o β-caroteno; (b) pigmentos com atividade parcial de vitamina A, como a criptoxantina, o éster etílico do ácido β-apo-8'-carotenoico; (c) precursores não vitamínicos A que não pigmentam ou pigmentam pouco, como a violaxantina e a neoxantina; e (d) precursores não vitamínicos A que pigmentam, como a luteína, a zeaxantina e a cantaxantina. Devido às numerosas ligações duplas conjugadas e aos grupos terminais cíclicos, os carotenoides apresentam uma variedade de estereoisômeros com diferentes propriedades químicas e físicas. As formas mais importantes comumente encontradas entre os carotenoides são as geométricas (E-/Z-). Uma ligação dupla conecta as duas partes residuais da molécula, seja em uma configuração E, com ambas as partes em lados opostos do plano, ou em uma configuração Z, com ambas as partes no mesmo lado do plano. Isômeros geométricos desse tipo são interconversíveis em solução. Esse estereoisomerismo exerce uma influência marcante nas propriedades físicas. Os isômeros diferem não apenas em seus pontos de fusão, solubilidade e estabilidade, mas também em relação à afinidade de absorção, cor e intensidade de cor. Os animais não podem sintetizar carotenoides, portanto, sua presença no corpo se deve à ingestão alimentar de alimentos como a carne de salmão rosa. A plumagem de muitas aves deve sua cor aos carotenoides. Carotenoides de plantas, algas, fungos e sintéticos (idênticos aos naturais) são permitidos como corantes em produtos alimentícios, mas não os carotenoides de origem animal.
Os carotenoides devem seu nome à cenoura (Daucus carota), e as xantofilas (originalmente filoxantinas) são derivadas das palavras gregas para amarelo (xanthos) e folha (phyllon). Juntamente com as antocianinas, os carotenoides são a classe mais complexa de corantes alimentares naturais, com mais de 750 estruturas diferentes identificadas.
3. Absorção, Metabolismo e Biodisponibilidade de Carotenos e Xantofilas
Carotenoides, sendo majoritariamente lipossolúveis, seguem o mesmo caminho de absorção intestinal que a gordura dietética. Os carotenoides são liberados das matrizes alimentares e solubilizados no intestino. Isso ocorre na presença de gordura e ácidos biliares conjugados. Para a absorção de carotenoides, apenas 3 a 5 g de gordura em uma refeição são suficientes. A absorção é afetada pelos mesmos fatores que influenciam a absorção de gordura. Assim, a ausência de bile ou qualquer mau funcionamento generalizado do sistema de absorção de lipídios, como doenças do intestino delgado e pâncreas, interferirá na absorção de carotenoides. Os quilomícrons são responsáveis pelo transporte dos carotenoides da mucosa intestinal para a corrente sanguínea através dos vasos linfáticos, para entrega aos tecidos. Os carotenoides são transportados no plasma exclusivamente por lipoproteínas. Os carotenoides com grupos funcionais oxigenados são mais polares que os carotenos. Assim, α-caroteno, β-caroteno e licopeno tendem a predominar nas lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na circulação, enquanto as lipoproteínas de alta densidade (HDL) são os principais transportadores de xantofilas, como criptoxantinas, luteína e zeaxantina. A entrega de carotenoides aos tecidos extra-hepáticos é realizada através da interação das partículas de lipoproteínas com receptores e da degradação pela lipoproteína lipase.
Embora não menos que quarenta carotenoides sejam geralmente ingeridos na dieta, apenas seis carotenoides e seus metabólitos foram encontrados em tecidos humanos, sugerindo seletividade na absorção intestinal de carotenoides. Em contraste, trinta e quatro carotenoides e oito metabólitos são detectados no leite materno e no soro de mães lactantes. Recentemente, foi relatado que a difusão facilitada, além da difusão simples, medeia a absorção intestinal de carotenoides em mamíferos. A absorção seletiva de carotenoides pode ser devida à captação pelos epitélios intestinais por meio de difusão facilitada e um mecanismo desconhecido de excreção no lúmen intestinal. É bem conhecido que o β-caroteno pode ser metabolizado em vitamina A após a absorção intestinal de carotenoides, mas pouco se sabe sobre a transformação metabólica de xantofilas não provitamina A. A oxidação enzimática do grupo hidroxila secundário levando a ceto-carotenoides ocorreria como uma via comum do metabolismo de xantofilas em mamíferos.
4. Distribuição e Natureza de Certos Carotenoides
Numerosos estudos relataram que os carotenoides têm o potencial de prevenir câncer, diabetes e doenças inflamatórias e cardiovasculares (DCV). Alguns desses carotenoides estão listados abaixo.
4.1. Carotenoides Hidrocarbonetos
De acordo com a legislação da UE, os carotenoides vegetais podem ser derivados de plantas comestíveis, cenouras, óleos vegetais, capim, alfafa e urtiga. No entanto, segundo a legislação dos EUA, os carotenos só podem ser derivados de cenouras. Uma boa fonte de carotenoides vegetais é o mesocarpo dos frutos da palma de óleo (Elaeis guineensis), que contém um óleo rico em carotenos. Após a separação dos carotenos do óleo do fruto da palma, que é usado para fabricar detergentes, os carotenos são suspensos em óleo vegetal a uma concentração de 30%. Os carotenos predominantes são o α-caroteno e o β-caroteno na proporção de 2:3. Outros carotenos, incluindo fitoeno, fitoflueno, ζ-caroteno, γ-caroteno e licopeno, que são todos precursores na biossíntese do α- e β-caroteno, estão presentes em menores quantidades. Devido ao tratamento térmico do fruto da palma de óleo utilizado na obtenção do óleo, forma-se uma mistura complexa de isômeros geométricos, com apenas 60% do α- e β-caroteno na forma trans. O β-caroteno sintético é predominantemente trans-β-caroteno. A presença de β-caroteno e isômeros cis do α- e β-caroteno nos carotenos do fruto da palma significa que o β-caroteno sintético é mais alaranjado do que os carotenos do fruto da palma, que são mais amarelos. O caroteno de B. trispora também é principalmente trans-β-caroteno, com aproximadamente 3% de outros carotenoides. O caroteno de D. salina também consiste principalmente de β-caroteno com 5–6% de outros carotenoides (α-caroteno, luteína, zeaxantina e β-criptoxantina); de acordo com a legislação, o teor de transisômeros provenientes desta fonte deve estar na faixa de 50–71%. Isso significa que seu tom de cor estaria entre o dos carotenos da palma de óleo e o do β-caroteno sintético. Além de serem usados como corantes, os carotenos também são utilizados para fins nutricionais, como agentes de pró-vitamina A ou como suplementos dietéticos.
β-Caroteno é a principal fonte de vitamina A como carotenóide provitamina A. Existem duas vias metabólicas para sua conversão em vitamina A, conhecidas como via de clivagem central e via de clivagem excêntrica. Para carotenóides provitamina A, a clivagem central é a principal via que leva à formação de vitamina A. β-Caroteno, α-caroteno e β-criptoxantina são clivados simetricamente em sua dupla ligação central pela β-caroteno 15,15'-monooxigenase (CMO1), anteriormente chamada de β-caroteno 15,15'-dioxigenase. Uma via alternativa de clivagem excêntrica também foi relatada e confirmada pela identificação molecular de uma enzima de clivagem excêntrica, β-caroteno 9',10'-monooxigenase (CMO2) em camundongos, humanos e peixe-zebra. CMO2 tem a capacidade de catalisar a clivagem assimétrica do β-caroteno para produzir β-apo-10'-carotenal e β-ionona. Apo-β-carotenais podem ser precursores da vitamina A in vitro e in vivo, pela enzima de clivagem adicional, CMO1. Eles também podem ser oxidados a seus correspondentes ácidos apo-β-carotenóicos, que passam por um processo semelhante à β-oxidação de ácidos graxos, para produzir ácido retinóico. A coexistência dessas duas vias de clivagem revela uma maior complexidade do metabolismo do β-caroteno nos organismos e levanta uma possível ligação entre os efeitos do β-caroteno e/ou seus metabólitos e a anti-carcinogênese. Polimorfismos de nucleotídeo único não sinônimos (SNPs) comuns existem no gene CMO1 humano e alteram o metabolismo do β-caroteno.
4.2. Licopeno
Sendo um precursor na biossíntese do β-caroteno, o licopeno pode ser esperado em plantas que contêm β-caroteno, embora geralmente em concentrações muito baixas e às vezes indetectáveis. As fontes mais conhecidas de licopeno são tomate, melancia, goiaba e toranja rosa. O licopeno também pode ser produzido sinteticamente e por B. trispora. O licopeno é permitido como corante alimentício na UE e também foi aprovado para uso como suplemento alimentar nos EUA em julho de 2005. A única fonte permitida é o tomate (Lycopersicon esculentum, Lycopersicon, que significa pêssego-lobo). Além do licopeno, a oleorresina de tomate também contém quantidades apreciáveis de β-caroteno, fitoeno e fitoflueno. Em solução, o licopeno aparece alaranjado e não vermelho brilhante como no tomate. O licopeno é muito propenso à degradação oxidativa, muito mais do que o β-caroteno.
Os carotenóides absorvem luz, transferem energia para a clorofila no processo de fotossíntese e protegem contra danos foto-oxidativos. No homem, os carotenóides funcionam principalmente como fontes dietéticas de provitamina A. No entanto, o licopeno não possui a estrutura de anel β-ionona necessária para formar vitamina A e não tem atividade de provitamina A. Portanto, o licopeno não tem função fisiológica conhecida no homem. No entanto, alguns potenciais alvos moleculares nas células foram identificados para o licopeno. Eles incluem moléculas envolvidas na atividade antioxidante, o elemento de resposta antioxidante (ARE), indução de apoptose, parada do ciclo celular, fatores de crescimento e vias de sinalização, e invasão e metástase.
4.3. Luteína e Zeaxantina
Luteína e zeaxantina são os dois principais componentes dos pigmentos maculares da retina. A mácula lútea “mancha amarela” na retina é responsável pela visão central e pela atividade visual. Luteína e zeaxantina são os únicos carotenoides encontrados tanto na mácula quanto no cristalino do olho humano, e têm funções duais em ambos os tecidos: atuar como poderosos antioxidantes e filtrar a luz azul de alta energia. A luteína é encontrada em altas quantidades no soro humano. Na dieta, ocorre em maiores concentrações em vegetais folhosos verde-escuros (espinafre, couve, couve-galega e outros), milho e gemas de ovo. A zeaxantina é o principal carotenoide encontrado no milho, pimentões laranja, laranjas e tangerinas.
A luteína também é um carotenoide muito comum e uma das principais xantofilas presentes em vegetais folhosos verdes. Sabe-se que a luteína e a zeaxantina se acumulam seletivamente na mácula da retina humana. Acredita-se que funcionem como antioxidantes e como filtros de luz azul para proteger os olhos de estresses oxidativos, como fumaça de cigarro e luz solar, que podem levar à degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e catarata. O nome luteína é derivado da palavra latina para amarelo (compare xantofila, vide supra). A fonte mais interessante é o cravo-de-defunto asteca (Tagetes erecta), no qual a luteína é encontrada principalmente esterificada com ácidos graxos saturados (ácido láurico, mirístico, palmítico e esteárico). A luteína feita a partir do cravo-de-defunto asteca também contém alguma zeaxantina (tipicamente menos de 10%). Contendo apenas 10 ligações duplas conjugadas, a luteína é mais amarelada-esverdeada do que os carotenos do dendê.
A zeaxantina, o principal pigmento do milho amarelo, Zea mays L. (do qual deriva seu nome) é o composto que consiste em 40 átomos de carbono. Também ocorre em gemas de ovo e em alguns vegetais e frutas alaranjados e amarelos, como alfafa e flores de cravo-de-defunto. A zeaxantina não apresenta atividade de vitamina A. A zeaxantina e sua parente próxima luteína desempenham um papel crítico na prevenção da DMRI, a principal causa de cegueira. A zeaxantina é isomérica à luteína; os dois carotenóis diferem apenas entre si em termos do deslocamento de uma única ligação dupla, de modo que na zeaxantina todas as ligações duplas são conjugadas. A zeaxantina é usada como aditivo alimentar e corante na indústria de alimentos para aves, suínos e peixes. O pigmento confere uma coloração amarela à pele das aves e à gema de seus ovos, enquanto em porcos e peixes é usado para pigmentação da pele.
