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pmid: "41302511"
title: "Potenciais Terapêuticos dos Compostos Derivados de Algas Marinhas para a Doença de Alzheimer."
authors: "Ward K, Cole MH, Griffiths LR, Sutherland HG, Winberg P, Meyer BJ, Fernandez F"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2025 Nov 19"
doi: "10.3390/molecules30224456"
source: "PMC Full Text"

Potenciais Terapêuticos dos Compostos Derivados de Algas Marinhas para a Doença de Alzheimer.

Autores

Ward K, Cole MH, Griffiths LR, Sutherland HG, Winberg P, Meyer BJ, Fernandez F

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2025 Nov 19)

Conteudo

Potenciais Terapêuticos dos Compostos Derivados de Algas Marinhas para a Doença de Alzheimer
O declínio cognitivo associado ao envelhecimento saudável e a condições patológicas é impulsionado por processos multifatoriais, incluindo estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e neuroinflamação crônica. A Doença de Alzheimer (DA), um distúrbio neurodegenerativo progressivo que afeta a cognição e o comportamento, é a principal causa de demência no mundo todo. As intervenções farmacológicas atuais proporcionam benefícios modestos e transitórios, visando vias moleculares limitadas, com preocupações de segurança e custo, o que ressalta a necessidade de estratégias seguras, acessíveis e com múltiplos alvos. Esta revisão explora novas vias de terapia com foco em compostos bioativos derivados de algas marinhas marrons, vermelhas e verdes e seu potencial para modular mecanismos-chave subjacentes à DA. Estudos pré-clínicos e clínicos emergentes demonstram que florotaninos, fucoidanas, fucoxantina, luteína, zeaxantina, ulvana e astaxantina exercem efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, moduladores colinérgicos e neuroprotetores. A suplementação com compostos bioativos derivados de algas marinhas demonstrou exercer efeitos moleculares e celulares que levam à redução da carga amiloide, preservação da integridade sináptica e melhora do desempenho cognitivo. Coletivamente, os compostos derivados de algas marinhas representam candidatos promissores para estratégias terapêuticas de múltiplos alvos na prevenção do declínio cognitivo no contexto da DA e do envelhecimento cerebral saudável.

1. Introdução
   Declínio cognitivo, seja relacionado à idade ou indicativo de transtornos neurodegenerativos como demência, é uma preocupação de saúde global crescente. Em 2021, estimava-se que 57 milhões de pessoas em todo o mundo viviam com demência, agora a sétima principal causa de morte entre adultos mais velhos, com a doença de Alzheimer (DA) responsável por 60–70% dos casos. Embora a etiologia precisa da DA permaneça incerta, pesquisas em andamento têm produzido evidências crescentes de que distúrbios nos processos biológicos associados ao envelhecimento cerebral saudável contribuem para a DA. A idade é o fator de risco mais proeminente para a DA, e sugere-se que aqueles com 65 anos ou mais apresentam um risco de 1–2%, enquanto aqueles com 85 anos ou mais apresentam um risco de 18–38%. É crucial diferenciar o declínio cognitivo patológico, observado na DA, das alterações cognitivas associadas ao envelhecimento fisiológico. A DA é caracterizada por um declínio cognitivo progressivo e irreversível em pelo menos um dos principais domínios, incluindo função executiva, linguagem, aprendizado, memória, atenção complexa, percepção motora ou cognição social. Uma revisão de literatura anterior relatou que diferenças de gênero nas taxas de incidência foram observadas com mais frequência em populações europeias e norte-americanas, onde as mulheres apresentaram consistentemente taxas mais altas que os homens, particularmente em idades mais avançadas. Embora fatores de risco específicos tenham sido identificados, os mecanismos neurobiológicos precisos subjacentes ao declínio cognitivo patológico na DA permanecem apenas parcialmente caracterizados. Evidências sugerem que várias das características celulares e moleculares associadas à neurodegeneração relacionada à demência estão presentes no cérebro envelhecido saudável, embora em menor extensão. Marcadores-chave do envelhecimento cerebral, como dano oxidativo, disfunção mitocondrial, ativação de células gliais e inflamação, déficits de reparo de DNA e exaustão de células-tronco, comprometem a resiliência neural (Figura 1). Essas características também são centrais na demência, incluindo a patogênese da DA, ressaltando um continuum biológico compartilhado entre envelhecimento fisiológico e declínio cognitivo patológico. A DA é caracterizada por acúmulo extracelular de placas de β-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares intracelulares compostos por tau hiperfosforilada, que prejudicam a comunicação sináptica e levam à morte neuronal. Embora uma pequena proporção de casos possa ser atribuída a mutações genéticas, a maioria dos modelos predominantes, como a hipótese da cascata amiloide e a hipótese colinérgica, oferecem explicações reducionistas que não levam em conta a natureza multifatorial e heterogênea da doença.
   Abordagens farmacológicas tradicionais para o declínio e comprometimento cognitivo no contexto da DA visam principalmente a patologia da Aβ e a transmissão colinérgica. Os inibidores da acetilcolinesterase (I-AChE), incluindo donepezila, galantamina e rivastigmina, visam melhorar a disponibilidade de acetilcolina (ACh) no cérebro ao inibir a atividade da colinesterase. Esses medicamentos têm como alvo os déficits colinérgicos associados à atrofia cortical, particularmente nos lobos frontal e temporal, que são essenciais para a memória. No entanto, embora estudos iniciais tenham sugerido benefícios sintomáticos, grandes ensaios clínicos randomizados (ECRs) mostraram resultados modestos e mistos. Em um ECR incluindo 769 indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL), um possível precursor da DA para alguns indivíduos, foi relatado que a administração de donepezila por 12 meses poderia retardar a progressão da DA; no entanto, esses benefícios iniciais diminuíram ao longo dos três anos de duração do estudo. Da mesma forma, o ensaio InDDEx descobriu que a administração de rivastigmina por até vários anos durante a fase duplo-cega, dependendo da progressão da doença ou do encerramento do estudo, não demonstrou efeito significativo na redução do risco de desenvolver DA ou na melhora dos resultados cognitivos. A administração de galantamina também demonstrou benefícios cognitivos modestos em pacientes com DA grave quando administrada por 26 semanas, mas não teve sucesso em melhorar os resultados funcionais ou retardar a progressão da doença e foi associada a um aumento de efeitos adversos em pacientes com DA. Coletivamente, esses achados ressaltam a dificuldade contínua em desenvolver estratégias que mitiguem ou retardem de forma confiável a progressão da DA. Embora medicamentos antipsicóticos possam ser usados para controlar sintomas comportamentais e psicológicos em pacientes com DA, eles não modificam a progressão da doença e não têm efeito sobre o declínio cognitivo. Além disso, anticorpos monoclonais (mAbs) anti-amiloide de segunda geração, desenvolvidos para atingir a Aβ, obtiveram aprovação como terapias modificadoras da doença para a DA; no entanto, seu uso permanece limitado por preocupações de segurança, particularmente o risco de anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIAs), que incluem edema vasogênico (ARIA-E) e micro-hemorragias (ARIA-H). Esta terapia também impõe um custo significativo, com custos anuais de tratamento frequentemente excedendo US$ 25.000 por paciente. Em conjunto, as limitações das abordagens farmacológicas atuais, incluindo risco de segurança, alto custo e eficácia limitada, destacam a necessidade de estratégias terapêuticas mais seguras, mais acessíveis e multifacetadas.
   As algas marinhas, particularmente as macroalgas, têm recebido atenção crescente como uma área emergente de interesse devido à sua rica composição em compostos bioativos com potenciais propriedades neuroprotetoras que podem favorecer a saúde cerebral e potencialmente mitigar o declínio cognitivo. O potencial terapêutico dos compostos bioativos derivados de macroalgas será revisado aqui, com foco em sua aplicação na mitigação do declínio cognitivo no envelhecimento normal e na DA. Dado o reconhecimento crescente de que a DA surge de uma convergência de processos patológicos, e não de uma única via causal, as evidências atuais sobre os principais mecanismos moleculares e celulares que sustentam a neurodegeneração serão sintetizadas. Ao estabelecer esse quadro fisiopatológico, pretendemos destacar como as propriedades dos compostos derivados de macroalgas podem oferecer uma abordagem mais integrativa e direcionada para apoiar a saúde cognitiva em populações idosas.
2. Mecanismos Moleculares e Celulares Subjacentes ao Desempenho Cognitivo na DA
   Um fator importante que contribui para o declínio cognitivo na DA envolve o processamento da proteína precursora amiloide (APP), onde o equilíbrio entre as vias amiloidogênica e não amiloidogênica influencia a deposição amiloide e afeta a função sináptica, contribuindo para a neurodegeneração.
   2.1. Vias Amiloidogênica e Não Amiloidogênica na DA
   O processamento proteolítico da APP, uma glicoproteína transmembrana predominantemente expressa em neurônios, segue duas vias principais, amiloidogênica e não amiloidogênica, produzindo diferentes resultados biológicos. A via amiloidogênica, há muito considerada central na patologia da DA, envolve a clivagem inicial da APP pela β-secretase 1 (BACE1), gerando um fragmento C-terminal ligado à membrana (C99) e APPβ solúvel (sAPPβ), um fragmento que carece das propriedades neuroprotetoras de sua contraparte não amiloidogênica (sAPPα) (ver Figura 1). A γ-secretase subsequentemente cliva o C99, liberando peptídeos amiloides-β (Aβ) de comprimentos variados, mais notavelmente os mais abundantes Aβ1–40 e Aβ1–42, propenso à agregação.
   Embora o Aβ40 seja a isoforma mais abundante, o Aβ42, caracterizado por dois resíduos C-terminais adicionais, exibe marcadamente maior hidrofobicidade e propensão à formação de folhas β, atribuindo um maior potencial de agregação. Essa distinção estrutural promove cinética de nucleação rápida e estabilidade termodinâmica, permitindo que o Aβ42 se acumule preferencialmente na deposição de placas amiloides no cérebro com DA, apesar de sua menor concentração fisiológica. Embora o Aβ40 possa coagregar com o Aβ42, parece exercer um papel modulador, e não inibidor, uma vez que oligômeros mistos de Aβ42/Aβ40 mantêm neurotoxicidade comparável às espécies apenas de Aβ42.
   Estudos post-mortem revelaram que as placas de DA consistem predominantemente em isoformas Aβ42, e algumas placas contêm exclusivamente essa isoforma do peptídeo Aβ. Uma razão aumentada de Aβ42/Aβ40 demonstrou deslocar o equilíbrio para a formação de agregados exclusivamente de Aβ42, os quais mostraram exercer o efeito mais prejudicial sobre a função neuronal. Níveis elevados de Aβ42 estão associados a prejuízos na plasticidade sináptica que interrompem a homeostase do cálcio e iniciam cascatas oxidativas e inflamatórias que contribuem para a disfunção sináptica e a morte neuronal; processos associados ao comprometimento cognitivo na DA. Além disso, níveis elevados de Aβ42 correlacionaram-se mais estreitamente com o declínio cognitivo do que a carga amiloide total. Assim, a composição e a razão das isoformas Aβ, em vez da concentração total, parecem determinar os níveis de neurotoxicidade e a progressão da DA. Embora os neurônios tenham sido tradicionalmente considerados o principal tipo celular responsável pela expressão de APP e produção de Aβ, evidências recentes implicam as células da linhagem oligodendrocítica (OLGs), incluindo as células precursoras de oligodendrócitos (OPCs), nesse processo. Essas células gliais expressam tanto β- quanto α-secretases, corroborando sua capacidade de gerar espécies de Aβ e sAPPα neuroprotetor. Essa descoberta amplia o paradigma neurono-cêntrico da amiloidogênese e ressalta a importância de investigar a contribuição multicelular para a proteopatia da DA.
   Essa dualidade da clivagem de APP é ainda demonstrada pela via não amiloidogênica, frequentemente descrita como uma contraparte neuroprotetora da amiloidogênese, iniciada pela clivagem de APP dentro do domínio Aβ por α-secretases, mais notavelmente a desintegrina e metaloproteinase contendo domínio 10 (ADAM10). Essa clivagem impede a formação dos peptídeos Aβ. Em vez disso, libera sAPPα no espaço extracelular e fragmentos C-terminais ligados à membrana (C83). A consequente clivagem do C83 pela γ-secretase gera um fragmento truncado não tóxico (peptídeo P3) e o domínio intracelular de APP (AICD) (Veja a via azul escura na Figura 1). Em contraste com o sAPPβ, gerado pela via amiloidogênica, o sAPPα medeia efeitos neurotróficos, sinaptogênicos e antiapoptóticos, apoiando a sobrevivência e a plasticidade neuronal. Central para esses efeitos está sua reação com o subtipo α7 dos receptores nicotínicos de acetilcolina (α7 nAChRs), que são abundantemente expressos no hipocampo e no córtex cerebral, regiões críticas para os processos de memória e altamente suscetíveis à degeneração relacionada à DA.
   A ligação do sAPPα aos nAChRs α7 facilita a potenciação de longo prazo (LTP) ao aumentar a afinidade do receptor por agonistas endógenos, aumentando o influxo de cálcio e ativando cascatas de sinalização intracelular, incluindo as vias da fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B (PI3K/Akt) e da proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular (MAPK/ERK). Esses mecanismos moleculares suportam a plasticidade sináptica e a sobrevivência neuronal. A administração exógena de sAPPα em modelos de ratos idosos aumentou a expressão superficial do receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA) e restaurou a LTP. Esse suporte sináptico é mediado pela interação de alta afinidade do sAPPα com os nAChRs α7, receptores que também são alvo dos oligômeros neurotóxicos de Aβ. Essa afinidade dupla por ligantes destaca o papel funcional complexo do receptor na patologia da DA. Enquanto a ligação do sAPPα promove sinalização neuroprotetora, a ligação do Aβ induz a dessensibilização e internalização do nAChR α7, resultando em acúmulo intracelular de Aβ e desregulação do cálcio. Essas alterações moleculares interrompem cronicamente as vias de sinalização a jusante, incluindo a fosforilação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico (CREB), atenuam a atividade do receptor AMPA e, por fim, contribuem para a disfunção sináptica e o declínio cognitivo. Assim, o processamento não amiloidogênico da APP evita a formação de Aβ neurotóxico e promove a resiliência sináptica por meio da sinalização mediada pelo sAPPα, sugerindo que essa via tem um papel importante no suporte à sobrevivência neuronal e à integridade cognitiva no cérebro envelhecido. Embora o acúmulo de β-amiloide seja há muito considerado um mecanismo iniciador na DA, evidências sugerem que seus efeitos patológicos isoladamente são insuficientes para explicar totalmente a neurodegeneração e os sintomas clínicos observados. A deposição de amiloide parece atuar como um catalisador que desencadeia processos a jusante, entre os quais a patologia da tau tem um papel crítico. A interação entre essas duas vias características é cada vez mais reconhecida como um ponto de convergência, pelo qual o estresse celular induzido pelo amiloide promove a hiperfosforilação e agregação da tau.
   2.2. Fosforilação da Tau e Emaranhados Neurofibrilares
   A tau é uma proteína associada aos microtúbulos que tem um papel fundamental na manutenção da integridade estrutural e da estabilidade dinâmica dos axônios neuronais. Ao se ligar e estabilizar os microtúbulos, a tau suporta processos neuronais essenciais, como o transporte axonal e o crescimento de neuritos. A afinidade da tau pelos microtúbulos é finamente regulada por modificações pós-traducionais, particularmente a fosforilação, que influencia tanto sua conformação estrutural quanto funções celulares mais amplas.
   Semelhante ao Aβ, a tau apresenta uma forte propensão a se enovelar incorretamente e formar agregados ricos em folhas β que estão associados a efeitos neurotóxicos. Essa agregação pode ocorrer por nucleação primária, onde monômeros de tau se automontam, ou nucleação secundária, onde agregados existentes aceleram o processo. Entre as várias conformações, oligômeros solúveis e protofibrilas são particularmente prejudiciais, pois interrompem a sinalização sináptica e desencadeiam disfunção neuronal. É importante ressaltar que agregados de Aβ e tau podem agir de forma sinérgica: Aβ promove o enovelamento incorreto e a fosforilação da tau (ver via azul-petróleo na Figura 1), enquanto a tau fosforilada pode amplificar o dano mitocondrial induzido por Aβ. Essa relação bidirecional destaca seu envolvimento complementar na progressão da patologia da DA.

