pmid: "19825165"
title: "Luteolina como opção terapêutica para esclerose múltipla."
authors: "Theoharides TC"
journal: "Journal of neuroinflammation"
pubdate: "2009 Oct 13"
doi: "10.1186/1742-2094-6-29"
source: "PMC Full Text"

Luteolina como opção terapêutica para esclerose múltipla.

Autores

Theoharides TC

Periodico

Journal of neuroinflammation (2009 Oct 13)

Conteudo

Luteolina como opção terapêutica para esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) permanece sem um tratamento eficaz, apesar dos intensos esforços de pesquisa. O interferon-beta (IFN-β) reduz a duração e a gravidade dos sintomas em muitos pacientes com EM remitente-recorrente, mas seu mecanismo de ação ainda não é bem compreendido. Além disso, o IFN-β e outros tratamentos disponíveis devem ser administrados por via parenteral e apresentam uma variedade de efeitos adversos. Certos flavonoides naturais, como a luteolina, têm efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, incluindo a inibição de leucócitos sanguíneos periféricos ativados de pacientes com EM. A luteolina também inibe os mastócitos, bem como a ativação de células T dependente de mastócitos, recentemente implicada na patogênese da EM. Além disso, a luteolina e flavonoides estruturalmente semelhantes podem inibir a encefalomielite alérgica alérgica experimental (EAE), um modelo animal de EM em roedores. Uma formulação adequada de luteolina que permita absorção suficiente e reduza seu metabolismo poderia ser um adjuvante útil ao IFN-β para a terapia da EM.
Introdução
Esta edição inclui um artigo interessante de Sternberg et al. mostrando que o flavonoide luteolina inibe a liberação de IL-1, TNF e metaloproteinase-9 (MMP-9) de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) ativadas de pacientes com esclerose múltipla (EM), e que o efeito da luteolina é aumentado pela administração concomitante de interferon-beta (IFN-β). Este artigo amplia resultados anteriores semelhantes com quercetina que exigiam concentrações mais altas do flavonoide.
Discussão
A luteolina, com ou sem IFN-β, poderia ser útil na EM não apenas por inibir a liberação de citocinas pelas PBMCs, mas também por inibir as células T, que recentemente mostramos podem ser superestimuladas pelos mastócitos, uma ação também inibida pela luteolina. Além das células T, evidências recentes implicam também processos de TH2 tipicamente associados a reações alérgicas, que envolvem mastócitos (Fig. 1). De fato, os mastócitos têm sido considerados o próximo alvo para a terapia da EM.
Representação diagramática do efeito inibitório da luteolina sobre os mastócitos cerebrais e monócitos infiltrantes na patogênese da esclerose múltipla.
As placas de EM no cérebro também contêm mastócitos ativados, que têm sido associados à desmielinização cerebral. A análise de arranjo gênico também mostrou que as placas de EM apresentavam aumento da expressão gênica do receptor de IgE (FcεRI), do receptor de histamina-1 e da protease triptase, todos associados aos mastócitos. A triptase de mastócitos está elevada no LCR de pacientes com EM, pode ativar células mononucleares periféricas para secretar TNF e IL-6, bem como estimular receptores ativados por protease (PAR) para induzir inflamação generalizada. Os mastócitos cerebrais podem secretar TNF, que está envolvido tanto na inflamação cerebral quanto na permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE). De fato, a ruptura da BHE precede qualquer sinal patológico de EM e os mastócitos podem romper a BHE.
Flavonoides como a quercetina possuem potente atividade antioxidante e anti-inflamatória. A quercetina e a luteolina também inibem a liberação de histamina, leucotrienos e prostaglandina D2 , bem como IL-6, IL-8, TNF-α e triptase por mastócitos humanos cultivados. Além disso, a quercetina e a luteolina inibem a ativação de mastócitos estimulada por IL-1, levando à liberação seletiva de IL-6. A luteolina também inibe a liberação de IL-6 por células da microglia e por astrócitos. Os flavonoides também podem inibir a fagocitose de mielina por macrófagos, bem como inibir a EAE.
Conclusão
A quercetina e sua luteolina estruturalmente relacionada são seguras. O fato é que menos de 10% dos flavonoides são absorvidos por via oral. Novas formas de administrar combinações selecionadas de flavonoides seriam necessárias para garantir níveis plasmáticos suficientes, especialmente se a luteolina também inibisse a inflamação cerebral. Uma formulação nutracêutica de teste já foi experimentada em vários pacientes com EM surto-remissão tratados com INF-β, com resultados positivos encorajadores.
Interesses concorrentes