4.4. β-Criptoxantina
β-Criptoxantina é encontrada no sangue humano juntamente com α-caroteno, β-caroteno, licopeno, luteína e zeaxantina. Diferentemente de outros carotenoides abundantes, a β-criptoxantina não é encontrada na maioria das frutas ou vegetais, mas apenas em alguns específicos, nomeadamente pimenta, caqui e tangerina Satsuma (Citrus unshiu Marc.). A tangerina Satsuma, também conhecida como laranja de mesa ou Satsuma em países ocidentais, é uma das frutas cítricas mais populares no Japão. É doce, saborosa e rica em vitamina C. É notável que a tangerina Satsuma seja uma das frutas mais ricas em β-criptoxantina no mundo. A parte comestível da tangerina Satsuma contém cerca de 1,8 mg/100 g de β-criptoxantina, enquanto o teor de β-criptoxantina é de 0,2 mg/100 g na laranja Valência e quase inexistente em toranjas. Como a β-criptoxantina raramente é encontrada na maioria das frutas ou vegetais, a concentração sérica de β-criptoxantina na população japonesa é quase paralela ao seu consumo de tangerina Satsuma, e é mais alta do que nas populações ocidentais. Embora as funções nutricionais e o metabolismo de carotenoides abundantes, por exemplo β-caroteno e licopeno, tenham sido bem estudados, os da β-criptoxantina não foram examinados em detalhes. Relatos recentes sugerem fortemente uma correlação negativa significativa entre as concentrações séricas de β-criptoxantina e a morbidade de doenças como distúrbios hepáticos, câncer e mutagênese, e osteoporose pós-menopáusica. A ingestão de β-criptoxantina é benéfica para a saúde humana. Os efeitos anti-obesidade da β-criptoxantina foram relatados recentemente. A principal xantofila, β-criptoxantina, também foi relatada por diminuir a expressão gênica da interleucina (IL)-1α em células RAW264 de macrófago de camundongo, promover a diferenciação osteoblástica de células MC3T3 de camundongo e prevenir a diminuição do teor de cálcio nos ossos de ratas ovariectomizadas.
4.5. Astaxantina
Astaxantina contém dois grupos ceto em cada estrutura de anel em comparação com outros carotenoides, resultando em propriedades antioxidantes aprimoradas. Esse composto ocorre naturalmente em uma ampla variedade de organismos vivos, incluindo microalgas (Haematococcus pluvialis, Chlorella zofingiensis e Chlorococcum sp.), fungos (Phaffia rhodozyma, levedura vermelha), plantas complexas, frutos do mar e algumas aves, como flamingos e codornas; possui uma coloração avermelhada e confere ao salmão, camarão e lagosta sua coloração característica. A microalga Haematococcus pluvialis tem a maior capacidade de acumular astaxantina, chegando a até 4–5% do peso seco celular. A astaxantina é atribuída ao potencial extraordinário de proteger o organismo contra uma ampla gama de doenças. Ela também possui considerável potencial e promissoras aplicações na prevenção e tratamento de várias doenças, como cânceres, doenças inflamatórias crônicas, síndrome metabólica, diabetes, nefropatia diabética, doenças cardiovasculares, doenças gastrointestinais e hepáticas, e doenças neurodegenerativas. A astaxantina não pode ser produzida em animais nem convertida em vitamina A, portanto, deve ser consumida na dieta. A astaxantina e a cantaxantina possuem atividade antioxidante, são removedoras de radicais livres, potentes neutralizadoras de espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio, e antioxidantes de quebra de cadeia. Elas são antioxidantes e removedoras de radicais livres superiores em comparação com carotenoides como o β-caroteno. A astaxantina é até chamada de superantioxidante.
4.6. Cantaxantina
A cantaxantina foi isolada pela primeira vez a partir do cogumelo comestível, Cantharellus cinnabarinus. Além disso, a cantaxantina é produzida, segundo relatos, no final da fase de crescimento em várias algas verdes, e também em algas azuis-esverdeadas, como carotenoides secundários em vez de, ou em adição aos, carotenoides primários. Também foi encontrada em bactérias, crustáceos e várias espécies de peixes, incluindo carpa (Cyprinus carpio), tainha-dourada (Mugil auratus), sargo-legítimo (Diplodus annularis) e bodião (Crenilabrus tinca). A cantaxantina não é encontrada no salmão do Atlântico selvagem, mas representa um carotenoide menor no salmão do Pacífico selvagem. Também foi relatada em truta selvagem (Salmo trutta). A cantaxantina é amplamente utilizada como medicamento ou como corante alimentício e cosmético (bronzeamento da pele), mas pode ter alguns efeitos indesejáveis à saúde humana. Estes são causados principalmente pela formação de cristais nas membranas da mácula lútea da retina. Essa condição é chamada de retinopatia por cantaxantina. Foi demonstrado que esse tipo de disfunção ocular está fortemente associado a danos nos vasos sanguíneos ao redor dos locais de deposição de cristais.
A cantaxantina é um dos carotenoides sem atividade de pró-vitamina A, mas pode ter atividades anticarcinogênicas, imunopotenciadoras e antioxidantes. Os mecanismos pelos quais a cantaxantina pode exercer atividade antitumoral estão associados às suas propriedades antioxidantes por meio de processos de captura de radicais ou de quebra de cadeia, ou ao seu aprimoramento da comunicação célula a célula da junção comunicante por meio da regulação positiva da proteína de junção comunicante, a conexina.
4.7. Fucoxantina
O carotenoide alênico fucoxantina é um dos carotenoides mais abundantes e contribui com mais de 10% da produção total estimada de carotenoides na natureza, especialmente no ambiente marinho. A fucoxantina é um pigmento naturalmente de cor marrom ou laranja que pertence à classe dos carotenoides não pró-vitamina A. A fucoxantina atua como antioxidante em condições anóxicas. Os antioxidantes típicos geralmente são doadores de prótons (ácido ascórbico, α-tocoferol e glutationa). A fucoxantina, por outro lado, doa um elétron como parte de sua função de eliminação de radicais livres. Uma combinação dessas propriedades distintas é muito raramente encontrada entre compostos naturais. Durante o metabolismo normal, o corpo produz calor. A fucoxantina aumenta a quantidade de energia liberada como calor no tecido adiposo, um processo conhecido como termogênese. Em um estudo publicado, foi relatado que a fucoxantina afeta múltiplas enzimas envolvidas no metabolismo da gordura, causando um aumento na produção de energia a partir da gordura.
A fucoxantina está presente em Chromophyta (Heterokontophyta ou Ochrophyta), incluindo algas marrons (Phaeophyceae) e diatomáceas (Bacillariophyta). Com base em sua estrutura molecular única, a fucoxantina possui propriedades biológicas notáveis semelhantes à neoxantina, dinoxantina e peridinina, que a tornam diferente de outros carotenoides. A fucoxantina não apresenta toxicidade e mutagenicidade em condições experimentais. A fucoxantina pode ter a capacidade de aumentar os níveis de colesterol circulante em roedores como uma característica comum.
- Ensaios Clínicos com Suplementação de Longo Prazo de β-Caroteno
Estudos epidemiológicos mostraram uma relação inversa entre a presença de vários tipos de câncer e os níveis dietéticos ou sanguíneos de carotenoides. No entanto, três em cada quatro ensaios de intervenção usando altas doses de suplementos de β-caroteno não mostraram efeitos protetores contra câncer ou DCV. Pelo contrário, os ensaios de intervenção com altas doses mostraram um aumento no câncer e na angina pectoris. Portanto, os carotenoides podem promover a saúde quando ingeridos em níveis dietéticos, mas podem ter efeitos adversos quando ingeridos em altas doses por indivíduos que fumam ou que foram expostos ao amianto.
As observações epidemiológicas dos possíveis efeitos protetores de altas ingestões dietéticas (não suplementares) de β-caroteno contra o câncer, juntamente com o que se sabe sobre as funções bioquímicas dos carotenoides, levaram a um estudo mais aprofundado do efeito do β-caroteno no risco de câncer. Ensaios randomizados de intervenção em larga escala e longo prazo foram projetados para testar a eficácia de altas doses de β-caroteno (20–30 mg/dia) na prevenção do câncer (Tabela 2). Conforme afirmado acima, os resultados de dois ensaios forneceram possíveis evidências de dano dos suplementos de β-caroteno em relação ao câncer entre indivíduos de alto risco, como fumantes e trabalhadores de amianto, mas nenhum efeito (benéfico ou prejudicial) em uma população geralmente bem nutrida. Além disso, o Estudo de Prevenção do Câncer de Linxian (China) descobriu que a suplementação com β-caroteno, vitamina E e selênio levou a uma redução significativa na mortalidade total (9%), especialmente por câncer (13%) e câncer de estômago em particular (21%) (Tabela 2). Os resultados positivos do estudo chinês provavelmente refletem a correção de uma deficiência de vitamina A na população estudada. Vários mecanismos foram propostos para explicar a associação entre a suplementação de β-caroteno e o câncer de pulmão em fumantes e trabalhadores de amianto, incluindo um desequilíbrio de outros carotenoides ou antioxidantes, uma atividade pró-oxidante do β-caroteno nas altas tensões de oxigênio encontradas nos pulmões, indução de enzimas P450 e a produção de produtos de oxidação prejudiciais do β-caroteno por componentes da fumaça do cigarro. O Estudo de Saúde da Mulher não indicou diferenças estatisticamente significativas na incidência de câncer, DCV ou mortalidade total, embora a duração do tratamento seja curta (uma duração mediana de tratamento de 2,1 anos e um acompanhamento total mediano de 4,1 anos).
Ensaios de suplementação de β-caroteno.
Estudos Desenhos de Estudo Nº Ref. População Intervenção Duração Resultado do Câncer ATBC 29.133 fumantes finlandeses do sexo masculino (50–69 anos de idade) β-caroteno, 20 mg/dia; vitamina E, 50 mg/dia 5–8 anos Aumento de 18% no câncer de pulmão; aumento de 8% na mortalidade 13 CARET 18.314 homens e mulheres e trabalhadores de amianto (45–74 anos de idade) β-caroteno, 30 mg/dia; vitamina A, 25.000 UI <4 anos Aumento de 28% no câncer de pulmão; aumento de 17% nas mortes 15 PHS 22.071 médicos do sexo masculino (40–84 anos de idade) β-caroteno, 50 mg em dias alternados 12 anos Nenhum efeito da suplementação na incidência de câncer 14 Linxian 29.584 homens e mulheres, com deficiência de vitaminas e minerais (40–69 anos de idade) β-caroteno, 15 mg/dia; selênio, 50 mg/dia; α-tocoferol, 30 mg/dia 5 anos Diminuição de 13% nos cânceres totais; diminuição de 9% nas mortes totais 84 Estudo de Saúde da Mulher 39.876 profissionais de saúde do sexo feminino (acima de 45 anos de idade) β-caroteno, 50 mg em dias alternados 4,1 anos (2,1 anos de tratamento e 2,0 anos de acompanhamento) Nenhum efeito da suplementação na incidência de câncer 87
Os estudos epidemiológicos relataram uma relação inversa entre a dieta e/ou os níveis de β-caroteno no sangue e a prevenção do câncer. É provável que o β-caroteno sirva como um marcador do aumento do consumo de frutas e vegetais e, portanto, de todos os componentes que possuem potencial de prevenção do câncer, como, por exemplo, vitamina C, ácido fólico, outros carotenoides e polifenóis. Alternativamente, níveis dietéticos baixos poderiam ter um efeito protetor contra o câncer, enquanto a suplementação com altas doses de β-caroteno poderia ter um efeito estimulante do câncer.
6. Quimioprevenção do Câncer por Carotenoides em Estudos Pré-clínicos
A quimioprevenção do câncer é uma disciplina em rápida expansão que se concentra na descoberta e identificação de agentes dietéticos e fármacos que previnem ou inibem o desenvolvimento de tumores malignos. Como aproximadamente um terço do risco geral de câncer é atribuível à dieta, um grande número de compostos dietéticos foi testado para determinar sua capacidade quimiopreventiva usando modelos animais de carcinogênese. Os organismos aeróbicos eucarióticos superiores, incluindo o homem, não podem existir sem oxigênio, mas o oxigênio representa um perigo para sua própria existência devido à sua alta reatividade. Esse fato tem sido denominado o paradoxo da vida aeróbica. Várias EROs são geradas durante o metabolismo aeróbico normal, como o superóxido, o peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila. Além disso, o oxigênio singleto pode ser gerado por eventos fotoquímicos (na pele e nos olhos), e a peroxidação lipídica pode levar à formação de radicais peroxila. Esses oxidantes contribuem coletivamente para o envelhecimento e doenças degenerativas, como câncer e aterosclerose, por meio da oxidação do DNA, proteínas e lipídios. Os compostos antioxidantes podem diminuir a mutagênese e, portanto, a carcinogênese, tanto pela redução do dano oxidativo ao DNA quanto pela redução da divisão celular estimulada por oxidantes. O corpo humano mantém um conjunto de antioxidantes endógenos, como catalase e superóxido dismutase; no entanto, antioxidantes exógenos da dieta, como ácido ascórbico (vitamina C), α-tocoferol (vitamina E) e carotenoides, também desempenham papéis importantes na redução do dano oxidativo, e seus níveis séricos têm potencial para ser manipulados. Os principais carotenoides com atividade antioxidante que foram extensivamente avaliados quanto à sua capacidade quimiopreventiva do câncer incluem α- e β-carotenos, β-criptoxantina, licopeno, luteína e zeaxantina.