A hiperfosforilação da tau na DA resulta de uma interação complexa entre vias de sinalização desreguladas e alterações na expressão de isoformas da tau. No cérebro humano adulto, seis isoformas distintas de tau são expressas a partir do gene MAPT no cromossomo 17q21. Essas surgem através do splicing alternativo dos éxons 2, 3 e 10, produzindo variantes que diferem tanto em suas inserções N-terminais (0N, 1N ou 2N) quanto no número de repetições de ligação aos microtúbulos (3R ou 4R). Isoformas que contêm três repetições ligam-se aos microtúbulos com menos afinidade do que aquelas com quatro, porém, em condições fisiológicas, essas duas formas estão presentes em proporções aproximadamente iguais. Na DA, esse equilíbrio parece ser perturbado, favorecendo modificações pós-traducionais anormais, incluindo acetilação, glicosilação, hiperfosforilação, truncamento e mudanças conformacionais, que impulsionam a automontagem e a montagem de filamentos.
A transformação sequencial da tau, de tau fosfo-solúvel para agregados fibrilares insolúveis formando filamentos helicoidais pareados, envolve vias celulares convergentes. As cinases glicogênio sintase quinase-3β (GSK3β) e p38- MAPK são comumente implicadas nesse processo (Figura 1). Ambas são anormalmente ativadas em resposta ao estresse oxidativo, citocinas inflamatórias e disfunção metabólica, outros marcadores da DA. Uma vez ativadas, essas cinases fosforilam a tau em vários resíduos associados à doença, como Ser199/202, Tyr 18 e Thr231, reduzindo sua afinidade de ligação à tubulina e contribuindo para seu desprendimento para o citosol. A hiperfosforilação da tau diminui sua afinidade pelos microtúbulos e promove a agregação em NFTs. Esses agregados podem atuar como sementes, facilitando maior dobramento incorreto e propagação semelhante a príons da patologia da tau no cérebro. A ativação aberrante de cinases relacionadas à tau, como GSK3β e p38-MAPK, não apenas impulsiona a hiperfosforilação da tau, mas também amplifica o estresse oxidativo e metabólico dentro dos neurônios. Essa relação recíproca estabelece um ciclo de retroalimentação no qual o dano oxidativo ativa ainda mais essas cinases, perpetuando a agregação da tau e a formação de NFTs. Consequentemente, o estresse oxidativo e o dano mitocondrial emergem não apenas como características paralelas da patologia da DA, mas também como fatores contribuintes.

2.3. Estresse Oxidativo e Disfunção Mitocondrial

As espécies reativas de oxigênio (ERO), uma subclasse de radicais livres, são fortemente implicadas na progressão do declínio cognitivo relacionado à idade e da DA. O estresse oxidativo surge quando a produção de ERO excede a capacidade antioxidante do cérebro, levando a danos moleculares extensos. Os neurônios são particularmente suscetíveis a lesões oxidativas devido à sua alta demanda metabólica e capacidade regenerativa limitada. Embora as ERO, incluindo radicais hidroxila (•OH), ânions superóxido (O2•−), peróxido de hidrogênio (H2O2) e radicais peroxila, sejam considerados subprodutos prejudiciais, várias espécies desempenham papéis fisiológicos como mensageiros secundários na sinalização celular e homeostase. Sob condições de envelhecimento e DA, esse equilíbrio fisiológico é interrompido, e o acúmulo excessivo de ERO torna-se um contribuidor chave para a disfunção celular e neurodegeneração.
As mitocôndrias são grandes produtoras e alvos primários de ERO dentro da célula. O DNA mitocondrial (DNAmt) torna-se cada vez mais danificado com o envelhecimento, prejudicando a função da cadeia respiratória e produzindo complexos de transporte de elétrons defeituosos que vazam elétrons e perpetuam a formação de ERO, estabelecendo um ciclo de auto-reforço de disfunção mitocondrial e estresse oxidativo (ver via laranja na Figura 1). O excesso de ERO leva à oxidação de biomoléculas críticas, incluindo lipídios, proteínas e ácidos nucleicos. A peroxidação lipídica danifica as membranas neuronais e perturba a fluidez da membrana, enquanto a oxidação de proteínas altera a atividade enzimática e prejudica a síntese de neurotransmissores no cérebro. Nos neurônios, esse acúmulo de danos compromete a função mitocondrial, a integridade sináptica e a viabilidade celular, contribuindo assim para a morte neuronal. As ERO também podem interromper a ramificação dendrítica, reduzir a densidade de espinhas, prejudicar o transporte axonal e alterar o citoesqueleto, comprometendo a plasticidade sináptica e a conectividade. Mudanças estruturais também são induzidas em múltiplos tipos de células cerebrais. Níveis elevados de ERO podem inibir a maturação de células precursoras de oligodendrócitos, alterar padrões de ramificação e promover desmielinização, contribuindo para a perda de substância branca relatada no envelhecimento e declínio cognitivo. Esses mecanismos são reconhecidos na progressão da DA e de outras condições neurodegenerativas. Importantemente, o dano oxidativo e estrutural associado às ERO, bem como a produção de ERO, podem desencadear respostas imunes inatas que contribuem para a ativação microglial sustentada e a cascata neuroinflamatória observada na DA.
2.4. Neuroinflamação
A neuroinflamação tem um papel importante no declínio cognitivo relacionado à idade e na DA, com as células imunológicas do sistema nervoso central servindo como mediadoras chave. Os astrócitos, as células gliais mais abundantes no sistema nervoso central, sofrem mudanças estruturais e funcionais com a idade, contribuindo para a neuroinflamação e o declínio cognitivo. Morfologicamente, os astrócitos envelhecidos passam de exibir processos longos e finos para extensões curtas, mais grossas e menos ramificadas; uma mudança observada em humanos, roedores e primatas não humanos. Diferenças regionais na densidade de astrócitos foram relatadas, variando de reduções na retina à estabilidade no hipocampo e aumentos no córtex e hipotálamo. Seu estado de ativação e sinalização molecular parecem particularmente relevantes para a neurodegeneração relacionada à idade.
Um mecanismo pelo qual os astrócitos contribuem para alterações patológicas no envelhecimento e na DA associadas ao declínio cognitivo é por meio da ativação do sistema complemento. Normalmente suprimida no cérebro maduro, a cascata do complemento é reativada durante o envelhecimento e a doença, com os astrócitos regulando positivamente genes que codificam componentes centrais do complemento, como C3 e C4B. Em particular, C1q e C3 marcam sinapses para eliminação por meio da fagocitose microglial, um processo necessário durante o desenvolvimento, mas potencialmente prejudicial quando reativado no cérebro adulto. Os astrócitos participam de todas as três vias do complemento, clássica, das lectinas e alternativa, expressando proteínas reguladoras e contribuindo para a clivagem de C3 em C3a e C3b, e facilitando a inflamação e a perda sináptica (veja a via verde na Figura 1). Embora a perda neuronal geral não seja consistentemente observada no envelhecimento saudável, a perda de conexões sinápticas é mais provável de explicar o declínio cognitivo. A formação e a recordação da memória dependem do fortalecimento e da reativação de conexões sinápticas específicas. A poda sináptica mediada pelo complemento por astrócitos reativos pode interromper redes neurais críticas para a memória. Isso leva à hipótese de que a ativação excessiva do complemento por astrócitos envelhecidos pode estar por trás dos déficits sinápticos e cognitivos reconhecidos no envelhecimento e na DA.