TCT recebeu as patentes americanas nº 6.689.748; 6.984.667 e a patente europeia nº 1365777 que cobrem o uso de flavonoides em doenças inflamatórias; ele também depositou (30/03/04) pedidos de patente americanos nº 10/811.826; 11/214.831; 11/999.991; 12/151.268 cobrindo especificamente combinações de flavonoides, incluindo luteolina com INF-β, para o tratamento de EM.
Quercetina e interferon-beta modulam a(s) resposta(s) imune(s) em células mononucleares do sangue periférico isoladas de pacientes com esclerose múltipla
Luteolina inibe a ativação de mastócitos humanos induzida pela proteína básica da mielina e a estimulação dependente de mastócitos de células T Jurkat
Avanço: tanto os receptores Fc ativadores quanto os inibidores expressos em mastócitos regulam a gravidade da encefalomielite alérgica experimental
Envolvimento de mecanismos 'alérgicos' e 'autoimunes' na EAE, EM e outras doenças autoimunes
Múltiplos elementos do braço alérgico da resposta imune modulam a desmielinização autoimune
Mastócitos: a porta imunológica para o cérebro
Mastócitos: novos alvos para a terapia da esclerose múltipla?
Papel crítico dos mastócitos em doenças inflamatórias e o efeito do estresse agudo
Mastócitos nas placas de esclerose múltipla
Mastócitos e esclerose múltipla: um estudo de microscopia de luz e eletrônica de mastócitos na esclerose múltipla enfatizando procedimentos de coloração
O papel dos mastócitos na elicitação da encefalomielite alérgica experimental
O papel dos mastócitos na desmielinização. 1. As proteínas da mielina são degradadas por proteases de mastócitos e a proteína básica da mielina e a P2 podem estimular a degranulação de mastócitos
Ação sinérgica do estradiol e da proteína básica da mielina na secreção de mastócitos e na desmielinização cerebral: alterações semelhantes aos estágios iniciais da desmielinização
Análise de gene-microarranjo de lesões de esclerose múltipla revela novos alvos validados na encefalomielite autoimune
Perfil de expressão gênica em pacientes com esclerose múltipla e controles saudáveis: identificando vias relevantes para a doença
Perfil de expressão gênica na EM: qual é a relevância clínica?
Níveis elevados de triptase de mastócitos no líquido cefalorraquidiano de pacientes com esclerose múltipla
A triptase ativa células mononucleares do sangue periférico, causando a síntese e liberação de TNF-alfa, IL-6 e IL-1 beta: possível relevância para a esclerose múltipla
Interações da triptase de mastócitos com receptores de trombina e PAR-2
Evidências de que os mastócitos cerebrais podem modular respostas neuroinflamatórias pela produção do fator de necrose tumoral-α
Modelos transgênicos e knockout de TNF-α de inflamação e degeneração do SNC
Modulação da permeabilidade da barreira hematoencefálica pelo fator de necrose tumoral e anticorpo contra o fator de necrose tumoral em ratos
A ruptura da barreira hematoencefálica precede os sintomas e outros sinais de ressonância magnética de novas lesões na esclerose múltipla
O hormônio liberador de corticotropina (CRH) e os mastócitos cerebrais regulam a permeabilidade da barreira hematoencefálica induzida pelo estresse agudo
O estresse agudo aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica através da ativação de mastócitos cerebrais
Os efeitos dos flavonoides vegetais em células de mamíferos: implicações para inflamação, doenças cardíacas e câncer
Efeitos da luteolina, quercetina e baicaleína na liberação de mediadores mediada por imunoglobulina E em mastócitos humanos cultivados
Flavonóis inibem a liberação de mediadores pró-inflamatórios, os níveis de íons cálcio intracelulares e a fosforilação da proteína quinase C teta em mastócitos humanos
Flavonoides inibem a liberação de histamina e a expressão de citocinas pró-inflamatórias em mastócitos
Regulação da liberação seletiva de IL-6 induzida por IL-1 em mastócitos humanos e inibição pela quercetina
A luteolina reduz a produção de IL-6 em micróglia ao inibir a fosforilação de JNK e a ativação de AP-1
Modulação da resposta inflamatória mediada por interleucina-1beta em astrócitos humanos por flavonoides: implicações na neuroproteção
Flavonoides inibem a fagocitose de mielina por macrófagos; um estudo de relação estrutura-atividade
A epigalocatequina-3-galato do chá verde medeia a inibição do NF-kappa B em células T e exerce neuroproteção na encefalomielite autoimune
A quercetina, um fitoestrógeno flavonóide, melhora a encefalomielite alérgica experimental ao bloquear a sinalização de IL-12 através da via JAK-STAT em linfócitos T
Flavonoides influenciam a atividade de GTPase monocítica e são protetores na encefalite alérgica experimental
Farmacocinética e metabolismo de flavonoides dietéticos em humanos