6.1. α- e β-Caroteno
Carotenoides têm sido estudados vigorosamente para verificar se esses compostos coloridos podem reduzir o risco de câncer. Em estudos ecológicos e estudos de caso-controle iniciais, parecia que o β-caroteno era um agente protetor contra o câncer. Ensaios clínicos randomizados com β-caroteno descobriram que o nutriente isolado não teve efeito ou, na verdade, aumentou o risco de câncer de pulmão em fumantes. O β-caroteno pode ser um marcador para a ingestão de frutas e vegetais, mas não tem um efeito protetor poderoso em doses farmacológicas isoladas. No entanto, há uma vasta literatura indicando que os carotenoides dietéticos são preventivos contra o câncer. O α-caroteno tem se mostrado um agente protetor mais forte do que seu bem conhecido isômero β-caroteno. Estudos tendem a concordar que a ingestão geral de carotenoides é mais protetora do que uma alta ingestão de um único carotenoide. Portanto, uma variedade de frutas e vegetais continua sendo uma estratégia anticâncer melhor do que apenas usar um único vegetal rico em um carotenoide específico. A fonte mais rica de α-caroteno são as cenouras e o suco de cenoura, com abóboras e abóbora de inverno como a segunda fonte mais densa. Há aproximadamente 1 μg de α-caroteno para cada 2 μg de β-caroteno nas cenouras. Estudos anteriores em nosso laboratório demonstraram a capacidade quimiopreventiva do β-caroteno contra a carcinogênese oral em ratos.
Vários estudos experimentais em animais mostraram que o α-caroteno possui maior atividade do que o β-caroteno na supressão da tumorigênese na pele, pulmão, fígado e colorretal. Em um experimento de tumorigênese cutânea conduzido por Murakoshi et al., a incidência de camundongos portadores de tumores no grupo controle positivo foi de 69%, enquanto nos grupos tratados com β- e α-caroteno foi de 13% e 25%, respectivamente. A multiplicidade média (número de tumores/camundongo) de tumores no grupo controle positivo foi de 3,73/camundongo, enquanto o grupo tratado com α-caroteno apresentou 0,13/camundongo (p < 0,01). O tratamento com β-caroteno também reduziu a multiplicidade de tumores (1,31/camundongo), mas a diferença em relação ao grupo controle positivo não foi significativa (p < 0,05). A maior potência do α-caroteno em relação ao β-caroteno na supressão da promoção tumoral foi ainda confirmada em seus estudos. Em um modelo de carcinogênese pulmonar em camundongos iniciado por 4-nitroquinolina 1-óxido (4-NQO) e promovido por glicerol, a multiplicidade média de tumores pulmonares por camundongo no grupo controle positivo foi de 4,06/camundongo, enquanto o grupo tratado com α-caroteno apresentou 1,33/camundongo (p < 0,001). O tratamento com β-caroteno não mostrou qualquer efeito supressor na multiplicidade de tumores, que foi significativamente aumentada (4,93/camundongo, p < 0,02). Em seu experimento de carcinogênese hepática, camundongos machos C3H/He, que apresentam alta incidência de desenvolvimento espontâneo de tumores hepáticos, foram tratados com água de beber contendo 0,05% de α- e β-caroteno por 40 semanas. O número médio de hepatomas (3,00/camundongo; p < 0,001) nos camundongos que receberam α-caroteno foi significativamente reduzido em comparação com o grupo controle não tratado (6,31/camundongo). Por outro lado, o grupo tratado com β-caroteno apresentou apenas uma tendência à diminuição dos tumores (4,71/camundongo), em comparação com o grupo controle. Narisawa et al. também demonstraram os efeitos protetores do α-caroteno, licopeno e luteína, mas não do β-caroteno, em lesões pré-neoplásicas de adenocarcinoma colorretal.
6.2. β-Criptoxantina
Sabe-se que certos carotenoides e flavonoides podem inibir o desenvolvimento de câncer em modelos animais de carcinogênese. A β-criptoxantina e a hesperidina são exemplos desses compostos. A β-criptoxantina, com ciclos β-ionona não substituídos e propriedades de pró-vitamina A, apresenta diversas atividades biológicas, incluindo a eliminação de radicais livres, o aumento das junções comunicantes, a imunomodulação e a regulação da atividade enzimática envolvida na carcinogênese. As fontes mais comuns de β-criptoxantina são frutas cítricas e pimentões vermelhos doces. Relata-se que a β-criptoxantina inibe a tumorigênese cutânea em camundongos e a carcinogênese do cólon em ratos. Narisawa et al. também relataram que 25 ppm de β-criptoxantina administrados por 30 semanas na dieta suprimiram significativamente a carcinogênese do cólon induzida por N-metilnitrosoureia em ratos. Isso sugeriu que a β-criptoxantina dietética pode afetar a carcinogênese do cólon após acúmulo na mucosa colônica, talvez devido à absorção tanto pelo cólon quanto pelo intestino delgado. O suco rico em β-criptoxantina (suco de tangerina Satsuma [MJ]) também demonstrou inibir a carcinogênese do cólon e do pulmão. A hesperidina, presente em diversos vegetais e frutas, possui propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e efeitos inibidores na biossíntese de prostaglandinas. Esse flavonoide demonstrou inibir a carcinogênese quimicamente induzida em vários órgãos. A β-criptoxantina e a hesperidina são, portanto, consideradas potenciais compostos quimiopreventivos do câncer. No entanto, as plantas comestíveis contêm apenas pequenas quantidades desses compostos. Portanto, para obter teores mais elevados desses compostos nos alimentos, preparamos uma polpa (CHRP) contendo altas quantidades de β-criptoxantina e hesperidina durante o processo de fabricação do MJ. A CHRP (100 g) continha 0,67 g de β-criptoxantina e 3,58 g de hesperidina; os teores de β-criptoxantina e hesperidina foram 583 vezes e 38 vezes maiores do que aqueles nas partes comestíveis da tangerina Satsuma, respectivamente. Além disso, preparamos sucos de tangerina Satsuma, que chamamos de MJ2 (1,7 mg de β-criptoxantina e 84 mg de hesperidina/100 g) e MJ5 (84 mg de β-criptoxantina e 100 mg de hesperidina/100 g), adicionando CHRP ao suco padrão de tangerina Satsuma (MJ: 0,8 mg de β-criptoxantina e 79 mg de hesperidina/100 g). Demonstramos os efeitos quimiopreventivos da CHRP e dos MJs na oncogênese quimicamente induzida no cólon e na língua de ratos e no pulmão de camundongos.
Os compostos cítricos atuam em múltiplos elementos-chave nas vias de transdução de sinal relacionadas à proliferação celular, diferenciação, apoptose, inflamação e obesidade. Descobrimos que a membrana do segmento de Citrus unshiu (CUSM) contendo β-criptoxantina e fibra suprime a tumorigênese do cólon relacionada à colite e obesidade em modelos animais. A alimentação com uma dieta contendo tratamento com CUSM também diminuiu o nível sérico de triglicerídeos.
6.3. Licopeno
Há relativamente poucos relatos sobre os efeitos quimiopreventivos do licopeno ou de outros carotenoides do tomate em modelos animais. A maioria, mas não todos, desses estudos indicou um efeito protetor. Efeitos inibitórios foram observados em dois estudos utilizando focos de criptas aberrantes (prováveis precursores do câncer de cólon) e câncer de cólon como biomarcadores, e em dois estudos de tumores mamários, um utilizando o modelo de dimetilbenz(a)antraceno e o outro o modelo espontâneo em camundongos. Efeitos inibitórios também foram relatados em modelos de pulmão de camundongo, hepatocarcinoma de rato e câncer de bexiga. No entanto, um estudo de Cohen et al. não encontrou efeito no modelo de tumor mamário induzido por N-nitrosometilureia quando licopeno cristalino ou uma oleorresina de carotenoides de tomate rica em licopeno foi administrada na dieta. Infelizmente, diferenças nas vias de administração (gavagem, injeção intraperitoneal, instalação intra-retal, água de beber e suplementação na dieta), diferenças de espécie e linhagem, forma do licopeno (cristalino puro, microesferas e suspensão mista de carotenoides), dietas variadas (à base de grãos e à base de caseína) e faixas de dose (0,5–500 ppm) resultaram em nenhum efeito de prevenção no desenvolvimento de câncer mamário quimicamente induzido. É claro que a maior parte do licopeno ingerido é excretada nas fezes e que uma quantidade 1.000 vezes maior de licopeno é absorvida e armazenada no fígado do que em outros órgãos-alvo. No entanto, níveis fisiologicamente significativos (nanogramas) de licopeno são assimilados por órgãos-chave como mama, próstata, pulmão e cólon, e existe uma relação dose-resposta aproximada entre a ingestão de licopeno e os níveis sanguíneos. O licopeno puro foi absorvido de forma menos eficiente do que a oleorresina de carotenoides de tomate rica em licopeno, e os níveis sanguíneos de licopeno em ratos alimentados com dieta à base de grãos foram consistentemente menores do que aqueles em ratos alimentados com licopeno em dieta à base de caseína. Isso último sugere que a matriz na qual o licopeno está incorporado é um determinante importante da captação de licopeno.
A alta ingestão de licopeno tem sido associada a um menor risco de uma variedade de cânceres, incluindo câncer de pulmão. O licopeno pode ser convertido em apo-10'-licopenoides em tecidos de mamíferos e pode ser clivado pela caroteno 9',10'-oxigenase em sua dupla ligação 9',10' para formar apo-10'-licopenoides, incluindo apo-10'-licopenal, apo-10'-licopenol e ácido apo-10'-licopenoico. Entre os apo-10'-licopenoides, o ácido apo-10'-licopenoico foi recentemente demonstrado como inibidor da carcinogênese pulmonar tanto *in vivo* quanto *in vitro*. Como os metabólitos enzimáticos do licopeno induzem a expressão mediada pelo fator 2 relacionado a NF-E2 (Nrf2) de enzimas desintoxicantes/antioxidantes de fase II, incluindo heme oxigenase-1 (HO-1), NQO1, GSTs e glutamato-cisteína ligases em células epiteliais brônquicas humanas, BEAS-2B, e em células de câncer hepático humano, HepG2, as funções anticarcinogênicas e antioxidantes do licopeno são mediadas pelos apo-10'-licopenoides, especialmente o ácido apo-10'-licopenoico, por meio da ativação de Nrf2 e da indução de enzimas desintoxicantes/antioxidantes de fase II.
Dentre os diversos carotenoides, o licopeno mostrou-se muito protetor, especialmente para o câncer de próstata. A principal fonte alimentar de licopeno é o tomate, sendo o licopeno do tomate cozido mais biodisponível do que o do tomate cru. Vários estudos de coorte prospectivos encontraram associações entre a alta ingestão de licopeno e a redução da incidência de câncer de próstata, embora nem todos os estudos tenham produzido resultados consistentes. Alguns estudos sofrem com a falta de boa correlação entre a ingestão de licopeno avaliada por questionário e os níveis séricos reais, e outros estudos mediram a ingestão em uma população que consumia muito poucos produtos de tomate. No Health Professionals Follow-up Study, houve uma redução de 21% no risco de câncer de próstata ao comparar o quintil mais alto de ingestão de licopeno com o quintil mais baixo. A ingestão combinada de tomates, molho de tomate, suco de tomate e pizza (que representou 82% da ingestão de licopeno) foi associada a um risco 35% menor de câncer de próstata. Além disso, o licopeno foi ainda mais protetor para estágios avançados de câncer de próstata, com uma redução de 53% no risco. Um relatório de acompanhamento mais recente sobre esta mesma coorte de homens confirmou essas descobertas originais de que o licopeno ou a ingestão frequente de tomate está associada a uma redução de cerca de 30–40% no risco de desenvolver câncer de próstata, especialmente câncer de próstata avançado. Além dos dois relatórios detalhados acima, um estudo de caso-controle aninhado do Health Professional Follow-up Study envolvendo 450 casos e controles encontrou uma relação inversa entre o licopeno plasmático e o risco de câncer de próstata (OR 0,48) entre indivíduos mais velhos (>65 anos de idade) sem histórico familiar de câncer de próstata.