Em condições fisiológicas, a micróglia regula a sobrevivência dos neurônios, a diferenciação e a remodelação sináptica. Com o envelhecimento, no entanto, essas células sofrem alterações morfológicas e funcionais progressivas que se assemelham à senescência e distrofia, em vez de ativação imune clássica. A regulação positiva relacionada à idade dos antígenos MHC II e a alteração da morfologia citoplasmática estão associadas à capacidade reduzida de vigilância e defesa do hospedeiro, em vez de aumento da ativação pró-inflamatória. Isso sugere que a disfunção microglial relacionada à idade pode decorrer do estresse oxidativo cumulativo, em vez de desencadeadores patogênicos.
A ativação microglial, medida pelo PET com 11C-(R)PK11195, foi relatada como seguindo uma trajetória bifásica, com elevações precoces observadas em pessoas com comprometimento cognitivo leve em comparação com controles, seguidas por declínio longitudinal, enquanto na DA há um aumento progressivo consistente com uma mudança para um fenótipo pró-inflamatório. A exposição crônica à Aβ, agregados de tau e detritos neuronais está associada à ativação prolongada e polarização para estados pró-inflamatórios. O aumento de citocinas, incluindo fator de necrose tumoral (TNF), TNF-α, prostaglandinas e interleucinas (IL), IL-1β, IL-6 e IL-18, bem como marcadores de estresse oxidativo (ERO, óxido nítrico (NO)) foram relatados na DA e no envelhecimento. Coletivamente, essas moléculas, embora inicialmente desempenhem papéis protetores, tornam-se neurotóxicas quando superproduzidas (ver via roxa na Figura 1). Notavelmente, o TNF e a IL-1β derivados de microglia promovem apoptose por meio de cascatas de sinalização envolvendo TNFR1, fator nuclear kappa-potenciador da cadeia leve de células B ativadas (NF-κB) e vias da caspase-3, que têm sido o foco de intervenções terapêuticas para melhorar o desempenho cognitivo e a memória. À medida que a doença progride, os fenótipos microgliais mudam ao longo de um espectro, de um estado M2-like anti-inflamatório e fagocítico para um perfil M1-like pró-inflamatório, caracterizado por depuração reduzida e liberação elevada de citocinas. Embora a estrutura M1/M2 tenha sido criticada como excessivamente simplista, ela permanece útil para descrever essa transição funcional.
Além disso, com o envelhecimento, a preparação (priming) da microglia mostra uma morfologia "escura" ou distrófica e respostas inflamatórias exageradas. Essas células morfologicamente distintas observadas próximas às placas amiloides têm sido implicadas na patologia inicial da tau e podem representar um fenótipo de estresse mal-adaptativo, em vez de uma resposta reparadora. Essas mudanças fenotípicas coincidem com a perda sináptica e a hiperfosforilação da tau, marcas do declínio cognitivo na DA, sugerindo que a disfunção microglial contribui para a neuroinflamação sustentada e a degeneração neuronal. Além de sua função imune, no entanto, as microglias também são moduladoras-chave da plasticidade sináptica. Sob condições homeostáticas, as microglias melhoram a comunicação neuronal através da liberação de fatores neurotróficos, mais notavelmente o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), por meio das vias de sinalização PI3K/BDNF.
2.5. Vias Adicionais
O BDNF atua como um efetor a jusante da PI3K microglial, apoiando a plasticidade dos espinhos dendríticos e a estabilidade sináptica no córtex adulto. A expressão reduzida de BDNF está implicada na patogênese da DA, com evidências mecanicistas ligando a sinalização do BDNF à neurogênese e à resiliência neuronal. O BDNF apoia a consolidação da memória hipocampal e a LTP ao regular a expressão de genes por meio da ativação dos fatores de transcrição CREB e da proteína de ligação ao CREB (CBP), que por sua vez codificam proteínas envolvidas na remodelação sináptica, tolerância ao estresse e sobrevivência neuronal. A sinalização do BDNF torna-se comprometida por processos relacionados à DA, incluindo acúmulo de Aβ, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. A redução da transcrição do BDNF e da sinalização do seu receptor TrkB a jusante tem sido associada a interrupções nas vias relacionadas à plasticidade e à aceleração da neurodegeneração.

Análises post-mortem indicam que níveis mais elevados de expressão de BDNF, medidos em regiões como o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), estão associados a taxas significativamente mais lentas de declínio cognitivo e a uma carga reduzida de patologia amiloide e tau em múltiplas regiões corticais. Em um estudo longitudinal avaliando o desempenho da memória, indivíduos no décimo mais alto de expressão de BDNF apresentaram taxas de declínio cognitivo 48,3% mais lentas do que aqueles no décimo mais baixo, sugerindo um potencial efeito neuroprotetor do BDNF. Um estudo humano forneceu evidências adicionais para as propriedades neuroprotetoras do BDNF, relatando que a administração exógena melhorou a função cognitiva, restaurou vias de sinalização e regulou positivamente genes associados à neuroproteção. Como resultado, o BDNF é um foco crescente da pesquisa de intervenção, com esforços contínuos para identificar moduladores de sua expressão para mitigar o declínio cognitivo na DA. Coletivamente, os mecanismos patológicos discutidos ilustram a natureza multifatorial complexa do declínio cognitivo na DA.

Apesar dos avanços em nossa compreensão dos fundamentos moleculares da DA, as intervenções farmacológicas atuais permanecem limitadas em sua eficácia. Terapias como inibidores da AChE e MABs anti-amiloide atuam em vias patológicas alvo isoladas, sem abordar adequadamente a rede mais ampla de distúrbios moleculares que contribuem para a progressão da doença. Essa abordagem de alvo único é cada vez mais reconhecida como insuficiente para lidar com a heterogeneidade e complexidade da patologia da DA, limitando assim o impacto terapêutico geral das intervenções atuais. Essas limitações catalisaram uma mudança no foco terapêutico em direção a compostos capazes de modular múltiplas vias simultaneamente, particularmente aqueles derivados de fontes naturais.

3. Potencial Terapêutico de Compostos de Algas Marinhas na Modulação de Vias de Envelhecimento Cerebral
   Terapeuticamente, compostos naturais com ações pleiotrópicas têm ganhado atenção por sua capacidade de atingir múltiplos processos patológicos em doenças cerebrais complexas, como a DA. Vários compostos derivados de plantas, como curcumina, resveratrol, galato de epigalocatequina (EGCG) e ginkgo biloba, demonstraram capacidade de modular simultaneamente múltiplas vias neurodegenerativas, incluindo defesa oxidativa, neuroinflamação, oligomerização de Aβ e plasticidade sináptica. Em meio a esse crescente interesse em terapêuticas naturais com múltiplos alvos, macroalgas marinhas, comumente chamadas de algas marinhas, também ganharam atenção devido à sua diversidade bioquímica e aos benefícios à saúde há muito reconhecidos.
   Em comparação com fármacos convencionais de alvo único, compostos derivados de algas marinhas podem oferecer abordagens de intervenção mais amplas e com múltiplos alvos, potencialmente melhorando a segurança e a eficácia. Algas marinhas, particularmente macroalgas comestíveis (algas marinhas) e microalgas, contêm uma ampla gama de propriedades bioativas, com diversidade bioquímica variando significativamente entre os principais filos: marrons (Phaeophyceae), vermelhas (Rhodophyta) e verdes (Chlorophyta). Cada grupo contém metabólitos distintos com potenciais neuroprotetores e terapêuticos únicos (ver Tabela 1 e Materiais Suplementares para metodologia de busca de termos). Uma característica definidora que diferencia as algas marinhas das plantas terrestres é sua abundância em glicanos sulfatados, polissacarídeos bioativos ausentes em plantas terrestres. Embora as algas também contenham metabólitos antioxidantes e anti-inflamatórios comuns às espécies terrestres, glicanos sulfatados como fucoidanas (algas marrons), carragenanas (algas vermelhas) e ulvanas (algas verdes) introduzem uma dimensão terapêutica única. Esses polissacarídeos sulfatados possuem características polianiônicas devido ao seu grupo sulfato, permitindo interações baseadas em carga que podem modular a atividade enzimática, a regulação imunológica e a agregação de proteínas, vias centrais na patologia da DA. Embora nem todo efeito possa ser atribuído exclusivamente à sulfatação, essa marca estrutural destaca o potencial terapêutico das algas marinhas como candidatos com múltiplos alvos no declínio cognitivo e na DA. Além desses insights mecanísticos, um conjunto crescente de evidências pré-clínicas e clínicas indica que vários compostos podem melhorar o desempenho da memória, atenuar o estresse oxidativo no tecido neural e modular a expressão gênica relacionada à idade associada a vias neurodegenerativas (ver Tabela 1).
   3.1. Phaeophyceae (Algas Marrons)
   Alga marrom, variando em pigmentação de amarelo a marrom escuro, representa um dos maiores grupos de macroalgas marinhas e é responsável por aproximadamente 66,5% do consumo global de algas. Ela tem atraído interesse científico devido à sua diversa gama de compostos bioativos e sua ampla variedade de propriedades biológicas. Sua composição bioquímica única, que compreende até 70% da massa tecidual, contendo polissacarídeos e outros constituintes funcionais, permitiu sua aplicação nas indústrias nutracêutica, farmacêutica e cosmética. A alga marrom é particularmente rica em polissacarídeos sulfatados e não sulfatados, sendo o fucoidano e seus derivados os mais estudados. Além disso, são uma fonte primária de carotenoides marinhos, que apresentam notáveis propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras (ver Tabela 1).

Florotaninos, como o diecol, demonstraram exercer efeitos neuroprotetores multifacetados ao visar o estresse oxidativo, a neuroinflamação e a disfunção sináptica. O diecol inibe a AChE e restaura o equilíbrio de neurotransmissores hipocampais, aumentando a serotonina e o glutamato enquanto reduz GABA e noradrenalina, aliviando assim os déficits de memória em camundongos tratados com etanol. A administração de diecol foi relatada como exercendo efeitos preventivos ao inibir o dano oxidativo e a apoptose através da supressão da ativação de caspases e da disfunção mitocondrial, enquanto ao mesmo tempo combate a neuroinflamação ao inibir as vias NF-κB e MAPK. Acredita-se que a eficácia antioxidante do diecol ocorra através da eliminação de radicais livres (DPPH, ABTS) e da redução de ROS intracelulares em neurônios sob estresse oxidativo, enquanto ativa a via Nrf2/HO-1 para reforçar as defesas antioxidantes endógenas. Também mitiga a neurotoxicidade mediada por microglia ao suprimir a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β), responsáveis pela morte neuronal (ver Figura 1) e ao inibir a produção de ROS impulsionada pela NADPH oxidase em linhagens de células neuronais. Além disso, além de seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, o diecol demonstrou influenciar o processamento da APP ao aumentar a atividade da α-secretase (ADAM10) enquanto regula negativamente as β- e γ-secretases, promovendo a via não amiloidogênica e reduzindo o acúmulo de Aβ. O diecol também ativa a cascata de sinalização PI3K/Akt, levando à fosforilação inibitória da GSk-3β, uma enzima chave na fosforilação da tau e na formação de NFT (consulte a via em azul-petróleo na Figura 1). Embora não haja evidência direta de que o diecol atue diretamente sobre a tau, achados preliminares indicam potenciais efeitos sobre a patologia relacionada à tau a jusante.
Fucoidanas têm atraído atenção crescente por suas propriedades neuroprotetoras e de melhora cognitiva. Pesquisas pré-clínicas extensas demonstram que a fucoidana pode melhorar o comprometimento cognitivo em diversos modelos de disfunção cerebral, incluindo aqueles induzidos por infusão de Aβ, exposição a lipopolissacarídeo (LPS) e administração de D-galactose. Mecanicamente, as fucoidanas parecem atuar reduzindo o estresse oxidativo e a neuroinflamação, restaurando a função mitocondrial e modulando vias neuroprotetoras chave, como a via de sinalização APN-AMOK-SIRT1 e a expressão de BDNF. Evidências emergentes também sugerem que as fucoidanas podem interagir com processos moleculares ligados à patologia tau. Achados preliminares in vitro indicam que certas frações de fucoidanas sulfatadas, como galactofucanas e heteropolissacarídeos, podem competir com o sulfato de heparana da superfície celular por locais de ligação da tau, potencialmente reduzindo a fixação e internalização da tau. Ao interferir nessa captação mediada por receptores, a fucoidana pode teoricamente limitar a propagação célula a célula de agregados de tau e a subsequente formação de NFTs.