Além desses estudos observacionais, dois ensaios clínicos foram conduzidos para suplementar licopeno por um curto período antes da prostatectomia radical. Em um estudo, foram administrados 30 mg/dia de licopeno a 15 homens no grupo de intervenção, enquanto 11 homens no grupo controle foram instruídos a seguir as recomendações do Instituto Nacional do Câncer de consumir pelo menos cinco porções de frutas e vegetais diariamente. Os resultados mostraram que o licopeno reduziu o crescimento do câncer de próstata. A concentração de licopeno no tecido prostático foi 47% maior no grupo de intervenção. Os indivíduos que tomaram licopeno por 3 semanas apresentaram tumores menores, menos envolvimento das margens cirúrgicas e menos envolvimento difuso da próstata por neoplasia intraepitelial prostática de alto grau pré-cancerosa. Em outro estudo realizado antes da cirurgia de prostatectomia radical, 32 homens receberam um prato de massa à base de molho de tomate todos os dias, que fornecia 30 mg de licopeno por dia. Após 3 semanas, os níveis séricos e prostáticos de licopeno aumentaram 2 vezes e 2,9 vezes, respectivamente. Os níveis de antígeno prostático específico (PSA) diminuíram 17%, conforme também relatado por Kucuk et al.. O dano oxidativo ao DNA foi 21% menor nos leucócitos dos pacientes e 28% menor no tecido prostático, em comparação com os controles não pertencentes ao estudo. O índice apoptótico foi 3 vezes maior no tecido prostático ressecado, em relação ao tecido de biópsia.
Várias questões permanecem a ser resolvidas antes que conclusões definitivas possam ser tiradas sobre os efeitos anticancerígenos do licopeno. Estas incluem: a dose e forma ideais de licopeno; interações entre licopeno e outros carotenoides e vitaminas lipossolúveis, como vitamina E e D; o papel da gordura alimentar na regulação da absorção e disposição do licopeno; especificidade de órgão e tecido; e o problema da extrapolação de modelos de roedores para populações humanas.
6.4. Luteína e Zeaxantina
Além de desempenharem papéis fundamentais na saúde ocular, a luteína e a zeaxantina são nutrientes importantes para a prevenção de DCV, AVC e câncer de pulmão. Elas também podem ser protetoras em condições de pele atribuídas à exposição excessiva à luz ultravioleta (UV). Em um estudo de 10 anos acompanhando 120.000 homens e mulheres nos EUA, uma redução significativa no câncer de pulmão foi observada em pacientes com a maior ingestão de carotenoides totais, incluindo luteína e zeaxantina. Um segundo estudo de 14 anos avaliou a mesma relação em 27.000 fumantes do sexo masculino finlandeses por meio de um questionário alimentar. O consumo de frutas e vegetais contendo carotenoides foi associado a um menor risco de câncer de pulmão. Um menor risco de câncer de pulmão também foi observado em indivíduos nos quintis mais altos de ingestão de luteína/zeaxantina em comparação com os quintis mais baixos. Uma pesquisa populacional de 20 populações de ilhas do Pacífico Sul examinou a associação entre consumo de luteína e taxas de câncer de pulmão. Os pesquisadores encontraram uma associação inversa entre luteína e câncer de pulmão e uma taxa de incidência marcadamente menor de câncer de pulmão entre os fijianos, em comparação com outras populações do Pacífico Sul. Os fijianos consomem em média 200 g de vegetais verde-escuros (25 mg de luteína) diariamente; enquanto habitantes de outros países do Pacífico Sul consomem dietas nas quais frutas e vegetais coloridos são menos abundantes.
Os carotenoides, isoladamente ou em combinação, podem reduzir o risco de câncer devido às suas propriedades antimutagênicas e capacidade de sequestrar radicais livres, proteger contra o desenvolvimento de tumores e melhorar a resposta imune. A luteína e o β-caroteno neutralizam radicais peroxila e demonstram propriedades antioxidantes contra danos oxidativos in vitro. A luteína plasmática analisada em 37 mulheres correlacionou-se inversamente com índices oxidativos medidos. Foi demonstrado in vitro, utilizando lipossomos multilamelares, que os carotenoides em combinação produzem uma defesa antioxidante maior do que isoladamente. O efeito sinérgico mais forte foi obtido na presença de luteína ou licopeno. A luteína também pode ser anticarcinogênica. Isso é sugerido por sua capacidade de interagir com os mutagênicos 1-nitropireno e aflatoxina B1 (AFB1). A luteína também pode exercer um efeito anticarcinogênico ao estimular certos genes envolvidos nas transformações de células T ativadas por mitógenos, citocinas e antígenos.
Investigação sobre os efeitos protetores da luteína em relação a cânceres em locais específicos está começando a evoluir em estudos epidemiológicos e modelos animais. Não foram detectadas associações entre as concentrações plasmáticas de luteína e zeaxantina e câncer gástrico. Slattery et al. detectaram uma associação inversa entre a ingestão dietética de luteína e câncer de cólon em homens e mulheres. A redução no risco foi significativa apenas em pacientes que foram diagnosticados com câncer de cólon em idade mais jovem. Ésteres de carotenoides são encontrados na pele humana. Uma combinação de carotenoides pode proteger contra o desenvolvimento de eritema na pele humana e está correlacionada com a presença ou ausência de câncer de pele e lesões pré-cancerosas. Os efeitos específicos da luteína no câncer de pele ainda precisam ser determinados. Pesquisas anteriores mostraram relações modestas entre o consumo de nutrientes encontrados em alimentos ricos em carotenoides, como β-caroteno e vitamina A, e um risco reduzido de câncer de mama. O foco nos potenciais efeitos protetores da luteína em relação ao desenvolvimento de câncer de mama evoluiu apenas recentemente. Pesquisas recentes em camundongos mostraram que níveis baixos de luteína na dieta, a 0,002 e 0,02% da dieta, inibiram a incidência, o crescimento e a latência de tumores mamários. Foi demonstrado que a luteína induz apoptose em células mamárias humanas transformadas, mas não em normais, e protege células normais da apoptose induzida em cultura celular. Freudenheim et al. mostraram que a ingestão de alimentos ricos em carotenoides, especificamente vegetais, bem como luteína e zeaxantina, está significativamente associada a um menor risco de desenvolver câncer de mama na pré-menopausa. Em um estudo caso-controle, o aumento dos níveis séricos de luteína e zeaxantina foi associado a um risco reduzido de câncer de mama, mas a tendência foi apenas marginalmente significativa. Um risco diminuído de câncer foi associado ao aumento dos níveis de luteína e zeaxantina no tecido adiposo da mama em mulheres com câncer de mama em comparação com mulheres com biópsias mamárias benignas, mas a associação não foi significativa. O Estudo de Saúde da Enfermeira (Nurse's Health Study) mostrou uma associação inversa fraca, porém significativa, entre a ingestão de luteína e zeaxantina e o risco de desenvolver câncer de mama entre mulheres na pré-menopausa. O efeito protetor da luteína e zeaxantina em relação ao câncer de mama foi mais forte entre mulheres com histórico familiar de câncer de mama. Um estudo caso-controle aninhado do prospectivo New York University Women's Health Study indicou uma associação inversa entre a luteína plasmática, mas não a zeaxantina, e o risco de câncer de mama. No entanto, os níveis plasmáticos de α- e β-caroteno também estavam significativamente relacionados a uma diminuição do risco. Outros estudos caso-controle não mostraram diferenças nas concentrações de luteína e zeaxantina no tecido adiposo da mama entre mulheres com tumores mamários benignos e aquelas com câncer de mama.
6.5. Astaxantina
Como a astaxantina não tem sido tipicamente identificada como um carotenóide importante no soro humano, faltam informações sobre sua epidemiologia na saúde humana. O salmão, a principal fonte alimentar de astaxantina, é um componente importante das dietas tradicionais dos esquimós e de certas tribos costeiras da América do Norte; esses grupos apresentaram uma prevalência excepcionalmente baixa de câncer. Essa baixa incidência de câncer tem sido atribuída aos altos níveis de certos ácidos graxos no salmão, notadamente o ácido eicosapentaenoico, mas é possível que a astaxantina também tenha desempenhado um papel na quimioprevenção do câncer entre esses povos. Independentemente disso, os dados existentes sobre o potencial da astaxantina para prevenir diretamente o câncer são limitados a estudos em cultura de células in vitro e estudos in vivo com modelos de roedores.
Nós investigamos anteriormente os possíveis efeitos preventivos da astaxantina e da cantaxantina na carcinogênese da bexiga urinária de camundongos induzida por N-butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina (OH-BBN), na carcinogênese oral de ratos induzida por 4-NQO e na carcinogênese de cólon de ratos induzida por azoximetano (AOM). Ambas as xantofilas exibiram atividade inibitória em relação ao desenvolvimento de câncer na bexiga urinária, língua e colorretro através da supressão da proliferação celular. Na carcinogênese da bexiga urinária, o efeito inibitório da astaxantina foi maior do que o da cantaxantina através da supressão da proliferação celular. Um estudo recente nosso demonstrou a capacidade anti-inflamatória e os efeitos anticarcinogênicos da astaxantina no cólon inflamado devido à modulação da expressão de várias citocinas inflamatórias envolvidas na carcinogênese associada à inflamação. De fato, a astaxantina pode auxiliar na regulação negativa da ciclooxigenase (COX)-2. Um estudo recente utilizando um modelo de carcinogênese de cólon induzida por 1,2-dimetilhidrazina (DMH) também mostrou que a administração diária de astaxantina (15 mg/kg de peso corporal) inibiu significativamente a carcinogênese do cólon através da modulação do fator nuclear kappaB (NF-kB), COX-2, metaloproteinases de matriz (MMP) 2/9, quinase regulada por sinal extracelular (ERK)-2 e proteína quinase B (Akt). Astaxantina, cantaxantina e β-caroteno, mas não licopeno, são relatados como capazes de suprimir o desenvolvimento de lesões hepáticas pré-neoplásicas induzidas por AFB1 em ratos através do desvio do metabolismo do AFB1 para vias de desintoxicação. Além disso, a astaxantina difosfato tetrassódico tem sido relatada como capaz de inibir completamente a transformação neoplásica induzida por metilcolantreno em células C3H/10T1/2 através da regulação positiva da conexina 43 e da comunicação intercelular por junções gap (GJIC).
6.6. Cantaxantina
Faltam dados epidemiológicos sobre a cantaxantina na prevenção de doenças. No entanto, esse carotenóide demonstrou potenciais propriedades anticancerígenas in vitro e em modelos animais. Em estudos anteriores, a cantaxantina exerceu atividades quimiopreventivas do câncer na tumorigênese cutânea induzida por UV-B em camundongos e na carcinogênese gástrica e mamária quimicamente induzida. A cantaxantina também pode suprimir a proliferação de células de câncer de cólon humano e proteger fibroblastos embrionários de camundongos da transformação, além de proteger camundongos do desenvolvimento de tumores mamários e cutâneos. A cantaxantina também se mostrou eficaz na inibição da carcinogênese oral e do cólon em ratos. A cantaxantina e a astaxantina demonstraram reduzir a incidência de cânceres de bexiga urinária induzidos por OH-BBN, mas os efeitos inibitórios da cantaxantina foram fracos quando comparados à astaxantina. Assim como ocorreu com a astaxantina e o β-caroteno, a cantaxantina suprimiu lesões hepatocelulares pré-neoplásicas induzidas por AFB1 em ratos. Embora seja um potente antioxidante, os efeitos quimiopreventivos da cantaxantina também podem estar relacionados à sua capacidade de regular positivamente a expressão gênica, resultando em uma comunicação célula-célula por junções comunicantes aumentada. Os efeitos quimiopreventivos da cantaxantina também podem estar relacionados à sua capacidade de induzir enzimas metabolizadoras de xenobióticos, conforme demonstrado no fígado, pulmão e rim de ratos. Os efeitos indutores de apoptose da cantaxantina também podem contribuir para seus efeitos quimiopreventivos do câncer. Infelizmente, o uso excessivo de cantaxantina como um produto de bronzeamento artificial levou ao aparecimento de depósitos cristalinos na retina humana. Embora essas inclusões retinianas sejam reversíveis e pareçam não ter efeitos adversos, sua existência gerou cautela quanto à ingestão dessa xantofila.
6.7. Fucoxantina
Existem diversos estudos in vitro que demonstraram os efeitos inibitórios da fucoxantina em linhagens de células de câncer humano desenvolvidas em fígado (HepG2), cólon (Caco-2, HT-29 e DLD-1) e bexiga urinária. A indução de apoptose e a supressão dos níveis de ciclina D têm sido consideradas os mecanismos bioquímicos pelos quais a fucoxantina exerce seus efeitos inibitórios sobre o crescimento de células cancerígenas. Como camundongos convertem ativamente a fucoxantina em ceto-carotenóides, oxidando os grupos hidroxila secundários e os acumulando nos tecidos, é possível que os ceto-carotenóides sejam os compostos químicos ativos responsáveis pelos efeitos da fucoxantina.
Em um estudo pré-clínico, descobriu-se que a fucoxantina inibe significativamente a carcinogênese do cólon induzida por DMH em camundongos. A fucoxantina demonstrou suprimir a tumorigênese hepática espontânea em camundongos machos C3H/He e apresentou atividade antitumoral promotora em um experimento de carcinogênese em dois estágios envolvendo a pele de camundongos ICR, iniciada com 7,12-dimetilbenz[a]antraceno e promovida com 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato e mezereína. Além disso, foi relatado que a fucoxantina inibe a carcinogênese duodenal induzida por N-etil-N′-nitro-N-nitrosoguanidina em camundongos.