Em estudos com animais, a fucoidana melhorou o desempenho em tarefas de aprendizado e memória e amenizou marcadores bioquímicos de dano neuronal. Especificamente, demonstrou-se que ela restaura os níveis de ACh e melhora marcadores bioquímicos de saúde neuronal, incluindo a redução de marcadores de apoptose no hipocampo. Esses efeitos são atribuídos à diminuição da peroxidação lipídica, inibição da atividade da AChE e supressão da apoptose mediada por caspase, indicando coletivamente um amplo mecanismo de ação envolvendo redução do estresse oxidativo, proteção mitocondrial e efeitos antiapoptóticos. Adicionalmente, Sargassum muticum, incluindo compostos de fucoidana, demonstrou proteger células do estresse oxidativo induzido por neurotoxinas, como a 6-hidroxidopamina (6-OHDA), em estudos in vitro. Evidências emergentes também sugerem que a fucoidana pode exercer seus efeitos neuroprotetores por meio de mecanismos epigenéticos. Em um estudo clínico humano, uma única dose oral de fucoidana de Undaria pinnatifida alterou significativamente a expressão de 53 microRNAs circulantes e modulou 31 vias celulares, várias das quais estão associadas à sinalização neurotrófica, incluindo as vias de BDNF, MAPK, EGFR e do receptor de insulina.
Outro composto derivado de algas marrons, o floroglucinol, um composto polifenólico, demonstrou atividade neuroprotetora em modelos in vitro e in vivo de DA. Em estudos utilizando o modelo de camundongo transgênico 5XFAD, que recapitula características-chave da DA, a administração oral de floroglucinol reduziu a carga de placas Aβ e diminuiu os níveis proteicos de BACE1, uma enzima-chave na produção de Aβ (veja a via azul na Figura 1). Além disso, diminuiu marcadores de estresse oxidativo, incluindo 4-hidroxinonenal (4-HNE), e suprimiu a ativação glial, evidenciada pela redução dos níveis de GFAP, um marcador de astrócitos, e Iba-1, um marcador de microglia. Essas alterações moleculares foram acompanhadas pela restauração da densidade de espinhas dendríticas no hipocampo e por melhorias no aprendizado espacial e na memória em camundongos 5XFAD em comparação com os controles. O floroglucinol exerce seus efeitos por meio de potente atividade antioxidante, eliminando EROs e aumentando os níveis de enzimas antioxidantes endógenas, provavelmente via regulação positiva da via Nrf2. Esses achados sugerem que o floroglucinol pode mitigar características neuropatológicas-chave da DA e melhorar a função cognitiva.
Carotenoides derivados de algas, como a fucoxantina, foram explorados em estudos pré-clínicos e clínicos. Em modelos de camundongos envelhecidos por D-galactose, a suplementação com fucoxantina atenuou déficits cognitivos ao reduzir a peroxidação lipídica e diminuir citocinas pró-inflamatórias, especificamente TNF-α e IL-6. Além de seus efeitos nas vias oxidativas e inflamatórias, a administração oral de fucoxantina também demonstrou reduzir o acúmulo de tau nos cérebros dos camundongos tratados. No entanto, especula-se que isso provavelmente seja secundário às propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, em vez de um efeito direto sobre a tau. Ensaios clínicos em adultos mais velhos com declínio cognitivo autopercebido reforçam esses achados. Por exemplo, em um ensaio randomizado, controlado por placebo, de 12 semanas, adultos (n = 22) recebendo suplementação de 8,8 mg/dia de fucoxantina demonstraram melhorias significativas intragrupo na recordação tardia (+1,2 palavras), função executiva (tempo de reação Stroop −42 ms), atenção (erro de vigilância digital −13%) e vigilância (tempo de reação de escolha −46 ms), embora a maioria das diferenças entre grupos em comparação com o placebo (n = 21) não tenha sido estatisticamente significativa. Além disso, seis meses de suplementação diária com uma dose mais baixa, 4,4 mg/dia, resultaram em ganhos significativos tanto na recordação imediata quanto na tardia de palavras; enfatizando ainda mais melhorias na memória de trabalho e episódica em um estudo de intervenção com uma coorte de idosos.
Fitoesteróis derivados de algas marrons, particularmente fucosterol e 24(S)-saringosterol de Himanthalia elongata e Sargassum fusiforme, demonstraram ativar seletivamente o receptor hepático X beta (LXRβ), um receptor nuclear crítico para a homeostase do colesterol e a depuração de amiloide no cérebro. Importantemente, a ativação do LXRβ é alcançada com ativação mínima do LXRα, reduzindo assim o risco de efeitos colaterais hepáticos que são comumente associados a agonistas não seletivos do LXR. Estudos in vitro confirmam que extratos dessas algas, especialmente os de Sargassum fusiforme, ativam robustamente o LXRβ, mas não o LXRα, sendo essa ativação atribuída seletivamente ao 24(S)-saringosterol. A suplementação dietética de Sargassum fusiforme por 12 semanas levou ao acúmulo de 24(S)-saringosterol no cérebro, regulando positivamente genes alvo do LXR, diminuindo a ativação de astrócitos e melhorando o desempenho na memória de objetos e memória espacial no modelo de camundongo APPswePS1ΔE9 (ver Tabela 1). Coletivamente, esses estudos sugerem que os fitoesteróis de algas marrons representam uma potencial estratégia terapêutica sem os efeitos hepáticos adversos observados com agonistas pan-LXR.

O conjunto de ações neuroprotetoras atribuídas aos compostos bioativos de algas marrons ilustra sua relevância terapêutica potencial em múltiplos alvos moleculares envolvidos na patologia da doença de Alzheimer. Ao abordar vários mecanismos interconectados, esses compostos oferecem o potencial de uma estratégia de intervenção multifacetada que não é alcançada pelas terapias convencionais de alvo único. Diante dessas evidências emergentes, a pesquisa começou a explorar algas vermelhas, que oferecem uma composição fitoquímica distinta em comparação com as algas marrons.

3.2. Rhodophyta (Algas Vermelhas)

Algas vermelhas, ou rodófitas, são um grupo diverso de macroalgas marinhas reconhecidas por seus ricos compostos bioativos e pigmentos, incluindo carotenoides, clorofila a e d, ficoeritrina, ficocianina e aloficocianina. Esses pigmentos não apenas conferem a tonalidade vermelha característica, mas também contribuem para a capacidade antioxidante, apoiando sua relevância em contextos nutricionais e terapêuticos. Uma característica marcante das algas vermelhas são seus abundantes polissacarídeos de parede celular, particularmente ágar, carragenana e galactano sulfatado, que exibem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e neuroprotetoras.
Polissacarídeos sulfatados derivados de algas vermelhas, como os isolados de Gelidium pristoides, demonstraram interromper a formação de fibrilas Aβ em estudos in vitro, indicando um efeito anti-agregação direto que tem como alvo uma característica patológica da DA (ver Figura 1). Além dessa ação anti-amiloidogênica, oligossacarídeos κ-carragenina (KOS) digeridos enzimaticamente, outra classe de polissacarídeos de algas vermelhas, foram encontrados para atenuar a neuroinflamação ao inibir a hiperativação microglial e reduzir a expressão de citocinas pró-inflamatórias, especificamente IL-1β, TNF-α e IL-6, em modelos de DA in vivo e in vitro. KOS atenuaram significativamente a citotoxicidade induzida por peróxido de hidrogênio em células PC12, reduzindo as ERO intracelulares e preservando o potencial de membrana mitocondrial, indicando proteção contra apoptose induzida por estresse oxidativo. Derivados de KOS, pentassacarídeos, foram encontrados para proteger os neurônios da apoptose induzida por Aβ ao suprimir a superativação da via de sinalização da c-Jun N-terminal quinase (JNK), um mediador da neurotoxicidade de Aβ.

Luteína e zeaxantina, carotenoides xantofílicos encontrados tanto em algas vermelhas quanto em verdes, têm atraído crescente interesse de pesquisa no contexto da DA, em comparação com outros compostos bioativos de algas vermelhas. A suplementação com esses carotenoides em estudos pré-clínicos foi relatada como mitigando déficits de memória, reduzindo a deposição de Aβ e a neuroinflamação. Acredita-se que a luteína e a zeaxantina exerçam seus efeitos por meio de múltiplas vias, envolvidas no estresse oxidativo, na atividade da AChE e na regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α e IL-1β. Além disso, a saúde neuronal é apoiada pelo aumento de fatores neurotróficos como BDNF e fator neurotrófico ciliar (CTNF), e pela manutenção da homeostase da glicose no cérebro. Estudos epidemiológicos e ensaios clínicos descobriram que uma maior ingestão dietética e níveis séricos de luteína e zeaxantina foram associados a melhora na memória episódica, aprendizado visual e risco reduzido de declínio cognitivo e demência.

Juntos, o perfil bioativo das algas vermelhas parece conferir efeitos neuroprotetores por meio de múltiplos mecanismos. Esses efeitos, embora se sobreponham aos de outros filos, surgem de compostos exclusivos das algas vermelhas, ressaltando a importância de perfis e pesquisas específicos de filo na abordagem de múltiplas facetas da patologia da DA. Embora algas vermelhas e verdes compartilhem amplas classes de compostos bioativos, como polissacarídeos, seus constituintes moleculares específicos diferem consideravelmente.

3.3. Chlorophyta (Algas Verdes)
As algas verdes são distinguidas principalmente pelo seu alto teor de clorofila, um pigmento verde lipossolúvel que é onipresente entre plantas, algas e cianobactérias. Além do teor de clorofila, as algas marinhas verdes, como os outros filos, contêm um rico reservatório de compostos bioativos com potencial terapêutico relevante para a DA. Embora as algas marinhas verdes apresentem um teor total de polissacarídeos menor em comparação com as algas marinhas marrons e vermelhas, elas são particularmente enriquecidas em ulvana, um polissacarídeo sulfatado.

Pesquisas in vitro mostraram que o extrato rico em ulvana, derivado da Ulva lactuca, exibe notável atividade antioxidante e anticolinesterásica, restaurando a viabilidade celular e inibindo a ativação da caspase-3 em células de neuroblastoma SH-SY5Y desafiadas com BPA, achados que abordam diretamente o estresse oxidativo e a apoptose. Além dos estudos celulares, os efeitos antioxidantes da ulvana foram demonstrados in vivo, aumentando a atividade da superóxido dismutase e da glutationa peroxidase, reduzindo a peroxidação lipídica e diminuindo citocinas como TNF-α e IL-6 em estudos pré-clínicos. Extratos de ulvana reduziram marcadores de dano biomolecular, incluindo carbonilação de proteínas e lesões oxidativas no DNA, e protegeram contra a apoptose ao reduzir a expressão de caspase-3 em modelo animal. As propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras da ulvana foram confirmadas em estudos adicionais, o que sugere que sua atividade biológica depende de fatores como peso molecular, teor de sulfato e composição de carboidratos. O potencial terapêutico mais amplo da ulvana também apoia sua modulação da resposta imune.

A astaxantina, um carotenóide xantofila pertencente à família dos terpenos, é amplamente distribuída em organismos marinhos. A microalga Haematococcus pluvialis pode acumular astaxantina em até 3,8% do seu peso seco, com evidências sugerindo potenciais efeitos neuroprotetores. Estudos pré-clínicos na DA mostraram que a suplementação com astaxantina resulta na melhora dos déficits de memória, redução na deposição de Aβ no hipocampo e córtex, diminuição da fosforilação de tau e da densidade de neurônios positivos para parvalbumina no hipocampo de camundongos modelo de DA em comparação com camundongos controle. Nestes estudos pré-clínicos, foram relatadas capacidade antioxidante aumentada e modulação da expressão de micróglia e marcadores pró-inflamatórios no hipocampo de modelos de camundongos com DA. A astaxantina parece exercer suas ações neuroprotetoras atenuando o estresse oxidativo, reduzindo a apoptose neuronal e suprimindo processos neuroinflamatórios através da via de sinalização SIRT1/PGC-1α. Além disso, a regulação positiva de proteínas antiapoptóticas (Bcl-2) e a regulação negativa de proteínas pró-apoptóticas (como Bax) também foram relatadas nestes modelos de camundongos com DA, inibindo potencialmente a senescência neuronal e a apoptose induzida pela toxicidade de Aβ.
As evidências clínicas sobre os efeitos da astaxantina na função cognitiva em humanos ainda são limitadas, mas estão gradualmente emergindo, com vários ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo oferecendo insights preliminares sobre seus potenciais benefícios terapêuticos, bem como suas limitações (ver Tabela 1). A suplementação de astaxantina em uma coorte humana apoia os achados pré-clínicos, pois os níveis de fosfolipídeo hidroperóxido nos eritrócitos diminuíram significativamente, indicando uma redução na peroxidação lipídica e no dano oxidativo sistêmico. Em um estudo de Katagiri et al. (2012), a suplementação com extrato de H. pluvialis rico em astaxantina levou a melhorias significativas no desempenho cognitivo, particularmente nas velocidades psicomotora e de processamento em adultos de meia-idade e idosos (ver Tabela 1). Da mesma forma, uma revisão sistemática de ensaios clínicos constatou que a suplementação com astaxantina foi associada a melhorias subjetivas e objetivas na função cognitiva entre adultos mais velhos, embora nem todos os estudos tenham atingido significância estatística. Análises de subgrupo indicaram que participantes mais jovens, com idades entre 45–54 anos, podem experimentar benefícios cognitivos mais pronunciados, especialmente em tarefas de memória, em comparação com coortes mais velhas.

Esses achados ressaltam o potencial dos compostos derivados de algas verdes na mitigação dos processos neurodegenerativos associados à DA. A potente atividade antioxidante, antiapoptótica e anti-inflamatória da ulvana, juntamente com a capacidade da astaxantina de modular a função mitocondrial, posicionam as algas verdes como outra fonte promissora de agentes neuroprotetores. Embora as algas verdes possuam uma diversidade comparativamente menor de compostos bioativos caracterizados do que suas contrapartes marrons e vermelhas, evidências pré-clínicas e clínicas iniciais emergentes indicam sua contínua investigação dentro de uma estrutura multifacetada e integrativa para a intervenção na DA.
Avaliação do potencial terapêutico de algas marinhas marrons, vermelhas e verdes fornece uma forte justificativa para sua consideração em estratégias que abordam a neurodegeneração e o declínio cognitivo na DA. Compostos bioativos de algas marrons, vermelhas e verdes compartilham mecanismos convergentes que influenciam processos moleculares chave envolvidos na DA. Em todos os filos, a atividade antioxidante representa uma característica recorrente; compostos como dieckol e fucoxantina (marrom), carragenanas e xantofilas como luteína e zeaxantina (vermelha) e ulvana (verde) foram relatados por reduzir ROS intracelular, aumentar a estabilidade mitocondrial e ativar a via de defesa antioxidante Nrf2/HO-1. Efeitos anti-inflamatórios também são frequentemente observados, com esses compostos regulando negativamente a sinalização de NF-κB e MAPK, suprimindo a hiperativação microglial e reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, compostos de algas marinhas foram relatados por modular as vias neurotrófica e colinérgica, regulando positivamente BDNF e CTNF, inibindo a atividade da AChE e reduzindo a apoptose mediada por caspase-3, mecanismos que sustentam a plasticidade sináptica, a sobrevivência neuronal e o desempenho cognitivo. Juntas, essas ações pleiotrópicas sugerem o potencial terapêutico das algas marinhas para abordar a patologia multifatorial da DA.

Importante, esses efeitos moleculares são acompanhados por melhorias relatadas na função cognitiva (ver Figura 2). Tanto em modelos pré-clínicos quanto clínicos, compostos derivados de algas marinhas foram associados a melhorias na memória, aprendizado e atenção. Em modelos animais de DA, constituintes de algas marrons como dieckol, fucoidana, fucoxantina e floroglucinol melhoraram o desempenho da memória. Efeitos semelhantes foram observados com compostos ativadores de LXR, como saringosterol, que melhoraram a memória espacial e de objetos em camundongos transgênicos com DA. Embora os ensaios clínicos em humanos ainda sejam limitados, evidências iniciais sugerem benefícios cognitivos em domínios como memória e velocidade de processamento após suplementação com astaxantina, luteína e zeaxantina, e fucoxantina. Essa evidência apoia o potencial de compostos específicos derivados de algas marinhas para abordar o declínio cognitivo. Embora os ensaios clínicos ainda sejam limitados, esses achados iniciais sugerem benefícios cognitivos em humanos, apoiando o papel potencial dos compostos de algas marinhas como intervenções multi-alvo para o comprometimento cognitivo associado ao envelhecimento e à DA. Notavelmente, efeitos relacionados não são exclusivos do declínio relacionado à idade e patológico, pois as xantofilas maculares, um derivado de algas verdes, demonstraram eficácia na melhora dos resultados cognitivos em adultos jovens.
Os estudos disponíveis até o momento indicam segurança e tolerabilidade favoráveis. Ensaios clínicos envolvendo Ulva lactuca e extratos de algas marrons não relataram efeitos adversos notáveis durante várias semanas a meses de suplementação. Dada a convergência de mecanismos entre diferentes espécies de algas e compostos bioativos, o potencial translacional desta pesquisa parece encorajador. Esses compostos, que visam múltiplos marcadores característicos do declínio cognitivo e da DA, posicionam-nos como candidatos potenciais para futuras estratégias adjuvantes ou preventivas.

Apesar dos achados iniciais promissores, a pesquisa clínica atual permanece limitada por restrições metodológicas que restringem a generalizabilidade e a força das conclusões. Por exemplo, em compostos derivados de algas verdes, Katagiri et al. (2012) conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 12 semanas, examinando a suplementação de astaxantina (6 ou 12 mg/dia) em 96 adultos de meia-idade e idosos. Embora os resultados tenham indicado benefícios cognitivos, a dosagem relativamente baixa e o curto período de intervenção limitam as conclusões sobre a eficácia a longo prazo ou a dosagem ideal.

Da mesma forma, Lopresti et al. (2022) avaliaram os efeitos da luteína (10 mg/dia) e da zeaxantina (2 mg/dia), compostos derivados de algas vermelhas, ao longo de seis meses em 51 adultos; no entanto, o tamanho amostral modesto, o acompanhamento limitado e a inclusão de uma população geralmente saudável de meia-idade podem limitar a aplicabilidade desses achados a adultos mais velhos que apresentam declínio cognitivo ou estão em risco de DA. Embora 10 mg de luteína e 2 mg de zeaxantina estejam dentro da faixa comumente usada em estudos de neurociência nutricional relacionados a algas, evidências sugerem que essas doses podem ser menores do que aquelas que produzem efeitos cognitivos mais fortes em outros estudos, uma vez que uma dose equivalente a 10 g de alga marrom seca mostrou maior eficácia em melhorar o desempenho cognitivo agudo em humanos. Também permanece incerto se exposição mais longa, doses mais altas ou ensaios em populações clinicamente mais relevantes produziriam resultados mais robustos ou traduzíveis. Possíveis efeitos adversos podem permanecer não detectados em estudos de curto prazo envolvendo indivíduos saudáveis, mas podem ocorrer em estágio posterior. Além disso, compostos de algas vermelhas, como polissacarídeos sulfatados, luteína e zeaxantina, permanecem pouco estudados em ensaios humanos, com a maioria das evidências provenientes de modelos animais pré-clínicos. A segurança e eficácia a longo prazo da suplementação em altas doses em humanos permanece limitada.
Em um estudo focado em compostos de algas marrons, Yoo et al. (2024) administraram fucoxantina (8,8 mg/dia) a uma população de adultos entre 55 e 75 anos com declínio cognitivo subjetivo, mas este estudo foi limitado pela idade e tamanho da coorte (n = 43), curta duração do acompanhamento (12 semanas) e baixa dosagem. Em contraste com os estudos clínicos modestos, estudos pré-clínicos em modelos animais frequentemente relatam maiores melhorias em doses mais altas por peso corporal, como dieckol (20 mg/kg/dia), fucoidano (100 mg/kg/dia), fucoxantina (50 mg/kg/dia) e floroglucinol, e saringosterol (10 mg/kg/dia). No entanto, reconhece-se que essas doses frequentemente excedem aquelas consideradas seguras ou práticas em humanos.

Ao integrar os achados atuais entre os filos de algas, evidenciam-se disparidades no escopo, qualidade e progresso translacional da base de evidências. As algas marrons continuam sendo as mais extensivamente estudadas, com um crescente corpo de dados pré-clínicos e clínicos iniciais apoiando o potencial para benefícios cognitivos por meio de mecanismos antioxidantes, anti-inflamatórios e neurotróficos. No entanto, os ensaios clínicos existentes são frequentemente limitados por pequenos tamanhos amostrais, curtas durações de intervenção e dosagem subterapêutica, destacando a necessidade de estudos maiores e com poder estatístico adequado direcionados a populações relevantes para DA. Em contraste, as algas vermelhas, apesar de serem ricas em xantofilas bioativas e polissacarídeos sulfatados, permanecem predominantemente exploradas em modelos pré-clínicos, com dados humanos limitados. As algas verdes similarmente mostram potencial neuroprotetor promissor in vitro e in vivo, particularmente por meio de efeitos antioxidantes e antiapoptóticos mediados por ulvana e astaxantina. No entanto, as evidências clínicas permanecem mínimas.

Compostos bioativos derivados de algas apresentam diversas limitações físico-químicas e farmacocinéticas que desafiam sua tradução em agentes terapêuticos para DA. Compostos derivados de algas marrons, como florotaninos e fucoxantina, mostraram baixa solubilidade em solução aquosa (como plasma) e instabilidade química sob pH e temperatura fisiológicos, levando à sua degradação em estudos pré-clínicos. A administração oral de florotaninos em comparação com a administração IV em ratos demonstrou o extenso metabolismo de primeira passagem no fígado, resultando em baixa biodisponibilidade sistêmica. Em contraste, polissacarídeos sulfatados como fucoidano e laminarina são mais solúveis em água e sua absorção varia de acordo com seu peso molecular (diferindo com o padrão de sulfatação). Alta eficiência de digestão e absorção foi relatada com o menor peso molecular de fucoidano, enquanto o fucoidano de maior peso molecular é frequentemente mais viscoso que a laminarina, afetando sua absorção e permeabilidade à barreira sanguínea cerebral.
Essas restrições físico-químicas e farmacocinéticas podem limitar as concentrações de compostos derivados de algas marinhas ingeridos na circulação sistêmica e, consequentemente, no cérebro. Melhorar a biodisponibilidade dos compostos derivados de algas marinhas continua sendo um desafio fundamental, no entanto, novas estratégias de administração, como encapsulamento em nanopartículas, administração por fitossomas e conjugação com moléculas carreadoras, surgiram recentemente e mostram potencial para melhorar a biodisponibilidade.

O nanoencapsulamento da fucoxantina aumentou sua biodisponibilidade quando comparado à administração do mesmo composto derivado de algas marinhas não encapsulado em modelo animal (eficiência de encapsulamento da fucoxantina acima de 78%), o que pode abrir novos caminhos para a administração eficaz de compostos derivados de algas marinhas no corpo humano.

Da mesma forma, a versatilidade biológica do fucoidano e suas propriedades de formação de gel para preparação de nanogéis, juntamente com polissacarídeos de algas vermelhas, como a carragenina, oferecem matrizes biocompatíveis e sustentadas para liberação controlada de fármacos, potencialmente melhorando o transporte intestinal ou pela BHE. Os fitossomas, nanocarreadores à base de fosfolipídios que mimetizam as membranas celulares, podem proteger os compostos derivados de algas marinhas da degradação no sistema digestivo, melhorar sua biodisponibilidade e aumentar seu transporte através da BHE. A conjugação de compostos de algas com moléculas de pontos quânticos de carbono carregados negativamente, como pontos quânticos de carbono derivados de fucoidano, pode melhorar o transporte pela BHE devido ao seu pequeno tamanho e superfície carregada negativamente. Com a presença de grupos sulfato e hidroxila derivados do fucoidano, facilitando ainda mais a captação e conferindo efeitos neuroprotetores em células neuronais e modelos animais da doença de Parkinson.

Esses sistemas de administração emergentes, que melhoram a biocompatibilidade e a estabilidade, podem aumentar o potencial terapêutico dos compostos de algas marinhas, embora seja necessária validação adicional em ensaios em humanos para otimizar a eficácia do composto e garantir a segurança.

Para avançar na tradução clínica, pesquisas futuras devem priorizar investigações específicas por filo, relações dose-resposta e durações de intervenção mais longas em idosos em risco. Ensaios-piloto cuidadosamente elaborados são necessários para avaliar a segurança, viabilidade e eficácia preliminar, seguidos por estudos maiores e rigorosamente controlados, para avaliar os resultados de longo prazo e identificar quaisquer efeitos adversos tardios ou dependentes da dose que possam não ser aparentes em ensaios de curto prazo envolvendo indivíduos saudáveis.
5. Conclusões
Pesquisas existentes propõem compostos bioativos derivados de algas como abordagens potencialmente multifacetadas para atingir a patologia complexa da DA, abordando mecanismos interconectados como estresse oxidativo, neuroinflamação, agregação de amiloide-β e disfunção sináptica. Estudos pré-clínicos relataram alguns efeitos neuroprotetores em algas marrons, vermelhas e verdes, com ensaios clínicos iniciais indicando segurança e potenciais benefícios cognitivos. No entanto, neste momento, a translação para contextos clínicos é limitada por tamanhos amostrais pequenos, dosagens baixas, períodos de intervenção curtos e sub-representação de populações em risco. O avanço nessa área se beneficiará de estudos humanos bem delineados e com poder estatístico adequado que avaliem eficácia em longo prazo, dosagem ideal e potenciais efeitos sinérgicos de compostos bioativos combinados. Não obstante, evidências emergentes indicam que a integração desses compostos naturais em estratégias de prevenção ou tratamento adjuvante oferece o potencial de melhorar os desfechos cognitivos em populações envelhecidas e naquelas em risco de DA. Dado o envelhecimento populacional global, a exploração de compostos naturais como intervenções de suporte cognitivo é cada vez mais relevante tanto para indivíduos saudáveis quanto para pessoas que vivem com condições patológicas como a DA.

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Materiais Suplementares
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Contribuições dos Autores
Conceptualização, K.W. e F.F. Redação—preparação do rascunho original, K.W.; redação—revisão e edição, K.W., L.R.G., H.G.S., M.H.C., P.W., B.J.M. e F.F. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum dado novo foi criado ou analisado neste estudo.