Embora os efeitos antitumorais da fucoxantina sejam conhecidos, o mecanismo de ação preciso ainda não foi elucidado. A atividade anticancerígena da fucoxantina demonstrou basear-se parcialmente em seu efeito regulador sobre biomoléculas relacionadas ao ciclo celular e à apoptose, bem como àquelas associadas à atividade antioxidante por meio de sua ação pró-oxidante. Além disso, descobriu-se que a fucoxantina é capaz de inibir seletivamente as atividades das DNA polimerases de mamíferos, especialmente as DNA polimerases replicativas (ou seja, pol α, δ e ε), e, portanto, possui atividade antineoplásica. Investigações adicionais utilizando modelos animais são necessárias para avaliar os detalhes dos mecanismos moleculares envolvidos na atividade da fucoxantina contra diferentes tipos de células cancerígenas.
7. Mecanismos de Quimioprevenção do Câncer por Carotenoides
Os mecanismos subjacentes às atividades anticancerígenas e/ou de quimioprevenção do câncer dos carotenoides podem envolver alterações nas vias que levam ao crescimento celular ou à morte celular. Estas incluem modulação imunológica, sinalização de hormônios e fatores de crescimento, mecanismos reguladores da progressão do ciclo celular, diferenciação celular e apoptose. Exemplos dos efeitos dos carotenoides em algumas dessas vias estão listados abaixo, com ênfase nas alterações na expressão de proteínas associadas a esses efeitos. A questão principal é: por qual mecanismo os carotenoides afetam tantas e tão diversas vias celulares, conforme descrito acima? As alterações nos níveis de muitas proteínas sugerem que o efeito inicial envolve a modulação da transcrição. Conforme descrito abaixo, tal modulação pode ocorrer no nível de receptores nucleares ativados por ligantes ou outros fatores de transcrição. Conforme ilustrado na Figura 2, os carotenoides possuem múltiplos alvos que contribuem para sua eficácia como agentes de quimioprevenção.
Mecanismos propostos pelos quais certos carotenoides suprimem a carcinogênese.
7.1. Comunicação Intercelular por Junções Comunicantes
Uma das primeiras descobertas relacionadas aos carotenoides e à modulação dos níveis proteicos foi feita pelo grupo de Bertram. Eles descobriram que os carotenoides aumentam a comunicação intercelular por junções comunicantes (GJIC) e induzem a síntese de conexina43, um componente da estrutura das junções comunicantes. Esse efeito foi independente da pró-vitamina A e das propriedades antioxidantes dos carotenoides. A perda da GJIC pode ser importante para a transformação maligna, e sua restauração pode reverter o processo maligno.
7.2. Sinalização de Fatores de Crescimento
Fatores de crescimento, seja no sangue ou como parte de alças autócrinas ou parácrínas, são importantes para o crescimento das células cancerígenas. Recentemente, o fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1 foi implicado como um importante fator de risco para câncer e um alvo potencial para estratégias de intervenção dietética na prevenção do câncer. Tem sido relatado que níveis sanguíneos elevados de IGF-1, existentes anos antes da detecção de malignidade, podem prever um aumento no risco de cânceres de próstata, mama, colorretal e pulmão. Um estudo recente nosso indicou que db/db-ApcMin/+ com expressão aumentada de IGF-1, IGF-1R e IGF-2 no intestino estava associado a uma maior incidência de neoplasias intestinais espontâneas. Consequentemente, duas estratégias possíveis podem ser usadas para reduzir o risco de câncer relacionado ao IGF, a saber, uma redução nos níveis sanguíneos de IGF-1 e interferência na atividade do IGF-1 na célula cancerígena. Resultados preliminares de nossos estudos sobre a primeira estratégia sugerem que os fitonutrientes do tomate reduzem os níveis sanguíneos de IGF-1. Além disso, o licopeno inibe a ação mitogênica do IGF-1 em células cancerígenas humanas. Em células de câncer mamário, o tratamento com licopeno reduziu marcadamente a estimulação do IGF-1 tanto na fosforilação da tirosina do substrato-1 do receptor de insulina quanto na capacidade de ligação ao DNA do fator de transcrição ativador 1 (AP-1). Esses efeitos não foram associados a mudanças no número ou afinidade dos receptores de IGF-1, mas sim a um aumento nas proteínas de ligação ao IGF associadas à membrana (IGFBPs). Essa descoberta pode explicar a supressão da sinalização do IGF-1 pelo licopeno com base na constatação de que a IGFBP-3 associada à membrana inibe a sinalização do receptor de IGF-1 de forma dependente do IGF.
7.3. Progressão do Ciclo Celular
Os fatores de crescimento têm um efeito importante na promoção da progressão do ciclo celular, principalmente durante a fase G1. O tratamento com licopeno em células de câncer mamário MCF-7 mostrou retardar a progressão do ciclo celular estimulada pelo IGF-1, o que não foi acompanhado por morte celular apoptótica ou necrótica. O atraso induzido pelo licopeno na progressão através das fases G1 e S também foi observado em outras linhagens de células cancerígenas humanas (leucemia e cânceres de endométrio, pulmão e próstata). Efeitos semelhantes de outro carotenóide, o α-caroteno, foram relatados em células humanas de neuroblastoma (GOTO). Da mesma forma, verificou-se que o β-caroteno induz um atraso no ciclo celular na fase G1 em fibroblastos humanos normais. Relata-se que a fucoxantina altera a progressão do ciclo celular. Além disso, metabólitos do licopeno, ácido apo-10'-licopenoico e apo-12'-licopenal, podem induzir a parada do ciclo celular em células cancerígenas. Células cancerígenas paradas por privação de soro na presença de licopeno são incapazes de retornar ao ciclo celular após a readição de soro. Essa inibição correlacionou-se com uma redução nos níveis da proteína ciclina D1, resultando na inibição da atividade das quinases Cdk4 e Cdk2 e na hipofosforilação de pRb.
7.4. Proteínas Relacionadas à Diferenciação
A indução de células clonogênicas malignas para se diferenciarem em células maduras com funções distintas semelhantes às de células não malignas foi proposta como uma alternativa à quimioterapia citotóxica e pode ser útil para a quimioprevenção crônica. A terapia de diferenciação tem sido bastante eficaz no tratamento da leucemia promielocítica aguda e atualmente está sendo investigada para o tratamento de tumores sólidos. Indutores de diferenciação que atualmente estão sob investigação laboratorial e clínica incluem a vitamina D e seus análogos, retinoides, inibidores de poliaminas e outros. Mostramos que o licopeno isoladamente induz a diferenciação de células de leucemia promielocítica HL-60. Um efeito semelhante também foi descrito para outros carotenoides como β-caroteno, luteína e os carotenoides do açafrão. O efeito de diferenciação do licopeno foi associado à expressão elevada de várias proteínas relacionadas à diferenciação, como o antígeno de superfície celular (CD14) e a oxidase de explosão oxigênica (medida pela redução estimulada por éster de forbol do nitroblue tetrazolium). O mecanismo da atividade diferenciadora do licopeno e sua capacidade de sinergizar com 1,25(OH)2D3 nesse efeito é amplamente desconhecido. No entanto, o efeito potencializador da diferenciação de outro fitonutriente, o ácido carnósico do alecrim, está associado à indução de múltiplas proteínas relacionadas à diferenciação, como o inibidor de Cdk, p21Cip1, gene de resposta de crescimento precoce (EGF)-1 e Cdk5 e sua proteína ativadora, p35Nck5a. Mais importante ainda, o ácido carnósico e suas combinações com 1,25(OH)2D3 e ácido retinoico ativaram transcricionalmente a expressão de receptores hormonais nucleares como o receptor de vitamina D3 (VDR), receptor de ácido retinoico (RAR) α e receptor X de retinoide (RXR) α. Isso pode representar uma base molecular para a sinergia entre fitonutrientes e indutores de diferenciação. A possibilidade de que o licopeno, bem como outros carotenoides e/ou seus derivados, possam afetar as vias de sinalização nuclear é uma sugestão atraente, mas requer comprovação experimental.
7.5. RAR
A similaridade estrutural entre o licopeno e o β-caroteno sugere que o licopeno ou alguns de seus derivados oxidados podem ativar receptores semelhantes aos retinoides. O ácido aciclo-retinoico, um hipotético produto de oxidação do licopeno, é o análogo de cadeia aberta do ácido retinoico e foi encontrado capaz de transativar RARα, mas o efeito inibitório do crescimento do licopeno não foi mediado diretamente por esse receptor retinoide clássico. Além disso, foi relatado que o ácido aciclo-retinoico não desempenha um papel na comunicação por junções gap. Muto et al. sintetizaram ácido aciclo-retinoico e testaram sua atividade biológica como parte de uma série de retinoides acíclicos, mas não observaram transativação por esse composto nos sistemas repórteres de genes RAR ou RXR. No entanto, eles descobriram que outros retinoides acíclicos, com falta de uma ou duas ligações duplas (ácido geranilgeranoico e ácido 4,5-dideidrogeranilgeranoico), causaram transativação do gene repórter comparável à alcançada pelo ácido retinoico. É interessante notar que esses retinoides acíclicos podem ser derivados potenciais dos carotenoides fitoeno e fitoflueno presentes nos tomates. Esses estudos sugerem que os carotenoides, seus derivados oxidados e outros fitonutrientes interagem com uma rede de fatores de transcrição que são ativados por diferentes ligantes com baixa afinidade e especificidade. A ativação de vários sistemas de fatores de transcrição por diferentes compostos pode levar à inibição sinérgica do crescimento celular. Além dos receptores retinoides, outros sistemas de transcrição candidatos que podem participar dessa rede são os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs), ARE, AP-1, os receptores xenobióticos e receptores órfãos ainda não identificados.
A recente elucidação das vias que são ativadas pelos retinoides ajudará a explorar os aspectos benéficos dessa classe de compostos para a terapia e prevenção do câncer. Retinoides e carotenoides são importantes fatores dietéticos que regulam a diferenciação e o crescimento celular, de modo que são considerados particularmente eficazes na prevenção do desenvolvimento de certos tumores. Eles desempenham esse papel como ligantes dos receptores nucleares de ácido retinoico, RAR e RXR. Esses receptores nucleares ativados por ligantes induzem a transcrição de genes-alvo ao se ligarem a elementos responsivos ao ácido retinoico nas regiões promotoras. Entre esses genes-alvo, o gene RARβ é de grande interesse, por ser capaz de codificar um potencial supressor tumoral. Deve-se enfatizar que a maioria dos carcinomas de mama e linhagens celulares de câncer de mama apresentam perda ou regulação negativa da expressão do receptor RARβ, enquanto RARα e γ, assim como os RXRs, parecem ser expressos de forma variável tanto em células normais quanto tumorais. A expressão de RARβ pode ser modulada por intervenção quimiopreventiva e, portanto, pode servir como um biomarcador intermediário em ensaios de quimioprevenção para alguns tipos de câncer. Carotenoides pró-vitamina A, como o β-caroteno e seus metabólitos de clivagem excêntrica, podem servir como precursores diretos do ácido (todo-trans)-retinoico e do ácido (9-cis)-retinoico, que são ligantes para RAR e RXR, respectivamente. Relata-se que o β-caroteno e seu metabólito oxidativo, o ácido apo-14'-carotenoico, revertem a regulação negativa de RARβ induzida por carcinógenos presentes na fumaça em células epiteliais brônquicas normais. Além disso, a transativação do promotor de RARβ pelo ácido β-apo-14'-carotenoico parece ocorrer por meio de seu metabolismo em ácido todo-trans-retinoico. Portanto, o modo molecular de ação do β-caroteno pode ser mediado pelo ácido retinoico através da ativação transcricional de uma série de genes com atividade antiproliferativa ou pró-apoptótica distinta, o que permite a eliminação de células neoplásicas e pré-neoplásicas com alterações irreparáveis.
7.6. PPAR
Esses receptores nucleares têm um papel fundamental na diferenciação dos adipócitos, mas recentemente também foi demonstrado seu papel na inibição do crescimento e diferenciação de células cancerígenas. O PPARγ é expresso em níveis significativos em uma variedade de carcinomas humanos primários e metastáticos. O câncer colorretal humano foi associado a mutações de perda de função no PPARγ. A ativação por ligante do PPARγ foi relatada em células de câncer de mama cultivadas. Células de câncer de próstata humano demonstraram expressar PPARγ em níveis proeminentes, enquanto sua expressão em tecidos prostáticos normais era muito baixa. A ativação desse receptor com ligantes específicos, como a troglitazona, exerce um efeito inibitório sobre o crescimento de células de câncer de próstata e mudanças favoráveis na dinâmica do PSA em pacientes com câncer de próstata. A presença de receptores PPARγ em várias células cancerígenas, sua ativação por ácidos graxos, prostaglandinas e agentes hidrofóbicos relacionados na faixa de μM torna esse fator de transcrição ligado a um ligante um alvo interessante para derivados de carotenoides. Nós demonstramos anteriormente que a fucoxantina pode induzir apoptose e potencializar os efeitos antiproliferativos do ligante do PPARγ, troglitazona, e inibir o crescimento de células de câncer de cólon humano.