Conflitos de Interesse
P.W. é empregado pela Venus Shell Systems Pty Ltd. Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Abreviaturas
Aβ beta-amiloide ACh Acetilcolina AChE Acetilcolinesterase AChEIs Inibidores da acetilcolinesterase ADAM10 proteína 10 contendo domínio de desintegrina e metaloproteinase AICD Domínio intracelular da APP AMPA ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico AOC Capacidade antioxidante APP Proteína precursora amiloide ARIAs anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide ARIA-E edema vasogênico BACE1 Enzima 1 de clivagem da APP no sítio β BDNF fator neurotrófico derivado do cérebro COX-2 ciclooxigenase-2 CREB Proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMP cíclico CTNF fator neurotrófico ciliar DLPFC córtex pré-frontal dorsolateral EGCG galato de epigalocatequina GFAP Proteína glial fibrilar ácida GABA Ácido gama-aminobutírico GMLT Teste de aprendizagem do labirinto de Groton GSK3β Glicogênio sintase quinase-3 beta Iba-1 fator 1 inflamatório de aloenxerto ICV intracerebroventricular IL interleucina iNOS óxido nítrico sintase induzível IOE extratos de I. Okamurae JNK quinase c-Jun N-terminal KOS oligossacarídeos de κ-carragenana LPS lipopolissacarídeo LTP potenciação de longa duração LXR receptor X do fígado MAB anticorpos monoclonais MAPK proteína quinase ativada por mitógeno MAPK/ERK proteína quinase ativada por mitógeno/quinase regulada por sinal extracelular MCI Comprometimento cognitivo leve MDA malondialdeído MPOD densidade óptica do pigmento macular mtDNA DNA mitocondrial NF-κB fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas NFTs Emaranhados neurofibrilares NO óxido nítrico OLGs células da linhagem de oligodendrócitos OLT teste de localização de objetos OPCs células precursoras de oligodendrócitos ORT teste de reconhecimento de objetos PARP poli (ADP-ribose) polimerase PI3K/Akt fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase B PLOOH hidroperóxido de fosfolipídeo PT Phaeodactylum tricornutum P38-MAPK proteína quinase ativada por mitógeno P38 RCF Função da cadeia respiratória RCTs Ensaios clínicos randomizados ROS Espécies reativas de oxigênio sAPP Solúvel TNF fator de necrose tumoral 4-HNE 4-hidroxinonenal 5-HT serotonina 6-OHDA 6-hidroxidopamina α7 nAChRs subtipo α7 de receptores nicotínicos de acetilcolina

As seguintes abreviações são usadas neste manuscrito:
Referências
Demência
Demência nos idosos mais velhos: Uma questão de saúde pública multifatorial e crescente
Medindo a incidência de demência em uma coorte de 267.153 australianos idosos usando dados administrativos vinculados coletados rotineiramente
O Envelhecimento Normal Induz Mudanças no Cérebro e Progresso da Neurodegeneração: Revisão das Mudanças Estruturais, Bioquímicas, Metabólicas, Celulares e Moleculares
Transtorno Neurocognitivo Maior (Demência)
Diferenças Entre Mulheres e Homens nas Taxas de Incidência de Demência e Doença de Alzheimer
O Cérebro Envelhecido: Base Molecular e Celular da Neurodegeneração
Disfunção Mitocondrial: Um Ator Chave no Envelhecimento Cerebral e Doenças
Agentes biológicos e o cérebro envelhecido: Inflamação glial e sinalização neurotóxica
Marcas do Envelhecimento Cerebral: Modificação Adaptativa e Patológica por Estados Metabólicos
Explorando Novos Caminhos para Modificar o Curso de Progressão da Doença de Alzheimer: A Ascensão da Medicina Natural
A Hipótese da Cascata Amiloide: Uma Conclusão em Busca de Apoio
Papel da Sinalização Colinérgica na Doença de Alzheimer
O sistema colinérgico na fisiopatologia e tratamento da doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer: Uma Atualização sobre Patobiologia e Estratégias de Tratamento
Medição da acetilcolinesterase por tomografia por emissão de pósitrons no cérebro de controles saudáveis e pacientes com doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer: Evidência de perda seletiva de neurônios colinérgicos no núcleo basal
Comprometimento Cognitivo Leve em Idosos está Associado a Perda de Volume da Região do Prosencéfalo Basal Colinérgico
Vitamina E e Donepezila para o Tratamento do Comprometimento Cognitivo Leve
Efeito da rivastigmina no atraso do diagnóstico de doença de Alzheimer a partir de comprometimento cognitivo leve: O estudo InDDEx
Segurança e eficácia da galantamina (Reminyl) na doença de Alzheimer grave (estudo SERAD): Um ensaio randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
Prevalência global de demência: Um estudo de consenso Delphi
Gerenciando a Disfunção Cognitiva ao Longo do Contínuo da Doença de Alzheimer
Anticorpos monoclonais anti-amiloide de segunda geração para a doença de Alzheimer: Cenário atual e perspectivas futuras
Impactos da Aprovação da FDA e da Restrição do Medicare nas Terapias Antiamiloides para a Doença de Alzheimer: Resultados dos Pacientes, Custos de Saúde e Desenvolvimento de Medicamentos
A Avaliação Neurofarmacológica de Algas Marinhas: Uma Fonte Terapêutica Potencial
Caracterizando as propriedades estruturais e termodinâmicas de Aβ42 e Aβ40
Diferenças no comportamento de nucleação fundamentam as cinéticas de agregação contrastantes dos peptídeos Aβ40 e Aβ42
Os peptídeos Aβ42 e Aβ40 da doença de Alzheimer formam fibrilas amiloides entrelaçadas
A razão Aβ42:Aβ40 modula a agregação em oligômeros beta-amiloides e impulsiona alterações metabólicas e disfunção celular
Base Estrutural para o Aumento da Toxicidade das Razões Patológicas Aβ42:Aβ40 na Doença de Alzheimer
O peptídeo Aβ42 associado à doença de Alzheimer mobiliza Ca2+ do RE por meio de mecanismos dependentes e independentes de InsP3R
Uma hipótese mecanicista para o comprometimento da plasticidade sináptica por oligômeros Aβ solúveis do cérebro de Alzheimer
Disfunção sináptica na doença de Alzheimer: Os efeitos da beta-amiloide na dinâmica das vesículas sinápticas como um novo alvo para intervenção terapêutica
Doença de Alzheimer: Disfunção sináptica e Aβ
Associação entre níveis de amiloide-β42 e sintomas neuropsiquiátricos em ensaios de doença de Alzheimer
O Papel das Células da Linhagem de Oligodendrócitos na Patogênese da Doença de Alzheimer
Patologia de astrócitos e oligodendrócitos na doença de Alzheimer
Oligodendrócitos produzem amiloide-β e contribuem para a formação de placas juntamente com neurônios em camundongos modelo de doença de Alzheimer
Lembre-se dos oligodendrócitos: Descobrindo seu papel negligenciado na doença de Alzheimer
Exercício para a prevenção da doença de Alzheimer: Múltiplas vias para promover o processamento não amiloidogênico da AβPP
Avaliação e direcionamento do eixo proteína precursora amiloide (APP)/beta-amiloide (Aβ) nas vias amiloidogênica e não amiloidogênica: Um tempo fora do túnel
Funções de Aβ, sAPPα e sAPPβ: Semelhanças e diferenças
Restaurar as funções da sAPPα como um potencial tratamento para a doença de Alzheimer
APP como Fator Protetor em Lesões Neuronais Agudas
O potencial terapêutico dos peptídeos neuroativos da proteína precursora amiloide alfa solúvel na doença de Alzheimer e distúrbios neurológicos relacionados
Decifrando o potencial neuroprotetor e neurogênico da proteína precursora amiloide alfa solúvel (sAPPα)
O Peptídeo β-Amiloide Ativa Receptores Nicotínicos de Acetilcolina α7 Expressos em Oócitos de Xenopus *
Papel dos Receptores em Relação às Placas e Emaranhados na Patologia da Doença de Alzheimer
A proteína precursora amiloide alfa secretada pode restaurar a memória de localização de objetos novos e a LTP hipocampal em ratos idosos
Estresse Oxidativo: Um Modulador Chave nas Doenças Neurodegenerativas
Aspectos moleculares e celulares do declínio cognitivo relacionado à idade e da doença de Alzheimer
Amiloide-β e Tau: O Gatilho e a Bala na Patogênese da Doença de Alzheimer
Papel da Tau como Proteína Associada a Microtúbulos: Aspectos Estruturais e Funcionais
O Papel das Modificações Pós-Traducionais na Estrutura e Função da Proteína Tau
Inibidores duais da agregação de amiloide-β e tau: Uma revisão focada em síntese e relação estrutura-atividade
Proliferação de Agregados do Fragmento Tau 304–380 por meio de Nucleação Secundária Autocatalítica
Observação direta da nucleação secundária ao longo da superfície da fibrila do peptídeo amiloide β 42
Modulação dupla da agregação e dissociação de beta-amiloide e tau na doença de Alzheimer: Uma revisão abrangente das características e estratégias terapêuticas
Papel das Proteínas Amiloide-β e Tau na Doença de Alzheimer: Refutando a Cascata Amiloide
Interação entre Aβ e Tau na Patogênese da Doença de Alzheimer
Terapia baseada em beta-amiloide para a doença de Alzheimer: Desafios, sucessos e futuro
Tau Fosforilada na Doença de Alzheimer e Outras Tauopatias
As seis isoformas de TAU específicas do cérebro e seu papel na doença de Alzheimer e síndromes demenciais neurodegenerativas relacionadas
Splicing incorreto da Tau na patogênese de distúrbios neurodegenerativos
O Papel do MAPT nas Doenças Neurodegenerativas: Genética, Mecanismos e Terapia
O Papel e a Patogênese da Proteína Tau na Doença de Alzheimer
O Enigma da Agregação da Proteína Tau: Insights Mecanísticos e Desafios Futuros
GSK-3 e Tau: Um Dueto Chave na Doença de Alzheimer
GSK3: Um possível elo entre o peptídeo beta-amiloide e a proteína tau
Papel dos inibidores da proteína quinase ativada por mitógeno na doença de Alzheimer: Papel das quinases cerebrais
Knockdown Químico da Proteína Quinase Ativada por Mitógeno p38 Fosforilada (MAPK) como uma Abordagem Inovadora para o Tratamento da Doença de Alzheimer
Proteínas quinases em doenças neurodegenerativas: Compreensões atuais e implicações para a descoberta de medicamentos
Fosforilação de diferentes sítios tau durante a progressão da doença de Alzheimer
Hiperfosforilação da proteína tau associada a microtúbulos: Um alvo terapêutico promissor para a doença de Alzheimer
O dobramento incorreto da tau se propaga eficientemente entre neurônios hipocampais intactos individuais
Estresse oxidativo na doença de Alzheimer: Uma revisão sobre terapêuticas naturais polifenólicas emergentes
Peróxido de hidrogênio como molécula central de sinalização redox no estresse oxidativo fisiológico: Eustresse oxidativo
ERO como moléculas de sinalização: Mecanismos que geram especificidade na homeostase de ERO
Estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas relacionadas à idade: Uma visão geral de ferramentas e descobertas recentes
Envelhecimento: Visão geral
Mitocôndrias e cascatas mitocondriais na doença de Alzheimer
Estresse oxidativo mitocondrial — Um fator causal e alvo terapêutico em muitas doenças
Estresse oxidativo em neurônios vagais promove patologia parkinsoniana e transferência intercelular de α-sinucleína
Mecanismo de estresse oxidativo e disfunção sináptica na patogênese da doença de Alzheimer: Compreendendo as estratégias terapêuticas
Apoptose e o sistema nervoso
Déficits de transporte axonal e doenças neurodegenerativas
Estresse oxidativo, disfunção sináptica e doença de Alzheimer
Protandim protege oligodendrócitos contra um insulto oxidativo
Alterações na substância branca na doença de Alzheimer: Um foco na mielina e nos oligodendrócitos
Respostas imuno-inflamatórias e estresse oxidativo na doença de Alzheimer: Implicações terapêuticas
Micróglia e astrócitos na doença de Alzheimer: Significado e resumo de avanços recentes
O envelhecimento causa alterações morfológicas em astrócitos e micróglia na substância negra parte compacta humana
Alterações nos astrócitos no córtex cerebral e hipocampo durante o envelhecimento: Um estudo imuno-histoquímico quantitativo
A tríade neurônio-astrócito-micróglia no envelhecimento cerebral normal e em um modelo de neuroinflamação no hipocampo de ratos
Alterações relacionadas à idade em células da glia de sub-regiões do mesencéfalo dopaminérgico em macacos rhesus
Alterações morfológicas e de densidade das células da glia ao longo da vida de macacos rhesus
Alterações relacionadas ao envelhecimento em astrócitos na retina de ratos: Desequilíbrio entre proliferação e morte celular reduz a disponibilidade de astrócitos
Diferenças regionais e lamelares nos perfis antigênicos e distribuições espaciais de astrócitos no hipocampo de camundongos, com referência ao envelhecimento
Alterações relacionadas ao envelhecimento de micróglia e astrócitos no hipotálamo após injeção intraperitoneal de solução salina hipertônica em ratos
O envelhecimento normal induz reatividade astrocitária semelhante a A1
O transcriptoma do astrócito envelhecido de múltiplas regiões do cérebro de camundongos
O sistema complemento: Um papel inesperado na poda sináptica durante o desenvolvimento e a doença
A cascata clássica do complemento medeia a poda sináptica durante o desenvolvimento e a doença
A comunicação cruzada entre astrócitos e microglia através da ativação do complemento modula a patologia amiloide em modelos de camundongos da doença de Alzheimer
Eliminação de sinapses excitatórias e inibitórias dependente de C1q do complemento por astrócitos e microglia em modelos de camundongos da doença de Alzheimer
O complemento C3 dos astrócitos desempenha papéis significativos na ativação sustentada da microglia e disfunções cognitivas desencadeadas por inflamação sistêmica após laparotomia em camundongos machos adultos
O papel do complemento na poda sináptica e neurodegeneração
Mapas sinápticos interregionais entre células de engrama fundamentam a formação da memória
A microglia emerge como ator central nas doenças cerebrais—ProQuest
Microglia distrófica no cérebro humano envelhecido
Neuroinflamação e Microglia: Considerações e abordagens para avaliação da neurotoxicidade
Um pico precoce e tardio na ativação microglial na trajetória da doença de Alzheimer
Ativação microglial e deposição amiloide no comprometimento cognitivo leve
Ativação da microglia ligando o amiloide-β à propagação espacial de tau na doença de Alzheimer
Idade e Doenças Relacionadas à Idade: Papel dos gatilhos inflamatórios e citocinas
Neuroinflamação na doença de Alzheimer: Evidências atuais e direções futuras
Ativação imune inata na doença neurodegenerativa
Ataque imune: O papel da inflamação na doença de Alzheimer
Microglia como uma ponte potencial entre o peptídeo β-amiloide e tau
Papéis diferenciais das microglias M1 e M2 nas doenças neurodegenerativas
Microglia escura: Um novo fenótipo predominantemente associado a estados patológicos
Patologia microglial
Complemento e microglia mediam a perda sináptica precoce em modelos de camundongos com Alzheimer
Microglia: Mediadores dinâmicos do desenvolvimento e plasticidade sináptica
Microglia nas doenças neurodegenerativas: Mecanismo e potenciais alvos terapêuticos
Impacto do BDNF na dinâmica sináptica: A liberação extracelular ou intracelular de longo prazo regula diferentemente sinapses hipocampais cultivadas
Desvendando a Doença de Alzheimer: O Papel da Sinalização do BDNF na Neuropatologia e no Tratamento
Níveis séricos mais elevados de BDNF predizem declínio cognitivo mais lento em pacientes com doença de Alzheimer
Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro: Uma molécula-chave para a memória no cérebro saudável e patológico
Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro: Um elo de conexão entre nutrição, estilo de vida e doença de Alzheimer
Interação do fator neurotrófico derivado do cérebro com estresse oxidativo: Abordagem neuropatológica em potencial biomarcador da doença de Alzheimer
Os eventos iniciais da patologia da doença de Alzheimer: Da disfunção mitocondrial aos déficits de transporte axonal do BDNF
Fator neurotrófico derivado do cérebro na doença de Alzheimer e seu potencial farmacêutico
Maior expressão do gene BDNF no cérebro está associada a declínio cognitivo mais lento em adultos mais velhos
Pipeline de desenvolvimento de medicamentos para a doença de Alzheimer: 2023
Uma Revisão sobre Aspectos Atuais dos Efeitos Baseados em Curcumina em Relação a Doenças Neurodegenerativas, Neuroinflamatórias e Cerebrovasculares
Desvendando a eficácia terapêutica do resveratrol na doença de Alzheimer: Uma revisão guarda-chuva de evidências sistemáticas
A epigalocatequina-galato dos polifenóis do chá verde na agregação amiloide e nas doenças neurodegenerativas
Efeito neuroprotetor e antioxidante do extrato de Ginkgo biloba contra a DA e outros distúrbios neurológicos
Compostos bioativos naturais de macroalgas e microalgas para o tratamento da doença de Alzheimer: Uma revisão
Propriedades fitoquímicas e potenciais das algas marinhas e suas aplicações recentes: Uma revisão
Diversidade de polissacarídeos sulfatados das paredes celulares de algas verdes cenocíticas e suas relações estruturais à luz da evolução das algas verdes
Importância terapêutica dos polissacarídeos sulfatados de algas marinhas: Atualizando as descobertas recentes
Polissacarídeos sulfatados de algas marinhas: Uma estratégia promissora para o combate a doenças virais — Uma revisão
Caracterização química de polissacarídeos sulfatados da alga vermelha Centroceras clavulatum e suas propriedades imunossimuladoras e antioxidantes in vitro
Do oceano ao cérebro: Aproveitando o poder das algas marinhas para neuroproteção e avanços terapêuticos
Melhora da memória por dieckol e florofucofuroeckol em camundongos tratados com etanol: Possível envolvimento da inibição da acetilcolinesterase
Propriedade anti-neuroinflamatória dos florotaninos de Ecklonia cava em danos induzidos por Aβ25-35 em células PC12
Atividade amelioradora de Ishige okamurae nos déficits cognitivos e neurotoxicidade induzidos pelo beta-amiloide através da regulação das vias de sinalização ERK, p38 MAPK e JNK em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer
Fucoidano melhora o dano neuronal induzido por LPS e o comprometimento cognitivo em camundongos
Um extrato padronizado da microalga Phaeodactylum tricornutum (Mi136) inibe a disfunção cognitiva induzida por D-Gal em camundongos
Efeitos da suplementação com um extrato de microalga de Phaeodactylum tricornutum contendo fucoxantina na cognição e marcadores de saúde em idosos com percepções de declínio cognitivo
A suplementação de extratos de algas marinhas à dieta reduz os sintomas da doença de Alzheimer no modelo de camundongo APPswePS1ΔE9
Licopeno e função cognitiva
Floroglucinol melhora os comprometimentos cognitivos reduzindo a carga de peptídeo β-amiloide e citocinas pró-inflamatórias no hipocampo de camundongos 5XFAD
Floroglucinol atenua os déficits cognitivos do modelo de camundongo 5XFAD para a doença de Alzheimer
24(S)-Saringosterol previne o declínio cognitivo em um modelo de camundongo para a doença de Alzheimer
Fucoidano melhora a disfunção cognitiva induzida por D-galactose promovendo a biogênese mitocondrial e mantendo a homeostase do microbioma intestinal
Os efeitos da suplementação de luteína e zeaxantina na função cognitiva em adultos com queixas cognitivas leves autorrelatadas: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos do extrato de Haematococcus pluvialis rico em astaxantina na função cognitiva: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito antioxidante da astaxantina na peroxidação de fosfolipídios em eritrócitos humanos
Efeitos da suplementação de xantofila macular sobre o fator neurotrófico derivado do cérebro, citocinas pró-inflamatórias e desempenho cognitivo
Potencial Neuroprotetor do Extrato Total de Ulva Lactuca: Um estudo in vitro
Associação entre o Consumo de Cogumelos Comestíveis e Algas e o Risco de Comprometimento Cognitivo em Idosos Chineses
Explorando Compostos Bioativos em Algas Marrons Usando Água Subcrítica: Uma Análise Abrangente
Algas como nutracêuticos para saúde e nutrição
Algas marrons e suas múltiplas aplicações como ingrediente funcional na produção de alimentos
Efeitos Neuroprotetores do Extrato Rico em Florotaninos da Alga Marrom Ecklonia cava em Células Neuronais PC-12 e SH-SY5Y com Estresse Oxidativo
Efeitos terapêuticos dos florotaninos no tratamento de distúrbios neurodegenerativos
Dieckol Atenua a Morte Celular Neuronal Mediada por Micróglia através das Vias mediadas por ERK, Akt e NADPH Oxidase
Mecanismos neuroprotetores do dieckol contra a toxicidade do glutamato através da eliminação de espécies reativas de oxigênio e da via do fator nuclear semelhante a 2/heme oxigenase-1
Efeitos do Extrato de Ecklonia cava sobre o Dano Neuronal e Apoptose em Células PC-12 contra o Estresse Oxidativo
Dieckol: Um florotanino de alga marrom com potencial biológico
Dieckol Melhora a Produção de Aβ através do Processamento de APP Regulado por PI3K/Akt/GSK-3β em Célula SweAPP N2a
Fucoidana, um polissacarídeo sulfatado de algas marrons, melhora o comprometimento cognitivo induzido pela infusão do peptídeo Aβ em ratos
Fucoidanas inibiram a interação com tau e a captação celular
A Aplicação de Polissacarídeos de Algas e Seus Produtos Derivados com Potencial para o Tratamento da Doença de Alzheimer
Expressão de Micro RNA após Ingestão de Fucoidana: Um Estudo Clínico
Floroglucinol Atenua o Estresse Oxidativo Induzido por Radicais Livres
Avanços na química da fucoxantina e manejo de doenças neurodegenerativas
Benefícios Promissores da Suplementação de Seis Meses com a Microalga Phaeodactylum tricornutum na Função Cognitiva e Inflamação em Idosos Saudáveis com Comprometimento de Memória Relacionado à Idade
O Sargassum fusiforme dietético melhora a memória e reduz a carga de placas amiloides em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
Ativação dos Receptores X do Fígado e dos Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos por Extratos Lipídicos de Algas Marrons: Uma Potencial Aplicação na Doença de Alzheimer?
Saringosterol de Sargassum fusiforme Modula o Metabolismo do Colesterol e Alivia a Aterosclerose em Camundongos com Deficiência de ApoE
Pigmentos de Algas Vermelhas sob uma Perspectiva Biotecnológica
Composição Química e Potencial Aplicação Prática de 15 Espécies de Algas Vermelhas da Costa do Mar Branco (Oceano Ártico)
O Impacto do Envelhecimento Populacional: Uma Revisão
Caracterização química, propriedades antioxidantes, atividades inibitórias da colinesterase e anti-amiloidogênicas de polissacarídeos sulfatados de algumas algas
Atividades in vitro do kappa-carragenano isolado da alga marinha vermelha Hypnea musciformis: Potencial antimicrobiano, anticancerígeno e neuroprotetor