Recentemente, Simone et al. relataram novos mecanismos moleculares pelos quais o licopeno regula a inflamação induzida pela fumaça do cigarro em macrófagos humanos, THP-1. Eles mostraram que o licopeno inibe a produção da citocina pró-inflamatória interleucina (IL)-8 induzida pela fumaça do cigarro. Mais recentemente, Yang et al. demonstraram que o efeito antiproliferativo do licopeno em células de câncer de próstata humano (LNCaP) envolve a ativação da via PPARγ-LXRα-transportador de cassete de ligação de ATP 1 (ABCA1).
7.7. Xenobiótico e outros Receptores Nucleares Órfãos
Os receptores órfãos incluem produtos gênicos que são estruturalmente relacionados aos receptores hormonais nucleares, mas não possuem ligantes fisiológicos conhecidos. Assim, como todos os receptores nucleares reconhecidos, eles devem ter múltiplos papéis regulatórios, alguns dos quais podem estar relacionados a compostos derivados da dieta. Os mamíferos encontram numerosos xenobióticos que são metabolizados e eliminados principalmente pelas enzimas do citocromo P450 (CYP). As enzimas CYP são induzidas por vários substratos xenobióticos, incluindo fitonutrientes, através do elemento de resposta de vários receptores nucleares órfãos, como o receptor de esteroides e xenobióticos/receptor de pregnano X (SXR/PXR) e o receptor constitutivo de androstano (CAR). A erva-de-são-joão, o remédio fitoterápico amplamente utilizado para o tratamento da depressão, ilustra o possível papel dos fitonutrientes nesse sistema. Foi descoberto recentemente que seu composto ativo, a hiperforina, é um potente ligante para o PXR que promove a expressão de CYP 3A4.
7.8. Elemento de Resposta Antioxidante
A indução de enzimas de fase 2 que neutralizam eletrófilos reativos e atuam como antioxidantes indiretos parece ser um meio eficaz para alcançar proteção contra uma variedade de carcinógenos em animais e humanos. O controle transcricional da expressão dessas enzimas é mediado, pelo menos em parte, através do elemento de resposta antioxidante (ARE) encontrado nas regiões reguladoras de seus genes. O fator de transcrição Nrf2, que se liga ao ARE, parece ser essencial para a indução de enzimas prototípicas de fase 2, como glutationa S-transferases (GSTs), NAD(P)H:quinona oxidoredutase (NQO1) e tiorredoxina. As atividades hepáticas e gástricas constitutivas de GST e NQO1 foram reduzidas em 50–80% em camundongos deficientes em Nrf2 em comparação com camundongos selvagens. Em condições basais, Nrf1 e Nrf2 estão localizados no citoplasma e estão ligados à proteína inibitória Keap1. Após o desafio com agentes indutores, eles são liberados de Keap1 e se translocam para o núcleo. Dentro do núcleo, esses fatores de transcrição de zíper de leucina de região básica são recrutados para o ARE como heterodímeros com proteínas Maf pequenas, FosB, c-Jun ou JunD. Vários estudos mostraram que antioxidantes dietéticos, como terpenoides, flavonoides fenólicos, incluindo polifenóis do chá verde e epigalocatequina-3-galato, e isotiocianatos, podem atuar como agentes anticancerígenos ao ativar esse sistema de transcrição. A título de ilustração, um composto isotiocianato do extrato de raiz-forte japonês demonstrou induzir tanto a localização nuclear de Nrf2, que se liga ao ARE, quanto a expressão de genes de enzimas de fase 2. Esses efeitos foram completamente abolidos em camundongos deficientes em Nrf2.
7.9. Complexo Transcricional AP-1
A ativação do complexo transcricional AP-1 é um evento de médio prazo (1–2 h) na via de sinalização mitogênica do IGF-1 e de outros fatores de crescimento. O complexo AP-1 é composto por proteínas das famílias Jun (c-Jun, JunB e JunD) e Fos (c-Fos, FosB, Fra-1 e Fra-2), que se associam como homodímeros (Jun/Jun) ou heterodímeros (Jun/Fos). Essas proteínas são frequentemente induzidas por estímulos mitogênicos e agentes promotores de tumores. Elas se ligam ao sítio AP-1, também conhecido como elemento de resposta ao TPA (TRE), no promotor de muitos genes relacionados à proliferação celular, como a ciclina-D. Curiosamente, algumas dessas proteínas também participam do complexo de transcrição ARE. Esse sistema transcricional é modulado por carotenoides. É possível que o licopeno e o ácido retinoico reduzam a estimulação induzida por fatores de crescimento da atividade transcricional do AP-1, alterando a composição dos complexos AP-1 que se ligam ao DNA. Wang et al. relataram que a expressão dos genes c-Jun e c-Fos nos pulmões de furões suplementados com altas doses de β-caroteno e expostos à fumaça do tabaco estava elevada de 3 a 4 vezes. Além disso, observaram uma forte resposta proliferativa no tecido pulmonar e metaplasia escamosa, bem como um aumento no nível de um marcador de proliferação celular, o antígeno nuclear de células em proliferação. Em animais suplementados com β-caroteno, esse aumento foi ainda mais intensificado pela fumaça do tabaco. Seu relatório oferece uma possível explicação para o efeito potencializador da suplementação de β-caroteno na carcinogênese pulmonar em fumantes, conforme relatado em grandes estudos de intervenção.
7.10. Via Wnt/β-Catenina
A via Wnt/β-catenina demonstrou modular a proliferação celular, migração, apoptose, diferenciação e autorrenovação de células-tronco. Foi demonstrado que a sinalização Wnt/β-catenina está implicada na manutenção de células-tronco em uma variedade de cânceres, incluindo o câncer colorretal. A ligação entre Wnt/β-catenina e a via PI3K/Akt foi estabelecida por vários estudos. A Akt ativada demonstrou ser capaz de fosforilar a Ser9 da glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β), o que pode diminuir a atividade da GSK3β, estabilizando assim a β-catenina. Além disso, a via PI3K/Akt é importante na regulação das células-tronco/progenitoras mamárias, promovendo eventos a jusante da β-catenina por meio da fosforilação da GSK3β. Em células de câncer de cólon, o licopeno suprimiu a ativação da Akt e os níveis da proteína β-catenina não fosforilada, e aumentou a forma fosforilada da β-catenina, que foram associados à expressão reduzida da proteína ciclina D1. Portanto, o licopeno pode inibir a sinalização Wnt/β-catenina por meio da conexão ao longo do eixo Akt/GSK3β/β-catenina. Estudos adicionais sobre células-tronco cancerígenas em resposta ao licopeno talvez forneçam dados promissores novos.
7.11. Citocinas Inflamatórias
O câncer frequentemente se desenvolve em tecidos inflamados, sugerindo que a condição inflamatória está intimamente relacionada à carcinogênese. Exemplos dessa relação são: hepatite crônica (infecção por HBV e HCV) e câncer de fígado; displasia de Barrett e câncer de esôfago; gastrite crônica (infecção por H. pylori) e câncer gástrico; e doença inflamatória intestinal e câncer colorretal. O denominador comum de todas essas condições é que a inflamação crônica leva a uma maior incidência de câncer. Assim, a supressão da expressão de citocinas inflamatórias leva à inibição da carcinogênese. Essas citocinas inflamatórias incluem IL-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. A expressão de citocinas é regulada principalmente pelo NF-κB. Um estudo recente nosso demonstrou que a astaxantina suprimiu a expressão dessas citocinas inflamatórias e do NF-κB, e inibiu a carcinogênese de cólon associada à inflamação em camundongos. Além disso, o licopeno é relatado por inibir a pancreatite. Acredita-se que a pancreatite crônica e a pancreatite hereditária aumentem o risco de câncer de pâncreas.
8. Conclusões
Efeitos benéficos de vegetais e frutas ricos em carotenoides em relação ao risco de câncer foram encontrados em muitos estudos epidemiológicos. No entanto, o metabolismo e as propriedades biológicas moleculares dos carotenoides ainda precisam ser determinados por meio de mais pesquisas. Os carotenoides provitamina A (α-caroteno, β-caroteno e β-criptoxantina) combinados com outros antioxidantes (ácido ascórbico, α-tocoferol e licopeno) limitam os produtos de clivagem oxidativa dos carotenoides, formados em grandes quantidades nas condições altamente oxidativas do pulmão exposto à fumaça, e potencializam a sinalização retinóide, bloqueando a ativação da MAPK. Ao considerar a eficácia e as funções biológicas complexas dos carotenoides na prevenção do câncer de pulmão humano, parece que esses carotenoides provitamina A e antioxidantes usados em combinação poderiam ser empregados como uma estratégia quimiopreventiva contra certos cânceres humanos. No entanto, parecem existir interações prejudiciais entre o β-caroteno, a fumaça do cigarro e o álcool. Além disso, os mecanismos moleculares subjacentes a essas interações precisam ser compreendidos antes que o β-caroteno possa ser mais investigado para a prevenção da carcinogênese em humanos. Enquanto aguardamos uma melhor compreensão científica do metabolismo dos carotenoides e dos mecanismos de ação, uma estratégia prudente para reduzir o risco de incidência e mortalidade por câncer incluiria o aumento do consumo de vegetais e frutas como parte de uma dieta saudável e equilibrada. Isso incluiria comer entre cinco a nove porções de frutas e vegetais todos os dias. Atualmente, não há evidências de quaisquer perigos associados a altos níveis de β-caroteno dietético de fontes alimentares naturais, além do aparecimento ocasional de carotenodermia, um acúmulo de β-caroteno na pele que lhe confere um tom amarelado ou alaranjado. No momento, doses suplementares de β-caroteno tomadas para atender às necessidades de vitamina A além da dose dietética recomendada não são aconselháveis para a população geral. Fumantes e bebedores de álcool são especialmente incentivados a evitar altas doses de β-caroteno suplementar.
Conflito de Interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Quimioprevenção do câncer
Quimioprevenção: Uma abordagem essencial para o controle do câncer
Avaliação do papel da dieta na prevenção do câncer
Quimioprevenção do câncer humano: Biologia e terapia
Efeito da dieta na carcinogênese humana
Efeitos benéficos e adversos de agentes quimiopreventivos
Prevenção do câncer: Epidemiologia e experimento
Evidência experimental para elementos preventivos do câncer em alimentos
Interação de antioxidantes dietéticos in vivo: Como frutas e vegetais previnem doenças?
Carotenoides dietéticos, β-caroteno sérico e retinol e risco de câncer de pulmão no estudo de coorte α-tocoferol, β-caroteno
Atualização sobre carotenoides
Carotenoides dietéticos e vitaminas A, C e E e risco de câncer de mama
O efeito da vitamina E e do β-caroteno na incidência de câncer de pulmão e outros cânceres em fumantes do sexo masculino. O Grupo de Estudo de Prevenção do Câncer com α-Tocoferol e β-Caroteno
Falta de efeito da suplementação de longo prazo com β-caroteno na incidência de neoplasias malignas e doenças cardiovasculares
Efeitos de uma combinação de β-caroteno e vitamina A no câncer de pulmão e doenças cardiovasculares
Uma comparação das atividades anticancerígenas do β-caroteno dietético, cantaxantina e astaxantina em camundongos in vivo
O licopeno é um inibidor mais potente da proliferação de células cancerígenas humanas do que o α-caroteno ou o β-caroteno
Ação preventiva potente do α-caroteno contra a carcinogênese: A carcinogênese hepática espontânea e o estágio de promoção da carcinogênese pulmonar e cutânea em camundongos são suprimidos de forma mais eficaz pelo α-caroteno do que pelo β-caroteno
A luteína dietética do extrato de calêndula inibe o desenvolvimento de tumores mamários em camundongos BALB/c
As concentrações séricas de retinol em crianças são afetadas por fontes alimentares de β-caroteno, ingestão de gordura e tratamento com medicamentos anti-helmínticos
Fatores dietéticos que afetam a biodisponibilidade dos carotenoides
Associação de carotenoides com lipoproteínas plasmáticas humanas
Efeito da luteína e zeaxantina dietéticas nos carotenoides plasmáticos e seu transporte em lipoproteínas na degeneração macular relacionada à idade
Absorção e metabolismo das xantofilas
Absorção e metabolismo de carotenoides dietéticos
Identificação, quantificação e concentrações relativas de carotenoides e seus metabólitos no leite humano e soro
Biossíntese da vitamina A com enzimas intestinais de ratos
A clivagem enzimática do β-caroteno em vitamina A por enzimas solúveis do fígado e intestino de ratos
A bioconversão do β-caroteno em retinoides
Conversão enzimática do β-caroteno em β-apo-carotenais e retinoides por tecidos humanos, de macacos, furões e ratos
Identificação e caracterização de uma enzima de mamífero que catalisa a clivagem oxidativa assimétrica da pró-vitamina A
A especificidade de uma enzima de clivagem de carotenoides parcialmente purificada do intestino de coelho
A β-oxidação no fígado de coelho in vitro e no fígado perfundido de furão contribui para a biossíntese do ácido retinoico a partir de ácidos β-apocarotenóicos
Variação comum no gene da β-caroteno 15,15'-monooxigenase 1 afeta os níveis circulantes de carotenoides: Um estudo de associação genômica ampla
Dois polimorfismos de nucleotídeo único comuns no gene que codifica a β-caroteno 15,15'-monooxigenase alteram o metabolismo do β-caroteno em voluntárias do sexo feminino
Carotenoides 2: Genética e biologia molecular da biossíntese de pigmentos carotenoides
Carotenoides 3: Função in vivo dos carotenoides em plantas superiores
Terapia multifocal do câncer pelo licopeno
O licopeno inibe a expressão da metaloproteinase-9 da matriz e regula negativamente a atividade de ligação do fator nuclear kappa B e da proteína estimuladora-1
O licopeno inibe a metástase experimental de células de hepatoma humano SK-Hep-1 em camundongos atímicos nus
Licopeno inibe a migração e invasão celular e regula positivamente o Nm23-H1 em células de hepatocarcinoma altamente invasivas, SK-Hep-1
Eficácia inibitória do crescimento do licopeno e do β-caroteno contra células tumorais prostáticas independentes de andrógeno xenoenxertadas em camundongos nus
Luteína, zeaxantina e o pigmento macular
Mecanismos biológicos do papel protetor da luteína e zeaxantina no olho
Atividades antioxidantes dos carotenos e xantofilas
Licopeno como o mais eficiente eliminador biológico de oxigênio singlete entre os carotenoides
Pigmentos maculares luteína e zeaxantina como filtros de luz azul estudados em lipossomos
Distribuição de luteína, zeaxantina e isômeros geométricos relacionados em frutas, vegetais, trigo e produtos de massa
O papel potencial das xantofilas dietéticas na catarata e na degeneração macular relacionada à idade
Composição de carotenoides do extrato de flor de calêndula (Tagetes erecta) utilizado como suplemento nutricional
Fontes microbianas de pigmentos carotenoides utilizados em alimentos e rações
Teor de carotenoides em frutas e vegetais: Uma avaliação de dados analíticos
Análise de regressão linear múltipla das mudanças sazonais na concentração sérica de β-criptoxantina
Composição, concentrações e relações de carotenoides em vários órgãos humanos
Captação e distribuição de carotenoides, retinol e tocoferóis em células epiteliais do cólon humano in vivo
Altos níveis séricos de carotenoides estão inversamente associados à gamaglutamiltransferase sérica em consumidores de álcool com função hepática normal
As concentrações séricas de carotenoides estão inversamente associadas às aminotransferases séricas em indivíduos hiperglicêmicos
Prevenção do câncer por carotenoides naturais
Supressão da carcinogênese do cólon induzida por azoximetano em ratos F344 machos por sucos de tangerina ricos em β-criptoxantina e hesperidina
Efeitos antimutagênicos in vitro e anticlastogênicos in vivo de carotenoides e extratos solventes de frutas e vegetais ricos em carotenoides
Padrões dietéticos de ingestão de vitaminas antioxidantes e carotenoides associados à densidade mineral óssea: Descobertas de mulheres japonesas na pós-menopausa
Efeito da administração crônica de extrato de fruta (Citrus unshiu Marc.) na tolerância à glicose em ratos GK, um modelo de diabetes tipo 2
A administração oral de β-criptoxantina previne a perda óssea em ratas ovariectomizadas
Prevenção da adiposidade pela administração oral de β-criptoxantina
Mecanismo de redução da gordura visceral em camundongos Tsumura Suzuki Obese, Diabetes (TSOD) administrados oralmente com β-criptoxantina de tangerinas Satsuma (Citrus unshiu Marc.)
β-Caroteno e β-criptoxantina, mas não luteína, evocam alterações redox e imunes em macrófagos murinos RAW264
O carotenóide anabólico ósseo β-criptoxantina aumenta a ativação de SMAD induzida pelo fator de transformação do crescimento-β1 em pré-osteoblastos MC3T3
A suplementação com sopas e bebidas de frutas e vegetais aumenta as concentrações plasmáticas de carotenoides, mas não altera os marcadores de estresse oxidativo ou fatores de risco cardiovascular
Efeitos potenciais de promoção da saúde da astaxantina: Um carotenóide de alto valor proveniente principalmente de microalgas
Astaxantina: Um novo tratamento potencial para estresse oxidativo e inflamação na doença cardiovascular
Revisão clínica da cantaxantina (‘pílulas de bronzeamento’)
Astaxantina e cantaxantina são antioxidantes potentes em um modelo de membrana
Atividade antioxidante de carotenóides relacionados ao β-caroteno em solução
Carotenóides regulam positivamente a expressão do gene connexin43 independentemente de suas propriedades pró-vitamina A ou antioxidantes
Lipídios alênicos e cumulênicos
Atividade antioxidante doadora de prótons da fucoxantina com 1,1-difenil-2-picrilhidrazila (DPPH)
Fucoxantina como o principal antioxidante em Hijikia fusiformis, uma alga comestível comum
A propriedade anti-obesidade da fucoxantina é parcialmente mediada pela alteração de enzimas reguladoras de lipídios e proteínas desacopladoras do tecido adiposo visceral em camundongos
Estudo de toxicidade de dose oral única e repetida de fucoxantina (FX), um carotenóide marinho, em camundongos
Teste de mutação reversa bacteriana e teste de micronúcleo do óleo de fucoxantina de microalgas
Avaliação in vitro e in vivo da mutagenicidade da fucoxantina (FX) e seu metabólito fucoxantinol (FXOH)
Frutas, vegetais e prevenção do câncer: Uma revisão das evidências epidemiológicas
Ensaios de intervenção nutricional em Linxian, China: Suplementação com combinações específicas de vitaminas/minerais, incidência de câncer e mortalidade por doença específica na população geral
Nutrição e câncer de pulmão
Efeitos procarcinogênicos e anticarcinogênicos do β-caroteno
Suplementação de β-caroteno e incidência de câncer e doença cardiovascular: O estudo de saúde da mulher
Novos agentes para quimioprevenção do câncer
Quimioprevenção da carcinogênese oral
Inibição da carcinogênese do cólon por constituintes não nutritivos em alimentos
Inibição da carcinogênese do cólon por compostos não nutritivos da dieta
Estresse oxidativo: O paradoxo da vida aeróbica
Oxidantes, antioxidantes e as doenças degenerativas do envelhecimento
Oxidantes são um dos principais contribuintes para o envelhecimento
Nutrição e câncer: Uma revisão das evidências para uma dieta anticancerígena
Quimioprevenção da carcinogênese oral induzida por 4-nitroquinolina 1-óxido pela curcumina e hesperidina dietéticas: comparação com o efeito protetor do β-caroteno
Efeitos inibitórios de carotenóides naturais, α-caroteno, β-caroteno, licopeno e luteína, na formação de focos de criptas aberrantes do cólon em ratos
Carotenóides: 1. Metabolismo e fisiologia
Ação imunomoduladora do aurapteno cítrico nas funções de macrófagos e produção de citocinas de linfócitos em camundongos BALB/c fêmeas
Quimioprevenção pelo carotenóide oxigenado β-criptoxantina da carcinogênese do cólon induzida por N-metilnitrosoureia em ratos F344
Efeito inibitório do suco de tangerina rico em β-criptoxantina e hesperidina na tumorigênese pulmonar induzida por 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona em camundongos
Modulação da tumorigênese esofágica induzida por N-metil-N-amilnitrosamina em ratos pela alimentação dietética de diosmina e hesperidina, isoladamente e em combinação
Quimioprevenção da carcinogênese do cólon induzida por azoximetano em ratos pelos flavonoides naturais, diosmina e hesperidina
Quimioprevenção da carcinogênese oral induzida por 4-nitroquinolina 1-óxido pela curcumina e hesperidina na dieta: Comparação com o efeito protetor do β-caroteno
Quimioprevenção da carcinogênese oral induzida por 4-nitroquinolina 1-óxido em ratos pelos flavonoides diosmina e hesperidina, cada um isoladamente e em combinação
Efeitos quimiopreventivos da diosmina e hesperidina na carcinogênese da bexiga urinária induzida por N-butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina em camundongos ICR machos
Prevenção de lesões pré-neoplásicas do cólon pelo pó rico em β-criptoxantina e hesperidina preparado a partir do suco de Citrus unshiu Marc. em ratos F344 machos
Quimioprevenção do câncer pela polpa e sucos cítricos contendo altas quantidades de β-criptoxantina e hesperidina
Dieta suplementada com membrana do segmento de Citrus unshiu suprime lesões pré-neoplásicas do cólon induzidas quimicamente e fígado gorduroso em camundongos db/db machos
Compostos cítricos inibem a carcinogênese do cólon relacionada à inflamação e obesidade em camundongos
Prevenção da carcinogênese do cólon induzida por N-metilnitrosoureia em ratos F344 por licopeno e suco de tomate rico em licopeno
Efeitos da oleorresina de tomate enriquecida com licopeno em tumores mamários de rato induzidos por 7,12-dimetilbenz[a]antraceno
Efeitos do licopeno no desenvolvimento espontâneo de tumores mamários em camundongos SHN virgens
Quimioprevenção pelo licopeno da neoplasia pulmonar em camundongos após tratamento de iniciação combinada com DEN, MNU e DMH
O licopeno dietético diminui a iniciação de focos pré-neoplásicos hepáticos por dietilnitrosamina em ratos
Efeito inibitório do suco de tomate na carcinogênese da bexiga urinária de ratos após iniciação com N-butil-N-(4-hidroxibutil)nitrosamina
Efeito do licopeno dietético na tumorigênese mamária induzida por N-metilnitrosoureia
A caracterização bioquímica da caroteno-9',10'-monooxigenase de furão catalisando a clivagem de carotenoides in vitro e in vivo
O ácido apo-10'-licopênico inibe o crescimento de células de câncer de pulmão in vitro e suprime a tumorigênese pulmonar no modelo de camundongo A/J in vivo
Metabólitos enzimáticos do licopeno induzem a expressão mediada por Nrf2 de enzimas de desintoxicação/antioxidantes de fase II em células epiteliais brônquicas humanas
O apo-8'-licopenal induz a expressão de HO-1 e NQO-1 via via ERK/p38-Nrf2-ARE em células HepG2 humanas
Precursores sorológicos do câncer. Retinol, carotenoides e tocoferol e risco de câncer de próstata
Um estudo de coorte prospectivo sobre ingestão de retinol, vitaminas C e E, e carotenoides e risco de câncer de próstata (Países Baixos)
Ingestão de carotenoides e retinol em relação ao risco de câncer de próstata
Um estudo prospectivo de produtos de tomate, licopeno e risco de câncer de próstata
Carotenoides plasmáticos e dietéticos, e o risco de câncer de próstata: Um estudo caso-controle aninhado
Ensaio clínico randomizado de fase II de suplementação com licopeno antes da prostatectomia radical
Suplementação com molho de tomate e câncer de próstata: Acúmulo de licopeno e modulação de biomarcadores de carcinogênese
Uma revisão de estudos em modelos animais de carotenoides do tomate, licopeno e quimioprevenção do câncer
Ingestão de carotenoides específicos e risco de câncer de pulmão em 2 coortes prospectivas nos EUA
Um estudo ecológico sobre dieta e câncer de pulmão no Pacífico Sul
Ação dos carotenoides na resposta imune
Um carotenoide marinho, a fucoxantina, induz células T reguladoras e inibe a diferenciação de células Th17 in vitro
Atividade antioxidante dos carotenoides: Um estudo de ressonância de spin eletrônico sobre a interação do β-caroteno e luteína com radicais livres gerados em um sistema químico
Luteína e zeaxantina como protetores das membranas lipídicas contra danos oxidativos: Os aspectos estruturais
Carotenoides xantofílicos plasmáticos se correlacionam inversamente com índices de dano oxidativo ao DNA e peroxidação lipídica
Misturas de carotenoides protegem lipossomos multilamelares contra danos oxidativos: Efeitos sinérgicos do licopeno e luteína
Antimutagenicidade das xantofilas presentes no Cravo-de-defunto (Tagetes erecta) contra 1-nitropireno
Atividade antimutagênica de xantofilas naturais contra aflatoxina B1 em Salmonella typhimurium
A luteína dietética, mas não a astaxantina ou o β-caroteno, aumenta a expressão do gene pim-1 em linfócitos murinos
Vitaminas antioxidantes e carotenoides plasmáticos em cinco populações japonesas com mortalidade variada por câncer gástrico
Carotenoides e câncer de cólon
Ésteres de xantofilas na pele humana
Carotenoides e carotenoides mais vitamina E protegem contra eritema induzido por luz ultravioleta em humanos
Um estudo prospectivo da ingestão de vitaminas C, E e A e o risco de câncer de mama
Câncer de mama e concentrações dietéticas e plasmáticas de carotenoides e vitamina A
Um estudo caso-controle de base populacional sobre dieta e câncer de mama na Austrália
Regulação diferencial da apoptose no epitélio mamário normal versus transformado pela luteína e ácido retinoico
Risco de câncer de mama pré-menopausa e ingestão de vegetais, frutas e nutrientes relacionados
Relações de carotenoides séricos, retinol, α-tocoferol e selênio com o risco de câncer de mama: Resultados de um estudo prospectivo em Columbia, Missouri (Estados Unidos)
Medição de retinoides e carotenoides no tecido adiposo da mama e uma comparação das concentrações em casos de câncer de mama e sujeitos controle
Carotenoides séricos e câncer de mama
Correlação entre as concentrações de carotenoides no soro e no tecido adiposo mamário normal de mulheres com tumor benigno de mama ou câncer de mama
Dietas esquimós e doenças
Ácidos graxos essenciais plasmáticos em índios americanos de raça pura e mista, em e fora de uma dieta excepcionalmente rica em salmão
Quimioprevenção da carcinogênese da bexiga urinária de camundongos pelo carotenoide natural astaxantina
Quimioprevenção da carcinogênese oral de ratos por xantofilas naturais, astaxantina e cantaxantina
Supressão da carcinogênese de cólon induzida por azoximetano em ratos pela administração dietética de xantofilas naturais astaxantina e cantaxantina durante a fase pós-iniciação
Dietary astaxanthin inhibits colitis and colitis-associated colon carcinogenesis in mice via modulation of the inflammatory cytokines
Minimizing the cancer-promotional activity of cox-2 as a central strategy in cancer prevention
Astaxanthin inhibits tumor invasion by decreasing extracellular matrix production and induces apoptosis in experimental rat colon carcinogenesis by modulating the expressions of ERK-2, NFkB and COX-2
Dietary carotenoids inhibit aflatoxin B1-induced liver preneoplastic foci and DNA damage in the rat: Role of the modulation of aflatoxin B1 metabolism
Inhibition of chemically-induced neoplastic transformation by a novel tetrasodium diphosphate astaxanthin derivative
Protective role of butylated hydroxytoluene and certain carotenoids in photocarcinogenesis
Chemoprevention of indirect and direct chemical carcinogenesis by carotenoids as oxygen radical quenchers
Effect of canthaxanthin on chemically induced mammary carcinogenesis
Antiproliferative effect of carotenoids on human colon cancer cells without conversion to retinoic acid
Diverse carotenoids protect against chemically induced neoplastic transformation
Carotenoid dose level and protection against UV-B induced skin tumors
Induction of gap junctional communication by 4-oxoretinoic acid generated from its precursor canthaxanthin
Effects of canthaxanthin, astaxanthin, lycopene and lutein on liver xenobiotic-metabolizing enzymes in the rat
Effect of dietary supplementation with carotenoids on xenobiotic metabolizing enzymes in the liver, lung, kidney and small intestine of the rat.