O pentassacarídeo derivado do κ-carragenano atenua a apoptose induzida por Aβ25-35 em células SH-SY5Y por meio da supressão da via de sinalização JNK

Zeaxantina e Luteína Amenizam a Patologia Semelhante à Doença de Alzheimer: Modulação da Resistência à Insulina, Neuroinflamação e Atividade da Acetilcolinesterase em um Modelo de Rato com Amiloide-β

Os Efeitos Protetores da Zeaxantina no Prejuízo da Capacidade de Aprendizagem e Memória Induzido pelo Peptídeo Amiloide-β 1–42 em Ratos

Investigação dos efeitos protetores da luteína na memória e aprendizagem usando métodos comportamentais em um modelo de rato macho da doença de Alzheimer

Um possível papel para luteína e zeaxantina na função cognitiva em idosos12345

A Estrutura, Funções e Potenciais Efeitos Medicinais das Clorofilas Derivadas de Microalgas

Ulvana: Uma revisão sistemática sobre extração, composição e função

Efeitos Protetores do Extrato de Polissacarídeo de Ulva lactuca no Estresse Oxidativo e na Lesão Renal Induzidos por D-Galactose em Camundongos

Potencial anti-inflamatório da ulvana

Atividade Imunomoduladora, Antioxidante, Anticancerígena e Farmacocinética da Ulvana, um Polissacarídeo Sulfatado Derivado de Algas Marinhas: Uma Revisão Abrangente Atualizada

Astaxantina: Fontes, Extração, Estabilidade, Atividades Biológicas e Suas Aplicações Comerciais — Uma Revisão

A Astaxantina Amenizou os Déficits de Neurônios Positivos para Parvalbumina e a Progressão Patológica Relacionada à Doença de Alzheimer no Hipocampo de Camundongos AppNL-G-F/NL-G-F

A Astaxantina Melhorou os Déficits Cognitivos em Camundongos Transgênicos APP/PS1 Via Ativação Seletiva do mTOR

Astaxantina como um Potencial Agente Neuroprotetor para Doenças Neurológicas

Mecanismos neuroprotetores da astaxantina: Um papel terapêutico potencial na preservação da função cognitiva no envelhecimento e na neurodegeneração

A astaxantina atenua os déficits cognitivos em modelos da doença de Alzheimer ao reduzir o estresse oxidativo por meio da via de sinalização SIRT1/PGC-1α

Os Efeitos da Astaxantina na Função Cognitiva e Neurodegeneração em Humanos: Uma Revisão Crítica

Efeito do extrato rico em astaxantina derivado de Paracoccus carotinifaciens na função cognitiva em indivíduos de meia-idade e idosos

Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo comparando o efeito de um extrato de alga comestível (Ulva Lactuca) no componente de depressão em voluntários saudáveis com anedonia

Efeitos Cognitivos Pós-Prandiais Agudos do Extrato de Alga Marinha Marrom em Humanos

Um guia prático simples para conversão de doses entre animais e humanos

Um Estudo de Farmacocinética e Biodisponibilidade de Florotaninos de Ecklonia cava Após Administração Intravenosa e Oral em Ratos Sprague–Dawley

Polissacarídeos de algas marinhas marrons: Propriedades físico-químicas, absorção no intestino e efeitos benéficos na barreira intestinal