Canthaxanthin induces apoptosis in human cancer cell lines
Occurrence of birefringent retinal inclusions in cynomolgus monkeys after high doses of canthaxanthin
Reversibility of canthaxanthin deposits within the retina
Growth inhibition of human hepatic carcinoma HepG2 cells by fucoxanthin is associated with down-regulation of cyclin D
Fucoxanthin induces apoptosis and enhances the antiproliferative effect of the PPARgamma ligand, troglitazone, on colon cancer cells
Potential chemoprevention effect of dietary fucoxanthin on urinary bladder cancer EJ-1 cell line
Keto-carotenoids are the major metabolites of dietary lutein and fucoxanthin in mouse tissues
Chemopreventive effects of carotenoids and curcumins on mouse colon carcinogenesis after 1,2-dimethylhydrazine initiation
Cancer prevention by carotenoids
Inhibitory effects of fucoxanthin, a natural carotenoid, on N-ethyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine- induced mouse duodenal carcinogenesis
Fucoxanthin, a natural carotenoid, induces G1 arrest and GADD45 gene expression in human cancer cells
The allenic carotenoid fucoxanthin, a novel marine nutraceutical from brown seaweeds
Inhibition of proliferation of a hepatoma cell line by fucoxanthin in relation to cell cycle arrest and enhanced gap junctional intercellular communication
Fucoxantina aumenta a expressão de HO-1 e NQO1 em células hepáticas murinas BNL CL.2 através da ativação do sistema Nrf2/ARE, parcialmente por sua atividade pró-oxidante
Compostos relacionados à vitamina A, retinal all-trans e ácidos retinóicos, inibem seletivamente as atividades de DNA polimerases replicativas de mamíferos
Carotenoides aumentam a comunicação juncional gap e inibem a peroxidação lipídica em células C3H/10T1/2: relação com sua ação quimiopreventiva do câncer
O sistema do fator de crescimento semelhante à insulina e o câncer
O sistema do fator de crescimento semelhante à insulina na prevenção do câncer: Potencial de estratégias de intervenção dietética
Fator de crescimento semelhante à insulina 1 em relação ao câncer de próstata e hiperplasia prostática benigna
Concentrações circulantes do fator de crescimento semelhante à insulina-I e risco de câncer de mama
Estudo prospectivo do risco de câncer colorretal em homens e níveis plasmáticos do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-I e da proteína de ligação ao IGF-3
Níveis plasmáticos do fator de crescimento semelhante à insulina-I e risco de câncer de pulmão: Uma análise caso-controle
Camundongos C57BL/KsJ-db/db-ApcMin/+ apresentam uma incidência aumentada de neoplasias intestinais
Licopeno interfere na progressão do ciclo celular e na sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina I em células de câncer mamário
Proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina-3 associada à membrana inibe a sinalização do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-I induzida pelo fator de crescimento semelhante à insulina-I em células de câncer endometrial Ishikawa
Licopeno e 1,25-diidroxivitamina D3 cooperam na inibição da progressão do ciclo celular e indução da diferenciação em células leucêmicas HL-60
Efeitos inibitórios do α-caroteno na proliferação da linhagem celular de neuroblastoma humano GOTO
O efeito antiproliferativo do β-caroteno requer p21waf1/cip1 em fibroblastos humanos normais
Implicação da proteína quinase ativada por mitógeno na indução da parada do ciclo celular na fase G1 e na expressão de gadd45 pelo carotenoide fucoxantina em células cancerosas humanas
Licopeno e apo-12'-licopenal reduzem a proliferação celular e alteram a progressão do ciclo celular em células de câncer de próstata humano
A inibição da progressão do ciclo celular pelo licopeno em células de câncer de mama e endométrio está associada à redução nos níveis de ciclina D e retenção de p27(Kip1) nos complexos ciclina E-cdk2
Indução da diferenciação de células HL-60 por carotenoides
Inibição do crescimento e indução da diferenciação da leucemia promielocítica (HL-60) por carotenoides de Crocus sativus L
Ácido carnósico e promoção da diferenciação monocítica de células HL60-G iniciada por outros agentes
O ácido carnósico inibe a proliferação e aumenta a diferenciação de células leucêmicas humanas induzida por 1,25-diidroxivitamina D3 e ácido retinóico
Estimulação da comunicação juncional gap: Comparação do ácido acyclo-retinóico e licopeno
Efeitos do ácido acyclo-retinóico e licopeno na ativação do receptor do ácido retinóico e proliferação de células de câncer mamário
Afinidade de ligação in vitro de novos poliprenoides sintéticos (ácidos poliprenóicos) a proteínas celulares de ligação a retinoides
Atividades agonistas retinoides de derivados sintéticos do ácido geranil geranoico
Morte celular não apoptótica associada à parada na fase S de células de câncer de próstata via ligante do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama, 15-desoxi-delta12,14-prostaglandina J2
O ligante do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama (troglitazona) tem potente efeito antitumor contra o câncer de próstata humano tanto in vitro quanto in vivo
Efeitos da ativação do ligante do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama no câncer de próstata humano
Ligantes de PPAR para Quimioprevenção do Câncer
Regulação dos genes que codificam NAD(P)H:quinona oxidoredutases
Nrf1 e Nrf2 regulam positivamente e c-Fos e Fra1 regulam negativamente a expressão do gene NAD(P)H:quinona oxidoredutase1 mediada pelo elemento de resposta antioxidante humano
Sinalização retinóide e expressão da proteína ativadora-1 em furões que receberam suplementos de β-caroteno e expostos à fumaça do tabaco
Receptores nucleares órfãos: Os exóticos dos xenobióticos
A promessa dos retinoides na luta contra o câncer
Receptor β do ácido retinoico nuclear como ferramenta em ensaios de quimioprevenção
Retinoide acíclico inibe a tumorigênese hepática induzida por dietilnitrosamina em camundongos obesos e diabéticos C57BLKS/J- +Leprdb/+Leprdb
Quimioprevenção da carcinogênese hepática com retinoides: Aspectos básicos e clínicos
Exame modelo de quimioprevenção com retinoides em carcinomas de células escamosas da região de cabeça e pescoço e biomarcadores adequados para quimioprevenção
β-Caroteno e ácido β-apo-14'-carotenoico previnem a redução do receptor β do ácido retinoico em células epiteliais brônquicas humanas normais tratadas com benzo[a]pireno
Estresse oxidativo, inflamação e câncer: Como estão ligados?
O receptor nuclear de hormônio PPARgama como alvo terapêutico em doenças importantes
Receptores ativados por proliferador de peroxissomo e câncer: Desafios e oportunidades
Mutações de perda de função no PPAR gama associadas ao câncer de cólon humano
Licopeno inibe a expressão de IL-8 mediada por NF-kB e altera a sinalização redox e de PPARgama em macrófagos estimulados pela fumaça do cigarro
Licopeno inibe a proliferação de células tumorais de próstata humana dependentes de andrógeno através da ativação da via PPARγ-LXRα-ABCA1
Ativação recíproca de genes de resposta a xenobióticos pelos receptores nucleares SXR/PXR e CAR
Erva de São João induz o metabolismo hepático de fármacos através da ativação do receptor X de pregnano
A sensibilidade à carcinogênese é aumentada e a eficácia quimioprotetora dos indutores enzimáticos é perdida em camundongos deficientes no fator de transcrição nrf2
Ativação induzida por hemina do gene da tiorredoxina por Nrf2. Uma regulação diferencial do elemento responsivo antioxidante por uma troca de seus fatores de ligação
Caracterização funcional e papel do INrf2 na expressão mediada pelo elemento de resposta antioxidante e indução antioxidante do gene NAD(P)H:quinona oxidoredutase1
Base molecular para a contribuição do elemento responsivo antioxidante na quimioprevenção do câncer
Papel da indução de enzimas de fase 2 na quimioproteção por ditioletionas
Indução de enzimas xenobióticas pela via da MAP quinase e pelo elemento de resposta a antioxidantes ou eletrófilos (ARE/EpRE)
Indução do metabolismo/transporte de fármacos de fase I, II e III por xenobióticos
Um análogo do sulforafano que ativa potentemente a via de desintoxicação dependente de Nrf2
O papel de Jun, Fos e do complexo AP-1 na proliferação e transformação celular
Mutantes transformantes de p21ras e c-Ets-2 ativam o promotor da ciclina D1 através de regiões distinguíveis
Licopeno do tomate e cascata inflamatória: Interações básicas e implicações clínicas
Sinalização Wnt e câncer
Células de adenoma colorretal CD44-positivas expressam os potenciais marcadores de células-tronco antígeno musashi (msi1) e receptor efrina B2 (EphB2)
O renascimento da GSK3
Regulação de células-tronco/progenitoras mamárias pela sinalização PTEN/Akt/β-catenina
O licopeno inibe o crescimento de células de câncer de cólon humano através da supressão da via de sinalização Akt
Efeitos quimiopreventivos do licopeno no câncer: Supressão da expressão de MMP-7 e invasão celular em células de câncer de cólon humano
Inflamação e câncer
Um novo modelo de carcinogênese de cólon em camundongos relacionado à inflamação induzido por azoximetano e sulfato de sódio dextrano
Mecanismo inibitório do licopeno na expressão de citocinas na pancreatite experimental
Microambiente tumoral e progressão do câncer de pâncreas
Fatores de risco ambientais para pancreatite crônica e câncer de pâncreas
Carotenoides e o risco de desenvolver câncer de pulmão: Uma revisão sistemática