Farmacocinética do fucoidano e do fucoidano de baixo peso molecular de Saccharina japonica após administração oral em camundongos
Efeitos benéficos de três polissacarídeos de algas marrons na microbiota intestinal e suas características estruturais: Uma visão geral
Comprimidos Matriciais Baseados em Complexo Polieletrolítico de Quitosana–Carragenina: Matrizes Únicas para Direcionamento de Fármacos no Intestino
A nanoencapsulação aumenta a biodisponibilidade da fucoxantina no extrato da microalga Phaeodactylum tricornutum
Papéis estruturais e bioativos do fucoidano em sistemas de liberação de nanogéis
Nanocarreadores à Base de Fitossomas Aprimorados com Extratos de Algas: Superando a Barreira Hematoencefálica
Pontos de carbono derivados de fucoidano como nanopenetrantes da barreira hematoencefálica para o tratamento da doença de Parkinson
Mecanismos moleculares envolvidos na fisiopatologia da DA: as vias moleculares são codificadas por cores para destacar sua contribuição para a patologia da DA. A via não amiloidogênica é azul escuro, a via amiloidogênica é azul, enquanto a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo são mostrados em laranja, a ativação de astrócitos e complemento em verde, a fosforilação da tau em azul-petróleo e a ativação microglial em roxo. A separação de cores foi usada para distinguir os mecanismos sobrepostos e ilustrar como múltiplas vias desreguladas convergem para a morte neuronal e a progressão da DA. Abreviações: ADAM: uma desintegrina e metaloproteinase, AICD: domínio intracelular da APP, APP: proteína precursora amiloide, BACE1: enzima 1 de clivagem da APP no sítio β, IL: interleucina, NFTs: emaranhados neurofibrilares, RCF: função da cadeia respiratória, ROS: espécies reativas de oxigênio, sAPPα: APPα solúvel, sAPPβ: APPβ solúvel, TNF: fator de necrose tumoral.
Resumo dos compostos derivados de algas marrons, vermelhas e verdes nas principais vias moleculares da DA. A seta vermelha representa um efeito de inibição, enquanto a seta azul ilustra estimulação. Abreviações: LXRβ: receptor beta hepático X; Aβ: beta-amiloide.
Principais Compostos Bioativos em Algas Marrons, Vermelhas e Verdes Relevantes para a Cognição e a Fisiopatologia da DA.
Composto Estrutura Química Fonte de Alga Mecanismo Modelo Testado Principais Descobertas Referência Dieckol Ecklonia cava, Alga Marrom Inibição da AChE, modulação de neurotransmissores Camundongos ICR machos receberam dieckol oral (1 ou 10 mg/kg/dia) por 7 dias. O desempenho cognitivo foi avaliado por meio do teste de esquiva passiva; níveis de neurotransmissores cerebrais e atividade da AChE foram medidos. Melhorou significativamente a memória em camundongos tratados com etanol, restaurou os níveis hipocampais de 5-HT e glutamato, reduziu os níveis elevados de GABA e norepinefrina, aumentou a ACh cerebral e inibiu a atividade da AChE (IC50 ≈ 17,5 µM). Dieckol Ecklonia cava, Alga Marrom Antioxidante, anti-inflamatório, antiapoptótico, sinalização NF-κB e MAPK In vitro, utilizando células PC12 tratadas com Aβ(25–35) simulando neurotoxicidade semelhante à DA. Florotaninos foram administrados em concentrações variadas 1 h antes do Aβ. Dieckol restaurou significativamente a viabilidade das células PC12, reduziu o estresse oxidativo, inflamação e apoptose induzidos por Aβ25–35, e modulou as vias de sinalização NF-κB e MAPK. Diphloretoidroxicarmalol (DPHC) Ishige okamurae, Alga Marrom Anti-inflamatório, neuroprotetor Comprometimento cognitivo semelhante à DA induzido em camundongos C57BL/6 machos por injeção ICV de Aβ25–35. In vitro, células neuronais PC12 foram usadas para investigação adicional dos mecanismos moleculares relacionados ao estresse oxidativo, apoptose e ativação da via MAPK. Atenuou significativamente o comprometimento cognitivo induzido por Aβ(25–35), melhorou o desempenho no teste do labirinto. O IOE reduziu a apoptose neuronal, caspase-3 clivada e PARP, suprimiu a neuroinflamação (iNOS, COX-2) e diminuiu a superprodução de ROS. Tanto in vivo quanto nas células PC12, o IOE reverteu a fosforilação anormal de ERK, p38 MAPK e JNK. Fucoidano Fucus vesiculosus, Alga Marrom Neuroprotetor Camundongos C57BL/6 machos tratados com LPS e fucoidano oral (10 mg/kg) diariamente por três semanas. Atenuou o comprometimento cognitivo induzido por LPS ao reduzir neuroinflamação, estresse oxidativo e atividade da AChE. Aumentou a expressão de BDNF e a neurogênese. Fucoxantina Phaeodactylum tricornutum, Alga Marrom Antioxidante, anti-inflamatório Modelo de envelhecimento induzido por D-galactose em camundongos Swiss machos (n = 72), tratados com extrato de PT por 79 dias.
Cognitive performance assessed via Y-maze, Morris Water Maze, and Passive Avoidance tests. Significantly reversed induced cognitive impairment in Y-maze, Morris Water Maze and Passive Avoidance tests, reduced hippocampal lipid peroxidation, and decreased elevated TNF-α and IL-6 levels in brain and plasma, particularly at higher doses. Fucoxanthin Phaeodactylum tricornutum, Brown Algae Antioxidant, Anti-inflammatory 12-week double-blind, randomised, placebo-controlled clinical trial involving older adults (55–75 years) with age-associated memory impairment. Assessing 8.8 mg/day supplementation on cognitive performance and inflammatory biomarkers Improved working and episodic memory, attention, vigilance and executive function. Inflammatory cytokines showed minimal changes, a slight increase in IL-1β and stable TNF-α and IL-6 levels. Fucosterol and Saringosterol Himanthalia elongate, Sargassum fusiforme, Brown Seaweed Anti-inflammatory In vitro testing using LXR luciferase reporter assays and in vivo via 12-week dietary supplementation in APPswePS1ΔE9 mice. Significantly prevented cognitive decline in APPswePS1ΔE9 mice across object, spatial, and working memory tasks. Both H. elongata and S. fusiforme extracts reduced cortical GFAP expression, suggesting attenuation of astrocyte activation. Lycopene Dictyota spiralis, Brown Seaweed Neuroprotective Male C57Bl/6J mice (3-month) administered lycopene-supplemented diet (0.3% w/w) for five weeks. 9 days of LPS induction of neuroinflammation. Alleviated LPS-induced amyloidogenesis and memory loss, through inhibited microglial activation, reduced inflammatory mediators and enhances antioxidant enzymes, partly via modulating MAPK, NF-κB, PI3K/Akt, and Keap1/Nrf2 pathways. Phloroglucinol Ecklonia cava, family Laminariaceae, Brown Seaweed Antioxidant, Anti-inflammatory, Aβ metabolism 5XFAD transgenic mouse model of Alzheimer’s disease used to assess the neuroprotective effects of orally administered phloroglucinol (100 mg/kg/day) over 2 months. Significantly improved cognitive performance in 5XFAD mice (T-maze and Y-maze), reduced Aβ protein levels and plaque burden, lowered oxidative stress (↓4-HNE), and suppressed glial activation (↓GFAP, ↓Iba-1). Additionally, decreased pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6), reduced BACE1 expression, and restored dendritic spine density and mature spine morphology in the hippocampus.
Floroglucinol Alga Marrom Neuroprotetor Ensaios in vitro utilizando células HT-22 e neurônios hipocampais primários foram conduzidos contra citotoxicidade induzida por Aβ1–42, estresse oxidativo e dano sináptico, apoiados por injeção hipocampal estereotáxica in vivo e testes comportamentais em camundongos 5XFAD. O floroglucinol reduziu significativamente o acúmulo de ROS induzido por Aβ e a perda sináptica in vitro e melhorou o aprendizado espacial e a memória operacional em camundongos 5XFAD.
PFF-A (Florotaninos) Ecklonia cava, Alga Marrom Inibição da AChE, Modulação de neurotransmissores Camundongos ICR machos receberam PFF oral (0,2 ou 2 mg/kg/dia) por 7 dias. A memória foi avaliada usando esquiva passiva; análise de neurotransmissores e inibição da AChE também foram realizadas. Melhora no desempenho cognitivo em camundongos com comprometimento de memória, normalização da norepinefrina e glutamato hipocampais, diminuição do GABA, aumento de 5-HT e ACh e inibição da AChE (IC50 ≈ 27,4 µM).
Saringosterol Sargassum fusiforme, Alga Marrom Anti-inflamatório Camundongos APPswePS1ΔE9 e WT machos receberam gavagem oral diária de 24(S)-saringosterol (0,5 mg/25 g) por 10 semanas para avaliar os efeitos cognitivos. Preveniu significativamente o declínio cognitivo em camundongos APPswePS1ΔE9, melhorando a memória espacial e de objetos (OLT e ORT), provavelmente via modulação microglial mediada por LXR.
k-carragenina Kappaphycus alvarezii, Alga Vermelha Anti-inflamatório, Neuroprotetor Neuroinflamação estimulada por LPS in vitro em células microgliais murinas N9. Tratadas com KOS ou derivados dessulfatados (DSK) Atenuou a neuroinflamação reduzindo a liberação de NO, TNF- e IL-10, inibiu a superproliferação microglial e preservou a morfologia microglial em repouso.
Luteína e Zeaxantina Porphyra (Nori), Alga Vermelha Neuroprotetor Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 6 meses em adultos (40–75 anos) avaliando suplementação diária de luteína (10 mg) e zeaxantina (2 mg). Melhorias na memória episódica visual em comparação ao placebo e no aprendizado visual.
Astaxantina (Ax-Hp) Haematococcus pluvialis, Alga Verde Antioxidante, Anti-inflamatório Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 12 semanas em adultos saudáveis de meia-idade (45–64 anos) com queixas cognitivas subjetivas relacionadas à idade. A suplementação em alta dose melhorou uma tarefa CogHealth, tempo de resposta e precisão, com tendências em três outras.
GMLT erros totais diminuíram significativamente na semana 4, sugerindo benefícios cognitivos. Astaxantina (Ax-Hp) Haematococcus pluvialis, Alga Verde Antioxidante Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 12 semanas (n = 30) adultos saudáveis (50–69 anos), recebendo 0 mg, 6 mg ou 12 mg/dia. Aumento significativo dos níveis de Ax-Hp eritrocitários e redução de PLOOH, indicando atividade antioxidante. Xantofilas Maculares Espécies de Chlorella e Dunaliella, Algas Verdes Antioxidante, Anti-inflamatório, Modulação Neurotrófica Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 6 meses em adultos jovens saudáveis (18–25 anos), avaliando efeitos dose-dependentes da suplementação de xantofilas maculares (13 mg ou 27 mg/dia) em desfechos cognitivos e bioquímicos. A suplementação melhorou a memória composta e verbal, atenção e velocidades de processamento. BDNF, AOC, MPOD, luteína e zeaxantina aumentaram; IL-1β diminuiu. Ganhos cognitivos correlacionaram-se com alterações em BDNF e MPOD. Ulvana Ulva lactuca, Alga Marinha Verde Neuroprotetor Estudo in vitro usando células de neuroblastoma SH-SY5Y da Ulva contra toxicidade induzida por BPA. Forte efeito antioxidante, anticolinesterásico e neuroprotetor ao restaurar a viabilidade celular, inibindo a ativação da caspase-3. Compostos Mistos, não registrados explicitamente Algas Comestíveis Mistas Não avaliado diretamente Análise transversal dos dados CLHLS de 2018 de idosos chineses (≥65 anos), examinando associações entre consumo de cogumelos/algas comestíveis e comprometimento cognitivo. No modelo totalmente ajustado, o risco de comprometimento cognitivo foi reduzido em 29% (OR: 0,710) para consumo diário e 25,3% (OR: 0,747) para consumo ocasional.
A seta representa um nível de diminuição. Abreviações: AOC: Capacidade antioxidante, COX-2: ciclooxigenase-2, GFAP: proteína ácida fibrilar glial, GABA: ácido gama-aminobutírico, GMLT: teste de aprendizado do labirinto de Groton, Iba-1: fator inflamatório 1 do aloenxerto, ICV: ventricular intracerebral, IL: interleucina, iNOS: óxido nítrico sintase induzível, IOE: extratos de I. Okamurae, JNK: quinase N-terminal c-Jun, KOS: oligossacarídeos de κ-carragenina, LPS: lipopolissacarídeo, LXR: receptor X do fígado, MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno, MPOD: densidade óptica do pigmento macular, OLT: teste de localização de objetos, ORT: teste de reconhecimento de objetos, PARP: poli (ADP-ribose) polimerase, PLOOH: hidroperóxido de fosfolipídeo, PT: Phaeodactylum tricornutum, 4-HNE: 4-hidroxinonenal, 5-HT: serotonina